FR2706772A1 - Prevention and treatment of septic syndrome with an immunosuppressant, in particular cyclosporin. - Google Patents
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Abstract
Description
PREVENTION ET TRAITEMENT DU SYNDROME SEPTIQUE PAR UN
IMMUNOSUPPRESSEUR, NOTAMMENT LA CICLOSPORINE
Le choc septique ou "syndrome septique" est un concept qui a été décrit par R.C. Bone et coll. (Sepsis
Syndrome and Clinical Entity. Crit. Care Med. 1989, 17:389-393) et sa description a pour but d'individualiser précocement et sur la seule observation clinique une étape de l'infection par les bactéries gram-negatives chez l'homme.PREVENTION AND TREATMENT OF SEPTIC SYNDROME BY
IMMUNOSUPPRESSOR, IN PARTICULAR CICLOSPORINE
Septic shock or "septic syndrome" is a concept that has been described by RC Bone et al. (Sepsis
Syndrome and Clinical Entity. Crit. Care Med. 1989, 17: 389-393) and its description aims to individualize early and on the only clinical observation a stage of infection by gram-negative bacteria in humans.
Il se manifeste par des signes cliniques généralisés de choc, intéressant les niveaux rénal, respiratoire, cardio-vasculaire, hématologique et neurologique. Son apparition est liée à la libération de toxines dans l'organisme essentiellement par des germes gram-negatifs. Le syndrome septique lui-même est causé par la réponse brusque et incontrôlée de l'organisme à l'agression toxique entraînant la sécrétion très rapide de quantités supraoptimales de médiateurs et particulièrement de cytokines. It is manifested by generalized clinical signs of shock, affecting the renal, respiratory, cardiovascular, hematological and neurological levels. Its appearance is related to the release of toxins in the body mainly by gram-negative germs. The septic syndrome itself is caused by the body's abrupt and uncontrolled response to toxic aggression resulting in the very rapid secretion of supraoptimal amounts of mediators and particularly cytokines.
Certains signes cliniques manifestent un risque de déclenchement du choc, par exemple une forte élévation de température ou une tachycardie. Some clinical signs indicate a risk of triggering shock, for example a high temperature rise or tachycardia.
I1 serait extrêmement avantageux de pouvoir s'opposer au syndrome septique en mettant en oeuvre un traitement dès les premiers signaux de déclenchement, voire même de les prévenir chez des sujets à risques. It would be extremely advantageous to be able to oppose the septic syndrome by implementing treatment at the first triggering signals, or even to prevent them in subjects at risk.
Une bactériémie est trouvée dans environ 1 syndrome septique sur 2 ou 3. I1 est raisonnable d'estimer que l'incidence de chocs septiques à bactéries gram-negatives se situe entre 0.75 et 1% des malades hospitalisés en France soit annuellement entre 35 et 50.000 sujets. Aux Etats-Unis, l'estimation actuelle est de plus de 200.000 cas par an sur les 400.000 de bactériémies (Gram-negatif reconnu). I1 faut noter que 40 à 50% des cas de chocs septiques sont mortels, et que, même en cas de pronostic favorable, des séquelles importantes peuvent intervenir. A bacteremia is found in about 1 out of 2 or 3 septic syndrome. It is reasonable to estimate that the incidence of septic shock to gram-negative bacteria is between 0.75 and 1% of patients hospitalized in France or between 35 and 50,000 annually. topics. In the United States, the current estimate is more than 200,000 cases per year on the 400,000 bacteremia (Gram-negative recognized). It should be noted that 40 to 50% of cases of septic shock are fatal, and that, even in the case of a favorable prognosis, significant sequelae can occur.
Malgré l'optimisation des traitements antibiotiques et symptomatiques, la mortalité due à des états infectieux graves dépasse encore 50% des cas dans la plupart des études. Aux Etats-Unis, il y aurait 80.000 décès par an attribués à un choc septique (Young
L.S. "Gram-negative sepsis" in: Principles and Practice of Infectious Diseases, Third Edition Mandell J.L.,
Douglas R.G., Bennet J.E. (Eds), New York, Churchill,
Livingston, 1990, 611-636).Despite the optimization of antibiotic and symptomatic treatments, mortality due to serious infectious conditions still exceeds 50% of cases in most studies. In the United States, there would be 80,000 deaths per year attributed to septic shock (Young
LS "Gram-negative sepsis" in: Principles and Practice of Infectious Diseases, Mandell JL Third Edition,
Douglas RG, Bennett JE (Eds), New York, Churchill,
Livingston, 1990, 611-636).
