FR2979242A1 - COMPRESSES AGAINST ABUSIVE USE, BASED ON PARACETAMOL AND OXYCODONE - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne une formulation de comprimé à base de paracétamol et de l'oxycodone. Elle concerne également un procédé de préparation dudit comprimé et son utilisation.The invention relates to a tablet formulation based on paracetamol and oxycodone. It also relates to a process for preparing said tablet and its use.
Description
COMPRIME CONTRE L'USAGE ABUSIF Domaine de l'invention L'invention concerne une formulation de comprimé à base de paracétamol et de 5 l'oxycodone. Elle concerne également un procédé de préparation dudit comprimé et son utilisation. Arrière-plan technologique et problème technique Dans le traitement de la douleur, certains analgésiques utilisés, comme 10 l'oxycodone, sont également connus comme stupéfiants ou psychotropes qui peuvent, dans le cadre d'un usage détourné, faire l'objet de pharmacodépendance ou d'abus. La pharmacodépendance se caractérise par le désir obsessionnel de se procurer et de s'administrer une substance. L'abus de telles substances se définit comme l'utilisation excessive et volontaire, permanente ou intermittente 15 ayant des conséquences préjudiciables sur la santé physique ou psychique. Dans le cadre d'un traitement thérapeutique, ces analgésiques, et en particulier l'oxycodone, sont généralement formulés dans une composition à usage oral, comme un comprimé. Les analgésiques présents dans la composition pharmaceutique peuvent être extraits par voie chimique sous l'action de l'eau ou 20 d'autres liquides, et faire ainsi l'objet d'un détournement d'usage, notamment en étant administrés par la suite généralement par voie parentérale de manière non autorisée, non supervisée, illégale et dangereuse. Il existe sur le marché des comprimés à base de paracétamol et d'oxycodone, en particulier les comprimés vendus sous le nom de Percocet® par la société Endo 25 Pharmaceuticals. L'oxycodone présent dans ces comprimés peut donc faire l'objet d'un détournement d'usage et donc être utilisé, notamment après broyage du comprimé, dissolution et/ou filtration, suivi d'une extraction de l'oxycodone, par les toxicomanes en l'administrant par injection, inhalation ou encore par voie orale sous forme de solution. La personne souhaitant ainsi détourner l'usage de 30 l'oxycodone cherche généralement à séparer l'oxycodone du paracétamol, ce dernier étant hépatotoxique. The present invention relates to a tablet formulation based on paracetamol and oxycodone. It also relates to a process for preparing said tablet and its use. BACKGROUND AND TECHNICAL PROBLEM In the treatment of pain, certain analgesics used, such as oxycodone, are also known as narcotics or psychotropic drugs which may, in the context of misuse, be subject to drug dependence or abuse. Drug dependence is characterized by the obsessive desire to obtain and administer a substance. Abuse of such substances is defined as excessive and voluntary, permanent or intermittent use that has adverse consequences on physical or mental health. In the context of a therapeutic treatment, these analgesics, and in particular oxycodone, are generally formulated in a composition for oral use, such as a tablet. The analgesics present in the pharmaceutical composition may be chemically extracted by the action of water or other liquids, and thus be subject to diversion of use, in particular by subsequently being administered generally. parenterally in an unauthorized, unsupervised, illegal and dangerous manner. There are on the market tablets containing paracetamol and oxycodone, especially tablets sold under the name Percocet® by Endo Pharmaceuticals. The oxycodone present in these tablets may therefore be subject to a diversion of use and therefore be used, especially after grinding the tablet, dissolution and / or filtration, followed by extraction of oxycodone, by drug addicts by administering it by injection, inhalation or else orally in the form of a solution. The person wishing to divert the use of oxycodone generally seeks to separate the oxycodone paracetamol, the latter being hepatotoxic.
Ainsi, la Demanderesse a réussi à mettre au point une nouvelle formulation de comprimés à base de ces deux actifs permettant de diminuer le risque d'un emploi abusif et/ou détourné de l'oxycodone, tout en garantissant au patient une qualité de traitement contre la douleur conforme à ses besoins et/ou comparable au traitement utilisant les formulations conventionnelles. La Demanderesse propose une nouvelle formulation de comprimés comprenant du paracétamol et de l'oxycodone qui rend difficile voire impossible la séparation de l'oxycodone du reste du comprimé et en particulier du paracétamol, dissuadant ainsi de l'usage détourné de l'oxycodone. Thus, the Applicant has managed to develop a new formulation of tablets based on these two assets to reduce the risk of abuse and / or misuse of oxycodone, while ensuring the patient a quality of treatment against pain consistent with his needs and / or comparable to treatment using conventional formulations. The Applicant proposes a new formulation of tablets comprising paracetamol and oxycodone which makes it difficult or impossible to separate the oxycodone from the rest of the tablet and in particular paracetamol, thus deterring the misuse of oxycodone.
La présente invention décrit également un comprimé à base de paracétamol et d'oxycodone présentant des propriétés de dissolution et/ou pharmacocinétiques et/ou pharmacologiques comparables aux formulations conventionnelles. The present invention also discloses a paracetamol and oxycodone tablet having dissolution and / or pharmacokinetic and / or pharmacological properties comparable to conventional formulations.
