GR1010358B - Stable orally inhaled pharmaceutical formulation containing tiotropium bromide - Google Patents
Stable orally inhaled pharmaceutical formulation containing tiotropium bromide Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010358B GR1010358B GR20210100605A GR20210100605A GR1010358B GR 1010358 B GR1010358 B GR 1010358B GR 20210100605 A GR20210100605 A GR 20210100605A GR 20210100605 A GR20210100605 A GR 20210100605A GR 1010358 B GR1010358 B GR 1010358B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- preparation according
- tiotropium bromide
- mixture
- dry powder
- Prior art date
Links
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 16
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 2
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 17
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 11
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CS1 FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 4
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Τίτλος: Σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα που περιέχει βρωμιούχο τιοτρόπιο, για χορήγηση από το αναπνευστικό Title: Stable pharmaceutical preparation containing tiotropium bromide, for respiratory administration
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ DESCRIPTION
ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ FIELD OF THE INVENTION
Η εφεύρεση αφορά στη δημιουργία ενός φαρμακευτικού σκευάσματος για εισπνοή από το στόμα, μέσω κατάλληλης συσκευής ξηράς κόνεως, που περιέχει μονοϋδρικό ή άνυδρο βρωμιούχο τιοτρόπιο με αποδεκτή χημική σταθερότητα, το οποίο πρέπει να παραμένει σταθερό κατά τη διάρκεια της αποθήκευσης του τελικού προϊόντος. Αποδεκτή χημική σταθερότητα σημαίνει να μην διασπάται το βρωμιούχο τιοτρόπιο και να υπάρχει απουσία ή πολύ μικρή περιεκτικότητα προϊόντων διάσπασης. The invention relates to the creation of a pharmaceutical preparation for oral inhalation, through a suitable dry powder device, containing tiotropium bromide monohydrate or anhydrous with acceptable chemical stability, which must remain stable during storage of the final product. Acceptable chemical stability means that tiotropium bromide does not decompose and that there is no or very little content of decomposition products.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ (ΣΤΑΘΜΗ ΤΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ) BACKGROUND OF THE INVENTION (PRIOR ART)
Το βρωμιούχο τιοτρόπιο έχει τη συστηματική κατά IUPAC ονομασία (1 R,2R,4S,5S,7s)-7-[[Hydroxy[di(thiophen-2-yl)acetyl]oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azatricyclo[3.3.1 ,02,4]nonan-9-ium bromide και τον ακόλουθο χημικό τύπο: Tiotropium bromide has the systematic IUPAC name (1 R,2R,4S,5S,7s)-7-[[Hydroxy[di(thiophen-2-yl)acetyl]oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa -9-azatricyclo[3.3.1 ,02,4]nonan-9-ium bromide and the following chemical formula:
Η συγκεκριμένη δραστική ουσία είναι ένας εξαιρετικά αποτελεσματικός αντιχολινεργικός παράγοντας με εξειδίκευση στους μουσκαρινικούς υποδοχείς και είναι σήμερα εγκεκριμένος για τη θεραπεία αναπνευστικών διαταραχών, όπως άσθμα ή χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ). Στην αγορά κυκλοφορούν φαρμακευτικά σκευάσματα ξηρών κόνεων που περιέχουν βρωμιούχο τιοτρόπιο σε μονοϋδρική και άνυδρη μορφή. Έχει παρατηρηθεί ότι το βρωμιούχο τιοτρόπιο διασπάται σε παραπροϊόντα, μεταξύ των οποίων τα ακόλουθα: This active substance is a highly effective anticholinergic agent with specificity for muscarinic receptors and is currently approved for the treatment of respiratory disorders such as asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Dry powder pharmaceutical preparations containing tiotropium bromide in monohydrate and anhydrous form are available on the market. Tiotropium bromide has been observed to break down into by-products, including the following:
Σχήμα 1. Dithienyl Glycolic Acid Figure 1. Dithienyl Glycolic Acid
και and
Σχήμα 2. Methyl Scopine Bromide Scheme 2. Methyl Scopine Bromide
Είναι και τα δύο προϊόντα υδρόλυσης του τιοτροπίου. They are both hydrolysis products of tiotropium.
Στους ακόλουθους πίνακες 1 και 2, παρουσιάζεται το προφίλ διάσπασης του τιοτροπίου σε ένα προϊόν αγοράς, το οποίο έχει αποθηκευτεί σε διαφορετικές συνθήκες θερμοκρασίας και σχετικής υγρασίας (RH). Ο τελευταίος έλεγχος έχει γίνει στην ημερομηνία λήξεως του προϊόντος. In the following Tables 1 and 2, the breakdown profile of tiotrope in a marketed product stored at different temperature and relative humidity (RH) conditions is presented. The last check has been made on the expiry date of the product.
