FR2677253A1 - THERAPEUTIC COMPOSITION USEFUL FOR INFLAMMATORY DISEASES OF THE GASTROINTESTINAL SYSTEM. - Google Patents

THERAPEUTIC COMPOSITION USEFUL FOR INFLAMMATORY DISEASES OF THE GASTROINTESTINAL SYSTEM. Download PDF

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Abstract

A novel composition for use in human and veterinary therapy in treating inflammatory diseases caused by bacteria and affecting the gastro-intestinal system. The composition is characterized in that it contains, in combination with a physiologically acceptable excipient, (a) an antibiotic material, and (b) clay which is provided to ensure that said antibiotic material passes through the mucus of the gastro-intestinal system, and selected from the group which consists of beidellite, smectite, halloysite, lithomarge, benzimite and mixtures thereof. The novel composition is particularly useful for treating inflammatory diseases caused bacteria from the Helicobacter and Campylobacter group, and particularly strains of Helicobacter pylori.

Description

COMPOSITION THERAPEUTIQUE UTILE VIS-A-VIS DES MALADIES
INFLAMMATOIRES DU SYSTEME GASTRO-INTESTINAL DONAINE DE L'INVENTION
La présente invention a trait à une nouvelle composition utile en thérapeutique humaine et vétérinaire vis-à-vis des maladies inflammatoires du système gastrointestinal provoquées par des bactéries appartenant à l'ensemble des Helicobacter et Campylobacter.THERAPEUTIC COMPOSITION USEFUL FOR DISEASES
INFLAMMATORY OF THE DONAINE GASTROINTESTINAL SYSTEM OF THE INVENTION
The present invention relates to a new composition useful in human and veterinary therapy for inflammatory diseases of the gastrointestinal system caused by bacteria belonging to the group of Helicobacter and Campylobacter.

ART ANTERIEUR
On sait que, chez l'homme, les ulcères gastriques sont caractérisés par la présence d'Helicobacter pylori [en abrégé "Hp"; anciennes nomenclatures : Campylobacter pylori, Campylobacter pyloridi et Campylobacter pyloridis] dans les tissus atteints de la paroi gastrique qui se trouvent sous le mucus gastrique. Voir à cet effet l'article de B.J. MARSHALL et al., Digestion 37, suppl.PRIOR ART
It is known that, in humans, gastric ulcers are characterized by the presence of Helicobacter pylori [abbreviated "Hp"; old nomenclatures: Campylobacter pylori, Campylobacter pyloridi and Campylobacter pyloridis] in the tissues affected by the gastric wall which are located under the gastric mucus. To this effect, see the article by BJ MARSHALL et al., Digestion 37, suppl.

2, pages 16-30, (1987) et l'article de C.S. GOODWIN et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy 17, pages 309314 (1986).2, pages 16-30, (1987) and the article by C.S. GOODWIN et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy 17, pages 309314 (1986).

Selon l'état actuel des connaissances et notamment des publications de
J.L. FAUCHERE et al. "Campylobacter et Helicobacter en pathologie digestive humaine" Médecine/Science 7, pages 138-152 (1991),
M. VERON et al., in "Bactériologie", pages 694-722, Flammarion, Paris (1989), 2è édition,
J.L. PENNER "The genus Campylobacter : a decade of progress", Clin. Microbial. Rev. 1, pages 157-172, (1988),
G.E. BUCK "Helicobacter pylori and gastroduodennal disease", Clin. Microbiol.Rev., 3, pages 1-12, (1990), on sait que la présence de Hp sur la paroi gastrique est associée aux gastrites antrales de type B et aux ulcères peptiques, deux pathologies inflammatoires gastriques dont la prévalence est très élevée dans tous les pays; que d'autres maladies inflammatoires gastriques (dyspepsies non ulcéreuses notamment) peuvent être associées à la présence de Hp; et, que l'évolution de certaines gastrites à Hp vers un carcinome gastrique a également été décrite. Enfin, certains sujets porteurs de Hp sont asymptomatiques mais présentent des lésions caractéristiques de gastrites à l'examen histologique de biopsies gastriques; ces lésions sont régulièrement absentes chez les sujets non porteurs. La responsabilité directe des bactéries Hp dans la constitution des lésions de la muqueuse gastrique, observées au cours de ces maladies, fait de moins en moins de doute.Ces bactéries Hp, spécifiquement humaines, colonisent l'estomac grâce à leur adaptation au mucus et leur résistance à l'acidité gastrique qui est due aux grandes quantités d'uréase qu'elles produisent. Leur fixation sur les cellules de la muqueuse se fait grâce à des facteurs de colonisation bactérienne dont certains sont identifiés et purifiés. Le mécanisme de création des lésions est moins bien connu.According to the current state of knowledge and in particular the publications of
JL FAUCHERE et al. "Campylobacter and Helicobacter in human digestive pathology" Medicine / Science 7, pages 138-152 (1991),
M. VERON et al., In "Bacteriology", pages 694-722, Flammarion, Paris (1989), 2nd edition,
JL PENNER "The genus Campylobacter: a decade of progress", Clin. Microbial. Rev. 1, pages 157-172, (1988),
GE BUCK "Helicobacter pylori and gastroduodennal disease", Clin. Microbiol.Rev., 3, pages 1-12, (1990), we know that the presence of Hp on the gastric wall is associated with antral gastritis type B and peptic ulcers, two gastric inflammatory pathologies whose prevalence is very high in every country; that other inflammatory gastric diseases (non-ulcerative dyspepsia in particular) may be associated with the presence of Hp; and, that the evolution of certain Hp gastritis towards gastric carcinoma has also been described. Finally, certain subjects carrying Hp are asymptomatic but have lesions characteristic of gastritis on histological examination of gastric biopsies; these lesions are regularly absent in non-carrier subjects. The direct responsibility of the Hp bacteria in the constitution of the lesions of the gastric mucosa, observed during these diseases, is becoming less and less doubt. These Hp bacteria, specifically human, colonize the stomach thanks to their adaptation to mucus and their resistance to gastric acidity which is due to the large amounts of urease they produce. They are attached to the cells of the mucosa by bacterial colonization factors, some of which are identified and purified. The mechanism of lesion creation is less well known.

