FR2761265A1 - Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates - Google Patents

Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates Download PDF

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Abstract

L'invention concerne des compositions pharmaceutiques pour l'administration orale contenant de 0,5 % à 8 % de N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1- (2, 4-dichloro phényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxamide et 1, 5 % à 5 % de poloxamer F 127, formulés dans un macrogoglycéride.

Description

La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour l'administration orale du N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)- i -(2,4-dichlorophényl)-4- méthylpyrazole-3-carboxamide de formule:
Figure img00010001

de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvates, ci-après dénommés composés de formule (I).
Les composés de formule (I) et leur mode de préparation sont décrits dans la demande de brevet européenne EP 656 354.
Le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)- 1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3- carboxamide également connu par le nom de code SR 141716 et appelé composé A dans la description ci-après, est tout particulièrement préféré pour la composition pharmaceutique selon la présente invention.
Les propriétés pharmacologiques des composés de formule (I), qui sont des antagonistes sélectifs des récepteurs aux cannabinoïdes centraux CB 1, ont été relatées, notamment dans la publication de M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 240-244.
Pour administrer de tels composés par voie orale, il est nécessaire qu'ils présentent une bonne absorption, ce qui implique à la fois une bonne solubilité en milieu aqueux et une bonne capacité à traverser la membrane intestinale (M. Rowland et T.N. Tozer dans Clinical Pharmacokinetics, concepts and applications, Lea and Fehiger ed., 1989, 2nd edition, p. 113-130).
Pour évaluer la perméabilité épithéliale des composés, on utilise la lignée cellulaire Caco-2 qui a la particularité de se différencier in-vitro pour former une monocouche épithéliale (Crit. Rev. Ther. Drug Carrier System, 1991 8 (4), 105-330).
Sur ce modèle, la perméabilité du composé A mis en solution dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) est élevée, ce qui montre sa bonne aptitude à être absorbé au niveau intestinal, lorsqu'il est en solution.
Par ailleurs, le caractère hydrophobe des composés de formule (I) est très fortement marqué. Ainsi, on a observé que le composé A n'est pas mouillable dans l'eau et que ce composé et ses sels sont pratiquement insolubles dans l'eau quel que soit le pH. Ces composés sont solubles dans les alcools et dans les glycols, plus particulièrement dans les polyéthylèneglycols (PEG).
Cependant, lorsque les solutions obtenues avec un alcool ou un glycol sont diluées en milieu aqueux, le composé de formule (I) précipite, en raison de son fort caractère hydrophobe.
On connait des dérivés qui se présentent sous forme semi-solide à température ordinaire et qui, possèdant à la fois un caractère lipidique et un caractère hydrophile peuvent être utilisés pour disperser finement des principes actifs lipophiles et faciliter leur absorption intestinale (Bull. Techn. Gattefossé, 1994, 87, 49-54). De tels composés sont choisis parmi des glycérides polyglycolysés saturés constitués d'un mélange de monoesters, diesters et triesters de glycérol et d'acides gras dont les chaînes carbonées sont en Cg-Clg. Les plus intéressants d'entre eux sont:
- le lauroyle macrogoglycéride dont le point de fusion est 44"C et dont la balance hydrophile/lipophile (HLB) est 14;
- le stéaroyle macrogoglycéride dont le point de fusion est 50"C et dont la balance hydrophile/lipophile (HLB) est 13;
- le caprylocaproyle macrogoglycéride, liquide huileux dont la balance hydrophile/lipophile (HLB) est 14.
Ces composés sont commercialisés par la société Gattefossé respectivement sous les marques GélucireB 44-14, Gélucire 50-13 et Labrasol.
Les composés de formule (I) sont solubles à chaud dans ces glycérides polyglycosylés saturés. On a maintenant montré que certaines solutions d'un composé de formule (I) dans ces glycérides peuvent être dispersées en milieu aqueux sans que le composé de formule (I) ne précipite. Ainsi, contrairement à ce qui intervient après dissolution d'un composé de formule (I) dans un milieu alcoolique ou glycolique, on observe lors de la dilution dans l'eau d'une solution d'un composé de formule (I) dans un glycéride polyglycosylé saturé, que le composé de formule (I) reste majoritairement en solution.