De nombreuses approches thérapeutiques ont été testées, mais aucune n'a donné satisfaction. On peut citer - l'épuration du sang pour en éliminer les endotoxines, par hémoperfusion sur des colonnes contenant de la polymyxine B (Hanasawa K. et al., Surg. Gynecol. Many therapeutic approaches have been tested, but none has been successful. It can be mentioned - the purification of the blood to eliminate the endotoxins, by hemoperfusion on columns containing polymyxin B (Hanasawa K. et al., Surg Gynecol.
Obstet. 1989, 168:323-331), - l'administration d'un inhibiteur du PAF (Platelet
Activity Factor)(Adnot S. et al., Prostaglandins, 1986, 32:791-802) - l'administration d'anticorps anti-TNF (études multicentriques en cours en Europe et en Amérique du
Nord), - l'administration d'un inhibiteur de la cyclooxygénase (études multicentriques en cours en Amérique du Nord), - l'administration d'un antagonisme des récepteurs à l'interleukine 1 (études multicentriques en cours en
Amérique du Nord), - et enfin, pour ce qui a été particulièrement développé, les anticorps monoclonaux contre l'endotoxine ou le lipopolysaccharide (LPS) des bactéries à gram-négatif.Obstet. 1989, 168: 323-331), - the administration of a PAF inhibitor (Platelet
Activity Factor) (Adnot S. et al., Prostaglandins, 1986, 32: 791-802) - administration of anti-TNF antibodies (multicenter studies underway in Europe and North America).
North), - the administration of a cyclooxygenase inhibitor (multicentric studies underway in North America), - the administration of interleukin-1 receptor antagonism (multicentric studies underway in North America),
North America), and finally, for what has been particularly developed, monoclonal antibodies against the endotoxin or lipopolysaccharide (LPS) of gram-negative bacteria.
Aucune de ces approches n'a permis d'obtenir des resultats réellement probants en clinique, ce qui s'explique peut-être par le fait que l'état de choc est la résultante d'une cascade d'événements complexes. None of these approaches has yielded clinically convincing results, which may be explained by the fact that the state of shock is the result of a cascade of complex events.
L'objet de la présente invention est l'utilisation d'un immunosuppresseur efficace chez l'homme dans la production d'un médicament pour prévenir ou traiter des manifestations cliniques du syndrome septique. The object of the present invention is the use of an effective immunosuppressant in humans in the manufacture of a medicament for preventing or treating clinical manifestations of septic syndrome.
Plus particulièrement, l'invention est relative à l'utilisation de la ciclosporine A (CsA) dans la production d'un médicament pour prévenir ou traiter les manifestations cliniques du syndrome septique. More particularly, the invention relates to the use of ciclosporin A (CsA) in the manufacture of a medicament for preventing or treating the clinical manifestations of septic syndrome.
Les immunosuppresseurs, essentiellement la ciclosporine A, sont utilisés pour la prévention du rejet de greffe. Immunosuppressants, mainly ciclosporin A, are used for the prevention of transplant rejection.
En dépit de son efficacité clinique, la recherche des mécanismes d'action de la ciclosporine est encore en cours. I1 a été suggéré que l'un de ses mécanismes ferait intervenir une inhibition des fonctions des cellules T et notamment la production et la sécrétion de cytokines. Despite its clinical efficacy, the search for ciclosporin mechanisms of action is still in progress. It has been suggested that one of its mechanisms would involve an inhibition of T cell functions including the production and secretion of cytokines.
Il a été démontré que la CsA est un réactif susceptible d'inhiber la sécrétion des lymphokines par les lymphocytes T. Bunjes, D. et al. (Eur. J. of
Immunol. 1981, 11:657) et T. Miethke et al. (J. Exp.CsA has been shown to be a reagent capable of inhibiting the secretion of lymphokines by T. Bunjes, D. et al. (Eur J. of
Immunol. 1981, 11: 657) and T. Miethke et al. (J. Exp.
