HU227142B1 - Capsule of improved release containing fluconazole - Google Patents
Capsule of improved release containing fluconazole Download PDFInfo
- Publication number
- HU227142B1 HU227142B1 HU0302030A HUP0302030A HU227142B1 HU 227142 B1 HU227142 B1 HU 227142B1 HU 0302030 A HU0302030 A HU 0302030A HU P0302030 A HUP0302030 A HU P0302030A HU 227142 B1 HU227142 B1 HU 227142B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- fluconazole
- optionally
- composition
- sugar
- Prior art date
Links
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 89
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 title claims description 86
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 92
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 39
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 25
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 23
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 21
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 21
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 21
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 20
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 20
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 18
- -1 bis (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -benzyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 12
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 claims description 10
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 8
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 4
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 4
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 claims 4
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 claims 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 claims 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 23
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 5
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940063123 diflucan Drugs 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001007 Nylon 4 Polymers 0.000 description 1
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UQWIHFJXDRNUDP-UHFFFAOYSA-N chembl1206007 Chemical compound COC1=CC(S(O)(=O)=O)=C(C)C=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C12 UQWIHFJXDRNUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 229940083666 fluconazole 150 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000009725 powder blending Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005476 size effect Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Afluconazol a triazol kémiai szerkezetű, széles spektrumú gombaellenes hatású gyógyászati hatóanyagok egyik fontos képviselője, amelyet elsősorban orálisan adagolnak.Afluconazole is an important representative of the triazole chemically active broad-spectrum antifungals, which are primarily administered orally.
Afluconazol kémiailag 2,4-difluoro-(a),(a)-bisz(1H1,2,4-triazol-1 -il-metil)-benzil-alkohol. Tapasztalati képlete: C13H12F2N6O, relatív molekulatömege 306,3, fehér kristályos anyag, amely gyengén oldódik vízben.Afluconazole is chemically 2,4-difluoro (a), (a) -bis (1 H -1,2,4-triazol-1-ylmethyl) benzyl alcohol. Experimental formula: C 13 H 12 F 2 N 6 O, 306.3, molecular weight, white crystalline substance, slightly soluble in water.
A terápiás gyakorlatban a fluconazolt 50 mg, 100 mg, 150 mg, illetve 200 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták, illetve kapszulák formájában alkalmazzák. A fluconazol hatóanyag-tartalmú tabletták az Egyesült Államokban, míg a fluconazoltartalmú kapszulák Európában vannak forgalomban.In therapeutic practice, fluconazole is administered in the form of tablets or capsules containing 50 mg, 100 mg, 150 mg or 200 mg of active ingredient. Fluconazole-containing tablets are available in the United States, while fluconazole-containing capsules are marketed in Europe.
Az irodalmi adatok alapján az originátor Pfizer cég által forgalmazott különböző fluconazoltartalmú készítmények a következő segédanyagokat tartalmazzák: Diflucan kapszula laktóz, kukoricakeményítő, magnézium-sztearát,According to the literature, the various fluconazole formulations sold by the originator Pfizer contain the following excipients: Diflucan capsule lactose, corn starch, magnesium stearate,
Rote Liste szilícium-dioxid, nátrium-lauril-szulfát,Rote Liste silica, sodium lauryl sulfate,
Diflucan tabletta mikrokristályos cellulóz, kalciumfoszfát-anhidrát,Diflucan tablets are microcrystalline cellulose, calcium phosphate anhydrate,
Physicians' Desk povidone, croscarmellose nátrium, FD4C Red No. 40,Physicians' Desk povidone, croscarmellose sodium, FD4C Red No. 40,
Reference alumíniumpigment, és magnéziumsztearát.Reference aluminum pigment, and magnesium stearate.
A farmakokinetikai vizsgálatok alapján orális adagolás után a fluconazol a gyomor-bél rendszerből gyorsan abszorbeálódik. A felszívódás során nem metabolizálódik a májban jelentős mértékben (nincs „first-pass effect”), az abszolút biohasznosulás értéke körülbelül 90%. A plazma koncentrációja a dózissal arányosan növekszik, a maximális plazmakoncentráció az adagolás után 1-2 órával alakul ki.Based on pharmacokinetic studies, fluconazole is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract following oral administration. It is not extensively metabolised by the liver (no first-pass effect), with an absolute bioavailability of approximately 90%. Plasma concentrations increase with dose, with peak plasma concentrations occurring 1 to 2 hours after dosing.
A fluconazol fentiek szerinti farmakokinetikai sajátságai következtében az orális adagolású készítményeknek igen gyors hatóanyag-leadási sajátsággal kell rendelkezniük annak érdekében, hogy a hatóanyag felszívódását a gyógyszerforma ne késleltesse.Due to the above pharmacokinetic properties of fluconazole, oral formulations should have very rapid release properties in order not to delay the absorption of the active ingredient.
A tapasztalatok szerint ugyanakkor a fluconazol hatóanyagból gyors kioldódású tabletta- vagy kapszulakészítményt nem egyszerű előállítani. A WO 93 18,757 számú nemzetközi közrebocsátási irat szerint fluconazolt tartalmazó gyors kioldódású készítményt például olyan módon lehet előállítani, hogy mentoltartalmú tablettát préselnek, majd a mentolt elszublimáltatva porózusos tablettát állítanak elő.However, it has been found that it is not easy to prepare a tablet or capsule formulation of the active ingredient fluconazole. According to WO 93 18757, for example, a quick-release formulation containing fluconazole may be prepared by compressing a menthol-containing tablet and subliming the menthol to form a porous tablet.
Hostetler, J. S. és munkatársai vizsgálatai alapján [Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36(2), 477-80] fluconazol esetében az oldhatóság javítására a számos hatóanyag esetében jól bevált hidroxi-propil-bétaciklodextrin nem alkalmazható.Hostetler, J.S. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36 (2), 477-80] hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, which is well-established for many drugs, is not suitable for improving solubility for fluconazole.
A fluconazolkészítmények nem megfelelő oldódási sebessége a bioekvivalenciavizsgálatok során a Cmax (maximális plazmakoncentráció) értékek szokásosnál nagyobb szórásában mutatkozik meg. Moraes, L. A. és munkatársai vizsgálatai alapján például a Cmax értékek szórása 27,5%-nak adódott [Ther. Drug Mónit. 1999, 21(2),200-207].Inappropriate dissolution rates of fluconazole formulations in bioequivalence studies are characterized by a higher than usual deviation of C max (maximum plasma concentration) values. For example, according to the studies of Moraes, LA, et al., The standard deviation of C max values was 27.5% [Ther. Drug Mononi. 1999, 21 (2), 200-207].
A fentiek alapján ezért igény lenne olyan fluconazolt tartalmazó gyógyszerkészítményre, amelyből a hatóanyag gyorsan és egyenletesen felszívódik. Az ilyen készítményeket a maximális plazmakoncentráció (Cmax) eléréséhez tartozó rövid tmax idő (maximum elérési idő), illetve magas és kis szórást mutató Cmax, illetve tmax érték a jellemző. A gyógyszerfejlesztés során ezeket a farmakokinetikai jellemzőket a hatóanyagkioldódásra vonatkozó paraméterekkel lehet modellezni. így első lépésben olyan készítmények kifejlesztése a cél, amelyeknél az in vitro hatóanyag-kioldódás gyors és egyenletes.Therefore, there would be a need for a pharmaceutical composition comprising fluconazole from which the active ingredient is rapidly and uniformly absorbed. Such formulations are characterized by short t max time (maximum reach time) and high and low standard deviation C max and t max values, respectively, for reaching the maximum plasma concentration (C max ). During drug development, these pharmacokinetic properties can be modeled with drug release parameters. Thus, as a first step, the aim is to develop formulations in which the in vitro drug release is rapid and uniform.