Les lésions pourraient être une conséquence, soit de la réaction inflammatoire suscitée par la colonisation, soit d'une modification de la barrière de la muqueuse sous l'influence d'enzymes bactériens mucolytiques, soit encore de la libération de grandes quantités d'ammoniaque, toxique pour les muqueuses, ou de substances cytotoxiques. The lesions could be a consequence, either of the inflammatory reaction caused by colonization, or of a modification of the mucosal barrier under the influence of bacterial mucolytic enzymes, or even of the release of large amounts of ammonia, toxic to the mucous membranes, or cytotoxic substances.

Par ailleurs, on sait de l'article de J.L. Furthermore, we know from the article by J.L.

FAUCHERE et al., précité que les Campylobacter entéropathogènes sont des bactéries taxonomiquement proches des
Helicobacter et sont responsables d'entérites très répandues dans tous les pays. Les Campylobacter entéropathogènes sont actuellement considérés, selon les pays, comme la première ou la deuxième cause de diarrhée d'origine bactérienne.Le traitement antiinfectieux de ces entérites à Campylobacter pose moins de problème que celui des infections gastriques à Helicobacter, mais les Campylobacter sont également des bactéries adaptées aux mucus, et l'accès des antibactériens au niveau des foyers infectieux, serait considérablement amélioré si les médicaments pouvaient plus aisément traverser la couche de mucus qui recouvre les muqueuses intestinales (notamment les muqueuses du tractus intestinal supérieur) et sous laquelle les Campylobacter prolifèrent et exercent leur pouvoir pathogène.FAUCHERE et al., Cited above, that enteropathogenic Campylobacter are bacteria taxonomically close to
Helicobacter and are responsible for enteritis widespread in all countries. Campylobacter enteropathogens are currently considered, depending on the country, as the first or second cause of bacterial diarrhea. The antiinfectious treatment of these Campylobacter enteritis poses less problem than that of gastric Helicobacter infections, but Campylobacter are also bacteria adapted to mucus, and the access of antibacterials to infectious foci, would be considerably improved if the drugs could more easily cross the layer of mucus which covers the intestinal mucous membranes (in particular the mucous membranes of the upper intestinal tract) and under which the Campylobacter proliferate and exert their pathogenic power.

Chez les animaux, et en particulier les animaux à sang chaud tels que les mammifères, l'on rencontre des maladies inflammatoires du système gastro-intestinal d'origine bactérienne dues aux Campylobacter et
Helicobacter.In animals, and in particular warm-blooded animals such as mammals, inflammatory diseases of the gastrointestinal system of bacterial origin are encountered due to Campylobacter and
Helicobacter.

Les bactéries responsables des maladies inflammatoires du système gastro-intestinal qui appartiennent à l'ensemble des Helicobacter et Campylobacter comportent au niveau de leur paroi cellulaire externe un complexe protéique. Dans l'état actuel des connaissances, on présume (mais il s'agit là d'une théorie qui ne lie pas la
Demanderesse) que ce complexe protéique, qui comprend des sous-unités peptidiques de poids moléculaire moyen de l'ordre de 14 000, 30 000 et 60 000 daltons, a une intense cavité aréasique, est susceptible (i) de se fixer spécifiquement sur des cellules épithéliaires humaines et animales qu'il tue en quelques heures en présence d'urée,et (ii) de protéger la bactérie de son environne ment lui permettant ainsi dans le cas de Helicobacter pylori de résister à l'acidité du suc gastrique. [Ces éléments devraient être confirmés par une future publication de J.L. FAUCHERE et al.].The bacteria responsible for inflammatory diseases of the gastrointestinal system which belong to the set of Helicobacter and Campylobacter have a protein complex at their external cell wall. In the current state of knowledge, it is assumed (but this is a theory which does not link the
Applicant) that this protein complex, which comprises peptide subunits of average molecular weight of the order of 14,000, 30,000 and 60,000 daltons, has an intense areatic cavity, is likely (i) to specifically bind to human and animal epithelial cells which it kills in a few hours in the presence of urea, and (ii) to protect the bacterium from its environment thus enabling it in the case of Helicobacter pylori to resist the acidity of gastric juice. [These elements should be confirmed by a future publication by JL FAUCHERE et al.].