On a également constaté que les tensioactifs non ioniques n'agissent pas ou peu sur la solubilisation d'un composé de formule (I), et que notamment le poloxamer F 127 n'améliore pas la très faible solubilisation dans l'eau du composé A.
Le poloxamer F 127 est un copolymère de formule empirique:
HO(C2H4O)a (C3H8o)b (C2H4O)a H dans laquelle a = 101 et b = 56. Ce composé se présente sous forme solide dont le poids moléculaire moyen est 984014600 et dont le point de fusion est 560C.
Par ailleurs, on a étudié l'effet de l'addition de différents tensioactifs non ioniques sur la capacité de dilution dans l'eau d'une solution d'un composé de formule (I) dans un glycéride polyglycosylé saturé et on a trouvé de façon surprenante que seul le tensioactif poloxamer F 127, à une concentration supérieure à 1 %, a un effet positif sur cette capacité de dilution dans l'eau du principe actif.
Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne une composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un composé de formule (I) contenant les ingrédients suivants exprimés en pourcentage pondéral du poids total:
principe actif 0,1 à 12 %
poloxamer F 127 1,5 à 5 %
macrogoglycéride
en quantité suffisante (Q.S.) pour 100 %
Le poloxamer F 127 est commercialisé sous différents noms de marque PluronicB F 127 ou Synperonic F 127, par exemple.
Par macrogoglycéride on entend les produits GélucireB 44-14, GélucireB 50-13 et Labrasol tels que décrits ci-dessus, le produit Gélucire(!) 44-14 étant préféré.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous différentes formes destinées à l'administration par voie orale telles que des gélules, des sachets, des gouttes, des ampoules buvables ou des flacons contenant la composition.
Les gélules de gélatine du type capsule dure sont préférées.
D'une façon particulière, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un composé de formule (I) contenant 0,5 à 8 % en poids de principe actif, préférentiellement 1 à 6 % en poids de principe actif.
De façon avantageuse, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent de 2 à 4 % de poloxamer F 127.
Plus précisemment la présente invention a pour objet les compositions pharmaceutiques suivantes:
composé A 4 %
poloxamer F 127 2 %
GélucireB 44-14 94 %
et
composé A 4 %
poloxamer F 127 4 %
Gélucire 44-14 92 %
Pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, on peut procéder de la façon suivante: on mélange le principe actif au macrogoglycéride à une température d'environ 60"C et on ajoute le poloxamer F 127 au mélange.
Les caractéristiques et avantages des compositions selon l'invention apparaitront à la lumière de la description ci-après, à partir des compositions données à titre d'exemple.
ESSAIS
1. Etude de la solubilité des composés de formule (I).
Les solubilités des composés de formule (I) sont mesurées dans différents milieux aqueux. La solubilité instantanée est évaluée, à température ambiante, par dosage. Les résultats exprimés en Rg par ml, sont rassemblés dans le tableau 1 ci-après:
TABLEAU 1
Figure img00040001
<tb> <SEP> Composé <SEP> de <SEP> Milieu <SEP> W <SEP> de <SEP> mise <SEP> en <SEP> solution
<tb> <SEP> formule <SEP> (I) <SEP> Eau <SEP> Eau <SEP> + <SEP> 10 <SEP> % <SEP> Tampon <SEP> acétique <SEP> Tampon <SEP> phosphate
<tb> <SEP> éthanol <SEP> pH <SEP> 7,5 <SEP> pH <SEP> 7,5
<tb> <SEP> Composé <SEP> A <SEP> (base) <SEP> 1 <SEP> 1,2 <SEP> 1,9 <SEP> 1,6
<tb> <SEP> Chlorhydrate <SEP> (solvaté) <SEP> 37 <SEP> 10 <SEP> 54 <SEP> 0,5
<tb> Méthanesulfonate <SEP> (solvaté) <SEP> 39 <SEP> 48 <SEP> 54 <SEP> 0,9
<tb> <SEP> Hydrogénosulfate <SEP> 13 <SEP> 38 <SEP> 30 <SEP> 0,9
<tb> <SEP> Paratoluènesulfonate <SEP> 3,9 <SEP> 7,3 <SEP> 2,4 <SEP> 0,2
<tb> <SEP> Phosphate <SEP> 1,3 <SEP> 7,5 <SEP> 0,9 <SEP> 0,7
<tb> <SEP> Composé <SEP> A <SEP> solvaté <SEP> 0,7 <SEP> 0,9 <SEP> 1,2 <SEP> 0,9
<tb>
On a également mesuré la solubilité du composé A dans différents solvants (tableau 2) et après dilution dans l'eau des solutions formées (tableau 3). Dans le cas du Gélucîre 44-14, on a étudié l'influence de la quantité de composé A dissoute sur la quantité de composé A maintenue en solution après dilution en milieu aqueux.
