FR2756825A1 - Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]- benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]- benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDFInfo
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- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract
L'invention concerne les composés de formule générale (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R**1, R**2, X, Y, Z et Ar sont tels que définis dans la description, leurs isomères géométriques et/ou optiques, et leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables.
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés [3H]-benzoxazole et [3H]benzothiazole-2-thiones substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention montrent des propriétés thérapeutiques analgésiques périphériques particulièrement intéressantes.
Des benzoxazoles et benzothiazole-thiones ont été décrits dans la littérature notamment dans les brevets DE 3008225 et DE 3121675 en tant qu'intermédiaires de synthèses ou impliqués dans des processus de vulcanisation. Par ailleurs, la demande de brevet
J05124925 décrit des dérivés benzoxazoles et benzothiazole-thiones en tant qu'inhibiteur de la mélanogénèse. Les composés revendiqués dans la présente demande sont nouveaux et se démarquent totalement par leur application thérapeutique très différente.
J05124925 décrit des dérivés benzoxazoles et benzothiazole-thiones en tant qu'inhibiteur de la mélanogénèse. Les composés revendiqués dans la présente demande sont nouveaux et se démarquent totalement par leur application thérapeutique très différente.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I)
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un
atome d'halogène, un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trihalogénoalkyle
(C,-C6) linéaire ou ramifié,
X représente un atome d'hydrogène,
Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy,
ou X et Y forment ensemble un groupement oxo,
Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre,
Ar représente un groupement aromatique choisi parmi phényle, naphtyle, phényle
substitué, naphtyle substitué ou un groupement hétéroaromatique choisi parmi pyridyle,
pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, quinolyle, pyrrolyle, thiényle, benzothiényle, furyle,
chacun de ces groupements hétéroaromatiques étant éventuellement substitué, étant entendu que: lorsque R', R2, X et Y représentent simultanément un atome d'hydrogène, Ar ne peut représenter un groupement phényle, étant entendu que le terme substitué affectant les substituants phényle, naphtyle ou hétéroaromatique signifie que ceux-ci peuvent être substitués par un ou plusieurs atome d'halogène ou un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un
atome d'halogène, un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trihalogénoalkyle
(C,-C6) linéaire ou ramifié,
X représente un atome d'hydrogène,
Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy,
ou X et Y forment ensemble un groupement oxo,
Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre,
Ar représente un groupement aromatique choisi parmi phényle, naphtyle, phényle
substitué, naphtyle substitué ou un groupement hétéroaromatique choisi parmi pyridyle,
pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, quinolyle, pyrrolyle, thiényle, benzothiényle, furyle,
chacun de ces groupements hétéroaromatiques étant éventuellement substitué, étant entendu que: lorsque R', R2, X et Y représentent simultanément un atome d'hydrogène, Ar ne peut représenter un groupement phényle, étant entendu que le terme substitué affectant les substituants phényle, naphtyle ou hétéroaromatique signifie que ceux-ci peuvent être substitués par un ou plusieurs atome d'halogène ou un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
De façon préférentielle, I'invention concerne les dérivés de formule (I) pour lesquels Z représente un atome d'oxygène, les dérivés de formule (I) pour lesquels Z représente un atome d'oxygène, X et Y forment ensemble un groupement oxo et Ar représente un groupement phényle substitué ou non, les dérivés de formule (I) pour lesquels Z représente un atome d'oxygène, X représente un atome d'hydrogène, Y représente un groupement hydroxy et Ar un groupement phényle substitué ou non, ou les composés de formule (I) pour lesquels Z représente un atome de soufre et X et Y forment ensemble un groupement oxo.
L'invention concerne préférentiellement la 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione, la 5 méthyle-6-benzoyle-[3H]-benzoxazole-2-thione, la 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2thione ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (Il):
dans laquelle R" représente un groupement alkyle (C1'C6) linéaire ou ramifié ou un groupement benzoyle, et R2 et Z ont la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec un acide aryloxycarbonique (III) Ar-COOH où Ar est tel que défini dans la formule (I) ou du chlorure d'acide ou de l'anhydride d'acide ou de la lactone correspondants en présence d'acide polyphosphorique, pour obtenir le composé de formule (IV):
dans laquelle R', R2, Z et Ar ont la même signification que dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'une base pour obtenir le composé de formule (V):
dans laquelle R1, R2, Z et Ar ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir avec un agent de thionation comme le xanthate d'éthyle et de potassium par exemple ou en présence de disulfure de carbone et d'hydroxyde de potassium alcoolique, pour conduire au composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, Z et Ar ont la même signification que précédemment, qui peut être - soit réduit partiellement en présence d'un agent réducteur pour conduire au composé de formule (lb), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, Z et Ar ont la même signification que précédemment, - soit réduit totalement en présence de triéthylsilane dans de l'acide trifluoroacétique pour conduire au composé de formule (Ic), cas particulier des composés de formule (I)
dans laquelle R', R2 et Ar ont la même signification que précédemment, les composés de formules (la), (lb) et (Ic) formant l'ensemble des composés de l'invention que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères optiques ou salifiés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables.
