ITMI20080846A1 - Composti a struttura glicosidica attivi nella terapia di stati infiammatori locali e sistemici - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“COMPOSTI A STRUTTURA GLICOSIDICA ATTIVI NELLA TERAPIA DI STATI INFIAMMATORI LOCALI E SISTEMICI”
La presente invenzione ha per oggetto nuovi composti a struttura glicosidica, di formula generale I
dove R e R’, uguali o diversi fra loro, rappresentano
idrogeno, alchile C1-C4, alchenile C2-C4, cicloalchile C3-C7, arile o eteroarile,
eventualmente a loro volta sostituiti con uno o più alchili C1-C4, alcossile C1-C4, C1-C4-alchiltio o alogeno;
un gruppo NR<1>R<2>, dove R<1>e R<2>, uguali o diversi fra loro, rappresentano idrogeno, alchile C1-C4, alchenile C2-C4, cicloalchile C3-C7, arile o eteroarile, eventualmente a loro volta sostituiti con uno o più alchile C1-C4, alcossile C1-C4.C1-C4-alchiltio o alogeni;
un gruppo (CH2)n’-COOR3, con n’ = 0-4 e R3= idrogeno o alchile C1-C4, e dove X può essere collegato a una diversa posizione della porzione glicosidica, e i loro sali di addizione con acidi organici o inorganici, oppure con metalli alcalini o alcalino-terrosi o con ammine.
Un altro oggetto dell’invenzione è costituito dall’uso dei composti di formula (I) per la terapia di infiammazioni indotte o meno da microorganismi, quali possono essere, ad esempio, un’infezione batterica a livello del lume intestinale, uno shock endotossico, un’infiammazione allergica, una patologia infiammatoria cronica del tubo digerente, oppure per la protezione da mucositi indotte da trattamento farmacologico. Altro uso di detti composti è, secondo l’invenzione, quello di ipoglicemizzanti (limitanti l’assorbimento di glucosio a livello intestinale).
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è quindi rappresentato da composizioni farmaceutiche atte alla terapia di infiammazioni, contenenti come principi attivi uno o più composti di formula (I), eventualmente associati con altri farmaci compatibili con essi.
Generalità sull’infiammazione e sullo stato dell’arte relativo al suo trattamento
L’infiammazione o flogosi è un meccanismo di difesa non specifico innato, nonché una risposta protettiva, seguente all’azione dannosa di agenti fisici, chimici e biologici (microrganismi), il cui obiettivo finale è l’eliminazione della causa iniziale di danno cellulare o tissutale.
Le considerazioni che seguono valgono a illustrare sia gli stati infiammatori per la terapia dei quali si prestano i composti di formula generale I, sia lo “stato dell’arte”, rappresentato dalle terapie sinora prevalentemente adottate per detti stati.
Diarrea da infezione batterica a livello luminale
La presenza di agenti patogeni a livello del lume intestinale può indurre uno stato di infiammazione con conseguente sviluppo di patologie infiammatorie intestinali. I batteri che penetrano a livello intestinale possono dare origine a tali patologie con due modalità differenti: in alcuni casi gli agenti patogeni possiedono fattori di virulenza che permettono loro di attraversare la barriera epiteliale, costituita dagli enterociti, danneggiandola e privandola così del suo ruolo protettivo nell’ambito dell’immunità innata; altri patogeni invece, pur non essendo in grado di attraversare detta barriera, determinano ugualmente uno stato infiammatorio. Indici di infezione batterica a livello luminale sono un aumento della produzione di citochine da parte delle cellule epiteliali (Hyland, 2005), la perdita di peso dell’organismo infettato (Khan, 2006) e l’attivazione di fattori responsabili della trascrizione di geni legati alla risposta antinfiammatoria, quale ad esempio NFkB (Khan, 2006), oltre alla sofferenza dell’epitelio intestinale con eventuali segni apoptotici (Troeger, 2006). Quanto alla terapia è importante combattere tempestivamente la disidratazione, uno dei sintomi più temibili e comuni; è necessario reintegrare i liquidi, i sali minerali e gli zuccheri, somministrando alimenti o soluzioni elettrolitiche per via endovenosa. Di regola non vanno utilizzati antibiotici poiché la diarrea stessa contribuisce all’eliminazione dei microrganismi patogeni che hanno colpito l’intestino. Tuttavia, nel caso di infezioni gravi di cui si sia chiaramente identificato l’agente eziologico (tifo, campylobacter, Yersinia, Clostridium difficile) il ricorso agli antibiotici è caldamente consigliato.
Sepsi
La sepsi è tutt’oggi la maggior causa di mortalità nei reparti di terapia intensiva (Angus DC, Martin GS): gli antibiotici, normalmente efficaci nel trattamento delle infezioni, non apportano qui alcun beneficio, anzi l’immediato rilascio di endotossine da parte dei batteri distrutti per azione degli antibiotici può ulteriormente peggiorare lo shock. Le attuali strategie per la terapia della sepsi si basano su quattro elementi-chiave (Vincent, 2006): controllo dell’infezione, supporto emodinamico, modulazione della risposta immune, supporto endocrino/metabolico (steroidi).
L’asma
L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree, dovuta in genere a una reazione allergene specifica, nella quale hanno un ruolo patogenetico importante numerose cellule, tra le quali i mastociti, gli eosinofili e i linfociti T. L’esito dell’asma è un aumento della bronco-costrizione, dovuta ad agenti rilasciati da cellule attivate del sistema immunitario, con conseguente difficoltà respiratorie più o meno serie. I farmaci fondamentali nella terapia anti-infiammatoria dell’asma sono sinora i cortisonici, assunti per via inalatoria. Alle dosi previste essi presentano effetti collaterali locali, i più comuni essendo la disfonia e la candidosi orofaringea, da attribuirsi essenzialmente alla deposizione del farmaco in situ. Altra categoria di farmaci è quella dei broncodilatatori a lunga durata d’azione, oppure a breve durata ed effetto immediato per le crisi acute d’asma.
Il morbo di Crohn
Un’importante patologia a carattere infiammatorio che colpisce il tubo digerente è il morbo di Crohn, malattia ad andamento clinico ricorrente, che può interessare qualsiasi parte del tubo digerente, ma più frequentemente il tratto terminale dell’ileo e il colon. Essa è associata ad un eccesso di molecole proinfiammatorie, come IL-12, IL17 e IFN-gamma, a causa o di un’eccessiva responsività del sistema immunitario a livello della mucosa intestinale. La barriera fisica costituita dall’epitelio intestinale è allora severamente compromessa, tanto che in soggetti con morbo di Crohn si nota un netto aumento della permeabilità dell’epitelio intestinale, che comporta la diffusione del contenuto luminale intestinale verso gli spazi interstiziali, con conseguente aumento della risposta infiammatoria da parte dell’organismo. Nella terapia delle spinte evolutive sono a tutt’oggi indispensabili i corticosteroidi, mentre il metronidazolo, che agisce solo su certi germi microbici e parassitari, si è rivelato efficace sulle lesioni anali e perineali del morbo, senza che si sappia esattamente attraverso quale meccanismo. Tra i differenti limiti nell’utilizzo del metronidazolo, vi è la sua potenziale carcinogenicità a fronte di un prolungato uso. (Rossini A, Rumio C, Sfondrini L, Tagliabue E, Morelli D, Miceli R, Mariani L, Palazzo M, Ménard S, Balsari A. Influence of antibiotic treatment on breast carcinoma development in proto-neu transgenic mice. Cancer Res. 2006 Jun 15;66(12):6219-24).