Egy ilyen készítmény in vivő várhatóan a következő előnyökkel bír egy lassúbb hatóanyag-leadású készítményhez képest:Such a formulation is expected in vivo to have the following advantages over a slower release formulation:
- a teljes felszívódáshoz szükséges idő rövidebb, mivel azt tisztán a hatóanyag felszívódási sajátságai határozzák meg,- the time to complete absorption is shorter as it is purely determined by the absorption characteristics of the active substance,
- a felszívódáshoz szükséges idő kisebb egyedek közötti eltérést mutat, mivel a formuláció eltérő viselkedésével nem kell számolni,- the time taken for absorption to differ between smaller individuals, since differences in formulation behavior are not to be expected,
- a hatóanyag felszívódását egyéb tényezők kevésbé zavarhatják meg, mivel rövidebb az az időtartam, aminek elteltét követően a felszívódás teljessége már gyakorlatilag biztosra vehető. [A felszívódási folyamatot befolyásolhatja például a gyomor-bél rendszer mozgásának (perisztaltika) megváltozása (például gyógyszerbevétel után előforduló hányás, erősebb hasmenés), felszívódást befolyásoló gyógyszerek bevétele (például aktív szén, egyéb adszorbensek). Még ha ezek nem is túl gyakori esetek, a teljes felszívódás elmaradása a hatást gyengítheti - ennek elsősorban monodóziskezelés esetében (vaginális candidiasis), illetve a heti egyszeri adagolás esetén (körömgomba) lehet jelentősége.]- other factors may be less likely to interfere with the absorption of the active substance, since the shorter period of time after which complete absorption is practically certain. [The absorption process may be influenced, for example, by changes in gastrointestinal motility (peristalsis) (e.g., vomiting following intake, increased diarrhea), absorption of drugs (eg, activated charcoal, other adsorbents). Even if not very common, the lack of complete absorption may weaken the effect, especially in monodose treatment (vaginal candidiasis) and once weekly dosing (nail fungus).]
A gyors és egyenletes kioldódású kapszulák előállítása érdekében végzett vizsgálataink során ugyanakkor azt találtuk, hogy a fluconazol hatóanyag-tartalmú kapszulák kioldódását az általában szokásos módszerekkel nem lehet megnövelni. Ezek közé a módszerek közé sorolható például a hatóanyag szemcseméretének csökkentése (DE 23 55 204, illetve HU 200 926), vagy az összetételben a felületaktív anyagok alkalmazása (EP 462 067), vagy egyes speciális szétesést elősegítő anyagok, illetve kolloid szilícium-dioxid alkalmazása (HU 196 710).However, in our studies to provide fast and uniform release capsules, it has been found that the dissolution of fluconazole drug-containing capsules cannot be increased by conventional methods. These methods include, for example, reducing the particle size of the active ingredient (DE 23 55 204 and HU 200 926, respectively), the use of surfactants in the composition (EP 462 067) or the use of certain special disintegrants or colloidal silica (DE). HU 196 710).
Találmányunk tárgya gyors és egyenletes kioldódású fluconazolt tartalmazó kapszula, amely valamely, hidrofilizálóanyaggal és adott esetben felületaktív anyaggal granulált fluconazolt [2,4-difluoro-(a),(a)bisz(1 H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-benzil-alkohol], és adott esetben töltő- és segédanyagokat tartalmaz.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a capsule containing fluconazole, which is rapidly and uniformly soluble, and which contains a fluconazole [2,4-difluoro (a), (a) bis (1H-1,2,4-triazole-1 - ylmethyl) benzyl alcohol] and optionally contains fillers and excipients.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a hidrofób tulajdonságú fluconazol-hatóanyag szemcsék felületére permetezett hidrofil anyagréteg a szemcsék oldódási sebességét jelentősen megnöveli. A felületre kerülő hidrofil réteg ugyanis egyrészt megakadályozza, hogy a kioldódás közegében a hidrofób részecskék összetapadjanak, ami csökkentené az oldódás szem2The present invention is based on the discovery that a hydrophilic layer sprayed onto the surface of the fluconazole drug particles having a hydrophobic property significantly increases the dissolution rate of the particles. The hydrophilic layer on the surface, on the one hand, prevents the hydrophobic particles from sticking together in the dissolution medium, which would
HU 227 142 Β1 pontjából lényeges nedvesítés! felületet, és így az oldódási sebességet, másrészt a hidrofil réteg az egyes részecskék hidratálását is felgyorsítja, ami a szemcsék felületének egyenletes és gyors átnedvesedését, ezáltal gyorsabb oldódását segíti elő.EN 227 142 Β1 point significant wetting! surface, and thus the dissolution rate, on the other hand, the hydrophilic layer also accelerates the hydration of the individual particles, which contributes to the uniform and rapid wetting of the surface of the particles, thereby faster dissolution.
Tehát találmányunk szerint előállítható gyors és egyenletes kioldódású fluconazolt tartalmazó kapszula, amely valamely, cukorral vagy cukoralkohollal és adott esetben felületaktív anyaggal granulált fluconazolt [2,4d ifluoro-(a) ,(a)-b isz( 1H-1,2,4-tri azol-1 -i l-meti l)-benzi Ialkohol], és adott esetben töltő- és segédanyagokat tartalmaz.Thus, according to the present invention, a capsule comprising fluconazole which is fast and uniformly soluble and which is granulated with sugar or sugar alcohol and optionally with a surfactant [2,4d ifluoro (a), (a) -bis (1H-1,2,4- tri-azol-1-yl-1-methyl-1-benzoal alcohol) and optionally contains fillers and excipients.
Azt tapasztaltuk ugyanis, hogy a hatóanyag felületére vizes oldatból ráporlasztott a hatóanyag mennyiségére számított legalább 5 tömeg%, előnyösen 10-20 tömeg% vízben oldódó cukor vagy cukoralkohol biztosítani tudja a fluconazolkapszulák kedvező kioldódási sajátságait. Az így előállított kapszulák in vitro kioldódása a jelenleg forgalomban lévő kapszulákhoz képest gyorsabb és egyenletesebb, és ezek a kedvező in vitro kioldódási jellemzők gyorsabban kialakuló és egyenletesebb plazmakoncentráció-értékeket eredményeznek. A találmány szerinti kapszula a fluconazol tömegére számított 5-20% cukorral vagy cukoralkohollal és adott esetben 0,1-1% felületaktív anyaggal granulált, a készítmény tömegére számított 30-85% fluconazolt [2,4-difluoro-(a),(a)-bisz(1H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-benzi l-al kohol], továbbá adott esetben a készítmény tömegére számított 10-60% töltőanyagot, a készítmény tömegére számított 5-30% szétesést elősegítő anyagot, a készítmény tömegére számított 0,1-2,0% lubrikáns anyagot, valamint a készítmény tömegére számított 0,1-2% gördülékenységjavító anyagot tartalmaz.It has been found that at least 5% by weight, preferably 10-20% by weight, of water-soluble sugar or sugar alcohol, based on the amount of the active ingredient, sprayed onto the surface of the active ingredient with water can provide favorable dissolution properties of fluconazole capsules. The capsules produced in this way have a faster and more uniform dissolution in vitro than the capsules currently on the market and these favorable in vitro dissolution characteristics result in faster and more uniform plasma concentration values. The capsule according to the invention is granulated with 5 to 20% by weight of sugar or sugar alcohol and optionally 0.1 to 1% by weight of fluconazole, 30 to 85% by weight of fluconazole [2,4-difluoro (a), (a). bis (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -benzene-1-alcohol) and optionally 10-60% filler by weight, 5-30% disintegration by weight of the composition a lubricant, and from 0.1 to 2.0%, by weight of the composition, of a lubricant.
