FR2751646A1 - Phenoxypropanolamine a action antagoniste beta3-adrenergique - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne une phénoxypropanolamine de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 représente un groupe (C3 -C7 )-alkyle ou un groupe (C3 -C7 )cycloalkyle; R2 représente l'hydrogène ou un groupe capteur d'électrons; AIk représente un groupe (C2 -C3 )-alkylène, à action antagoniste sur le récepteur bêta3 adrénergique, leurs sels, un procédé pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques en contenant et des intermédiaires de synthèse.
Description
La présente invention concerne des nouvelles phénoxypropanolamines à action antagoniste sur le récepteur ss3 adrénergique, leurs sels, un procédé pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques en contenant et des intermédiaires de synthèse.
Les récepteurs ss-adrénergiques sont actuellement classés en trois soustypes : B1, B2 et ss3; les deux premiers, Bi et ss2, ont été longuement étudiés notamment pour leur implication dans les fonctions des systèmes cardiovasculaire et respiratoire.
Ce ntest que récemment qu'il a été mis en évidence l'existence d'un troisième type de récepteur B-adrénergique, en particulier dans l'appareil gastro-intestinal, dans le tissu adipeux brun et dans le système nerveux central. Plusieurs composés à activité agoniste sur ce récepteur 133 sont à l'étude comme illustré par R. Howe dans Drugs of the Future, 1993, 18 (6): 529-549, mais, jusqu'à présent, aucun produit à action spécifique 133 antagoniste n'a été décrit.
Par le terme "adrénorécepteur ss3" ou "récepteur ss3-adrénergique", tel qu'utilisé ici, on entend les adrénorécepteurs bêta, non ssl et non ss2 tels qu'ils ont été identifiés et désignés "03" et "atypiques" par J. R. S. Arch et A. J.
Kaumann dans Med. Res. Reviews, 1993, 13 (6): 663-729.
L'intérêt de pouvoir disposer d'un antagoniste sélectif ayant une affinité suffisamment élevée pour l'adrenorécepteur ss3 est primordial et une telle nécessité a été mise en évidence par R. Howe comme conclusion de sa revue sur les agonistes ss3-adrénergiques citée plus haut.
Les premiers antagonistes ss-atypiques ont été décrits dans EP-B0375560 concernant des aryloxypropanolaminotétralines ayant une activité g -antagoniste sur les récepteurs ss intestinaux et une activité réduite sur les récepteurs cardiaques et respiratoires. Ces aryloxypropanolaminotétralines tendent à avoir une affinité sur les récepteurs du côlon du rat supérieure à celle sur les récepteurs de l'oreillette droite et de la trachée du cobaye.
L'activité ss3-antagoniste a été confirmée sur le côlon humain pour un composé représentatif, le 3 -(2-éthylphénoxy)-l [(1S)-1,2,3,4- tétrahydronapht-1-ylamino]-(2S)-2-propanol (SR 59230) (Br. J.
Pharmacol. 117: 1374-76, 1996).
n a été maintenant trouvé que des phénoxypropanolamines particulières, portant un groupe pyrid-2-ylaminoalkyle sur l'azote de l'amine, ont une affinité très élevée pour les récepteurs ss3 du côlon du rat, une affinité très faible pour les récepteurs de l'atrium et de la trachée du cobaye ainsi qu'une activité antagoniste élevée pour le récepteur 3 du tissu adipeux brun.
Ainsi, la présente invention concerne, selon un de ses aspects, une phénoxypropanolamine de formule (I)
dans laquelle R1 représente un groupe (C3-C7)-alkyle ou un groupe (C3
C7)-cycloalkyle; R2 représente l'hydrogène ou un groupe capteur d'électrons; Alk représente un groupe (C2-C3)-alkylène et leurs sels, pharmaceutiquement acceptables ou non.
C7)-cycloalkyle; R2 représente l'hydrogène ou un groupe capteur d'électrons; Alk représente un groupe (C2-C3)-alkylène et leurs sels, pharmaceutiquement acceptables ou non.
Le terme "(C3-C7)alkyle" désigne un radical hydrocarboné saturé ou insaturé, contenant de 3 à 7 atomes de carbone tel que, par exemple, npropyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle, ipentyle, neopentyle, t-pentyle, n-hexyle, i-hexyle, le n-heptyle, etc.
Le terme "(C3-C7)cycloalkyle" désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure cyclique saturé renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, comme les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclopentyle substitué par un ou deux groupes méthyle ou par un groupe éthyle, ou les radicaux cyclohexyle, méthylcyclohexyle ou cycloheptyle.
Le terme "(C2-C3)-alkylène" désigne un radical divalent contenant de 2 à 3 atomes de carbone, tel que l'éthylène, le triméthylène, le propylène, etc.
Le terme "capteur d'électrons" désigne un radical électron négatif tel que par exemple les groupes nitro, cyano, aminocarbonyle, carboxy, alcoxycarbonyle, aminosulfonyle, le tétrazolyle.
Les composés de formule (I) ci-dessus où R2 est un groupe nitro ou cyano et leurs sels sont des composés particulièrement avantageux.
Un autre groupe de composés préférés est constitué par les composés de formule (I) où R1 est un groupe r-butyle.
Les composés de formule (I) ci-dessus peuvent exister sous forme de racémate ou d'énantiomère par la présence de l'atome de carbone chiral portant le groupe hydroxy; le racémate, les énantiomères et leurs sels forment l'objet de la présente invention.
Parmi ces isomères, les isomères ayant la configuration (S) sont préférés.