Mucositi da trattamento farmacologico e radioterapico
La mucosite consiste nella tumefazione, irritazione ed ulcerazione delle cellule di rivestimento di tutto l’apparato gastrointestinale. Può verificarsi in qualunque punto del tratto digerente, dalla bocca fino al retto, ed è in genere conseguente a trattamenti chemioterapici o radioterapici, che agiscono preferenzialmente sulle cellule in rapida proliferazione, non riuscendo a distinguere tra cellule sane e cellule malate. Di qui l’effetto dannoso sulla mucosa del tubo digerente, di cui intaccano la barriera protettiva provocando irritazione ed infiammazione, fino a perdita di integrità. Le attuali terapie sono limitate e non curano l’eziologia; si usano in particolare farmaci antinfiammatori generici. A livello orale il trattamento della mucosite (orale e gastrointestinale) consiste in una idratazione adeguata, in lavaggi con soda e clorexidina, uso di analgesici locali (per esempio lidocaina al 2%), e analgesici per via sistemica (anche gli oppioidi). È inoltre diffuso l’uso di prodotti filmogeni a base di PVP e acido ialuronico che formano una protezione meccanica della lesione, facilitandone la riparazione.
Diabete mellito
Il diabete di tipo 2, o diabete non insulino-dipendente, è di gran lunga la forma più frequente di diabete. La produzione di insulina è inizialmente normale o superiore al normale, ma ottiene un effetto via via minore (la cosiddetta insulino-resistenza). La necessità di produrre quantità sempre maggiori di insulina finisce per esaurire le cellule Beta. Alla insulino-resistenza fa quindi seguito una progressiva riduzione dell’insulina prodotta. La terapia consiste nell’uso di farmaci ipoglicemizzanti orali, che dovrebbero essere prescritti solo se i pazienti non rispondano in modo adeguato, per un periodo di almeno 3 mesi, a una dieta caratterizzata da ridotta assunzione di carboidrati e restrizione delle calorie totali giornaliere, accompagnata da un aumento dell’attività fisica.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Nella domanda di brevetto italiano MI2006A002165, depositata il 13/11/2006, alcuni di noi hanno proposto l’uso del glucosio come molecola anti-infiammatoria, se usata per os a dosi molto elevate (10 g/Kg). Si è ora inaspettatamente trovato che molecole contenenti una porzione glicosidica, di formula (I), sono in grado di svolgere le medesime funzioni del glucosio ma a concentrazioni pari a circa 100.000/1.000.000 di volte inferiori.
In letteratura sono note numerose strutture con attività inibitoria di tale trasportatore di glucosio, strutture che, a partire dall’inibitore naturale florizina, sono tutte derivati β-glicosidici legati a composti eterociclici aromatici di diversa struttura Yonekubo (2006), Eckhardt (2006), Nomura (2005), Fujikura (2005), Fushimi-Teranishi (2005), Fushimi-Fujikura (2005), Nomura-Kawanishi(2005)(si veda oltre,“Referenze”).
Esempi dei nuovi composti di formula (I) particolarmente interessanti nel quadro della presente invenzione sono quelli definiti con le sigle BLF501, BLF502, BLF503, BLF504, BLF511 e VS154-44, le cui formule di struttura sono riportate in seguito.
I composti BLF501, BLF502, BLF503, BLF504 e VS154-44 sono stati sintetizzati come illustrato nello Schema 1; una soluzione di allil-C-glicosidi 1/1’, ottenuti mediante allilazione stereoselettiva secondo la procedura descritta da Gray (Bennek, 1987), in MeOH/H2O viene raffreddata a -78°C e saturata con ozono. Dopo 75 min la soluzione azzurro pallido viene saturata con ossigeno e poi con azoto fino a diventare incolore. Quindi vi si aggiunge dimetilsolfuro (Me2S) e la soluzione viene lasciata risalire a temperatura ambiente e agitata per 12 h. Dopo evaporazione del solvente a pressione ridotta si ottengono i composti 2/2’ come miscela diastereoisomerica di semiacetali biciclici ed una miscela di derivati metilacetali, evidenziati dallo spettro<1>H NMR. I grezzi 2/2’ così ottenuti vengono sottoposti ad amminazione riduttiva con ammonio acetato anidro (5 equivalenti) e NaCNBH3, in modo da fornire le ammine 3/3’ (55/57% sui due passaggi). I composti BLF501, BLF502, BLF503, BLF504 e VS154-44 vengono quindi ottenuti utilizzando la seguente procedura: l’ammina 3/3’ viene sciolta in MeOH anidro (0.2 mmol/ml) e si aggiunge K2CO3(1.2 equivalenti). Dopo 15 minuti si aggiunge una soluzione di solfonilcloruro (o di acilcloruro nel caso di BLF 503) (1.2 equivalenti in THF anidro) e si lascia in agitazione a temperatura ambiente. Dopo 1-2 h il solvente viene evaporato a pressione ridotta e i grezzi vengono purificati per cromatografia flash (eluente DCM/MeOH 9/1-8/2) fornendo i prodotti puri con una resa di 50%, 52%, 46%, 33% e 58% rispettivamente.
NH2
R
Nello Schema 2 è riportata la sintesi del composto BLF511. Il composto 1 viene completamente benzilato con NaH (5 equivalenti) e bromuro di benzile (5 equivalenti.) in DMF anidra a dare il composto 4. Quest’ultimo viene trattato con OsO4in presenza di NaIO4dando l’aldeide 5 che viene fatta reagire con [(etossicarbonil)metilene]trifenilfosforano a dare l’estere alfa,beta-insaturo 6. La riduzione con LiAlH4fornisce l’alcol 7 che viene trasformato nell’azide 8 mediante reazione di Mitzunobu con PPh3DIAD e (PhO)2PON3. L’idrogenazione con H2e Pd(OH)2in MeOH/AcOEt fornisce direttamente l’ammina 9, che viene convertita nel prodotto BLF511 secondo la procedura precedentemente descritta.
Nello schema 3 è riportata infine la sintesi del composto GC156-6 a partire dall’ammina 10 (La Ferla, 2005); viene utilizzata una procedura simile a quella già descritta per gli altri derivati.
Studi di stabilità
La stabilità del composto BLF501 nei confronti delle variazioni di pH viene valutata mediante analisi<1>H-NMR. Si preparano due campioni, uno in condizioni acide e uno in condizioni basiche; il primo si ottiene sciogliendo 2.3 mg in 550 µl di D2O e aggiustando il pH a 1.2 mediante addizione di DCl, mentre il secondo si prepara sciogliendo 3 mg di composto in 550 µl di D2O e aggiustando il pH a 12.5 per addizione di NaOD. I campioni così ottenuti vengono tenuti a temperatura ambiente e di entrambi vengono registrati gli spettri protonici a distanza di 10 min, 4.5 h e 24 h. Come si evidenzia dalla Figura 2 non vi è degradazione dei campioni nelle 24 h.