Les techniques actuellement connues pour le traitement des maladies inflammatoires du système gastrointestinal d'origine bactérienne dues aux Campylobacter et Helicobacter, telles que les ulcères gastriques, les gastrites, les ulcères duodénaux et les duodénites, ne sont pas satisfaisantes - les sels de bismuth [dont la commercialisation en tant que médicaments est interdite notamment en France et dans d'autres pays européens] tels que l'aluminate de bismuth, le souscarbonate de bismuth, le souscitrate de bismuth, le citrate de bismuth, le sousnitrate de bismuth, le dicitratobismuthate tripotassique, le tartrate de bismuth et le soussalycilate de bismuth, sont certes efficaces en tant que moyen couvrant ou pansement gastrique mais sont dépourvus d'effet antibactérien, et ne peuvent donc pas éradiquer les souches présentes de Campylobacter et/ou
Helicobacter et notamment les souches d'Helicobacter pylori que l'on rencontre chez l'homme; - les argiles couvrantes qui ont également été préconisées en tant que pansements gastriques sont aussi dépourvues d'effet antibactérien; ; - la solution technique préconisée dans EP-A-O 206 625 (B.J. MARSHALL) qui consiste à administrer séparément, d'une part, un sel de bismuth pour la formation d'un dépôt ou pansement sur la muqueuse gastrique atteinte et, d'autre part, un antibiotique pour inhiber (effet bactériostatique) ou détruire (effet bactéricide) les souches responsables, à savoir les souches d'Helicobacter pylori ou les souches apparentées (voir à cet effet les indications données dans EP-A-O 206 625, page 5, lignes 4-22), est nettement insuffisante en ce sens que, au niveau de l'estomac, l'antibiotique tel que préconisé (voir EP-A 0 206 625 de la page 7 ligne 3 à la page 8 ligne 1) ne peut pas pénétrer l'épaisseur du mucus gastrique pour agir sur les bactéries responsables localisées dans les tissus de la paroi gastrique sous ledit mucus gastrique, l'antibiotique présent dans l'estomac après administration orale n'agissant pratiquement pas sur les tissus de la paroi gastrique, lesdits tissus ne recevant par la voie sanguine qu'une fraction de la quantité d'antibiotique qui a été administrée (c'est-à-dire une partie de la quantité d'antibiotique ayant traversée la paroi du tractus intestinal inférieur pour passer dans le sang).The techniques currently known for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal system of bacterial origin due to Campylobacter and Helicobacter, such as gastric ulcers, gastritis, duodenal ulcers and duodenitis, are not satisfactory - bismuth salts [including the marketing as medicines is prohibited in particular in France and in other European countries] such as bismuth aluminate, bismuth subcarbonate, bismuth subcitrate, bismuth citrate, bismuth subnitrate, tripotassium dicitratobismuthate , bismuth tartrate and bismuth subsalycilate, are certainly effective as a covering medium or gastric dressing but are devoid of antibacterial effect, and therefore cannot eradicate the present strains of Campylobacter and / or
Helicobacter and in particular the strains of Helicobacter pylori that are found in humans; - the covering clays which have also been recommended as gastric dressings are also devoid of antibacterial effect; ; - the technical solution recommended in EP-AO 206 625 (BJ MARSHALL) which consists in administering separately, on the one hand, a bismuth salt for the formation of a deposit or dressing on the affected gastric mucosa and, on the other hand , an antibiotic to inhibit (bacteriostatic effect) or destroy (bactericidal effect) the responsible strains, namely the strains of Helicobacter pylori or related strains (for this purpose see the indications given in EP-AO 206 625, page 5, lines 4-22), is clearly insufficient in the sense that, in the stomach, the antibiotic as recommended (see EP-A 0 206 625 from page 7 line 3 to page 8 line 1) cannot penetrate the thickness of the gastric mucus to act on the bacteria responsible localized in the tissues of the gastric wall under said gastric mucus, the antibiotic present in the stomach after oral administration practically not acting on the tissues of the gastric wall, said fabrics receiving only a fraction of the amount of antibiotic that has been administered through the bloodstream (that is, part of the amount of antibiotic that has passed through the wall of the lower intestinal tract into the blood) .

