FR2679773A1 - Ophthalmic preparation containing an acceptable antimicrobial osmotic agent - Google Patents
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Abstract
Description
La présente anvention concerne les compositions ophtalmiques et plus particulièrement les conservateurs contenus dans les compositions ophtalmiques. The present invention relates to the ophthalmic compositions and more particularly the preservatives contained in the ophthalmic compositions.
Les compositions ophtalmiques sont généralement constituées d'au moins un principe actif, d'un excipient contenant au moins un agent osmotique minéral ou organique qui confère à la composition une pression osmotique voisine de celle du liquide lacrymal. La pression osmotique du liquide lacrymal correspond à celle d'une solution à 0,93% de Nazi. The ophthalmic compositions generally consist of at least one active principle, an excipient containing at least one mineral or organic osmotic agent which gives the composition an osmotic pressure close to that of the tear liquid. The osmotic pressure of the tear fluid corresponds to that of a 0.93% Nazi solution.
De fait, le chlorure de sodium est un agent osmotique minéral couramment employé dans les compositions ophtalmiques. In fact, sodium chloride is a mineral osmotic agent commonly used in ophthalmic compositions.
Parmi les agents osmotiques organiques, le mannitol et le sorbitol sont généralement utilisés. Of the organic osmotic agents, mannitol and sorbitol are generally used.
Par ailleurs, les compositions ophtalmiques doivent aussi être stériles lors de leur utilisation. In addition, the ophthalmic compositions must also be sterile during their use.
Or, si le chlorure de sodium reste neutre vis-à-vis de la croissance bactérienne, les hexoses hydrogénés généralement employés comme excipients ont tendance à favoriser la croissance de microorganismes. However, if the sodium chloride remains neutral vis-à-vis the bacterial growth, hydrogen hexoses generally used as excipients tend to promote the growth of microorganisms.
I1 faut donc préparer soit des doses unitaires stériles, jetées après chaque utilisation, ce qui augmente les coûts de production, soit incorporer aux compositions ophtalmiques des conservateurs qui inhibent la croissance des microorganismes. It is thus necessary to prepare either sterile unit doses discarded after each use, which increases the production costs, or to incorporate in the ophthalmic compositions preservatives which inhibit the growth of microorganisms.
Les conservateurs généralement employés présentent de nombreux inconvénients, surtout ils peuvent présenter une certaine toxicité pour l'épithélium cornéen ou bien ils peuvent induire des réactions allergiques lorsqu'ils sont utilisés à concentrations trop élevées, alors qu'employés à concentrations trop faibles, ces conservateurs peuvent ne pas être suffisamment actifs contre certains microorganismes. The generally used preservatives have many disadvantages, especially they may have some toxicity to the corneal epithelium or they can induce allergic reactions when used at too high concentrations, while used at low concentrations, these preservatives may not be sufficiently active against certain microorganisms.
Or il a été trouvé de manière inattendue qu'un pentose hydrogéné particulier, le xylitol ou des dérivés du type xylitol, c'est-à-dire des agents osmotiques acceptables, notamment des polyols à activité antimicrobienne, pouvaient remplacer avantageusement dans les compositions ophtalmiques, partiellement ou totalement, les agents osmotiques usuels, tout en permettant de dimwuer voire exclure, l'utilisation de conservateurs pouvant être toxiques ou irritants et élargir le spectre des microorganismes éliminés. It has been unexpectedly found that a particular hydrogenated pentose, xylitol or derivatives of the xylitol type, that is to say acceptable osmotic agents, especially polyols with antimicrobial activity, could advantageously replace in ophthalmic compositions , partially or totally, the usual osmotic agents, while allowing to dimwuer or even exclude the use of preservatives that can be toxic or irritating and broaden the spectrum of microorganisms eliminated.
La présente invention concerne donc des compositions ophtalmiques contenant au moins un principe actif et un excipient constitué par au moins un agent osmotique acceptable antimicrobien, préférentiellement du xylitol. The present invention therefore relates to ophthalmic compositions containing at least one active principle and an excipient consisting of at least one acceptable antimicrobial osmotic agent, preferably xylitol.