Med. 1992, 175:91-98) ont effectivement montré que, dans un modèle de souris sensibilisées aux infections par des bactéries gram-positives, les souris prétraitées à la CsA survivent lorsqu'elles sont éprouvées par une concentration normalement létale avec l'antigène de l'entérotoxine B de staphylocoque (SEB).Med. 1992, 175: 91-98) have actually shown that, in a mouse model sensitized to infections by gram-positive bacteria, the CsA pre-treated mice survive when tested by a normally lethal concentration with the antigen of Staphylococcal enterotoxin B (SEB).
Cependant, les auteurs interprètent ce résultat comme une indication que le relargage de lymphokines par les cellules T sensibilisées au SEB pourraient avoir un rôle central dans le choc toxique (induit par les bactéries à gram-positif).However, the authors interpret this result as an indication that release of lymphokines by SEB-sensitized T cells may have a central role in toxic shock (induced by gram-positive bacteria).
De nombreuses publications décrivent les relations entre l'administration de CsA et la production de différentes interleukines, notamment l'1L2 (Chevach
E.M., 1985, Annual Review of Immunology 3:397) le TNF (D.G. Remick et al., Bioch. and Biophys. Res. Comm.Many publications describe the relationship between the administration of CsA and the production of different interleukins, including 1L2 (Chevach
EM, 1985, Annual Review of Immunology 3: 397) TNF (DG Remick et al., Bioch and Biophys Res Comm.
1989, vol. 161, 2:551-555).1989, vol. 161, 2: 551-555).
Enfin, D.T. N'Guyen et al. (The Journal of
Immunology, 1990, 144:3822-3828) montrent que in vivo, la ciclosporine A inhibe la production de TNF.Finally, DT N'Guyen et al. (The Journal of
Immunology, 1990, 144: 3822-3828) show that in vivo, ciclosporin A inhibits the production of TNF.
Les auteurs ont conclu que la réduction du niveau de TNF, en association avec la capacité de la CsA à bloquer l'interleukine 2, peut expliquer l'efficacité de la CsA dans la prévention du rejet de greffe. The authors concluded that reducing the level of TNF, together with the ability of CsA to block interleukin-2, may explain the effectiveness of CsA in preventing transplant rejection.
Cependant, aucune donnée de la littérature ne pouvait laisser prévoir que la ciclosporine pouvait être utilisée dans la prévention ou le traitement des manifestations cliniques du syndrome septique, notamment lorsque ce dernier est la conséquence d'une infection par des bactéries à gram-négatif. Selon des études récentes, le choc septique induit par les endotoxines des bactéries à gram-négatif serait médié par les macrophages, alors que le choc toxique induit par les exotoxines des bactéries à gram-positive serait médié par les cellules T. However, there was no evidence in the literature that ciclosporin could be used in the prevention or treatment of clinical manifestations of septic syndrome, particularly when the latter is a consequence of infection with gram-negative bacteria. According to recent studies, gram-negative bacterial endotoxin-induced septic shock is mediated by macrophages, whereas exotoxin-induced toxic shock of gram-positive bacteria is mediated by T cells.
Un autre agent immunosuppresseur nommé FK 506 a été décrit par N. Yoshimura et T. Oka (J. Immunol. Another immunosuppressive agent named FK 506 has been described by N. Yoshimura and T. Oka (J. Immunol.
Immunopharmacol. 1990, vol. 10, n" 1, p. 32). Ce composé est un antibiotique de la famille des macrolides isolé de la souche streptomyces tsukubakensis par la compagnie japonaise Fujisawa. Sa structure est très différente de celle de la ciclosporine A, mais ses propriétés immunosuppressives in vitro et in vivo en font un excellent candidat comme agent immunosuppresseur ; les auteurs mettent également en évidence un effet synergique pour la prévention du rejet de greffe du FK 506 avec d'autres immunosuppresseurs tels la CsA et la 15déoxyspergualine. Immunopharmacol. 1990, vol. 10, No. 1, page 32) This compound is a macrolide antibiotic isolated from the strain Streptomyces tsukubakensis by the Japanese company Fujisawa, its structure is very different from that of ciclosporin A, but its immunosuppressive properties are In vitro and in vivo make it an excellent candidate as an immunosuppressive agent, the authors also demonstrate a synergistic effect for the prevention of FK 506 transplant rejection with other immunosuppressants such as CsA and deoxyspergualine.
C'est également un objet de la présente invention que d'utiliser le FK 506 seul ou en association avec la ciclosporine pour le traitement préventif et/ou curatif du syndrome septique chez l'homme. It is also an object of the present invention to use FK 506 alone or in combination with ciclosporin for the preventive and / or curative treatment of septic syndrome in humans.