BUT DE L'INVENTION
Selon un des aspects de l'invention on se propose de fournir une nouvelle solution technique pour le traitement des maladies inflammatoires du système gastrointestinal d'origine bactérienne dues aux Campylobacter et Helicobacter.PURPOSE OF THE INVENTION
According to one aspect of the invention, it is proposed to provide a new technical solution for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal system of bacterial origin due to Campylobacter and Helicobacter.

Cette nouvelle solution technique repose sur l'utilisation d'un matériau antibiotique en association avec une substance assurant le passage dudit matériau antibiotique à travers le mucus du système gastrointestinal. This new technical solution is based on the use of an antibiotic material in combination with a substance ensuring the passage of said antibiotic material through the mucus of the gastrointestinal system.

A la différence des techniques antérieurement connues, la nouvelle solution technique préconisée par l'invention pour éradiquer les bactéries responsables permet d'apporter directement sur le site, une quantité thérapeutiquement efficace de matériau antibiotique au lieu de passer par la voie sanguine notamment par absorption au niveau du système gastro-intestinal inférieur. Unlike the previously known techniques, the new technical solution advocated by the invention for eradicating the bacteria responsible makes it possible to bring directly onto the site, a therapeutically effective amount of antibiotic material instead of passing through the bloodstream, in particular by absorption into the level of the lower gastrointestinal system.

Selon un autre aspect de l'invention, on se propose de fournir une nouvelle utilisation d'un matériau antibiotique dans le traitement des maladies inflammatoires d'origine bactérienne du système gastro-intestinal, selon laquelle ledit matériau antibiotique est associé à une substance assurant le passage dudit matériau à travers le mucus.  According to another aspect of the invention, it is proposed to provide a new use of an antibiotic material in the treatment of inflammatory diseases of bacterial origin of the gastrointestinal system, according to which said antibiotic material is associated with a substance ensuring the passage of said material through the mucus.

OBJET DE L'INVENTION
On préconise donc selon l'invention une nouvelle composition utile en thérapeutique humaine et vétérinaire dans le traitement des maladies inflammatoires d'origine bactérienne, du système gastro-intestinal, ladite composition étant caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable
(a) un matériau antibiotique, et
(b) une substance assurant le passage dudit maté
riau antibiotique à travers le mucus du système
gastro-intestinal, ladite substance assurant le
dit passage étant choisie parmi l'ensemble
constitué par (i) les produits miscibles audit
mucus, (ii) les produits diminuant la viscosité
dudit mucus, et (iii) leurs mélanges.OBJECT OF THE INVENTION
A new composition is therefore recommended according to the invention useful in human and veterinary therapy in the treatment of inflammatory diseases of bacterial origin, of the gastrointestinal system, said composition being characterized in that it contains, in association with a physiologically excipient. acceptable
(a) an antibiotic material, and
(b) a substance ensuring the passage of said maté
antibiotic through the mucus of the system
gastrointestinal, said substance ensuring the
said passage being chosen from the set
consisting of (i) miscible products audit
mucus, (ii) products that decrease viscosity
of said mucus, and (iii) mixtures thereof.

Selon l'invention, on préconise également une nouvelle utilisation en thérapeutique humaine et vétérinaire d'un matériau antibiotique, qui est caractérisée en ce que l'on fait appel à une association d'un matériau antibiotique et d'une substance assurant le passage dudit matériau antibiotique à travers le mucus gastro-intestinal, pour l'obtention d'un médicament destiné à une indication thérapeutique sur site vis-à-vis des maladies inflammatoires du système gastro-intestinal d'origine bactérienne dues aux Campylobacter et Helicobacter. According to the invention, a new use in human and veterinary therapy of an antibiotic material is also recommended, which is characterized in that a combination of an antibiotic material and a substance ensuring the passage of said substance is used. antibiotic material through the gastrointestinal mucus, for obtaining a medicament intended for a therapeutic indication on site vis-à-vis inflammatory diseases of the gastrointestinal system of bacterial origin due to Campylobacter and Helicobacter.

DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Telle qu'utilisée ici, l'expression "système gastro-intestinal" désigne, sauf indication contraire, la partie supérieure du tractus gastro-intestinal telle que définie dans EP-A-O 206 625 et qui comprend en particulier l'estomac, le duodénum et le jéjunum.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
As used herein, the term "gastrointestinal system" denotes, unless otherwise indicated, the upper part of the gastrointestinal tract as defined in EP-AO 206 625 and which includes in particular the stomach, the duodenum and the jejunum.