dans laquelle R" représente un groupement alkyle (C1'C6) linéaire ou ramifié ou un groupement benzoyle, et R2 et Z ont la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec un acide aryloxycarbonique (III) Ar-COOH où Ar est tel que défini dans la formule (I) ou du chlorure d'acide ou de l'anhydride d'acide ou de la lactone correspondants en présence d'acide polyphosphorique, pour obtenir le composé de formule (IV):
dans laquelle R', R2, Z et Ar ont la même signification que dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'une base pour obtenir le composé de formule (V):
dans laquelle R1, R2, Z et Ar ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir avec un agent de thionation comme le xanthate d'éthyle et de potassium par exemple ou en présence de disulfure de carbone et d'hydroxyde de potassium alcoolique, pour conduire au composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, Z et Ar ont la même signification que précédemment, qui peut être - soit réduit partiellement en présence d'un agent réducteur pour conduire au composé de formule (lb), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, Z et Ar ont la même signification que précédemment, - soit réduit totalement en présence de triéthylsilane dans de l'acide trifluoroacétique pour conduire au composé de formule (Ic), cas particulier des composés de formule (I)
dans laquelle R', R2 et Ar ont la même signification que précédemment, les composés de formules (la), (lb) et (Ic) formant l'ensemble des composés de l'invention que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères optiques ou salifiés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables.
Les benzoxazolones et benzothiazolones de départ utilisées dans le procédé précédemment décrit sont commerciales ou accessibles à l'homme du métier selon des procédés bien connus dans la littérature comme par exemple ceux décrits par : Ch. Lespagnol et A.
Marcincal-Lefebvre, Chim. Ther., 1967 2 (5), 395 ; J. sam et J.L. Valentine, J. Pharm. Sci., 1969, 58 (9), 1046 ; Y. Tanabe et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56 (4), 1255.
Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient non toxiques, doués d'une activité analgésique périphérique, c'est à dire non liée à des récepteurs centraux tels que les opiacées par exemple. Ils présentent de plus l'avantage d'être sans toxicité gastrique, ce qui les démarque des analgésiques périphériques classiques comme l'aspirine. Ce spectre d'activité rend donc les composés de la présente invention intéressants pour le traitement de tout type de douleur, y compris les douleurs inflammatoires. Ces composés sont particulièrement intéressants pour un certain nombre d'indications telles que entorses, fractures, luxations, douleurs post-traumatiques, douleurs post-opératoires, douleurs dentaires, douleurs neurologiques telles que névralgies faciales, douleurs viscérales telles que coliques néphrétiques, dysménorrhées, chirurgie proctologique, douleurs de la sphère O.R.L., pancréatites, algies diverses, céphalées, douleurs des cancéreux.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou ses isomères optiques avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues pourront être présentées sous diverses formes, les plus avantageuses étant les comprimés, les dragées, les gélules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les suspensions buvables, les formes transdermiques (gel, patch), etc...
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie unitaire varie de 0,01 g à 4 g par jour en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
ExemPle 1: 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Stade A : 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-one
Un mélange de 20 mmoles de 3-benzoyl-5-chloro-[3H]-benzoxazole-2-one et 30 mmoles d'acide benzoïque dans 50 ml d'acide polyphosphorique est agité et chauffé à 110-120 "C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 70-80 "C puis jeté dans un bain de glace. Le précipité formé est filtré puis recristallisé dans un mélange éthanol/eau (2/1).
Stade A : 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-one
Un mélange de 20 mmoles de 3-benzoyl-5-chloro-[3H]-benzoxazole-2-one et 30 mmoles d'acide benzoïque dans 50 ml d'acide polyphosphorique est agité et chauffé à 110-120 "C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 70-80 "C puis jeté dans un bain de glace. Le précipité formé est filtré puis recristallisé dans un mélange éthanol/eau (2/1).
Point de fusion:162-165 "
Microanalyse élémentaire: C14H6ClNO3 Calc. % C 61,44 H 2,95 N 5,12
Tr. % C 61,90 H 2,79 N 4,62
Stade B: 5-benzoyl-4-chloro-2-aminophénol 30 mmoles de 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-one dans 60 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % sont portées à ébullition pendant 4 heures. Après refroidissement, la solution est acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré, puis une solution saturée de carbonate de sodium est ajoutée lentement jusqu'à cessation d'effervescence. Le précipité obtenu est filtré et recristallisé.
Microanalyse élémentaire: C14H6ClNO3 Calc. % C 61,44 H 2,95 N 5,12
Tr. % C 61,90 H 2,79 N 4,62
Stade B: 5-benzoyl-4-chloro-2-aminophénol 30 mmoles de 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-one dans 60 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % sont portées à ébullition pendant 4 heures. Après refroidissement, la solution est acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré, puis une solution saturée de carbonate de sodium est ajoutée lentement jusqu'à cessation d'effervescence. Le précipité obtenu est filtré et recristallisé.