En raison du caractère hydrophobe et/ou lipophile des peptides monocycliques de type ciclosporine ou de composés de type FK 506, cette insolubilité dans un solvant aqueux est particulièrement désavantageuse, notamment pour des produits destinés à être administrés par voie parentérale dans une solution physiologique aqueuse du type de celles habituellement utilisées pour les préparations injectables, notamment par voie intraveineuse ou intrapéritonéale. On peut y remédier, par leur association avec des agents solubilisateurs, notamment de ceux décrits dans la demande de brevet PCT/WOg2/01475. Ces agents solubilisateurs de structure osidique dont l'une au moins des fonctions hydroxyle est substituée par un ou plusieurs groupes sulfate, et, le cas échéant, phosphate. Ces agents solubilisateurs sont particulièrement efficaces pour solubiliser les peptides cycliques de la famille de la ciclosporine, notamment la ciclosporine A, ainsi que les pseudopeptides cycliques comme la valinomycine ou les macrolides polyéniques comme le composé FK 506. Because of the hydrophobic and / or lipophilic nature of ciclosporin-type monocyclic peptides or FK 506-type compounds, this insolubility in an aqueous solvent is particularly disadvantageous, especially for products intended to be administered parenterally in an aqueous physiological saline solution. typical of those usually used for injectable preparations, particularly intravenous or intraperitoneal. It can be remedied by their association with solubilizing agents, in particular those described in patent application PCT / WO2 / 01475. These solubilizing agents of osidic structure of which at least one of the hydroxyl functions is substituted by one or more sulfate groups, and, where appropriate, phosphate. These solubilizing agents are particularly effective for solubilizing cyclic peptides of the ciclosporin family, especially ciclosporin A, as well as cyclic pseudopeptides such as valinomycin or polyene macrolides such as compound FK 506.
De la même façon, la demande de brevet français 79.04989 et la demande de brevet européen 88.16886 décrivent des compositions associées à des supports permettant la solubilisation des composés cycliques de type ciclosporine ou FK 506, notamment pour des formulations injectables ou éventuellement des formulations topiques. Similarly, the French patent application 79.04989 and the European patent application 88.16886 describe compositions associated with supports for solubilizing ciclosporin or FK 506 type cyclic compounds, especially for injectable formulations or possibly topical formulations.
La présente invention est donc également relative à l'utilisation d'un immunosuppresseur, notamment la ciclosporine ou le dérivé FK 506, associé à un dérivé hydrosoluble en proportions suffisantes pour promouvoir la solubilisation ou la dispersion de l'immunosuppresseur hydrophobe et administrable par voie intraveineuse ou intrapéritonéale ou orale. The present invention is therefore also related to the use of an immunosuppressant, in particular ciclosporin or the FK 506 derivative, combined with a water-soluble derivative in proportions sufficient to promote the solubilization or the dispersion of the hydrophobic and intravenously administrable immunosuppressive agent. or intraperitoneal or oral.
Dans les conditions de l'invention, en associant l'immunosuppresseur à des agents de solubilisation, la ciclosporine A est administrée de façon préférée à des doses comprises entre 5 et 15 mg/kg et par jour lorsque l'administration est effectuée par voie intraveineuse. Under the conditions of the invention, by combining the immunosuppressant with solubilizing agents, ciclosporin A is preferably administered at doses of between 5 and 15 mg / kg per day when administered intravenously. .
Elle est de 15 à 50 mg/kg et par jour lorsque l'administration est effectuée par voie orale, dans les conditions de formulation classique.It is 15 to 50 mg / kg and per day when the administration is carried out orally, under the conditions of conventional formulation.
De façon optimale, la concentration utile de ciclosporine A dans le sérum est de 200 à 1000 ng/ml et est maintenue à cette concentration jusqu'à la disparition des risques de chocs septiques. Optimally, the effective concentration of ciclosporin A in the serum is 200 to 1000 ng / ml and is maintained at this concentration until the risk of septic shock is eliminated.
Dans les mêmes conditions, l'administration de FK 506 est effectuée préférentiellement à des doses comprises entre 0.5 et 5 mg/kg et par jour et la concentration utile dans le sérum étant maintenue entre 0.3 et 10 ng/ml et ce, jusqu'à la disparition des risques de syndromes septiques. Under the same conditions, the administration of FK 506 is preferably carried out at doses of between 0.5 and 5 mg / kg per day and the useful concentration in the serum is maintained between 0.3 and 10 ng / ml and up to the disappearance of the risks of septic syndromes.