Résumé de l'Invention Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet un comprimé, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une couche active comprenant du paracétamol et de l'oxycodone, et au moins une couche gélifiante comprenant de l'hydroxypropylméthylcellulose. SUMMARY OF THE INVENTION More specifically, the present invention relates to a tablet, characterized in that it comprises at least one active layer comprising paracetamol and oxycodone, and at least one gelling layer comprising hydroxypropyl methylcellulose.
Comme spécifié ci-dessus, le comprimé selon l'invention rend difficile, voire impossible, la séparation de l'oxycodone pour un détournement d'usage, quelles que soient les méthodes couramment employées pour séparer l'oxycodone du reste du comprimé, et en particulier du paracétamol, comme par exemple l'extraction à chaud ou à froid avec de l'eau ou tout autre liquide d'extraction adapté. Le comprimé selon l'invention présente l'avantage d'avoir une libération et une action des principes actifs non altérées par la formulation. Dans le cadre de la 30 présente invention, le comprimé pharmaceutique est avantageusement à libération immédiate. As specified above, the tablet according to the invention makes it difficult or impossible to separate the oxycodone for a diversion of use, whatever the methods commonly used to separate the oxycodone from the rest of the tablet, and paracetamol, such as hot or cold extraction with water or any other suitable extraction liquid. The tablet according to the invention has the advantage of having a release and an action of the active principles unaltered by the formulation. In the context of the present invention, the pharmaceutical tablet is advantageously immediate release.
Pour des raisons de simplicité, en l'absence d'indication contraire, dans la description le terme "oxycodone" inclut l'oxycodone ou l'un de ses sels. Le sel préféré de l'oxycodone est le chlorhydrate d'oxycodone. For the sake of simplicity, in the absence of any indication to the contrary, in the description the term "oxycodone" includes oxycodone or a salt thereof. The preferred salt of oxycodone is oxycodone hydrochloride.
Description Détaillée de l'Invention Les comprimés selon la présente invention sont de taille acceptable pour une administration orale classique. Ainsi, on préfère les comprimés d'un poids inférieur à 1200 mg, de préférence inférieur à 800 mg. Par exemple, son poids peut être compris entre 500 et 1200 mg, avantageusement compris entre 600 et 700 mg. La nouvelle composition selon l'invention permet ainsi, pour des dosages de principes actifs identiques à ceux des comprimés existants, d'avoir des comprimés de dimensions acceptables pour une administration par voie orale, ceci malgré l'ajout de constituants résolvant les problèmes indiqués ci-dessus. Detailed Description of the Invention The tablets according to the present invention are of acceptable size for conventional oral administration. Thus, tablets of less than 1200 mg, preferably less than 800 mg, are preferred. For example, its weight may be between 500 and 1200 mg, advantageously between 600 and 700 mg. The new composition according to the invention thus makes it possible, for dosages of active ingredients identical to those of the existing tablets, to have tablets of acceptable size for oral administration, this being in spite of the addition of constituents which solve the problems indicated here. -above.
Par couche active, on entend une couche comprenant les agents thérapeutiques, à savoir au moins le paracétamol et l'oxycodone. La quantité d'oxycodone peut varier par exemple entre 2 et 80 mg (inclus), de préférence entre 2 et 20 mg, et notamment elle peut être de 2,5 ; 2,6 ; 2,7 ; 2,8 ; 3 ; 3,5 ; 5 ; 7,5 ou encore 10 mg. La quantité d'oxycodone est de préférence de 2,5 mg dans le comprimé. La quantité de paracétamol peut varier par exemple entre 250 et 650 mg (inclus), 25 et notamment elle peut être de 250 ; 300 ; 325 ; 350 ; 500, ou encore 600 mg. La quantité de paracétamol est de préférence de 325 mg dans le comprimé. Par couche gélifiante, on entend une couche donnant le caractère gélifiant au comprimé. Ainsi, le comprimé selon l'invention forme un gel sous l'action d'un 30 milieu aqueux, tel que l'eau ou une solution aqueuse d'un acide organique (par exemple, l'acide citrique ou l'acide acétique ou d'une base (par exemple une solution de bicarbonate de sodium ou de tetraborate de sodium), ou une solution hydroalcoolique (par exemple à base d'alcool de C1-C4, tel que isopropanol ou éthanol). L'hydroxypropylméthylcellulose présent dans la couche gélifiante a une viscosité de préférence comprise entre 15000 et 200000 cp, avantageusement entre 75000 et 140000 cp (inclus). Le terme cp se réfère au centipoise qui est l'unité standard de la viscosité. La viscosité de l'hydroxypropylméthylcellulose étant la viscosité apparente mesurée selon la monographie n°0348 relative à l'analyse de l'hypromellose de la pharmacopée Européenne (version 7.0). By active layer is meant a layer comprising the therapeutic agents, namely at least paracetamol and oxycodone. The amount of oxycodone may vary for example between 2 and 80 mg (inclusive), preferably between 2 and 20 mg, and in particular it may be 2.5; 2.6; 2.7; 2.8; 3; 3.5; 5; 7.5 or 10 mg. The amount of oxycodone is preferably 2.5 mg in the tablet. The amount of paracetamol may vary for example between 250 and 650 mg (inclusive), and in particular it may be 250; 300; 325; 350; 500, or 600 mg. The amount of paracetamol is preferably 325 mg in the tablet. By gelling layer is meant a layer giving the gelling character to the tablet. Thus, the tablet according to the invention forms a gel under the action of an aqueous medium, such as water or an aqueous solution of an organic acid (for example, citric acid or acetic acid or of a base (for example a solution of sodium bicarbonate or sodium tetraborate), or a hydroalcoholic solution (for example based on C1-C4 alcohol, such as isopropanol or ethanol) hydroxypropyl methylcellulose present in the The gelling layer has a viscosity of preferably between 15000 and 200000 cp, advantageously between 75000 and 140000 cp (inclusive) .The term cp refers to the centipoise which is the standard unit of the viscosity The viscosity of the hydroxypropylmethylcellulose being the viscosity Apparently measured according to Monograph No. 0348 relating to the analysis of hypromellose in the European Pharmacopoeia (version 7.0).