Stade C : 5-chloro-6-benzoyl-[3H1-benzoxazole-2-thione
Un mélange de 15 mmoles de 5-benzoyl-4-chloro-2-aminophénol et 25 mmoles de xanthate d'éthyle et de potassium dans 15 ml d'éthanol et 2,5 ml d'eau est porté à reflux. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a disparu, le mélange est filtré à chaud puis 15 ml d'eau sont ajoutés avant de refroidir et acidifier avec de l'acide acétique. Le précipité obtenu est filtré, séché et recristallisé dans de l'éthanol.
Un mélange de 15 mmoles de 5-benzoyl-4-chloro-2-aminophénol et 25 mmoles de xanthate d'éthyle et de potassium dans 15 ml d'éthanol et 2,5 ml d'eau est porté à reflux. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a disparu, le mélange est filtré à chaud puis 15 ml d'eau sont ajoutés avant de refroidir et acidifier avec de l'acide acétique. Le précipité obtenu est filtré, séché et recristallisé dans de l'éthanol.
Point de fusion : 242-253 "C (décomposition)
Microanalyse élémentaire: C14H8CINO2S Calc. % C 58,04 H 2,78 N 4,83
Tr. % C 58,61 H 2,88 N 4,57
Les exemples 2 à 14 ont été préparés de façon similaire.
Microanalyse élémentaire: C14H8CINO2S Calc. % C 58,04 H 2,78 N 4,83
Tr. % C 58,61 H 2,88 N 4,57
Les exemples 2 à 14 ont été préparés de façon similaire.
ExemPle 2: 5-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 214-219 "C
Microanalyse élémentaire: C15HllN02S Calc. % C 66,90 H 4,12 N 5,20
Tr. % C 66,67 H 4,20 N 4,89
Exemple 3: 5-méthyl-6-(2-thiénylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
ExemPle 4: 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 210-212 OC
Microanalyse élémentaire: C14H9N02S Calc. % C 65,90 H 3,55 N 5,49
Tr. % C 65,72 H 3,44 N 5,22
Exemple 5: 6-(2-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:156-162 OC (décomposition)
Microanalyse élémentaire: C14H8CIN02S Calc. % C 58,03 H 2,78 N 4,83
Tr.% C58,30 H3,17 N5,17
Exemple 6: 6-(4-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 234-238 "C
Microanalyse élémentaire: C14H8ClN02S Calc. % C 58,03 H 2,78 N 4,83
Tr. % C 57,91 H 2,42 N 4,71
Exemple 7: 6-(3-méthylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 242-253 "C (décomposition)
Microanalyse élémentaire : C15H11N02S Calc. % C 66,89 H 4,12 N 5,20
Tr. % C 66,52 H 4,26 N 5,00
Exemple 8: 6-(4-méthylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 228-231 "C
Microanalyse élémentaire: C15H11NO2S Calc. % C 66,89 H 4,12 N 5,20
Tr. % C 66,84 H 4,05 N 4,98
Exemple 9: 6-(4-méthoxybenzoyl)-[8H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion: 219-221 C
Microanalyse élémentaire: C15H11N03S Calc. % C 63,14 H 3,89 N 4,91
Tr. % C 63,26 H 4,06 N 4,91
Exemple 10:6-(3-trifl uorométhylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-th ione
Point de fusion : 217-219 "C
Microanalyse élémentaire : C15H8F3N02S Calc. % C 55,73 H 2,50 N 4,33
Tr. % C 55,09 H 2,65 N 4,30
Exemple 11: 6-(4-fluorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion: 224-226 "C
Exemple 12: 6-naphtoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion: 232-234 "C
ExemPle 13: 6-(2-pyridylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 14: 6-(2-pyrazinylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 15: 6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione 10 mmoles de 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione sont dissoutes dans 30 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 3 %. 5 mmoles de borohydrure de sodium sont ajoutées sous agitation en deux fois à une heure d'intervalle à 25-35 C. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a disparu, on ajoute 50 ml d'eau glacée puis le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est acidifié avec de l'acide chlorhydrique (1/1) jusqu'à pH 3. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans du toluène.
