HU204053B - Process for producing eseroline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing eseroline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU204053B HU204053B HU901832A HU183290A HU204053B HU 204053 B HU204053 B HU 204053B HU 901832 A HU901832 A HU 901832A HU 183290 A HU183290 A HU 183290A HU 204053 B HU204053 B HU 204053B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- carbonate
- hexahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új eserolinszármazékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással (fi általános képletű vegyületeket állítunk elő, amely képletben 5
R jelentése rövid szénláncú alkil-, halogén-fenilvagy (a) általános képletű csoport,
X jelentése hidrogén; vagy halogénatom.
Az (fi általános képletű vegyieteknél a rövid szénláncú alkilcsoport 1-6 szénatomos alkilcsoportot je- 10 lent, amely lehet egyenes vagy elágazó láncú, így például lehet metil-, etil-, izopropil-, 2-butil-, neopentilvagy n-hexilcsoport.
A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. 15
A találmány szerinti a) eljárással az (fi általános képletű vegyieteket a következőképpen állítjuk elő: egy (Π) képletnek megfelelő eserolint egy
RiQC-OR! 20 általános képletű vegyiettel reagáltatunk, amely képletben Rí jelentése rövid szénláncú alkil- vagy baIogén-fenil-csoporL Ezen vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. Uyen módszerek vannak leírva például a kővetkező irodalmi helyen: „Cár- 25 bonic and Chloroformic Esters” in Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (ECT), 3. kiadás, 4. kötet, 758-771, E. Abrams.
Az eserolm és a karbonátvegyiet közötti reakciót ismert körülmények között végezzük, általában inért oldó- 30 szert, így például tetrahidrofuránt, kloroformot, diklórmetánt alkalmazunk és a ieakcióhőmérséklet 0 °C és az oldószer forráspontja közötti érték. A reakcióidő általában. 10-24 óra közötti érték. A reakció során egy (HE) általános képletű vegyületet nyerünk, amely olyan (fi álta- 35 lános képletű vegyietnek felel meg, amelyben X jelentése hidrogénatom. A reakciót általában úgy végezzük, hogy a karbonátvegyiet beadagolása előtt még a reakcióközegbe bázist, így példái nátrium-hidridet vagy dimetil-amino-piridint adagolunk. 40
A fenti (ΙΠ) általános képletű vegyületből az olyan (fi általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése halogénatom, a c) eljárással úgy állítjuk elő, hogy egy helyettesítetlen vegyietet egy (IV) általános képletű N-halogén-szukcinimid-vegyülettel reá- 45 gáltatunk - a képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom -, amikor is olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben X jelentése halogénatom. Ezt a reakciót előnyösen inért oldószerben, így példái diklór-metánban, dime- 50 til-formamidban végezzük, 0-50 °C közötti hőmérsékleten, általában 0,5-24 órán át.
A találmány szerinti b) eljárás megvalósítási formájában az eserolint Ι,Γ-karbonil-diimidazol-vegyiettel [(TV’) képlet] reagáltatjuk, amikor is (V) általános kép- 55 letű vegyületet nyerünk, amelyben X jelentése hidrogénatom. Ezt a reakciót általában inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban, kloroformban vagy diklór-metánban végezzük, a hőmérséklet értéke 0 °C és az oldószer forráspontja közötti érték, a reakcióidő 60
0,5-24 óra. Az ily módon nyert (V) általános képletű vegyületet általában in situ továbbreagáltatjuk ekvimoláris mennyiségű eserolinnala'fentiekhez hasonló reakciókörülmények'között,. amikor is (VI) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben X jelentése hidrogénatom.
A (VI) általános képletű vegyületből a fentiek szerint már ismertetett c) eljárással előállíthatunk olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben X jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Példaképpen felsorolunk néhány konkrét (I) általános képletnek megfelelő vegyületet {(3aS-cisz)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-piirolo[2,3-b]indol-5-il}-metil-karbonát, {(3aR-cisz)-7-bróm-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-iI}-(terc-butil)-karbonát, {7-bróm-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l ,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-il}-(terc-butil)-karbonát.