Le matériau antibiotique qui intervient dans la présente invention est choisi parmi l'ensemble constitué par - les antibiotiques proprement dits, notamment la strep tomycine, la gentamicine, la néomycine, la kanamycine, les pénicillines (telles que la pénicilline G et la pénicilline V), l'ampicilline, l'amoxycilline, les tétracy dindes (telles que la tétracycline, la chlortétracycline, l'oxytétracycline et la doxycycline), les céphalosporines (telles que la cefalexine et la céfalotine), le chloramphénicol, les sulfonamides, leurs sels d'addition et leurs mélanges; - les inhibiteurs de la fixation des bactéries dans les tissus du système gastro-intestinal (i.e. des analogues structuraux des facteurs bactériens de colonisation et de leurs récepteurs cellulaires);; - les inhibiteurs d'enzymes bactériens (i.e. dans le cas d'espèce des produits inhibant l'activité uréasique ou d'autres activités enzymatiques bactériennes); - les inhibiteurs de toxines bactériennes; - les anticorps dirigés (en anglais: "raised") contre les antigènes bactériens; et, - leurs mélanges. The antibiotic material which is involved in the present invention is chosen from the group consisting of - the antibiotics proper, in particular strep tomycin, gentamicin, neomycin, kanamycin, penicillins (such as penicillin G and penicillin V) , ampicillin, amoxycillin, tetracy turkeys (such as tetracycline, chlortetracycline, oxytetracycline and doxycycline), cephalosporins (such as cefalexin and cefalotin), chloramphenicol, sulfonamides, their salts 'addition and mixtures thereof; - inhibitors of bacteria fixation in the tissues of the gastrointestinal system (i.e. structural analogues of bacterial colonization factors and their cellular receptors); - bacterial enzyme inhibitors (i.e. in the case of products inhibiting urease activity or other bacterial enzymatic activities); - inhibitors of bacterial toxins; - antibodies raised (in English: "raised") against bacterial antigens; and, - their mixtures.

Parmi les substances assurant ou favorisant le passage du matériau antibiotique à travers le mucus du système gastro-intestinal, on peut notamment citer - les substances solides finement divisées qui sont inertes vis-à-vis du système gastro-intestinal supérieur et inférieur et ne traversent substantiellement pas la paroi gastro-intestinale mais qui sont miscibles au mucus gastro-intestinal, lesdites substances solides intervenant comme véhicule du matériau antibiotique, notamment les argiles et le charbon activé, les argiles étant ici le moyen préféré, à savoir les beidellite, smectite, halloysite, lithomarge, benzimite et leurs mélanges; - les substances solides ou fluides miscibles au mucus mais ne traversant substantiellement pas la paroi gastrointestinale, telles que les silannes, siloxannes, polysilannes, polysiloxannes; et - les substances réduisant la viscosité du mucus gastrointestinal, en particulier les enzymes mucolytiques et/ou protéolytiques extraits de souches de Streptomyces. Among the substances ensuring or promoting the passage of the antibiotic material through the mucus of the gastrointestinal system, there may be mentioned in particular - finely divided solid substances which are inert with respect to the upper and lower gastrointestinal system and do not pass through substantially not the gastrointestinal wall but which are miscible with the gastrointestinal mucus, said solid substances acting as a vehicle for antibiotic material, in particular clays and activated charcoal, clays being here the preferred means, namely beidellite, smectite, halloysite, lithomarge, benzimite and their mixtures; - solid or fluid substances miscible with mucus but not substantially crossing the gastrointestinal wall, such as silannes, siloxannes, polysilannes, polysiloxannes; and - substances reducing the viscosity of the gastrointestinal mucus, in particular the mucolytic and / or proteolytic enzymes extracted from Streptomyces strains.

Dans l'état actuel des connaissances, on préfère faire appel à une substance solide miscible au mucus, telle qu'une argile, plutôt qu'à un enzyme clivant le mucus dès lors que ledit enzyme est susceptible d'être sérieusement dégradé ou détérioré dans les conditions normales de pH du suc gastrique. In the current state of knowledge, it is preferable to use a solid substance miscible with mucus, such as a clay, rather than an enzyme cleaving mucus since said enzyme is liable to be seriously degraded or deteriorated in normal pH conditions of gastric juice.

Bien entendu, dans la composition selon l'invention contenant les moyens (a) et (b) précités, le moyen (a), c'est-à-dire le matériau antibiotique interviendra à une dose pharmaceutiquement efficace. Of course, in the composition according to the invention containing the means (a) and (b) above, the means (a), that is to say the antibiotic material will intervene at a pharmaceutically effective dose.

De préférence, la composition thérapeutique utile en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment chez l'homme et les animaux à sang chaud tels que les mammifères, comportera 0,05 à 1,5 (et mieux 0,1-1,2) parties en poids de matériau antibiotique pour 8 à 20 (et mieux 1012) parties en poids de substance assurant ou favorisant le passage dudit matériau antibiotique à travers le mucus du système gastro-intestinal. Preferably, the therapeutic composition useful in human and veterinary therapy, in particular in humans and warm-blooded animals such as mammals, will comprise 0.05 to 1.5 (and better still 0.1-1.2). weight of antibiotic material for 8 to 20 (and better 1012) parts by weight of substance ensuring or promoting the passage of said antibiotic material through the mucus of the gastrointestinal system.