Par agent osmotique acceptable, on entend un composé qui confère à une composition ophtalmique une pression osmotique correspondant à celle d'une solution de NaCl acceptable par l'oeil, qui n'irrite ni n'altère les parties de l'oeil avec lesquelles il sera en contact. By acceptable osmotic agent is meant a compound which confers on an ophthalmic composition an osmotic pressure corresponding to that of an NaCl solution acceptable by the eye, which does not irritate or alter the parts of the eye with which it will be in touch.
Les limites imposées par 1'USE pour les solutions ophtalmiques sont de 0,6 à 2% en poids de NaCI. The limits imposed by the USO for ophthalmic solutions are 0.6 to 2% by weight of NaCl.
Le xylitol ou les dérivés du type xylitol peuvent être employés seuls ou en mélange avec au moins un autre agent osmotique choisi parmi le chlorure de sodium, le mannitol, le sorbitol et leurs mélanges. Xylitol or xylitol derivatives may be used alone or in admixture with at least one other osmotic agent selected from sodium chloride, mannitol, sorbitol and mixtures thereof.
Par agent antimicrobien, on entend un composé qui inhibe la croissance des microorganismes ou les détruits, les microorganismes pouvant être de façon indifférente des bactéries ou des champignons. By antimicrobial agent is meant a compound which inhibits the growth of microorganisms or destroys them, the microorganisms can indifferently be bacteria or fungi.
Ils peuvent aussi être employés en mélange avec au moins un conservateur usuel. Par conservateur usuel, on entend tout conservateur choisi parmi le groupe comprenant le chlorure de benzalkonium, le thimérosal, le bromure de benzododécinium, les parabens et leurs dérivés sodés, le chlorobutanol, les alcools aromatiques, la chlorhexine, les dérivés mercuriels ou tout autre conservateur employé usuellement par l'homme de l'art dans les compositions ophtalmiques, et leurs mélanges. They can also be used in admixture with at least one usual preservative. By common preservative is meant any preservative selected from the group consisting of benzalkonium chloride, thimerosal, benzododecinium bromide, parabens and their soda derivatives, chlorobutanol, aromatic alcohols, chlorhexine, mercurial derivatives or any other preservative usually employed by those skilled in the art in ophthalmic compositions, and mixtures thereof.
Les compositions ophtalmiques selon la présente invention se présentent sous la forme d'une solution, d'un gel, d'une suspension, d'une émulsion ou de leurs mélanges, le xylitol étant employé en remplacement des agents osmotiques usuels dans des compositions connues de l'art antérieur. The ophthalmic compositions according to the present invention are in the form of a solution, a gel, a suspension, an emulsion or their mixtures, xylitol being used as a replacement for the usual osmotic agents in known compositions. of the prior art.
Les compositions ophtalmiques selon la présente invention se présentent de façon préférentielle sous la forme d'une solution aqueuse. The ophthalmic compositions according to the present invention are preferably in the form of an aqueous solution.
L'agent osmotique acceptable antimicrobien est incorporé aux compositions de la présente invention de façon à ce que ces compositions aient un abaissement cryoscopique compris entre -0,34 C et -1,160C. The antimicrobial acceptable osmotic agent is incorporated into the compositions of the present invention so that these compositions have a cryoscopic lowering of -0.34 C to -1.160C.
Les compositions ophtalmiques selon l'invention qui présentent un tel abaissement cryoscopique comprennent préférentiellement de 0,1% à 9%, plus préférentiellement de 2,0% à 9% en poids de xylitol. The ophthalmic compositions according to the invention which have such a cryoscopic lowering preferably comprise from 0.1% to 9%, more preferably from 2.0% to 9% by weight of xylitol.