3 mg pH 12.5 (D20, NaOD) 2.3 mg pH 1.2 (D20, DCl) ESEMPI
Considerazioni generali: tutti i solventi anidri vengono anidrificati su setacci molecolari almeno 24 h prima dell’uso. Le cromatografie si strato sottile (TLC) vengono eseguite su lastre di gel di silice 60 F254 (Merck), rilevate alla lampada UV quando possibile e sviluppate con una soluzione di H2SO4/EtOH/H2O (5:45:45) o una soluzione di (NH4)6Mo7O24(21 g), Ce(SO4)2(1 g), H2SO4conc. (31 mL) in acqua (500 mL) e scaldate a 150°C.
Le cromatografie flash vengono effettuate con gel di silice 230-400 mesh (Merck). Gli spettri<1>H and<13>C NMR vengono registrati a 2°C, se non altrimenti citato, con uno strumento Varian Mercury 400 MHz. L’assegnazione di chemical shift, riportata in ppm, è riferita ai picchi del corrispettivo solvente. Le HRMS vengono effettuate su uno strumento QSTAR elite LC/MS/MS con una sorgente ionica nanospray, mentre le MS vengono eseguite con un sistema ESI QTRAP 2000 LC/MS/MS. Le misure di rotazione ottica vengono effettuate su un polarimetro Atago Polax-2L e sono riportate in unità di 10<-1>deg·cm2·g<-1>.
3,7-Anidro-2-desossi-α,β-<D>-glicero-<D>-ido-octofuranosio-(1,4) (2)
Una soluzione di allil-C-glucoside 1 (1.5 g, 7.3 mmol) in MeOH/H2O (100 ml) viene raffreddata a -78°C e saturata con ozono. Dopo 75 min la soluzione azzurro pallido viene saturata con ossigeno e poi con azoto fino a diventare incolore. Quindi si aggiunge Me2S (73 mmol, 10 equiv.) e la soluzione viene lasciata risalire a temperatura ambiente e agitata per 12 h. Si evapora il solvente a pressione ridotta e si ottiene il grezzo 2 come olio incolore. Il grezzo viene utilizzato senza purificazione per la reazione successiva.
3,7-Anidro-2-desossi-α,β-<D>-glicero-<L>-gluco-octofuranosio-(1,4)2’):
questo composto viene ottenuto con la stessa procedura descritta per il composto 2. Materiale iniziale allil-C-galactoside 1’ (2.0 g, 9.8 mmol) fornisce il composto grezzo 2’ come olio incolore. Il grezzo viene utilizzato senza purificazione per la reazione successiva.
2-(α-D-glucopiranosil)etanammina (3): il composto grezzo 2 (5.34 mmol, 1 equiv.) e ammonio acetato anidro (2.06 g, 5 equiv.) vengono sospesi in toluene anidro (10 ml) ed evaporati a fino a rimozione completa del solvente. Quindi sotto atmosfera inerte si sciolgono in MeOH anidro (10 ml) e si aggiunge NaCNBH3(1.68 g, 5 equiv.). Dopo 1 h si rimuove il solvente a pressione ridotta e si purifica il grezzo mediante cromatografia flash (AcOEt/MeOH/H2O/AcOH, 6/2/1/1) a dare 3 (608 mg, 55% sui due passaggi).
<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.95-3.85 (m, 1 H, H(1)), 3.62 (dd, J = 12.2, 1.98 Hz, 1 H, H(6a)), 3.54-3.42 (m, 2 H, H(2)(6b)), 3.38 (t, J = 9.3 Hz, 1 H, H(3)), 3.32-3.27 (m, 1 H, H(5)), 3.12 (t, J = 9.3 Hz, 1 H, H(4)), 2.98-2.81 (m, 2 H, H(2’a)(2’b)), 1.95-1.73 (m, 2 H, H(1’a)(1’b));<13>C NMR (100 MHz, D2O) δ 73.71, 73.10 72.98 70.59, 70.07 (5CH, C-1,2,3,4,5) 61.01 (CH2, C-6), 36.93 (CH2, C-2’), 22.23 (CH2, C-1’).
2-(α-D-galactopiranosil)etanammina (3’): si scioglie il grezzo 2’ (1.43 mmol, 1 equiv.) in MeOH anidro (4 ml) e si aggiunge ammonio acetato anidro (5 equiv.) e NaCNBH3(5 equiv.) e si lascia in agitazione a temperatura ambiente. Dopo 1 h si rimuove il solvente a pressione ridotta e si purifica il grezzo mediante cromatografia flash (AcOEt/MeOH/H2O/AcOH, 6/2/1/1) a dare 3’ (170 mg, 57% sui due passaggi).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.04-3.98 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 2H);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 76.14 (CH), 74.99 (CH), 72.31 (CH), 71.53 (CH), 70.46 (CH), 66.36 (CH2), 63.86 (CH2), 33.9 (CH2).
I composti BLF501, 502, 503, 504 e VS154-44 vengono ottenuti utilizzando la seguente procedura: l’ ammina 3/3’ viene sciolta in MeOH anidro (0.2 mmol/ml) e si aggiunge K2CO3(1.2 equiv.). Dopo 15 min si aggiunge una soluzione del solfonil/acil cloruro (1.2 equiv. in THF) e si lascia la reazione in agitazione a temperatura ambiente. Dopo 1-2 h si rimuove il solvente a pressione ridotta e si purifica il grezzo mediante cromatografia flash (eluente DCM/MeOH 9/1-8/2). I prodotti puri vengono ottenute con rese del 50%, 52%, 46%, 33% e 58% rispettivamente.
5-(Dimetilammino)-N-[2’-(α-<D>-glucopiranosil)etil]-1-naftalensolfonammide (BLF501):
<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.50 (d, J = 9.4 Hz, 1 H, HAr), 8.28 (t, J = 9.4 Hz, 2 H, HAr), 7.74-7.65 (m, 2 H, HAr), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1 H, HAr), 3.88-3.76 (m, 1 H, H(1)), 3.60-3.47 (m, 2 H, H(2)(6a)), 3.29 (t, J = 9.3 Hz, 1 H, H(3)), 3.19 (t, J = 9.3 Hz, 1 H, H(4)), 3.08-3.00 (m, 1 H, H(5)), 2.95 (bt, 2 H, H(2’a)(2’b)), 2.87 (s, 6 H, N(CH3)2), 1.64-1.47 (m, 2 H, H(1’a)(1’b));<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 152.0, 135.6, 129.7 (CqAr); 130.0, 129.1, 128.0, 123.2, 119.3, 115.2 (6 CH Ar); 73.97, 73.68, 73.38, 71.44, 70.92 (5CH, C-1,2,3,4,5); 61.82 (CH2, C-6); 44.67 (CH3N); 39.85 (CH2, C-2’), 25.14 (CH2, C-1’); HRMS calcd for [M H]<+>441.1695: trovato 441.1435; [α]D<20>+135 (c = 0.4, MeOH).