TABLEAU 2
Figure img00050001
<tb> <SEP> Solvant <SEP> Solubilité <SEP> du <SEP> composé <SEP> A
<tb> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> à <SEP> 2 <SEP> % <SEP> dans <SEP> l'eau <SEP> 0,2 <SEP> mg/g
<tb> Poloxamer <SEP> F <SEP> 127 <SEP> à <SEP> 2 <SEP> % <SEP> dans <SEP> l'eau <SEP> 0,002 <SEP> mg/ml
<tb> Poloxamer <SEP> F <SEP> 68 <SEP> à <SEP> 2 <SEP> % <SEP> dans <SEP> l'eau <SEP> 0,002 <SEP> mg/ml
<tb> Ethanol <SEP> 35 <SEP> mg/ml
<tb> Polyéthylèneglycol <SEP> 400 <SEP> 50 <SEP> mg/ml
<tb> Polyéthylèneglycol <SEP> 1500 <SEP> à <SEP> 60 C <SEP> 80 <SEP> mg/g
<tb> Gélucire# <SEP> <SEP> 44-14 <SEP> à <SEP> 60 C <SEP> 120 <SEP> mg/g
<tb>
TABLEAU 3
Figure img00050002
<tb> <SEP> Solvant <SEP> Solubilité <SEP> du <SEP> Dilution <SEP> Quantité <SEP> de <SEP> composé <SEP> A <SEP> dissous
<tb> <SEP> composé <SEP> A <SEP> dans <SEP> l'eau
<tb> <SEP> théorique <SEP> mesuré
<tb> Ethanol <SEP> 35 <SEP> mg/ml <SEP> 10 <SEP> % <SEP> 3,5 <SEP> mg/ml <SEP> 1,2.10-3 <SEP> mg/ml
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 50 <SEP> mg/ml <SEP> 30 <SEP> % <SEP> 15 <SEP> mg/ml <SEP> 3.10-3 <SEP> mg/ml
<tb> PEG <SEP> 1500 <SEP> à <SEP> 60 C <SEP> 80 <SEP> mg/g <SEP> non
<tb> <SEP> diluable
<tb> Gélucire# <SEP> <SEP> 44-14 <SEP> 120 <SEP> mg/g <SEP> non
<tb> à <SEP> 60 C <SEP> diluable
<tb> Gélucire# <SEP> <SEP> 44-14 <SEP> solution <SEP> à <SEP> 30 <SEP> % <SEP> 18 <SEP> mg/ml <SEP> 16 <SEP> mg/ml
<tb> à <SEP> 60 C <SEP> 60 <SEP> mg/ml
<tb> Gélucire# <SEP> <SEP> 44-14 <SEP> solution <SEP> à <SEP> 10 <SEP> % <SEP> 4 <SEP> mg/ml <SEP> 4 <SEP> mg/ml
<tb> à <SEP> 60 C <SEP> 40 <SEP> mg/ml
<tb>
On a mesuré la tolérance à l'eau de différentes solutions du composé A dans le Gélucire# 44-14 : à 60 C, on a préparé des solutions contenant de 4 à 9 % de composé A dans le Gélucire# 44-14 et on a mesuré la quantité maximum d'eau que l'on peut ajouter à ces solutions pour qu'elles restent homogènes et limpides.
TABLEAU 4
Figure img00050003
<tb> Composé <SEP> A <SEP> dans <SEP> Gélucire# <SEP> 44-14 <SEP> <SEP> 9% <SEP> 7% <SEP> 6% <SEP> 5% <SEP> 4% <SEP>
<tb> <SEP> eau <SEP> admissible <SEP> 26% <SEP> 32% <SEP> 32% <SEP> 66% <SEP> 85% <SEP> 85% <SEP> 98% <SEP>
<tb>
Le même essai réalisé avec 4 % de composé A dans le polyéthylèneglycol 1500 montre que la quantité d'eau admissible pour conserver une solution homogène et limpide est seulement de 28 %.