Η αναλυτική διαδικασία για τον προσδιορισμό του Dithienyl Glycolic Acid έχει γίνει με Υγρή Χρωματογραφία Υψηλής Ανάλυσης (HPLC) και για τον προσδιορισμό του Methyl Scopine Bromide έχει γίνει με συνδυασμό Υγρής Χρωματογραφίας Υψηλής Ανάλυσης (UHPLC) και ανιχνευτή μάζας (MS Detector) ιονισμού ESI (+). Η αναλυτική διαδικασία για τον προσδιορισμό του τιοτροπίου έχει γίνει με Υγρή Χρωματογραφία Υψηλής Ανάλυσης (HPLC). The analytical procedure for the determination of Dithienyl Glycolic Acid has been done with High Performance Liquid Chromatography (HPLC) and for the determination of Methyl Scopine Bromide it has been done with a combination of High Performance Liquid Chromatography (UHPLC) and mass detector (MS Detector) ionization ESI (+ ). The analytical procedure for the determination of tiotropium has been done by High Performance Liquid Chromatography (HPLC).
Πίνακας 1. Προϊόντα διάσπασης της παρτίδας 1 προϊόντος αγοράς. Table 1. Breakdown products of batch 1 of purchased product.
<*>BQL: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης <*>BQL: Below the limit of quantification
Πίνακας 2. Προϊόντα διάσπασης της παρτίδας 2 προϊόντος αγοράς. Table 2. Breakdown products of batch 2 of purchased product.
<*>BQL: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης <*>BQL: Below the limit of quantitation
Παρατηρείται αύξηση και των δύο προϊόντων διάσπασης, ιδιαίτερα στις συνθήκες αυξημένης υγρασίας, παρόλο που το προϊόν φυλασσόταν στην εμπορική του συσκευασία. An increase of both degradation products is observed, especially in the conditions of increased humidity, even though the product was kept in its commercial packaging.
Παράλληλα, παρατηρείται και αντίστοιχη πτώση του ποσοτικού προσδιορισμού του τιοτροπίου κατά την φύλαξη του στις ίδιες συνθήκες φύλαξης (Πίνακας 3). At the same time, a corresponding drop in the quantitative determination of tiotropium is observed during its storage under the same storage conditions (Table 3).
Πίνακας 3. Ποσοτικός προσδιορισμός της παρτίδας 1 προϊόντος αγοράς. Table 3. Quantification of batch 1 of purchased product.
Δεδομένων των παραπάνω προβλημάτων σταθερότητας κρίνεται απαραίτητο να βρεθεί μία λύση για τη σταθεροποίηση του τιοτροπίου στα προϊόντα ξηρών κόνεων που προορίζονται για χορήγηση από το αναπνευστικό. Given the above stability problems, it is deemed necessary to find a solution to stabilize tiotropium in dry powder products intended for respiratory administration.
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ: DESCRIPTION OF THE INVENTION:
Όπως αναφέρθηκε πρωτύτερα ο σκοπός της παρούσας εφεύρεσης είναι η δημιουργία ενός φαρμακευτικού σκευάσματος με αποδεκτή χημική σταθερότητα, η οποία πρέπει να παραμένει σταθερή κατά τη διάρκεια της αποθήκευσης του τελικού προϊόντος. Αποδεκτή χημική σταθερότητα σημαίνει να μην διασπάται το βρωμιούχο τιοτρόπιο και να υπάρχει απουσία ή πολύ μικρή περιεκτικότητα προϊόντων διάσπασης. As mentioned earlier, the purpose of the present invention is to create a pharmaceutical formulation with acceptable chemical stability, which must remain stable during storage of the final product. Acceptable chemical stability means that tiotropium bromide does not decompose and that there is no or very little content of decomposition products.
Το συγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα μπορεί να περιέχει μονοϋδρικό βρωμιούχο τιοτρόπιο και εναλλακτικά μία ή περισσότερες δραστικές ουσίες, σε συνδυασμό με ένα περισσότερα έκδοχα, π.χ. αραιωτικά, φορείς, λιπαντικά, σε μορφή ξηρού μίγματος. Η παραγωγή του τελικού προϊόντος περιλαμβάνει 4 στάδια: (1) την ανάμιξη της δραστικής (ή των δραστικών) με τα κατάλληλα έκδοχα, (2) την παραμονή του μίγματος σε συγκεκριμένες και ελεγχόμενες συνθήκες θερμοκρασίας και σχετικής υγρασίας, (3) το γέμισμα του μίγματος σε κατάλληλα κυάθια αλουμινίου, (4) την τελική συσκευασία στην συσκευή χορήγησης. The specific pharmaceutical preparation may contain tiotropium bromide monohydrate and alternatively one or more active substances, in combination with one or more excipients, e.g. diluents, carriers, lubricants, in the form of a dry mixture. The production of the final product includes 4 stages: (1) the mixing of the active (or actives) with the appropriate excipients, (2) the remaining of the mixture in specific and controlled conditions of temperature and relative humidity, (3) the filling of the mixture in suitable aluminum cups, (4) the final package in the dispensing device.