La quantité d'hydroxypropylméthylcellulose dépend des caractéristiques du comprimé, et en particulier des agents et constituants présents dans le comprimé et bien entendu de l'effet gélifiant désiré. Selon un mode particulier de l'invention, la quantité d'hydroxypropylméthylcellulose est comprise entre 30 et 50% en poids par rapport au poids de la couche gélifiante. Plus particulièrement, la quantité d'hydroxypropylméthylcellulose est de 40% en poids par rapport au poids de la couche gélifiante. Le rapport en poids de la couche active par rapport à la couche gélifiante varie de 20 préférence de 45/55 à 70/30, il peut être par exemple de 50/50 ou de 60/40. Avantageusement, il est entre 55/45 et 65/35 ; de préférence le rapport est de 60/40. Le comprimé selon l'invention peut comprendre en outre des excipients classiques 25 des comprimés, incluant, mais de manière non limitée, des diluants, tels que le lactose, des amidons, des celluloses, du calcium hydrogène phosphate, des liants, et/ou des lubrifiants, éventuellement des agents d'écoulement et éventuellement des agents désintégrants, tels que l'amidon, l'amidon modifié, celluloses et/ou celluloses modifiés. 30 Le comprimé peut également comprendre des composants permettant de modifier les caractéristiques de libération des actifs. The amount of hydroxypropyl methylcellulose depends on the characteristics of the tablet, and in particular the agents and constituents present in the tablet and of course the desired gelling effect. According to a particular embodiment of the invention, the amount of hydroxypropylmethylcellulose is between 30 and 50% by weight relative to the weight of the gelling layer. More particularly, the amount of hydroxypropyl methylcellulose is 40% by weight relative to the weight of the gelling layer. The weight ratio of the active layer to the gelling layer preferably ranges from 45/55 to 70/30, for example 50/50 or 60/40. Advantageously, it is between 55/45 and 65/35; preferably the ratio is 60/40. The tablet according to the invention may further comprise conventional excipients tablets, including, but not limited to, diluents, such as lactose, starches, celluloses, calcium hydrogen phosphate, binders, and / or lubricants, optionally flow agents and optionally disintegrants, such as starch, modified starch, celluloses and / or modified celluloses. The tablet may also include components for modifying the release characteristics of the actives.
De préférence, le comprimé selon l'invention comprend en outre, par rapport au poids total du comprimé: - au moins un agent diluant, de préférence selon une proportion de 10 à 25 % en poids, et/ou - au moins un agent liant, de préférence selon une proportion de 1 à 5 % en poids, et/ou - au moins un agent lubrifiant, de préférence selon une proportion de 0,1 à 3 % en poids, et/ou - au moins un agent d'écoulement, de préférence selon une proportion de 0,01 à 1 10 % en poids, et/ou - au moins un agent désintégrant, de préférence selon une proportion de 2 à 10 % en poids. De préférence, l'agent diluant est présent dans la couche gélifiante et 15 avantageusement selon une proportion comprise entre 15 et 20 % en poids par rapport au poids total du comprimé selon l'invention. Comme spécifié ci-dessus, des diluants peuvent être choisis parmi le lactose, des amidons, des celluloses, du calcium hydrogène phosphate et un de leur mélange. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, 20 l'agent diluant est de la cellulose microcristalline. De préférence, l'agent liant est présent dans la couche active et avantageusement selon une proportion comprise entre 1,5 et 4,0 % en poids, par rapport au poids total du comprimé selon l'invention. 25 L'agent liant est avantageusement un agent hydrophile choisi parmi les polymères hydrophiles ou les agents thermofusibles (comme des dérivés cellulosiques (hydroxypropylcellulose), povidone (polyvinylpyrrolidone), saccharose, gommes, amidons, gélatine, macrogols (polyéthylèneglycols) ou un mélange de ceux-ci. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, 30 l'agent liant est la polyvinylpyrrolidone (par exemple la povidone K25 ou la povidone K30) et/ou l'amidon prégélatinisé. L'agent lubrifiant peut être présent dans la couche gélifiante, dans la couche active ou de préférence dans les deux couches. Avantageusement, la quantité d'agent lubrifiant dans le comprimé est comprise entre 0,7 et 3 % en poids par rapport au poids total du comprimé selon l'invention, et en particulier selon une proportion de 0,3 à 1,2 % en poids dans la couche gélifiante et selon une proportion de 0,4 à 1,8 % en poids dans la couche active. L'agent lubrifiant est de préférence choisi parmi le talc, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le monostéarate de glycérol, les polyoxyethylèneglycols ayant un poids moléculaire de 400 à 7 000 000, l'huile de ricin hydrogénée, le béhénate de glycérol, les glycérides mono-, bi- ou trisubstitués, le sodium stéaryl fumarate, commercialisé sous le nom de Pruv® par la société JRS Pharma, et un mélange de ceux-ci. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, l'agent lubrifiant est le stéarate de magnésium, le talc ou leur mélange. Preferably, the tablet according to the invention further comprises, relative to the total weight of the tablet: at least one diluent, preferably in a proportion of 10 to 25% by weight, and / or at least one binding agent preferably in a proportion of 1 to 5% by weight, and / or - at least one lubricating agent, preferably in a proportion of 0.1 to 3% by weight, and / or - at least one flow agent preferably in a proportion of 0.01 to 10% by weight, and / or - at least one disintegrating agent, preferably in a proportion of 2 to 10% by weight. Preferably, the diluting agent is present in the gelling layer and advantageously in a proportion of between 15 and 20% by weight relative to the total weight of the tablet according to the invention. As specified above, diluents may be selected from lactose, starches, celluloses, calcium hydrogen phosphate and a mixture thereof. According to a particularly preferred embodiment of the present invention, the diluent is microcrystalline cellulose. Preferably, the binding agent is present in the active layer and advantageously in a proportion of between 1.5 and 4.0% by weight, relative to the total weight of the tablet according to the invention. The binding agent is advantageously a hydrophilic agent chosen from hydrophilic polymers or hot-melt agents (such as cellulose derivatives (hydroxypropylcellulose), povidone (polyvinylpyrrolidone), sucrose, gums, starches, gelatin, macrogols (polyethylene glycols) or a mixture of those According to a particularly preferred embodiment of the present invention, the binding agent is polyvinylpyrrolidone (for example povidone K25 or povidone K30) and / or pregelatinized starch. the gelling layer, in the active layer or preferably in the two layers Advantageously, the amount of lubricant in the tablet is between 0.7 and 3% by weight relative to the total weight of the tablet according to the invention, and in particular in a proportion of 0.3 to 1.2% by weight in the gelling layer and in a proportion of 0.4 to 1.8% by weight in the active layer. lubricant is preferably selected from talc, magnesium stearate, stearic acid, glycerol monostearate, polyoxyethylene glycols having a molecular weight of 400 to 7,000,000, hydrogenated castor oil, glycerol behenate, mono-, bi- or trisubstituted glycerides, sodium stearyl fumarate, marketed under the name Pruv® by the company JRS Pharma, and a mixture thereof. According to a particularly preferred embodiment of the present invention, the lubricating agent is magnesium stearate, talc or their mixture.
L'agent désintégrant peut être présent dans la couche gélifiante, dans la couche active ou de préférence dans les deux couches. Avantageusement, la quantité d'agent désintégrant dans le comprimé est comprise entre 2 et 10 % en poids par rapport au poids total du comprimé selon l'invention, et en particulier selon une proportion de 1 à 5 % en poids dans la couche gélifiante et/ou selon une proportion de 1 à 5% en poids dans la couche active. L'agent désintégrant est en particulier choisi dans le groupe constitué par la croscarmellose sodique, l'amidon modifié et ses dérivés, la crospovidone, le carboxyméthylamidon sodique et les mélanges de ceux-ci. The disintegrating agent may be present in the gelling layer, in the active layer or preferably in both layers. Advantageously, the amount of disintegrating agent in the tablet is between 2 and 10% by weight relative to the total weight of the tablet according to the invention, and in particular in a proportion of 1 to 5% by weight in the gelling layer and or in a proportion of 1 to 5% by weight in the active layer. The disintegrant is in particular selected from the group consisting of croscarmellose sodium, modified starch and its derivatives, crospovidone, sodium carboxymethyl starch and mixtures thereof.
Des agents d'écoulement peuvent être également présents dans la couche gélifiante, dans la couche active ou dans les deux couches, de préférence dans la couche gélifiante. Avantageusement, la quantité d'agents d'écoulement dans le comprimé est comprise entre 0,05 et 0,20 % en poids par rapport au poids total du comprimé selon l'invention, et en particulier selon une proportion de 0,05 à 0,20 % en poids dans la couche gélifiante. Les agents peuvent être notamment choisis parmi la silice colloïdale ou toute autre silice ou silicate, par exemple le produit commercialisé par Degussa sous la marque Aerosil ®, ou leur mélange. Flow agents may also be present in the gelling layer, in the active layer or in both layers, preferably in the gelling layer. Advantageously, the amount of flow agents in the tablet is between 0.05 and 0.20% by weight relative to the total weight of the tablet according to the invention, and in particular in a proportion of 0.05 to 0 20% by weight in the gelling layer. The agents may in particular be chosen from colloidal silica or any other silica or silicate, for example the product marketed by Degussa under the trademark Aerosil®, or their mixture.