N-[2’-(α-<D>-glucopiranosil)etil]-1-naftalensolfonammide (BLF502):
<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, HAr), 8.16 (t, J = 8.8 Hz, 2 H, HAr), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, HAr), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, HAr), 7.64 (bt, 1 H, HAr), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1 H, HAr), 3.87-3.76 (m, 1 H, H(1)), 3.59 (dd, J = 12.0, 1.8 Hz, 1 H, H(6a)), 3.55-3.46 (m, 2 H, H(2)(6b)), 3.29 (t, J = 9.3 Hz, 1 H, H(3)), 3.19 (t, J = 9.3 Hz, 1 H, H(4)), 3.08-3.00 (m, 1 H, H(5)), 2.91 (bt, 2 H, H(2’a)(2’b)), 1.62-1.50 (m, 2 H, H(1’a)(1’b));<13>C NMR (100 MHz, D2O) δ 134.2, 132.7, 127.4 (CqAr); 135.1, 130.1, 129.6, 128.8, 127.3, 124.5, 123.5 (7 CH Ar); 73.11, 73.03, 72.46, 70.65, 69.93 (5CH, C-1,2,3,4,5); 60.80 (CH2, C-6); 39.12 (CH2, C-2’), 23.83 (CH2, C-1’); MS calcd for [M H]<+>398.1; [M Na]<+>420.1; trovato [M H]<+>397.9; [M Na]<+>420.1; [α]D<20>+43 (c = 0.7, MeOH).
N-[2’-(α-D-glucopiranosil)etil]-1-naftalencarbossiammide (BLF503):
<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.87-7.79 (m, 2 H, HAr), 7.78-7.73 (m, 1 H, HAr), 7.41-7.35 (m, 3 H, HAr), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, HAr), 3.99-3.91 (m, 1 H, H(1)), 3.57 (bd, 1 H, H(6a)), 3.56-3.51 (m, 1 H, H(2)), 3.49-3.31 (m, 5 H, H(3)(5)(6b)(2’a)(2’b)), 3.18-3.13 (m, 1 H, H(4)), 1.93-1.74 (m, 2 H, H(1’a)(1’b));<13>C NMR (100 MHz, D2O) δ 175.2 (C=O); 135.9, 135.7, 131.9 (CqAr); 133.4, 131.1, 130.0, 129.3, 128.0, 127.7, 127.1 (7 CH Ar); 76.54, 75.88, 75.36, 73.57, 72.88 (5CH, C-1,2,3,4,5); 63.66 (CH2, C-6); 39.26 (CH2, C-2’), 26.03 (CH2, C-1’); MS calcd for [M H]<+>362.2; [M Na]<+>384.1; trovato [M H]<+>362.4; [M Na]<+>384.5; [α]D<20>+55 (c = 1.0, MeOH).
5-(Dibutilammino)-N-[2’-(α-<D>-glucopiranosil)etil]-1-naftalensolfonammide (BLF504):<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, HAr), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, HAr), 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1 H, HAr), 7.60 (dd, J = 8.5, J = 7.4 Hz, 1 H, HAr), 7.55 (bdd, J = 8.5, J = 7.8 Hz, 1 H, HAr), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1 H, HAr), 3.94-3.82 (m, 1 H, H(1)), 3.71(dd, J = 11.6, J = 1.9 Hz, 1 H, H(6a)), 3.59-3.47 (m, 2 H, H(2)(6b)), 3.41 (t, J = 8.9 Hz, 1 H, H(3)), 3.35-3.30 (m, 1 H, H(5)), 3.20-3.15 (m, 1 H, H(4)), 3.13 (bt, 4 H, N(CH2CH2CH2CH3)2)), 3.05-2.84 (m, 2 H, H(2’a)(2’b)), 1.88-1.75 (m, 2 H, H(1’a)(1’b)), 1.52-1.40 (m, 4 H, N(CH2CH2CH2CH3)2)), 1.35-1.25 (m, 4 H, N(CH2CH2CH2CH3)2)), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6 H, N(CH2CH2CH2CH3)2)),;<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 153.5, 136.3, 133.7 (CqAr); 133.9, 133.3, 131.5, 127.1, 123.9, 123.3 (6 CH Ar); 77.93, 77.64, 77.40, 75.43, 74.94 (5CH, C-1,2,3,4,5); 65.81 (CH2, C-6); 58.25 (N(CH2CH2CH2CH3)2)); 43.77 (CH2, C-2’); 33.24 (N(CH2CH2CH2CH3)2)); 29.21 (N(CH2CH2CH2CH3)2)); 24.29 (CH2, C-1’); 17.06 (N(CH2CH2CH2CH3)2)); MS calcd for [M H]<+>525.3; trovato [M H]<+>525.1; [α]D<20>+28 (c = 0.6, MeOH).
5-(Dimetilammino)-N-[2’-(α-<D>-galattopiranosil)etil]-1-naftalensolfonammide (VS154-44):<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, HAr), 8.16 (t, J = 7.3 Hz, 2 H, HAr), 7.52 (q, J = 8.4 Hz, 2 H, HAr), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 1 H, HAr), 3.73-3.64 (m, 1 H, H(1)), 3.61 (m, 2 H, H(2)(4)), 3.39-3.30 (m, 2 H, H(6a)(6b)), 3.16 (dd, J = 9.8, J = 3.5 Hz, 1 H, H(3)), 3.12-3.06 (m, 1 H, H(5)), 2.79 (bt, 2 H, H(2’a)(2’b)), 2.69 (s, 6 H, N(CH3)2), 1.36-1.26 (m, 2 H, H(1’a)(1’b));<13>C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 153.2, 137.0, 131.2, 131.0 (CqAr); 131.2, 130.4, 129.2, 124.4, 120.6, 116.5 (6 CH Ar); 74.31, 71.94, 71.94, 70.09, 70.09 (5CH, C-1,2,3,4,5); 62.16 (CH2, C-6); 45.86 (CH3N); 41.31 (CH2, C-2’), 26.83 (CH2, C-1’); MS calcd for [M H]<+>441.2; [M Na]<+>463.2; trovato [M H]<+>441.3; 463.1; [α]D<20>+33 (c = 0.7, MeOH).
(2,3,4,6-Tetra-O-benzil-α-D-glucopiranosil)acetaldeide (5): (2,3,4,6-Tetra-O-Benzil-α-<D>-glucopiranosil)propene 4 (400 mg, 0.71 mmol) viene sciolto in BuOH/Acetone/H2O 1/1/1 (10 ml) e si aggiunge NaIO4(758 mg, 5 equiv.). Dopo 20 min si aggiunge OsO4(soluzione 0.016 M in tBuOH, 0.05 equiv.) e la reazione viene lasciata in agitazione a temperatura ambiente. Dopo 1.5 h si evapora il solvente, si ridiscoiglie in AcOEt e si lava con H20. La fase organica viene anidrificata (Na2SO4), filtrata e il solvente rimosso a pressione ridotta. L’aldeide grezza così ottenuta viene usata senza ulteriori purificazioni.