Lorsque le groupe Alk possède un carbon chiral, les composés de formule (I) présentent deux centres d'asymétrie. Les mélanges d'isomères ainsi que les isomères purs et leurs sels font également partie de la présente invention.
Les sels du composé de formule (I) sont ceux formés avec les acides minéraux ou organiques et comprennent aussi bien les sels qui permettent une séparation, une cristallisation ou une purification convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique, les acides optiquement actifs, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que les sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le 2-hydroxyéthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalénesulfonate,.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation du composé de formule (I) ci-dessus, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 1,2-époxypropane de formule (II)
où R1 est tel que défini précédemment, avec une N-(pyrid-2-yl)alkylènediamine de formule (III)
dans laquelle Alk et R2 sont définis comme ci-dessus, et éventuellement on transforme le produit ainsi obtenu en un de ses sels, pharmaceutiquement acceptables ou non.
où R1 est tel que défini précédemment, avec une N-(pyrid-2-yl)alkylènediamine de formule (III)
dans laquelle Alk et R2 sont définis comme ci-dessus, et éventuellement on transforme le produit ainsi obtenu en un de ses sels, pharmaceutiquement acceptables ou non.
Plus particulièrement, la réaction d'ouverture de l'époxyde de formule (I1) par la N-(pyrid-2-yl)-alkylènediamine de formule (m) ci-dessus est convenablement conduite dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol; le diméthylsulfoxyde; un éther linéaire ou cyclique; un amide, comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. La température de réaction est généralement comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi.
En général, après une nuit de chauffage au reflux dans de l'éthanol, la réaction est complète et le composé de formule (I) ainsi obtenu est isolé, sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques conventionnelles.
Lorsque le composé de formule (I) est obtenu sous forme de base libre, celle-ci peut être salifiée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques conventionnelles. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2-sulfonate.
A la fin de la réaction entre l'époxyde (II) et l'amine (III), le composé de formule (I) peut être isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique telle qu'un hydroxyde alcalin comme l'hydroxyde de sodium, ou un carbonate ou bicarbonate alcalin comme le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium ou une amine tertiaire comme la triéthylamine. La base peut ensuite être transformée en un autre sel.
Les composés de formule (I) peuvent également être préparés à partir d'autres composés de formule (I) par transformation du groupe R2. Des exemples de telles réactions sont consignés dans la partie expérimentale.
Les énantiomères du composé de formule (I) peuvent être obtenus par séparation du composé de formule (I) selon les techniques de cristallisation sélective bien connues, qui prévoient la réaction du racémate avec un acide optiquement actif et la séparation par cristallisation des deux sels diastéreoisomères formés.
Les énantiomères du composé de formule (I) peuvent être également obtenus selon le procédé ci-dessus par synthèse stéréosélective, en faisant réagir l'époxyde de formule (II), sous forme optiquement active, avec l'amine de formule (III) selon la méthode décrite ci-dessus. La synthèse stéréosélective est une méthode particulièrement avantageuse pour l'obtention des énantiomères.
L'amine de formule (III) où R2 est un groupe nitro et Alk est un groupe éthylène est disponible commercialement.
En général, les amines de formule (III) peuvent être préparées par réaction entre un dérivé 2-halopyridine de formule (W)
dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome, et R2 est tel que défini ci-dessus, et la dialkylamine de formule
H2N-Alk-NH2 choisie, dans les conditions de réaction habituelles pour ce type de condensation, par exemple en chauffant le mélange du composé (W) et de la diamine ci-dessus dans un solvant tel que la pyridine et en isolant le produit obtenu.
dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence le chlore ou le brome, et R2 est tel que défini ci-dessus, et la dialkylamine de formule
H2N-Alk-NH2 choisie, dans les conditions de réaction habituelles pour ce type de condensation, par exemple en chauffant le mélange du composé (W) et de la diamine ci-dessus dans un solvant tel que la pyridine et en isolant le produit obtenu.
Des exemples de telles préparations sont consignés dans la partie expérimentale.
Les amines de départ de formule (III')
dans laquelle Alk est défini comme précédemment et R2, est un groupe capteur d'électrons autre que le groupe nitro et leurs sels, sont des composés nouveaux et représentent un objet ultérieur de la présente invention.
Les epoxydes de formule (II) peuvent être préparés par réaction entre l'épichlorhydrine et un phénol de formule (V)
dans des conditions opératoires bien connues de l'homme de métier.
dans des conditions opératoires bien connues de l'homme de métier.
Les composés de formule (I) ont montré une activité très intéressante dans les essais pour l'évaluation des effets sur les différents récepteurs Badrénergiques.
Plus particulièrement, l'effet sur les récepteurs B-adrénergiques du côlon isolé de rat a été mis en évidence selon le test décrit dans US 5,002,946.
L'effet sur les récepteurs cardiaques et respiratoires a été évalué par les tests classiques in vitro sur l'oreillette droite et sur la trachée de cobaye selon la méthode décrite dans Pharmacol Res. Comm., 1988, 20: 147-151.
Grâce à ces essais, on a pu constater que les composés de formule (I) sont beaucoup plus actifs sur le côlon isolé de rat, donc sur le récepteur 133 que sur l'oreillette et sur la trachée de cobaye, donc, respectivement, sur les récepteurs ssl et ss2, la sélectivité de certains composés représentatifs de l'invention étant supérieure à 102, en entendant par "sélectivité" le rapport entre 1'il50 sur le colon isolé et, respectivement, les IC50 sur l'oreillette et la trachée.