Point de fusion : 214-219 "C
Microanalyse élémentaire: C15HllN02S Calc. % C 66,90 H 4,12 N 5,20
Tr. % C 66,67 H 4,20 N 4,89
Exemple 3: 5-méthyl-6-(2-thiénylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
ExemPle 4: 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 210-212 OC
Microanalyse élémentaire: C14H9N02S Calc. % C 65,90 H 3,55 N 5,49
Tr. % C 65,72 H 3,44 N 5,22
Exemple 5: 6-(2-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:156-162 OC (décomposition)
Microanalyse élémentaire: C14H8CIN02S Calc. % C 58,03 H 2,78 N 4,83
Tr.% C58,30 H3,17 N5,17
Exemple 6: 6-(4-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 234-238 "C
Microanalyse élémentaire: C14H8ClN02S Calc. % C 58,03 H 2,78 N 4,83
Tr. % C 57,91 H 2,42 N 4,71
Exemple 7: 6-(3-méthylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 242-253 "C (décomposition)
Microanalyse élémentaire : C15H11N02S Calc. % C 66,89 H 4,12 N 5,20
Tr. % C 66,52 H 4,26 N 5,00
Exemple 8: 6-(4-méthylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 228-231 "C
Microanalyse élémentaire: C15H11NO2S Calc. % C 66,89 H 4,12 N 5,20
Tr. % C 66,84 H 4,05 N 4,98
Exemple 9: 6-(4-méthoxybenzoyl)-[8H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion: 219-221 C
Microanalyse élémentaire: C15H11N03S Calc. % C 63,14 H 3,89 N 4,91
Tr. % C 63,26 H 4,06 N 4,91
Exemple 10:6-(3-trifl uorométhylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-th ione
Point de fusion : 217-219 "C
Microanalyse élémentaire : C15H8F3N02S Calc. % C 55,73 H 2,50 N 4,33
Tr. % C 55,09 H 2,65 N 4,30
Exemple 11: 6-(4-fluorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion: 224-226 "C
Exemple 12: 6-naphtoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion: 232-234 "C
ExemPle 13: 6-(2-pyridylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 14: 6-(2-pyrazinylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 15: 6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione 10 mmoles de 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione sont dissoutes dans 30 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 3 %. 5 mmoles de borohydrure de sodium sont ajoutées sous agitation en deux fois à une heure d'intervalle à 25-35 C. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a disparu, on ajoute 50 ml d'eau glacée puis le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est acidifié avec de l'acide chlorhydrique (1/1) jusqu'à pH 3. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans du toluène.
Point de fusion:153-158 OC
Microanalyse élémentaire: C14H11N02S Calc. % C 65,35 H 4,31 N 5,44
Tr. % C 65,71 H 4,30 N 5,19
Les exemples 16 à 23 ont été préparés de façon similaire.
Microanalyse élémentaire: C14H11N02S Calc. % C 65,35 H 4,31 N 5,44
Tr. % C 65,71 H 4,30 N 5,19
Les exemples 16 à 23 ont été préparés de façon similaire.
Exemple 16: 6-[(2-chlorophényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 178-182 "C
Microanalyse élémentaire: C14H10CIN02S Calc. % C 57,63 H 3,45 N 4,80
Tr. % C 57,84 H 3,67 N 4,49
Exemple 17: 6-[(4-chlorophényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione Point de fusion : fusion: 172-175 OC
Exemple 18: 6-[(3-méthoxyphényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione Point de fusion : fusion: 154-157 OC
Microanalyse élémentaire: C15H13N02S Calc. % C 66,89 H 4,83 N 5,16
Tr. % C 66,67 H 4,82 N 5,10
Exemple 19: 6-[(4-méthylphényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 197-199 "C
Microanalyse élémentaire: C15H13N02S Calc. % C 66,40 H 4,83 N 5,20
Tr. % C 66,25 H 5,48 N 5,27
Exemple 20: 6-[2-pyrldylhydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 21: 6-[2-quinolylhydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 22 : 5-méthyl-6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:174-185 OC (décomposition)
ExemPle 23 : 5-chloro-6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione Point de fusion : fusion: 197-201 OC
Microanalyse élémentaire: C14H10CIN02S Calc. % C 57,64 H 3,45 N 4,80
Tr. % C 57,92 H 3,26 N 4,67
Exemple 24: 6-(4-méthylbenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
A une solution de 8 mmoles de 6-(4-méthylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione dans 80 mmoles d'acide trifluoroacétique refroidi avec de la glace sont ajoutées goutte à goutte 18 mmoles de triéthylsilane. Le mélange est agité à 25-35 C et la réaction suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a réagi, le milieu réactionnel est jeté dans de l'eau glacée, le précipité est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans un mélange acétone/eau.
Point de fusion 178-182 "C
Microanalyse élémentaire: C14H10CIN02S Calc. % C 57,63 H 3,45 N 4,80
Tr. % C 57,84 H 3,67 N 4,49
Exemple 17: 6-[(4-chlorophényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione Point de fusion : fusion: 172-175 OC
Exemple 18: 6-[(3-méthoxyphényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione Point de fusion : fusion: 154-157 OC
Microanalyse élémentaire: C15H13N02S Calc. % C 66,89 H 4,83 N 5,16
Tr. % C 66,67 H 4,82 N 5,10
Exemple 19: 6-[(4-méthylphényl) hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 197-199 "C
Microanalyse élémentaire: C15H13N02S Calc. % C 66,40 H 4,83 N 5,20
Tr. % C 66,25 H 5,48 N 5,27
Exemple 20: 6-[2-pyrldylhydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 21: 6-[2-quinolylhydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 22 : 5-méthyl-6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:174-185 OC (décomposition)
ExemPle 23 : 5-chloro-6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione Point de fusion : fusion: 197-201 OC
Microanalyse élémentaire: C14H10CIN02S Calc. % C 57,64 H 3,45 N 4,80
Tr. % C 57,92 H 3,26 N 4,67
Exemple 24: 6-(4-méthylbenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
A une solution de 8 mmoles de 6-(4-méthylbenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione dans 80 mmoles d'acide trifluoroacétique refroidi avec de la glace sont ajoutées goutte à goutte 18 mmoles de triéthylsilane. Le mélange est agité à 25-35 C et la réaction suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a réagi, le milieu réactionnel est jeté dans de l'eau glacée, le précipité est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans un mélange acétone/eau.