Selon les tableaux 3 et 4, on constate qu'une quantité de 4 mg/ml soit 4 % de composé A dans le Gélucire 44-14 permet une très forte dilution dans l'eau de la solution ainsi formée.
2. Etude de la dissolution en milieu gastrointestinal.
On utilise le milieu NF XII à pH 6 qui est un mélange de 70 ml de fluide gastrique simulé à pH 12 et de 230 ml de fluide intestinal simulé à pH 7,5 ; ces deux fluides sont décrits dans United States Pharmacopea XXI.
Selon la littérature, on considère que le volume au site d'absorption est d'environ 250 ml (J.B. Dressmann et al., J. Pharm. Sci., 1985, 74, 588-589). Or la dose de composé A administrée est généralement 10 mg.
La dose de composé A testée est donc de 40 mg/l ce qui équivaut à 10 mg dans 250 ml.
Lorsque 40 mg de composé A sont placés seuls dans un litre du milieu de dissolution, on n'observe qu'aucune quantité de ce composé n'est dissoute.
Pour différentes formulations contenant chacune 40 mg/l du composé A, on a étudié la stabilité dans le temps des solutions obtenues après le test de dissolution.
TABLEAU 5
Figure img00060001
<tb> <SEP> Composé <SEP> A <SEP> à <SEP> 40 <SEP> mg/l <SEP> dans <SEP> Quantité <SEP> de <SEP> composé <SEP> A <SEP> (mg/l) <SEP> mesurée <SEP> après
<tb> <SEP> dissolution
<tb> <SEP> à <SEP> à <SEP> 2 <SEP> heures <SEP> à <SEP> 3 <SEP> heures
<tb> GélucireB <SEP> 44-14 <SEP> 19,5 <SEP> 19
<tb> Gélucire) <SEP> 44-14 <SEP> 22 <SEP> 18,4
<tb> + <SEP> I <SEP> % <SEP> poloxamer <SEP> F <SEP> 127
<tb> Géluciret) <SEP> 44-14 <SEP> 35 <SEP> 36
<tb> + <SEP> 2 <SEP> % <SEP> poloxamer <SEP> F <SEP> 127
<tb> Gélucire(g) <SEP> 44-14 <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> + <SEP> 4 <SEP> % <SEP> poloxamer <SEP> F <SEP> 127
<tb> GélucireB <SEP> 44-14 <SEP> 22 <SEP> 21
<tb> + <SEP> 4 <SEP> % <SEP> polysorbate <SEP> 80
<tb>
TABLEAU 5 (suite)
Figure img00070001
<tb> GélucireB <SEP> 44-14 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> % <SEP> polyoxyl <SEP> 40 <SEP> 23 <SEP> 24
<tb> (huile <SEP> de <SEP> castor <SEP> hydrogénée)
<tb> GélucireB <SEP> 44-14 <SEP> 21 <SEP> 20
<tb> + <SEP> 4 <SEP> % <SEP> poloxamer <SEP> F <SEP> 68
<tb> Gélucire <SEP> 44-14 <SEP> 19 <SEP> 19
<tb> + <SEP> 4 <SEP> % <SEP> poloxamer <SEP> L <SEP> 44
<tb> Polyéthylèneglycol <SEP> 1500 <SEP> 12 <SEP> 10
<tb> Polyéthylèneglycol <SEP> 1500 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> % <SEP> 27 <SEP> 10
<tb> poloxamer <SEP> F <SEP> 127
<tb>
Par ailleurs, lorsque l'on place 40 mg de composé A et 20 mg de poloxamer F 127 dans un litre du milieu de dissolution, on mesure après 3 heures la présence de 1,6 mg de composé A dans le milieu de dissolution ; ceci montre que le poloxamer F 127 seul ne suffit pas à améliorer la dissolution du composé A dans le milieu gastrointestinal à pH 6.