4-(2’,3’,4’,6’-Tetra-O-benzil-α-D-glucopiranosil)but-2-enoato di etile (6): l’aldeide grezza viene sciolta in toluene (20 ml) e si aggiunge l’estere etilico dell’acido (trifenil-λ<5>-fosfanilidene)-acetico (1.5 equiv), quindi si lascia reagire a temperatura ambiente. Dopo 2 h si rimuove il solvente a pressione ridotta e si purifica il grezzo mediante cromatografia flash (eluente etere di petrolio/ AcOEt 9/1-8/2) a dare 6 puro (271 mg, 60% sui due passaggi).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.08 (m, 20 H, HAr), 6.96 (dt, J = 15.1, J = 7.5 Hz, 1 H, CH=CHCOOEt), 5.91 (d, J = 15.1 Hz, 1 H, CH=CHCOOEt), 4.93 (d, J = 10.9 Hz, 1 H, CHPh), 4.81 (bd, J = 11.1 Hz, 2 H, 2CHPh), 4.72 (d, J = 11.6 Hz, 1 H, CHPh), 4.63 (d, J = 12.0 Hz, 1 H, CHPh), 4.61 (d, J = 11.5 Hz, 1 H, CHPh), 4.50-4.42 (m, 2 H, 2CHPh), 4.22-4.12 (m, 3 H, COOCH2CH3, H(1)), 3.81-3.52 (m, 6 H, H(2)(3)(4)(5)(6a)(6b)), 2.71-2.45 (m, 2 H, H(1’a)(1’b)), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, COOCH2CH3);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.6 (C=O); 145.4 (CH=); 138.8, 138.3 (CqAr); 128.7-127.9 (CHAr); 123.7 (CH=); 82.49, 79.92, 78.03, 73.48, 71.67 (5CH, C-1,2,3,4,5); 75.75, 75.36, 73.75, 73.62 (4CH2Ph); 71.67 (CH2, C-6); 60.50 (COOCH2CH3); 28.66 (CH2, C-1’); 14.51 (COOCH2CH3); MS calcd for [M H]<+>637.3; [M Na]<+>659.3; trovato [M H]<+>637.4; [M Na]<+>659.3; [α]D<20>+46 (c = 1.3, CHCl3).
4-(2’,3’,4’6’-Tetra-O-benzil-α-D-glucopiranosil)butan-1-olo (7): il composto 6 (250 mg, 0.39 mmol) viene sciolto in THF anidro (3 ml) sotto atmosfera inerte, e raffreddato 0°C; LiAlH4(1.6 ml of 1M solution in THF) viene aggiunto e la temperatura viene lasciata salite a temperatura ambiente. Dopo 2 h la reazione viene raffreddata a 0°C e si aggiungono successivamente H2O (61 µl), NaOH 4M (75 µl), H2O (190 µl), e Na2SO4(441 mg). Dopo 2 h si filtra il precipitato e il filtrato viene evaporato a pressione ridotta. Si purifica il grezzo mediante cromatografia flash (eluente etere di<petrolio/AcOEt 7/3) a dare 7 puro (110 mg, 47%).1H NMR (400 MHz, CDCl3)>δ 7.40-7.08 (m, 20 H, HAr), 4.96 (d, J = 10.9 Hz, 1 H, CHPh), 4.84 (d, J =10.6 Hz, 1 H, CHPh), 4.82 (d, J = 10.9 Hz, 1 H, CHPh), 4.71 (d, J = 11.6 Hz, 1 H, CHPh), 4.63 (bd, 2 H, 2CHPh), 4.54-4.45 (m, 2 H, 2CHPh), 4.09-4.00 (m, 1 H, H(1)), 3.86-3.72 (m, 2 H, H(2)(3)), 3.70-3.55 (m, 6 H H(4)(5)(6a)(6b), -CH2CH2OH), 1.84-1.47 (m, 5 H, -CH2CHCH2CH2OH), 1.44-1.31 (m, 1 H, -CH2CHCH2CH2OH);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 139.0, 138.5, 138.4, 138.2 (CqAr); 128.7-127.9 (CHAr); 82.82, 80.51, 78.48, 74.17, 71.22 (5CH, C-1,2,3,4,5); 75.79, 75.37, 73.75, 73.37 (4CH2Ph); 69.30 (CH2, C-6); 63.00 (CH2OH); 32.64, 24.61, 21.75 (-CH2CH2CH2CH2OH); MS calcd for [M H]<+>597.3; [M Na]<+>619.3; trovato [M H]<+>697.2; [M Na]<+>619.4; [α]D<20>+89 (c = 0.3, CHCl3).
1-Azido-4-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-benzil-α-D-glucopiranosil)butano (8): il composto 7 (90 mg, 0.15 mmol) viene sciolto in THF anidro (1 ml) sotto atmosfera inerte e si aggiunge Ph3P (119 mg, 3 equiv.). La soluzione viene raffreddata a 0°C e diisopropilazodicarbossilato (DIAD) (88 µl, 3 equiv.) viene aggiunto gocciolando in 10 min. Quindi si aggiunge (PhO)2P(O)N3(104 µl, 3.2 equiv.) e la reazione viene lasciata a temperatura ambiente. Dopo 2 h si rimuove il solvente a pressione ridotta e si purifica il grezzo mediante cromatografia flash (eluente etere di petrolio/ AcOEt 9/1) a dare 8 puro (72 mg, 77%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.08 (m, 20 H, HAr), 4.98 (d, J = 10.9 Hz, 1 H, CHPh), 4.86 (d, J = 10.6 Hz, 1 H, CHPh), 4.85 (d, J = 10.9 Hz, 1 H, CHPh), 4.75 (d, J = 11.7 Hz, 1 H, CHPh), 4.66 (d, J = 12.1 Hz, 1 H, CHPh), 4.65 (d, J = 11.6 Hz, 1 H, CHPh), 4.52 (bt, 2 H, 2CHPh), 4.10-3.99 (m, 1 H, H(1)), 3.86-3.55 (m, 6 H, H(2)(3)(4)(5)(6a)(6b), 3.28 (t, J = 6.73 Hz, 3 H, -CH2CH2N3), 1.87-1.48 (m, 5 H, -CH2CHCH2CH2N3), 1.47-1.34 (m, 1 H, -CH2CHCH2CH2N3);<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 139.0, 138.5, 138.4, 138.3 (CqAr); 128.7-127.9 (CHAr); 82.80, 80.48, 78.42, 74.11, 71.32 (5CH, C-1,2,3,4,5); 75.05, 75.38, 73.77, 73.50 (4CH2Ph); 69.27 (CH2, C-6); 51.59 (CH2N3); 28.89, 24.46, 22.87 (-CH2CH2CH2CH2N3); MS calcd for [M H]+ 622.3; [M Na]<+>644.3; [M K]<+>660.3; trovato [M H]<+>622.4; [M Na]<+>644.4; [M K]<+>660.3; [α]D<20>+20 (c = 0.2, CHCl3).
4-(α-D-Glucopiranosil)butanammina (9): il composto 8 (60 mg, 0.097 mmol) viene sciolto in AcOEt/MeOH 1/1 (3 ml) e AcOH (100 µl), quindi si aggiunge una quantità catalitica di Pd(OH)2e la reazione viene lasciata in agitazione sotto atmosfera di H2per 12 h. Si filtra su letto di celite e si rimuove il solvente a pressione ridotta dando l’ammina 9 (23 mg, quant.).
<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.86-3.76 (m, 1 H, H(1)), 3.72 (dd, J = 11.7, J = 2.3 Hz, 1 H, H(6a)), 3.55-3.47 (m, 2 H, H(2)(6b)), 3.44 (dd, J = 9.4, J = 8.5 Hz, 1 H, H(3)), 3.34-3.27 (m, 1 H, H(5)), 3.12 (dd, J = 9.4, J = 8.6 Hz, 1 H, H(4)), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2 H, -CH2CH2NH2), 1.73-1.40 (m, 5 H, -CH2CHCH2CH2NH2), 1.38-1.24 (m, 1 H, -CH2CHCH2CH2NH2);<13>C NMR (100 MHz, D2O) δ 79.52, 77.98, 77.30, 75.76, 75.21 (5CH, C-1,2,3,4,5) 66.05 (CH2, C-6), 43.54 (CH2NH2); 31.02, 27.72, 26.24 (-CH2CH2CH2CH2NH2); MS calcd for [M H]<+>236.2; trovato [M H]<+>236.2; [α]D<20>+16 (c = 0.2, MeOH).