Selon le meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention, on préconise une composition utile par voie orale en thérapeutique humaine et vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle renferme
(a) 0,1 à 1,2 parties en poids d'un antibiotique
(tel que la streptomycine sous forme de sul
fate ou chlorhydrate), et
(b) 10-12 parties en poids d'argile finement di
visée, en association avec un excipient physiologiquement acceptable.According to the best mode of implementation of the invention, a composition useful for oral administration in human and veterinary therapy is recommended, characterized in that it contains
(a) 0.1 to 1.2 parts by weight of an antibiotic
(such as streptomycin as sul
fate or hydrochloride), and
(b) 10-12 parts by weight of finely di clay
aimed, in association with a physiologically acceptable excipient.

L'argile intervenant dans ce meilleur mode comme véhicule du matériau antibiotique, à savoir ici l'antibiotique, sera avantageusement choisie parmi l'ensemble constitué par les montmorillonite, bentonite, beidellite, smectite, kaolin, halloysite, lithomarge, benzimite et leurs mélanges. The clay involved in this best mode as the vehicle for the antibiotic material, namely here the antibiotic, will advantageously be chosen from the group consisting of montmorillonite, bentonite, beidellite, smectite, kaolin, halloysite, lithomarge, benzimite and their mixtures.

L'utilisation du moyen (a), le matériau antibiotique, en association avec le moyen (b) offre l'avantage de permettre d'agir directement sur le site des bactéries responsables des maladies inflammatoires du système gastro-intestinal. The use of means (a), the antibiotic material, in combination with means (b) offers the advantage of making it possible to act directly on the site of the bacteria responsible for inflammatory diseases of the gastrointestinal system.

D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de réalisation. Bien entendu, ces éléments ne sont pas limitatifs mais sont fournis à titre d'illustration. Other advantages and characteristics of the invention will be better understood on reading the following examples of embodiments. Of course, these elements are not limiting but are provided by way of illustration.

EXEMPLE 1
Préparation d'une composition gastro-intestinale
On a préparé une composition gastro-intestinale destinée au traitement des maladies inflammatoires provo quées par des Helicobacter pylori chez l'homme, en procédant comme indiqué ci-après. EXAMPLE 1
Preparation of a gastrointestinal composition
A gastrointestinal composition for the treatment of inflammatory diseases caused by Helicobacter pylori in humans has been prepared, as described below.

1 ) On met en suspension une argile beidellite dans une solution de tampon phosphate à pH 7,50-7,60 (de préférence 7,58) et on ajoute un antibiotique, le chlorhydrate de streptomycine, en quantités suffisantes de façon à avoir des concentrations finales de 10 g/l en beidellite et de 1 g/l en chlorhydrate de streptomycine. 1) A beidellite clay is suspended in a phosphate buffer solution at pH 7.50-7.60 (preferably 7.58) and an antibiotic, streptomycin hydrochloride, is added in sufficient quantities so as to have final concentrations of 10 g / l in beidellite and 1 g / l in streptomycin hydrochloride.

2") On agite le mélange résultant pendant 12 h à 37"C puis on le centrifuge pendant 0,4 h à 5 000 g. On lave l'argile de ce mélange au moyen d'un tampon phosphate à pH 7,50-7,60 (de préférence 7,58) comme indiqué cidessus, jusqu'à disparition de l'antibiotique dans la solution de lavage (le contrôle peut être effectué par réaction du maltol ou une autre réaction colorée négative spécifique de la streptomycine). 2 ") The resulting mixture is stirred for 12 h at 37" C and then centrifuged for 0.4 h at 5,000 g. The clay of this mixture is washed using a phosphate buffer at pH 7.50-7.60 (preferably 7.58) as indicated above, until the antibiotic disappears in the washing solution (the control can be performed by reaction of maltol or another negative streptomycin specific color reaction).

3 ) On dose la quantité de streptomycine bactériologiquement active (selon une méthode biologique de diffusion en milieu gélosé) après désorption dans un tampon McIlvain à pH 3,20 [agitation pendant 2 h de 10 mg du produit résultant obtenu au stade 2") et traité dans 10 ml de solution tampon]. 3) The quantity of bacteriologically active streptomycin is assayed (according to a biological method of diffusion in agar medium) after desorption in a McIlvain buffer at pH 3.20 (stirring for 2 h of 10 mg of the resulting product obtained in stage 2 ") and treated in 10 ml of buffer solution].

4 ) On répète les opérations des stades 1 ), 2") puis 3 ) jusqu'à ce que la concentration en antibiotique actif n'augmente plus dans le tampon de désorption. 4) The operations of stages 1), 2 ") and then 3) are repeated until the concentration of active antibiotic no longer increases in the desorption buffer.

5 ) Le produit résultant constitué par de la beidellite ainsi saturée en antibiotique est alors séché et stocké à -25 C jusqu'à son utilisation. 5) The resulting product consisting of beidellite thus saturated with antibiotic is then dried and stored at -25 ° C. until it is used.

Le produit obtenu au stade 5 ) est administré par voie orale à la posologie de 10 g/jour, de préférence à raison de 2 à 4 prises quotidiennes. The product obtained in stage 5) is administered orally at a dosage of 10 g / day, preferably at the rate of 2 to 4 doses daily.