Il va de soi que le clinicien pourra adapter les doses en fonction de la biodisponibilité de l'immunosuppresseur selon la formulation choisie, ainsi que de l'état clinique du patient. It goes without saying that the clinician can adapt the doses according to the bioavailability of the immunosuppressant according to the chosen formulation, as well as the clinical condition of the patient.
L'invention est également relative à l'utilisation d'une association entre la ciclosporine A et le FK 506 pour prévenir ou traiter les manifestations cliniques du syndrome septique. The invention also relates to the use of an association between ciclosporin A and FK 506 to prevent or treat the clinical manifestations of septic syndrome.
Font également partie de l'invention toutes les utilisations de l'immunosuppresseur chez l'homme dans la prévention ou le traitement des manifestations cliniques du syndrome septique, en association avec d'autres médicaments tels que ceux cités plus haut, notamment les anticorps monoclonaux contre les bactéries gram-négatif, les anticorps monoclonaux anti-TNF ou même des antibiotiques. Also included in the invention are all uses of the immunosuppressant in humans in the prevention or treatment of clinical manifestations of septic syndrome, in combination with other drugs such as those mentioned above, including monoclonal antibodies against Gram-negative bacteria, anti-TNF monoclonal antibodies or even antibiotics.
De la même façon, fait partie de l'Invention, l'association dans un traitement d'un immunosuppresseur avec d'autres molécules susceptibles de moduler le système immunitaire utilisables en cas d'épisodes infectieux. In the same way, it is part of the invention, the combination in a treatment of an immunosuppressant with other molecules capable of modulating the immune system that can be used in case of infectious episodes.
il s'agit notamment
- de l'antagoniste du récepteur de l'Interleukine
1 (IL 1 RA), lui-meme induit par une
administration simultanée de l'interféron et de
Muramyl-peptide,
- de 1'IFN a seul ou associé à un Muramyl
peptide, ou tout traitement susceptible d'induire
la production d'IL 1 RA et/ou de récepteur soluble
du TNF,
- de cytokines connues pour leur activité anti
inflammatoires, notamment 1'IL 13 et ou le TGF p. these include
- Interleukin receptor antagonist
1 (IL 1 RA), itself induced by a
simultaneous administration of interferon and
Muramyl peptide,
IFN alone or in combination with a Muramyl
peptide, or any treatment likely to induce
the production of IL 1 RA and / or soluble receptor
TNF,
cytokines known for their anti-inflammatory activity
inflammatory drugs, in particular IL 13 and or TGF p.
Dans tout ce qui précède, l'expression "association" n'implique pas que l'immunosuppresseur et les autres drogues choisis soient nécessairement administrés en mélange ou de façon simultanée. Elle s'étend également à toute utilisation ou présentation impliquant leurs administrations à des intervalles de temps non nuls, étant néanmoins entendu que les intervalles doivent être suffisamment courts pour autoriser les interactions mutuelles des deux constituants de l'association dans les conditions susindiquées. In all of the above, the term "combination" does not imply that the immunosuppressant and the other drugs chosen are necessarily administered in a mixture or simultaneously. It also extends to any use or presentation involving their administrations at non-zero time intervals, it being understood, however, that the intervals must be sufficiently short to allow the mutual interactions of the two constituents of the association under the conditions indicated above.
Enfin, les compositions pharmaceutiques pour la prévention ou le traitement des manifestations cliniques du choc septique contenant un immunosuppresseur dans une formulation adaptée à une administration injectable à des doses permettant l'obtention d'une concentration utile pour la ciclosporine A de 200 à 1000 ng/ml dans le sérum du patient et ou pour le FK 506 de 0,3 à 10 ng/ml de sérum font également partie de l'invention. Finally, pharmaceutical compositions for preventing or treating the clinical manifestations of septic shock containing an immunosuppressant in a formulation suitable for injectable administration at doses making it possible to obtain a concentration useful for ciclosporin A of 200 to 1000 ng / ml. ml in the serum of the patient and or for the FK 506 from 0.3 to 10 ng / ml of serum are also part of the invention.