Les résultats des mesures rapportés dans le tableau 5 montrent qu'environ la moitié de la quantité théorique du composé A est présente dans le milieu de dissolution après 2 heures, ou après 3 heures lorsque le composé A est dissout dans le Gélucire 44-14. L'addition d'une faible quantité de poloxamer F 127 (1 % soit 10 g par litre) ne modifie pas sensiblement la proportion de composé A présente dans le milieu de dissolution. Lorsque la quantité de poloxamer F 127 introduite avec le composé A dans le Gélucire 44-14 augmente à 2 % puis à 4 %, on observe que la quantité de composé A mesurée dans le milieu de dissolution se rapproche et même atteint la quantité théorique (40 mg/l). Cette quantité dissoute est maintenue après 3 heures, c'est à dire pendant un temps de l'ordre de celui du transit intestinal.
Les autres tensioactifs ajoutés au Gélucire 44-14 à la concentration de 4 % dans le milieu de dissolution ne permettent pas d'atteindre la quantité théorique de composé
A dissout. Par exemple, l'addition de 4 % de polysorbate 80 qui par ailleurs augmente la solubilité dans l'eau (voir tableau 2), n'améliore pas de façon significative la quantité de composé A présente dans le milieu de dissolution.
Lorsque le composé A est placé à 4 % dans le polyéthylèneglycol 1500, on constate que l'addition de 2 % de poloxamer F 127 améliore le taux de dissolution après 2 heures, mais que celui-ci diminue après 3 heures ; ceci est incompatible avec l'utilisation du polyéthylèneglycol 1500 pour formuler le composé A.
3. Evaluation du passage transépithélial intestinal du composé A.
Sur des filtres microporeux en polycarbonate recouverts de collagène, on ensemence des cellules Caco-2. La monocouche cellulaire formée sur le filtre permet alors de séparer un compartiment apical (mimant la lumière intestinale) d'un compartiment basal (mimant la circulation sanguine).
On place du côté apical la composition contenant le composé à étudier et on évalue le passage de ce composé, dispersé ou solubilisé dans le milieu de Hank, à travers cette barrière cellulaire en mesurant sa cinétique d'apparition du côté basal. Ce milieu aqueux, de pH = 6,5, a la composition suivante : NaCl = 8,0 g/l ; KCl = 0,4 g/l; CaC12 = 0,19 g/l ; MgCl2 = 0,1 g/l ; MgSO4 = 0,1 g/l ; Na2HPO4 = 0,09 g/l
KH2PO4 = 0,06 g/l ; NaHCO3 = 0,35 g/l ; glucose = 1 g/l ; rouge phénol = 0,01 g/l.
On détermine ensuite le coefficient de perméabilité P, en cm/s, qui caractérise la vitesse de passage de la molécule à travers la membrane à savoir: P = (da/dt).(l/A.Co)
dans lequel:
da/dt = variation de la quantité de composé testé traversant la monocouche cellulaire en fonction du temps (mole/s)
A = surface de la monocouche (cm2)
Co = concentration initiale du composé testé (mole/l)
3.1. Coefficient de perméabilité du composé A introduit dans le milieu de Hank en solution dans le DMSO.
P = 96.10-7 cm/s.
La perméabilité du composé A ainsi mesurée en solution (dans le DMSO) indique une caractéristique intrinsèque de ce composé. Ce résultat indique la très bonne aptitude du composé A au passage transépithélial lorsqu'il est en solution.
3.2. Vitesse relative du passage transépithélial intestinal du composé A.
On a mesuré la vitesse de passage du composé A dans différentes formulations et on l'a comparé à celle du composé A en solution dans le DMSO.
TABLEAU 6
Figure img00080001
<tb> <SEP> Formulation <SEP> du <SEP> composé <SEP> A: <SEP> vitesse <SEP> de <SEP> passage <SEP> relative:
<tb> Composé <SEP> A <SEP> en <SEP> solution <SEP> dans <SEP> le <SEP> DMSO <SEP>
<tb> Composé <SEP> A <SEP> en <SEP> suspension <SEP> dans <SEP> le <SEP> milieu <SEP> de <SEP> Hank <SEP> 0,04
<tb> Composé <SEP> A <SEP> (6%) <SEP> en <SEP> solution <SEP> dans <SEP> GélucireB <SEP> 44-14 <SEP> 0,64
<tb> Composé <SEP> A <SEP> (4%) <SEP> en <SEP> solution <SEP> dans <SEP> GélucireB <SEP> 44-14 <SEP> 0,67
<tb>
TABLEAU 6 (suite)
Figure img00090001
<tb> Composé <SEP> A <SEP> (4 <SEP> %) <SEP> en <SEP> solution <SEP> dans <SEP> Gélucire# <SEP> 44-14 <SEP> 0,72
<tb> + <SEP> 2 <SEP> % <SEP> poloxamer <SEP> F <SEP> 127
<tb>
On voit que la vitesse de passage est nettement améliorée lorsque le composé A est en solution à 4 % dans le Gélucire 44-14, en particulier lorsque l'on ajoute le poloxamer F 127.