A találmány szerinti kapszula esetén tehát a fluconazol-hatóanyag szemcséire porlasztásos eljárást alkalmazva, cukor vagy cukoralkohol vizes oldatát porlasztjuk, és a vizet elpárologtatjuk.Thus, in the case of the capsule according to the invention, an aqueous solution of sugar or sugar alcohol is sprayed onto the particles of the active ingredient fluconazole and the water is evaporated.
A találmány szerinti kapszula esetén a szemcse felületére permetezve, azon hidrofil réteget képeznek, amely megkönnyíti a részecskék nedvesítését és így növeli az oldódás sebességét. Amennyiben a találmány adott kiviteli formája szerint a hidrofilizálóanyagként cukoralkoholt használunk, akkor ennek előnyösebb kiviteli alakjánál mannitot, szorbitot vagy maltitot alkalmazunk. Amennyiben a találmány adott kiviteli formája szerint a hidrofilizálóanyagként cukrot használunk, akkor ennek előnyösebb kiviteli alakjánál laktózt, glükózt, fruktózt vagy szacharózt, legelőnyösebben pedig laktózt alkalmazunk, mivel ebben az esetben nem kell stabilitási problémákra számítani.The capsule of the present invention, when sprayed onto the surface of the particle, forms a hydrophilic layer which facilitates wetting of the particles and thus increases the dissolution rate. When a sugar alcohol is used as the hydrophilizing agent in a particular embodiment of the invention, mannitol, sorbitol or maltitol is used in a more preferred embodiment. If sugar is used as the hydrophilizing agent according to one embodiment of the invention, lactose, glucose, fructose or sucrose is preferred, and lactose is most preferred, since stability problems are not to be expected.
Adott esetben fluconazolszemcsék oldási sebességének további növekedését felületaktív anyag alkalmazása segítheti. Felületaktív anyagként az orális adagolású gyógyszerkészítményekben általában alkalmazható anyagokat, így a nemionos felületaktív anyagok közül polietilén-szorbitán-észtereket, polietilénzsírsav-észtereket, illetve -étereket, cukorésztereket, az anionos felületaktív anyagok közül nátrium-laurilszulfátot, vagy nátrium-dioktil-szulfoszukcinátot alkalmazhatunk, a hatóanyag tömegére számítva, előnyösen nátrium-lauril-szulfátot a szokásos 0,1-1% mennyiségben.Optionally, a further increase in the dissolution rate of the fluconazole particles may be assisted by the use of a surfactant. Suitable surfactants include, for example, polyethylene sorbitan esters, polyethylene fatty acid esters or ethers, sugar esters, anionic surfactants, sodium lauryl sulfate, sodium lauryl sulfate in an amount of from about 0.1% to about 1% by weight.
A kapszula formulázásánál az alkalmazott hatóanyag-mennyiségtől függően előnyös lehet a töltet mennyiségének töltőanyaggal történő kiegészítése. Töltőanyagként az erre a célra a kapszulagyártásban általában alkalmazott anyagokat alkalmazhatunk. Ezek lehetnek szervetlen anyagok, mint például kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát, vagy szerves anyagok. Szerves töltőanyagként adott esetben szénhidrátokat, például a cukrokat, cukoralkoholokat, cukoralkoholként előnyösen mannitot, szorbitot vagy maltitot, cukorként laktózt, glükózt, fruktózt, legelőnyösebben laktózt, cellulózféleségeket, például mikrokristályos cellulózt alkalmazhatunk a készítmény tömegére számított 10-60% mennyiségben.Depending on the amount of active ingredient used in the formulation of the capsule, it may be advantageous to supplement the amount of the filler with a filler. Suitable fillers are those commonly used in capsule manufacture for this purpose. These may be inorganic materials such as calcium hydrogen phosphate dihydrate or organic materials. The organic excipients are optionally carbohydrates such as sugars, sugar alcohols, preferably mannitol, sorbitol or maltitol as sugar alcohols, lactose, glucose, fructose, most preferably lactose, cellulose, e.g.
A találmány szerinti készítmény ezen túlmenően további segédanyagokat is tartalmazhat.The composition of the invention may additionally contain additional excipients.
Ilyen segédanyag a poranyagok gépi kapszulázásához előnyösen felhasználható lubrikáns, azaz súrlódást csökkentő anyag. Ennek szerepe a töltőcsövek és az anyagszemcsék közti súrlódás csökkentése. Erre a célra a kapszulagyártásban általában alkalmazott anyagokat, mint például sztearinsavat, hidrogénezett növényi olajat, paraffint, vagy alkáliföldfém-sztearátokat, előnyösen magnézium- vagy kalcium-sztearátot, legelőnyösebben magnézium-sztearátot alkalmazunk a készítmény tömegére számított szokásos 0,1-2,0% mennyiségben.Such an excipient is a lubricant, i.e. a friction reducing agent, which can be advantageously used to encapsulate powders. Its role is to reduce friction between filler pipes and material particles. For this purpose, materials generally used in the manufacture of capsules, such as stearic acid, hydrogenated vegetable oil, paraffin or alkaline earth metal stearates, preferably magnesium or calcium stearate, most preferably magnesium stearate, are used in an amount of 0.1 to 2.0% by weight of the composition. quantities.
Tekintettel arra, hogy a gépi töltés során a letöltött anyagot összenyomjuk, a kapszulatöltet vizes közegben való gyors diszpergálódásának elősegítésére adott esetben a találmány szerinti kapszula dezintegráns (szétesést elősegítő) anyagot is tartalmaz. A szétesést segítő anyagok a vizes közegben megduzzadva a kapszula szétesését segítik elő. Erre a célra a kapszulagyártásban általában alkalmazott szétesést elősegítő anyagok bármelyike alkalmazható, például keményítők, részlegesen hidrolizált keményítők, keményítőszármazékok, például nátrium-karboxi-metil-keményítö, a cellulózszármazékok, például nátrium-karboxi-metil-cellulóz, vagy más, mint például a polivinil-polipirrolidon alkalmazható. Előnyösen keményítőt, még előnyösebben részlegesen hidrolizált keményítőt alkalmazunk a készítmény tömegére számítva - a szokásos - 5-30% mennyiségben.In view of the fact that the loaded material is compressed during machine filling, the capsule according to the invention may optionally contain a disintegrant to aid rapid dispersion of the capsule filling in an aqueous medium. The disintegrants, when swollen in the aqueous medium, facilitate disintegration of the capsule. For this purpose, any disintegrating agent commonly used in the manufacture of capsules may be used, for example starches, partially hydrolysed starches, starch derivatives such as sodium carboxymethyl starch, cellulose derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, or other materials such as polyvinyl. -polypyrrolidone. Preferably starch, more preferably partially hydrolyzed starch is used in an amount of 5-30% by weight of the composition.
További segédanyagként adott esetben találmány szerinti készítmény kolloid szilícium-dioxidot is tartalmaz.Optionally, the composition of the invention may further comprise colloidal silica as an excipient.
A kolloid szilícium-dioxid alkalmazása általában a kapszulakészítményekben többféle kedvező hatást eredményezhet. Egyrészt javíthatja a porkeverék gördülékenységi tulajdonságát, ezáltal az adagolás pontosságát, másrészt hidrofil jellege miatt csökkentheti a kapszulák szétesési idejét, és gyorsíthatja a hatóanyag kioldódását. A kolloid szilícium-dioxidot a készítményhez porkeveréses eljárással adjuk hozzá, a készítmény tömegére számítva, a szokásos 0,1-2% mennyiségben.In general, the use of colloidal silica in capsule formulations can result in a variety of beneficial effects. On the one hand, it can improve the flow properties of the powder mixture, thereby improving the accuracy of dosing, and on the other hand, due to its hydrophilic nature, reduce the disintegration time of the capsules and accelerate the dissolution of the active ingredient. The colloidal silicon dioxide is added to the composition by powder blending in the usual amount of 0.1 to 2% by weight.