5-(Dimetilammino)-N-[4’-(α-D-glucopiranosil)butil]-1-naftalensolfonamide (BLF511): si scioglie l’ammina 9 in MeOH anidro (0.7 ml) e si aggiunge K2CO3(15 mg, 1.7 equiv.). Dopo 15 min si aggiunge una soluzione di dansil cloruro (40 mg, 1.7 equiv. in dry THF 0.7 ml) e si lascia in agitazione. Dopo 2 h si rimuove il solvente a pressione ridotta e si purifica il grezzo mediante cromatografia flash (eluente DCM/MeOH 9/1) a dare BLF511 puro con una resa del 75%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD, 37°C) δ 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, HAr), 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, HAr), 8.18 (d, J = 7.3 Hz, 1 H, HAr), 7.61-7.49 (m, 2 H, HAr), 7.26 (d, J = 7.54 Hz, 1 H, HAr), 3.77-3.67 (m, 2 H, H(1)(6a)), 3.59 (dd, J = 11.7, J = 5.5 Hz, 1 H, H(6b)), 3.51 (dd, J = 9.3, J = 5.7 Hz, 1 H, H(2)), 3.44 (t, J = 8.8 Hz, 1 H, H(3)), 3.36-3.25 (m, 1 H, H(5)), 3.20 (t, J = 8.8 Hz, 1 H, H(4)), 2.92-2.79 (m, 8 H, H(2’a)(2’b) N(CH3)2), 1.58-1.22 (m, 6 H, CH2CH2CH2CH2NHR);<13>C NMR (100 MHz, CD3OD, 37°C) δ 156.0, 140.0, 134.0, 133.8 (CqAr); 133.8, 132.9, 131.8, 127.0, 123.4, 119.2 (6 CH Ar); 79.72, 78.02, 77.11, 75.84, 75.19 (5CH, C-1,2,3,4,5); 65.96 (CH2, C-6); 48.57 (CH3N); 46.68 (CH2NHR); 33.22, 27.74, 26.43 (-CH2CH2CH2CH2NHR); MS calcd for [M H]<+>469.2; trovato [M H]<+>469.4; [α]D<20>+100 (c = 0.3, MeOH).
GC-156.6: Si scioglie l’ammina 10 40 mg (0.18 mmol) in MeOH anidro (3 ml) e si aggiunge K2CO3(23 mg, 1.2 equiv.). Dopo 20 min si aggiunge una soluzione di dansil cloruro (58 mg, 1.2 equiv.) e si lascia in agitazione. Dopo 1 h si rimuove il solvente a pressione ridotta e si purifica il grezzo mediante cromatografia flash (eluente AcOEt/MeOH 9/1) a dare GC-156.6 57 mg (70% resa) come miscela di diastereoisomeri. Isomero principale:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, HAr), 8.35 (d, J = 8.72 Hz, 1 H, HAr), 8.20 (d, J = 7.02 Hz, 1 H, HAr), 7.64-7.51 (m, 2 H, HAr), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H, HAr), 4.48-4.36 (m, 1 H, H(1)), 3.95-3.83 (m, 1 H, H(2’)), 3.77-3.33 (m, 6 H, H(2)(3)(4)(5)(6a)(6b)), 3.09-2.93 (m, 2 H, H(3’a)(3’b)), 2.92-2.81 (m, 6 H, N(CH3)2), 2.05-1.94 (m, 1 H, H(1’a)), 1.77-1.64 (m, 1 H, H(1’b));<13>C NMR (100 MHz, CD3OD, 37°C) δ 155.9, 139.7, 133.9, 133.7 (CqAr); 134.0, 132.9, 132.0, 127.1, 123.3, 119.2 (6 CH Ar); 86.74, 81.69, 81.04, 78.31, 77.74, 72.29 (6CH, C-1,2,3,4,5,2’); 65.10 (CH2, C-6); 50.80 (CH2, C-3’); 48.60 (CH3N); 37.66 (CH2, C-1’); MS calcd for [M H]<+>453.2; trovato [M H]<+>453.4.
Attività antinfiammatoria dei composti secondo l’invenzione Effetto sulla stimolazione degli enterociti con LPS
Si è studiata la possibilità che i composti (I) fossero in grado di modulare la risposta degli enterociti basata sul rilascio di IL-8 in seguito a stimolazione con LPS di Salmonella enterica abortus equi in una linea cellulare umane (HT29). Le cellule sono state incubate per 18 ore in terreno di coltura completo, per i casi controllo, o in terreno di coltura addizionato di BLF501, BLF502, BLF503, BLF504, VS154-44 e BLF511 partendo da una concentrazione di 50 mg/l fino ad una concentrazione di 5 µg/l, e quindi sono state stimolate per 6 ore con LPS (1µg/ml). Tramite ELISA si è valutato nel medium di coltura la variazione del rilascio di IL-8. I risultati ottenuti indicano che il trattamento con i suddetti composti riduce significativamente il rilascio di IL-8 indotto da LPS (Fig. 3).
Protezione dei pneumociti da LPS Pseudomonas operata da BLF501
IL-8 è una chemochina tipica della risposta immunitaria innata, rilasciata durante lo stato infiammatorio indotto da stimolazione di TLRs, che spesso viene utilizzata come marker quantitativo della severità dell’infiammazione. Si è qui valutato se BLF501 fosse in grado di ridurre la risposta infiammatoria indotta dal trattamento di cellule A549 con LPS di Pseudomonas aeruginosa, mediante la quantificazione della produzione di IL-8. Le cellule sono state coltivate per 18 ore in terreno di coltura completo, per i casi controllo, o in terreno di coltura addizionato di 50 µg/l di BLF501, portandolo ad una concentrazione finale cinque volte quella iniziale, e quindi sono state stimolate per 6 ore con LPS Pseudomonas aeruginosa (100 µg/ml). I livelli di IL-8 nel terreno di coltura sono stati valutati mediante un test ELISA: il trattamento con BLF501 mostra una significativa riduzione del rilascio di IL-8 indotta da LPS (Fig. 4). Si conferma così l’attività immunomodulante del BLF501 anche a livello dell’epitelio polmonare.
Protezione da shock endotossico da parte di BLF501
Dati di letteratura indicano come modello letale di shock settico nel topo la somministrazione intraperitoneale (i.p.) di LPS e GalN. Si è quindi valutato gli effetti del glucosio in questo modello acuto di trattamento. Un gruppo di 10 animali è stato trattato con solo LPS di Salmonella enterica abortus equi (250 µg/kg) e GalN (1 g/kg); un altro gruppo di topi è stato trattato oralmente con BLF501 (25 µg/kg), LPS (250 µg/kg) e GalN (1 g/kg); un gruppo controllo di 10 topi è stato trattato con soluzione acquosa. Un risultato importante ottenuto in questo trattamento acuto è che la somministrazione di LPS/GalN induce una mortalità del 100% nelle 36 ore dopo il trattamento, mentre nel gruppo di animali trattato con il BLF501 la mortalità è portata allo 0% (fig. 5).
Si è inoltre osservato un interessante sinergismo tra BLF501 e glutamina.