Ces résultats sont en accord avec ceux observés dans les études de solubilité et de dissolution cités plus haut.
EXEMPLE 1 Gélule
composé A 10 mg
GélucireOR 44-14 235 mg
Poloxamer F 127 5 mg
Pour une gélule blanc opaque de taille t terminée à 250 mg.
EXEMPLE 2 Gélule
composé A 10 mg
Géîucire 44-14 230 mg
Poloxamer F 127 10 mg
Pour une gélule blanc opaque de taille 1 terminée à 250 mg.
EXEMPLE 3 Liquide pour flacon
composé A 10 mg
Labrasol 232,5 mg
Poloxamer F 127 7,5 mg

Claims (11)

  1. Figure img00100001
    formule:
    chlorophényl)-l -(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3 -carboxamide de
    REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour l'administration orale du N-pipéridino-5-(4
    méthylpyrazole-3-carboxamide.
    actif est le N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-
    en quantité suffisante (Q.S.) pour 100 %
  2. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le principe
    macrogoglycéride
    poloxamer F127 1,5 à 5 %
    principe actif 0,1 à 12 %
    pourcentage pondéral du poids total:
    après dénommé principe actif, contenant les ingrédients suivants, exprimés en
    d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou d'un de leurs solvates, ci
  3. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que
    le macrogoglycéride est choisi parmi
    - le lauroyle macrogoglycéride,
    - le stéaroyle macrogoglycéride,
    - le caprylocaproyle macrogoglycéride.
  4. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que le
    macrogoglycéride est le lauroyle macrogoglycéride.
  5. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4,
    contenant 0,5 à 8 % en poids de principe actif.
  6. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, contenant 1 à 6 % en poids
    de principe actif.
  7. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6,
    contenant 2 à 4 % de poloxarner F 127.
  8. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, contenant les ingrédients
    suivants, exprimés en pourcentage pondéral du poids total:
    N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)- t -(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-
    carboxamide 4%
    poloxamer F 127 2 %
    lauroyle macrogoglycéride 94 %
  9. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, contenant les ingrédients
    suivants, exprimés en pourcentage pondéral du poids total:
    N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-
    carboxamide 4%
    poloxamer F 127 4 %
    lauroyle macrogoglycéride 92 %
  10. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7
    sous forme de gélules, de sachets, de gouttes, d'ampoules buvables ou de flacons
    contenant la composition.
  11. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10
    sous forme de gélule de type capsule dure.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000001371A1 (fr) * 1998-07-07 2000-01-13 Pierre Fabre Medicament Formulations thixotropes pour le remplissage de gelules
WO2005046690A1 (fr) * 2003-11-10 2005-05-26 Sanofi-Aventis Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3­carboxamide
EP1816125A1 (fr) * 2006-02-02 2007-08-08 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Formes cristallines d'un antagoniste du récepteur cannabinoïde CB1 et son procédé de préparation
FR2919865A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de dmso de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT996429E (pt) * 1997-10-27 2003-06-30 Merck Patent Gmbh Solucoes e dispersoes no estado solido de farmacosfracamente soluveis em agua
WO2003007887A2 (fr) 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Imidazoles substitues servant de modulateurs de recepteurs de cannabinoides
EP1496838B1 (fr) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Amides substitues
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2004274309B2 (en) 2003-09-22 2010-04-08 Msd K.K. Novel piperidine derivative
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
EP1734963A4 (fr) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc Methode destinee a traiter des hommes presentant des troubles metaboliques et anthropometriques
EP2127676A3 (fr) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Traitement de l'obésité et les maladies et troubles liés à l'obésité
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US8138206B2 (en) 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US20100216758A1 (en) 2005-08-10 2010-08-26 Makoto Ando Pyridone Compounds
EP2330125A3 (fr) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides hybrides ayant des propriétés sélectionnables
EP1922336B1 (fr) 2005-08-11 2012-11-21 Amylin Pharmaceuticals, LLC Polypeptides hybrides presentant des proprietes selectionnables
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
WO2007029847A1 (fr) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de pyridone substitué aromatique bicylique