Σε όλα τα σκευάσματα που προορίζονται για χορήγηση από το αναπνευστικό, το φάρμακο (δραστική ουσία) πρέπει να είναι σε μικρόκοκκη μορφή και συγκεκριμένα να έχει κατανομή μεγέθους κόκκων μικρότερη από 10 μιπ και ειδικότερα μικρότερη από 5 μιπ. In all preparations intended for administration by the respiratory tract, the drug (active substance) must be in microgranular form and in particular have a particle size distribution of less than 10 microns and in particular less than 5 microns.
Επιπλέον, τα έκδοχα πρέπει να έχουν και αυτά πολύ συγκεκριμένη κατανομή μεγέθους κόκκων, συνήθως μικρότερη από 150 μιπ. Μεταξύ των σωματιδίων των κόνεων αναπτύσσονται αλληλεπιδράσεις (τόσο συγκόλλησης (cohesion), π.χ. δραστική-δραστική, όσο και προσκόλλησης (adhesion), π.χ. δραστική-έκδοχο) τύπου van der Waals, ηλεκτροστατικής φύσεως, τριχοειδούς αλληλεπίδρασης κλπ., όπως και δεσμοί υδρογόνου. Είναι προφανές ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ των σωματιδίων είναι εξαιρετικά περίπλοκη και επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες, όπως η χημική δομή, το μέγεθος και το σχήμα των σωματιδίων, τα φυσικά χαρακτηριστικά της επιφάνειάς τους, την απόσταση μεταξύ τους, τη σχετική υγρασία κλπ. In addition, the excipients must also have a very specific grain size distribution, usually less than 150 µm. Interactions (cohesion, e.g. active-active, and adhesion, e.g. active-excipient) of the van der Waals type, electrostatic nature, capillary interaction, etc., develop between the particles of the powders. as are hydrogen bonds. It is obvious that the interaction between the particles is extremely complex and is affected by many factors, such as the chemical structure, the size and shape of the particles, the physical characteristics of their surface, the distance between them, the relative humidity, etc.
Κατά συνέπεια, η υδροφιλία της δραστικής επηρεάζει τις δυνάμεις αλληλεπίδρασης μεταξύ όλων των σωματιδίων του φαρμακευτικού σκευάσματος. Το φαινόμενο αυτό γίνεται πιο έντονο λόγω της τάσης του βρωμιούχου τιοτροπίου να προσροφά υγρασία. Η προσρόφηση υγρασίας έχει ως συνέπεια την χημική αποσύνθεση του βρωμιούχου τιοτροπίου σε διάφορα προϊόντα διάσπασης, μεταξύ των οποίων, τα πιο σημαντικά που έχουν ταυτοποιηθεί είναι αυτά του Σχήματος 1 και 2. Consequently, the hydrophilicity of the active affects the interaction forces between all the particles of the pharmaceutical formulation. This phenomenon is exacerbated by the tendency of tiotropium bromide to adsorb moisture. Moisture sorption results in the chemical decomposition of tiotropium bromide into various breakdown products, among which the most important identified are those of Figure 1 and 2.