Az (I) általános képletű vegyületek analgetikus hatásúak és alkalmasak emlősöknél fájdalomcsillapítóként való alkalmazásra. Az (fi általános képletű vegyületek hatását 2-fenil-l,4-benzokinon-indukáIt körülmények között az úgynevezett „writhing-teszt” segítségével mutattuk ki egereknél, amely vizsgálat az analgetikumok vizsgálatára elfogadott standard módszer [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 95, Ί29 (195Ί)}. Az (I) általános képletű vegyületek analgetikus aktivitását ED50 értékek segítségével fejeztük ki, amely a fájdalom 50%-os gátlására vonatkozik. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
L táblázat
| Vegyület ED» | (mg/kg) |
| (4-kIór-fenil)-{(3aS-cisz)-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l ,3a,8-trimetil-pirroIo[2,3-b]indol-5-il}-karbonát-fiimarát | 0,74 (szubkután) |
| <(3aS-cisz)-7-bróm-l,2,3,3a,8,8a- | 0,16 (szubkután) |
| -hexahidro-l,3a,8-trimetil-piirolo- [2,3-b]indoI-5-il)-(terc-butil)- -karbonát-szeszkvi&marát | 0,40 (orális) |
| eserolin-szalicilát (állandó) | 0,52 (szubkután) |
Az (I) általános képletű vegyületeket fájdalomcsillapítóként alkalmazva orálisan, parenterálisan vagy intravénásán adagolhatjuk, a mennyisége általában 0,1-25 mg/testtömeg kg. Az előnyös dózis értéke 1-10 mg/kg naponta. Mindazonáltal kívánt esetben a fentiekben említett dózisoktól el is lehet térni, és ily módon ezek az értékek csupán példaképpen szolgálnak.
Az (fi általános képletű vegyületeket általában gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk. Orális készítmények esetén a hatóanyagot inért hígítóanyaggal vagy ehető hordozóanyaggal keverjük el. Az orális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek kapszulák, tabletták, ostyakészítmények, elixírek, szusz2
HU 204053 Β penziók, szirupok, rágógumi és más hasonló formájú készítmények. Ezen készítmények legalább 1% karbonátszármazékot tartalmaznak hatóanyagként, de ez az érték a konkrét vegyülettől is függ és értéke általában 4-70 tömeg% egy egységben. A hatóanyag mennyiségét általában úgy választjuk meg, hogy az alkalmas dózist egy egység tartalmazza. Előnyös gyógyszerkészítmények azok, amelyek orális adagolási egységdózisban 5-300 mg találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
A tabletta, pirula, kapszula, ostya és más hasonló készítmények általában a következő adalékanyagokat tartalmazzák még: valamely kötőanyagot, így például mikrokristályos cellulózt, tragantgumit vagy zselatint; továbbá keményítőt vagy laktózt; dezintegrálószereket, így például alginsavat, Primogelt, kukoricakeményítőt vagy más hasonlót; csúsztatóanyagot, így például magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; tartalmazhatnak, továbbá kolloidális eloszlású szilícium-dioxidot, édesítőszert, így például szacharózt vagy szacharint, továbbá ízesítőanyagot, úgy mint borsmentát, metil-szalicilátot vagy narancsaromát. Ha a találmány szerinti eljárással kapszulakészítményt állítunk elő, az még tartalmazhat a fentieken kívül folyékony hordozóanyagokat is, így például folyékony zsírokat. Egyéb dózisegységek tartalmazhatnak még különböző, a fizikai formát módosító anyagokat, így például bevonőanyagokat. így például a tabletta- vagy pirulakészítményeket cukor, sellak vagy más enterális bevonószerrel láthatjuk el. A szirupkészítmények tartalmazhatnak még szacharózt és édesítőanyagot, továbbá konzerválószereket, festék-, színező-, valamint ízesítőanyagokat is. Mindezen anyagoknak természetesen gyógyszerészetileg tisztának és nem toxikusnak kell lenni.