Point de fusion : fusion: 185-189 OC
Les exemples 25 à 31 sont obtenus de façon similaire.
Les exemples 25 à 31 sont obtenus de façon similaire.
Exemple 25 : 6-(4-méthoxybenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:175-177 OC
Exemple 26: 6-(3-trif luorométhyl benzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 204-209 OC
Microanalyse élémentaire: C15H10F3N02S Calc. % C 58,24 H 3,25 N 4,52
Tr. % C 57,61 H 3,23 N 4,68
ExemPle 27: 6-(3-méthyl benzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:195-198 OC
Microanalyse élémentaire: C15H13NOS Calc. % C 70,56 H 5,13 N 5,48
Tr. % C70,72 H 5,12 N 5,29
ExemPle 28 : 6-(4-chlorobenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:182-185 OC
Exemple 29 : 6-(2-pyridylméthyl)-[3H)-benzcxazolfr2-thlone
Exemple 30 : 5-méthyl-6-benzyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:137-140 C OC Microanalyse éIémentaire :C15H13N02S Calc. % C 70,47 H 5,13 N 5,48
Tr. % C 70,64 H 5,40 N 5,28
Exemple 31: 5-chloro-6-benzyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 233-235 "C
Microanalyse élémentaire: C14H10CIN02S Calc. % C 60,98 H 3,66 N 5,08
Tr. % C61,11 H 3,96 N4,87
Exemple 32 : 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Stade A : 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-one
A une solution de 20 mmoles de 3-méthyl-[3H]-benzoxazole-2-one dans 50 g d'acide polyphosphorique, on ajoute, lentement et sous agitation 20 mmoles d'acide benzoïque. Le mélange est chauffé à 100 OC pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est hydrolysé avec de l'eau glacée. Le précipité obtenu est filtré et recristallisé dans de l'alcool à 95 "C.
Point de fusion:175-177 OC
Exemple 26: 6-(3-trif luorométhyl benzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 204-209 OC
Microanalyse élémentaire: C15H10F3N02S Calc. % C 58,24 H 3,25 N 4,52
Tr. % C 57,61 H 3,23 N 4,68
ExemPle 27: 6-(3-méthyl benzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:195-198 OC
Microanalyse élémentaire: C15H13NOS Calc. % C 70,56 H 5,13 N 5,48
Tr. % C70,72 H 5,12 N 5,29
ExemPle 28 : 6-(4-chlorobenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:182-185 OC
Exemple 29 : 6-(2-pyridylméthyl)-[3H)-benzcxazolfr2-thlone
Exemple 30 : 5-méthyl-6-benzyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:137-140 C OC Microanalyse éIémentaire :C15H13N02S Calc. % C 70,47 H 5,13 N 5,48
Tr. % C 70,64 H 5,40 N 5,28
Exemple 31: 5-chloro-6-benzyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 233-235 "C
Microanalyse élémentaire: C14H10CIN02S Calc. % C 60,98 H 3,66 N 5,08
Tr. % C61,11 H 3,96 N4,87
Exemple 32 : 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Stade A : 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-one
A une solution de 20 mmoles de 3-méthyl-[3H]-benzoxazole-2-one dans 50 g d'acide polyphosphorique, on ajoute, lentement et sous agitation 20 mmoles d'acide benzoïque. Le mélange est chauffé à 100 OC pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est hydrolysé avec de l'eau glacée. Le précipité obtenu est filtré et recristallisé dans de l'alcool à 95 "C.
Point de fusion 147-149 "C
Stade B: Même procédé que pour le stade B de l'exemple 1
Stade C : 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-th ione
Une solution de 50 mmoles de 5-benzoyl-2-N-méthylaminophénol et 90 mmoles de xanthate d'éthyle et de potassium dans 50 ml d'éthanol et 7 ml d'eau est portée à reflux. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a disparu, le milieu réactionnel est refroidi, et le précipité filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans de l'éthanol.
Stade B: Même procédé que pour le stade B de l'exemple 1
Stade C : 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-th ione
Une solution de 50 mmoles de 5-benzoyl-2-N-méthylaminophénol et 90 mmoles de xanthate d'éthyle et de potassium dans 50 ml d'éthanol et 7 ml d'eau est portée à reflux. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout le produit de départ a disparu, le milieu réactionnel est refroidi, et le précipité filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans de l'éthanol.
Point de fusion 144,5-146 "C
Les exemples 33 à 40 sont obtenus en utilisant le même procédé.