Τα παραπάνω χαρακτηριστικά αποδίδονται χωρίς να περιορίζουν το εύρος της εφεύρεσης, από τα ακόλουθα παραδείγματα: The above characteristics are attributed without limiting the scope of the invention, from the following examples:
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1 EXAMPLE 1
Προκειμένου να παραμείνει χημικά σταθερό το τιοτρόπιο, στην παρούσα εφεύρεση, 18 meg άνυδρου βρωμιούχου τιοτρόπιου αναμιγνύονται με μονοϋδρική λακτόζη, η οποία περιέχει, σε ποσοστό 1%, διάμετρο κόκκων μικρότερο των 10 pm. Η ανάμιξη των κόνεων γίνεται σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 19oC/37%RH και το μίγμα παραμένει σε 20oC/30%RH για εξισορρόπηση των φορτίων. Το μίγμα συσκευάζεται σε κυάθιο αλουμινίου, σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 23oC/30%RH, το οποίο και αποτελεί μια χορηγούμενη δόση. Γεμίζεται ο απαραίτητος αριθμός κυαθίων (30) για μία μηνιαία θεραπεία και όλα τα κυάθια τοποθετούνται στον αποθηκευτικό χώρο της συσκευής χορήγησης. Το τελικό προϊόν (παρτίδα Τ1) αποθηκεύεται σε συνθήκες 40oC/75%RH για μέγιστο χρόνο 6 μήνες και σε 25oC/60%RH και 30oC/75%RH για μέγιστο χρόνο 24 μήνες. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Παρατηρείται πολύ καλή σταθερότητα του ποσοτικού περιεχομένου σε τιοτρόπιο σε όλες τις συνθήκες φύλαξης. To Dithienyl Glycolic Acid δεν αυξάνεται καθόλου και το Methyl Scopine Bromide αυξάνεται σε πολύ μικρό βαθμό, μην ξεπερνώντας το 0.2% ως ανώτατο όριο. In order to keep tiotropium chemically stable, in the present invention, 18 meg of anhydrous tiotropium bromide is mixed with lactose monohydrate, which contains, at 1%, a grain diameter of less than 10 pm. The powders are mixed in ambient conditions of 19oC/37%RH and the mixture remains at 20oC/30%RH to balance the loads. The mixture is packaged in an aluminum cup, in ambient conditions of 23oC/30%RH, which constitutes an administered dose. The necessary number of vials (30) for one monthly treatment is filled and all vials are placed in the storage area of the dispensing device. The final product (batch T1) is stored at 40oC/75%RH for a maximum of 6 months and at 25oC/60%RH and 30oC/75%RH for a maximum of 24 months. The results of the analyzes are presented in Table 4. A very good stability of the quantitative tiotropium content is observed in all storage conditions. Dithienyl Glycolic Acid does not increase at all and Methyl Scopine Bromide increases very slightly, not exceeding 0.2% as a maximum.
Πίνακας 4. Αποτελέσματα σταθερότητας της παρτίδας Τ 1. Table 4. Stability results of batch T 1.
<*>BQL: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης <*>BQL: Below the limit of quantification
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2 EXAMPLE 2
Σε μία άλλη εφαρμογή της παρούσας εφεύρεσης, 18 meg άνυδρου βρωμιούχου τιοτρόπιου αναμιγνύονται με μονοϋδρική λακτόζη, η οποία περιέχει, σε ποσοστό 15%, διάμετρο κόκκων μικρότερο των 10 pm. Η ανάμιξη των κόνεων γίνεται σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 20oC/29%RH και το μίγμα παραμένει σε 25oC/20%RH για εξισορρόπηση των φορτίων.. Το μίγμα συσκευάζεται σε κυάθιο αλουμινίου, σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 20oC/27%RH, το οποίο και αποτελεί μια χορηγούμενη δόση. Γεμίζεται ο απαραίτητος αριθμός κυαθίων (30) για μία μηνιαία θεραπεία και όλα τα κυάθια τοποθετούνται στον αποθηκευτικό χώρο της συσκευής χορήγησης. Το τελικό προϊόν (παρτίδα Τ2) αποθηκεύεται σε συνθήκες 40oC/75%RH για μέγιστο χρόνο 6 μήνες και σε 25oC/60%RH και 30oC/75%RH για μέγιστο χρόνο 24 μήνες. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων παρουσιάζονται στον Πίνακα 5. Παρατηρείται πολύ καλή σταθερότητα του ποσοτικού περιεχομένου σε τιοτρόπιο σε όλες τις συνθήκες φύλαξης. To Dithienyl Glycolic Acid δεν αυξάνεται καθόλου και το Methyl Scopine Bromide αυξάνεται σε πολύ μικρό βαθμό, μην ξεπερνώντας το 0.2% ως ανώτατο όριο. In another embodiment of the present invention, 18 meg of anhydrous tiotropium bromide is mixed with lactose monohydrate, which contains, at a rate of 15%, a grain diameter of less than 10 pm. The powders are mixed in ambient conditions of 20oC/29%RH and the mixture remains at 25oC/20%RH to balance the loads. The mixture is packed in an aluminum can, in ambient conditions of 20oC/27%RH, which constitutes an administered dose. The necessary number of vials (30) for one monthly treatment is filled and all vials are placed in the storage area of the dispensing device. The final product (batch T2) is stored at 40oC/75%RH for a maximum of 6 months and at 25oC/60%RH and 30oC/75%RH for a maximum of 24 months. The results of the analyzes are presented in Table 5. A very good stability of the quantitative tiotropium content is observed in all storage conditions. Dithienyl Glycolic Acid does not increase at all and Methyl Scopine Bromide increases very slightly, not exceeding 0.2% as a maximum.
Πίνακας 5. Αποτελέσματα σταθερότητας της παρτίδας Τ2. Table 5. Stability results of batch T2.