Plus particulièrement encore, le comprimé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend: - au moins un agent diluant qui est une cellulose microcristalline, et/ou 5 - au moins un agent liant choisi dans le groupe constitué par la povidone (K25 et/ou K30), l'amidon prégélatinisé, et leur mélange, et/ou - au moins un agent désintégrant choisi parmi la croscarmellose sodique, la crospovidone, le carboxyméthylamidon sodique, et leur mélange, et/ou - au moins un agent lubrifiant qui est le stéarate de magnésium et/ou le talc, et/ou 10 - au moins un agent d'écoulement qui est la silice. Enfin, selon un mode tout particulièrement préféré de réalisation, le comprimé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend, par rapport au poids total du comprimé: 15 - dans la phase active : de 0,4 à 2% en poids d'oxycodone, de 50 à 60% en poids de paracétamol, de 1 à 2 % en poids de povidone, de 0,5% à 2 % d'amidon prégélatinisé, de 1 à 1,5 % de carboxyméthylamidon sodique, de 1 à 1,5% de talc, de 0,1 à 0,15 % de stéarate de magnésium, et - dans la phase gélifiante : de 12 à 20 % d'hydroxypropylméthylcellulose, de 15 à 20 20 % en poids de cellulose microcristalline, de 3 à 5 % en poids de croscarmellose sodique, de 0,1 à 0,2 % de silice, et de 0,3 à 0,5 % de stéarate de magnésium. De préférence, la couche active et la couche gélifiante sont de couleur et d'apparence identiques, de telle sorte que la séparation entre ces couches n'est 25 pas facilement visible par l'éventuel utilisateur désirant en faire un mésusage. Le comprimé comprenant au moins les deux couches comprend avantageusement au moins un agent colorant, dans au moins une des, ou les deux, couches, par exemple l'oxyde de fer (en particulier l'oxyde de fer jaune) ou le jaune de quinoléine. 30 Il peut être aussi avantageux que le comprimé comprenne, dans au moins une des, ou les deux, couches, de préférence dans la couche gélifiante, au moins un agent irritant nasal, incluant des acides organiques ou inorganiques, des sels, des cétones, des sulfates, bisulfates, persulfates, glycérophosphates, borates, titanates, acides aminés, peptides, ou leur mélange. On peut citer en particulier le lauryl sulfate de sodium, les poloxamers, les monoesters de sorbitan, les monooléates de glycérol, ou un de leur mélanges. De préférence, on utilise le lauryl sulfate de sodium. Un revêtement (ou pelliculage) peut être appliqué sur la partie préalablement comprimée constituée des couches décrites ci-dessus. Un comprimé revêtu peut être particulièrement avantageux pour dissimuler les différentes couches du comprimé et/ou le protéger contre l'humidité. Selon un mode particulier, le comprimé selon l'invention présente un revêtement. Un comprimé bicouche revêtu est particulièrement préféré. Lorsque la composition a été soumise au processus de compression, le comprimé qui en résulte peut encore être soumis en particulier à une opération d'enrobage, notamment par un pelliculage selon des conditions opératoires bien connues de l'homme du métier. Ainsi, en particulier, le comprimé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il est recouvert d'un pelliculage. Plus particulièrement, ce pelliculage peut comprendre au moins un composant choisi dans le groupe constitué par l'hypromellose, le polyvinyl alcool, des polyéthylènes glycols, des polymères acryliques, du dioxyde de titane, le talc, des colorants et les mélanges de ceux-ci. On peut par exemple utiliser un mélange de lactose monohydrate, d'hydroxypropylméthyl cellulose (en particulier de faible viscosité, par exemple de 15 cp), du dioxyde de titane, du polyéthylèneglycol (par exemple du PEG 3350), et de l'oxyde de fer (comme l'oxyde de fer jaune). On peut par exemple citer l'Opadry II jaune (réf. 32F32349) ou blanc (réf. : 32F38977), commercialisé par la société COLORCON. A moins qu'il ne le soit précisé autrement, les proportions indiquées (exprimées en %, rapport, quantité, etc.) en poids par rapport au poids total du comprimé 30 s'entendent par rapport au poids total du comprimé sans compter un revêtement ou enrobage éventuel de ce dernier, notamment par un pelliculage. Even more particularly, the tablet according to the invention is characterized in that it comprises: at least one diluent which is a microcrystalline cellulose, and / or at least one binding agent chosen from the group consisting of povidone ( K25 and / or K30), the pregelatinized starch, and their mixture, and / or - at least one disintegrant chosen from croscarmellose sodium, crospovidone, sodium carboxymethyl starch, and their mixture, and / or - at least one agent lubricant which is magnesium stearate and / or talc, and / or at least one flow agent which is silica. Finally, according to a very particularly preferred embodiment, the tablet according to the invention is characterized in that it comprises, relative to the total weight of the tablet: in the active phase: from 0.4 to 2% by weight oxycodone, from 50 to 60% by weight of paracetamol, from 1 to 2% by weight of povidone, from 0.5% to 2% of pregelatinized starch, from 1 to 1.5% of sodium carboxymethyl starch, from 1 to to 1.5% talc, 0.1 to 0.15% magnesium stearate, and - in the gelling phase: from 12 to 20% hydroxypropyl methylcellulose, from 15 to 20% by weight of microcrystalline cellulose, from 3 to 5% by weight of croscarmellose sodium, from 0.1 to 0.2% of silica, and from 0.3 to 0.5% of magnesium stearate. Preferably, the active layer and the gelling layer are of the same color and appearance, so that the separation between these layers is not easily visible to any user wishing to misuse them. The tablet comprising at least the two layers advantageously comprises at least one coloring agent in at least one or both layers, for example iron oxide (in particular yellow iron oxide) or quinoline yellow. . It may also be advantageous for the tablet to comprise, in at least one or both of the layers, preferably in the gelling