De la même façon, les compositions pharmaceutiques telles que décrites ci-dessus et contenant en outre, soit
- un anticorps monoclonal anti-TNF ou anti-LPS,
comme produit de combinaison pour une utilisation
simultanée, séparée ou étalée dans le temps en
prévention ou traitement de choc septique.In the same way, the pharmaceutical compositions as described above and containing in addition either
an anti-TNF or anti-LPS monoclonal antibody,
as a combination product for use
simultaneous, separate or spread over time in
prevention or treatment of septic shock.
- une cytokine ou un agent de modulation du
système immunitaire comme l'IL 1 RA, 1'IFN a avec
un Muramyl-peptide, ou tout produit stimulant la
production d'IL RA et/ou de recepteur soluble du
TNF, comme produit de combinaison pour une
utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le
temps en prévention ou traitement de choc
septique.a cytokine or a modulating agent of the
immune system like IL 1 RA, IFN has with
a Muramyl-peptide, or any product stimulating the
production of IL RA and / or soluble receptor
TNF, as a combination product for a
simultaneous, separate or spread use in the
time in prevention or shock treatment
septic.
L'utilisation de ces immunosuppresseurs pour la prévention du choc septique est intéressante à plusieurs égards, notamment compte tenu - de leur toxicité relativement faible eu égard à la brièveté des durées des traitements relevant des domaines d'applications des médicaments de l'invention (notamment si on les compare aux durées de traitements immunosuppresseurs chez des personnes subissant des greffes d'organes) ; d'où également la possibilité de les utiliser en doses plus concentrées dans le cas du traitement ou de la prévention des chocs septiques - de leur aptitude à inhiber des chocs septiques dus indifféremment à des bactéries à gram-négatif ou à gram-positif (cas des chocs toxiques). The use of these immunosuppressants for the prevention of septic shock is of interest in a number of respects, particularly in view of their relatively low toxicity in view of the short duration of the treatments in the fields of application of the medicaments of the invention (especially when compared to the duration of immunosuppressive therapy in people undergoing organ transplants); hence also the possibility of using them in more concentrated doses in the case of treatment or prevention of septic shock - their ability to inhibit septic shock due to either gram-negative or gram-positive bacteria (case toxic shocks).
Les médicaments anti-choc septique selon cette invention doivent être d'un intérêt tout particulier, pour la prévention de ces chocs, notamment chez de grand(e)s opéré(e)s, notamment dans les sphères abdominales ou gynécologiques. The anti-septic shock drugs according to this invention should be of particular interest, for the prevention of these shocks, especially in large (s) operated, particularly in the abdominal or gynecological spheres.
Le caractère particulièrement significatif de l'effet protecteur de la ciclosporine A à l'égard du choc septique susceptible d'être induit chez l'hôte par des bactéries à gram-négatif est particulièrement mis en relief dans les essais biologiques sévères dont la description suit, notamment sur des animaux sensibilisés aux chocs endotoxiniques et notamment à l'effet toxique du lipopolysaccharide. The particularly significant protective effect of ciclosporin A with respect to the septic shock that may be induced in the host by gram-negative bacteria is particularly highlighted in the severe bioassays described below. , in particular on animals sensitized to endotoxin shocks and in particular to the toxic effect of lipopolysaccharide.
Ils ne sont en aucun cas limitatifs, ni de la source potentielle du choc septique, ni du véhicule utilisé. They are in no way limiting, neither the potential source of septic shock, nor the vehicle used.
Exemple 1 :
L'expérience est réalisée chez des souris Swiss que l'on sensibilise à l'effet toxique de l'endotoxine (lipopolysaccharide de Salmonella Enteritidis) par de la galactosamine suivant une méthode classique.Example 1
The experiment is carried out in Swiss mice which are sensitized to the toxic effect of endotoxin (lipopolysaccharide of Salmonella Enteritidis) by galactosamine according to a conventional method.
Tous les animaux reçoivent au temps 0, vingt milligrammes de galactosamine par la voie péritonéale (i.p.). Ils reçoivent simultanément par la voie veineuse (i.v.) 10 ng d'endotoxine. Les lots expérimentaux ont été traités 2 heures avant l'injection déclenchante par la ciclosporine donnée par voie péritonéale. Les doses de ciclosporine sont 0,2 mg, 0,5 mg ou 1 mg. La ciclosporine est solubilisée dans un mélange de Tween 80 et d'alcool. All animals receive at time 0, 20 milligrams of galactosamine peritoneally (i.p.). They receive simultaneously vein (i.v.) 10 ng of endotoxin. The experimental batches were treated 2 hours before the triggering injection with ciclosporin given peritoneally. The doses of ciclosporin are 0.2 mg, 0.5 mg or 1 mg. Cyclosporine is solubilized in a mixture of Tween 80 and alcohol.