Les exemples 33 à 40 sont obtenus en utilisant le même procédé.
Exemple 33 : 3-méthyl-6-(4-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 215,5-218,5 "C
Exemple 34 : 3-méthyl-6-(2-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 162-164 "C
Exemple 35 : 3-méthyl-6-(3-trifluorométhyl benzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 279,5-282,5 "C
Exemple 36: 3-méthyl-6-(2-pyridylcarbonyl)-[3H]benzoxazole-2-thione
Exemple 37 : 3-méthyl-6-[2-pyrazinyl carbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 38: 3,5-diméthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione Point de fusion: : 151152OC
Microanalyse élémentaire: C16H13N02S Calc. % C 67,82 H 4,62 N 4,94
Tr. % C 67,70 H 5,00 N 5,02
ExemPle 39: 3,5-diméthyl-6-(2-thiénylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 40: 3-méthyl-5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 180-181 C
Les exemples 41 à 45 sont obtenus en procédant comme pour l'exemple 15 à partir des 3méthyl-[3H]-benzoxazole-2-thiones correspondantes.
Point de fusion : 215,5-218,5 "C
Exemple 34 : 3-méthyl-6-(2-chlorobenzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 162-164 "C
Exemple 35 : 3-méthyl-6-(3-trifluorométhyl benzoyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion : 279,5-282,5 "C
Exemple 36: 3-méthyl-6-(2-pyridylcarbonyl)-[3H]benzoxazole-2-thione
Exemple 37 : 3-méthyl-6-[2-pyrazinyl carbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 38: 3,5-diméthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione Point de fusion: : 151152OC
Microanalyse élémentaire: C16H13N02S Calc. % C 67,82 H 4,62 N 4,94
Tr. % C 67,70 H 5,00 N 5,02
ExemPle 39: 3,5-diméthyl-6-(2-thiénylcarbonyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 40: 3-méthyl-5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 180-181 C
Les exemples 41 à 45 sont obtenus en procédant comme pour l'exemple 15 à partir des 3méthyl-[3H]-benzoxazole-2-thiones correspondantes.
Exemple 41: 3-méthyl-6-phénylhydroxyméthyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:136-138 OC
Microanalyse élémentaire : 015H13N02S Calc. % C 66,40 H 4,83 N 5,16
Tr. % C 66,70 H 4,99 N 5,22
Exemple 42 : 3-méthyl-6-[(4-chlorophényl)hydroxyméthyl]-[3H)-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 161-163,5 C
Microanalyse élémentaire: C15H12CINO2S Calc. % C 58,92 H 3,96 N 4,58
Tr. % C 59,15 H 3,79 N 4,47
Exemple 43 : 3-méthyl-6-[(2-chlorophényl)hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:172-174 OC
Exemple 44: 3-méthyl-6-[(2-pyridyl)hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 45 : 3-méthyl-6-[(2-quinolyl)hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Les exemples 46 à 49 sont obtenus en suivant la même procédure que pour l'exemple 24 à partir des 3-méthyl-[3H]-benzoxazole-2-thiones correspondantes.
Point de fusion:136-138 OC
Microanalyse élémentaire : 015H13N02S Calc. % C 66,40 H 4,83 N 5,16
Tr. % C 66,70 H 4,99 N 5,22
Exemple 42 : 3-méthyl-6-[(4-chlorophényl)hydroxyméthyl]-[3H)-benzoxazole-2-thione
Point de fusion 161-163,5 C
Microanalyse élémentaire: C15H12CINO2S Calc. % C 58,92 H 3,96 N 4,58
Tr. % C 59,15 H 3,79 N 4,47
Exemple 43 : 3-méthyl-6-[(2-chlorophényl)hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:172-174 OC
Exemple 44: 3-méthyl-6-[(2-pyridyl)hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Exemple 45 : 3-méthyl-6-[(2-quinolyl)hydroxyméthyl]-[3H]-benzoxazole-2-thione
Les exemples 46 à 49 sont obtenus en suivant la même procédure que pour l'exemple 24 à partir des 3-méthyl-[3H]-benzoxazole-2-thiones correspondantes.
Exemple 46: 3-méthyl-6-benzyl-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:124-126 OC
Microanalyse élémentaire: C1SH13NOS Calc. % C 70,47 H 5,13 N 5,48
Tr. % C 70,78 H 5,11 N 5,56
Exemple 47: 3-méthyl-6-(4-chlorobenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:173-176 OC
Exemple 48: 3-méthyl-6-(3-chlorobenzyl)-l3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:136-139 OC
Microanalyse élémentaire: C,5H12CINOS Calc. % C 62,17 H 4,18 N 4,83
Tr. % C 62,31 H 4,45 N 4,85
Exemple 49: 3-méthyl-6-(2-pyridylméthyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Les exemples 50 et 51 sont obtenus en procédant comme pour les stades A, B et C de l'exemple 32 en prenant comme substrat de départ la 3-méthyl-[3H]-benzothiazole-2-one.