layer, at least one nasal irritant, including organic or inorganic acids, salts, ketones, sulfates, bisulphates, persulfates, glycerophosphates, borates, titanates, amino acids, peptides, or mixtures thereof. Mention may in particular be made of sodium lauryl sulphate, poloxamers, sorbitan monoesters, glycerol monooleates, or a mixture thereof. Preferably, sodium lauryl sulfate is used. A coating (or film coating) may be applied to the previously compressed portion consisting of the layers described above. A coated tablet may be particularly advantageous for concealing the different layers of the tablet and / or protecting it against moisture. According to one particular embodiment, the tablet according to the invention has a coating. A coated bilayer tablet is particularly preferred. When the composition has been subjected to the compression process, the resulting tablet may also be subjected in particular to a coating operation, in particular by film-coating according to operating conditions that are well known to those skilled in the art. Thus, in particular, the tablet according to the invention is characterized in that it is covered with a film coating. More particularly, this film coating may comprise at least one component selected from the group consisting of hypromellose, polyvinyl alcohol, polyethylene glycols, acrylic polymers, titanium dioxide, talc, dyes and mixtures thereof . For example, a mixture of lactose monohydrate, hydroxypropylmethylcellulose (in particular of low viscosity, for example 15 cp), titanium dioxide, polyethyleneglycol (for example PEG 3350), and iron (like yellow iron oxide). For example, Opadry II yellow (ref 32F32349) or white (ref .: 32F38977), marketed by COLORCON, may be mentioned. Unless otherwise stated, the proportions indicated (expressed in%, ratio, amount, etc.) by weight relative to the total weight of the tablet are based on the total weight of the tablet, not including a coating. or possible coating of the latter, in particular by a film coating.
Un comprimé selon l'invention particulièrement préféré est un comprimé bicouche, éventuellement enrobé. Cependant, le comprimé selon l'invention peut comprendre plus de deux couches, à savoir trois couches. A particularly preferred tablet according to the invention is a bilayer tablet, optionally coated. However, the tablet according to the invention may comprise more than two layers, namely three layers.
Selon un autre aspect de l'invention, il est proposé un procédé de préparation d'un comprimé selon l'invention qui comprend la préparation séparée de la couche active et de la couche gélifiante, puis l'assemblage des deux couches dans un appareil adapté à la fabrication de comprimés, suivi éventuellement de l'application d'un revêtement en mettant en oeuvre un procédé classique pour revêtir le comprimé ainsi formé. Un comprimé avec un arrangement en "sandwich" (couches l'une sur l'autre) peut être préparé selon un procédé classique de compression, où la première couche est comprimée à partir d'une composition adaptée sous forme de poudre et une ou plusieurs couches sont compressées sur la première couche ou les suivantes pour former un comprimé bicouche ou multicouche. Le comprimé selon l'invention peut se présenter sous différentes formes, en particulier une forme cylindrique, oblongue, elliptique, lenticulaire, sphéroïdale, 20 ovoïdale ou autre. Le comprimé selon la présente invention peut être obtenu par toute technologie classique de compression connue par l'homme du métier par mélange de poudres et/ou granulation à l'aide par exemple de presses rotatives. Ainsi, les composants 25 du comprimé selon l'invention sont mélangés entre eux soit en solution soit sous forme de poudres et/ou de granulés, pour être ensuite éventuellement séchés, puis compressés. Les mélanges nécessaires à la compression peuvent être obtenus par granulation sèche ou mélange direct des constituants. 30 Selon un autre aspect de l'invention, il est proposé une méthode de traitement d'un patient requérant un traitement contre la douleur, en particulier une douleur occasionnelle, transitoire ou chronique, laquelle méthode comprenant l'administration par voie orale audit patient du comprimé selon l'invention. According to another aspect of the invention, there is provided a method for preparing a tablet according to the invention which comprises the separate preparation of the active layer and the gelling layer, then the assembly of the two layers in a suitable apparatus in the manufacture of tablets, optionally followed by the application of a coating by using a conventional method for coating the tablet thus formed. A tablet with a "sandwich" arrangement (layers on top of each other) can be prepared according to a conventional compression method, where the first layer is compressed from a suitable composition in powder form and one or more layers are compressed on the first layer or the following to form a bilayer or multilayer tablet. The tablet according to the invention can be in various forms, in particular a cylindrical, oblong, elliptical, lenticular, spheroidal, ovoid or other shape. The tablet according to the present invention can be obtained by any conventional compression technology known to those skilled in the art by mixing powders and / or granulation using, for example, rotary presses. Thus, the components of the tablet according to the invention are mixed together either in solution or in the form of powders and / or granules, to be subsequently optionally dried and then compressed. The mixtures necessary for compression can be obtained by dry granulation or direct mixing of the constituents. According to another aspect of the invention, there is provided a method of treating a patient requiring treatment for pain, particularly occasional, transient or chronic pain, which method comprises oral administration to said patient of tablet according to the invention.