<*>BQL: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης <*>BQL: Below the limit of quantification
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 3 EXAMPLE 3
Σε μία άλλη εφαρμογή της παρούσας εφεύρεσης, 12 meg άνυδρου βρωμιούχου τιοτρόπιου αναμιγνύονται με μονοϋδρική λακτόζη, η οποία περιέχει, σε ποσοστό 7.5%, διάμετρο κόκκων μικρότερο των 10 pm. Η ανάμιξη των κόνεων γίνεται σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 20oC/27%RH και το μίγμα παραμένει σε 25oC/20%RH για εξισορρόπηση των φορτίων. Το μίγμα συσκευάζεται σε κυάθιο αλουμινίου, σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 210C/22%RH, το οποίο και αποτελεί μια χορηγούμενη δόση. Γεμίζεται ο απαραίτητος αριθμός κυαθίων (30) για μία μηνιαία θεραπεία και όλα τα κυάθια τοποθετούνται στον αποθηκευτικό χώρο της συσκευής χορήγησης. Επιπλέον, η συσκευή τοποθετείται μέσα σε σάκο αλουμινίου, μαζί με ένα σακουλάκι με ξηραντική ουσία. Τα υλικά αυτά συσκευασίας διατηρούν σταθερό το προφίλ του προϊόντος και παρεμποδίζουν την διάσπαση του βρωμιούχου τιοτροπίου, λόγω αποκλεισμού της επαφής του με την σχετική υγρασία της ατμόσφαιρας. In another embodiment of the present invention, 12 meg of anhydrous tiotropium bromide is mixed with lactose monohydrate, which contains, at a rate of 7.5%, a grain diameter of less than 10 pm. The powders are mixed in ambient conditions of 20oC/27%RH and the mixture remains at 25oC/20%RH to balance the charges. The mixture is packaged in an aluminum cup, in ambient conditions of 210C/22%RH, which constitutes an administered dose. The necessary number of vials (30) for one monthly treatment is filled and all vials are placed in the storage area of the dispensing device. In addition, the device is placed in an aluminum bag, along with a desiccant bag. These packaging materials keep the profile of the product stable and prevent the decomposition of tiotropium bromide, due to blocking its contact with the relative humidity of the atmosphere.
Το τελικό προϊόν (παρτίδα Τ3) αποθηκεύεται σε συνθήκες 40oC/75%RH για μέγιστο χρόνο 6 μήνες και σε 25oC/60%RH και 30oC/75%RH για μέγιστο χρόνο 24 μήνες. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων παρουσιάζονται στον Πίνακα 6. Παρατηρείται πολύ καλή σταθερότητα του ποσοτικού περιεχομένου σε τιοτρόπιο σε όλες τις συνθήκες φύλαξης. Και τα δύο προϊόντα διάσπασης δεν ανιχνεύονται ή δεν αυξάνονται. The final product (batch T3) is stored at 40oC/75%RH for a maximum of 6 months and at 25oC/60%RH and 30oC/75%RH for a maximum of 24 months. The results of the analyzes are presented in Table 6. A very good stability of the quantitative tiotropium content is observed in all storage conditions. Both breakdown products are not detected or increased.
Πίνακας 6. Αποτελέσματα σταθερότητας της παρτίδας Τ3. Table 6. Stability results of batch T3.
<*>ND: Δεν ανιχνεύτηκε <*>ND: Not detected
<**>BQL: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης <**>BQL: Below the limit of quantification
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 4 EXAMPLE 4
Σε μία άλλη εφαρμογή της παρούσας εφεύρεσης, 13 meg μονοϋδρικού βρωμιούχου τιοτρόπιου αναμιγνύονται με μονοϋδρική λακτόζη, η οποία περιέχει, σε ποσοστό 11.25%, διάμετρο κόκκων μικρότερο των 10 μπι. Η ανάμιξη των κόνεων γίνεται σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 21° C / 28%RH και το μίγμα παραμένει σε 20° C / 30%RH για εξισορρόπηση των φορτίων. Το μείγμα συσκευάζεται σε κυάθιο αλουμινίου, σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 21° C / 22% RH, το οποίο και αποτελεί μια χορηγούμενη δόση. Γεμίζεται ο απαραίτητος αριθμός κυαθίων (30) για μία μηνιαία θεραπεία και όλα τα κυάθια τοποθετούνται στον αποθηκευτικό χώρο της συσκευής χορήγησης. Επιπλέον, προκειμένου να μην μεταβληθούν και τα αεροδυναμικά χαρακτηριστικά του φαρμακευτικού σκευάσματος, η συσκευή τοποθετείται μέσα σε σάκο αλουμινίου, μαζί με ένα σακουλάκι με ξηραντική ουσία. Τα υλικά αυτά συσκευασίας διατηρούν σταθερό το προφίλ του προϊόντος και παρεμποδίζουν την διάσπαση του βρωμιούχου τιοτροπίου, λόγω αποκλεισμού της επαφής του με την σχετική υγρασία της ατμόσφαιρας. In another embodiment of the present invention, 13 meg of tiotropium bromide monohydrate is mixed with lactose monohydrate, which contains, at a percentage of 11.25%, a grain diameter of less than 10 µm. The powders are mixed in ambient conditions of 21° C / 28%RH and the mixture remains at 20° C / 30%RH to balance the loads. The mixture is packaged in an aluminum bottle, in ambient conditions of 21° C / 22% RH, which constitutes an administered dose. The necessary number of vials (30) for one monthly treatment is filled and all vials are placed in the storage area of the dispensing device. In addition, in order not to change the aerodynamic characteristics of the pharmaceutical preparation, the device is placed inside an aluminum bag, together with a bag with a desiccant. These packaging materials keep the profile of the product stable and prevent the decomposition of tiotropium bromide, due to blocking its contact with the relative humidity of the atmosphere.