EXEMPLE 2
Préparation d'une composition gastro-intestinale
On procède comme indiqué à l'exemple 1 en rempla çant la beidellite par de la montmorillonite et le chlorhydrate de streptomycine par le chlorhyrate de tétracy dinde. On obtient une préparation utile dans le traitement des ulcères gastriques et des gastrites dus aux souches de Helicobacter pylori chez l'homme.EXAMPLE 2
Preparation of a gastrointestinal composition
The procedure is as indicated in Example 1, replacing the beidellite with montmorillonite and streptomycin hydrochloride with tetracy turkey chlorhyrate. A preparation is obtained which is useful in the treatment of gastric ulcers and gastritis caused by strains of Helicobacter pylori in humans.

EXEMPLE 3
Préparation d'une composition gastro-intestinale
On procède comme indiqué à l'exemple 1 en rempla çant la beidellite par de la benzinite et le chlorhydrate de streptomycine par le sel de potassium de la pénicilline V. On obtient une préparation utile dans le traitement des maladies inflammatoires du système gastrointestinal provoquées par des bactéries appartenant à l'ensemble des Helicobacter et Campylobacter chez les mammifères tels que les bovins, les ovins, les chiens et les félins. EXAMPLE 3
Preparation of a gastrointestinal composition
The procedure is as indicated in Example 1, replacing the beidellite with benzinite and streptomycin hydrochloride with the potassium salt of penicillin V. A preparation is obtained which is useful in the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal system caused by bacteria belonging to the set of Helicobacter and Campylobacter in mammals such as cattle, sheep, dogs and felines.

Claims (7)

REVENDICATIONS 1. Composition utile en thérapeutique humaine et vétérinaire dans le traitement des maladies inflammatoires d'origine bactérienne du système gastro-intestinal, ladite composition étant caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiqueement acceptable1. Composition useful in human and veterinary therapy in the treatment of inflammatory diseases of bacterial origin of the gastrointestinal system, said composition being characterized in that it contains, in association with a physiologically acceptable excipient (a) un matériau antibiotique, et (a) an antibiotic material, and (b) une substance assurant le passage dudit maté (b) a substance ensuring the passage of said maté riau antibiotique à travers le mucus du système antibiotic through the mucus of the system gastro-intestinal, ladite substance assurant le gastrointestinal, said substance ensuring the dit passage étant choisie parmi l'ensemble said passage being chosen from the set constitué par (i) les produits miscibles audit consisting of (i) miscible products audit mucus, (ii) les produits diminuant la viscosité mucus, (ii) products that decrease viscosity dudit mucus, et (iii) leurs mélanges. of said mucus, and (iii) mixtures thereof. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit matériau antibiotique est choisi parmi l'ensemble constitué par - les antibiotiques, - les inhibiteurs de la fixation des bactéries dans les tissus du système gastro-intestinal, - les inhibiteurs de toxines bactériennes, - les anticorps dirigés contre les antigènes bactériens, et, - leurs mélanges.2. Composition according to claim 1, characterized in that said antibiotic material is chosen from the group consisting of - antibiotics, - inhibitors of the attachment of bacteria in the tissues of the gastrointestinal system, - inhibitors of bacterial toxins , - the antibodies directed against the bacterial antigens, and, - their mixtures. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite substance assurant le passage dudit matériau antibiotique à travers le mucus du système gastro-intestinal est choisie parmi l'ensemble constitué par les argiles, le charbon activé, les silannes, siloxannes, polysilannes, polysiloxannes et leurs mélanges.3. Composition according to claim 1, characterized in that said substance ensuring the passage of said antibiotic material through the mucus of the gastrointestinal system is chosen from the group consisting of clays, activated carbon, silannes, siloxannes, polysilannes , polysiloxannes and their mixtures. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'argile est choisie parmi l'ensemble cons titué par les montmorillonite, bentonite, beidellite, smectite, kaolin, halloysite, lithomarge, benzimite et leurs mélanges.4. Composition according to claim 3, characterized in that the clay is chosen from the group consisting of montmorillonite, bentonite, beidellite, smectite, kaolin, halloysite, lithomarge, benzimite and their mixtures. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comporte 0,05 à 1,5 (et mieux 0,1-1,2) parties en poids de matériau antibiotique pour 8 à 20 (et mieux 10-12) parties en poids de ladite substance assurant le passage dudit matériau antibiotique à travers le mucus du système gastrointestinal.5. Composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that it comprises 0.05 to 1.5 (better 0.1-1.2) parts by weight of antibiotic material for 8 to 20 ( and better still 10-12) parts by weight of said substance ensuring the passage of said antibiotic material through the mucus of the gastrointestinal system. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, utile par voie orale en thérapeutique humaine et vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle renferme6. Composition according to any one of claims 1 to 5, useful orally in human and veterinary therapy, characterized in that it contains (a) 0,1 à 1,2 parties en poids d'un antibiotique, (a) 0.1 to 1.2 parts by weight of an antibiotic, et and (b) 10-12 parties en poids d'argile finement di (b) 10-12 parts by weight of finely di clay visée, en association avec un excipient physiologiquement acceptable. aimed, in association with a physiologically acceptable excipient. 7. Utilisation en thérapeutique humaine et vétérinaire d'un matériau antibiotique, qui est caractérisée en ce que l'on fait appel à une association d'un matériau antibiotique et d'une substance assurant le passage dudit matériau antibiotique à travers le mucus gastrointestinal, pour l'obtention d'un médicament destiné à une indication thérapeutique sur site vis-à-vis des maladies inflammatoires du système gastro-intestinal d'origine bactérienne dues aux Campylobacter et Helicobacter et notamment aux Helicobacter pylori. 7. Use in human and veterinary therapy of an antibiotic material, which is characterized in that an association is made of an antibiotic material and a substance ensuring the passage of said antibiotic material through the gastrointestinal mucus, for obtaining a medicament intended for a therapeutic indication on site with respect to inflammatory diseases of the gastrointestinal system of bacterial origin due to Campylobacter and Helicobacter and in particular to Helicobacter pylori.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009110940A2 (en) * 2007-12-18 2009-09-11 Amcol International Corporation Virus-, bacteria-, and fungi-interacting layered phyllosilicates and methods of use
EP3988119A4 (en) * 2019-06-20 2022-11-09 Korea Institute Of Geoscience And Mineral Resources Orally-administered pharmaceutical composition for eradicating antibiotic-resistant helicobacter pylori, comprising complex of non-absorbable antibiotic and clay mineral
US11890295B2 (en) 2018-08-31 2024-02-06 Korea Institute Of Geoscience And Mineral Resources Helicobacter pylori eradication method including step for orally administering composition including complex of non-absorbable antibiotic and clay mineral to subject