A találmány szerinti eljárással előállíthatunk oldatés szuszpenziókészítményeket is. Ezek a készítmények általában legalább 0,1% (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak, a hatóanyag-tartalom általában 0,1 és 50 tömeg% között változhat. A hatóanyag-mennyiséget általában úgy választjuk meg, hogy a kívánt dózisegységet állíthassuk elő. Az előnyös készítményekben a hatóanyag mennyisége általában 5-100 mg.
Az oldat- és szuszpenziókészítmények alkotói még a további adalékanyagok lehetnek: steril hígítóanyag, így például víz, sóoldat, olajok, poli(etilénglikolok), glicerin, propilénglikol vagy más szintetikus oldatok, anübakteriális szerek, így például benzil-alkohol vagy metil-parabén; antioxidánsok, így például aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző szerek, így például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, így például acetátok, citrátok vagy foszfátok, továbbá a tonicitást beállító szerek, így például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmények esetében a keverékeket ampullákba, eldobható injekciós tűkbe vagy több dózisegységet tartalmazó fiolákba tesszük.
A következő példákkal a találmány szerinti eljárást mutatjuk be közelebbről a korlátozás szándéka nélkül. A megadott hőmérsékletértékek minden esetben °C-ot jelentenek.
1. példa (4-klór-fenil)-{(3aS-cisz)-12,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-il}-karbonát-fumarát g (18,3 mmól) eserolint feloldunk 250 ml tetrahidrofuránban, a kapott oldatot gáztalanítjuk, és hozzáadagolunk egy adagban 1,1 ekvivalens mennyiségű (0,97 g 50%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet és szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezután 2,5 ekvivalens (13,03 g) bisz(4-klór-fenil)-karbonátot adagolunk hozzá és a kapott keveréket egy éjszakán át visszafolyatás mellett melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 2 ml 95 %-os etanolt adunk hozzá és a kezelést 5 percen át még folytatjuk, majd leszűrjük és betöményítjük. A visszamaradó olajos anyagot kromatografáljuk (2% metanol/diklór-metán), amikor is 3,4 g (49,8%) tisztított terméket nyerünk. A fumarátsót úgy állítjuk elő, hogy a kapott olajos anyagot metanolban oldjuk és egy ekvivalens mennyiségű fumársavval, amelyet szintén metanolban oldottunk, reagáltatjuk, majd étert és azt követően pentánt adagolunk hozzá és a kapott sót kikristályosítjuk. Ily módon 1,7 g tiszta vegyületet nyerünk; mely (4-klór-fenil)-{(3aS-cisz)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-1,3 a,8-trimetil-pirrolo [2,3-b] indol-5-il }-karbonát-fumarát, op.: 91-93 ’C.
Elemanalízis a C2oH2iC1N203*C4H404 összegképletű vegyületre:
számított: C-58,95%, H-5,16%, N-5,73%; nyert: C-58,66%, H-5,27%, N-5,84%.
2. példa (terc-Butil)-{(3aS-cisz)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-il}-karbonát-fumarát-hemihidrát
4,61 g (21,2 mmól) eserolint feloldunk 75 ml kloroformban 0 ’C-on és hozzáadunk 2,6 g (egy ekvivalens) dimetil-amino-piridint és 10 ml kloroformban oldott 7,8 g (1,5 ekvivalens) di(terc-butil)-karbonátot. A reakciókeveréket 10 percen át 0 ’C hőmérsékleten tartjuk, az oldószert ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot hexánnal extraháljuk és az oldhatatlan részt leszűrjük. Az olajos anyagot hexánnal oldjuk és flashkromatográfiásan tisztítjuk (60 g SiO2, 0,5%-os metanol-diklór-metán- eleggyel, mennyisége 21), amikor is 6 g tiszta olajos anyagot nyerünk (90%). 1,45 g ily módon nyert olajos anyagot ezután feloldunk éterben, hozzáadunk etanolban oldott 528 mg (1 ekvivalens) mennyiségű fumársavat, az oldószert ezután eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot kétszer etanol/izopropiléter (5/15) elegyből és aceton/izopropil-éter (4/4) elegyből kikristályosítjuk, amikor is a cím szerinti vegyületet nyerjük: (terc-butil)-((3aS-cisz)-l,2,3,3a,8,8ahexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-il)-karbonát-fumarát-hemihidrát, mennyisége 587 mg, op.: 132-133 ’C.