HU 227 142 Β1HU 227 142 Β1
A találmány tárgya továbbá eljárás gyors és egyenletes kioldódású fluconazolkapszula előállítására, azzal jellemezve, hogy a fluconazol [2,4-difluoro-(a),(a)bisz(1 H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-benzil-alkohol] felületére hidrofilizálóanyag és adott esetben felületaktív 5 anyag oldatát porlasztjuk, az így kezelt szemcséket adott esetben töltő- és segédanyagokkal homogenizáljuk, majd kapszulázzuk.The invention further relates to a process for the preparation of a fast and uniformly released fluconazole capsule, characterized in that fluconazole [2,4-difluoro (a), (a) bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl ), a solution of a hydrophilizing agent and optionally a surfactant 5 is sprayed onto the surface of the benzyl alcohol, optionally homogenized with fillers and excipients and then encapsulated.
A találmány szerinti gyors és egyenletes kioldódású fluconazolkapszula előállítása olyan módon, hogy a 10 fluconazol [2,4-difluoro-(a),(a)-bisz(1 H-1,2,4-triazol-1 il-metil)-benzil-alkohol] felületére hidrofilizálóanyagot és adott esetben felületaktív anyag oldatát porlasztjuk, majd az így kezelt szemcséket adott esetben töltő- és segédanyagokkal homogenizáljuk, majd kapszuláz- 15 zuk.Preparation of the fast and uniformly-released fluconazole capsule of the present invention by administering fluconazole [2,4-difluoro (a), (a) -bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] benzyl alcohol] by spraying a hydrophilizing agent and, optionally, a solution of a surfactant, homogenizing the granules so treated, optionally with fillers and excipients, and then encapsulating.
Tehát a gyors és egyenletes kioldódású fluconazolkapszula előállításának előnyös kiviteli módja szerint, a készítmény tömegére számított 30-85% fluconazol [2,4-difluoro-(a),(a)-bisz(1 H-1,2,4-triazol-1 -il-metil)- 20 benzil-alkoholj-szemcsék felületére, a fluconazol tömegére számított 5-20% cukor vagy cukoralkohol és adott esetben 0,1-1% felületaktív anyag oldatát porlasztjuk, majd az így kezelt szemcséket adott esetben a készítmény tömegére számított 10-60% töltőanyag- 25 gal, és a készítmény tömegére számított 5-30% szétesést elősegítő anyaggal, a készítmény tömegére számított 0,1-2,0% lubrikáns anyaggal, valamint a készítmény tömegére számított 0,1-2% gördülékenységjavító anyaggal homogenizáljuk, majd kapszulázzuk. 30Thus, in a preferred embodiment for the preparation of a fast and uniformly released fluconazole capsule, 30-85% by weight of the composition is fluconazole [2,4-difluoro (a), (a) -bis (1H-1,2,4-triazole). 1-ylmethyl) - a solution of 5 to 20% sugar or sugar alcohol and optionally 0.1 to 1% surfactant by weight of the surface of the benzyl alcohol particles, fluconazole and optionally 0.1 parts by weight of the composition. 10-60% filler, and 5-30% disintegrant by weight, 0.1-2.0% lubricant by weight of the composition, and 0.1-2% by weight of the composition. and encapsulate. 30
Adott esetben a felületaktív anyagokat célszerűen a hidrofilizálóanyaggal együtt visszük fel a fluconazolszemcsék felületére a porlasztásos eljárással. A porlasztást előnyösen fluidizációs eljárást alkalmazva végezzük, mivel ez biztosítja a víz leggyorsabb elpárolog- 35 tatását. Az eljárás előnyös kiviteli módja szerint a beporlasztandó oldat összetétele előnyösen 10-40% hidrofilizálóanyagot, és adott esetben 0,05-1% felületaktív anyagot, még előnyösebben 15-25% cukor vagy cukoralkoholt, és adott esetben 0,1-0,5% * felületaktív anyagot tartalmaz. A cukor vagy cukoralkohol, és adott esetben a felületaktív anyag oldására 25-90 °C, előnyösebben 40-70 °C, legelőnyösebben 55-65 °C hőmérsékletű vizet alkalmazunk. A porlasztáskor oldatot 25-90 °C, előnyösebben 40-70 °C, legelőnyösebben 55-65 °C hőmérsékleten tartjuk. A fluidizációs eljárásnál 25-80 °C, előnyösebben 40-70 °C, legelőnyösebben 55-65 °C belépő levegöáram hőmérsékletet alkalmazunk. A porlasztási nyomást és az alkalmazandó levegőáramot az adott készülék ismeretében a szakember határozza meg. A porlasztás befejezése után a fluidizációs szárítást addig folytatjuk, amíg a képződött granulátum nedvességtartalma 0,2-4%, előnyösen 0,5-3%, legelőnyösebben 1-2% közé csökken. A megszárított granulátumot 0,5-1,5 mm fonaltávolságú, előnyösen 0,6-1,2 mm fonaltávolságú, legelőnyösebben 0,8-1,0 mm fonaltávolságú szitán leszitáljuk. A kapott granulátumot adott esetben töltőanyagokkal, és egyéb segédanyagokkal kiegészítjük, homogenizáljuk, és kapszulázzuk.Optionally, the surfactants, together with the hydrophilizing agent, are preferably applied to the surface of the fluconazole particles by the spraying process. The spraying is preferably carried out using a fluidization process as this ensures the fastest evaporation of water. In a preferred embodiment of the process, the solution to be sprayed preferably comprises 10-40% hydrophilizing agent and optionally 0.05-1% surfactant, more preferably 15-25% sugar or sugar alcohol and optionally 0.1-0.5% * Contains surfactant. Water is used to dissolve the sugar or sugar alcohol, and optionally the surfactant, at a temperature of 25-90 ° C, more preferably 40-70 ° C, most preferably 55-65 ° C. During spraying, the solution is maintained at 25-90 ° C, more preferably 40-70 ° C, most preferably 55-65 ° C. The fluidization process uses an inlet air flow temperature of 25-80 ° C, more preferably 40-70 ° C, most preferably 55-65 ° C. The atomization pressure and air flow to be used will be determined by one of ordinary skill in the art having knowledge of the particular device. After the spraying is completed, the fluidization drying is continued until the moisture content of the granules formed is reduced to 0.2-4%, preferably 0.5-3%, most preferably 1-2%. The dried granulate is sieved through a sieve with a mesh spacing of 0.5 to 1.5 mm, preferably 0.6 to 1.2 mm, most preferably 0.8 to 1.0 mm. The resulting granules are optionally supplemented, homogenized, and encapsulated with excipients and other excipients.
A találmány szerinti eljárással előállított fluconazolkapszulák kedvező tulajdonságainak igazolására aTo demonstrate the beneficial properties of the fluconazole capsules produced by the process of the invention a
3. példában előállított 150 mg fluconazoltartalmú kapszula in vitro kioldódását és in vivő felszívódási sajátságait összehasonlítottuk egy, a kereskedelmi forgalomból beszerzett 150 mg fluconazoltartalmú kapszula adataival. A kereskedelmi forgalomból beszerzett kapszulát a Pfizer cég gyártotta, amely cég a fluconazol hatóanyag-tartalmú készítményt eredetileg kifejlesztette.The in vitro dissolution and in vivo absorption characteristics of the 150 mg fluconazole capsule prepared in Example 3 were compared with that of a commercially available 150 mg fluconazole capsule. The commercially available capsule was manufactured by Pfizer, a company that originally developed the active ingredient fluconazole.