Το τελικό προϊόν (παρτίδα Τ4) αποθηκεύεται σε συνθήκες 40°C/75%RH για μέγιστο χρόνο 6 μήνες και σε 25°C/60%RH και 30°C/75%RH για μέγιστο χρόνο 24 μήνες. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων παρουσιάζονται στον Πίνακα 7. Παρατηρείται πολύ καλή σταθερότητα του ποσοτικού περιεχομένου σε τιοτρόπιο σε όλες τις συνθήκες φύλαξης. Και τα δύο προϊόντα διάσπασης δεν ανιχνεύονται ή δεν αυξάνονται. The final product (batch T4) is stored at 40°C/75%RH for a maximum of 6 months and at 25°C/60%RH and 30°C/75%RH for a maximum of 24 months. The results of the analyzes are presented in Table 7. A very good stability of the quantitative tiotropium content is observed in all storage conditions. Both breakdown products are not detected or increased.
Πίνακας 7. Αποτελέσματα σταθερότητας της παρτίδας Τ4. Table 7. Stability results of batch T4.
<*>ND: Δεν ανιχνεύτηκε <*>ND: Not detected
<**>BQL: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης <**>BQL: Below the limit of quantification
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 5 EXAMPLE 5
Σε μία άλλη εφαρμογή της παρούσας εφεύρεσης, 12 meg μονοϋδρικού βρωμιούχου τιοτρόπιου αναμιγνύονται με μονοϋδρική λακτόζη, η οποία περιέχει, σε ποσοστό 11.25%, διάμετρο κόκκων μικρότερο των 10 μπι. Η ανάμιξη των κόνεων γίνεται σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 20° C / 27%RH και το μίγμα παραμένει σε 25° C / 20%RH για εξισορρόπηση των φορτίων. Το μίγμα συσκευάζεται σε κυάθιο αλουμινίου, σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 21° C / 31%RH, το οποίο και αποτελεί μια χορηγούμενη δόση. Γεμίζεται ο απαραίτητος αριθμός κυαθίων (30) για μία μηνιαία θεραπεία και όλα τα κυάθια τοποθετούνται στον αποθηκευτικό χώρο της συσκευής χορήγησης. Επιπλέον, προκειμένου να μην μεταβληθούν και τα αεροδυναμικά χαρακτηριστικά του φαρμακευτικού σκευάσματος, η συσκευή τοποθετείται μέσα σε σάκο αλουμινίου, μαζί με ένα σακουλάκι με ξηραντική ουσία. Τα υλικά αυτά συσκευασίας διατηρούν σταθερό το προφίλ του προϊόντος και παρεμποδίζουν την διάσπαση του βρωμιούχου τιοτροπίου, λόγω αποκλεισμού της επαφής του με την σχετική υγρασία της ατμόσφαιρας. In another embodiment of the present invention, 12 meg of tiotropium bromide monohydrate is mixed with lactose monohydrate, which contains, at a rate of 11.25%, a grain diameter of less than 10 µm. The powders are mixed in ambient conditions of 20° C / 27%RH and the mixture remains at 25° C / 20%RH to balance the loads. The mixture is packaged in an aluminum cup, in ambient conditions of 21° C / 31%RH, which constitutes an administered dose. The necessary number of vials (30) for one monthly treatment is filled and all vials are placed in the storage area of the dispensing device. In addition, in order not to change the aerodynamic characteristics of the pharmaceutical preparation, the device is placed inside an aluminum bag, together with a bag with a desiccant. These packaging materials keep the profile of the product stable and prevent the decomposition of tiotropium bromide, due to blocking its contact with the relative humidity of the atmosphere.