Point de fusion:124-126 OC
Microanalyse élémentaire: C1SH13NOS Calc. % C 70,47 H 5,13 N 5,48
Tr. % C 70,78 H 5,11 N 5,56
Exemple 47: 3-méthyl-6-(4-chlorobenzyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:173-176 OC
Exemple 48: 3-méthyl-6-(3-chlorobenzyl)-l3H]-benzoxazole-2-thione
Point de fusion:136-139 OC
Microanalyse élémentaire: C,5H12CINOS Calc. % C 62,17 H 4,18 N 4,83
Tr. % C 62,31 H 4,45 N 4,85
Exemple 49: 3-méthyl-6-(2-pyridylméthyl)-[3H]-benzoxazole-2-thione
Les exemples 50 et 51 sont obtenus en procédant comme pour les stades A, B et C de l'exemple 32 en prenant comme substrat de départ la 3-méthyl-[3H]-benzothiazole-2-one.
Exemple 50: 3-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzothiazole-2-thione
Point de fusion:164-165 OC
Microanalyse élémentaire: ClgHI1NOS2 Calc. % C 63,13 H 3,89 N 4,91
Tr. % C 62,99 H 4,04 N 5,02
Exemple 51 : 3-méthylfi 4-chlorobenzoyl)-[3H]-benzothiazole-2-thione
Point de fusion: 210-212 "C
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION
AI Recherche de l'activité analgésique 1. Crampes induites à l'acide acétique
Le potentiel analgésique de ces produits a été recherché selon le test de Koster qui est basé sur le comptage des crampes abdominales induites chez le rat par injection intrapéritonéale d'acide acétique (Koster R., Anderson M. De Beer E., J. Fed. Proc., 1959, 18 412).
Point de fusion:164-165 OC
Microanalyse élémentaire: ClgHI1NOS2 Calc. % C 63,13 H 3,89 N 4,91
Tr. % C 62,99 H 4,04 N 5,02
Exemple 51 : 3-méthylfi 4-chlorobenzoyl)-[3H]-benzothiazole-2-thione
Point de fusion: 210-212 "C
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION
AI Recherche de l'activité analgésique 1. Crampes induites à l'acide acétique
Le potentiel analgésique de ces produits a été recherché selon le test de Koster qui est basé sur le comptage des crampes abdominales induites chez le rat par injection intrapéritonéale d'acide acétique (Koster R., Anderson M. De Beer E., J. Fed. Proc., 1959, 18 412).
Des rats mâles Wistar randomisés en lot de 8 (poids 150 + 10 g) reçoivent les produits à tester per os 30 min avant l'injection intrapéritonéale de 1 cm3 d'acide acétique à 1 %. Le nombre de crampes est compté durant les 25 minutes qui suivent l'injection.
L'activité a été évaluée pour chaque composé par le pourcentage de diminution du nombre de crampes chez les animaux traités par rapport aux témoins. Une ED50 (dose qui entraine une diminution de 50 % des crampes chez les animaux traités par rapport aux témoins) a pu être déterminée.
Les composés de l'invention testés ont tous montré une ED50 inférieure ou égale à celle de l'aspirine.
2. Crampes induites à la phénvibenzoquinone
Le potentiel analgésique de ces produits a également été recherché selon le test de
Siegmund qui est basé sur le comptage des crampes abdominales induites chez la souris par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone (Siegmund E., Cadmus R., Proc. Sol.
Le potentiel analgésique de ces produits a également été recherché selon le test de
Siegmund qui est basé sur le comptage des crampes abdominales induites chez la souris par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone (Siegmund E., Cadmus R., Proc. Sol.
Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729).
Des souris mâles CD-1 randomisées en lot de 8 (poids 150+ 10 g) reçoivent les produits à tester per os 30 minutes avant l'injection intrapéritonéale de 0,25 cm3 d'une solution à 0,01 % de phénylbenzoquinone dans un mélange eau/éthanol (95/5).
Le nombre de crampes est compté entre la 5ème et la 15ème minute après l'injection de phénylbenzoquinone.
Le pourcentage d'activité a été évalué pour chaque composé par le pourcentage de diminution du nombre de crampes chez les animaux traités par rapport aux témoins. Une ED50 a pu être déterminée.
Les composés testés ont montré d'excellentes propriétés antalgiques, avec des ED50 toujours nettement inférieures à 30 mg/kg alors que celle de l'aspirine est de 54,5 mg/kg.
B/ Etude de la toxicité aigüe
Test d'lrwin (Irwin S., Psychopharmacologia, 13, 222, 1968)
La toxicité a été appréciée par administration orale de doses croissantes des composés à tester à des lots de 3 souris NMRI mâles.
Test d'lrwin (Irwin S., Psychopharmacologia, 13, 222, 1968)
La toxicité a été appréciée par administration orale de doses croissantes des composés à tester à des lots de 3 souris NMRI mâles.
Les animaux ont été observés à intervalles réguliers durant les 24 heures suivant l'administration du produit.