1. táblázatTable 1
A leírás 3. példája alapján előállított fluconazol 150 mg kapszula kioldódásaDissolution of fluconazole 150 mg capsule prepared according to Example 3 herein
Gyártási szám: 120250200Manufacturing number: 120250200
Ph. Eur. szerinti lapátos készülék, 50 fordulat/perc, 500 ml 0,1 N HCI, HPLC-mérésPh. Eur. Impeller, 50 rpm, 500 mL 0.1 N HCl, HPLC measurement
HU 227 142 Β1HU 227 142 Β1
2. táblázatTable 2
Originális gyártású fluconazol 150 mg kapszula (Diflucan) kioldódásaDissolution of 150mg capsule (Diflucan) from original formulation
Gyártási szám: 9026913Manufacturing number: 9026913
Ph. Eur. szerinti lapátos készülék, 50 ford/perc, 500 ml 0,1 N HCI, HPLC-mérésPh. Eur. Impeller, 50 rpm, 500 mL 0.1 N HCl, HPLC measurement
Az in vitro kioldódási mérések alapján tehát a találmány szerinti eljárással (3. példa) előállított kapszulák kioldódási sebessége az átlagértékek összehasonlítása alapján az első 30 percben jelentősen gyorsabb mint az originális készítményé, és ugyanakkor a kioldódási sebesség egyenletessége a kioldódási adatainak szórás értékeinek összehasonlítása alapján is sokkal kedvezőbb.Thus, according to the in vitro dissolution measurements, the dissolution rate of the capsules produced by the method of the invention (Example 3) is significantly faster in the first 30 minutes compared to the original formulation, and the release rate uniformity is also much favorable.
A kapszulákkal 28 egészséges férfi önkénteseken végzett, cross over elrendezésű, egyszeri adagolású, összehasonlító randomizált farmakokinetikai vizsgálat eredményei alapján az in vitro kioldódásbeli különbségek a vérszintértékek adatain is markánsan megmutatkoznak.Based on the results of a cross-over, single-dose, comparative randomized pharmacokinetic study in capsules in 28 healthy male volunteers, differences in in vitro dissolution rates are also marked.
A 3. táblázat a vérszint-maximumértékek (Cmax), illetve a maximum elérési idő (tmax) átlagértékét, szórását, minimális, maximális értékét tünteti fel.Table 3 shows the mean, standard deviation, minimum, and maximum values for C max and t max .
3. táblázatTable 3
A találmány szerinti (T) és az originális (O) 150 mg kapszulák farmakokinetikai paramétereiPharmacokinetic parameters of the (T) and the original (O) 150 mg capsules of the invention
Gyártási szám: 120250200 (T), illetve 9026913 (O)Production Number: 120250200 (T) or 9026913 (O)
A találmány szerinti készítmény esetén a vérszint maximális értéke szignifikánsan nagyobb, mint az originális készítményé (ANOVA módszer, p>0,05). A maximális vérszintértékek eléréséhez a találmány szerinti készítmény esetén szükséges idő mediánja csak 1,5 óra, míg az originális készítményé 2 óra. A számtani átlag ugyanakkor a találmány szerinti eljárással készült minta esetében megegyezik a mediánnal, azaz 1,5 óra, míg az originális termék esetén 3 óra. Ez a tény, és a maximum elérésiidő-értékek relatív szórása, ami a találmány szerinti kapszula használata esetén csak körülbelül 50%-a az originális készítmény használatánál tapasztalható relatív szóráshoz képest (RSDThe maximum blood level of the composition of the invention is significantly higher than that of the original composition (ANOVA, p> 0.05). The median time required to reach maximum blood levels for the composition of the invention is only 1.5 hours compared to 2 hours for the original composition. However, the arithmetic mean is equal to the median for the sample prepared according to the invention, i.e. 1.5 hours, and 3 hours for the original product. This fact, and the relative standard deviation of the maximum reach time values, which is only about 50% of the relative standard deviation of the original formulation when using the capsule of the invention (RSD
53,3%, illetve 100%), azt támasztja alá, hogy a találmány szerinti eljárással készült termék felszívódása a várakozásunknak megfelelően jelentősen gyorsult és az egyes egyedeknél tapasztalható különbségek lecsökkentek. Az originális készítmény kevésbé konzisztens felszívódását a tmax paraméter igen szélsőséges minimális és maximális értékei is alátámasztják. Megfigyelhető ugyanis, hogy az originális készítmény esetében a magasabb átlag- és mediánérték néhány igen hosszú, 10-12 órás felszívódási folyamatnak a következménye. Ezek a farmakokinetikai jellemzők a találmány szerinti eljárással készült készítmény gyorsabb és egyenletesebb hatóanyag-leadását, valamint gyor553.3% and 100%, respectively), confirms that, as expected, the absorption of the product of the present invention was significantly accelerated and the differences between individuals were reduced. The less consistent absorption of the original formulation is supported by the very extreme minimum and maximum values of the t max parameter. It is observed that the higher mean and median values of the original formulation are the result of some very long absorption processes of 10-12 hours. These pharmacokinetic properties provide a faster and more uniform release of the composition of the invention and a rapid
HU 227 142 Β1 sabb és egyenletesebb in vivő felszívódását igazolják, ami az előzőekben leírtak alapján előnyös a terápia szempontjából.This demonstrates a greater and more uniform in vivo absorption of the in vivo, which is advantageous for therapy as described above.
Hasonló következtetés vonható le a felszívódási idő alatti (a bevételt követő első három óra) plazmakoncent- 5 ráció-értékek alapján is. A találmány szerinti készítmény bevételét követően a plazmakoncentrációk minden esetben magasabbak, illetve a plazmakoncentrációk szórása kisebb mint az originális készítmény esetén (4. táblázat) A találmány szerinti eljárással készült termék esetében az RSD-értékek konzekvensen alacsonyabbak az adott időpontban az originális termék használatánál mért értékeknél, ezzel is bizonyítva azt, hogy kezelés teljes időtartamában egyenletesebb a felszívódás.A similar conclusion can be drawn from the plasma concentration values during the time of absorption (first 3 hours after ingestion). Plasma concentrations are higher in all cases and the standard deviation of plasma concentrations is lower after ingestion of the composition of the present invention (Table 4). thereby proving that absorption is more uniform throughout treatment.
4. táblázatTable 4
Fluconazol-plazmakoncentráció 150 mg találmány szerinti, illetve originális kapszula adása utánPlasma concentration of fluconazole after administration of 150 mg of the present invention or the original capsule
Gyártási szám: 120250200 (T), illetve 9026913(0)Production Number: 120250200 (T) or 9026913 (0)
Ezek az eredmények a technika allasa alapjan nem voltak várhatóak, hiszen a HU 196 710 számú szabadalmi leírás szerint a gyors kioldódású fluconazolkészítmények előállítását csak igen speciális technológiával gyártott, porózus szerkezetű tabletta esetén lehetett elérni.These results were unexpected on the basis of the state of the art, since, according to HU 196 710, the preparation of fast-release fluconazole formulations could only be achieved with a highly porous tablet manufactured by a very specialized technology.
Kísérleteket végeztünk a technika állása szerinti eljárások alkalmazására gyors és egyenletes kioldódású fluconazolkapszula előállítása érdekében is. Egyrészt a hatóanyag szemcseméretének, másrészt egyes adalék anyagok hatását vizsgáltuk.Attempts have also been made to use state-of-the-art methods to produce fast and uniformly released fluconazole capsules. On the one hand, the effect of the particle size of the active ingredient and, on the other hand, of certain additives was investigated.
A hatóanyag-szemcseméretnek a kioldódás sebességére kifejtett hatásának vizsgálatára a rendelkezésre álló hatóanyagot Alpine kalapácsos malommal különböző mértékű őrlésnek vetettük alá, majd a különböző szemcseméretű hatóanyagokból 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítottunk elő. A kapszulák előállításánál a ható- és a segédanyagokat gravitációs keverőben homogenizáltuk, majd a porkeveréket keményzselatin-kapszulákba töltöttük. A kapszulák összetételét, a kapszulák gyártásához felhasznált hatóanyag szemcseméretét, illetve a hatóanyag kioldódását az 5. és 6. táblázatban tüntettük fel.To investigate the effect of drug particle size on the dissolution rate, the available drug was subjected to various degrees of grinding using an Alpine hammer mill and capsules containing 50 mg of the active ingredient were prepared from different drug particles. In preparing the capsules, the active ingredients and excipients are homogenized in a gravity mixer and the powder mixture is filled into hard gelatin capsules. The composition of the capsules, the particle size of the active ingredient used to manufacture the capsules, and the dissolution of the active ingredient are shown in Tables 5 and 6.