Το τελικό προϊόν (παρτίδα Τ5) αποθηκεύεται σε συνθήκες 40°C/75%RH για μέγιστο χρόνο 6 μήνες και σε 25°C/60%RH και 30°C/75%RH για μέγιστο χρόνο 24 μήνες. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων παρουσιάζονται στον Πίνακα 8. Παρατηρείται πολύ καλή σταθερότητα του ποσοτικού περιεχομένου σε τιοτρόπιο σε όλες τις συνθήκες φύλαξης. Και τα δύο προϊόντα διάσπασης δεν ανιχνεύονται ή δεν αυξάνονται. The final product (batch T5) is stored at 40°C/75%RH for a maximum of 6 months and at 25°C/60%RH and 30°C/75%RH for a maximum of 24 months. The results of the analyzes are presented in Table 8. A very good stability of the quantitative tiotropium content is observed in all storage conditions. Both breakdown products are not detected or increased.
Πίνακας 8. Αποτελέσματα σταθερότητας της παρτίδας Τ5. Table 8. Stability results of batch T5.
<*>ND: Δεν ανιχνεύτηκε <*>ND: Not detected
<**>BQL: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης <**>BQL: Below the limit of quantification
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 6 EXAMPLE 6
Σε μία άλλη εφαρμογή της παρούσας εφεύρεσης, 14 mcg μονοϋδρικού βρωμιούχου τιοτρόπιου αναμιγνύονται με μονοϋδρική λακτόζη, η οποία περιέχει, σε ποσοστό 11.25%, διάμετρο κόκκων μικρότερο των 10 μπι. Η ανάμιξη των κόνεων γίνεται σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 20° C / 23%RH και το μίγμα παραμένει σε 25° C / 20%RH για εξισορρόπηση των φορτίων. Το μίγμα συσκευάζεται σε κυάθιο αλουμινίου, σε συνθήκες περιβάλλοντος χώρου 21° C / 22%RH, το οποίο και αποτελεί μια χορηγούμενη δόση. Γεμίζεται ο απαραίτητος αριθμός κυαθίων (30) για μία μηνιαία θεραπεία και όλα τα κυάθια τοποθετούνται στον αποθηκευτικό χώρο της συσκευής χορήγησης. Επιπλέον, προκειμένου να μην μεταβληθούν και τα αεροδυναμικά χαρακτηριστικά του φαρμακευτικού σκευάσματος, η συσκευή τοποθετείται μέσα σε σάκο αλουμινίου, μαζί με ένα σακουλάκι με ξηραντική ουσία. Τα υλικά αυτά συσκευασίας διατηρούν σταθερό το προφίλ του προϊόντος και παρεμποδίζουν την διάσπαση του βρωμιούχου τιοτροπίου, λόγω αποκλεισμού της επαφής του με την σχετική υγρασία της ατμόσφαιρας. In another embodiment of the present invention, 14 mcg of tiotropium bromide monohydrate is mixed with lactose monohydrate, which contains, at a rate of 11.25%, a grain diameter of less than 10 µm. The powders are mixed in ambient conditions of 20° C / 23%RH and the mixture remains at 25° C / 20%RH to balance the loads. The mixture is packaged in an aluminum cup, in ambient conditions of 21° C / 22%RH, which constitutes an administered dose. The necessary number of vials (30) for one monthly treatment is filled and all vials are placed in the storage area of the dispensing device. In addition, in order not to change the aerodynamic characteristics of the pharmaceutical preparation, the device is placed inside an aluminum bag, together with a bag with a desiccant. These packaging materials keep the profile of the product stable and prevent the decomposition of tiotropium bromide, due to blocking its contact with the relative humidity of the atmosphere.
Το τελικό προϊόν (παρτίδα Τ6) αποθηκεύεται σε συνθήκες 40° C / 75%RH για μέγιστο χρόνο 6 μήνες και σε 25° C / 60%RH και 30° C / 75%RH για μέγιστο χρόνο 24 μήνες. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων παρουσιάζονται στον Πίνακα 9. Παρατηρείται πολύ καλή σταθερότητα του ποσοτικού περιεχομένου σε τιοτρόπιο σε όλες τις συνθήκες φύλαξης. Και τα δύο προϊόντα διάσπασης δεν ανιχνεύονται ή δεν αυξάνονται. The final product (batch T6) is stored at 40° C / 75%RH for a maximum time of 6 months and at 25° C / 60%RH and 30° C / 75%RH for a maximum time of 24 months. The results of the analyzes are presented in Table 9. A very good stability of the quantitative tiotropium content is observed in all storage conditions. Both breakdown products are not detected or increased.
Πίνακας 9. Αποτελέσματα σταθερότητας της παρτίδας Τ6. Table 9. Stability results of batch T6.