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2126506B1 (en) * 1996-12-31 1999-12-01 Consejo Superior Investigacion PROCEDURE FOR THE OBTAINING OF FARMACO-CLAY COMPLEXES, AND APPLICATIONS OF THE COMPLEXES SO OBTAINED.
KR20030050958A (en) * 2001-12-20 2003-06-25 송우영 External bacteriocidal composition comprising dioctaheral smectite as effective ingredient
GB0807621D0 (en) 2008-04-25 2008-06-04 Ineos Healthcare Ltd Use

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB826328A (en) * 1957-02-11 1960-01-06 American Home Prod Improvements in and relating to therapeutic compositions
US2951011A (en) * 1956-12-17 1960-08-30 Feinstone Wolffe Harry Silicone composition for the relief of gastro-intestinal distress and method of using same
US3352752A (en) * 1963-07-25 1967-11-14 Tintex Corp Intestinal adsorbent compositions
US4867968A (en) * 1987-12-29 1989-09-19 Florida-Kansas Health Care, Inc. Elastomeric composition containing therapeutic agents and articles manufactured therefrom
EP0425154A1 (en) * 1989-10-23 1991-05-02 Dow Corning France S.A. Sustained release elements

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3432593A (en) * 1963-09-18 1969-03-11 Key Pharm Inc Delayed and sustained release type pharmaceutical preparation
US4940695A (en) * 1987-12-10 1990-07-10 The Procter & Gamble Company Bismuth-containing pharmaceutical compositions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2951011A (en) * 1956-12-17 1960-08-30 Feinstone Wolffe Harry Silicone composition for the relief of gastro-intestinal distress and method of using same
GB826328A (en) * 1957-02-11 1960-01-06 American Home Prod Improvements in and relating to therapeutic compositions
US3352752A (en) * 1963-07-25 1967-11-14 Tintex Corp Intestinal adsorbent compositions
US4867968A (en) * 1987-12-29 1989-09-19 Florida-Kansas Health Care, Inc. Elastomeric composition containing therapeutic agents and articles manufactured therefrom
EP0425154A1 (en) * 1989-10-23 1991-05-02 Dow Corning France S.A. Sustained release elements

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009110940A2 (en) * 2007-12-18 2009-09-11 Amcol International Corporation Virus-, bacteria-, and fungi-interacting layered phyllosilicates and methods of use
WO2009110940A3 (en) * 2007-12-18 2010-04-15 Amcol International Corporation Virus-, bacteria-, and fungi-interacting layered phyllosilicates and methods of use
US11890295B2 (en) 2018-08-31 2024-02-06 Korea Institute Of Geoscience And Mineral Resources Helicobacter pylori eradication method including step for orally administering composition including complex of non-absorbable antibiotic and clay mineral to subject
EP3988119A4 (en) * 2019-06-20 2022-11-09 Korea Institute Of Geoscience And Mineral Resources Orally-administered pharmaceutical composition for eradicating antibiotic-resistant helicobacter pylori, comprising complex of non-absorbable antibiotic and clay mineral

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