Trattamento della colite acuta con BLF501
La colite acuta è una patologia infiammatoria caratterizzata da diarrea, sangue nelle feci, ulcere e infiltrazioni di granulociti; il modello sperimentale di tale patologia prevede la somministrazione di DSS (dextran sulfate sodium salt) al 2% nell’acqua da bere dei topi per 7 giorni consecutivi (Chemically induced mouse models of intestinal inflammation. Nature Protocols Vol.2, NO.3.2007). Il DSS colpisce direttamente le cellule dell’epitelio intestinale, compromettendo l’integrità della mucosa intestinale e portando ad un decremento della resistenza intestinale. Si è indotta la colite a due gruppi di topi, ad uno di questi al quarto giorno di trattamento con DSS si è somministrato per via orale BLF501 e quindi si è valutata la resistenza del tratto terminale del colon tramite camera di Ussing. I risultati indicano che BLF501 è in grado di recuperare la funzionalità della barriera mucosale, danneggiata dalla DSS, infatti la resistenza del colon nel gruppo di animali trattati con DSS e BLF501 per via orale è paragonabile al gruppo controllo (Fig. 6).
Trattamento del morbo di Crohn con BLF501
Si è indotta in un gruppo di topi la colite cronica seguendo il protocollo che prevede la somministrazione di DSS (dextran sulfate sodium salt) al 2% nell’acqua da bere per 7 giorni/ciclo, per un totale di 4 cicli, intervallati da 14 giorni di sola acqua (Chemically induced mouse models of intestinal inflammation. Nature Protocols Vol.2 NO.3.2007). Il DSS è un tensioattivo che danneggia la mucosa intestinale provocando il passaggio degli antigeni sia alimentari sia batterici presenti nel lume; ciò a sua volta induce un continuo stato infiammatorio a livello della mucosa intestinale che amplifica ulteriormente i danni all’epitelio, aumentandone considerevolmente la permeabilità. Tramite Camera di Ussing si è poi valutata la resistenza (indice della permeabilità) del tratto terminale del colon e osservato che nel gruppo di animali che hanno ricevuto, dopo 10 giorni dalla fine dei cicli di DSS al 2%, il composto BLF501 ad una dose di 0,25 mg/kg 4 volte la settimana per un totale di 3 settimane, la permeabilità intestinale ha una resistenza di 49 Ω*cm<2>, paragonabile al gruppo controllo, 50 Ω*cm<2>. Il gruppo di animali a cui non è stato somministrato BLF501 la resistenza è di 20,8 Ω*cm<2>; ciò indica che la molecola in questione è in grado di preservare l’integrità dell’epitelio intestinale, mantenendo la funzionalità della barriera fisica costituita dalle cellule dell’epitelio stesso (Fig. 8).
Si è inoltre valutato un altro parametro che viene considerato nei modelli sperimentali di colite cronica, ovvero la lunghezza del colon. I risultati ottenuti indicano che nei topi con il morbo di Crohn il colon misura mediamente 7 cm, mentre nel gruppo di topi con colite, trattato con BLF501, il colon ha una lunghezza di 11,5 cm, paragonabile a quella del colon dei gruppo controllo (Fig. 9).
Poiché tale patologia ha carattere infiammatorio, si sono valutati a livello sistemico i livelli di due citochine pro-infiammatorie, ovvero IL-12 e TNF-alfa. I risultati ottenuti indicano che BLF501 induce una modulazione della risposta infiammatoria nei topi con colite cronica (Figg. 10 e 11).
Protezione delle mucositi
È noto dalla letteratura che la somministrazione orale di glucosio protegge da danni dovuti a stress a livello della mucosa gastrica. Si è quindi indagato se BLF501 abbia effetto benefico sulle mucositi, utilizzando un modello animale per la sofferenza a livello delle mucose, indotta per esempio da chemioterapici. Si è pertanto eseguito uno studio preliminare in vitro, saggiando la capacità di BLF501 di proteggere un monostrato di enterociti dai provocati dall’antitumorale doxorubicina. Cellule Caco2 sono state trattatecon 3 µM di doxorubicina e doxorubicina BLF501. Essendo noto che la Doxorubicina induce produzione massiva di ROS si sono misurati questi ultimi dopo i differenti trattamenti: la Fig. 12 mostra come il glucosio e BLF501 siano in grado di portare i livelli di ROS intracellulari ai valori del controllo, mentre rimangono alti invece i valori di ROS nei campioni trattati solo con Doxorubicina.
Attività ipoglicemizzante
Poiché BLF501 funge da ligando del trasportatore del glucosio si è verificato se esso fosse in grado di competere con il glucosio normalmente assunto dalla dieta. Topi a cui è stato somministrato BLF501 5 µg/l (per 15 giorni nel biberon) sono calati di peso del 17%. La somministrazione contemporanea di BLF501 e glucosio per os mantiene i livelli glicemici simili alla glicemia di un topo controllo (topo controllo 127 mg/dl, topo con somministrazione di 2,5 g/Kg 285 mg/dl (glucosio) topo con somministrazione di glucosio e BLF501 (150 mg/dl). Sembra quindi che BLF501 impedisca l’assorbimento di glucosio a livello intestinale, potrebbe anche non permettere il riassorbimento di glucosio a livello renale, creando una situazione di glicosuria.
REFERENZE
Bennek JA, Gray GA. An efficient synthesis of anhydroalditols and allylic-glycosides J. Org. Chem. 1987, 52, 892-897.
Braat H, Rottiers P, Hommes DW, Steidler L. A phase I trial with transgenic bacteria expressing interleukin-10 in Crohn’s disease. Clin. Gastroenterol Hepatol. 2006,4(6): 754-9.
Chadda K, Annane D. The use of corticosteroids in severe sepsis and acute respiratory distress syndrome. Ann Med. 2002;34(7-8):582-9.
Corry DB, Kheradmand F. Biology and therapeutic potential of the interleukin-4/interleukin-13 signaling pathway in asthma. Am J Respir Med.
2002;1(3):185-93.
Dziarski R, Gupta D. Role of MD-2 in TLR2- and TLR4-mediated recognition of Gram-negative and Gram-positive bacteria and activation of chemokine genes. J Endotoxin Res. 2000;6(5):401-5.
Eckhardt, M.; Himmelsbach, F.; Eickelmann, P.; Thomas, L.; Barsoumian, E. L. Preparation of aryl C-glycosides and their inhibiting effect on the sodium-dependent glucose co-transporter SGLT. (Boehringer Ingelheim). U.S. Pat. Appl. Publ. (2006), 33 pp. US 2006035841 A1 20060216 Patent written in English.
Fujikura, H.; Fushimi, N.; Isaji, M. Preparation of glucopyranoside compounds containing phenol moiety as SGLT inhibitors. (Kissei Pharmaceutical). PCT Int. Appl. (2005), 74 pp. WO 2005-JP6702 20050330. Fushimi, N.; Fujikura, H.; Isaji, M..Preparation of glucopyranose compounds containing fused heterocycle moiety as SGLT inhibitors. (Kissei Pharmaceutical) PCT Int. Appl. (2005), 106 pp. 2 WO 2005085265 A1 20050915.
Fushimi, N.; Teranishi, H.; Shimizu, K.; Yonekubo, S.; Ito, F; Isaji, M. Preparation of nitrogenous fused-ring glycoside derivatives as inhibitors of human sodium-dependent glucose transporter (SGLT). (Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Japan). PCT Int. Appl. (2005), 169 pp. CODEN: PIXXD2 WO 2005085267 A1 20050915.