Elemanalízis a ΟιβΗίβΝίΟί^Η^’Ο,όΗϊΟ összegképletű vegyületre:
számított: C-59,58%, H-7,05%, N-6,32%; nyert: C-59,89%, H-6,84, N-6,28%.
HU 204053 Β
3. példa {(3aS-cisz)-7-Bróm-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-il}-(terc-butil)-karbonát-szeszkv fumarát
2,56 g 2. példa szerint nyert terc-butil-karbonátot feloldunk 10 ml diklór-metánban, és hozzáadagolunk 1,53 g (1,05 ekvivalens) 25 ml diklór-metánban oldott N-bróm-szukcinimidet. 30 perc elteltével az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfíásan tisztítjuk (35 g SÍO2, diklórmetán, 1 liter), amikor is 2,9 g (90%) tisztított, olajos anyagot nyerünk. Ezt az olajat ezután éterben feloldjuk, hozzáadagolunk 1 ekvivalens (850 mg) etanolban oldott fumársavat, majd az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot acetonban oldjuk, szűrjük, kb. 7 ml térfogatra betöményítjük, izopropilétert adagolunk lassan hozzá és az anyagot lassan kikristályosítjuk. A kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, szárítjuk, a mennyisége 2,16 g: {(3aS-cisz)7-brőm-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetiI-pirrolo[2,3-b]indol-5-il)-(terc-butil)-karbonát-szeszkvifumarát, op.: 146-147,5 -C.
Elemanalízis a CisH23BrN2O3*l,5C4H4O összegképleté vegyületre:
számított C=50,44%, H=5,47%, N-4,90%; nyert C=50,59%, H-5,34%, N=4,86%.
4. példa
Bisz{(3aS-clsz)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trímetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-il}-karbonát g (9,2 mmól) eserolint feloldunk 50 ml diklór-metánban, hozzáadagolunk egy részletben 1,5 g (81 ekvivalens) 1, Γ-karbonil-diimidazolt és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 2 g (9,2 mmól) eserolint adagolunk még az oldathoz és a reakciókeveréket egy éjszakán át nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután betöményítjük, a visz. szamaradó anyagot alumínium-oxidon kromatografáljuk (50%-os etil-acetát/diklór-metán), majd ezt követően szilikagélen flash-kromatografáljuk (15%-os méta- 1 nol/aceton), amikor is 1,15 g olajos anyagot nyerünk (vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta), majd a kapott olajat forró petroléterből kikristályosítjuk, amikor is 0,7 g kívánt vegyületet nyerünk: bisz{(3aS-cisz)-l,2,
3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pnrolo[2,3-b]in- 1 dol-5-il}-karbonát, op.: 101-102 °C.
Elemanalízis a C27H34N4O3 összegképleté vegyületre: számított: C-70,09%, H-7,42%, N-12,11%; nyert: C-70,05%, H-7,39%, N-12,20%.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű eserolinszármazékok előállítására - a képletbenR jelentése rövid szénláncú alkil-, halogén-fenil- £ vagy (a) általános képletű csoport,X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) olyan (0 általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése rövid szénláncú alkil5 vagy halogén-fenil-csoport és X jelentése hidrogénatom egy (Et) képletű vegyületet egyROC-OR általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a fenti vagy0 b) olyan (0 képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R jelentése (a) képletű csoport, és X jelentése hidrogénatom, egy (H) képletű vegyületet egy (IV’) képletű vegyülettel reagáltatunk, amikor is (V) képletű vegyületet nyerünk - amelyben X jelentése hidrogén5 atom - amelyet in situ ismét egy (10 képletű vegyülettel reagáltatunk, vagyc) olyan (0 általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése halogénatom, egy (0 általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése hidrogén0 atom, s R jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (TV) általános képletű N-halogén-szukcinimiddel reagáltatunk - a képletben Hal jelentése halogénatom és kívánt esetben egy bármely fentiek szerint nyert (0 általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogad5 ható sóvá alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (4-klór-fenil){(3aS-cisz)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetilpirrolo[2,3-b]indol-5-il)-karbonát vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, ) azzal jellemezve, hogy a megfelelőkiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (íerc-butil)-{(3aScisz)-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-5-il)-karbonát vagy valamely gyógyái szatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás {(3aS-cisz)-7bróm-l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indoI-5-il)-(terc-butil)-karbonát vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás bisz((3aS-cisz)l,2,3,3a,8,8a-hexahidro-l,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]in dol-5-iI)-karbonát vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.