Le procédé de dissolution est le suivant : 10 mg de ciclosporine sont utilisés dans 250 yl d'éthanol contenant 50 ssg de Tween 80. On ajoute ensuite 4,7 ml d'eau physiologique et on mélange en utilisant un agitateur de type Vortex. The dissolution process is as follows: 10 mg of ciclosporin are used in 250 μl of ethanol containing 50 μg of Tween 80. 4.7 ml of physiological saline is then added and mixed using a Vortex-type stirrer.
Les animaux témoins reçoivent le véhicule d'administration sans ciclosporine. Les résultats sont donnés dans le tableau suivant, pour chaque groupe le nombre de survivants sur le nombre total d'animaux est indiqué ainsi que le pourcentage de survie.
<tb><Tb>
<SEP> Traitement(*) <SEP> Nombre <SEP> de
<tb> <SEP> voie <SEP> i.p. <SEP> H-2 <SEP> survivants <SEP> Total <SEP> de <SEP> survie
<tb> Témoin <SEP> véhicule <SEP> 6 <SEP> 40 <SEP> 15
<tb> Ciclosporine <SEP> 0,5 <SEP> mg <SEP> 26 <SEP> 40 <SEP> 65
<tb> Ciclosporine <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 35 <SEP> 40 <SEP> 87
<tb> (*) Au temps 0, tous les animaux reçoivent une
injection de galactosamine (20 g) et LPS (10 ng)
par la voie veineuse.<SEP> Processing (*) <SEP> Number <SEP> of
<tb><SEP> pathway <SEP> ip <SEP> H-2 <SEP> survivors <SEP> Total <SEP> of <SEP> survival
<tb> Witness <SEP> vehicle <SEP> 6 <SEP> 40 <SEP> 15
<tb> Ciclosporin <SEP> 0.5 <SEP> mg <SEP> 26 <SEP> 40 <SEP> 65
<tb> Ciclosporin <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 35 <SEP> 40 <SEP> 87
<tb> (*) At time 0, all animals are given a
injection of galactosamine (20 g) and LPS (10 ng)
by the venous route.
On voit sur ce tableau que le traitement par la ciclosporine A en solution alcool/Tween protège les souris sensibilisées par la galactosamine contre choc septique produit par l'administration de LPS. This table shows that treatment with ciclosporin A in alcohol / Tween solution protects the mice sensitized by galactosamine against septic shock produced by the administration of LPS.
Exemple 2
Une autre façon de sensibiliser des animaux au choc endoxique est de leur administrer des mycobactéries en particulier du BCG (Bacille de
Calmette-Guérin).Example 2
Another way of sensitizing animals to endoxic shock is to administer mycobacteria, in particular BCG (Bacillus
Calmette-Guerin).
Dans cette expérience, les souris Swiss ont reçu par la voie veineuse 2 mg de BCG tué (Institut
Pasteur). Vingt-quatre heures et deux heures avant l'administration d'une dose d'épreuve de LPS (0,3 ssg par la voie veineuse) elles sont traitées par la ciclosporine injectée i.p. A -24 h la dose est 1 mg, à -2 h elle est de 0,5 mg). Les animaux témoins recevant au même temps soit du véhicule d'administration seul, doit de l'eau physiologique.
Pastor). Twenty-four hours and two hours before the administration of a challenge dose of LPS (0.3 ssg by the venous route) they are treated with ciclosporin injected ip A -24 h the dose is 1 mg, at 2 hours it is 0.5 mg). The control animals receiving at the same time either the administration vehicle alone, must physiological water.