Hyland KA, Kohrt L, Vulchanova L, Murtaugh MP. Mucosal innate immune response to intragastric infection by Salmonella enterica serovar Choleraesuis. Mol Immunol. 2006 Apr;43(11):1890-9.
Khan MA, Ma C, Knodler LA, Valdez Y, Rosenberger CM, Deng W, Finlay BB, Vallance BA. Toll-like receptor 4 contributes to colitis development but not to host defense during Citrobacter rodentium infection in mice. Infect Immun. 2006 May;74(5):2522-36.
La Ferla B Cardona F, Perdigão I, Nicotra F. Direct Synthesis of Glycidic Bicyclic Scaffolds in Water without Protecting Groups SynLett 2005, 2641-2642.
Laukoetter MG, Nava P, Nusrat P. Role of the intestinal barrier in inflammatory bowel disease. World journal of Gastroenterology. 2008; 21,14: 401-407.
Mankertz J, Schulzke J. Alterated permeability in inflammatory bowel disease: pathophisiology and clinical implications. Curr Opin Gastroenterol 2007; 23: 379-383.
Motobu M, Amer S, Koyama Y, Hikosaka K, Sameshima T, Yamada M, Nakamura K, Koge K, Kang CB, Hayasidani H, Hirota Y. Protective effects of sugar cane extract on endotoxic shock in mice. Phytother Res. 2006 May;20(5):359-63.
Nomura, S.; Kawanishi, E.; Ueta, K. Preparation of glycosides as antidiabetic agents and having inhibitory activity against sodium-dependant transporter. (Tanabe Seiyaku). PCT Int. Appl. (2005), 221 pp. WO 2005012326 A1 20050210.
Nomura, S.; Kawanishi, E.; Ueta, K.. Preparation of glycosides as antidiabetic agents and having inhibitory activity against sodium-dependent transporter. (Tanabe Seiyaku). U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), 123 pp., Cont.-in-part of Appl. No. PCT/JP04/011312. US 2005233988 A1 US 2005-45446 20050131.
Strassheim D, Park JS, Abraham E. Sepsis: current concepts in intracellular signaling. Int J Biochem Cell Biol. 2002 Dec; 34(12):1527-33.
Strober W, Fuss I, Mannon P. The fundamental basis of infiammatory bowel disease. The journal of clinical investigation. 2007, vol.117; 3.
Troeger H, Epple HJ, Schneider T, Wahnschaffe U, Ullrich R, Burchard GD, Jelinek T, Zeitz M, Fromm M, Schulzke JD. Effect of chronic Giardia lamblia infection on epithelial transport and barrier function in human duodenum. Gut. 2006 Aug 2510.1136.
Vincent JL. Management of sepsis in the critically ill patient: key aspects. Expert Opin Pharmacother. 2006 Oct; 7(15):2037-45.
Wills-Karp M. Interleukin-13 in asthma pathogenesis. Immunol Rev. 2004 Dec;202:175-90.
Yonekubo, S.; Fushimi, N. Preparation of 1-substituted-3-β-D-glucopyranosylated nitrogenous heterocyclic compounds as inhibitors of SGLT1 (sodium-dependent glucose transporter 1) and SGLT2. (Kissei Pharmaceutical). PCT Int. Appl. (2006), 109 pp. A1 20060526 Application: WO 2005-JP21104 20051117. Priority: JP 2004-334165 20041118. CAN 144:488898 AN 2006:494264.
Zimmermann N, Hershey GK, Foster PS, Rothenberg ME. Chemokines in asthma: cooperative interaction between chemokines and IL-13.J Allergy Clin Immunol. 2003 Feb;111(2):227-42; quiz 243).
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti a struttura glicosidica di formula (I) H O O H O X(CH2)n-Y-Ar H O OH X = -CH2-, -O-, -S-n = 0-10 Y = -NH-, -NHSO<2>-, -NHSO-, -NHCO-, -S-, -O-, -CH=CH- RR<R> Ar = <R'>R' R' <(I)> dove R e R’, uguali o diversi fra loro, rappresentano idrogeno, alchile C1-C4, alchenile C2-C4, cicloalchile C3-C7, arile o eteroarile, eventualmente a loro volta sostituiti con uno o più alchili C1-C4, alcossile C1-C4, C1-C4-alchiltio o alogeno; un gruppo NR<1>R<2>, dove R<1>e R<2>, uguali o diversi fra loro, rappresentano idrogeno, alchile C1-C4, alchenile C2-C4, cicloalchile C3-C7, arile o eteroarile, eventualmente a loro volta sostituiti con uno o più alchile C1-C4, alcossile C1-C4.C1-C4-alchiltio o alogeni; un gruppo (CH2)n’-COOR3, con n’ = 0-4 e R3= idrogeno o alchile C1-C4 e dove X può essere collegato a una diversa posizione della porzione glicosidica e i loro sali di addizione con acidi organici o inorganici, oppure con metalli alcalini o alcalino-terrosi o con ammine.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1, dove X = CH2; n = 0-5; Y = -NHSO2- oppure -NH-CO-; R e R’, uguali o diversi tra loro, rappresentano idrogeno o -NR<1>R<2>, dove R<1>e R<2>, uguali o diversi tra loro, rappresentano idrogeno o alchile C1-C4 e i loro sali di addizione con acidi organici o inorganici, oppure con metalli alcalini o alcalino-terrosi o con ammine.
- 3. Composti secondo la rivendicazione 1, scelti fra: 5-(Dimetilammino)-N-[2’-(α-<D>-glucopiranosil)etil]-1-naftalensolfonammide (BLF501); N-[2’-(α-D-glucopiranosil)etil]-1-naftalensolfonammide (BLF502); N-[2’-(α-<D>-glucopiranosil)etil]-1-naftalencarbossiammide (BLF503); 5-(Dibutilammino)-N-[2’-(α-D-glucopiranosil)etil]-1-naftalensolfonammide (BLF504); 5-(Dimetilammino)-N-[2’-(α-<D>-galattopiranosil)etil]-1-naftalensolfonammide (VS154-44); 5-(Dimetilammino)-N-[4’-(α-D-glucopiranosil)butil]-1-naftalensolfonammide (BLF511). e i loro sali di addizione con acidi organici o inorganici, oppure con metalli alcalini o alcalino-terrosi o con ammine.
- 4. Composizioni farmaceutiche ad attività antinfiammatoria, contenenti come principi attivi uno o più composti secondo le rivendicazioni 1-3, eventualmente associati ad altri principi attivi.
- 5. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 4, per la terapia di diarrea da infezione batterica a livello luminale, shock endotossico, asma, morbo di Crohn, mucosità da trattamento farmacologico e radioterapico.
- 6. Composizioni farmaceutiche per la terapia dello shock endotossico contenenti come principio attivo una associazione di 5-(Dimetilammino)-N-[2’-(α-D-glucopiranosil)etil]-1-naftalensolfonammide (BLF501) e glutammina.
- 7. Composizioni farmaceutiche ad attività ipoglicemizzante, contenenti come principi attivi uno o più composti secondo le rivendicazioni 1-3, eventualmente associati ad altri principi attivi.
- 8. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 7, per la terapia del diabete mellito.
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TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
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WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
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