5. táblázatTable 5
Fluconazolkapszulák összetétele (szemcseméret hatásának vizsgálata)Composition of Fluconazole Capsules (Examination of Particle Size Effect)
6. táblázatTable 6
Szemcseméret hatása a fluconazolkapszulák hatóanyag-kioldódásáraEffect of particle size on drug release of fluconazole capsules
Kioldódási módszer: Ph. Eur. lapátos kioldó készülék, 500 ml 0,1 N HCI, 50 rpmDissolution Method: Ph. Eur. Blade Dispenser, 500 mL 0.1 N HCl, 50 rpm
Fluconazol esetében tehát a szemcseméret csók- gyorsulását, sem pedig a kioldódás egyenletességékentése nem eredményezi sem a kioldódási sebesség 60 nek javulását (a relatív szórás csökkenését). Technoló6Thus, in the case of fluconazole, neither the kiss acceleration of the particle size nor the smoothing of the dissolution results in an improvement in the dissolution rate (reduction of the relative dispersion). Technoló6
HU 227 142 Β1 gia szempontból ugyanakkor a hatóanyag-szemcseméret csökkentése a porkeverék gördülékenységének csökkenését, illetve ezzel együtt a kapszulák tömegszórásának növekedését okozta (9811011 és 9811012 gyártási számú sarzs).At the same time, however, the reduction in the particle size of the active ingredient caused a decrease in the fluidity of the powder mixture and, consequently, an increase in the mass dispersion of the capsules (batches 9811011 and 9811012).
Mivel a technika állása szerint a hatóanyag kioldódási sebességének növekedését a felületaktív anyagok mennyiségének növelése, hidrofil kolloid szilíciumdioxid alkalmazása növeli, megvizsgáltuk, hogy a fluconazolkapszula összetételében alkalmazott nátriumlauril-szulfát felületaktív segédanyag kétszeres mennyisége, illetve a készítményben lévő hidrofil kolloid szilícium-dioxid mennyiségének tízszeres mértékű növelése milyen hatást gyakorol a kioldódására. A kapszulák összetételét a 7. táblázat tartalmazza. A kapszulákat a komponensek por formában történő homogenizálásával, majd a porkeverék keményzselatin-kapszulába való töltésével állítottuk elő. A kapszulák in vitro kioldódását Ph. Eur. típusú lapátos készülékben 50 ford./perc keverési sebesség mellett végeztük. Kioldóközegként 500 ml 0,1 N sósavat alkalmaz10 tünk, a kioldódott hatóanyag mennyiségét HPLC-vel mértük. A kioldódási adatokat a 8. táblázatban foglaltuk össze.Since the prior art increases the rate of dissolution of the active ingredient by increasing the amount of surfactants and the use of hydrophilic colloidal silicon dioxide, it has been investigated that twice the amount of sodium lauryl sulfate what effect it has on your dissolution. The composition of the capsules is shown in Table 7. Capsules were prepared by homogenizing the components in powder form and then filling the powder mixture into a hard gelatin capsule. The in vitro dissolution of the capsules was performed in a Ph. Eur. Type paddle blade at a speed of 50 rpm. 500 ml of 0.1 N hydrochloric acid was used as the dissolving medium, and the amount of dissolved compound was measured by HPLC. The dissolution data are summarized in Table 8.
7. táblázatTable 7
Fluconazolkapszulák összetételeComposition of fluconazole capsules
8. táblázatTable 8
Felületaktív, illetve hidrofil kolloid segédanyag mennyiségének hatása a kioldódásraEffect of the amount of surfactant or hydrophilic colloidal excipient on dissolution
A vizsgálatok alapján tehát megállapítható volt, 40 hogy felületaktív segédanyag, illetve a hidrofil kolloid szilícium-dioxid mennyiségének növelése nem eredményezte a kezdeti kioldódási sebesség egyenletességének javulását. A nátrium-lauril-szulfát mennyiségének növelése ugyanakkor meglepő módon a kezdeti ki- 45 oldódási sebesség csökkenését okozta.Thus, it was found 40 that increasing the amount of surfactant and hydrophilic colloidal silica did not result in an improvement in the uniformity of the initial dissolution rate. However, the increase in the amount of sodium lauryl sulfate surprisingly caused a decrease in the initial dissolution rate.
A fentiek szerint tehát a technika állása szerinti módszerekkel a fluconazol-hatóanyag esetében nem lehet elérni a hatóanyag gyors és egyenletes kioldódását. 50Thus, as stated above, the prior art methods do not achieve rapid and uniform dissolution of the active ingredient of fluconazole. 50
Ezzel szemben meglepő módon azt találtuk, gyors kioldódású orálisan adható fluconazolkészítményt elő lehet állítani a szokásos gyógyszer-technológiai berendezések felhasználásával. Amennyiben az originális kapszula kvalitatív összetételét megtartva, a ható- 55 anyagszemcsékre az originális készítményben töltőanyagként használt laktóz mennyiségének egy részét és a nátrium-lauril-szulfátot vizes oldatban rápermetezzük a hatóanyagszemcsékre, majd ezt követően a szemcséket a további laktózmennyiség, valamint az őri- 60 ginális készítményben szereplő mennyiségű keményítő, magnézium-sztearát és hidrofil kolloid szilícium-dioxid hozzáadásával homogenizáljuk, továbbá ezt követően keményzselatin-kapszulába töltjük, akkor gyorsan és egyenletesen kioldódó, illetve gyorsan és egyenletesen felszívódó fluconazolkészítményt kapunk.In contrast, it has now surprisingly been found that a fast dissolving oral fluconazole formulation can be prepared using conventional drug technology equipment. While maintaining the qualitative composition of the original capsule, a portion of the amount of lactose used as a filler in the original formulation and sodium lauryl sulfate in an aqueous solution are sprayed onto the drug particles, followed by the addition of 60 g of lactose. The composition is homogenized by the addition of starch, magnesium stearate and hydrophilic colloidal silica in the composition, and subsequently filled into a hard gelatin capsule to obtain a rapidly and uniformly released or rapidly and uniformly absorbed fluconazole preparation.
A készítményben lévő segédanyagok hatásának vizsgálatára kísérletet végeztünk, amelynél a készítményből elhagytuk a felületaktív anyagot, a kolloid szilícium-dioxidot és a töltőanyagot (4. példa). A hatóanyag kioldódása ebben az esetben is gyors és egyenletes volt.To test the effect of the excipients in the formulation, an experiment was performed with the surfactant, colloidal silica and filler removed from the formulation (Example 4). In this case, too, the active compound was rapidly and uniformly dissolved.
A készítményben a fluconazol mennyisége - figyelembe véve az alkalmazandó/alkalmazható segédanyagok mennyiségét a készítmény tömegére vonatkoztatva 30-85% lehet. Tekintettel azonban fluconazol egyszeri dózisára, amely a 200 mg-ot is elérheti, célszerű legalább 40 tömeg% fluconazolt tartalmazó kapszulát előállítani.The amount of fluconazole in the composition, depending on the amount of excipients to be used / used, may be 30-85% by weight of the composition. However, in view of a single dose of fluconazole, which may be up to 200 mg, it is desirable to provide a capsule containing at least 40% by weight fluconazole.