Plus particulièrement, il a été constaté que dans le test de la motricité du côlon du rat, en utilisant le (lR)-2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tétrahydro napht-(2R)-2-yl)-amino]-1-phényléthanol (1R)-2-[(7-hydroxy- 1,2,3,4- tétrahydronapht-(2R)-2-yl)-amino] - 1-phényléthanol (SR 58375) ou le
N-[(2S)-7-éthoxycarbonylméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(2R)- 2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthanamine (SR 58611) (A. Bianchetti et L.
N-[(2S)-7-éthoxycarbonylméthoxy-1,2,3,4-tétrahydronapht-2-yl]-(2R)- 2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthanamine (SR 58611) (A. Bianchetti et L.
Manara, Br. J. Pharmacol, 1990, 100: 831-839) en tant qu'agoniste t33 sélectif, les composés de formule (I), sous forme de chlorhydrate du racémate, préviennent ou renversent les effets inhibiteurs de la motricité desdits agonistes, avec une IC50 de l'ordre des nanomoles, alors que les IC50 sur l'oreillette droite et sur la trachée de cobaye sont bien supérieures, de l'ordre des micromoles.
L'activité ss3-antagoniste a été confirmée in vivo sur les récepteurs du tissu adipeux brun dans le test de la thermogénèse chez le rat. Le chlorhydrate du composé de formule (I), sous forme racémique, inhibe l'effet thermogénique induit par le SR 58611.
De plus, l'effet ss3 antagoniste a été confirmé par les essais décrits dans De
Ponti et al, Br. J. Pharmacol. 117:1374-76, 1996. Des composés représentatifs de l'invention se sont montrés très actifs aussi dans ce test, en confirmant ainsi l'affinité pour le recepteur ss3 humain.
Ponti et al, Br. J. Pharmacol. 117:1374-76, 1996. Des composés représentatifs de l'invention se sont montrés très actifs aussi dans ce test, en confirmant ainsi l'affinité pour le recepteur ss3 humain.
L'absence d'activité significative sur les récepteurs cardiaques est très
surprenante car les composés de formule (I) objet de la présente invention sont des analogues de l'oxalate de 1-(2-éthoxycarbonylphénoxy)-3-[2-(5nitropyrid-2-ylamino)éthylamino]propan-2-ol, décrit par P. W. Erhardt et
al dans J. Med. Chem. 1983, 26: 1109-1112 (composé n 20), qui est inclus parmi des ss-bloquants adrénergiques cardiosélectifs à très courte durée d'action. La présence du groupe R1 tel que défini ci-dessus dans les composés de formule (I) comporte donc une forte diminution de l'activité cardiaque (ss1) et l'apparition d'une affinité ss3 très importante.
surprenante car les composés de formule (I) objet de la présente invention sont des analogues de l'oxalate de 1-(2-éthoxycarbonylphénoxy)-3-[2-(5nitropyrid-2-ylamino)éthylamino]propan-2-ol, décrit par P. W. Erhardt et
al dans J. Med. Chem. 1983, 26: 1109-1112 (composé n 20), qui est inclus parmi des ss-bloquants adrénergiques cardiosélectifs à très courte durée d'action. La présence du groupe R1 tel que défini ci-dessus dans les composés de formule (I) comporte donc une forte diminution de l'activité cardiaque (ss1) et l'apparition d'une affinité ss3 très importante.
Les propriétés remarquables des composés de formule (I) ci-dessus permettent d'envisager l'utilisation de ces composés, en tant que ss- antagonistes, là où le récepteur 133 est impliqué, notamment dans les états pathologiques dans lesquels une activité ss-antagoniste, dépourvue d'effets sur les systèmes cardiaque et respiratoire, est bénéfique.
Les composés de formule (I) et leurs sels phannaceutiquement acceptables, grâce aussi à leur très faible toxicité, peuvent donc être utilisés comme médicaments, notamment gastro-intestinaux, psychotropes, anxiolytiques, antiglaucomateux, antimigraineux et, plus en général, dans le traitement des maladies qui bénéficient d'effets B-antagonistes, par exemple dans la thyrotoxicose ou l'hyperparathyroïdisme chez les mammifères.
Pour une telle utilisation, on administre auxdits mammifères, qui nécessitent ledit traitement, une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'homme, la dose peut varier de préférence de 0,5 mg à 1000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 500 mg selon l'âge du sujet à traiter, le type de traitement, prophylactique ou curatif, et la gravité de l'affection. Les composés de formule (I) sont généralement administrés en unité de dosage de 0,5 à 200 mg, notamment de 1 à 150 mg, de préférence de 5 à 100 mg de principe actif (par exemple 5, 10, 25, 50, 75 ou 100 mg), une à cinq fois par jour.
Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des susdites affections. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions sous suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration locale et les formes d'administration rectale.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration locale, on mélange le principe actif dans un excipient pour la préparation de crèmes ou onguents ou on le dissout dans un véhicule pour l'administration intraoculaire, par exemple sous forme de collyre.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Pour son utilisation en tant que médicament, le composé de formule (I) ci-dessus et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être élaborés sous formes pharmaceutiques, éventuellement en mélange avec un ou plusieurs excipients habituellement employés dans la technique pharmaceutique.
Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif de formule (I) peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters.
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne également un réactif de laboratoire ou de diagnostic caractérisé en ce qu'il est formé par un composé de formule (I) ci-dessus, de préférence sous forme énantiomère pure, ou par un de ses sels.
En tant que réactif de laboratoire ou de diagnostic, le composé de formule (I) peut être marqué sur un des atomes d'hydrogène, de carbone ou d'azote présents dans la structure (I). De préférence, le composé de formule (I) est tritié.