I1 est possible d'utiliser dans les compositions selon l'invention une grande diversité de principes actifs. Ces derniers peuvent être choisis notamment parmi les composés pharmaceutiques suivants - les substances anti-bactériennes telles que des antibiotiques béta
lactame, comme la céfoxitine, la n-formamidoyl-thiénamycine et d'autres
dérivés de la thiénamycine, les tétracyclines, le chloramphénicol, la
néomycine, la carbénicilline, la colistine, la pénicilline G, la polymyxine
B, la vancomycine, la céfazoline, la céfaloridine, la rifamycine, la
gramicidine, la bacitracine, les sulfonamides
les antibiotiques aminoglycosidiques comme la gentamycine, la kana
mycine, l'amikacine, la sisomicine et la tobramycine
l'acide nalidixique et ses analogues tels que la norfloxacine et
l'association anti-microbienne fluoroalanine/pentizidone, les nitrofura
zones et leurs analogues - des antihistaminiques et les décongestionnants tels que la pyrilamine, la
chlorpheniramine, la tétrahydrazoline, l'antazoline et leurs analogues - des anti-inflammatoires comme la cortisone, l'hydrocortisone, l'acétate
d'hydrocortisone, la bétaméthazone, la dexaméthasone, le phosphate
sodique de la dexaméthasone, la prednisone, la méthylprednisolone, la
médrysone, la fluorométholone, la prednisolone, la triamcinolone,
l'indométacine, le sulindac, ses sels et sulfures correspondants, et leurs
analogues ;; - des miotiques et des anticholinergiques comme l'échothiophate, la
pilocarpine, le salicylate de physostigmine, le diisopropylfluorophosphate,
l'épinéphrine, la dipivalylépinéphrine, la néostigmine, l'iodure d'éco
thiopate, le bromure de démécarium, le chlorure de carbamoylcholine, la
méthacoline, le bethanechol, et leurs analogues - des mydriatiques tels que l'atropine, l'homatropine, la scopolamine,
l'hydroxyamphétamine, l'éphédrine, la cocaïne, le tropicamide, la
phényléphrine, le cyclopentolate, l'oxyphénonium, l'eucatropine, et leurs
analogues. It is possible to use in the compositions according to the invention a large variety of active principles. The latter can be chosen in particular from the following pharmaceutical compounds - anti-bacterial substances such as beta-antibiotics
lactam, such as cefoxitin, n-formamidoyl-thienamycin and others
derivatives of thienamycin, tetracyclines, chloramphenicol,
neomycin, carbenicillin, colistin, penicillin G, polymyxin
B, vancomycin, cefazolin, cefaloridine, rifamycin,
gramicidin, bacitracin, sulfonamides
aminoglycoside antibiotics like gentamycin, kana
mycine, amikacin, sisomicin and tobramycin
nalidixic acid and its analogues such as norfloxacin and
the anti-microbial combination fluoroalanine / pentizidone, nitrofuras
areas and their analogues - antihistamines and decongestants such as pyrilamine,
chlorpheniramine, tetrahydrazoline, antazoline and their analogues - anti-inflammatories such as cortisone, hydrocortisone, acetate
hydrocortisone, betamethasone, dexamethasone, phosphate
of dexamethasone, prednisone, methylprednisolone,
medrysone, fluorometholone, prednisolone, triamcinolone,
indomethacin, sulindac, its corresponding salts and sulphides, and their
analogs; miotics and anticholinergics such as echothiophates,
pilocarpine, physostigmine salicylate, diisopropylfluorophosphate,
epinephrine, dipivalylepinephrine, neostigmine, eco-iodide
thiopate, demecarium bromide, carbamoylcholine chloride,
methacoline, bethanechol, and their analogues - mydriatics such as atropine, homatropine, scopolamine,
hydroxyamphetamine, ephedrine, cocaine, tropicamide,
phenylephrine, cyclopentolate, oxyphenonium, eucatropine, and their
like.