- 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (0 általános képletű vegyületet, vagy savaddíciós sóját - a képletben R és X jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/329,171 US4971992A (en) | 1989-03-27 | 1989-03-27 | Carbonate derivatives of eseroline |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU901832D0 HU901832D0 (en) | 1990-08-28 |
| HUT54159A HUT54159A (en) | 1991-01-28 |
| HU204053B true HU204053B (en) | 1991-11-28 |
Family
ID=23284183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU901832A HU204053B (en) | 1989-03-27 | 1990-03-26 | Process for producing eseroline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4971992A (hu) |
| EP (1) | EP0389984B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0737458B2 (hu) |
| KR (1) | KR0163049B1 (hu) |
| AT (1) | ATE124044T1 (hu) |
| AU (1) | AU621208B2 (hu) |
| CA (1) | CA2013087C (hu) |
| DE (1) | DE69020205T2 (hu) |
| DK (1) | DK0389984T3 (hu) |
| ES (1) | ES2075081T3 (hu) |
| FI (1) | FI92932C (hu) |
| HU (1) | HU204053B (hu) |
| IE (1) | IE67449B1 (hu) |
| IL (1) | IL93895A (hu) |
| NO (1) | NO173995C (hu) |
| NZ (1) | NZ233065A (hu) |
| PT (1) | PT93535B (hu) |
| ZA (1) | ZA902307B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
| US4983616A (en) * | 1990-02-01 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds |
| US5216017A (en) * | 1990-05-11 | 1993-06-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo[2,3-b]indole-ketones and analogs |
| AU634654B2 (en) * | 1990-05-11 | 1993-02-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo(2,3-b)indole-ketones and analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
| AU634380B2 (en) * | 1990-05-17 | 1993-02-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Alpha-oxopyrrolo(2,3-b)indole acetic acids, esters, amides and related analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
| DE4139763A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover, De | Kristalline fumarsaure salze von 9,9-alkylen-3,7-diazabicyclononan-verbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5409948A (en) * | 1992-11-23 | 1995-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for treating cognitive disorders with phenserine |
| AT404907B (de) * | 1993-07-13 | 1999-03-25 | Andritz Patentverwaltung | Verfahren und anlage zum herstellen von edelstahlband |
| US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
| US20050182044A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
| CA2508585A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Axonyx, Inc. | Transdermal delivery system for treatment of cognitive disorders |
| EP1604686A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Axonyx, Inc. | Use of phenserine and a HMG CoA reductase inhibitor for delaying Alzheimer's disease progression |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1109003B (it) * | 1977-09-20 | 1985-12-16 | Univ Firenze | Derivati dell 1 2 3 8 3 a 8 a esai dropirrolo 23 b indolo |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| US5077289A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-31 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
-
1989
- 1989-03-27 US US07/329,171 patent/US4971992A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-22 PT PT93535A patent/PT93535B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 ES ES90105562T patent/ES2075081T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-23 EP EP90105562A patent/EP0389984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-23 FI FI901470A patent/FI92932C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 AT AT90105562T patent/ATE124044T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 NZ NZ233065A patent/NZ233065A/en unknown
- 1990-03-23 DE DE69020205T patent/DE69020205T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-23 DK DK90105562.4T patent/DK0389984T3/da active