Les composés de formule (I), notamment les composés marqués par un isotope, peuvent être utilisés comme outils de laboratoire dans des essais
biochimiques car ils se lient sélectivement au récepteur ss-adrénergique ((33)
qui est différent des récepteurs ssl et (32.
biochimiques car ils se lient sélectivement au récepteur ss-adrénergique ((33)
qui est différent des récepteurs ssl et (32.
On peut donc, par exemple, utiliser ces composés dans un essai ordinaire
de liaison au recepteur ("binding") dans lequel on emploie le côlon de rat, où
ce récepteur est particulièrement abondant, et mesurer la quantité de
composé (I) déplacé par le composé en examen, afin d'évaluer l'affinité du
composé vis-à-vis des sites de liaison de ce récepteur particulier. En
associant cet essai biochimique à d'autres essais conventionnels de "binding"
pour les récepteurs ss-adrénergiques classiques (1 et
ss2), on peut reconnaître parmi les composés examinés, ceux qui sont capables de se lier sélectivement au récepteur ss3 et peuvent donc exercer une action spécifique sur l'intestin sans effets secondaires cardiaques ou respiratoires.
de liaison au recepteur ("binding") dans lequel on emploie le côlon de rat, où
ce récepteur est particulièrement abondant, et mesurer la quantité de
composé (I) déplacé par le composé en examen, afin d'évaluer l'affinité du
composé vis-à-vis des sites de liaison de ce récepteur particulier. En
associant cet essai biochimique à d'autres essais conventionnels de "binding"
pour les récepteurs ss-adrénergiques classiques (1 et
ss2), on peut reconnaître parmi les composés examinés, ceux qui sont capables de se lier sélectivement au récepteur ss3 et peuvent donc exercer une action spécifique sur l'intestin sans effets secondaires cardiaques ou respiratoires.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Les pouvoirs rotatoires, [a]D, sont mesurés à 20* C.
PREPARATION 1 3-(2-ten-butylphénoxy)- 1,2-époxypropane.
A une solution de 19,6 g (0,131 mole) de 2-tert-butylphénol, 6 g de NaOH et 28,9 ml d'eau, on ajoute 18,3 ml d'épichlorhydrine en refroidissant à 0iC.
On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures puis on le verse dans de l'eau et on extrait à l'éther diéthylique; on lave la phase organique à une solution aqueuse de NaOH 1N, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 7 : 3. On obtient 16,2 g du composé du titre (huile). I.R. (liquide): maximums d'absorption caractéristiques à 3056 cl~1; 1232 cm-l.
PREPARATION 2 (S) 3- (2-tert-butylphénoxy) -1,2-époxypropane,
On mélange, en atmosphère d'Ai, 40 ml de diméthylformamide, 0,70 g de
NaH 60-65 %, 2,7 g (0,018 mole) de 2-tert-butylphénol et on laisse sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. On refroidit le mélange à 00C et on y ajoute 5 g (0,0192 mole) de (S)-glycidyl-3-(4nitrobenzènesulfonate) et on laisse le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On verse dans de l'eau, on extrait à l'éther éthylique, on lave la phase organique avec une solution de NaOH 0,5 N, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le brut de réaction par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3. On obtient 4 g du composé du titre (huile) ; I.R. (liquide) . maximums d'absorption caractéristiques à 3056 cm-l, 1232 cm-l.
On mélange, en atmosphère d'Ai, 40 ml de diméthylformamide, 0,70 g de
NaH 60-65 %, 2,7 g (0,018 mole) de 2-tert-butylphénol et on laisse sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. On refroidit le mélange à 00C et on y ajoute 5 g (0,0192 mole) de (S)-glycidyl-3-(4nitrobenzènesulfonate) et on laisse le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On verse dans de l'eau, on extrait à l'éther éthylique, on lave la phase organique avec une solution de NaOH 0,5 N, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le brut de réaction par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3. On obtient 4 g du composé du titre (huile) ; I.R. (liquide) . maximums d'absorption caractéristiques à 3056 cm-l, 1232 cm-l.
PREPARATION 3 (R) 3-(2-tert-butylphénoxy)-1,2-époxypropane
On mélange, en atmosphère d'Ar, 18 ml de diméthylformamide, 0,30 g de
NaH 60-65 %, 1,2 ml (0,0078 mole) de 2-tert-butylphénol et on laisse sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. On refroidit le mélange à 0*C, on y ajoute 2,02 g (0,0078 mole) de (R)-glycidyl-3-(4nitrobenzènesulfonate) et on laisse le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On verse dans de l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec une solution de NaOH 1 N, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le brut de réaction par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3. On obtient 1,3 g du composé du titre (huile); I.R. (liquide) maximums d'absorption caractéristiques à 3056 cm-l, 1232 cm-l.
On mélange, en atmosphère d'Ar, 18 ml de diméthylformamide, 0,30 g de
NaH 60-65 %, 1,2 ml (0,0078 mole) de 2-tert-butylphénol et on laisse sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. On refroidit le mélange à 0*C, on y ajoute 2,02 g (0,0078 mole) de (R)-glycidyl-3-(4nitrobenzènesulfonate) et on laisse le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On verse dans de l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec une solution de NaOH 1 N, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le brut de réaction par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3. On obtient 1,3 g du composé du titre (huile); I.R. (liquide) maximums d'absorption caractéristiques à 3056 cm-l, 1232 cm-l.
PREPARATION 4 N-(5-aminocarbonylpyrid-2-yl)éthylènediamine i/ 2- chloro-5-aminocarbonylpyridine
On mélange 6,3 g (0,04 mole) d'acide 6-chloro-nicotinique, 24 g
d'ester polyphosphonique et 20 ml de chloroforme. On refroidit à 0
5*C et on y fait barboter de l'ammoniac. On agite ensuite à 0-5 C
pendant 30 minutes puis 2,5 heures à la température ambiante. On
ajoute au mélange 600 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de
sodium à 25%, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase
organique avec une solution de NaOH 1 N, on sèche sur sulfate de
sodium et on évapore le solvant sous pression réduite.On obtient le
composé du titre qu'on cristallise dans 200 ml d'acétate d'éthyle. P.f.