- D'autres médicarwents utilisés dans le traitement des affections et lésions
des yeux tels que:
des médicaments antiglaucomes par exemple le timolol et le R-timolol et
une association de timolol ou de R-timolol avec la pilocarpine, et aussi
bien d'autres agonistes adrénergiques et/ou antagonistes ; l'épinéphrine
et un complexe d'épinéphrine ou des prodrogues et des dérivés
dipivéfriniques et des agents hyperosmotiques tels que le glycérol, le
mannitol, et l'urée ; des inhibiteurs d'anhydrase carbonique comme
l'acétazolamide, le dichlorphenamide, le 2-(p-hydroxyphenyl)thio-5-thio
phenesulfonamide, le 6-hydroxy-2benzothiazole-sulfonamide, le 6-piva
loyloxy-2-benzothiazolesulfonamide, le MK 927 et le MK 417
des composés antiparasitaires et/ou des composés antiprotozoaires tels
que l'ivermectine ; la pyriméthamine, la trisulfapyrimidine, la clindamy
cine et des compositions corticostéroidiennes
des composés à activité anti-virale comme l'acyclovir, le 5-iodo-2'deoxy
uridine (IDU), l'adenosine arabinoside (Ara-A), la trifluorothymidine, et
l'interféron et des agents inducteurs d'interférons tels que le poly I : C.- Other medicinal products used in the treatment of conditions and lesions
eyes such as:
antiglaucoma drugs eg timolol and R-timolol and
a combination of timolol or R-timolol with pilocarpine, and also
many other adrenergic agonists and / or antagonists; epinephrine
and an epinephrine complex or prodrugs and derivatives
dipeurenic agents and hyperosmotic agents such as glycerol,
mannitol, and urea; inhibitors of carbonic anhydrase as
acetazolamide, dichlorphenamide, 2- (p-hydroxyphenyl) thio-5-thio
Phenesulfonamide, 6-hydroxy-2-benzothiazole sulfonamide, 6-piva
loyloxy-2-benzothiazolesulfonamide, MK 927 and MK 417
antiparasitic compounds and / or antiprotozoal compounds such
as ivermectin; pyrimethamine, trisulfapyrimidine, clindamy
and corticosteroid compositions
compounds with anti-viral activity such as acyclovir, 5-iodo-2'-deoxy
uridine (IDU), adenosine arabinoside (Ara-A), trifluorothymidine, and
interferon and interferon inducing agents such as poly I: C.
des agents anti-fongiques tels que l'amphotéricine B, la nystatine, la
flucytosine, la natamycine et le miconazole
des agents anesthésiques comme l'étidocalne cocaïne, le benoxinate, le
chlorhydrate de dibucaine, le chlorhydrate de dyclonine, la naepaine, le
chlorhydrate de phenacaine, la piperocaine, le chlorhydrate de propa
racaine, le chlorydrate de la tetracaine, l'hexylcaine, la bupivacaine, la
lidocaine, la mepivacaine et la prilocaine
Des agents de diagnostic ophtalmiques comme
a) ceux qui sont utilisés pour examiner la rétine tels que la fluorescéine
sodique
b) ceux qui sont utilisés pour examiner la conjonctive, la cornée et
l'appareil lacrymal, tels que la fluorescéine et le rose Bengal ; et
c) ceux qui sont utilisés pour examiner les réponses anormales de la
pupille tels que la méthacholine, la cocaine, l'adrénaline, l'atropine,
l'hydroxyamphétamine et la pilocarpine - Des agents ophtalmiques utilisés comme appoints en chirurgie, tels que
l'alpha-chymotrypsine, et l'hyaluronidase - Les agents chélateurs tels que l'acide éthylènediamine-tétracétique
(EDTA) et la déféroxamine - Des immunosuppresseurs et des anti-métabolites comme le méthotrexate,
la cyclophosphamide, la 6-mercaptopurine et l'azathioprine ; et des
associations antibiotiques/anti-inflammatoires telles que l'association
sulfate de néomycine-phosphate sodique de dexaméthazone, et des
associations traitant de façon concomitante le glaucome, par exemple
une association maléate de timolol-aceclidine.anti-fungal agents such as amphotericin B, nystatin,
flucytosine, natamycin and miconazole
anesthetic agents such as ethanol, cocaine, benoxinate,
dibucaine hydrochloride, dyclonine hydrochloride, naepaine,
phenacaine hydrochloride, piperocaine, propa hydrochloride
Racine, tetracaine hydrochloride, hexylcaine, bupivacaine,
lidocaine, mepivacaine and prilocaine
Ophthalmic diagnostic agents like
a) those used to examine the retina such as fluorescein
sodium
(b) those used to examine the conjunctiva, cornea and
the lacrimal apparatus, such as fluorescein and Bengal rose; and
(c) those used to examine the abnormal responses of the
pupil such as methacholine, cocaine, adrenaline, atropine,
hydroxyamphetamine and pilocarpine - Ophthalmic agents used as surgeries in surgery, such as
alpha-chymotrypsin, and hyaluronidase - chelating agents such as ethylenediamine-tetracetic acid
(EDTA) and deferoxamine - immunosuppressants and anti-metabolites such as methotrexate,
cyclophosphamide, 6-mercaptopurine and azathioprine; and
antibiotic / anti-inflammatory associations such as the association
neomycin sulfate sodium phosphate dexamethazone, and
associations dealing concomitantly with glaucoma, for example
a maleate combination of timolol-aceclidine.