Elle concerne également le comprimé selon l'invention pour une utilisation par voie orale dans une méthode de traitement contre la douleur, en particulier une douleur occasionnelle, transitoire ou chronique. Elle concerne enfin le comprimé selon l'invention pour une utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique, en particulier contre la douleur, et plus spécifiquement de la douleur occasionnelle, transitoire ou chronique, destinée à éviter le détournement d'usage de l'oxycodone présent dans le comprimé. Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans vouloir en limiter toutefois sa portée. Sauf indication contraire, les pourcentages indiqués sont des pourcentages en poids. 10 15 Exemples Exemple 1 Procédé de fabrication d'un comprimé bicouche pelliculé Préparation de la couche active L'oxycodone et l'oxyde de fer jaune sont prédispersés avec une partie du mélange constitué des autres composants de la couche active, incluant le paracétamol. Cette dispersion est ensuite mélangée au reste du mélange. Le mélange obtenu est calibré sur un calibreur de type oscillant ou rotatif. It also relates to the tablet according to the invention for use orally in a method of treating pain, particularly occasional, transient or chronic pain. Finally, it relates to the tablet according to the invention for use in a method of therapeutic treatment, in particular for pain, and more specifically for occasional, transient or chronic pain intended to prevent the diversion of use of oxycodone present. in the tablet. The following examples illustrate the present invention without limiting its scope. Unless otherwise indicated, the percentages given are percentages by weight. EXAMPLES EXAMPLE 1 Method of making a film-coated bilayer tablet Preparation of the active layer Oxycodone and yellow iron oxide are predispersed with a part of the mixture consisting of the other active layer components, including paracetamol. This dispersion is then mixed with the rest of the mixture. The mixture obtained is calibrated on an oscillating or rotary type calibrator.
Le mélange est ensuite lubrifié avec du talc et du stéarate de magnésium à l'aide d'un mélangeur à retournement. Préparation de la couche gélifiante Les constituants de la couche gélifiante sont tamisés sur tamis manuel ou vibrant, puis mélangés. Le mélange est ensuite lubrifié avec du stéarate de magnésium à l'aide d'un mélangeur à retournement. Les deux couches ainsi préparées sont comprimées sur presse rotative bicouche. Un pelliculage du comprimé ainsi obtenu est réalisé dans une turbine perforée à pâles. The mixture is then lubricated with talc and magnesium stearate using a tumble mixer. Preparation of the gelling layer The constituents of the gelling layer are sieved on a manual or vibrating sieve, and then mixed. The mixture is then lubricated with magnesium stearate using a tumble mixer. The two layers thus prepared are compressed on a bilayer rotary press. Laminating of the tablet thus obtained is carried out in a perforated to pale turbine.
Exemple 2 Un comprimé est préparé selon le procédé de l'exemple 1. Sa composition est détaillée dans le tableau 1 ci-dessous. Example 2 A tablet is prepared according to the method of Example 1. Its composition is detailed in Table 1 below.
Tableau 1 Composition de paracétamol 325 mg /oxycodone 2,5 mg Comprimé bicouche formule unitaire formule (%) On9) Cellulose microcristalline ph102 diluant 104,84 17,40 Hypromellose 100000 cp gélifiant 96,40 16,00 Croscarmellose sodium désintégrant 24,10 4,00 Sodium lauryl sulfate irritant nasal/lubrifiant 12,05 2,00 Oxyde de fer jaune colorant 0,24 0,04 Silice agent d'écoulement de poudre 0,96 0,16 stéarate de magnésium lubrifiant 2,41 0,40 total couche gélifiante 241,00 40,00 Paracétamol actif n°1 325,20 53,98 Amidon prégélatinisé liant 5,60 0,93 Carboxyméthylamidon sodique désintégrant 7,40 1,23 Povidone K 30 liant 10,70 1,78 Talc lubrifiant 8,40 1,39 Stéarate de Magnésium lubrifiant 0,80 0,13 Oxyde de fer jaune colorant 0,70 0,12 Oxycodone chlorhydrate actif n°2 2,70 0,45 Total couche active 361,50 60,00 Total comprimé (sans revêtement) 602,50 100,00 Opadry II jaune 32F32349 (composé de lactose monohydrate, HPMC 15 cp, dioxyde de titane, PEG 3350 et oxyde de fer jaune) 27,11 4,31 Eau purifiée qs qs Total comprimé revêtu 629,61 100,00 A titre de comparaison, l'hypromellose 100000cp a été remplacé par de l'amidon de pomme de terre prégélatinisé, autre ingrédient pouvant être utilisé à titre de gélifiant. Mais, le comprimé alors obtenu une fois broyé et mis en contact avec de l'eau donne une gélification insuffisante pour limiter l'injection. Table 1 Composition of paracetamol 325 mg / oxycodone 2.5 mg Tablet bilayer formula formula (%) On9) Microcrystalline cellulose ph102 diluent 104.84 17.40 Hypromellose 100000 cp gelling 96.40 16.00 Croscarmellose sodium disintegrating 24.10 4 , 00 Sodium lauryl sulfate nasal irritant / lubricant 12.05 2.00 Iron oxide yellow dye 0.24 0.04 Silica powder flow agent 0.96 0.16 magnesium stearate lubricant 2.41 0.40 total gellant layer 241.00 40.00 Paracetamol active no. 1 325.20 53.98 Pregelatinized starch binding 5.60 0.93 Sodium carboxymethyl starch disintegrating 7.40 1.23 Povidone K 30 binder 10.70 1.78 Talc lubricant 8 , 40 1.39 Magnesium stearate lubricant 0.80 0.13 Iron oxide yellow dye 0.70 0.12 Oxycodone hydrochloride active no. 2.70 0.45 Total active layer 361.50 60.00 Total tablet ( uncoated) 602.50 100.00 Opadry II Yellow 32F32349 (lactose monohydrate compound, HPMC 15 cp, titanium dioxide, PEG 3350 and Yellow) 27.11 4.31 Purified water qs qs Total coated tablet 629.61 100.00 For comparison, hypromellose 100000cp was replaced by pregelatinized potato starch, another ingredient that can be used as a gelling agent. But, the tablet then obtained once ground and brought into contact with water gives insufficient gelling to limit the injection.