On mélange 6,3 g (0,04 mole) d'acide 6-chloro-nicotinique, 24 g
d'ester polyphosphonique et 20 ml de chloroforme. On refroidit à 0
5*C et on y fait barboter de l'ammoniac. On agite ensuite à 0-5 C
pendant 30 minutes puis 2,5 heures à la température ambiante. On
ajoute au mélange 600 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de
sodium à 25%, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase
organique avec une solution de NaOH 1 N, on sèche sur sulfate de
sodium et on évapore le solvant sous pression réduite.On obtient le
composé du titre qu'on cristallise dans 200 ml d'acétate d'éthyle. P.f.
212-214iC.
ii/ N-(5-aminocarbonylpyrid-2-yl)éthylènediamine
On chauffe au reflux pendant 8 heures 3,2 g (0,02 mole du produit de
l'étape précédente, 29,4 ml (0,44 mole) d'éthylènediamine et 35 ml de
pyridine. On évapore le solvant sous pression reduite et on purifie le
brut par chromatographie flash en éluant avec un mélange
méthanol/hydroxyde d'ammonium 98/2.
On chauffe au reflux pendant 8 heures 3,2 g (0,02 mole du produit de
l'étape précédente, 29,4 ml (0,44 mole) d'éthylènediamine et 35 ml de
pyridine. On évapore le solvant sous pression reduite et on purifie le
brut par chromatographie flash en éluant avec un mélange
méthanol/hydroxyde d'ammonium 98/2.
PREPARATION 5
N-(5-cyanopyrid-2-yl)éthylènediamine i/ 2-chloro-5-cyanopyridine
On mélange 1,0 g (0,0064 mole) de 2-chloro-5
aminocarbonylpyridine telle qu'obtenue par la préparation 4 i/ et 50 ml
de benzène et on y ajoute 6,0 ml de POIL3 (0,064 mole) et on chauffe
au reflux pendant 3 heures. On ajoute ensuite 50 ml de chlorure de
méthylène et 100 ml d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de
sodium. On agite 3 heures à la température ambiante, on sépare les
deux phases, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on
évapore le solvant sous pression réduite.On obtient le composé du titre
qu'on cristallise dans de l'éther isopropylique. P.f. 118-120iC.
ii/ N- (5-cyanopyrid-2-yI)éthylênediamine
On chauffe au reflux pendant 8 heures 14,5 g (0,105 mole) du produit
de l'étape précédente, 154 ml (0,23 mole) d'éthylènediamine et 150 ml
de pyridine. On évapore le solvant sous pression reduite et on purifie le
brut par chromatographie flash en éluant avec un mélange
méthanol/hydroxyde d'ammonium 99,5/0,5.
On chauffe au reflux pendant 8 heures 14,5 g (0,105 mole) du produit
de l'étape précédente, 154 ml (0,23 mole) d'éthylènediamine et 150 ml
de pyridine. On évapore le solvant sous pression reduite et on purifie le
brut par chromatographie flash en éluant avec un mélange
méthanol/hydroxyde d'ammonium 99,5/0,5.
PREPARATION 6 3- (2-cyclopentylphénoxy)- i,2-époxypropane.
En opérant comme décrit dans la préparation 1 mais en utilisant le 2cyclopentylphénol au lieu du 2 tert-butylphénol, on obtient le composé du titre.
PREPARATION 7 3-(2-cyclohexylphénoxy)-1,2-époxypropane.
En opérant comme décrit dans la préparation 1 mais en utilisant le 2cyclohexylphénol au lieu du 2 tert-butylphénol, on obtient le composé du titre.
PREPARATION 8
N-(5-nitropyrid-2-yl)-1,3-diaminopropane
En opérant comme décrit dans l'exemple 4 ii/ mais en utilisant le 1,3diaminopropane au lieu de l'éthylènediamine on obtient le composé du titre.
N-(5-nitropyrid-2-yl)-1,3-diaminopropane
En opérant comme décrit dans l'exemple 4 ii/ mais en utilisant le 1,3diaminopropane au lieu de l'éthylènediamine on obtient le composé du titre.
EXEMPLE 1 1-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(5-nitropyrid-2-ylamino) éthylamino] propan-2-ol et son chlorhydrate
Une solution de 4 g (0,019 mole) de 3-(2-tert-butylphénoxy)-1,2époxypropane obtenu comme décrit dans la préparation 1 et 3,9 g de N-(5nitropyrid-2-yl)éthylènediamine dans 50 ml d'éthanol est agitée à la température de reflux pendant une nuit. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 9/1.
Une solution de 4 g (0,019 mole) de 3-(2-tert-butylphénoxy)-1,2époxypropane obtenu comme décrit dans la préparation 1 et 3,9 g de N-(5nitropyrid-2-yl)éthylènediamine dans 50 ml d'éthanol est agitée à la température de reflux pendant une nuit. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 9/1.
On obtient ainsi le 1-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(5-nitropyrid-2ylamino)éthylamino] propan-2-ol.
Le produit ainsi obtenu dans 20 ml d'isopropanol, est traité avec une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique. Le chlorhydrate obtenu est isolé par filtration (solide jaune) et cristallisé dans de l'éthanol. On obtient 2,7 g du chlorhydrate indiqué dans le titre. P.f. 197-199'C (chlorhydrate).