Enfin, des agents viscosants ou gélifiants peuvent être incorporés aux préparations de la présente invention, notamment les polymères carboxyliques comme la gomme de gellane, en particulier les produits vendus par "the Kelco Company" sous la marque déposée Gelrite, les polymères R désignés par la marque CarbopolR, les dérivés de la cellulose comme par exemple les carboxyméthylcelluloses ou les hydroxyéthylcelluloses (HEC), les alcools polyvinyliques (PVA), les polyvinylpyrrolidones (PVP) et leurs mélanges. Finally, viscosifying or gelling agents may be incorporated in the preparations of the present invention, especially carboxylic polymers such as gellan gum, in particular the products sold by "the Kelco Company" under the trademark Gelrite, the polymers R designated by the CarbopolR trademark, cellulose derivatives such as carboxymethylcelluloses or hydroxyethylcelluloses (HEC), polyvinyl alcohols (PVA), polyvinylpyrrolidones (PVP) and mixtures thereof.
I1 faut être conscient que, en pratique, certains agents gélifiants ou viscosants ont tendance à être incompatibles avec certains agents osmotiques minéraux. It should be appreciated that in practice certain gelling or viscosifying agents tend to be incompatible with certain mineral osmotic agents.
Gelrite
Par exemple, la GelriteR réagit rapidement avec le chlorure de so
R dium pour former un gel alors que le Carbopol donne un précipité indésirable en présence de NaCI.
Gelrite
For example, GelriteR reacts rapidly with the chloride of
R dium to form a gel while Carbopol gives an undesirable precipitate in the presence of NaCl.
Les combinaisons d'agents gélifiants ou viscosants et d'agents osmotiques minéraux sont en conséquence généralement pour le mieux à éviter. Combinations of gelling or viscosifying agents and mineral osmotic agents are therefore generally best avoided.
D'ailleurs, l'homme de l'art sera déjà conscient des combinaisons à éviter, ou être capable d'établir de telles combinaisons incompatibles sur la base de simples essais et erreurs. Moreover, those skilled in the art will already be aware of combinations to avoid, or be able to establish such incompatible combinations on the basis of simple trial and error.
La présente invention se rapporte également à un procédé de préparation de ladite composition, caractérisé en ce que l'agent osmotique acceptable antimicrobien et les autres composants sont mélangés sous agitation dans une solution aqueuse puis stérilisés. The present invention also relates to a method for preparing said composition, characterized in that the antimicrobial acceptable osmotic agent and the other components are mixed with stirring in an aqueous solution and then sterilized.
Le tableau I suivant décrit la composition de deux solutions ophtalmiques diluées, l'une étant isotonisée au xylitol conformément à la présente invention (exemple 1), l'autre isotonisée de façon classique par le mannitol (exemple 2). Les proportions sont données en pourcentage en pqids par rapport au poids total de la composition. The following Table I describes the composition of two dilute ophthalmic solutions, one being isotonized with xylitol according to the present invention (Example 1), the other is isononized in a conventional manner with mannitol (Example 2). The proportions are given in percentage by weight relative to the total weight of the composition.
Les deux solutions sont préparées de façon identique en dissolvant dans de l'eau sous agitation les différents ingrédients, l'agent viscosant ou gélifiant étant introduit en dernier. Après dissolution de tous les composants, les solutions ophtalmiques sont stérilisées par autoclavage. Both solutions are prepared identically by dissolving in water with stirring the various ingredients, the viscosifying or gelling agent being introduced last. After all the components have dissolved, the ophthalmic solutions are sterilized by autoclaving.