- 1990-03-26 IE IE109790A patent/IE67449B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-26 NO NO901385A patent/NO173995C/no unknown
- 1990-03-26 JP JP2073603A patent/JPH0737458B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-26 IL IL9389590A patent/IL93895A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-26 CA CA002013087A patent/CA2013087C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-26 ZA ZA902307A patent/ZA902307B/xx unknown
- 1990-03-26 KR KR1019900004027A patent/KR0163049B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-26 HU HU901832A patent/HU204053B/hu unknown
- 1990-03-27 AU AU52202/90A patent/AU621208B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO901385D0 (no) | 1990-03-26 |
| HUT54159A (en) | 1991-01-28 |
| DE69020205T2 (de) | 1995-12-07 |
| IL93895A0 (en) | 1990-12-23 |
| AU5220290A (en) | 1990-11-08 |
| NO901385L (no) | 1990-09-28 |
| PT93535A (pt) | 1990-11-07 |
| FI901470A0 (fi) | 1990-03-23 |
| CA2013087A1 (en) | 1990-09-27 |
| AU621208B2 (en) | 1992-03-05 |
| JPH0737458B2 (ja) | 1995-04-26 |
| EP0389984A1 (en) | 1990-10-03 |
| FI92932C (fi) | 1995-01-25 |
| IL93895A (en) | 1995-07-31 |
| NO173995B (no) | 1993-11-22 |
| KR900014388A (ko) | 1990-10-23 |
| NZ233065A (en) | 1992-04-28 |
| DK0389984T3 (da) | 1995-10-30 |
| DE69020205D1 (de) | 1995-07-27 |
| ZA902307B (en) | 1990-12-28 |
| PT93535B (pt) | 1996-03-29 |
| US4971992A (en) | 1990-11-20 |
| CA2013087C (en) | 1999-12-28 |
| IE67449B1 (en) | 1996-04-03 |
| JPH02289572A (ja) | 1990-11-29 |
| EP0389984B1 (en) | 1995-06-21 |
| ES2075081T3 (es) | 1995-10-01 |
| IE901097L (en) | 1990-09-27 |
| NO173995C (no) | 1994-03-02 |
| ATE124044T1 (de) | 1995-07-15 |
| HU901832D0 (en) | 1990-08-28 |
| KR0163049B1 (ko) | 1998-12-01 |
| FI92932B (fi) | 1994-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0420140B1 (en) | N-Aminocarbamates related to physostigmine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| HU204053B (en) | Process for producing eseroline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| RU2089550C1 (ru) | Производное 1,4-бензотиазепина | |
| CA1237138A (en) | (R)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-L-PYRROLIDINEACETAMIDE | |
| EP0892796B1 (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| KR100215346B1 (ko) | 피소스티그민에 관련된 아미노카보닐 카바메이트 및 이의 제조방법 | |
| KR900006724B1 (ko) | 벤조티아진 디옥사이드 유도체 | |
| US4897392A (en) | 4H-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines | |
| JPH0395161A (ja) | （１，２，３，４―テトラヒドロ‐９‐アクリジンイミノ）シクロヘキサンカルボン酸および関連化合物 | |
| JP3090500B2 (ja) | ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−ｅ〕〔１，４，５〕オキサジアゼピンおよび関連する同族体 | |
| KR20010021663A (ko) | 나프티리딘 유도체 | |
| EP0119541A1 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR0148365B1 (ko) | 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US5216017A (en) | Pyrrolo[2,3-b]indole-ketones and analogs | |
| JP2656201B2 (ja) | ４，５−ジヒドロピラゾロ〔３，４−ａ〕アクリジン類、それらの製造方法およびそれらからなる鎮痛剤 | |
| US4908361A (en) | Tetrahydroisoquino(2,1-C)(1,3)benzodiazepines | |
| US6100276A (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| US4800200A (en) | 4,8-dihydro-8-arylisoxazolo[4,3-e][1,4]-oxazepin-5(6H)-ones | |
| FR2522663A1 (fr) | Nouveaux alcaloides ergopeptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| US4514410A (en) | Substituted 8-phenylisoxazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-ones | |
| US5407933A (en) | Nitrogen-containing tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities and their use | |
| JP3985121B2 (ja) | ジヒドロキノリン誘導体 | |
| US4514411A (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno benzoxepins | |
| US4914201A (en) | Indolo[1,2-d][1,4]benzodiazepin-6(7H)-thiones | |
| US4963685A (en) | Intermediates for the preparation of tetrahydroisoquino[2,1-c][1,3]benzodiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US |