II apparaît que les composés de l'invention semblent particulièrement atoxiques, aucun décès n'étant observé jusqu'à une dose de 1024 mg/kg avec les composés testés.
C/ Etude de la tolérance gastrique (Cashin C.H., Dawson W., Kitchen E.A., J. Pharm.
Pharmacol. 1977 29 330).
La tolérance gastrique est évaluée sur un groupe de 3 rats maintenus à jeun 12 heures avant l'administration per os des composés à tester à une dose de 100 mg/kg puis sacrifiés 4 heures après. Le taux d'irritation/ulcération gastrique est défini par un index mesurant le dégré d'hémorragie ainsi que la sévérité des lésions ulcéreuses. Une substance-test ayant un index correspondant à au moins 50 % de la valeur de l'index de l'aspirine (150 mg/kg per os) ou de celui de l'indométhacine (40 mg/kg per os) est considérée comme positive.
Les composés testés se sont tous avérés négatifs, montrant une excellente tolérance gastrique.
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
Comprimés dosés à 150 mg de 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione (Exemple 4)
Formule de préparation pour 1000 comprimés 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione .... 150 g
Amidon de blé . .. 15g
Amidon de mais .. 15g
Lactose ......... . ... 65 g
Stéarate de Mg ........... 2 g
Silice . . ........... lg
Hydroxypropylcellulose.... . 2g
Comprimés dosés à 150 mg de 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione (Exemple 4)
Formule de préparation pour 1000 comprimés 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione .... 150 g
Amidon de blé . .. 15g
Amidon de mais .. 15g
Lactose ......... . ... 65 g
Stéarate de Mg ........... 2 g
Silice . . ........... lg
Hydroxypropylcellulose.... . 2g
Claims (12)
- chacun de ces groupements hétéroaromatiques étant éventuellement substitué, étant entendu que: lorsque R', R2, X et Y représentent simultanément un atome d'hydrogène, Ar ne peut représenter un groupement phényle, étant entendu que: le terme substitué affectant les substituants phényle, naphtyle ou hétéroaromatique signifie que ceux-ci peuvent être substitués par un ou plusieurs atome d'halogène ou un ou plusieurs groupements alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C 1-06) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (C 1-06) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, quinolyle, pyrrolyle, thiényle, benzothiényle, furyle,substitué, naphtyle substitué ou un groupement hétéroaromatique choisi parmi pyridyle,ou X et Y forment ensemble un groupement oxo, Z Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, Ar représente un groupement aromatique choisi parmi phényle, naphtyle, phényleY Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy,X X représente un atome d'hydrogène,(C,-C6) linéaire ou ramifié,atome d'halogène, un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou trihalogénoalkyledans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, un
REVENDICATIONS 1) Composés de formule (I): - 2) Les composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Z représente un atome d'oxygène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 3) Les composés de formule (I) selon la revendication 2 pour lesquels X et Y représentent simultanément un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 4) Les composés de formule (I) selon la revendication 2 pour lesquels X représente un atome d'hydrogène et Y un groupement hydroxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 5) Les composés de formule (I) selon la revendication 2 pour lesquels X et Y forment ensemble un groupement oxo, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 6) Les composés de formule (I) selon la revendication 5 pour lesquels Ar représente un groupement phényle substitué ou non, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 7) Composé selon la revendication 1 qui est la 6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione et ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 8) Composé selon la revendication 1 qui est la 5-méthyl-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2thione et ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 9) Composé selon la revendication 1 qui est la 5-chloro-6-benzoyl-[3H]-benzoxazole-2-thione et ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 10) Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (Il):
dans laquelle R'1 représente un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement benzoyle, et R2 et Z ont la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir avec un acide aryloxycarbonique (III) Ar-COOH où Ar est tel que défini dans la formule (I) ou du chlorure d'acide ou de l'anhydride d'acide ou de la lactone correspondants en présence d'acide polyphosphorique, pour obtenir le composé de formule (IV):
dans laquelle R', R2, Z et Ar ont la même signification que dans la formule (I), que l'on soumet à l'action d'une base pour obtenir le composé de formule (V):
dans laquelle R', R2, Z et Ar ont la même signification que précédemment, que l'on fait réagir avec un agent de thionation comme le xanthate d'éthyle et de potassium par exemple ou en présence de disulfure de carbone et d'hydroxyde de potassium alcoolique, pour conduire au composé de formule (la), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R', R2, Z et Ar ont la même signification que précédemment, qui peut être - soit réduit partiellement en présence d'un agent réducteur pour conduire au composé de formule (Ib), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R', R2, Z et Ar ont la même signification que précédemment, - soit réduit totalement en présence de triéthylsilane dans de l'acide trifluoroacétique pour conduire au composé de formule (Ic), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2 et Ar ont la même signification que précédemment, les composés de formules (la), (lb) et (Ic) formant l'ensemble des composés de l'invention que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères optiques ou salifiés avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. - 11) Compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) selon les revendications 1 à 9 ou un de leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
- 12) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 utiles pour le traitement de tout type de douleur y compris les douleurs inflammatoires.
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