Les deux compositions ont une concentration de conservateur identique (bromure de benzododecinium, 0,01%) et ne se différencient que par l'agent isotonisant employé. Both compositions have an identical preservative concentration (benzododecinium bromide, 0.01%) and differ only in the isotonizing agent employed.
TABLEAU I
TABLE I
<tb> <SEP> EXEMPLE <SEP> I <SEP> EXEMPLE <SEP> 2
<tb> Timolol <SEP> Maleate <SEP> 0,684 <SEP> 0,684
<tb> Xylitol <SEP> 3,20 <SEP> 0
<tb> Mannitol <SEP> 0 <SEP> 4,05
<tb> Tromethamine <SEP> 0,182 <SEP> 0,182
<tb> Bromure <SEP> de <SEP> Benzododecinium
<tb> anhydre <SEP> 0,01 <SEP> 0,01
<tb> GelriteR <SEP> anhydre <SEP> 0,60 <SEP> 0,60
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injectable <SEP> qs <SEP> complément <SEP> à <SEP> 100
<tb> Abaissement <SEP> cryoscopique <SEP> -0,51 <SEP> 0C <SEP> l-0,54 C <SEP>
<tb>
Un test simplifié d'efficacité des conservateurs selon la British
Pharmacopéa (1988, Additifs XVIC) a été effectué pour les deux compositions, vis-à-vis d'Aspergillus Niger. <tb><SEP> EXAMPLE <SEP> I <SEP> EXAMPLE <SEP> 2
<tb> Timolol <SEP> Maleate <SEP> 0.684 <SEP> 0.684
<tb> Xylitol <SEP> 3.20 <SEP> 0
<tb> Mannitol <SEP> 0 <SEP> 4.05
<tb> Tromethamine <SEP> 0.182 <SEP> 0.182
<tb> Bromide <SEP> from <SEP> Benzododecinium
<tb> anhydrous <SEP> 0.01 <SEP> 0.01
<tb> GelriteR <SEP> anhydrous <SEP> 0.60 <SEP> 0.60
<tb> Water <SEP> for <SEP> injectable <SEP> qs <SEP> supplement <SEP> to <SEP> 100
<tb> Thinning <SEP> cryoscopic <SEP> -0.51 <SEP> 0C <SEP> l-0.54 C <SEP>
<Tb>
A simplified test of efficiency of preservatives according to the British
Pharmacopea (1988, Additives XVIC) was performed for both compositions, vis-à-vis Aspergillus Niger.
Les résultais de ces tests comparés dans le tableau II ci-dessous, montrent clairement la grande efficacité du xylitol contre ce type de microorganismes. The results of these tests compared in Table II below, clearly show the high efficiency of xylitol against this type of microorganisms.
TABLEAU II
Numération d'Aspergillus Niger selon la BP 1988
TABLE II
Aspergillus Niger count according to the 1988 BP
<tb> <SEP> EXEMPLE <SEP> 1 <SEP> EXEMPLE <SEP> 2
<tb> Inoculum <SEP> 9,00x106 <SEP> 1,80x107 <SEP>
<tb> Temps <SEP> zéro <SEP> 8,00x104 <SEP> 1,60x105
<tb> 7 <SEP> jours <SEP> 40 <SEP> 6,50x103
<tb> 14 <SEP> jours <SEP> 1 <SEP> 6,00x103
<tb> <tb><SEP> EXAMPLE <SEP> 1 <SEP> EXAMPLE <SEP> 2
<tb> Inoculum <SEP> 9,00x106 <SEP> 1,80x107 <SEP>
<tb> Time <SEP> zero <SEP> 8.00x104 <SEP> 1.60x105
<tb> 7 <SEP> days <SEP> 40 <SEP> 6,50x103
<tb> 14 <SEP> days <SEP> 1 <SEP> 6,00x103
<Tb>
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FR9109651A FR2679773A1 (en) | 1991-07-30 | 1991-07-30 | Ophthalmic preparation containing an acceptable antimicrobial osmotic agent |
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