EXEMPLE 2 (S)-1-(2-tet-butylphénoxy)-3-[2-(5-nitropyrid-2-ylamino)éthyl- amino]propan-2-ol et son chlorhydrate
On chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de 4 g de (S) 3-(2-tertbutylphénoxy)-1,2-époxypropane obtenu comme décrit dans la préparation 2, 3,9 g de N-(5-nitropyrid-2-yl)éthylènediamine dans 50 ml d'éthanol. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 85/15. On obtient ainsi le (S
EXEMPLE 3 (R)- 1- (2-ten-butylphénoxy)-3- [2- (5-nitropyrid-2-ylamino)éthyl- amino]propan-2-ol et son chlorhydrate
On chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de 1,2 g de (R) 3-(2-tertbutylphénoxy)-1,2-époxypropane obtenu comme décrit dans l'Exemple 3, 1,1 g de N-(5-nitropyrid-2-yl)éthylènediamine dans 40 ml d'éthanol. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 85/15. On obtient ainsi le (R)-1-(2-tertbutylphénoxy)-3- [2-(5-nitropyrid-2-ylamino)éthylamino]propan-2-ol, qui est traité par une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique.
On chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de 4 g de (S) 3-(2-tertbutylphénoxy)-1,2-époxypropane obtenu comme décrit dans la préparation 2, 3,9 g de N-(5-nitropyrid-2-yl)éthylènediamine dans 50 ml d'éthanol. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 85/15. On obtient ainsi le (S
EXEMPLE 3 (R)- 1- (2-ten-butylphénoxy)-3- [2- (5-nitropyrid-2-ylamino)éthyl- amino]propan-2-ol et son chlorhydrate
On chauffe au reflux pendant une nuit un mélange de 1,2 g de (R) 3-(2-tertbutylphénoxy)-1,2-époxypropane obtenu comme décrit dans l'Exemple 3, 1,1 g de N-(5-nitropyrid-2-yl)éthylènediamine dans 40 ml d'éthanol. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 85/15. On obtient ainsi le (R)-1-(2-tertbutylphénoxy)-3- [2-(5-nitropyrid-2-ylamino)éthylamino]propan-2-ol, qui est traité par une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique.
On cristallise le chlorhydrate ainsi obtenu dans de l'isopropanol. On obtient 0,61 g de chlorhydrate de (R)- 1 -(2-tert-butylphénoxy)-3- [2-(5- nitropyrid-2-ylamino)éthylaminojpropan-2-ol sous forme de solide jaune.
P.f. 176-178'C (chlorhydrate).
[a]D = + 30 (1% méthanol). I.R. (KBr): maximums d'absorption caractéristiques à 3185 cm -1; 1619 cm -1; 1345 cm~
EXEMPLE 4 1- (2-ten-butylphénoxy)-3- [Z- (pyrid-2-ylamino)éthylamino] propan- 2-ol et son bis oxalate.
EXEMPLE 4 1- (2-ten-butylphénoxy)-3- [Z- (pyrid-2-ylamino)éthylamino] propan- 2-ol et son bis oxalate.
4a/ 1- (2-ten-butylphénoxy)-3- [2- (5-aminopyrid-2-ylamino)éthyl-
amino] propan-2-ol.
amino] propan-2-ol.
On dissout 4,7 g (0,011 mole du produit de l'exemple 1 (sous forme de
base libre) dans 80 ml d'éthanol absolu et on y ajoute une solution de
6,7 g (0,0353 mole) de SnCl2 dans 20 ml d'acide chlorhydrique
concentré. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3
heures, on évapore le solvant, et on reprend le résidu avec une solution
aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, on
sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on
évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par
chromatographie flash en éluant avec du méthanol. On obtient le 1 (2-tert-butylphénoxy)-3- [2-(5-aminopyrid-2-ylamino)éthylamino]
propan-2-ol. P.f. 228-229 (bis oxalate).
base libre) dans 80 ml d'éthanol absolu et on y ajoute une solution de
6,7 g (0,0353 mole) de SnCl2 dans 20 ml d'acide chlorhydrique
concentré. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3
heures, on évapore le solvant, et on reprend le résidu avec une solution
aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, on
sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre et on
évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par
chromatographie flash en éluant avec du méthanol. On obtient le 1 (2-tert-butylphénoxy)-3- [2-(5-aminopyrid-2-ylamino)éthylamino]
propan-2-ol. P.f. 228-229 (bis oxalate).
4b/ i -(2-ten-butylphénoxy)-3- [2-(pyrid-2-ylamino)éthylamino]
propan-2-ol et son oxalate.
propan-2-ol et son oxalate.
On mélange 0,9 g (0,0025 mole) du produit de l'étape précédente (sous
forme de base libre), 3,5 ml d'acide acétique glacial, 0,7 ml de
méthanol et 0,42 ml d'acide sulfurique concentré. On refroidit le
mélange à 00C et on y ajoute lentement 0,37 ml de n-butylnitrite à
95% (0,003 mole). On agite pendant 15 minutes et ensuite on ajoute 30
ml d'éther éthylique. On sépare l'huile noire qui se forme et on la
dissout dans 200 ml d'acide sulfurique à 0,1 M dans du méthanol. On
chauffe la solution au reflux pendant 18 heures, on évapore le solvant,
on reprend le résidu avec une solution 1N d'hydroxyde de sodium, on
extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate
de sodium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On
purifie le produit brut par chromatographie flash en éluant avec un
mélange méthanol/acétate d'éthyle 1/1. On obtient le 1-(2-tert
butylphénoxy)-3- [2-(pyrid-2-ylamino)éthylamino]propan-2-ol. On
prépare l'oxalate dans de l'acétone et on cristallise le produit dans de
l'isopropanol. On obtient l'oxalate du 1-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2
(pyrid-2-ylamino)éthylamino]propan-2-ol. P.f. 109-1 12'C (oxalate).