Les dissolutions (milieu HCI 0,1N - 900m1) du paracétamol du comprimé du tableau 1 et du comprimé Percocet ® ont été réalisées et sont similaires. Exemple 3 - Test anti-détournement (par injection) à chaud avec le comprimé décrit dans le tableau 1: Matériel : Seringue de 1m1 avec aiguille 0,35mm (Steribox) Coupelle (Stericup) Filtre (Sterifiltre) ou filtre Cigarette OCB Liquide d'extraction : Eau /acide acétique 4% /acide citrique 5% Mode opératoire (selon la pratique des toxicomanes) Broyage des comprimés Transfert dans la Stéricup Ajout de 2 ml de liquide d'extraction Mélange Chauffage à la flamme Ajout du filtre Remplissage de la Seringue à travers le filtre à chaud Quantification du principe actif Résultat : la couche gélifiante limite fortement la récupération de l'oxycodone : seulement 14 % en poids de l'oxycodone présent est récupéré. - Test d'extraction à froid avec le comprimé décrit dans le tableau 1: Essai sur 10 comprimés broyés dans 20m1 d'eau glacée (environ 1°C) (le but du toxicomane est d'obtenir une solution buvable en ayant pris le soin au préalable de séparer le paracétamol de l'oxycodone afin de diminuer le risque hépatotoxique) avec agitation à l'aide d'une baguette de verre. Le dosage du paracétamol et de l'oxycodone a été réalisé par la méthode HPLC décrite dans l'USP. Essai sans couche gélifiante : Récupération : 8% de paracétamol - 67% d'oxycodone Essai avec couche gélifiante: pas de filtration possible Si on augmente le volume d'eau pour arriver à passer à travers un filtre (type filtre à café, par exemple) (environ 200m1), on récupère alors 46% de paracétamol et 34% d'oxycodone -Avec un faible volume d'eau, bonne extraction du paracétamol mais impossible à filtrer avec la couche gélifiante -Avec un volume d'eau important, filtration possible mais non récupération de l'intégralité de l'oxycodone et récupération trop importante du paracétamol La couche gélifiante empêche donc la pratique de l'extraction à froid du 10 paracétamol. The dissolutions (0.1N-900m1 HCl medium) of the paracetamol of the tablet of Table 1 and the Percocet ® tablet were made and are similar. Example 3 - Hot anti-diversion (injection) test with the tablet described in Table 1: Material: 1m1 syringe with 0.35mm needle (Steribox) Cup (Stericup) Filter (Sterifiltre) or Cigarette filter OCB Liquid extraction: Water / acetic acid 4% / citric acid 5% Procedure (according to the practice of drug addicts) Grinding of tablets Transfer to Stéricup Addition of 2 ml of extraction liquid Mixture Heating with flame Addition of the filter Filling of the syringe through the hot filter Quantification of the active ingredient Result: the gelling layer strongly limits the recovery of oxycodone: only 14% by weight of the oxycodone present is recovered. - Cold extraction test with the tablet described in Table 1: Test on 10 tablets ground in 20m1 of ice water (about 1 ° C) (the aim of the addict is to obtain an oral solution by having taken care beforehand to separate the paracetamol from the oxycodone to reduce the hepatotoxic risk) with stirring using a glass rod. The paracetamol and oxycodone assay was performed by the HPLC method described in the USP. Test without gelling layer: Recovery: 8% paracetamol - 67% oxycodone Test with gelling layer: no filtration possible If we increase the volume of water to get through a filter (such as coffee filter, for example ) (about 200m1), then recovers 46% of paracetamol and 34% of oxycodone -With a small volume of water, good extraction of paracetamol but impossible to filter with the gelling layer -With a large volume of water, filtration possible but not recovery of the entire oxycodone and too much recovery of paracetamol The gel layer therefore prevents the practice of cold extraction of paracetamol.
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Legal Events
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| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20170428 |