<*>ND: Δεν ανιχνεύτηκε <*>ND: Not detected
<**>BQL: Κάτω από το όριο ποσοτικοποίησ ης <**>BQL: Below the limit of quantitation
Claims (10)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20210100605A GR1010358B (en) | 2021-09-14 | 2021-09-14 | Stable orally inhaled pharmaceutical formulation containing tiotropium bromide |
| ZA2022/04780A ZA202204780B (en) | 2021-09-14 | 2022-04-29 | Stable medicament containing tiotropium bromide, for respiratory administration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20210100605A GR1010358B (en) | 2021-09-14 | 2021-09-14 | Stable orally inhaled pharmaceutical formulation containing tiotropium bromide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010358B true GR1010358B (en) | 2022-12-16 |
Family
ID=83743765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20210100605A GR1010358B (en) | 2021-09-14 | 2021-09-14 | Stable orally inhaled pharmaceutical formulation containing tiotropium bromide |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010358B (en) |
| ZA (1) | ZA202204780B (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6645466B1 (en) * | 1998-11-13 | 2003-11-11 | Jago Research Ag | Dry powder for inhalation |
| US20050121027A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-09 | Microdrug Ag | Inhalable tiotropium and container therefor |
| US20080292563A1 (en) * | 2000-10-12 | 2008-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalable Powder Containing Tiotropium |
| EP2172190A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
| EP3159277A1 (en) * | 2015-10-23 | 2017-04-26 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Blister for inhalable formulation of tiotropium bromide |
| WO2017078371A1 (en) * | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Dry powder composition for inhalation comprising tiotropium or pharmaceutically acceptable salt thereof |
-
2021
- 2021-09-14 GR GR20210100605A patent/GR1010358B/en active IP Right Grant
-
2022
- 2022-04-29 ZA ZA2022/04780A patent/ZA202204780B/en unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6645466B1 (en) * | 1998-11-13 | 2003-11-11 | Jago Research Ag | Dry powder for inhalation |
| US20080292563A1 (en) * | 2000-10-12 | 2008-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalable Powder Containing Tiotropium |
| US20050121027A1 (en) * | 2003-12-03 | 2005-06-09 | Microdrug Ag | Inhalable tiotropium and container therefor |
| EP2172190A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-07 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Inhalable particles comprising tiotropium |
| EP3159277A1 (en) * | 2015-10-23 | 2017-04-26 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Blister for inhalable formulation of tiotropium bromide |
| WO2017078371A1 (en) * | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Dry powder composition for inhalation comprising tiotropium or pharmaceutically acceptable salt thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA202204780B (en) | 2022-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107596518B (en) | Inhalable dry powder | |
| Stegemann et al. | Developing and advancing dry powder inhalation towards enhanced therapeutics | |
| Pitchayajittipong et al. | Characterisation and functionality of inhalation anhydrous lactose | |
| AU2014253115B2 (en) | Composition comprising at least two dry powders obtained by spray drying to increase the stability of the formulation | |
| EA016262B1 (en) | Pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers | |
| Li et al. | Design, characterization, and aerosol dispersion performance modeling of advanced co-spray dried antibiotics with mannitol as respirable microparticles/nanoparticles for targeted pulmonary delivery as dry powder inhalers | |
| HU226164B1 (en) | Use of magnesium stearate in dry powder compositions suitable for inhalation and compositions suitable for inhalation | |
| CN1823725A (en) | Aerosol pharmaceutical compositions | |
| JP2006312649A (en) | Pharmaceutical composition | |
| CN101909652A (en) | Dry powder formulations comprising ascorbic acid derivates | |
| US20030190289A1 (en) | Formulations containing a glucocorticoid drug for the treatment of bronchopulmonary diseases | |
| Pinto et al. | Insights into the processability and performance of adhesive blends of inhalable jet-milled and spray dried salbutamol sulphate at different drug loads | |
| US10517828B2 (en) | Composition comprising at least one dry powder obtained by spray drying to increase the stability of the formulation | |
| KR20040099436A (en) | Dry powder compositions | |
| GR1010358B (en) | Stable orally inhaled pharmaceutical formulation containing tiotropium bromide | |
| JP2013507430A (en) | Improved pharmaceutical aerosol formulation | |
| CZ2002257A3 (en) | Stable pharmaceutical steroid preparation for inhalation | |
| CN102362859A (en) | Budesonide aerosol preparation using hydrofluoroalkane as propellent | |
| CN102362860A (en) | Budesonide and formoterol aerosol preparation taking hydro-fluoro-alkane as propellant | |
| WO2006076222A2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| CN102366406B (en) | Salmeterol/fluticasone aerosol preparation with hydrofluoroalkane as propellent | |
| US20170304198A1 (en) | Improved stability of dry powders containing tiotropium and amino acid | |
| AU2015328153A1 (en) | Formulations containing tiotropium, amino acid and acid and methods thereof | |
| CN103655473A (en) | Budesonide aerosol preparation with hydrofluoroalkane used as propellant | |
| CN115266987A (en) | Pharmaceutical composition for treating respiratory diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20230110 |