forme de base libre), 3,5 ml d'acide acétique glacial, 0,7 ml de
méthanol et 0,42 ml d'acide sulfurique concentré. On refroidit le
mélange à 00C et on y ajoute lentement 0,37 ml de n-butylnitrite à
95% (0,003 mole). On agite pendant 15 minutes et ensuite on ajoute 30
ml d'éther éthylique. On sépare l'huile noire qui se forme et on la
dissout dans 200 ml d'acide sulfurique à 0,1 M dans du méthanol. On
chauffe la solution au reflux pendant 18 heures, on évapore le solvant,
on reprend le résidu avec une solution 1N d'hydroxyde de sodium, on
extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate
de sodium, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On
purifie le produit brut par chromatographie flash en éluant avec un
mélange méthanol/acétate d'éthyle 1/1. On obtient le 1-(2-tert
butylphénoxy)-3- [2-(pyrid-2-ylamino)éthylamino]propan-2-ol. On
prépare l'oxalate dans de l'acétone et on cristallise le produit dans de
l'isopropanol. On obtient l'oxalate du 1-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2
(pyrid-2-ylamino)éthylamino]propan-2-ol. P.f. 109-1 12'C (oxalate).
EXEMPLE 5 (S)-1-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(pyrid-2-ylamino)éthylamino] propan-2-ol et son bis oxalate.
En opérant comme décrit dans l'exemple 4, mais en utilisant le composé de l'exemple 2 au lieu du composé de l'exemple 1, on obtient le (S)-1-(2-tert butylphénoxy)-3- [2-(pyrid-2-ylamino)éthylamino]propan-2-ol et son sel bis oxalate. P.f. 110il (bis oxalate).
EXEMPLE 6 1-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(5-aminocarbonylpyrid-2-ylamino) éthylamino] propan-2-ol et son dichlorhydrate.
En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le produit de la préparation 4 au lieu de la N-(5-nitropyrid-2-yl)éthylènediamine on obtient le 1 -(2-tert-butylphénoxy)-3- [2-(5-aminocarbonylpyrid-2 amino)éthylamino] propan-2-ol et son sel dichlorhydrate. P.f. 199-202'C (dichlorhydrate).
EXEMPLE 7 i-(2-ten-butylphénoxy)-3- [2- (5-cyanopyrid-Z-ylamino)éthylamino] propan-2-ol et son dichlorhydrate.
En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le produit de la préparation 5 au lieu de la N-(5-nitropyrid-2-yl)éthylènediamine on obtient le 1 -(2-tert-butylphénoxy)-3- [2-(5-cyanopyrid-2 amino)éthylamino] propan-2-ol et son sel dichlorhydrate. P.f. 190-193'C (dichlorhydrate).
EXEMPLE 8 (S)-1-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(5-cyanopyrid-2-ylamino)éthyl- amino] propan-2-ol et son dichlorhydrate.
En opérant comme décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant le produit de la préparation 5 au lieu de la N-(5-nitropyrid-2-yl)éthylènediamine on obtient les composés du titre. P.f. 189-191iC (dichlorhydrate).
EXEMPLE 9 1-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(5-éthoxyearbonylpyrid-2-ylamino) éthylamino] propan-2-ol et son dichlorhydrate.
9al 1-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(5-carboxypyrid-2-ylamino)
éthylamino] propan-2-ol et son dichlorhydrate.
éthylamino] propan-2-ol et son dichlorhydrate.
On mélange 2 g (0,0054 mole) du produit de l'exemple 7 , 2 g
d'hydroxyde de sodium réduit en poudre, 22 ml de glycol
diéthylénique et 4 ml d'eau. On chauffe le mélange à 150 'C pendant
une nuit et après on élimine le glycol diéthylénique par distillation. On
dissout le résidu dans de l'éthanol absolu, et on prépare le chlorhydrate
à l'aide d'une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique. On
obtient les composés du titre.
d'hydroxyde de sodium réduit en poudre, 22 ml de glycol
diéthylénique et 4 ml d'eau. On chauffe le mélange à 150 'C pendant
une nuit et après on élimine le glycol diéthylénique par distillation. On
dissout le résidu dans de l'éthanol absolu, et on prépare le chlorhydrate
à l'aide d'une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique. On
obtient les composés du titre.
9b/ 1-(2-tert-butylphénoxy)-3-[2-(5-éthoxyearbonylpyrid-2-
ylamino)éthylamino] propan-2-ol et son dichlorhydrate.
ylamino)éthylamino] propan-2-ol et son dichlorhydrate.
On dissout le produit obtenu par l'étape précédente dans 20 ml
d'éthanol et 1,2 ml d'acide sulfurique à 98% et on chauffe au reflux
pendant une nuit. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec une
solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on extrait à l'acétate
d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre
et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient le 1-(2-tert
butylphénoxy)-3- [2-(5-éthoxycarbonylpyrid-2
amino)éthylamino]propan-2-ol. On prépare le sel chlorhydrate à l'aide
d'une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique. On obtient
le dichlorhydrate du titre qu'on cristallise dans de l'éthanol. P.f. 201
204*C (dichlorhydrate).
d'éthanol et 1,2 ml d'acide sulfurique à 98% et on chauffe au reflux
pendant une nuit. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec une
solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on extrait à l'acétate
d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on filtre
et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient le 1-(2-tert
butylphénoxy)-3- [2-(5-éthoxycarbonylpyrid-2
amino)éthylamino]propan-2-ol. On prépare le sel chlorhydrate à l'aide
d'une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique. On obtient
le dichlorhydrate du titre qu'on cristallise dans de l'éthanol. P.f. 201
204*C (dichlorhydrate).