<tb><Tb>
<SEP> Traitement(*) <SEP> Nombre <SEP> de
<tb> <SEP> h <SEP> -24 <SEP> et <SEP> h <SEP> -2 <SEP> survivants <SEP> Total <SEP> de <SEP> survie
<tb> Témoin <SEP> eau <SEP> 0 <SEP> 15 <SEP> 0
<tb> physiologique
<tb> Témoin <SEP> véhicule <SEP> 1 <SEP> 15 <SEP> 0,7
<tb> Ciclosporine <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 9 <SEP> 15 <SEP> 60
<tb> puis <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> (*) Les souris ont reçu 2 mg de BCG i.v. deux semaines
avant le traitement et l'épreuve toxique.<SEP> Processing (*) <SEP> Number <SEP> of
<tb><SEP> h <SEP> -24 <SEP> and <SEP> h <SEP> -2 <SEP> Survivors <SEP> Total <SEP> of <SEP> Survival
<tb> Control <SEP> water <SEP> 0 <SEP> 15 <SEP> 0
<tb> physiological
<tb> Control <SEP> vehicle <SEP> 1 <SEP> 15 <SEP> 0,7
<tb> Ciclosporin <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 9 <SEP> 15 <SEP> 60
<tb> then <SEP> 0.5 <SEP> mg
<tb> (*) mice received 2 mg BCG iv two weeks
before treatment and the toxic test.
L'administration de la ciclosporine a permis de
s'opposer aux effets de la présence d'endotoxine
dans la circulation chez des animaux sensibilisés
par l'administration de BCG.The administration of ciclosporin allowed
oppose the effects of the presence of endotoxin
in the circulation in sensitized animals
by the administration of BCG.
- Exemple 3
Dans cette expérience, les animaux ont été rendus susceptibles à l'endotoxine par surrenalectomie.- Example 3
In this experiment, the animals were made susceptible to endotoxin by overrenalectomy.
L'ablation des surrénales conduit à l'absence de sécrétion de corticoïdes qui sont des antagonistes de l'action toxique des endotoxines. Les souris ainsi opérées deviennent donc sensibles à des doses 5 000 à 10 000 fois plus faibles de LPS que les souris normales. La ciclosporine a été utilisée dans les mêmes conditions que celles décrites dans l'exemple 1 chez des souris surrénalectomisées et traitées par l'endotoxine, mais le deuxième groupe expérimental a reçu deux injections respectivement 16 heures et 2 heures avant le traitement par l'endotoxine.The removal of the adrenals leads to the absence of secretion of corticosteroids which are antagonists of the toxic action of endotoxins. The mice thus operated become sensitive to doses 5,000 to 10,000 times lower LPS than normal mice. Cyclosporine was used under the same conditions as those described in Example 1 in adrenalectomized and endotoxin-treated mice, but the second experimental group received two injections respectively 16 hours and 2 hours before endotoxin treatment. .
Les résultats du tableau donnent le nombre d'animaux survivants dans chaque groupe.
<tb><Tb>
<SEP> Traitement(*) <SEP> Nombre <SEP> de
<tb> <SEP> voie <SEP> i.p. <SEP> H-2 <SEP> survivants <SEP> Total
<tb> Témoin <SEP> véhicule <SEP> 0 <SEP> 10
<tb> Ciclosporine <SEP> 0,5 <SEP> mg <SEP> 5 <SEP> 9
<tb> h <SEP> -2
<tb> Ciclosporine <SEP> 0,5 <SEP> mg <SEP> 4 <SEP> 5
<tb> h <SEP> -16 <SEP> et <SEP> h <SEP> -2
<tb> (*) Au temps 0, les animaux reçoivent par voie i.v. de
l'endotoxine (50 ng).<SEP> Processing (*) <SEP> Number <SEP> of
<tb><SEP> path <SEP> ip <SEP> H-2 <SEP> survivors <SEP> Total
<tb> Witness <SEP> vehicle <SEP> 0 <SEP> 10
<tb> Ciclosporin <SEP> 0.5 <SEP> mg <SEP> 5 <SEP> 9
<tb> h <SEP> -2
<tb> Ciclosporin <SEP> 0.5 <SEP> mg <SEP> 4 <SEP> 5
<tb> h <SEP> -16 <SEP> and <SEP> h <SEP> -2
<tb> (*) At time 0, the animals receive iv
endotoxin (50 ng).
On voit par cet autre exemple que le traitement ciclosporine protège contre la mort par choc septique d'animaux rendus plus susceptibles à l'endotoxine par suppression de l'activité de leurs glandes surrénales. This other example shows that ciclosporin treatment protects against death by septic shock of animals rendered more susceptible to endotoxin by suppressing the activity of their adrenal glands.
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| FR9307559A FR2706772A1 (en) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | Prevention and treatment of septic syndrome with an immunosuppressant, in particular cyclosporin. |
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