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JPWO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 新規ベンゾオキサチイン誘導体
KR101318127B1 (ko) 2005-11-10 2013-10-16 엠에스디 가부시키가이샤 아자 치환된 스피로 유도체
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
WO2008039327A2 (fr) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Procédé de traitement utilisant des inhibiteurs de synthèse d'acide gras
US20090247560A1 (en) 2006-09-28 2009-10-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
CA2682727C (fr) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'indoledione
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20110015181A1 (en) 2008-03-06 2011-01-20 Makoto Ando Alkylaminopyridine derivative
WO2009119726A1 (fr) 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 Dérivé de diarylméthylamide à activité antagoniste sur un récepteur d'hormone concentrant la mélanine
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
EP2319841A1 (fr) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. Dérivé de cycloalkylamine à noyaux fusionnés à (5 chaînons)-(5 chaînons) ou (5 chaînons) (6 chaînons)
WO2010047982A1 (fr) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Nouveaux dérivés de benzimidazole cycliques utiles comme agents anti-diabétiques
PE20110852A1 (es) 2008-10-30 2011-11-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010075069A1 (fr) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Dérivés de pyranone bicycliques en tant qu'agonistes des récepteurs nicotiniques
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
CA2786314A1 (fr) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Nouveaux derives benzimidazole cycliques utiles comme agents antidiabetiques
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
MY159058A (en) 2011-02-25 2016-12-15 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agent
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2014139388A1 (fr) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Nouveaux dérivés d'indole utiles en tant qu'agents antidiabétiques
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (fr) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistes de la guanylate cyclase et leurs utilisations
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (fr) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Composés tricycliques antidiabétiques
CA2959208C (fr) 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Derives de pyrimidine et utilisation comme inhibiteurs de .alpha.-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase
MX2019004321A (es) 2016-10-14 2019-06-12 Tes Pharma S R L Inhibidores de la acido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdehido descarboxilasa.
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
CN113302189A (zh) 2018-11-20 2021-08-24 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
EP3924058A1 (fr) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Agonistes du récepteur de l'orexine 5-alkyl-pyrrolidine
WO2021026047A1 (fr) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Agonistes du récepteur de l'orexine de type pyrrolidine et pipéridine hétéroaryle
CN116249697A (zh) 2020-08-18 2023-06-09 默沙东有限责任公司 二环庚烷吡咯烷食欲素受体激动剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0656354A1 (fr) * 1993-12-02 1995-06-07 Sanofi N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué
EP0658546A1 (fr) * 1993-12-17 1995-06-21 Sanofi Dérivés de 3-pyrazolecarboxamide avec une affinité pour le récepteur des cannabinoides

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0656354A1 (fr) * 1993-12-02 1995-06-07 Sanofi N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué
EP0658546A1 (fr) * 1993-12-17 1995-06-21 Sanofi Dérivés de 3-pyrazolecarboxamide avec une affinité pour le récepteur des cannabinoides

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000001371A1 (fr) * 1998-07-07 2000-01-13 Pierre Fabre Medicament Formulations thixotropes pour le remplissage de gelules
FR2781373A1 (fr) * 1998-07-07 2000-01-28 Pf Medicament Formulations thixotropes pour le remplissage de gelules
US6709675B1 (en) 1998-07-07 2004-03-23 Pierre Fabre Medicament Thixotropic formulations for filling capsules
WO2005046690A1 (fr) * 2003-11-10 2005-05-26 Sanofi-Aventis Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3­carboxamide
EP1816125A1 (fr) * 2006-02-02 2007-08-08 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Formes cristallines d'un antagoniste du récepteur cannabinoïde CB1 et son procédé de préparation
FR2919865A1 (fr) * 2007-08-06 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Le solvate de dmso de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
WO2009053549A1 (fr) * 2007-08-06 2009-04-30 Sanofi-Aventis Le solvate de dmso de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

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Publication number Publication date
FR2761265B1 (fr) 1999-07-02
AU7052698A (en) 1998-10-22
WO1998043635A1 (fr) 1998-10-08

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