EXEMPLE 10 1 - (2- Cyclopentylphénoxy)-3- [2- (5-nitropyrid-2-ylamino)éthylamino] propan-2-ol et son dichlorhydrate.
En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le produit de la préparation 6 au lieu du produit de la préparation 1 on obtient le 1-(2 cyclopentylphénoxy)-3- [2-(5-nitropyrid-2-amino)éthylamino] propan-2ol et son sel dichlorhydrate. P.f. 185-187 C (dichlorhydrate).
EXEMPLE 11 i- (2-cyclohexylphénoxy)-3- [2- (5-nitropyrid-2-ylamino)éthylamino] propan-2-ol et son dichlorhydrate.
En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le produit de la préparation 7 au lieu du produit de la préparation 1 on obtient le 1-(2 cyclohexylphénoxy)-3- [2-(5-nitropyrid-2-amino)éthylamino] propan-2ol et son sel dichlorhydrate. P.f. 198-200*C (dichlorhydrate).
EXEMPLE 12 i- (2-tefl-butylphénoxy)-3- [3-(5-nitropyrid-2-ylamino)propylamino] propan-2-ol et son dichlorhydrate.
En opérant comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant le produit de la préparation 8 au lieu de la N-(5-nitropyrid-2-yl)éthylènediamine on obtient le 1 -(2-tert-butylphénoxy)-3-[3-(5-nitropyrid-2- amino)propylamino]propan-2-ol et son sel dichlorhydrate. P.f 170-173iC (dichlorhydrate).
Claims (13)
1. Phénoxypropanolamine de formule (1)
pharmaceutiquement acceptables ou non.
d'électrons; Alk représente un groupe (Q-C3)-alkylène et leurs sels,
(C3-C7)-cycloalkyle; R2 représente l'hydrogène ou un groupe capteur
dans laquelle R1 représente un groupe (C3-C7) alkyle ou un groupe
2.Phénoxypropanolamine selon la revendication 1 dans laquelle R2 est choisi
entre le groupe nitro et le groupe cyano.
3. Phénoxypropanolamine selon la revendication 1 dans laquelle Alk est un
radical éthylène.
4. Phénoxypropanolamine selon la revendication 1 dans laquelle R1 est un
groupe tert-butyle.
5. Phénoxypropanolamine selon la revendication 4, qui est le 1-(2-tert butylphénoxy)3- [2-(5-nitropyrid-2-ylamino)éthylamino]propan-2-ol
et ses sels.
6. Phénoxypropanolamine selon la revendication 1 dans laquelle la
configuration de l'atome de carbone chiral portant le groupe hydroxy est (s).
7. Phénoxypropanolamine selon la revendication 6, qui est le (s) 1-(2-tert
butylphénoxy)3 - [2-(5-nitropyrid-2-ylamino)éthylaminojpropan-2-ol
et ses sels.
8. Procédé pour la préparation d'une phénoxypropanolamine de formule (I)
dans laquelle R1 représente un groupe (C3-C7)-alkyle ou un groupe (C3
C7)-cycloalkyle; R2 représente l'hydrogène ou un groupe capteur d'électrons; Alk représente un groupe (C2-C3)-alkylène et leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 1,2-époxypropane de formule ( >
avec une N-(pyrid-2-yl)-alkylènediamine de formule (m)
pharmaceutiquement acceptables ou non.
et éventuellement on transforme le produit ainsi obtenu en un de ses sels,
9. Composition pharmaceutique renfermant, en tant que principe actif, un
composé selon une des revendication 1 à 6.
10. Composition selon la revendication 9 caractérisée en ce que le principe
actif est formulé en unités de dosage, en mélange avec un excipient ou
véhicule pharmaceutique.
11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que ladite unité
de dosage contient de 0,5 à 200 mg de principe actif.
12. Réactif de laboratoire ou de diagnostic caractérisé en ce qu'il consiste en
un composé selon les revendications 1 à 6, éventuellement marqué.
13. Amines de formule (III')
dans laquelle Alk représente un groupe (C2-C3)-alkylène et R2' est un groupe capteur d'électrons autre que le groupe nitro et leurs sels.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609203A FR2751646B1 (fr) | 1996-07-23 | 1996-07-23 | Phenoxypropanolamine a action antagoniste beta3-adrenergique |
| AU38529/97A AU3852997A (en) | 1996-07-23 | 1997-07-22 | Phenoxypropanolamines having beta3-adrenergic antagonist activity |
| PCT/FR1997/001360 WO1998003485A1 (fr) | 1996-07-23 | 1997-07-22 | PHENOXYPROPANOLAMINES A ACTION ANTAGONISTE β3-ADRENERGIQUE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9609203A FR2751646B1 (fr) | 1996-07-23 | 1996-07-23 | Phenoxypropanolamine a action antagoniste beta3-adrenergique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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Citations (2)
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- 1997-07-22 AU AU38529/97A patent/AU3852997A/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 121, no. 16, 17 October 1994, Columbus, Ohio, US; abstract no. 180373x, U. DIEFENBACH ET AL.: "Synthesis of cyclo- and polyphosphazenes with pyridine side groups." page 11; XP002027663 * |
| INORGANIC CHEMISTRY, vol. 33, no. 20, 1994, pages 4562 - 4565 * |
Also Published As
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