A továbbiakban példákon keresztül a fluconazolkapszulák előállítási technológiáját részletesebbenHereinafter, the manufacturing process of fluconazole capsules will be described in more detail by way of examples
HU 227 142 Β1 bemutatjuk anélkül, hogy a készítmények összetételét, vagy előállítási technológiáját a példákra korlátoznánk.The present invention is presented without limiting the composition or formulation technology of the formulations to the examples.
1. példaExample 1
Laboratóriumi méretben az alábbi összetételű kapszulákat állítottuk előCapsules of the following formulations were prepared in laboratory size
A nátrium-lauril-szulfátot feloldottuk körülbelül 450 g demineralizált vízben, felmelegítettük körülbelül 60 °C-ra, majd kevertetés közben feloldottuk benne a laktóz-monohidrátot. A hatóanyagot beadagoltuk a Glatt GPCG 1 fluidizációs granulálóberendezésbe és ráporlasztottuk az elkészített oldatot, az oldathőmérsékletet 40-60 °C között tartva. Ezután ugyanebben a készülékben szárítottuk, majd körülbelül 0,8 mm fonaltávolságú kézi szitán regranuláltuk.Sodium lauryl sulfate was dissolved in about 450 g of demineralized water, heated to about 60 ° C, and dissolved in lactose monohydrate with stirring. The active ingredient was added to the Glatt GPCG 1 fluidization granulator and the reconstituted solution was sprayed while maintaining the solution temperature between 40-60 ° C. It was then dried in the same apparatus and regranulated using a hand sieve with a spacing of about 0.8 mm.
A granulátumot és az Aerosil 200-at Engelsmann dobkeverőben 5 percig homogenizáltuk, majd hozzáadtuk a laktózt (DCL 11) és az előzselatinizált keményítőt (Starch 1500) és további 5 perc homogenizálást végeztünk. Az így nyert homogenizátumból körülbelül 200 g-ot kivettünk és a magnézium-sztearáttal előkeveréket készítettünk.The granulate and Aerosil 200 were homogenized in an Engelsmann drum mixer for 5 minutes, then lactose (DCL 11) and pregelatinised starch (Starch 1500) were added and homogenized for an additional 5 minutes. Approximately 200 g of the resulting homogenate was removed and a premix was prepared with magnesium stearate.
Az előkeveréket a homogenizálótartályba visszatöltve az anyagot még további 2 percig homogenizáltuk. A véghomogenizátumot kapszulákba töltöttük.The material was homogenized for an additional 2 minutes by refilling the premix into the homogenizer. The final homogenate was filled into capsules.
A kapszulák kioldódási adataiDissolution data for capsules
2. példaExample 2
Félüzemi méretben az alábbi összetételű kapszulákat állítottuk előCapsules of the following composition were prepared in semi-industrial size
A nátrium-lauril-szulfátot feloldottuk a demineralizált vízben, majd kevertetés közben, 60 °C-ra melegítve hozzáadtuk a laktóz-monohidrátot és feloldódásig kevertettük. A hatóanyagot beadagoltuk a Glatt GPCG 15 berendezés fluidizációs tartályába és 60 °C-os hőmérsékletű bejövő légáram mellett 2,5 bar porlasztási nyomással a granulálóoldatot ráporlasztottuk. Ezután az anyagot 2% nedvességtartalom alá szárítottuk. A megszárított granulátumot Diaf-granulálón regranuláltuk. A granulátum tömegét megmértük és a külső fázis anyagainak mennyiségét a tényleges granulátumtömegre átszámítottuk.Sodium lauryl sulfate was dissolved in demineralized water, and lactose monohydrate was added with stirring to 60 ° C and stirred until dissolved. The active ingredient was added to the fluidization vessel of the Glatt GPCG 15 and the granulation solution was sprayed onto it with a spray pressure of 2.5 bar at an inlet air temperature of 60 ° C. The material was then dried to below 2% moisture. The dried granulate was regranulated on a Diaf granulator. The weight of the granulate was measured and the amount of outer phase material was converted to the actual weight of the granulate.
A leszitált, korrigált mennyiségű Aerosil 200-at a granulátummal együtt a hordókeverő tartályába adagoltuk és 5 percig homogenizáltuk. Hozzáadtuk a korrigált, bemért laktózt (DCL 11) és az előzselatinizált keményítőt (Starch 1500) és további 5 percig homogenizáltuk.The screened, corrected amount of Aerosil 200, together with the granulate, was added to the barrel mixer tank and homogenized for 5 minutes. Corrected, added lactose (DCL 11) and pregelatinised starch (Starch 1500) were added and homogenized for an additional 5 minutes.
Az így elkészített elöhomogenizátumból kivettünk körülbelül 500 g-ot, és a leszitált magnézium-sztearáttal kézzel, tálban előkeveréket készítettünk, majd ezt visszaöntve a tartályba 2 percig tovább homogenizáltuk. Az elkészült homogenizátumot 0-s méretű keményzselatin-kapszulába letöltöttük.Approximately 500 g of the pre-homogenate prepared in this way was taken out and pre-mixed by hand in a bowl with the precipitated magnesium stearate and then homogenized again for 2 minutes. The finished homogenate was loaded into a size 0 hard gelatin capsule.
Kioldódási adatokDissolution data
HU 227 142 Β1HU 227 142 Β1
3. példaExample 3
A találmány szerinti készítmény farmakokinetikai vizsgálatához 100 000 db 150 mg-os kapszulát állítottunk elő.For the pharmacokinetic study of the composition of the invention, 100,000 150 mg capsules were prepared.
A gyártáshoz szükséges gépek, berendezések, eszközökMachines, equipment, tools needed for production
A gyártási tétel anyagszükségleteMaterial requirement of the production batch
A 150 mg hatóanyag-tartalmú kapszulákat a 2. példa szerinti eljárással állítottuk elő.Capsules containing 150 mg of active ingredient were prepared according to the procedure of Example 2.
A kapszulák kioldódási adatait az 1. táblázat tartalmazza.The dissolution data for the capsules are shown in Table 1.
4. példaExample 4
Laboratóriumi méretben az alábbi összetételű kapszulákat állítottuk elő.Capsules of the following formulations were prepared in laboratory size.
A laktóz-monohidrátot körülbelül 60 °C-ra felmelegített 400 g tisztított vízben kevertetés közben oldottuk. A hatóanyagot beadagoltuk a Glatt GPCG 1 fluidizációs granulálóberendezésbe és ráporlasztottuk az elkészített oldatot, az oldathömérsékletet 40-60 °C között tartva. Ezután ugyanebben a készülékben szárítottuk, majd körülbelül 0,8 mm fonaltávolságú kézi szitán regranuláltuk.The lactose monohydrate was dissolved in 400 g of purified water heated to about 60 ° C with stirring. The active ingredient was added to the Glatt GPCG 1 fluidization granulator and the reconstituted solution was sprayed, maintaining the solution at a temperature of 40-60 ° C. It was then dried in the same apparatus and regranulated using a hand sieve with a spacing of about 0.8 mm.
A granulátumot és az előzselatinizált keményítőt (Starch 1500) 5 percig Engelsmann dobkeverőben homogenizáltuk. Az így nyert homogenizátumból körülbelül 200 g-ot kivettünk és a magnézium-sztearáttal előkeveréket készítettünk. Az előkeveréket a homogenizálótartályba visszatöltve az anyagot még további 2 percig homogenizáltuk. A véghomogenizátumot 233,0 mg átlagtömeggel Oel-es méretű keményzselatin-kapszulákba töltöttük. A kapszulák hatóanyag-tartalma 150 mg.The granules and pregelatinized starch (Starch 1500) were homogenized in an Engelsmann drum mixer for 5 minutes. Approximately 200 g of the resulting homogenate was removed and a premix was prepared with magnesium stearate. The material was homogenized for an additional 2 minutes by refilling the premix into the homogenizer. The final homogenate was filled into Oel size hard gelatine capsules with an average weight of 233.0 mg. Each capsule contains 150 mg of active substance.
A kapszulák kioldódási adataiDissolution data for capsules
SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS
Claims (32)
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0302030A HU227142B1 (en) | 2003-07-02 | 2003-07-02 | Capsule of improved release containing fluconazole |
| EA200600085A EA008585B1 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Fluconazole capsules with improved release |
| PL380995A PL380995A1 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Fluconazole slow release capsules |
| CNA2004800184777A CN1812783A (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Fluconazole containing capsules with improved active ingredient release |
| EP04743730A EP1648451A2 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Fluconazole capsules with improved release |
| PCT/HU2004/000071 WO2005002553A2 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Fluconazole capsules with improved release |
| SK5013-2006A SK50132006A3 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Fluconazole capsules with improved release |
| UAA200600919A UA82532C2 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Normal;heading 1;heading 2;FLUCONAZOLE CAPSULES WITH IMPROVED RELEASE |
| CZ20060057A CZ200657A3 (en) | 2003-07-02 | 2004-06-30 | Fluconazole containing capsules with improved active ingredient release |
| BG109430A BG109430A (en) | 2003-07-02 | 2006-02-02 | Fluconazole capsules with improved release |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0302030A HU227142B1 (en) | 2003-07-02 | 2003-07-02 | Capsule of improved release containing fluconazole |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0302030D0 HU0302030D0 (en) | 2003-09-29 |
| HUP0302030A2 HUP0302030A2 (en) | 2005-03-29 |
| HU227142B1 true HU227142B1 (en) | 2010-08-30 |
Family
ID=89981480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302030A HU227142B1 (en) | 2003-07-02 | 2003-07-02 | Capsule of improved release containing fluconazole |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1648451A2 (en) |
| CN (1) | CN1812783A (en) |
| BG (1) | BG109430A (en) |
| CZ (1) | CZ200657A3 (en) |
| EA (1) | EA008585B1 (en) |
| HU (1) | HU227142B1 (en) |
| PL (1) | PL380995A1 (en) |
| SK (1) | SK50132006A3 (en) |
| UA (1) | UA82532C2 (en) |
| WO (1) | WO2005002553A2 (en) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10361596A1 (en) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Process for producing an anti-abuse dosage form |
| DE102005005446A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Break-resistant dosage forms with sustained release |
| DE102004032049A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Anti-abuse, oral dosage form |
| GB0900786D0 (en) * | 2009-01-19 | 2009-03-04 | Natracine Uk Ltd | Therapeutic compositions |
| MD3971C2 (en) * | 2009-04-29 | 2010-06-30 | Дмитрий СКУРТУ | Chair-trainer |
| MX348491B (en) | 2011-07-29 | 2017-06-15 | Gruenenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release. |
| MX348054B (en) | 2011-07-29 | 2017-05-25 | Gruenenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release. |
| EA032465B1 (en) | 2013-07-12 | 2019-05-31 | Грюненталь Гмбх | Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer and process for the production thereof |
| CN105616378A (en) * | 2014-10-31 | 2016-06-01 | 康普药业股份有限公司 | Fluconazole capsule and preparation method therefor |
| EP3346991A1 (en) | 2015-09-10 | 2018-07-18 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
| CN113230236A (en) * | 2021-04-29 | 2021-08-10 | 山东优杰生物科技有限公司 | Plaster for removing onychomycosis and preparation method thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT75616A (en) * | 1992-03-17 | 1997-05-28 | Pfizer | Method for prooucing porous delivery devices |
| US6214386B1 (en) * | 1995-11-22 | 2001-04-10 | Recordati, S.A. | Prompt-release oral pharmaceutical compositions for extemporaneous suspensions |
| ES2251985T3 (en) * | 1999-03-24 | 2006-05-16 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | GRANULATED PARTICLE TO IMPROVE THE WATER SOLUBILITY OF PHARMACOS, AND ITS PREPARATION PROCEDURE. |
| KR100694667B1 (en) * | 1999-12-08 | 2007-03-14 | 동아제약주식회사 | Antifungal compositions containing itraconazole with both improved bioavailability and narrow intra- and inter-individual variation of its absorption |
| RU2201230C1 (en) * | 2001-12-24 | 2003-03-27 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Medicinal agent "flusol" eliciting antifungal effect |
-
2003
- 2003-07-02 HU HU0302030A patent/HU227142B1/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-30 EA EA200600085A patent/EA008585B1/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-30 UA UAA200600919A patent/UA82532C2/en unknown
- 2004-06-30 SK SK5013-2006A patent/SK50132006A3/en not_active Application Discontinuation
- 2004-06-30 CN CNA2004800184777A patent/CN1812783A/en active Pending
- 2004-06-30 PL PL380995A patent/PL380995A1/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-30 WO PCT/HU2004/000071 patent/WO2005002553A2/en active Application Filing
- 2004-06-30 CZ CZ20060057A patent/CZ200657A3/en unknown
- 2004-06-30 EP EP04743730A patent/EP1648451A2/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-02-02 BG BG109430A patent/BG109430A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200600085A1 (en) | 2006-08-25 |
| HU0302030D0 (en) | 2003-09-29 |
| EP1648451A2 (en) | 2006-04-26 |
| WO2005002553A3 (en) | 2005-03-24 |
| CN1812783A (en) | 2006-08-02 |
| UA82532C2 (en) | 2008-04-25 |
| BG109430A (en) | 2006-11-30 |
| WO2005002553A2 (en) | 2005-01-13 |
| CZ200657A3 (en) | 2006-04-12 |
| PL380995A1 (en) | 2007-04-16 |
| HUP0302030A2 (en) | 2005-03-29 |
| SK50132006A3 (en) | 2006-05-04 |
| EA008585B1 (en) | 2007-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9089490B2 (en) | Orally disintegrating tablets and methods of manufacture | |
| JP6396980B2 (en) | Bendamustine solid dosage form | |
| CZ73298A3 (en) | Pharmaceutical dosage form intended for administering into gastrointestinal tract of patient and containing darifenacin and process for preparing thereof | |
| KR20100015764A (en) | Stabilised pharmaceutical composition containing pregabaline | |
| CA2651138C (en) | Pharmaceutical composition | |
| HU207948B (en) | Process for producing oral pimobendane compositions | |
| JP5775463B2 (en) | Elution stability formulation | |
| HU227142B1 (en) | Capsule of improved release containing fluconazole | |
| EP1976522B1 (en) | Pharmaceutical composition containing montelukast | |
| CN101340897A (en) | Orally disintegrating tablet of lansoprazole | |
| US9387172B2 (en) | Solid dosage form comprising micronized cytisine and its production method | |
| KR20150003726A (en) | Prasugrel-Containing Immediate Release Stable Oral Pharmacetical Compositions | |
| JP5572321B2 (en) | Orally disintegrating tablets containing coated fine particles | |
| WO2010001574A1 (en) | Process for production of spherical microparticles comprising tamsulosin hydrochloride | |
| JP5876418B2 (en) | Orally disintegrating tablets | |
| EP2387993A1 (en) | Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same | |
| JP5275815B2 (en) | Orally disintegrating tablets and bitterness-suppressing preparations containing risperidone | |
| EP1803457A1 (en) | Pharmaceutical composition containing montelukast | |
| Kestur et al. | Excipients for conventional oral solid dosage forms | |
| JP5774308B2 (en) | Stable pharmaceutical composition of water-soluble vinorelbine salt | |
| PL216542B1 (en) | Production method of a stable Orlistat composition in form of encapsulated powder | |
| JP2002037727A (en) | Lipid-soluble medicine-formulated rapid disintegrable solid pharmaceutical preparation and method for producing the same | |
| JP2017075138A (en) | Dienogest-containing tablet | |
| WO2017064814A1 (en) | Dienogest-containing tablet | |
| JP2007186444A (en) | Pranlukast-containing pharmaceutical preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZV, HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |