FR2669928A1 - New pyrimidine derivatives which are antagonists of angiotensin-II receptors, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
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Abstract
Description
Nouveaux dérivés de pyrimidine antagonlstes des récepteurs à l'angiotensine ll: leurs procédés de préparation. compositions pharmaceutiques les contenant. Novel pyrimidine derivatives antagonists of angiotensin II receptors: their methods of preparation. pharmaceutical compositions containing them.
La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés de pyrimidine de formules générales (I) et (I') ci-dessous et éventuellement leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. The present invention relates as new products, the pyrimidine derivatives of general formulas (I) and (I ') below and optionally their addition salts, in particular the pharmaceutically acceptable addition salts.
Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure où ils sont doués de propriétés antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il. Ils sont donc particulièrement indiqués pour le traitement des maladies cardiovasculaires, en particulier pour le traitement de l'hypertension et pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. The compounds in question have a very interesting pharmacological profile insofar as they possess angiotensin II receptor antagonist properties. They are therefore particularly indicated for the treatment of cardiovascular diseases, in particular for the treatment of hypertension and for the treatment of heart failure.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique. The present invention also relates to the method of preparation of said products and their applications in therapy.
Ces dérivés de pyrimidine sont caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules générales (I) et (1'):
Formule (I)
<tb> <SEP> R2
<tb> <SEP> NXNR <SEP> 3
<tb> <SEP> lu
<tb> <SEP> )3 <SEP> H2
<tb> R4 <SEP> Formule <SEP> (I')
<tb>
Dans la formule (I),
R1 est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alkylène inférieur de 2 à 6 atomes de carbone.<tb><SEP> R2
<tb><SEP> NXNR <SEP> 3
<tb><SEP> read
<tb><SEP>) 3 <SEP> H2
<tb> R4 <SEP> Formula <SEP> (I ')
<Tb>
In formula (I),
R 1 is a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms or a lower alkylene radical of 2 to 6 carbon atoms.
R2 est l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone pouvant être ou non halogéné, en particulier fluoré, un groupement OH, SH ou NH2, un groupement OR5, SR5 ou NHR5, R5 étant un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, pouvant être ou non halogéné, en particulier fluoré, NH COR6, R6 étant un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone pouvant être ou non halogéné, en particulier fluoré, ou un phényle substitué ou non, ou un méthane biphényle substitué ou non, ou un hétérocycle comme la pyridine, le thiophène ou le furane. R2 peut encore représenter un noyau aromatique. R2 is the hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms which may or may not be halogenated, in particular fluorinated, an OH, SH or NH 2 group, a group OR5, SR5 or NHR 5, R 5 being a lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms, which may or may not be halogenated, in particular fluorinated, NH COR 6, R 6 being a lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms which may or may not be halogenated, in particular fluorinated, or a substituted or unsubstituted phenyl, or a substituted or unsubstituted biphenyl methane, or a heterocycle such as pyridine, thiophene or furan. R2 may still represent an aromatic ring.
X peut représenter une liaison, un atome d'oxygène, de soufre, ou un halogène. X can represent a bond, an oxygen atom, sulfur, or a halogen.
R3 sera absent quand X est un halogène ou peut représenter: un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou encore : un groupement (CH2)n-CN, un groupement (CH2)n-COOR7, un groupement -(CH2)n-OR7, un groupement -(CH2)n-SR7, n étant un nombre entier de 0 à 5, R7 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ;R3 peut encore représenter un groupement -(CH2)p-CONR8 Rs, -(CH2)p- NR8Rs, p étant un nombre entier de 0 à 5, R8 et Rg étant des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyles inférieurs de 1 à 6 atomes de carbone ou pouvant former avec l'atome d'azote un hétérocycle comme la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine ou une pipérazine substituée ou non par un alkyle inférieur, un noyau aromatique ou hétéroaromatique ;R3 peut encore représenter un groupement -(CH2)q-NH-(CH2)r-COOR1o ou -(CH2)q-NH-CO-
NHR11 ou ~(CH2)q~NH~CS~NH~R11, q et r étant des nombres entiers de 0 à 5, R10 et R11 étant des radicaux alkyles inférieurs de 1 à 6 atomes de carbone, R11 pouvant être un cycle aromatique ou hétéroaromatique ou encore un groupement -(CH2),-COOR7, n et R7 étant définis comme cidessus ; R3 peut encore représenter le groupement SO3H ou un de ses esters ou un de ses amides ; R3 peut encore représenter un groupement amino acide
ou un de ses amides
n, R6 et R7 étant définis comme ci-dessus ; R3 peut enfin représenter un groupement NH-NH-COOR7 ou un groupement
NH-NR8 Rg, R7, R8 et R9 étant définis comme ci-dessus.R3 will be absent when X is a halogen or may represent: a hydrogen atom, a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms or else: a (CH2) n-CN group, a (CH2) n-COOR7 group, a group - (CH2) n -OR7, a group - (CH2) n -SR7, n being an integer from 0 to 5, R7 being a hydrogen atom or a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms; R3 may further represent a group - (CH2) p-CONR8 Rs, - (CH2) p- NR8Rs, where p is an integer from 0 to 5, R8 and Rg are hydrogen atoms or lower alkyl radicals of 1 to 6 carbon atoms or which can form with the nitrogen atom a heterocycle such as pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine or a piperazine substituted or not by a lower alkyl, an aromatic or heteroaromatic ring; R3 may also represent a group - (CH2) q-NH- (CH2) r-COOR1o or - (CH2) q-NH-CO-
NHR11 or ~ (CH2) q ~ NH ~ CS ~ NH ~ R11, q and r being integers from 0 to 5, R10 and R11 being lower alkyl radicals of 1 to 6 carbon atoms, R11 being an aromatic ring or heteroaromatic or a group - (CH2), - COOR7, n and R7 being defined as above; R3 can also represent the group SO3H or one of its esters or one of its amides; R3 can still represent an amino acid group
or one of his amides
n, R6 and R7 being defined as above; R3 may finally represent an NH-NH-COOR7 group or a grouping
NH-NR8 Rg, R7, R8 and R9 being defined as above.
R4 peut représenter un groupement nitro, amino, -COO R12, R12 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un benzyle ; R4 peut également représenter les radicaux suivants:
dans lesquels R12 a la même signification que ci-dessus et Y et Z peuvent représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène ou un radical alkoxy inférieur.R4 can represent a nitro group, amino, -COO R12, R12 being a hydrogen atom or a lower alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms or a benzyl; R4 can also represent the following radicals:
in which R 12 has the same meaning as above and Y and Z may represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a halogen atom or a lower alkoxy radical.
Dans la formule (1'), R1, R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), R'3 a la même signification que R3 à la différence que contrairement à ce dernier, il ne pourra représenter un groupement SO3H ou un de ses esters ou un de ses amides, un groupement NH-NH-COOR7 ou NH-NR8Rs et que de plus dans le cas de R'3 le nombre q ne pourra être inférieur à 2, le nombre p égal à 0 et le nombre n égal à 0 sauf dans le cas d'un groupement (CH2 > n-COOR7 ; ces dérivés pouvant se présenter sous la forme de sels d'addition, en particulier de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.In formula (1 '), R1, R2 and R4 have the same meaning as in formula (I), R'3 has the same meaning as R3 except that unlike the latter, it can not represent a group SO3H or one of its esters or one of its amides, a group NH-NH-COOR7 or NH-NR8Rs and that moreover in the case of R'3 the number q can not be less than 2, the number p equal to 0 and the number n is equal to 0 except in the case of a group (CH 2> n -COOR 7, these derivatives possibly being in the form of addition salts, in particular pharmaceutically acceptable addition salts.
Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou cyclique ayant de 3 à 6 atomes de carbone. Un alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle. In the description and the claims, lower alkyl is understood to mean a linear or branched, or cyclic hydrocarbon chain having from 1 to 6 carbon atoms having from 3 to 6 carbon atoms. Lower alkyl is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical.
On entend par alkylène inférieur, une chaîne hydrocarbonée ayant de 2 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifiée ou cyclique ayant de 4 à 6 atomes de carbone, et présentant une insaturation. Un radical alkylène inférieur est par exemple un radical éthène, propène, isopropène, butène, isobutène, pentène, isopentène, hexène, isohexène, cyclobutène, cyclopentène, cyclohexène. By lower alkylene is meant a hydrocarbon chain having 2 to 6 carbon atoms linear or branched or cyclic having from 4 to 6 carbon atoms, and having unsaturation. A lower alkylene radical is, for example, an ethene, propene, isopropene, butene, isobutene, pentene, isopentene, hexene, isohexene, cyclobutene, cyclopentene or cyclohexene radical.
On entend par alkoxy inférieur, un groupement 0-alkyl inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié ou cyclique ayant de 3 à 6 atomes de carbone. Un radical alkoxy inférieur est par exemple un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, terbutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentoxy, cyclohexoxy. Lower alkoxy means a 0-lower alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched or cyclic having from 3 to 6 carbon atoms. A lower alkoxy radical is for example a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, terbutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentoxy or cyclohexoxy radical.
On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. By halogen is meant an atom of chlorine, bromine, iodine or fluorine.
Par noyau aromatique on entend un noyau phényl et par hétéroaromatique un cycle aromatique de 5 à 7 atomes comportant au moins un hétéroatome tel que azote, oxygène ou soufre, le noyau phényl ou hétéroaromatique pouvant être ou non substitué par un radical alkyl inférieur, un halogène ou un groupement O-alkyle inférieur ou S-alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone. By aromatic ring is meant a phenyl ring and by heteroaromatic an aromatic ring of 5 to 7 atoms comprising at least one heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur, the phenyl or heteroaromatic ring may or may not be substituted by a lower alkyl radical, a halogen or an O-lower alkyl or S-lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Selon une variante de réalisation, R1 est un groupement n-propyl
selon une autre variante de réalisation R1 est un groupement n-butyl
selon une autre variante de réalisation, R2 est un groupement
méthyl;
selon une autre variante de réalisation, X est l'atome d'oxygène
selon une autre variante de réalisation, X est l'atome de soufre
selon une autre variante de réalisation, R3 est un groupement acétate d'éthyle
selon une autre variante de réalisation, R'3 est un groupement acétate d'éthyle;;
selon une autre variante de réalisation, R3 est un groupement acide acétique
selon une autre variante de réalisation, R'3 est un groupement acide acétique
selon une autre variante de réalisation, R3 est un groupement éthanol
selon une autre variante de réalisation, R3 est un radical méthyl;
selon une autre variante de réalisation, R4 est un groupement acide sulfonique-2 benzoyl amino
selon une autre variante de réalisation, R4 est un groupement carboxy-2 dichloro-3,6 benzoyl amino
selon une autre variante de réalisation, R4 est un groupement carboxy-2 phényl
selon une autre variante de réalisation, R4 est un groupement (tétrazol-yl-5)-2 phényl.According to one embodiment variant, R1 is an n-propyl group
according to another embodiment variant R1 is a n-butyl group
according to another variant embodiment, R2 is a grouping
methyl;
according to another variant embodiment, X is the oxygen atom
according to another embodiment variant, X is the sulfur atom
according to another embodiment variant, R3 is an ethyl acetate group
according to another embodiment variant, R '3 is an ethyl acetate group;
according to another embodiment variant, R3 is an acetic acid group
according to another variant embodiment, R'3 is an acetic acid group
according to another variant embodiment, R3 is an ethanol group
according to another embodiment variant, R3 is a methyl radical;
according to another variant embodiment, R4 is a 2-sulfonic acid-benzoyl amino group.
according to another embodiment variant, R4 is a 2-carboxy-3,6-dichlorobenzoyl amino group.
according to another embodiment variant, R4 is a 2-carboxyphenyl group
according to another embodiment variant, R4 is a (tetrazol-yl-5) -2-phenyl group.
Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qu sont choisis parmi les produits de formule
Selon l'invention, les composés de formule (I) ou (I') pourront être synthétisés selon la suite de réactions suivantes
On préparera:
- les oxo-3 alkanoates d'alkyle de formule (ll):
We will prepare:
the alkyl 3-oxoalkanoates of formula (II):
Formule (II) dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus et R13 représente un radical alkyle inférieur, de préférence méthyle ou éthyle
- les oxo-3 nitriles de formule (III)
oxo-3 nitriles of formula (III)
Formule (III) dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus - les dicétones -1,3 de formule (IV)::
Formule (IV) dans laquelle RI est défini comme ci-dessus, s est un nombre entier de 1 à 5, U peut être un atome d'oxygène, de soufre ou un méthylène, R14 est un atome d'hydrogène ou un alkyle inférieur de préférence méthyle ou éthyle, par des méthodes connues en soi, telles que par exemple la réaction de
Claisen ou la méthode à l'acide de Meldrum, certaines de ces méthodes peuvent être trouvées dans la littérature aux références:
- OlKAWA.Y ; SUGANO.K ; YONEMITSU.O ; J.Org.Chem., 1978, 43(10), 2087-88.Formula (IV) wherein R 1 is defined as above, s is an integer of 1 to 5, U may be oxygen, sulfur or methylene, R 14 is hydrogen or lower alkyl preferably methyl or ethyl, by methods known per se, such as, for example, the reaction of
Claisen or the Meldrum acid method, some of these methods can be found in the literature at references:
- OlKAWA.Y; SUGANO.K; YONEMITSU.O; J.Org.Chem., 1978, 43 (10), 2087-88.
- WIERENGA.W; SKULNICK.H.l. ; J.Org.Chem., 1979, 44, 310 . - WIERENGA.W; SKULNICK.H.l. ; J.Org.Chem., 1979, 44, 310.
- HOUGHTON.R ; LAPHAM.D ; SYNTHESIS, 1982, 6, 451-2 . - HOUGHTON.R; LAPHAM.D; SYNTHESIS, 1982, 6, 451-2.
- BRAM.G ; VILKAS.M; Bull.Soc.Chim.France, 1964(5), 945-51. - BRAM.G; VILKAS.M; Bull.Soc.Chim.France, 1964 (5), 945-51.
- BALYAKINA M.V. ; ZHDANOVICH E.S.; PREOBRAZHENSKII N.A. ; Tr. - BALYAKINA M.V .; ZHDANOVICH E.S .; PREOBRAZHENSKII N.A .; Tr.
Vses. Nauchn. Issled. Vitam in. Inst., 1961,18-16. VSES. Nauchn. Issled. Vitam in. Inst., 1961, 18-16.
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- EBY C.J. et HAUSER C.R. ; J. Am. Chem. Soc. 1957, , 723-5
Par benzylation des composés de formule (II), (III), (IV) par des composés de formule (V)
By benzylation of the compounds of formula (II), (III), (IV) with compounds of formula (V)
Formule (V) en présence d'une base telle qu'un carbonate de sodium ou de potassium dans l'acétone, un alcoolate de sodium ou de potassium dans un alcool, un hydrure de sodium ou de lithium dans des solvants comme le tétrahydrofurane, le dioxane ou le diméthyl formamide par exemple, à une température comprise entre 50 et 100 C ou encore, en présence d'un équivalent de chlorure de lithium et de deux équivalents de diisopropyl éthyl amine au reflux du tétrahydrofurane selon la référence
SUNG-EUN YOO ; KYU YANG Yl; Bull. Korean.Chem. Soc. 1989, (1), 112
On obtiendra les composés de formule
SUNG-EUN YOO; KYU YANG Yl; Bull. Korean.Chem. Soc. 1989, (1), 112
Formula compounds will be obtained
Formule (Vl)
Formule (VII)
Formule (VIII)
Ces composés de formule (VI), (VIl) et (VIII) peuvent être également obtenus par condensation d'un aldéhyde de formule (IX)
These compounds of formula (VI), (VIl) and (VIII) can also be obtained by condensation of an aldehyde of formula (IX)
Formule (IX) sur les composés de formule (Il), (III) et (IV) suivie d'une hydrogénation en présence d'un catalyseur comme le Nickel de Raney, le palladium sur charbon ou l'oxyde de platine dans un solvant comme un alcool ou le tétrahydrofurane sous pression ou à pression ordinaire lorsque les substitutions présentes le permettent. Formula (IX) for compounds of formula (II), (III) and (IV) followed by hydrogenation in the presence of a catalyst such as Raney nickel, palladium on carbon or platinum oxide in a solvent as an alcohol or tetrahydrofuran under pressure or ordinary pressure when the substitutions present allow it.
D'une manière plus générale, on trouvera des méthodes de préparation des composés de formule (VI), (VIl) et (VIII) dans les références suivantes - DURGESHWARl.P ; CHAUDHURY.N.D ; J.ind.Chem.Soc,1962,39, 735-6 - HElNZ.P ; KREGLEWSKI.A ; J.Prakt.Chem, 1963, aj (3-4), 186-197 - ZAUGG.H.E ; DUNNIGAN.D.A ; MICHAELS.R.J ; SWETT.LR;
J.Org.Chem., 1961, 26, 644-51 - KAGAN.H.B ; HENG SUEN.Y; Bull.Soc.Chim.France, 1966 (6), 1819-22. More generally, methods of preparing the compounds of formula (VI), (VI1) and (VIII) will be found in the following references - DURGESHWAR1.P; CHAUDHURY.ND; J.ind.Chem.Soc., 1962, 39, 735-6 - HEINZ.P; KREGLEWSKI.A; J.Prakt.Chem, 1963, aj (3-4), 186-197 - ZAUGG.HE; DUNNIGAN.DA; MICHAELS.RJ; SWETT.LR;
J.Org.Chem., 1961, 26, 644-51 - KAGAN.HB; HENG SUEN.Y; Bull.Soc.Chim.France, 1966 (6), 1819-22.
- RATHKE.M.W.; DElTCH.J ; Tetrahedron Lett, 1971 (31), 2953-6.- RATHKE.M.W .; DELCCH; Tetrahedron Lett, 1971 (31), 2953-6.
- BORRIES KUBEL; Liebigs.Ann.Chem, 1980, 1392-1401,. - BORRIES KUBEL; Liebigs.Ann.Chem, 1980, 1392-1401 ,.
- MARQUET. J; MORENO-MANAS. M; Chem. Lett,1981, 2, 173-6.- MARQUET. J; MORENO-MANAS. M; Chem. Lett, 1981, 2, 173-6.
- IOFFE .T ; POPOV.E.M ; VATSURO.K.V. ; TULIKOVA.E.K.;
KABACHNIK.M.I. ; Tetrahedron, 1962, 18, 923-940.- IOFFE .T; POPOV.EM; VATSURO.KV; TULIKOVA.EK;
KABACHNIK.MI; Tetrahedron, 1962, 18, 923-940.
- SHEPHERD.T.M ; Chem. Ind. (London), 1970, 17, 567. - SHEPHERD.T.M; Chem. Ind. (London), 1970, 17, 567.
Dans la formule (V), W représente un atome d'halogène préférentiellement le chlore ou le brome. In the formula (V), W represents a halogen atom preferentially chlorine or bromine.
Dans la même formule:
V peut être un groupement nitro, le dérivé de formule (V) est alors commercial. In the same formula:
V can be a nitro group, the derivative of formula (V) is then commercial.
V peut être un groupement COOR15, R15 étant un radical alkyle inférieur ou benzyle, le dérivé de formule (V) sera alors préparé par chloration ou bromation à l'aide du N-chloro succinimide ou du Nbromosuccinimide dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone ou le dibromoéthane d'un ester de l'acide p-méthyl benzoïque qui est commercial selon la référence - JULlA.M ; CHASTRETTE.F; Bull.Soc.Chim.France, 1962(2) , 2247. V can be a COOR15 group, where R15 is a lower alkyl or benzyl radical, the derivative of formula (V) will then be prepared by chlorination or bromination with N-chloro succinimide or Nbromosuccinimide in a solvent such as carbon tetrachloride or the dibromoethane of a p-methyl benzoic acid ester which is commercially available according to the reference - JUL1A.M; CHASTRETTE.F; Bull.Soc.Chim.France, 1962 (2), 2247.
V peut être un
<tb> groupement <SEP> À
<tb> <SEP> R16OOC
<tb> R1 6étant un radical
alkyle inférieur ou benzyle ; les composés de formule (V) sont alors préparés par réaction d'un magnésien du p-bromo toluène sur un composé de formule:
pour obtenir un composé de formule
qui est ensuite hydrolysé pour conduire au composé de formule
<tb><SEP> R16OOC
<tb> R1 6 being a radical
lower alkyl or benzyl; the compounds of formula (V) are then prepared by reacting a magnesium of p-bromo toluene with a compound of formula:
to obtain a compound of formula
which is then hydrolysed to yield the compound of formula
On trouvera des modes opératoires pour les trois étapes décrites ci dessus dans la référence - MEYERS.A.I.; MIHELICH E.D., J.Am.Chem.Soc.,l 975, 97, 7383. Procedures for the three steps described above will be found in Reference - MEYERS.A.I .; MIHELICH E.D., J.Am.Chem.Soc., 975, 97, 7383.
L' acide est ensuite estérifié par un alcool de formule R16OH, R16 étant défini comme ci-dessus. The acid is then esterified with an alcohol of formula R16OH, R16 being defined as above.
Ces dérivés sont alors bromés ou chlorés par exemple par le N-bromo succinimide ou le N-chloro succinimide dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone ou le dibromoéthane pour conduire aux composés de formule (V) où V est le
<tb> groupement <SEP> À
<tb> <SEP> R16OOC
<tb>
V peut être le
<tb><SEP> R16OOC
<Tb>
V can be the
<tb> groupement <SEP> À
<tb> <SEP> NO
<tb> dans ce cas le composé:
précédemment préparé sera transformé en amide primaire par action du chlorure d'acide, obtenu avec le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore, sur l'ammoniaque et cet amide sera transformé en nitrile par action de l'oxychlorure de phosphore dans le diméthylformamide ou du chlorure de thionyle.Le nitrile obtenu
sera ensuite bromé ou chloré dans les mêmes conditions que l'ester précédent pour conduire aux composés de formule (V) où V est le groupement
<tb><SEP> NO
<tb> in this case the compound:
previously prepared will be converted into primary amide by the action of the acid chloride, obtained with thionyl chloride or phosphorus oxychloride, on ammonia and this amide will be converted into nitrile by the action of phosphorus oxychloride in dimethylformamide or thionyl chloride.The nitrile obtained
will then be brominated or chlorinated under the same conditions as the preceding ester to yield compounds of formula (V) where V is the grouping
V peut être le groupement
dans ce cas, le composé
sera préparé par chlorométhylation du 2-nitro biphényl commercial selon les réf.: CA :70(25) : 114837 d CA: 69 (2): :3704
V peut être un
in this case, the compound
will be prepared by chloromethylation of commercial 2-nitro biphenyl according to ref .: CA: 70 (25): 114837 d CA: 69 (2): 3704
V can be a
<tb> groupement <SEP> À
<tb> <SEP> HO3S/t
<tb> les composes de formule (V) sont alors préparés de la façon suivante : par une réaction de Wurtz entre le para iodo toluène et l'orthonitro iodo benzène en présence de cuivre et chauffage entre 180 et 210"C. <tb> group <SEP> TO
<tb><SEP> HO3S / t
The compounds of formula (V) are then prepared as follows: by a Wurtz reaction between toluene para-iodo and orthonitro iodo benzene in the presence of copper and heating between 180 and 210 ° C.
On obtiendra:
après hydrogénation du groupement nitro en amine, diazotation avec Na
NO2 dans l'acide chlorhydrique concentré, suivie d'un traitement au SO2 en présence de Cu Cl2 dans l'acide acétique on obtiendra le composé
qui sera traité au méthanol en présence de pyridine pour conduire à l'ester::
after hydrogenation of the nitro group to amine, diazotization with Na
NO 2 in concentrated hydrochloric acid, followed by treatment with SO 2 in the presence of Cu Cl 2 in acetic acid will give the compound
which will be treated with methanol in the presence of pyridine to lead to the ester ::
Ce dérivé est alors bromé ou chloré par exemple par le N-bromo succinimide ou le N-chloro succinimide dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone ou le dibromo éthane pour permettre d'accéder aux composés de formule (V) où V est le groupement
et par hydrolyse aux composés de formule (V) où V est le
and by hydrolysis to compounds of formula (V) where V is
<tb> groupement
<tb> <SEP> H <SEP> O3S
<tb>
La bromation ou la chloration pourra être également effectuée sur le composé
le passage à l'acide sulfonique se faisant alors par hydrolyse de la fonction chlorure de l'acide sulfonique.<tb> grouping
<tb><SEP> H <SEP> O3S
<Tb>
Bromination or chlorination may also be performed on the compound
the transition to sulphonic acid is then effected by hydrolysis of the chloride function of the sulphonic acid.
Dans les formules (Vl), (VIl) et (VIII), R1, R13, s, U et R14 sont définis comme précédemment et V a la même définition que dans la formule (V). In formulas (VI), (VI1) and (VIII), R1, R13, s, U and R14 are defined as above and V has the same definition as in formula (V).
Dans la formule (IX), V a la même définition que dans la formule (V) mais cette méthode de condensation ne sera utilisée que lorsque V possède une fonction que respecte l'hydrogénation. Dans le cas contraire ces composés benzylidènes, obtenus par condensation des aldéhydes, pourront être transformés sans hydrogénation en pyrimidine de formule (Xl) en les condensant sur un aldéhyde de formule R2-CHO dans le cas où R2 est un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un noyau aromatique en présence d'ammoniaque selon la méthode décrite dans la littérature à la référence:
KROHNKE, SCHMIDT et ZECHER, Chem. Ber, 1964, gaz, 1163. In the formula (IX), V has the same definition as in the formula (V) but this condensation method will be used only when V has a function that respects the hydrogenation. In the opposite case, these benzylidene compounds, obtained by condensation of the aldehydes, can be transformed without hydrogenation into a pyrimidine of formula (XI) by condensing them on an aldehyde of formula R 2 -CHO in the case where R 2 is a lower alkyl of 1 to 6 carbon atoms or an aromatic ring in the presence of ammonia according to the method described in the literature at reference:
KROHNKE, SCHMIDT and ZECHER, Chem. Ber, 1964, gas, 1163.
Par action, d'une urée, d'une thiourée, d'une amidine, d'une guanidine, c'est à dire par action d'un composé de formule (X)
Formule (X) dans laquelle R2 est défini comme ci-dessus, sur les composés de formule (VI), (VII) ou (Vlil) on obtiendra par condensation dans un alcool en présence d'un alcoolate de sodium ou de potassium à une température pouvant aller de l'ambiante à l'ébullition du solvant les composés de formule (Xl)
Formule (Xl) dans laquelle R1, R2 et V sont définis comme ci-desus, T pouvant être:
OH quand la condensation est effectuée avec les composés de formule (VI)
NH2 à partir des composés de formule (Vil)
(CH2)S-U-R14 à partir des composés de formule (VIII), s, U et R14 étant définis comme ci-dessus.Formula (X1) wherein R1, R2 and V are defined as above, T being:
OH when the condensation is carried out with the compounds of formula (VI)
NH2 from compounds of formula (VII)
(CH2) SU-R14 from the compounds of formula (VIII), where S, U and R14 are defined as above.
On pourra trouver cette réaction de condensation dans la littérature aux références:
AROYAN, A.A ; KRAMER, M.S ; Arm. Khim. Zk. 1969,22(9), 835-41.This condensation reaction can be found in the literature with references:
AROYAN, AA; KRAMER, MS; Arm. Khim. ZK. 1969,22 (9), 835-41.
KRAMER, M.S. ; AROYAN, A.A ; Arm. Khim. Zk. 1970, a (1), 69-73. KRAMER, M.S .; AROYAN, A.A; Arm. Khim. ZK. 1970, a (1), 69-73.
Les composés de formule (Xl) dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyl inférieur ou un phényl substitué ou non, et T est (CH2) s U R14, dans lesquels s, U et R14 sont définis comme ci-dessus peuvent être préparés également de la façon suivante
Par réaction d'un aldéhyde de formule (IX) sur un dérivé de formule (IV) on obtient les dérivés de formule (IV') suivants
By reaction of an aldehyde of formula (IX) with a derivative of formula (IV), the following derivatives of formula (IV ') are obtained:
Formule (IV') dans laquelle R1, s, U, R14 et V sont définis comme ci-dessus. Formula (IV ') wherein R1, s, U, R14 and V are defined as above.
La réaction de ces composés de formule (IV') avec des aldéhydes de formule R2CHO, R2 étant défini comme ci-dessus, en présence d'acétate d'ammonium et d'acide acétique, selon la référence KRÔHNKE F. ; SCHMIDT E. ; ZECHER W. ;Chem. Ber., 1964, gZ, 1163 - 1178, permet d'obtenir les dérivés de formule (Xl) où T représente
-(CH2)s-U-R14 dans laquelle s, U, R14 sont définis comme ci-dessus
Les composés de formule (XII) et (Xll'):
- (CH2) sU-R14 wherein s, U, R14 are defined as above
The compounds of formula (XII) and (Xll '):
Formule (XII) Formule (XII') dans lesquelles R1, R2, R3, X et V pour la formule (XII) et R1, R2, R'3, V pour la formule (XII') sont définis comme précédemment pourront être obtenus à partir des composés de formule (Xl) de la façon suivante:
Le dérivé de formule (Xl) dans lequel T est un groupement OH pourra être métallé. Selon les conditions de métallation, on orientera la substitution sur l'atome d'oxygène pour conduire aux composés de formule (XII) ou sur l'atome d'azote pour conduire aux composés de formule (li'). Formula (XII) Formula (XII ') in which R1, R2, R3, X and V for formula (XII) and R1, R2, R'3, V for formula (XII') are defined as above may be obtained from the compounds of formula (XI) as follows:
The derivative of formula (XI) in which T is an OH group may be metallated. Depending on the metallation conditions, the substitution on the oxygen atom will be oriented to give the compounds of formula (XII) or on the nitrogen atom to yield compounds of formula (I ').
En particulier, l'utilisation d'un carbonate de potassium ou de sodium ou d'une base comme la soude ou la potasse en milieu eau, alcool, acétonitrile, toluène, ou dans une cétone comme l'acétone ou la méthyl éthyl cétone en présence ou non d'un sel d'ammonium quaternaire, privilégiera la O-substitution pour conduire préférentiellement aux composés de formule (XII) alors que l'utilisation d'un agent métallant comme l'hydrure de sodium ou de lithium dans le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane par exemple, conduira en priorité aux dérivés
N-substitués de formule (XII').In particular, the use of a potassium or sodium carbonate or a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in water, alcohol, acetonitrile or toluene, or in a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone in the presence or absence of a quaternary ammonium salt will favor O-substitution to lead preferentially to the compounds of formula (XII) while the use of a metallizing agent such as sodium or lithium hydride in dimethylformamide or tetrahydrofuran for example, will lead in priority to derivatives
N-substituted of formula (XII ').
Par réaction avec des dérivés halogénés de formule
A-(CH2)n-CN
A-(CH2)n-COOR7
A-(CH2)n-O-R7
A-(CH2)n-S R7 A-(CH2)p-CONR8Rg
A-(CH2)p- NR8R9 dans lesquelles A est un atome d'halogène plus particulièrement le chlore ou le brome et n, p, R7, R8 et Rs ont la même signification que précédemment, on obtiendra les dérivés de formule (XII) où X R3 représente
-O-(CH2)n-CN
-O-(CH2)n-COOR7
-O-(CH2) n-O R7
-O-(CH2)n-S R7
-O-(CH2)p-CONR8Rg
-O-(CH2)p-NRsR9 ou on obtiendra les composés de formule (XII') où R'3 représente -(CH2)n-CN
-(CH2)n-COOR7
-(CH2)n-OR7
-(CH2)n-SR7
-(CH2)p-CON R8R9
-(CH2)p-NR8R9
Par chauffage dans du POCI3 des dérivés de formule (XI) où T est
OH, on obtiendra les dérivés de formule (XII) où XR3 est le chlore. Par réaction sur ce dérivé chloré, selon des méthodes connues en soi et que l'on peut trouver dans les références suivantes
KRAMER, M.S. ; AROYAN, A.A. ; Arm. Khim. Zk. 1970,23(1), 69-73.By reaction with halogenated derivatives of formula
A- (CH2) n-CN
A- (CH2) n-COOR 7
A- (CH2) n-R7
A- (CH2) nS R7 A- (CH2) p-CONR8Rg
A- (CH 2) p -NR 8 R 9 in which A is a halogen atom, more particularly chlorine or bromine and n, p, R 7, R 8 and R 8 have the same meaning as above, the derivatives of formula (XII) will be obtained where X R3 represents
-O- (CH2) n-CN
-O- (CH2) n-COOR 7
-O- (CH2) nO R7
-O- (CH2) nS R7
-O- (CH2) p-CONR8Rg
-O- (CH2) p-NRsR9 or the compounds of formula (XII ') where R'3 represents - (CH2) n-CN
- (CH2) n-COOR 7
- (CH2) n-OR7
- (CH2) n SR7
- (CH2) p-CON R8R9
- (CH2) p-NR8R9
By heating in POCl3 derivatives of formula (XI) where T is
OH, there will be obtained derivatives of formula (XII) where XR3 is chlorine. By reaction on this chlorinated derivative, according to methods known per se and which can be found in the following references
KRAMER, MS; AROYAN, AA; Arm. Khim. ZK. 1970, 23 (1), 69-73.
AROYAN, A.A. ; KRAMER, M.S. ; GARIBDZHANYAN, B.T.;
Arm. Khim. Zk. 1969, 22(7), 617-22.AROYAN, AA; KRAMER, MS; GARIBDZHANYAN, BT;
Arm. Khim. ZK. 1969, 22 (7), 617-22.
SUNLEY R.L.; SNOWLING, G.D. ; Ger. Offen 2, 533, 710 de composés de formule:
HBR7
HB-(CH2)n-CN
HB-(CH2)n-COOR7 H B-(CH2)n-OR7
HB-(CH2)n-SR7
HB-(CH2)p-CON R8R9
HB-(CH2)p-N R8R9
HB-(CH2)q-NH-(CH2)r -COOR10
HB-(CH2)q-NH-CO-NHRîî
N H2-NH-COOR7
NH2-NR8Rg
NH-R8Rg préalablement métallés si nécessaire, et dans lesquelles n, p, q, r, R7, R8,
Rg, R10 et R11 ont la même signification que ci-dessus et B représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement NH, on obtiendra les composés de formule (XII) où XR3 représente::
-BR7
-B-(CH2)n-CN
-B-(CH2)n-COOR7
-B-(CH2)n-OR7
-B-(CH2)n-SR7
-B-(CH2)p-CONR8Rg
-B-(CH2)p-N R8R9
-B-(CH2)q-NH-(CH2)r -COOR10 -B-(CH2)q-NH-CO-NHRii
-NH-NH-COOR7
-NH-NR8R9 -N-R8Rg
Par traitement des composés de formule (XII) où XR3 est le chlore par la thiourée, puis par hydrolyse basique de l'intermédiaire obtenu, on synthétisera les composés de formule (XII) où XR3 est un groupement SH.SUNLEY RL; SNOWLING, GD; Ger. Offen 2, 533, 710 of compounds of formula:
HBR7
HB (CH2) n-CN
HB- (CH2) n -COOR7HB- (CH2) n-OR7
HB (CH2) n SR7
HB- (CH2) p-CON R8R9
HB- (CH2) pN R8R9
HB- (CH2) q-NH- (CH2) r -COOR10
HB (CH2) q-NH-CO-NHRîî
N H2-NH-COOR7
NH2 NR8Rg
NH-R8Rg previously metallized if necessary, and in which n, p, q, r, R7, R8,
Rg, R10 and R11 have the same meaning as above and B represents an oxygen atom, sulfur or an NH group, there will be obtained the compounds of formula (XII) wherein XR3 represents:
-BR7
-B- (CH2) n-CN
-B- (CH2) n-COOR 7
-B- (CH2) n-OR7
-B- (CH2) n SR7
-B- (CH2) p-CONR8Rg
-B- (CH2) pN R8R9
-B- (CH2) q-NH- (CH2) r -COOR10 -B- (CH2) q-NH-CO-NHRii
-NH-NH-COOR 7
-NH-NR8R9 -N-R8Rg
By treatment of the compounds of formula (XII) where XR3 is chlorine by thiourea, then by basic hydrolysis of the intermediate obtained, the compounds of formula (XII) where XR3 is an SH group will be synthesized.
Par alkylation de ces composés mercapto avec des halogénures d'alkyle de formule Y'R7 dans laquelle Y' est un halogène, préférentiellement brome ou iode et R7 a la même signification que précédemment, on obtiendra des dérivés de formule (XII) dans laquelle XR3 est un groupement SR7. By alkylation of these mercapto compounds with alkyl halides of formula Y'R7 in which Y 'is a halogen, preferably bromine or iodine and R7 has the same meaning as above, there will be obtained derivatives of formula (XII) in which XR3 is an SR7 group.
Cette séquence réactionnelle est décrite dans la publication
AROYAN, A.A. ; KRAMER, M.S. ; Arm. Khim. Zk. 1973, 26 (5), 402405.This reaction sequence is described in the publication
AROYAN, AA; KRAMER, MS; Arm. Khim. ZK. 1973, 26 (5), 402405.
Par une réaction de Sandmeyer, diazotation par NaNO2 puis traitement par le sel de cuivre correspondant selon les références:
H.H. HODGSON Chem. Revs. 1947, 40, 251
W.A. COWDREY et D.S. DAVIES, Quart. Revs (London) 1952, 6, 358 sur les dérivés de formule (Xl) où T est NH2, on pourra obtenir les dérivés de formule (XII) où XR3 représente l'atome de lode, Brome, Chlore ou Fluor ou encore le groupement CN qui par hydrolyse pourra conduire à un groupement COOH qui pourra être estérifié en COOR7 dans lequel R7 a la même signification que ci-dessus ou encore transformé via le chlorure d'acide, en amide CONR8Rs où R8 et Rs ont la même signification que cidessus.L'hydrogénation du groupement CN pourra conduire aux dérivés où XR3 représente CH2 NH2 qui traités par un isocyanate ou un isothiocyanate permettraient d'obtenir les composés où XR3 est -CH2 -NH
CONH R11 ou -CH2-NH-CS-NHR11 où R11 a la même signification que cidessus.By a Sandmeyer reaction, diazotization with NaNO2 then treatment with the corresponding copper salt according to the references:
HH HODGSON Chem. Revs. 1947, 40, 251
WA COWDREY and DS DAVIES, Quart. Revs (London) 1952, 6, 358 on the derivatives of formula (XI) where T is NH2, it will be possible to obtain the derivatives of formula (XII) in which XR3 represents the lode, Bromine, Chlorine or Fluorine atom or the grouping CN which by hydrolysis can lead to a COOH group which can be esterified to COOR7 in which R7 has the same meaning as above or else converted via the acid chloride, to amide CONR8Rs where R8 and Rs have the same meaning as above The hydrogenation of the CN group may lead to the derivatives in which XR 3 represents CH 2 NH 2 which are treated with an isocyanate or an isothiocyanate to give the compounds in which XR 3 is -CH 2 -NH.
CONH R11 or -CH2-NH-CS-NHR11 where R11 has the same meaning as above.
Les dérivés de formule (Xl) où T représente -(CH2)s-O-CH3 ou (CH2)s-OC2H5 pourront être transformés en dérivé -(CH2)5-Br par chauffage dans l'acide bromhydrique. Ces composés bromés pourront être transformés par action du cyanure de sodium ou de potassium dans un solvant comme un alcool ou le diméthyl sulfoxyde à une température de 20 à 1 000C en des dérivés de formule (XII) où XR3 représente -(CH2)n-CN, comme précédemment ces composés pourront être transformés par hydrolyse puis par estérification en composés de formule (XII) où XR3 représente -(CH2)n-COOR7.L'hydrogénation catalytique de ces nitriles pourra également conduire aux composés où XR3 représente -(CH2)n-CH2-
NH2 qui par action d'isocyanate ou de thioisocyanate conduiront aux composés où XR3 est le groupement -(CH2)q-NH-CO-NH-R1l ou le groupement -(CH2)q-NH-CS-NH-R1 1-
De même, la condensation des dérivés bromés avec 'acétamide malonate d'éthyle préalablement métallé avec un alcoolate de sodium ou de potassium au reflux d'un alcool conduira aux composés de formule (XII) où XR3 représentera
NH 2 which by the action of isocyanate or thioisocyanate will lead to the compounds where XR3 is the group - (CH2) q -NH-CO-NH-R1l or the group - (CH2) q-NH-CS-NH-R1 1-
Similarly, the condensation of the brominated derivatives with ethyl acetamide malonate previously metallized with a sodium or potassium alkoxide at the reflux of an alcohol will lead to the compounds of formula (XII) where XR3 will represent
Ces composés par hydrolyse puis décarboxylation permettront d'obtenir les amino acides de formule (XII) où XR3 représente
qui pourront être estérifiés et ou transformés en amide selon des méthodes connues de l'homme de l'art par exemple par chauffage dans un alcool en présence de chlorure de thionyle ou par action d'un chlorure d'acide pour conduire aux dérivés de formule (Xll) où
XR3 représente
ou
which may be esterified and / or converted to amide by methods known to those skilled in the art, for example by heating in an alcohol in the presence of thionyl chloride or by the action of an acid chloride to yield derivatives of formula (Xll) where
XR3 represents
or
Les mêmes séquences de réaction pourront être appliquées sur les dérivés de formule (Xll') dans lesquels R'3 représente un groupement -(CH2)n-OH pour conduire aux dérivés où R'3 représente les mêmes fonctions amino acides, amino esters ou amido acides,le traitement de l'alcool pouvant se faire ici par le chlorure de thionyle qui conduira au dérivé chloré lequel réagira comme les dérivés bromés précédents avec l'acétamido malonate d'éthyle métallé. The same reaction sequences can be applied to the derivatives of formula (Xll ') in which R'3 represents a - (CH2) n -OH group to give derivatives where R'3 represents the same amino acid functions, amino esters or acid amido, the treatment of alcohol can be done here by thionyl chloride which will lead to the chlorinated derivative which will react as the previous brominated derivatives with ethyl acetate acetonate malonate.
Dans certains cas, les fonctions amines ou acides pourront être protégées par des groupements benzyloxy carbonyl pour les amines ou terbutyloxy pour les acides puis libérées si nécessaire par hydrogénolyse ou par traitement à l'acide trifluoroacétique selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art. In certain cases, the amine or acid functional groups may be protected by benzyloxycarbonyl groups for the amines or terbutyloxy for the acids and then released if necessary by hydrogenolysis or by treatment with trifluoroacetic acid according to the conventional methods known to those skilled in the art. 'art.
Les composés de formule (XII) et (xi') dans lesquels: - V est un groupement nitro pourront subir une hydrogénation catalytique, par exemple en présence de Nickel de Raney, dans un alcool à pression atmosphérique ou sous pression pour conduire aux composés de formule (I) et (I') où R4 est un groupement amino. The compounds of formula (XII) and (xi ') in which: - V is a nitro group may undergo catalytic hydrogenation, for example in the presence of Raney nickel, in an alcohol at atmospheric pressure or under pressure to produce the compounds of formula (I) and (I ') wherein R4 is an amino group.
Par action sur ce dérivé aminé d'un anhydride phtalique convenablement substitué on obtiendra les composés de formule générale (I) et (I') où R4 représente le groupement
I'acide obtenu pouvant être ensuite esterifié pour obtenir le groupement
De même par action d'un anhydride benzosulfonique sur ces composés aminés on obtiendra les composés de formules générales (I) et (I') où R4 représente le groupement
De même par action du chlorure de l'acide N-(trifluorométhyl sulfonyl) anthranylique dont on peut trouver la préparation dans les références: CA 96 (13): : 10365il
CAgZ(7) :55500W sur ces composés aminés on obtiendra les composés de formules générales (l) et (I') où R4 représente le groupement
- V est un groupement -COOR11 pourront être hydrolysés en milieu acide ou basique ou hydrogénés dans le cas où R11 est un benzyle afin de respecter les autres fonctions esters présentes, pour conduire aux composés de formules (I) et (I') où R4 est un groupement -COOH.Similarly, by the action of N- (trifluoromethylsulfonyl) anthranyl chloride, the preparation of which can be found in the references: CA 96 (13): 10365il
CAgZ (7): 55500W on these amino compounds will be obtained the compounds of general formulas (I) and (I ') wherein R4 represents the grouping
- V is a -COOR11 group may be hydrolysed in an acidic or basic medium or hydrogenated in the case where R11 is a benzyl in order to comply with the other ester functions present, to yield compounds of formulas (I) and (I ') where R4 is a -COOH group.
Ces dérivés acides pourront conduire, après avoir été transformés en chlorure d'acide avec le chlorure de thionyle ou en anhydride mixte avec le chloroformiate d'éthyle, par réaction sur des dérivés anthraniliques de formule
dans lesquels Y, Z et R12 sont définis comme ci-dessus, aux composés de formules générales (I) et (I') où R4 représente le groupement
- V est le
in which Y, Z and R12 are defined as above, the compounds of general formulas (I) and (I ') wherein R4 represents the grouping
- V is the
<tb> groupement <SEP> l <SEP> 11
<tb> <SEP> R1200C
<tb> selon la même manière seront hydrolysés ou hydrogénés en présence d'un catalyseur tel que le palladium dans le cas où R12 est un benzyle, pour conduire aux composés de formules (I) et (I') où R4 est un groupement
-V est un groupement
pourront réagir avec un équivalent d'azoture de sodium dans un solvant tel que le diméthyl formamide en présence d'un sel d'ammonium comme le chlorure d'ammonium ou par chauffage dans le toluène avec l'azoture de triméthyl étain suivi d'un traitement par l'acide chlorhydrique gazeux dans le tétrahydrofurane pour conduire aux composés de formule générale (I) ou (I') où R4 représente un groupement
-V est un
<tb><SEP> R1200C
<tb> in the same manner will be hydrolysed or hydrogenated in the presence of a catalyst such as palladium in the case where R12 is benzyl, to yield compounds of formulas (I) and (I ') where R4 is a grouping
-V is a group
may be reacted with one equivalent of sodium azide in a solvent such as dimethylformamide in the presence of an ammonium salt such as ammonium chloride or by heating in toluene with trimethyltin azide followed by treatment with gaseous hydrochloric acid in tetrahydrofuran to give compounds of general formula (I) or (I ') wherein R4 represents a grouping
-V is a
<tb> groupement
<tb> <SEP> o,l
<tb> pourront subir une hydrogénation catalytique par exemple en présence de Nickel de Raney, dans un alcool à pression atmosphérique ou sous pression pour conduire à des composés de formule générale (I) ou (I') où R4 représente un groupement
<tb><SEP> o, l
<tb> may undergo catalytic hydrogenation for example in the presence of Raney nickel, in an alcohol at atmospheric pressure or under pressure to yield compounds of general formula (I) or (I ') wherein R4 represents a grouping
Par action du chlorure de l'acide trifluorométhane sulfonique sur ces derniers dans un solvant tel que le chloroforme ou dans un solvant aromatique comme le toluène en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine ou dans la pyridine, on obtiendra les composés de formule générale (I) ou (I') où R4 représente un groupement
Des sels d'addition de certains composés de formules (I) et (I') peuvent s'obtenir, en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.On peut citer en particulier lorsque R2, R3, R'3 ou R4 présentent une fonction acide les sels de sodium, potassium, calcium, d'amine commé la dicyclohexylamine ou d'amino acide comme la lysine. Addition salts of certain compounds of formulas (I) and (I ') can be obtained, in particular pharmaceutically acceptable addition salts. In particular, when R 2, R 3, R' 3 or R 4 acid function the salts of sodium, potassium, calcium, amine as dicyclohexylamine or amino acid as lysine.
Lorsque R2, R3, R'3 ou R4 présentent une fonction amine un sel d'acide minéral ou organique comme chlorhydrate, méthane sulfonate, acétate, maléate, succinate, fumarate, sulfate, lactate, citrate.When R2, R3, R'3 or R4 have an amine function, a mineral or organic acid salt such as hydrochloride, methanesulfonate, acetate, maleate, succinate, fumarate, sulfate, lactate, citrate.
Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables comme antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il et peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de maladies cardiovasculaires en particulier pour traiter l'hypertension et l'insuffisance cardiaque. The novel compounds according to the invention possess remarkable pharmacological properties as angiotensin II receptor antagonists and can be used therapeutically for the treatment of cardiovascular diseases, in particular for treating hypertension and heart failure.
Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) ou (I'), tel que précédemment défini, ainsi qu'éventuellement ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Thus, the invention also covers a pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) or (I '), as previously defined, as well as, optionally, its salts. of pharmaceutically acceptable addition, optionally incorporated in a pharmaceutically acceptable excipient, carrier or carrier.
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine Il permettant notamment de traiter favorablement les maladies cardiovasculaires en particulier l'hypertension et l'insuffisance cardiaque caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) ou (I') précité ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. The invention also covers a pharmaceutical composition with an angiotensin II receptor antagonist activity which makes it possible in particular to favorably treat cardiovascular diseases, in particular hypertension and heart failure, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of from minus a compound of formula (I) or (I ') above or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof, optionally incorporated in a pharmaceutically acceptable excipient, carrier or carrier.
L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de
formule (I) ou (I') telle que précédemment définie, ainsi qu'éventuellement ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un autre mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine Il permettant notamment de traiter favorablement l'hypertension et l'insuffisance cardiaque.The invention also covers a process for preparing a pharmaceutical composition, characterized in that a pharmaceutically effective amount of at least one
formula (I) or (I ') as defined above, as well as optionally its pharmaceutically acceptable addition salts, in a pharmaceutically acceptable excipient, carrier or carrier. According to another embodiment, a pharmaceutical composition with an angiotensin II receptor antagonist activity is prepared which makes it possible in particular to favorably treat hypertension and heart failure.
Selon une autre variante de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 à 400mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50mg. According to another alternative embodiment, a pharmaceutical composition formulated in the form of capsules or tablets dosed from 1 to 400 mg or in the form of injectable preparations containing 0.01 to 50 mg is prepared.
L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce que l'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) ou (I') telle que précédemment définie, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I) ou (I') soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutique ment acceptable, est formulé sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 à 400mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à SOmg pour une administration par voie parentérale. The invention also covers a method of therapeutic treatment of mammals, characterized in that the mammal is administered a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (I) or (I ') as defined above, or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof. According to an alternative embodiment of this treatment method, the compound of formula (I) or (I ') is alone or in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, is formulated in the form of capsules or tablets dosed from 1 to 400 mg for oral administration, or in the form of injectable preparations of 0.01 to 50 mg for parenteral administration.
En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) ou (I') et leurs sels peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier sous forme de gélules ou de comprimés par voie orale ou sous forme de soluté injectable par voie parentérale. In human and animal therapy, the compounds of formula (I) or (I ') and their salts may be administered alone or in combination with a physiologically acceptable excipient in any form, in particular in the form of capsules or tablets orally or in the form of parenteral injectable solution.
Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou de gélules dosées de 1 à 400mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70kg. As will be clear from the pharmacology tests given at the end of the description, the compounds according to the invention can be administered in human therapy in the above-mentioned indications orally in the form of tablets or capsules dosed from 1 to 400 mg or parenterally in the form of injectable preparations dosed from 0.01 to 50 mg in one or more daily doses for an adult of average weight 60 to 70 kg.
En thérapeutique animale, la dose journalière utilisable devrait habituellement se situer de 1 à 100mg par kg. In animal therapy, the daily usable dose should usually be from 1 to 100 mg per kg.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Other characteristics and advantages of the invention will be better understood on reading which will follow of some examples of preparation which are in no way limitative but which are given by way of illustration.
Exemple 1: oxo-3 hexanoate d'éthyle
Formule (ll): R1 = n-Propyl R13 = Ethyl
176 g de diméthyl-2,2- dioxo-4,6- dioxanne-1,3 (acide de Meldrum) sont dissous dans 550 ml de dichlorométhane et 188 ml de pyridine. Le mélange est refroidi à 0 C par un bain d'eau et de glace et 133 ml de chlorure de butyryle sont ajoutés goutte à goutte. A la fin de l'addition le mélange est agité trois heures à température ambiante. La solution est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique dilué, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner une huile. Cette huile est dissoute dans 700 ml d'éthanol et le mélange est chauffé au reflux pendant six heures.L'éthanol est évaporé sous vide et le résidu obtenu est distillé pour donner 145,4 g d'oxo-3 hexanoate d'éthyle sous forme d'un liquide de point d'ébullition Eb20 = 98-1000C.Example 1 Ethyl 3-oxohexanoate
Formula (II): R1 = n-Propyl R13 = Ethyl
176 g of dimethyl-2,2-dioxo-4,6-1,3-dioxan (Meldrum acid) are dissolved in 550 ml of dichloromethane and 188 ml of pyridine. The mixture is cooled to 0 ° C. with a water-ice bath and 133 ml of butyryl chloride are added dropwise. At the end of the addition, the mixture is stirred for three hours at room temperature. The solution is washed with a dilute hydrochloric acid solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under vacuum to give an oil. This oil is dissolved in 700 ml of ethanol and the mixture is heated at reflux for six hours. The ethanol is evaporated under vacuum and the residue obtained is distilled to give 145.4 g of ethyl oxo-3-hexanoate under form of a liquid of boiling point Eb20 = 98-1000C.
Exemple 2: Oxo-3 heptanoate d'éthyle Formule (li): R1 = R1 n-Butyl, R13 = Ethyl
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1.Example 2 Oxo-3 ethyl heptanoate Formula (Li): R1 = R1 n-Butyl, R13 = Ethyl
Prepared according to the procedure of Example 1.
Liquide de point d'ébullition Eb20 = 115-i 200C. Boiling point liquid Eb20 = 115-i 200C.
Exemple 3: (nitro-4 benzyl)-2 oxo-3 hexanoate d'éthyle
Formule (VI) : R1 = n-Propyl V = NO2 R13 = Ethyl
127,7 g d'oxo-3 hexanoate d'éthyle sont dissous dans 700 ml de tétrahydrofuranne. 174,5 g de bromure de nitro-4 benzyle et 35 g de chlorure de lithium sont ajoutés et le mélange est agité à température ambiante. On introduit alors goutte à goutte, 286 ml de diisopropyl éthyl amine, ce qui provoque un léger effet exothermique. Le mélange est ensuite agité trois heures à température ambiante, puis dix heures au reflux. Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est repris à l'eau puis extrait au chloroforme. La phase organique est décantée puis lavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide.Le résidu huileux obtenu est repris à l'éther isopropylique et les cristaux formés sont filtrés. Les eaux mères sont concentrées sous vide et le résidu est chauffé sous 20 mm de mercure à 1300C afin d'éliminer les produits de départ résiduels. On obtient ainsi 174 g de (nitro-4 benzyl)-2 oxo-3 hexanoate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite.Example 3 Ethyl (Nitro-4-benzyl) -2-oxo-3-hexanoate
Formula (VI): R1 = n-Propyl V = NO2 R13 = Ethyl
127.7 g of ethyl 3-oxohexanoate are dissolved in 700 ml of tetrahydrofuran. 174.5 g of 4-nitrobenzyl bromide and 35 g of lithium chloride are added and the mixture is stirred at room temperature. 286 ml of diisopropyl ethyl amine are then added dropwise, which causes a slight exothermic effect. The mixture is then stirred for three hours at room temperature and then for ten hours under reflux. The solvents are evaporated under vacuum and the residue is taken up in water and then extracted with chloroform. The organic phase is decanted and then washed with dilute hydrochloric acid solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under vacuum. The oily residue obtained is taken up in isopropyl ether and the crystals formed are filtered off. The mother liquors are concentrated under vacuum and the residue is heated under 20 mm Hg at 1300C to remove the residual starting materials. 174 g of ethyl (4-nitro-benzyl) oxo-3-hexanoate are thus obtained in the form of an oil which is used as it is for the following.
Exemple 4: (nitro-4 benzyl)-2 oxo-3 heptanoate d'éthyle
Formule (vu): R1 = n-Butyl, V = NO2, R13 = Ethyl
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3.Example 4: (4-nitro-benzyl) -2-oxo-3 ethyl heptanoate
Formula (seen): R1 = n-Butyl, V = NO2, R13 = Ethyl
Prepared according to the procedure of Example 3.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Exemple 5: (méthoxy carbonyl-2' biphényl-yl-4) méthyl-2 oxo-3
hexanoate d'éthyle
Formule (VI) : R1 = n-Propyl,
R13 = Ethyl
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3, à partir de l'oxo-3 hexanoate d'éthyle préparé à l'exemple 1 et du (bromométhyl-4' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle.Example 5: (2-methoxy-2-carbonylbiphenyl-yl-4) 2-methyloxo-3
ethyl hexanoate
Formula (VI): R1 = n-Propyl,
R13 = Ethyl
Prepared according to the procedure of Example 3, from ethyl 3-oxo-hexanoate prepared in Example 1 and methyl (4-bromomethyl-biphenyl-yl) carboxylate.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Préparation du (bromométhyl-4' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle
A) (Méthyl-4' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle.Preparation of (methyl bromomethyl-4 'biphenyl-yl-2) carboxylate
A) (Methyl-4'-biphenyl-yl-2) methyl carboxylate.
A 300 ml de méthanol refroidi à 0 C, sont ajoutés 15 ml de chlorure d'acétyle. Le mélange est agité 10 minutes à cette température puis 15g d'acide (méthyl-4' biphényl-yl-2) carboxylique, préparé selon MEYERS.A.l
MIHELICH E.D., J.Am.Chem.Soc, 1975, 97 (25), 7383 à partir du bromure de (méthyl-4 phényl) magnésium sur la (méthoxy-2 phényl)-2 diméthyl-4,4oxazolidine, sont ajoutés. Le mélange est alors chauffé au reflux pendant 4 heures, les solvants sont évaporés sous vide pour donner 16g de (méthyl4' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite.To 300 ml of methanol cooled to 0 ° C., 15 ml of acetyl chloride are added. The mixture is stirred for 10 minutes at this temperature and then 15 g of (methyl-4'-biphenyl-yl-2) carboxylic acid, prepared according to MEYERS.Al
MIHELICH ED, J.Am.Chem.Soc., 1975, 97 (25), 7383 from (4-methylphenyl) magnesium bromide on (2-methoxyphenyl) -2,4-dimethyloxazolidine are added. The mixture is then heated at reflux for 4 hours, the solvents are evaporated under vacuum to give 16 g of methyl (4-methylbiphenyl-yl) carboxylate in the form of an oil used as is for the following.
B) (bromométhyl-4' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle.B) (methyl bromomethyl-4'-biphenyl-yl-2) carboxylate.
169 de (méthyl-4' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle préparés en
A) sont dissous dans 120 ml de tetrachlorure de carbone en présence de 12,6g de N-bromo succinimide et de 0,5g de peroxyde de benzoyle. Le mélange est porté au reflux durant 6 heures, les cristaux sont filtrés et la solution restante est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium puis évaporée sous vide. Le résidu est repris à l'éther puis la solution est filtrée sur charbon et évaporée sous vide pour donner 14,5g de
(bromométhyl-4' biphényl-yl-2) carboxylate de méthyle sous forme d'une
huile utilisée telle quelle pour la suite.169 methyl (4-methylbiphenyl-yl) carboxylate prepared in
A) are dissolved in 120 ml of carbon tetrachloride in the presence of 12.6 g of N-bromo succinimide and 0.5 g of benzoyl peroxide. The mixture is refluxed for 6 hours, the crystals are filtered and the remaining solution is washed with sodium bicarbonate solution and then evaporated under vacuum. The residue is taken up in ether and the solution is then filtered on charcoal and evaporated under vacuum to give 14.5 g of
methyl bromomethyl-4'-biphenyl-yl-2-carboxylate in the form of a
oil used as is for the future.
Exemple 6: (cyano-2' biphényl-yI-4) méthyl-2 oxo-3 hexanoate
d'éthyle
Formule (VI) : R1 = n-Propyl, R13 = Ethyl
ethyl
Formula (VI): R1 = n-Propyl, R13 = Ethyl
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3 à partir du bromométhyl-4' cyano-2 biphényl. Prepared according to the procedure of Example 3 from 4-bromomethyl-2-cyano-biphenyl.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Préparation du bromoéthyl-4' cyano-2 biphényl
A) Méthyl-4' cyano-2 biphényl:
18,5g d'acide (méthyl-4' biphényl-yl-2) carboxylique préparé comme à l'exemple 5 A), sont chauffés au reflux dans 60 ml de chlore de thionyle pendant deux heures.Le chlorure de thionyle est concentré sous vide et le résidu est versé sur une solution à 28% hydroxyde d'ammonium, le mélange est agité pendant 30 minutes et les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'éther puis séchés pour donner 14,5g de (méthyl-4u-biphényl-yl- 2 > carboxamide sous forme de cristaux de point de fusion 1280C. Ces cristaux sont repris dans 50 ml de chlorure de thionyle et le mélange est chauffé 3 heures au reflux puis concentré sous vide pour donner 9g de méthyl-4' cyano-2 biphényl sous forme de cristaux de point de fusion 45 46"C. Preparation of 4 'bromoethyl-2-cyano-biphenyl
A) 4'-Methyl-2-cyanoiphenyl:
18.5 g of (methyl-4'-biphenyl-yl-2-carboxylic acid) prepared as in Example 5 A) are refluxed in 60 ml of thionyl chlorine for two hours. The thionyl chloride is concentrated under vacuum and the residue is poured onto a 28% ammonium hydroxide solution, the mixture is stirred for 30 minutes and the crystals obtained are drained and washed with ether and then dried to give 14.5 g of (methyl-4u-biphenyl) The crystals are taken up in 50 ml of thionyl chloride and the mixture is heated under reflux for 3 hours and then concentrated in vacuo to give 9 g of methyl-4 'cyano- 2 biphenyl crystals of mp 45 46 ° C.
B) Bromométhyl-4' cyano-2 biphényl
7,9g de méthyl-4' cyano-2 biphényl préparé en A) sont dissous dans 100 ml de tétrachlorure de carbone en présence de 7,3g de N-bromo succinimide et de 0,3g de peroxyde de benzoyle. Le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures et les cristaux sont filtrés, la solution restante est concentrée sous vide et le résidu est cristallisé dans l'éther pour donner 6,6g de bromométhyl-4' cyano-2 biphényl sous forme de cristaux de point de fusion 115-118 C. B) 4'-Bromomethyl-2-cyano-biphenyl
7.9 g of methyl-4'-cyano-2-biphenyl prepared in A) are dissolved in 100 ml of carbon tetrachloride in the presence of 7.3 g of N-bromo succinimide and 0.3 g of benzoyl peroxide. The mixture is heated at reflux for 6 hours and the crystals are filtered, the remaining solution is concentrated in vacuo and the residue is crystallized from ether to give 6.6 g of 4-bromomethyl-2-cyano-biphenyl as crystals of melting point 115-118 C.
Exemple 7: n-Propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-5
pyrimidine
Formule (Xl): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, T = OH, V = NO2
3,5 g de sodium sont dissous dans 175 ml d'éthanol. A cette solution sont ajoutés 9,5 g de chlorhydrate d'acétamidine et le mélange est agité cinq minutes à température ambiante. 20 g de (nitro-4 benzyl)-2 oxo-3 hexanoate d'éthyle, préparé à l'exemple 3, sont alors ajoutés et le mélange est agité durant quatre jours à température ambiante. Les solvants sont ensuite évaporés sous vide et le résidu est repris avec une solution d'acide chlorhydrique et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée sous vide pour donner un résidu huileux qui cristallise dans un mélange acétone/éther.Les cristaux essorés et séchés donnent 10,9 g de n-propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 2000C.Example 7 n-Propyl-6-methyl-2-hydroxy-4-nitro-4-benzyl-5-benzyl
pyrimidine
Formula (X1): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, T = OH, V = NO2
3.5 g of sodium are dissolved in 175 ml of ethanol. To this solution is added 9.5 g of acetamidine hydrochloride and the mixture is stirred for five minutes at room temperature. 20 g of ethyl (4-nitro-benzyl) -3-oxohexanoate, prepared in Example 3, are then added and the mixture is stirred for four days at room temperature. The solvents are then evaporated under vacuum and the residue is taken up with a solution of hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulphate and then evaporated under vacuum to give an oily residue which crystallizes from an acetone / ether mixture. The dried and dried crystals give 10.9 g of 6-n-propyl-2-methyl-4-hydroxy-4 ( 4-nitro benzyl) pyrimidine in the form of 2000C melting point crystals.
Exemple 8: n-Butyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimldine
Formule (XI) : R1 = n-Butyl, R2 = Méthyl, T = OH, V = NO2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7.Example 8 n-Butyl-6-methyl-2-hydroxy-4-nitro-4-benzyl-5-pyrimidine
Formula (XI): R1 = n-Butyl, R2 = Methyl, T = OH, V = NO2
Prepared according to the procedure of Example 7.
Cristaux de point de fusion 205"C. Crystals of melting point 205 ° C.
Exemple 9: n-Propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (méthoxy carbonyl-2'
biphényl-yl-4) méthyl-5 pyrimidine
Formule (Xl) : R1 = n-Propyl,
biphenyl-yl-4) methyl-5 pyrimidine
Formula (X1): R1 = n-Propyl,
R2 = Méthyl, T = OH
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7.R2 = Methyl, T = OH
Prepared according to the procedure of Example 7.
Cristaux de point de fusion 206"C. Crystals of melting point 206 ° C.
Exemple 10 :n-Propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (cyano-2' biphényl
yl-4) méthyl-5 pyrimidine
Formule (XI) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, T = OH
yl-4) methyl-5 pyrimidine
Formula (XI): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, T = OH
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7. Prepared according to the procedure of Example 7.
Cristaux de point de fusion 206"C. Crystals of melting point 206 ° C.
Exemple 11 :ln-Propyl-4 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 oxo-6
pyrimidine-yI-1(6H)-] acétate d'éthyle
Formule (Xll'): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R'3 = CH2CO2Et,
V=NO2
4 g de n-propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine, préparé à l'exemple 7, sont dissous dans 30 ml de N,N diméthyl formamide an hydre. 0,6 g d'hydrure de sodium à 60 % sont ajoutés et le mélange est agité trente minutes à température ambiante. 2 ml de bromo acétate d'éthyle sont ensuite ajoutés et le mélange est alors chauffé une heure à 600C.Après refroidissement, 200 ml d'eau sont rajoutés et la solution est extraite à l'éther, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner un résidu qui cristallise dans un mélange éther/pentane pour donner 2 g de [n-Propyl-4 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 oxo-6 pyrimidine-yl-1 (6H)-] acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 120"C. Example 11: 1-N-Propyl-4-methyl-2- (4-nitrobenzyl) -5 oxo-6
pyrimidine-yI-1 (6H) -] ethyl acetate
Formula (Xll '): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, R'3 = CH2CO2Et,
V = NO2
4 g of 6-n-propyl-2-methyl-4-hydroxy-4-nitro-benzyl-5-pyrimidine, prepared in Example 7, are dissolved in 30 ml of N, N dimethyl formamide hydrate. 0.6 g of 60% sodium hydride are added and the mixture is stirred for thirty minutes at room temperature. 2 ml of ethyl bromoacetate are then added and the mixture is then heated for one hour at 600.degree. C. After cooling, 200 ml of water are added and the solution is extracted with ether, the organic phase is dried over sodium sulfate. magnesium and evaporated in vacuo to give a residue which crystallized from ether / pentane to give 2 g of [n-Propyl-4-methyl-2- (4-nitrobenzyl) -5-oxo-6-pyrimidin-1-yl (6H) -] ethyl acetate in the form of crystals of melting point 120 ° C.
Exemple 12: [n-Propyl-4 méthyl-2 (amino-4 benzyl)-5 oxo-6
pyrimidine-yl-1 (6H)-) acétate d'éthyle
Formule (Xll'): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R'3 = CH2CO2Et, V=NH2
2 g de [n-propyl-4 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 oxo-6 pyrimidine-yl 1 (6H)-] acétate d'éthyle, préparés à l'exemple 11, sont dissous dans 25 ml d'éthanol en présence de 0,5 g de Nickel de Raney, et mis à hydrogéner sous pression atmosphérique et à température ambiante. Quand la prise d'hydrogène a cessé, le catalyseur est filtré et l'éthanol est évaporé sous vide pour donner 1,8 g de [n-Propyl-4 méthyl-2 (amino-4 benzyl)-5 oxo-6 pyrimidine-yl-1 (6H)-] acétate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite.Example 12: [n-Propyl-4-methyl-2 (4-aminobenzyl) -5 oxo-6
pyrimidine-yl-1 (6H) -) ethyl acetate
Formula (Xll '): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, R'3 = CH2CO2Et, V = NH2
2 g of [n-propyl-4-methyl-2- (4-nitro-benzyl) -5-oxo-6-pyrimidinyl] (6H) -] ethyl acetate, prepared in example 11, are dissolved in 25 ml of water. ethanol in the presence of 0.5 g of Raney nickel, and made to hydrogenate under atmospheric pressure and at room temperature. When the hydrogen uptake has ceased, the catalyst is filtered and the ethanol is evaporated under vacuum to give 1.8 g of [n-Propyl-4-methyl-2 (4-aminobenzyl) -5-oxo-6-pyrimidine). yl-1 (6H) -] ethyl acetate in the form of an oil used as is for the following.
Exemple 13 : [n-propyl-4 méthyl-2 oxo-6 [(sulfoxy-2 phényl)
carbonyl amino-4 phényl méthyî]-5 pyrimidine-yl-1
(6H)-] acétate d'éthyle
Formule (I'): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R'3 = CH2CO2Et,
4-carbonyl-4-amino-phenyl-methyl-5-pyrimidin-1-yl
(6H) -] ethyl acetate
Formula (I '): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, R'3 = CH2CO2Et,
I g de [n-propyl-4 méthyl-2 (amino-4 benzyl)-5 oxo-6 pyrimidine-yl-l (6 H > -] acétate d'éthyle préparé à l'exemple 12, sont dissous dans 10 ml d'acétonitrile. Une solution de 0,6 g d'anhydride sulfobenzoïque dans 5 ml d'acétonitrile est ajoutée et le mélange est abandonné un jour à température ambiante.Les cristaux formés sont essorés et lavés à l'acétonitrile puis à l'éther et séchés pour donner 0,9 g [n-propyl-4 méthyl-2 oxo-6 [(sulfoxy-2 phényl) carbonyl amino-4 phényl méthyl]-5 pyrimidine-yl1 (6H)-] acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 268 269"C. 1 g of 4-n-propyl-4-methyl-4 - (4-amino-benzyl) -5-oxo-pyrimidin-1 (6H) - ethyl acetate prepared in Example 12 are dissolved in 10 ml. A solution of 0.6 g of sulfobenzoic anhydride in 5 ml of acetonitrile is added and the mixture is left for one day at room temperature. The crystals formed are filtered off and washed with acetonitrile and then with ether. and dried to give 0.9 g of 4-n-propyl-4-methyl-2-oxo-6- [(2-phenoxy) phenyl) carbonyl-4-aminophenylmethyl] -5-pyrimidinyl] (6H) -] ethyl acetate in the form of crystals of melting point 268-269 ° C.
Exemple 14 : Acide [n-propyl-4 méthyl-2 oxo-6 [(carboxy-2
dichloro-3,6-phényl) carbonyl amino-4 phényl
méthyl]-5 pyrimidine-yl-1 (6H)-] acétique
Formule (I') : R1 = n-Propyî, R2 = Méthyl, R'3 = CH2CO2H,
4-dichloro-phenyl) carbonyl-4-amino phenyl
methyl] -5 pyrimidine-yl-1 (6H) -] acetic acid
Formula (I '): R1 = n-propyl, R2 = methyl, R'3 = CH2CO2H,
1,1 g de [n-propyl-4 méthyl-2 (amino-4 benzyl)-5 oxo-6 pyrimidine-yl1 (6H)-] acétate d'éthyle, préparé à l'exemple 12, sont dissous dans 10 ml d'acétonitrile en présence de 0,7 g d'anhydride dichloro-3,6-phtalique. Le mélange est abandonné à température ambiante pendant une nuit et l'acétonitrile est évaporé sous vide sans trop chauffer. Le résidu obtenu est repris dans l'eau en présence de 0,6 g de soude en pastilles et agité 30 minutes à 450C.La solution est ensuite neutralisée par l'acide chlorhydrique concentré et les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'eau puis séchés pour donner 0,6 g Acide [n-propyl-4 méthyl-2 oxo-6 [(carboxy-2 dichloro-3,6-phényl) carbonyl amino-4 phényl méthyl]-5 pyrimidine-yl-l (6H)-] acétique sous forme de cristaux de point de fusion 167-1 680C. 1.1 g of [n-propyl-4-methyl-2- (4-aminobenzyl) -5-oxo-6-pyrimidin-yl (6H) -] ethyl acetate, prepared in example 12, are dissolved in 10 ml. acetonitrile in the presence of 0.7 g of dichloro-3,6-phthalic anhydride. The mixture is left at room temperature overnight and the acetonitrile is evaporated under vacuum without overheating. The residue obtained is taken up in water in the presence of 0.6 g of pelletized sodium hydroxide and stirred for 30 minutes at 450 ° C. The solution is then neutralized with concentrated hydrochloric acid and the crystals obtained are drained and washed with water. then dried to give 0.6 g. [N-4-propyl-2-methyl-6-oxo-3- [(2-carboxy-3-dichloro-phenyl) -carbonyl-4-phenyl] methyl] -5-pyrimidin-1-yl (6H) ) -] acetic acid in the form of crystals of melting point 167-1 680C.
Exemple 15 : n-Propyl-6 méthyl-2 hydroxy éthyl oxy-4 (méthoxy
carbonyl-21 biphényl-yl-4) méthyl-5 pyrimidine
Formule (I): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R3 = CH2CH2OH,
X=O,
carbonyl-21 biphenyl-yl-4) methyl-5 pyrimidine
Formula (I): R1 = n-propyl, R2 = methyl, R3 = CH2CH2OH,
X = O,
5,5 g de n-propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (méthoxy carbonyl-2' biphényl-yl-4) méthyl-5 pyrimidine, préparé à l'exemple 9, sont dissous dans 50 ml d'acétonitrile en présence de 3 g de carbonate de potassium et 0,3 g de chlorhydrate de triéthyl benzylamine. 2 ml de bromo-2 éthanol sont ajoutés et le mélange est chauffé au reflux pendant dix heures. Le solvant est évaporé à sec et le résidu est repris à l'eau puis extrait à l'éther. 5.5 g of 6-n-propyl-2-methyl-4-hydroxy-4- (2-methoxy-carbonyl-biphenyl-4-yl) methyl-5-pyrimidine, prepared in Example 9, are dissolved in 50 ml of acetonitrile in the presence of 3 g of potassium carbonate and 0.3 g of triethyl benzylamine hydrochloride. 2 ml of 2-bromoethanol are added and the mixture is refluxed for ten hours. The solvent is evaporated to dryness and the residue is taken up in water and then extracted with ether.
La phase organique est séchée puis évaporée à sec et le résidu huileux obtenu est chromatographié sur silice dans l'éther pour donner 3 g de npropyl-6 méthyl-2 hydroxy éthyl oxy-4 (méthoxy carbonyl-2' biphényl-yl-4) méthyl-5 pyrimidine sous forme d'une huile incolore utilisée telle quelle pour la suite.The organic phase is dried and then evaporated to dryness and the oily residue obtained is chromatographed on silica in ether to give 3 g of 6-npropyl-2-methyl-2-hydroxy-ethyl-4-oxy (2-methoxy-2-biphenyl-4-yl) 5-methylpyrimidine in the form of a colorless oil used as is for the following.
Exemple 16 : Acide [n-propyl-6 méthyl-2 hydroxy éthyl oxy-4
pyrimidine-yl-51 méthyl-4' biphényl-2 carboxylique
Formule (I): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R3 = CH2CH2OH, x=O,
pyrimidine-γ-51-methyl-4'-biphenyl-2-carboxylic acid
Formula (I): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, R3 = CH2CH2OH, x = O,
1,8 g de n-propyl-6 méthyl-2 hydroxy éthyl oxy-4 (méthoxy carbonyl-2' biphényl-yl-4) méthyl-5 pyrimidine, préparée à l'exemple 15, sont dissous dans 20 ml d'éthanol. Une solution de 1 g de soude dans 10 ml d'eau distillée est rajoutée et le mélange est chauffé deux heures à 50"C. Les solvants sont évaporés à sec et le résidu, repris à l'eau, est lavé par de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée par barbotage de dioxide de soufre et extraite au chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu obtenu cristallise dans l'éther isopropylique pour donner 1,2 g d'acide [npropyl-6 méthyl-2 hydroxy éthyl oxy-4 pyrimidine-yl-5] méthyl-4' biphényl-2 carboxylique sous forme de cristaux de point de fusion 143-1 440C. 1.8 g of n-propyl-6-methyl-2-hydroxyethyl-4-oxy-4-methoxy-2-carbonylbiphenyl-4-yl) methyl-5-pyrimidine, prepared in example 15, are dissolved in 20 ml of ethanol. . A solution of 1 g of sodium hydroxide in 10 ml of distilled water is added and the mixture is heated for two hours at 50 ° C. The solvents are evaporated to dryness and the residue, taken up in water, is washed with water. The aqueous phase is acidified by sparging with sulfur dioxide and extracted with chloroform The organic phase is dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo The resulting residue crystallizes from isopropyl ether to give 1, 2 g of [6-n-propyl-2-methyl-2-hydroxy-4-ethyl-4-pyrimidin-4-yl] methyl-4'-biphenyl-2-carboxylic acid in the form of crystals having a melting point of 143-140 ° C.
Exemple 17 : [n-propyî-4 méthyl-2 oxo-6 (nitro-4 benzyl)-5
pyrimidine-yl-1 (6H)-] acétyl morpholine
Formule (Xll'): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl,
pyrimidine-yl-1 (6H) -] acetyl morpholine
Formula (Xll '): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl,
V = NO2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11, à partir de la N (chloro acétyl) morpholine et du n-propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine, préparé à l'exemple 7.V = NO2
Prepared according to the procedure of Example 11, starting from N (chloroacetyl) morpholine and n-propyl-6-methyl-2-hydroxy-4-nitro-4-nitrobenzyl) pyrimidine, prepared in Example 7 .
Cristaux de point de fusion 174"C. Crystals of melting point 174 ° C.
Exemple 18 : [n-propyl-4 méthyl-2 oxo-6 (amino-4 benzyl)-5
pyrimidine-yl-1 (6H)-] acétyl morpholine
Formule (Xll'): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl,
pyrimidine-yl-1 (6H) -] acetyl morpholine
Formula (Xll '): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl,
V= NH2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.V = NH2
Prepared according to the procedure of Example 12.
Cristaux de point de fusion 160"C. Crystals of melting point 160 ° C.
Exemple 19 : n-Propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 chloro-4
pyrimidine
Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, XR3 = Cl, V = NO2
32 g de n-propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 hydroxy-4 pyrimidine, préparée à l'exemple 7, sont mis en suspension dans 45 ml d'oxychlorure de phosphore. Le mélange est porté au reflux durant 6 heures, puis concentré sous vide. Le résidu est repris à l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution de carbonate de potassium puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner 24 g de n-propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 chloro-4 pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 65"C. Example 19 n-Propyl-6-methyl-2- (4-nitrobenzyl) -5 chloro-4
pyrimidine
Formula (xi): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, XR3 = Cl, V = NO2
32 g of n-propyl-6-methyl-2- (4-nitro-benzyl) -5-hydroxy-4-pyrimidine, prepared in Example 7, are suspended in 45 ml of phosphorus oxychloride. The mixture is refluxed for 6 hours and then concentrated in vacuo. The residue is taken up in water and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with a potassium carbonate solution and then dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness to give 24 g of n-propyl-6-methyl-2- (4-nitrobenzyl) -5-chloropyrimidine in the form of melting point crystals 65 ° C.
Exemple 20 : n-Butyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 chloro-4
pyrimidine
Formule (xi) : R1 = n-Butyl, R2 = Méthyl1 XR3 = Cl, V = NO2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 19.Example 20: n-Butyl-6-methyl-2- (4-nitrobenzyl) -5-chloro-4
pyrimidine
Formula (xi): R1 = n-Butyl, R2 = Methyl1 XR3 = Cl, V = NO2
Prepared according to the procedure of Example 19.
Cristaux de point de fusion 45"C. Crystals of melting point 45 ° C.
Exemple 21: n-Propyl-6 méthyl-2 (cyano-2' biphényl-yl-4)
méthyl-5 chloro-4 pyrimidine
Formule (xi): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, XR3 = Cl
5-methyl-4-chloro-pyrimidine
Formula (xi): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, XR3 = Cl
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 19. Prepared according to the procedure of Example 19.
Cristaux de point de fusion 95"C. Crystals of melting point 95 ° C.
Exemple 22 : [n-Propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4] mercapto acétate d'éthyle
Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, X = S,
R3 = CH2CO2Et, V = NO2
4 g de n-propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 chloro-4 pyrimidine et 1,9 g de mercapto acétate d'éthyle sont dissous dans 50 ml d'éthanol. 1,2 g d'acétate de sodium an hydre sont ajoutés et le mélange est agité 6 heures à température ambiante, puis 6 heures au reflux. L'éthanol est évaporé sous vide et le résidu est repris à l'eau puis extrait au dichlorométhane.La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide pour donner une huile qui cristallise dans un mélange pentane/éther isopropylique pour donner 2,9 g de [n-propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine-yl-4] mercapto acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 66-67"C. Example 22: [n-Propyl-6-methyl-2 (4-nitrobenzyl) -5 pyrimidine
yl-4] mercapto ethyl acetate
Formula (xi): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, X = S,
R3 = CH2CO2Et, V = NO2
4 g of n-propyl-6-methyl-2- (4-nitrobenzyl) -5-chloropyrimidine and 1.9 g of ethyl mercaptoacetate are dissolved in 50 ml of ethanol. 1.2 g of sodium acetate are added and the mixture is stirred for 6 hours at room temperature and then 6 hours under reflux. The ethanol is evaporated under vacuum and the residue is taken up in water and then extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo to give an oil which crystallizes in a pentane / isopropyl ether mixture to give give 2.9 g of [n-propyl-6-methyl-2- (4-nitro-benzyl) -5-pyrimidin-4-yl] ethyl mercaptoacetate as mp 66-67 ° C crystals.
Exemple 23 : [n-Propyl-6 méthyl-2 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4] mercapto acétate d'éthyle
Formule (XII) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, X = S,
R3 = CH2C02Et, V = NH2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.Example 23: [n-Propyl-6-methyl-2- (4-aminobenzyl) -5-pyrimidine
yl-4] mercapto ethyl acetate
Formula (XII): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, X = S,
R3 = CH2CO2Et, V = NH2
Prepared according to the procedure of Example 12.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Exemple 24 : Acide [[n-Propyl-6 méthyl-2 (éthoxycarbonyl méthyl
mercapto)-4 pyrimidine-yl-5l méthyl phényl-yl-4]
amino carbonyl-2 benzène sulfonique
Formule (I): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R3 = CH2CO2Et
X=S
mercapto) -4 pyrimidin-yl-5-methyl-phenyl-yl-4]
amino carbonyl-2 benzene sulfonic acid
Formula (I): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, R3 = CH2CO2Et
X = S
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13. Prepared according to the procedure of Example 13.
Cristaux de point de fusion 252-253"C. Crystals of melting point 252-253 ° C.
Exemple 25 : n-Propyl-6 méthyl-2 (N,N diméthyl amino carbonyl
oxy)-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine
Formule (XII) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, X = O
V=NO2
5 g de n-propyl-6 méthyl-2 hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine, préparé à l'exemple 7, sont dissous dans 100 ml de dichlorométhane en présence de 2,6 ml de triéthylamine. 1,7 ml de chlorure de l'acide N,Ndiméthyl carbamique sont ajoutés et le mélange est chauffé 12 heures au reflux. Après refroidissement la solution est lavée par une solution diluée d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec.Le résidu est chromatographié sur gel de silice, dans un éluant dichlorométhane 9 / acétone 1, pour donner 3,1 g de n-propyl-6 méthyl-2 (N,N-diméthyl amino carbonyl oxy)-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 110 C. Example 25 n-Propyl-6-methyl-2 (N, N-dimethyl amino carbonyl)
oxy) -4 (4-nitrobenzyl) -5 pyrimidine
Formula (XII): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, X = O
V = NO2
5 g of 6-n-propyl-2-methyl-4-hydroxy-4-nitro-benzyl-5-pyrimidine, prepared in Example 7, are dissolved in 100 ml of dichloromethane in the presence of 2.6 ml of triethylamine. 1.7 ml of N, N-dimethyl carbamic acid chloride are added and the mixture is heated for 12 hours under reflux. After cooling, the solution is washed with a dilute hydrochloric acid solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, in eluent dichloromethane 9 / acetone 1, to give 3.1 g of 6-n-propyl-2-methyl-4- (N, N-dimethylaminocarbonyloxy) -4- (4-nitrobenzyl) pyrimidine in the form of crystals having a melting point of 110.degree. C.
Exemple 26 : n-Propyl-6 méthyl-2 (N,N diméthyl amino carbonyl
oxy)-4 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine
Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, X = O
oxy) -4 (4-aminobenzyl) -5 pyrimidine
Formula (xi): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, X = O
V= NH2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.V = NH2
Prepared according to the procedure of Example 12.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Exemple 27 : Acide [[n-Propyl-6 méthyl-2 (N,N-diméthyl amino
carbonyl oxy)-4 pyrimidine-yl-5] méthyl phenyl-yl-4
amino carbonyl-2 benzène sulfonique
Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, X = O
carbonyloxy) -4-pyrimidin-yl-5] methyl phenyl-yl-4
amino carbonyl-2 benzene sulfonic acid
Formula (I): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, X = O
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13.Prepared according to the procedure of Example 13.
Cristaux de point de fusion 215-218"C.
Exemple 28: [n-Propyl-4 méthyl-2 oxo-6 (cyano-2' biphényl-yl-4)
méthyl-5 pyrimidine-yl-1 (6H)-] acétate d'éthyle
Formule (Xll'): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R'3 = CH2CO2Et,
Example 28: [n-4-Propyl-2-methyl-6-oxo-cyano-2'-biphenyl-4-yl]
5-methyl-pyrimidin-yl-1 (6H) -] ethyl acetate
Formula (Xll '): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, R'3 = CH2CO2Et,
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 11. Prepared according to the procedure of Example 11.
Cristaux de point de fusion 98"C. Crystals of melting point 98 ° C.
Exemple 29 : [n-Propyl-6 méthyl-2 (cyano-2' biphényl-yl-4)
méthyl-5 pyrimidine-yl-4] mercapto acétate d'éthyle
Formule (XII): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R3 = CH2CO2Et X=S,
5-methyl-pyrimidin-4-yl] ethyl mercaptoacetate
Formula (XII): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, R3 = CH2CO2Et X = S,
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 22. Prepared according to the procedure of Example 22.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Exemple 30: n-Propyl-6 méthyl-2 méthoxy-4 (cyano-2' biphényl
-yI-4) méthyl-5 pyrimidine
Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = méthyl, R3 = Méthyl X=O,
-yI-4) methyl-5 pyrimidine
Formula (xi): R1 = n-Propyl, R2 = methyl, R3 = Methyl X = O,
12 g de n-Propyl-6 méthyl-2 chloro-4 (cyano-2' biphényl-4) méthyl-5 pyrimidine préparé à l'exemple 21 sont dissous dans 100 ml de méthanol. 12 g of n-Propyl-6-methyl-2-chloro-4 (cyano-2'-biphenyl-4) methyl-5-pyrimidine prepared in Example 21 are dissolved in 100 ml of methanol.
1,2 g de sodium en solution dans 20 ml de méthanol sont ajoutés et le mélange est agité 3 heures à température ambiante puis une heure à 40 C et enfin une heure au reflux. Le mélange réactionnel est concentré puis additionné d'eau et extrait à l'éther isopropylique. La phase organique est séchée puis évaporée sous vide et le résidu obtenu cristallise dans un mélange éther isopropylique/pentane pour donner 8,9 g de n-Propyl-6 méthyl-2 méthoxy-4 (cyano-2' biphényl-yl-4) méthyl-5 pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 108 C. 1.2 g of sodium in solution in 20 ml of methanol are added and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature then for 1 hour at 40 ° C. and finally for 1 hour under reflux. The reaction mixture is concentrated and then added with water and extracted with isopropyl ether. The organic phase is dried and then evaporated under vacuum and the residue obtained crystallizes from an isopropyl ether / pentane mixture to give 8.9 g of n-Propyl-6-methyl-2-methoxy-4 (cyano-2'-biphenyl-4-yl) 5-methylpyrimidine in the form of crystals of melting point 108 C.
Exemple 31 : n-Propyl-6 méthyl-2 méthoxy-4 [(tétrazoî-yl-5)-2'
biphényl-yl-41 méthyl-5 pyrimidine
Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R3 = Méthyl X=O
biphenyl-yl-41 methyl-5 pyrimidine
Formula (I): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, R3 = Methyl X = O
8,9 g de n-Propyl-6 méthyl-2 méthoxy-4 (cyano-2' biphényl-yl-4) méthyl-5 pyrimidine préparé à l'exemple 30 et 6,3 g d'azoture de triméthyl étain sont chauffés 12 heures au reflux dans 100 ml de toluène. Les cristaux obtenus sont filtrés à chaud pour donner 6,6 g de n-Propyl méthyl2 [(triméthyl stanyl-1 tétrazol-yl-5)-2' biphényl-yl-4] méthyl-5 pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 235"C. Ces cristaux sont dissous dans un mélange toluène/THF (60 ml /10 ml) et traités par de l'acide chlorhydrique gazeux pendant une heure à température ambiante.Le mélange est concentré et repris au chloroforme puis lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner une huile qui cristallise dans un mélange éther/acétone pour donner 4,2 g de n-Propyl-6 méhtyl-2 méthoxy-4 [(tétrazol-yl-5)-2' biphénylyl-4] méthyl-5 pyrimidine de point de fusion 132-4"C. 8.9 g of n-Propyl-6-methyl-2-methoxy-4 (cyano-2'-biphenyl-4-yl) methyl-5-pyrimidine prepared in Example 30 and 6.3 g of trimethyltin azide are heated. 12 hours under reflux in 100 ml of toluene. The crystals obtained are filtered while hot to give 6.6 g of n-Propyl methyl 2 [(1-trimethyl stanyl-tetrazol-5-yl) -2'-biphenyl-4-yl] methyl-5 pyrimidine in the form of These crystals are dissolved in a toluene / THF mixture (60 ml / 10 ml) and treated with gaseous hydrochloric acid for one hour at ambient temperature. The mixture is concentrated and taken up in chloroform and then washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give an oil which crystallizes from ether / acetone to give 4.2 g of n-Propyl-6-methyl-2-methoxy-4 [(tetrazol) yl-5) -2'-biphenylyl-4] -5-methylpyrimidine melting point 132-4 ° C.
Exemple 32 : [n-Propyl-4 méthyl-2 oxo-6 [(tétrazol-yl-5)-2'
biphényl-yl-4] méthyl-5 pyrimidine-yl-l (6 H)-]
acétate d'éthyle
Formule (I'): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl,
R'3 = CH2 CO2 Et
biphenyl-yl-4] methyl-5-pyrimidin-1 H (6 H) -]
ethyl acetate
Formula (I '): R1 = n-propyl, R2 = methyl,
R'3 = CH2 CO2 And
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 31. Prepared according to the procedure of Example 31.
Cristaux de point de fusion 164-5"C. Crystals of melting point 164-5 ° C.
Exemple 33 : [ [n-Propyl-6 méthyl-2 [(tétrazol-yl-5)-2' biphényl
yl-4] méthyl-5 pyridine-yl-4] mercapto acétate
d'éthyle
Formule (I): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, X = S, R3=CH2CO2Et
yl-4] methyl-5-pyridin-yl-4] mercapto acetate
ethyl
Formula (I): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, X = S, R3 = CH2CO2Et
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 31. Prepared according to the procedure of Example 31.
Cristaux de point de fusion 137-8"C. Crystals of melting point 137-8 ° C.
Exemple 34 : [n-Butyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine-yl
4] mercapto-2 éthanol
Formule (XII) : R1 = n-Butyl, R2 = Méthyl, X = S,
R3 = CH2CH20H, V = NO2
10 g de n-Butyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 chloro-4 pyrimidine, préparés à l'exemple 20, sont dissous dans 150 mi de butanone-2. 7 g de carbonate de potassium et 3,7 g de mercapto-2 éthanol sont rajoutés et le mélange est porté 6 heures au reflux. Après concentration du solvant sous vide, le résidu est repris à l'eau puis extrait à l'éther, la phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec pour donner un résidu qui cristallise dans l'éther isopropylique pour donner 5,5 g de [n-Butyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine-yl-4] mercapto-2 éthanol de point de fusion 65"C. Example 34: [n-Butyl-6-methyl-2- (4-nitrobenzyl) -5-pyrimidin-yl
4] 2-mercapto ethanol
Formula (XII): R1 = n-Butyl, R2 = Methyl, X = S,
R3 = CH2CH2OH, V = NO2
10 g of n-butyl-6-methyl-4-nitrobenzyl-5-chloro-4-pyrimidine, prepared in example 20, are dissolved in 150 ml of butanone-2. 7 g of potassium carbonate and 3.7 g of 2-mercaptoethanol are added and the mixture is refluxed for 6 hours. After concentrating the solvent in vacuo, the residue is taken up in water and then extracted with ether, the organic phase is washed with water and then dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness to give a residue which crystallizes in the water. isopropyl ether to give 5.5 g of [n-butyl-6-methyl-2- (4-nitrobenzyl) -5-pyrimidin-4-yl] -mercapto-2-ethanol melting point 65 ° C.
Exemple 35 :[n-Propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4] mercapto-2 éthanol
Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, X = S,
R3 = CH2CH2OH, V = NO2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 34.Example 35: [n-Propyl-6-methyl-2- (4-nitrobenzyl) -5 pyrimidine
yl-4] 2-mercapto ethanol
Formula (xi): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, X = S,
R3 = CH2CH2OH, V = NO2
Prepared according to the procedure of Example 34.
Cristaux de point de fusion 110"C. Crystals of melting point 110 ° C.
Exemple 36: [n-Butyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4] mercapto acétate d'éthyle
Formule (xi) : R1 = n-Butyl, R2 = Méthyl, X = S,
R3 = CH2C02Et, V = NO2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 22.Example 36: [n-Butyl-6-methyl-2- (4-nitrobenzyl) pyrimidine)
yl-4] mercapto ethyl acetate
Formula (xi): R1 = n-Butyl, R2 = Methyl, X = S,
R3 = CH2CO2Et, V = NO2
Prepared according to the procedure of Example 22.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Exemple 37 : n-Butyl-6 méthyl-2 amino-4 (nitro-4 benzyl)-5
pyrimidine
Formule (xi) : R1 = n-Butyl, R2 = Méthyl, XR3 = NH2, V=NO2
25,4 9 de n-Butyl-6 méthyl-2 chloro-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine préparés à l'exemple 20, sont chauffés dans 400 ml de méthanol ammoniacal à 170 C, pendant 12 heures, dans un autoclave. Après refroidissement, la solution est évaporée sous vide et le résidu obtenu est repris à l'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu obtenu cristallise dans l'éther pour donner 15,4 g de n-Butyl-6 méthyl-2 amino-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 135"C. Example 37: n-Butyl-6-methyl-2-amino-4 (4-nitrobenzyl) -5
pyrimidine
Formula (xi): R1 = n-Butyl, R2 = Methyl, XR3 = NH2, V = NO2
25.4% of n-butyl-6-methyl-2-chloro-4 (4-nitro-benzyl) -5-pyrimidine prepared in Example 20 are heated in 400 ml of ammoniacal methanol at 170 ° C. for 12 hours in a autoclave. After cooling, the solution is evaporated under vacuum and the residue obtained is taken up in water and then extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulphate and evaporated under vacuum. The resulting residue crystallized from ether to give 15.4 g of n-butyl-6-methyl-4-amino-4- (4-nitrobenzyl) pyrimidine in the form of crystals of melting point 135 ° C.
Exemple 38 : n-Propyl-6 Méthyles amino-4 (nitro-4 benzyl)-5
pyrimidine
Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, XR3 = NH2, V=NO2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 37.Example 38: n-Propyl-6-methyl-4-amino-4-nitrobenzyl-5-benzyl
pyrimidine
Formula (xi): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, XR3 = NH2, V = NO2
Prepared according to the procedure of Example 37.
Cristaux de point de fusion 152"C. Crystals of melting point 152 ° C.
Exemple 39: N-ln-butyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine
Yl-41 morpholine
Formule (XII): R1 = n-Butyl, R2 = Méthyl, V = NO2,
Yl-41 morpholine
Formula (XII): R1 = n-Butyl, R2 = Methyl, V = NO2,
8 g de n-butyl-6 méthyl-2 chloro-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine, préparés à l'exemple 20, sont dissous dans 100 ml de xylène. 10 ml de morpholine sont ajoutés et le mélange est chauffé au refux pendant 16 heures. Après refroidissement le xylène est évaporé sous vide et le résidu repris à l'éther est lavé par une solution de soude diluée, puis à l'eau.La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner un résidu qui cristallise dans l'éther isopropylique pour donner 5 g de N-[n-butyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine-yl-4] morpholine sous forme de cristaux de point de fusion 124"C. 8 g of n-butyl-6-methyl-4-chloro-4 (4-nitrobenzyl) pyrimidine, prepared in Example 20, are dissolved in 100 ml of xylene. 10 ml of morpholine are added and the mixture is heated on refuxing for 16 hours. After cooling, the xylene is evaporated under vacuum and the residue taken up in ether is washed with a dilute sodium hydroxide solution and then with water. The ethereal phase is dried over magnesium sulphate and evaporated under vacuum to give a residue which crystallizes in isopropyl ether to give 5 g of N- [n-butyl-6-methyl-2- (4-nitrobenzyl) -5-pyrimidinyl] morpholine as crystals of melting point 124 ° C.
Exemple 40 : N-[n-Propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine
yI-4] morpholine
Formule (XII): R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, V = NO2,
yI-4] morpholine
Formula (XII): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, V = NO2,
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39. Prepared according to the procedure of Example 39.
Cristaux de point de fusion 125"C. Crystals of melting point 125 ° C.
Exemple 41: N-ln-Propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4] thiomorpholine
Formule (XII) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, V = NO2
yl-4] thiomorpholine
Formula (XII): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, V = NO2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 39. Prepared according to the procedure of Example 39.
Cristaux de point de fusion 133"C. Crystals of melting point 133 ° C.
Exemple 42 : [n-Propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4]-4 (méthoxy-2 phényl)-1 pipérazi ne
Formule (XII) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, V = NO2,
yl-4] -4 (2-methoxyphenyl) -1 piperazine
Formula (XII): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, V = NO2,
Préparé selon le mode operatoire de exemple 39. Prepared according to the example 39 operating method.
Cristaux de point de fusion 110"C. Crystals of melting point 110 ° C.
Exemple 43 : n-Propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 mercapto-4
pyrimidine
Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, XR3 = SH, V=NO2
24 g de n-Propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 chloro-4 pyrimidine préparés à l'exemple 19, et 5,5 g de thiourée sont chauffés 6 heures au reflux dans 75 ml d'acétone en présence de 0,05 ml d'acide chlorhydrique concentré. Les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'acétone puis repris dans un mélange composé de 150 ml d'éthanol, 150 ml d'eau et 25 g de soude en pastille.Le mélange est porté au reflux 5 heures puis les solvants sont évaporés sous vide, le résidu repris à l'eau puis acidifié par l'acide chlorhydrique concentré, les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'eau pour donner 12 g de n-Propyl-6 méthyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 mercapto-4 pyrimidine de point de fusion 212"C. Example 43: n-Propyl-6-methyl-2- (4-nitrobenzyl) -5 mercapto-4
pyrimidine
Formula (xi): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, XR3 = SH, V = NO2
24 g of n-Propyl-6-methyl-2- (4-nitrobenzyl) -5-chloropyrimidine prepared in Example 19, and 5.5 g of thiourea are heated for 6 hours under reflux in 75 ml of acetone. presence of 0.05 ml of concentrated hydrochloric acid. The crystals obtained are drained and washed with acetone and then taken up in a mixture consisting of 150 ml of ethanol, 150 ml of water and 25 g of sodium hydroxide pellet.The mixture is refluxed for 5 hours and then the solvents are evaporated under vacuum, the residue taken up in water and then acidified with concentrated hydrochloric acid, the crystals obtained are drained and washed with water to give 12 g of n-Propyl-6-methyl-2 (4-nitrobenzyl) - 4-mercapto pyrimidine melting point 212 ° C.
Exemple 44 n-Propyl-6 méthyl-2 méthylthio-4 (nitro-4 benzyl)-5
pyrimidine
Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, XR3 = SCH3,
V = NO2
4 g de n-Propyl-6 méthyl-2 mercapto-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine, préparés à l'exemple 43, sont dissous dans 75 ml d'éthanol. 0,6 g de soude, en solution dans 10 ml d'eau, sont rajoutés et le mélange est agité à température ambiante durant quelques minutes. 1,5 ml d'iodure de méthyle sont alors introduits dans le milieu réactionnel et la solution est agitée 2 heures à température ambiante puis 2 heures au reflux.Après évaporation sous vide des solvants, le résidu est repris à l'eau puis extrait à l'éther; la phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée à sec pour donner 3,7 g de n-Propyl-6 méthyl-2 méthylthio-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite.Example 44 n-Propyl-6-methyl-2-methylthio-4 (4-nitrobenzyl) -5
pyrimidine
Formula (xi): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, XR3 = SCH3,
V = NO2
4 g of n-Propyl-6-methyl-4-mercapto-4 (4-nitrobenzyl) pyrimidine, prepared in Example 43, are dissolved in 75 ml of ethanol. 0.6 g of sodium hydroxide dissolved in 10 ml of water are added and the mixture is stirred at room temperature for a few minutes. 1.5 ml of methyl iodide are then introduced into the reaction medium and the solution is stirred for 2 hours at room temperature and then 2 hours under reflux. After evaporation of the solvents under vacuum, the residue is taken up in water and then extracted ether; the ethereal phase is dried over magnesium sulphate and then evaporated to dryness to give 3.7 g of n-Propyl-6-methyl-2-methylthio-4 (4-nitrobenzyl) -5-pyrimidine in the form of an oil used as it is for the future.
Exemple 45 : [n-Propyl-6 méthyl-2 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4] mercapto-2 éthanol
Formule (XII) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R3 = CH2CH2OH, X=S,V=NH2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.Example 45: [n-Propyl-6-methyl-2- (4-aminobenzyl) -5-pyrimidine
yl-4] 2-mercapto ethanol
Formula (XII): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, R3 = CH2CH2OH, X = S, V = NH2
Prepared according to the procedure of Example 12.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Exemple 46 : N-[n-Propyl-6 méthyl-2 (amino-4 benzyl)-5
pyrimidine-yl-4] morpholine
Formule (XII) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, V = NH2
pyrimidine-yl-4] morpholine
Formula (XII): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, V = NH2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Prepared according to the procedure of Example 12.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Exemple 47 : N-[n-Propyî-6 méthyl-2 (amino-4 benzyl)-5
pyrimidine-yl-41 thiomorpholine
Formule (XII) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, V = NH2
pyrimidine-yl-41 thiomorpholine
Formula (XII): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, V = NH2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Prepared according to the procedure of Example 12.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Exemple 48 : [n-Propyl-6 méthyl-2 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4]-4 (méthoxy-2 phényl)-1 pipérazine
Formule (XII) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, V= NH2
yl-4] -4 (2-methoxyphenyl) -1 piperazine
Formula (XII): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, V = NH2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12. Prepared according to the procedure of Example 12.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Exemple 49 : [n-Butyl-6 méthyl-2 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4] mercapto acétate d'éthyle
Formule (xi) : R1 = n-Butyl, R2 = Méthyl , V = NH2,
R3 = CH2CO2Et, X = S
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.Example 49: [n-Butyl-6-methyl-2- (4-aminobenzyl) -5-pyrimidine
yl-4] mercapto ethyl acetate
Formula (xi): R1 = n-Butyl, R2 = Methyl, V = NH2,
R3 = CH2CO2Et, X = S
Prepared according to the procedure of Example 12.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Exemple 50 : [n-Butyl-6 méthyle-2 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4] mercapto-2 éthanol
Formule (XII): R1 = n-Butyl, R2 = Méthyl, V = NH2,
R3 = CH2CH20H, X = S
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.Example 50: [n-Butyl-6-methyl-2 (4-aminobenzyl) -5 pyrimidine
yl-4] 2-mercapto ethanol
Formula (XII): R1 = n-Butyl, R2 = Methyl, V = NH2,
R3 = CH2CH2OH, X = S
Prepared according to the procedure of Example 12.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Exemple 51: n-Propyl-6 méthyl-2 thiométhyl-4 (amino-4 benzyl)-5
pyrimidine
Formule (xi) : R1 = n-Propyî, R2 = Méthyl, V = NH2,
XR3 = SCH3
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.Example 51: n-Propyl-6-methyl-2-thiomethyl-4 (4-aminobenzyl) -5
pyrimidine
Formula (xi): R1 = n-propyl, R2 = methyl, V = NH2,
XR3 = SCH3
Prepared according to the procedure of Example 12.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Exemple 52 : n-Butyl-6 méthyl-2 amino-4 (amino-4 benzyl)-5
pyrimidine
Formule (XII) : R1 = n-Butyl, R2 = Méthyl, V = NH2,
XR3 = NH2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.Example 52: n-Butyl-6-methyl-2-amino-4 (4-aminobenzyl) -5
pyrimidine
Formula (XII): R1 = n-Butyl, R2 = Methyl, V = NH2,
XR3 = NH2
Prepared according to the procedure of Example 12.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Exemple 53 : n-Propyl-6 méthyl-2 amino-4 (amino-4 benzyl)-5
pyrimidine
Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, V = NH2,
XR3 = NH2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12.Example 53: n-Propyl-6-methyl-2-amino-4 (4-aminobenzyl) -5
pyrimidine
Formula (xi): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, V = NH2,
XR3 = NH2
Prepared according to the procedure of Example 12.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Exemple 54 : Acide [(n-Propyl-6 méthyl-2 hydroxyéthylmercapto-4
pyrimidine-yl-5) méthyl phényl-yl-4l amino
carbonyl-2 benzène sulfonique
Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, R3 = CH2CH2OH X=S,
pyrimidin-yl-5) methyl phenyl-yl-4-amino
2-carbonyl benzene sulfonic
Formula (I): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, R3 = CH2CH2OH X = S,
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13. Prepared according to the procedure of Example 13.
Cristaux de point de fusion 226-8"C. Crystals of melting point 226-8 "C.
Exemple 55 : Acide [(n-butyl-6 méthyl-2 hydroxyéthylmercapto-4
pyrimidine-yl-5) méthyl phényl-yl-4] amino
carbonyl-2 benzène sulfonique
Formule (I) : R1 = n-Butyl, R2 = Méthyl, R3 = CH2CH2OH X=S,
pyrimidin-yl-5) methyl phenyl-yl-4] amino
2-carbonyl benzene sulfonic
Formula (I): R1 = n-Butyl, R2 = Methyl, R3 = CH2CH2OH X = S,
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13.Prepared according to the procedure of Example 13.
Cristaux de point de fusion 198-9"C.
Exemple 56 : Acide [(n-Propyl-6 méthyl-2 (morpholine-yl-1)-4
pyrimidine-yl-51 méthyl phényl-yl-4] amino
carbonyl-2 benzène sulfonique
Formule (I) : n-Propyl, R2 = Méthyl,
Example 56: [(n-Propyl-6-methyl-2 (morpholine-1-yl) -4 acid
pyrimidinyl-51-methylphenyl-yl-4] amino
2-carbonyl benzene sulfonic
Formula (I): n-Propyl, R2 = Methyl,
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13. Prepared according to the procedure of Example 13.
Cristaux de point de fusion 213-60C. Crystals of melting point 213-60C.
Exemple 57 : Acide [(n-Butyl-6 méthyl-2 amino-4 pyrimidine-yl-5)
méthyl phényl-yl-4] amino carbonyl-2 benzène
sulfonique
Formule (I): R1 = n-Butyl, R2 = Méthyl, XR3 = NH2
methyl phenyl-yl-4] amino carbonyl-2 benzene
sulfonic
Formula (I): R1 = n-Butyl, R2 = Methyl, XR3 = NH2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13. Prepared according to the procedure of Example 13.
Cristaux de point de fusion 239-240"C. Crystals of melting point 239-240 ° C.
Exemple 58 : Acide [[n-Propyl-6 méthyl-2 ((méthoxy-2 phényl
pipérazine-yl-4)-4 pyrimidine-yl-5] méthyl phényl
yl-4] amino carbonyl-2 benzène sulfonique
Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl,
piperazine-4-yl) -4-pyrimidin-5-yl] methyl phenyl
yl-4] amino carbonyl-2 benzene sulfonic acid
Formula (I): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl,
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13. Prepared according to the procedure of Example 13.
Cristaux de point de fusion 215-7"C. Crystals of melting point 215-7 ° C.
Exemple 59 : Acide [[n-Propyl-6 méthyl-2 méthylthio-4 pyrimidine
yl-5] méthyl phényl-yl-4] amino carbonyl-2 benzène
sulfonique
Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, XR3 = SCH3,
yl-5] methyl phenyl-yl-4] amino carbonyl-2 benzene
sulfonic
Formula (I): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, XR3 = SCH3,
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13. Prepared according to the procedure of Example 13.
Cristaux de point de fusion 254-70C. Crystals of melting point 254-70C.
Exemple 60 : Acide [[n-Propyl-6 méthyl-2 (thiomorpholine-yl-4)-4
pyrimidine-yl-5] méthyl phényl-yl-4] amino
carbonyl-2 benzène sulfonique
Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl,
pyrimidin-yl-5] methyl phenyl-yl-4] amino
2-carbonyl benzene sulfonic
Formula (I): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl,
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13. Prepared according to the procedure of Example 13.
Cristaux de point de fusion 207-21 00C. Crystals of melting point 207-21 ° C.
Exemple 61 : Acide [[n-Butyl-6 Méthyl-2 (éthoxycarbonyl méthyl
thio)-4 pyrimidine-yl-5] méthylphényl-yl-4] amino
carbonyl-2 benzène sulfonique
Formule (I) : R1 = n-Butyl, R2 = Méthyl, X = S,
R3 = CH2CO2Et
thio) -4 pyrimidin-yl-5] methylphenyl-yl-4] amino
2-carbonyl benzene sulfonic
Formula (I): R1 = n-Butyl, R2 = Methyl, X = S,
R3 = CH2CO2Et
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13. Prepared according to the procedure of Example 13.
Cristaux de point de fusion 262-3"C. Crystals of melting point 262-3 "C.
Exemple 62 : Acide [[n-Propyl-6 Méthyl-2 (éthoxycarbonyl
méthylthio)-4 pyrimidine-yl-5] méthyl phényl-yl-4]
amino carbonyl-2 méthyl-3 benzène sulfonique
Formule (I) : R1 = n-Propyl, R2 = Méthyl, X = S, R3 = CH2CO2Et
methylthio) -4-pyrimidin-yl-5] methyl phenyl-yl-4]
amino carbonyl-2 methyl-3 benzene sulfonic acid
Formula (I): R1 = n-Propyl, R2 = Methyl, X = S, R3 = CH2CO2Et
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13, à partir de l'anhydride méthyl-3 sulfobenzoïque. Prepared according to the procedure of Example 13, from 3-methylsulfobenzoic anhydride.
Cristaux de point de fusion 224-227 C
Préparation de l'anhydride méthyl-3 sulfobenzoïque
A) Methyl-6 anthranylate d'éthyle. Crystals of melting point 224-227 ° C
Preparation of 3-methyl-sulfobenzoic anhydride
A) Ethyl 6-methyl anthranylate.
16,2 g d'acide méthyl-6 anthranylique sont dissous dans 150 ml de
tétrahydrofurane. 17,5 g de N,N carbonyl diimidazole sont ajoutés et le
mélange est agité une heure à température ambiante puis 6 heures au
reflux. Le mélange est concentré sous vide et 200 ml d'éthanol sont ajoutés
et le mélange est porté au reflux pendant 6 heures. Après évaporation du
solvant sous vide, le résidu est repris à l'éther isopropylique, les cristaux
sont essorés et le filtrat est passé au noir puis évaporé pour donner 9,5 g
de méthyl-6 anthranylate d'éthyle sous forme d'huile utilisée telle quelle
pour la suite. 16.2 g of 6-methyl-anthranylic acid are dissolved in 150 ml of
tetrahydrofuran. 17.5 g of N, N carbonyl diimidazole are added and the
mixture is stirred for one hour at room temperature and then 6 hours
reflux. The mixture is concentrated under vacuum and 200 ml of ethanol are added
and the mixture is refluxed for 6 hours. After evaporation of
solvent in vacuo, the residue is taken up in isopropyl ether, the crystals
are drained and the filtrate is blackened and evaporated to give 9.5 g
of 6-methyl-ethyl anthranylate in the form of an oil used as it is
for the future.
B) Chlorure de l'acide méthyl-3 éthoxycarbonyl-2 benzène sulfonique.B) 3-methyl-2-ethoxycarbonylbenzenesulfonic acid chloride.
10,4 g de méthyl-6 anthranylate d'éthyle sont ajoutés à - 5 C dans 40 ml d'acide chlorhydrique concentré. Une solution de 4,4 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte à -50C et le mélange est agité 30 minutes à cette température. 10.4 g of 6-methyl-ethyl anthranylate are added at -5 ° C. in 40 ml of concentrated hydrochloric acid. A solution of 4.4 g of sodium nitrite in 10 ml of water is added dropwise at -50C and the mixture is stirred for 30 minutes at this temperature.
D'un autre côté 8 g de dioxyde de soufre sont dissous dans 50 ml d'acide acétique et 1,9 g de chlorure de cuivre (II) sont ajoutés. La solution obtenue est additionnée goutte à goutte dans le mélange réactionnel toujours à -5 C. Après avoir été agité une heure à 20"C, puis une heure à 40"C le mélange est versé sur de la glace et extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium pour donner 6,7 g de chlorure de l'acide méthyl-3 éthoxy carbonyl-2 benzène sulfonique sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite. On the other hand, 8 g of sulfur dioxide are dissolved in 50 ml of acetic acid and 1.9 g of copper (II) chloride are added. The solution obtained is added dropwise to the reaction mixture still at -5 ° C. After being stirred for one hour at 20 ° C., then for one hour at 40 ° C., the mixture is poured onto ice and extracted with ether. . The organic phase is dried over magnesium sulphate to give 6.7 g of 3-methyl-2-ethoxy-2-carbonylbenzene sulfonic acid chloride in the form of an oil, which is used as it is thereafter.
C) Anhydride méthyl-3 sulfobenzoique
6,7 g de chlorure de l'acide méthyl-3 éthoxycarbonyl-2 benzène sulfonique sont chauffés 3 heures au reflux dans 60 ml d'eau distillée et 5 ml d'acide chlorhydrique concentré. La solution obtenue est filtrée sur charbon actif puis évaporée à sec. Le résidu obtenu est chauffé 3 heures au reflux dans 50 ml d'anhydride acétique. La solution est évaporée à sec sous vide et le résidu obtenu cristallise dans un mélange éther/pentane.C) Methyl-3-sulfobenzoic anhydride
6.7 g of 3-methyl-2-ethoxycarbonylbenzene sulfonic acid chloride are refluxed for 3 hours in 60 ml of distilled water and 5 ml of concentrated hydrochloric acid. The solution obtained is filtered on activated charcoal and then evaporated to dryness. The residue obtained is refluxed for 3 hours in 50 ml of acetic anhydride. The solution is evaporated to dryness under vacuum and the residue obtained crystallizes from an ether / pentane mixture.
Les cristaux obtenus sont essorés et séchés pour donner 3,2 g d'anhydride méthyl-3 sulfobenzoïque sous forme de cristaux de point de fusion 130"C. The crystals obtained are drained and dried to give 3.2 g of 3-methylsulfobenzoic anhydride in the form of crystals melting at 130.degree.
Exemple 63 : n-Butyl-6 isopropyl-2 hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-5
pyrimidine
Formule (XI) : R1 = n-Butyl, R2 = Isopropyl, T = OH, V = NO2
2,8 g de sodium sont dissous dans 150 ml d'éthanol et la solution est refroidie à 50C. 15,1 de chlorhydrate d'isobutyramidine sont ajoutés et le mélange est agité pendant quinze minutes. 25 g de (nitro-4 benzyl)-2 oxo-3 heptanoate d'éthyle préparé à l'exemple 4 sont ajoutés et le mélange est agité pendant 3 heures à température ambiante puis versé dans de l'eau et acidifié par l'acide chlorhydrique concentrée. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés à l'eau puis à l'éther isopropylique et à l'acétone pour donner 16,1 g de n-butyl-6 isopropyl-2 hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 143"C. Example 63: n-Butyl-6-isopropyl-2-hydroxy-4 (4-nitrobenzyl) -5
pyrimidine
Formula (XI): R1 = n-Butyl, R2 = Isopropyl, T = OH, V = NO2
2.8 g of sodium are dissolved in 150 ml of ethanol and the solution is cooled to 50C. 15.1 g of isobutyramidine hydrochloride are added and the mixture is stirred for fifteen minutes. 25 g of ethyl (4-nitro-benzyl) -2-oxoheptanoate prepared in Example 4 are added and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature and then poured into water and acidified with acid. concentrated hydrochloric acid. The crystals obtained are drained, washed with water and then with isopropyl ether and with acetone to give 16.1 g of 6-n-butyl-2-isopropyl-4-hydroxy-4-nitro-benzyl-5-pyrimidine under crystal form melting point 143 ° C.
Exemple 64: n-Butyl-6 phényl-2 hydroxy-4 (nitro-4 benzyl)-5
pyrimidine
Formule (Xl) : R1 = n-Butyl, R2 = Phényl, T = OH, V = NO2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 63, à partir du chlorhydrate de benzamidine.Example 64: n-Butyl-6-phenyl-4-hydroxy-4-hydroxy (4-nitrobenzyl) -5
pyrimidine
Formula (X1): R1 = n-Butyl, R2 = Phenyl, T = OH, V = NO2
Prepared according to the procedure of Example 63, from benzamidine hydrochloride.
Cristaux de point de fusion 270 C. Crystals of melting point 270 C.
Exemple 65 : n-Butyl-6 isopropyl-2 chloro-4 (nitro-4 benzyl)-5
pyrimidine
Formule (XII) : R1 = n-Butyl, R2 = isopropyl, XR3 = CI, V=NO2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 19.Example 65: n-Butyl-6-isopropyl-2-chloro-4 (4-nitrobenzyl) -5
pyrimidine
Formula (XII): R1 = n-Butyl, R2 = isopropyl, XR3 = Cl, V = NO2
Prepared according to the procedure of Example 19.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Exemple 66: n-Butyl-6 phényl-2 chloro-4 (nitro-4 benzyl)-5
pyrimidine
Formule (XII) : R1 = n-Butyl, R2 = phényl, XR3 = CI, V = NO2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 19.Example 66: n-Butyl-6-phenyl-4-chloro-4 (4-nitrobenzyl) -5
pyrimidine
Formula (XII): R1 = n-Butyl, R2 = phenyl, XR3 = Cl, V = NO2
Prepared according to the procedure of Example 19.
Cristaux de point de fusion 85"C. Crystals of melting point 85 ° C.
Exemple 67 : [n-BuWl-6 phényl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine
yI-4] mercapto acétate d'éthyle
Formule (XII) : R1 = n-Butyl, R2 = Phényl, X = S,
R3 = CH2CO2Et, V = NO2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 22.Example 67: [n-BuWl-6-phenyl-2 (4-nitrobenzyl) -5 pyrimidine
yI-4] mercapto ethyl acetate
Formula (XII): R1 = n-Butyl, R2 = Phenyl, X = S,
R3 = CH2CO2Et, V = NO2
Prepared according to the procedure of Example 22.
Cristaux de point de fusion 102"C. Crystals of melting point 102 ° C.
Exemple 68 : [n-Butyî-6 isopropyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4] mercapto acétate d'éthyle
Formule (xi) : R1 = n-Butyl, R2 = isopropyl, X = S,
R3 = CH2CO2Et, V = NO2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 22.Example 68: [n-Butyl-6-isopropyl-2 (4-nitrobenzyl) -5 pyrimidine
yl-4] mercapto ethyl acetate
Formula (xi): R1 = n-Butyl, R2 = isopropyl, X = S,
R3 = CH2CO2Et, V = NO2
Prepared according to the procedure of Example 22.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Exemple 69 : [n-Butyl-6 phényl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4] mercapto-2 éthanol
Formule (xi) : R1 = n-Butyl, R2 = phényl, X = S,
R3 = CH2CH20H, V = NO2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 34.Example 69: [n-Butyl-6-phenyl-2 (4-nitrobenzyl) -5 pyrimidine
yl-4] 2-mercapto ethanol
Formula (xi): R1 = n-Butyl, R2 = phenyl, X = S,
R3 = CH2CH2OH, V = NO2
Prepared according to the procedure of Example 34.
Cristaux de point de fusion 98 C. Crystals of melting point 98 C.
Exemple 70 : [n-Butyl-6 isopropyl-2 (nitro-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4] mercapto-2 éthanol
Formule (Xll): R1 = n-Butyl, R2 = isopropyl, X = S,
R3 = CH2CH20H, V = NO2
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 34.Example 70: [n-Butyl-6-isopropyl-2 (4-nitrobenzyl) -5 pyrimidine
yl-4] 2-mercapto ethanol
Formula (Xll): R1 = n-Butyl, R2 = isopropyl, X = S,
R3 = CH2CH2OH, V = NO2
Prepared according to the procedure of Example 34.
Huile utilisée telle quelle pour la suite. Oil used as is for the future.
Selon le mode opératoire de l'exemple 12 ont été préparés
Exemple 71 : [n-Butyl-6 phényl-2 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4] mercapto acétate d'éthyle
Formule (xi) : R1 = n-Butyl, R2 = phényl, X = S,
R3 = CH2CO2Et, V = NH2
Huile utilisée telle quelle pour la suite.According to the procedure of Example 12 were prepared
Example 71: [n-Butyl-6-phenyl-2 (4-aminobenzyl) -5 pyrimidine
yl-4] mercapto ethyl acetate
Formula (xi): R1 = n-Butyl, R2 = phenyl, X = S,
R3 = CH2CO2Et, V = NH2
Oil used as is for the future.
Exemple 72 : [n-Butyl-6 isopropyl-2 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4] mercapto acétate d'éthyle
Formule (XII) : R1 = n-Butyl, R2 = isopropyl, X = S,
R3 = CH2CO2Et, V = NH2
Huile utilisée telle quelle pour la suite.Example 72: [n-Butyl-6-isopropyl-2 (4-aminobenzyl) -5 pyrimidine
yl-4] mercapto ethyl acetate
Formula (XII): R1 = n-Butyl, R2 = isopropyl, X = S,
R3 = CH2CO2Et, V = NH2
Oil used as is for the future.
Exemple 73 : [n-Butyl-6 phényl-2 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4] mercapto-2 éthanol
Formule (XII) : R1 = n-Butyl, R2 = phényl, X = S,
R3 = CH2CH20H, V = NH2
Cristaux de point de fusion 103"C. Example 73: [n-Butyl-6-phenyl-2 (4-aminobenzyl) -5 pyrimidine
yl-4] 2-mercapto ethanol
Formula (XII): R1 = n-Butyl, R2 = phenyl, X = S,
R3 = CH2CH2OH, V = NH2
Crystals of melting point 103 ° C.
Exemple 74 : [n-Butyl-6 isopropyl-2 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine
yl-4] mercapto-2 éthanol
Formule (Xll): R1 = n-Butyl, R2 = isopropyl, X = S,
R3 = CH2CH20H, V = NH2
Huile utilisée telle quelle pour la suite.Example 74: [n-Butyl-6-isopropyl-2 (4-aminobenzyl) -5 pyrimidine
yl-4] 2-mercapto ethanol
Formula (Xll): R1 = n-Butyl, R2 = isopropyl, X = S,
R3 = CH2CH2OH, V = NH2
Oil used as is for the future.
Selon le mode opératoire de l'exemple 13, les composés suivants ont été préparés:
Exemple 75: Acide [[n-butyl-6 phényl-2 (éthoxy carbonyl
méthyl thio)-4 pyrimidine-yl-5] méthyl phényl-yl-4]
amino carbonyl-2 benzène sulfonique
Formule (I) : R1 = n-Butyl, R2 = phényl, X = S,
R3 =CH2CO2Et = CH2CO2Et
Example 75: [[n-butyl-6-phenyl-2 (ethoxycarbonyl)
methylthio) -4-pyrimidin-yl-5] methylphenyl-yl-4]
amino carbonyl-2 benzene sulfonic acid
Formula (I): R1 = n-Butyl, R2 = phenyl, X = S,
R3 = CH2CO2Et = CH2CO2Et
Cristaux de point de fusion 241-242"C. Crystals of melting point 241-242 ° C.
Exemple 76 : Acide [[n-butyl-6 isopropyl-2 (éthoxy carbonyl
méthyl thio)-4 pyrimidine-yl-5] méthyl phényl-yl-4]
amino carbonyl-2 benzène sulfonique
Formule (I) : R1 = n-Butyl, R2 = isopropyl, X = S,
R3 -CH,CO,Et , = CH2CO2Et
methylthio) -4-pyrimidin-yl-5] methylphenyl-yl-4]
amino carbonyl-2 benzene sulfonic acid
Formula (I): R1 = n-Butyl, R2 = isopropyl, X = S,
R3 -CH, CO, and, = CH2CO2Et
Cristaux de point de fusion 227-229"C. Crystals of melting point 227-229 ° C.
Exemple 77 : Acide l[n-butyl-6 phényl-2 (hydroxy éthyl thio)-4
pyrimidine-yl-5] méthyl phényl-yl-4] amino
carbonyl-2 benzène sulfonique
Formule (I) : R1 = n-Butyl, R2 = phényl, X = S,
R3 = CH2CH2OH
pyrimidin-yl-5] methyl phenyl-yl-4] amino
2-carbonyl benzene sulfonic
Formula (I): R1 = n-Butyl, R2 = phenyl, X = S,
R3 = CH2CH2OH
Cristaux de point de fusion 220-221 C. Crystals of melting point 220-221 C.
Exemple 78 : Acide [[n-butyl-6 isopropyl-2 (hydroxy éthyl thio)-4
pyrimidine-yl-51 méthyl phényl-yl-4] amino
carbonyl-2 benzène sulfonique
Formule (I) : R1 = n-Butyl, R2 = isopropyl, X = S,
R3 = CH2CH2OH
pyrimidinyl-51-methylphenyl-yl-4] amino
2-carbonyl benzene sulfonic
Formula (I): R1 = n-Butyl, R2 = isopropyl, X = S,
R3 = CH2CH2OH
Cristaux de point de fusion 240-241 0C. Crystals of melting point 240-241 ° C.
Exemple 79 : Méthoxy-l oxo-4 heptanone-2
Formule (IV): R1 = n-Propyl, s = 1, U = O, R14 = CH3
Une solution de 127,5 ml de méthoxy acétate de méthyle et 214,5 ml de pentanone-2 dans 100 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte sur 33,5 g de sodium divisé à chaud dans 600 ml de toluène, la température étant maintenue entre 60"C et 700C. Après la fin de l'addition, le mélange est chauffé 2 heures à 55-60"C, puis 30 ml de méthanol sont ajoutés goutte à goutte et le mélange obtenu est repris à l'eau, lavé à l'éther et la phase aqueuse est acidifiée par l'acide chlorhydrique concentré, puis extraite à l'éther.La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu huileux est distillé sous pression réduite pour donner 103,8 g de méthoxy-l oxo-4 heptanone-2 de point d'ébullition
Eb = 100-110 C. Example 79: Methoxy-1-oxo-4-heptanone-2
Formula (IV): R1 = n-Propyl, s = 1, U = O, R14 = CH3
A solution of 127.5 ml of methyl methoxacetate and 214.5 ml of pentanone-2 in 100 ml of toluene is added dropwise over 33.5 g of sodium divided by heat in 600 ml of toluene, the temperature being maintained at 60 ° C. to 700 ° C. After the end of the addition, the mixture is heated for 2 hours at 55 ° -60 ° C., then 30 ml of methanol are added dropwise and the mixture obtained is taken up in water, washed with ether and the aqueous phase is acidified with concentrated hydrochloric acid and then extracted with ether. The organic phase is dried over magnesium sulfate and evaporated under vacuum. The oily residue is distilled under reduced pressure to give 103.8 g of 4-methoxy-4-oxoheptanone-2 boiling point
Eb = 100-110C.
Exemple 80 : (acétamido-4 benzylidène)-3 méthoxy-1 oxo-4
heptanone-2
Formule (in'): R1 = n-Propyl, s = 1, U = O, R14 = méthyl,
V = NH COCH3
63,2 g de méthoxy-1 oxo-4 heptanone-2 et 65, 2 g d'acétamido-4 benzaldéhyde sont dissous dans 480 ml de toluène en présence de 20 ml d'acide acétique et 4 ml de pipéridine. Le mélange est porté au reflux pendant 5 heures et 10,5 ml d'eau sont éliminés par l'intermédiaire d'un
Dean Starck.Les cristaux obtenus après refroidissement sont essorés et lavés à l'eau, au dichlorométhane et à l'isopropanol, puis recristallisés dans 200 ml de méthanol pour donner 43 g d'(acétamido-4 benzylidène)-3 méthoxy-1 oxo-4 heptanone-2 sous forme de cristaux de point de fusion 1600C. Example 80: (4-acetamido-benzylidene) -3-methoxy-1-oxo-4
2-heptanone
Formula (in '): R1 = n-Propyl, s = 1, U = O, R14 = methyl,
V = NH COCH3
63.2 g of 1-methoxy-4-oxo-2-heptanone and 65.2 g of 4-acetamido-benzaldehyde are dissolved in 480 ml of toluene in the presence of 20 ml of acetic acid and 4 ml of piperidine. The mixture is refluxed for 5 hours and 10.5 ml of water are removed via a
Dean Starck.The crystals obtained after cooling are drained and washed with water, dichloromethane and isopropanol, then recrystallized from 200 ml of methanol to give 43 g of (4-acetamido-benzylidene) -3 methoxy-1 oxo -4 heptanone-2 in the form of crystals of melting point 1600C.
Exemple 81: n-Propyl-6 phényl-2 méthoxy méthyl-4 (acétamido-4
benzyl)-5 pyrimidine
Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = Phényl, XR3 = CH2OCH3,
V = NHCOCH3
42 9 d'(acétamido-4 benzylidène)-3 méthoxy-1 oxo-4 heptanone-2, préparés à l'exemple 80, sont dissous dans 1250 ml d'acide acétique.Example 81: n-Propyl-6-phenyl-2-methoxy-methyl-4 (4-acetamido)
benzyl) -5 pyrimidine
Formula (xi): R1 = n-Propyl, R2 = Phenyl, XR3 = CH2OCH3,
V = NHCOCH3
42 9 of (4-acetamido-benzylidene) -3-methoxy-4-oxo-heptanone-2, prepared in Example 80, are dissolved in 1250 ml of acetic acid.
128,7 g d'acétate d'ammonium sec sont ajoutés et le mélange est chauffé à 60-70"C pendant 10 minutes. 30 ml de benzaldéhyde sont ajoutés à 60"C et le mélange est agité 2 heures à cette température. 500 ml de benzène sont ajoutés et le mélange est alors chauffé au reflux, 9,5 ml d'eau étant éliminés par l'intermédiaire d'un Dean Starck. Les solvants sont concentrés sous vide et le résidu, repris à l'eau, est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide.Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice dans un éluant chloroforme 95 / acétone 5 pour donner 3,5 g de n-Propyl-6 méthoxy méthyl-4 phényl-2 (acétamido-4 benzyl)-5 pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 135"C. 128.7 g of dry ammonium acetate is added and the mixture is heated at 60-70 ° C. for 10 minutes, 30 ml of benzaldehyde are added at 60 ° C. and the mixture is stirred for 2 hours at this temperature. 500 ml of benzene are added and the mixture is then heated to reflux, 9.5 ml of water being removed via a Dean Starck. The solvents are concentrated under vacuum and the residue, taken up in water, is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated under vacuum. The residue obtained is chromatographed on silica gel in eluent chloroform 95 / acetone to give 3.5 g of n-Propyl-6 methoxy 4-methyl-2-phenyl-4-acetamido-benzyl-5-pyrimidine in the form of crystals of melting point 135 ° C.
Exemple 82: n-Propyl-6 phényl-2 méthoxy méthyl-4 (amino-4
benzyl)-5 pyrimidine
Formule (xi) : R1 = n-Propyl, R2 = phényl, XR3 = CH2OCH3
V = NH2
1,8 g de n-Propyl-6 phényl-2 méthoxy méthyl-4 (acétamido-4 benzyl)-5 pyrimidine préparés à l'exemple 81, sont dissous dans un mélange composé de 25 ml d'éthanol et 25 ml d'eau. 2 g de soude en pastille sont ajoutés et le mélange est chauffé 15 heures au reflux, puis repris à l'eau et extrait à l'éther. La phase organique est séchée puis évaporée sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice avec l'éther comme éluant pour donner 1,2 g de n-Propyl-6 phényl-2 méthoxy méthyl-4 (amino-4 benzyl)-5 pyrimidine sous forme de cristaux de point de fusion 115 C.Example 82: n-Propyl-6-phenyl-2-methoxy-methyl-4 (4-amino)
benzyl) -5 pyrimidine
Formula (xi): R1 = n-Propyl, R2 = phenyl, XR3 = CH2OCH3
V = NH2
1.8 g of n-Propyl-6-phenyl-2-methoxy-methyl-4 (4-acetamido-benzyl) -5-pyrimidine prepared in Example 81 are dissolved in a mixture consisting of 25 ml of ethanol and 25 ml of water. 2 g of sodium hydroxide in pellet are added and the mixture is heated for 15 hours under reflux, then taken up in water and extracted with ether. The organic phase is dried and then evaporated under vacuum. The residue obtained is chromatographed on silica gel with ether as eluent to give 1.2 g of n-Propyl-6-phenyl-2-methoxy-methyl-4 (4-aminobenzyl) -5-pyrimidine in the form of 115 C fusion
Exemple 83 : Acide [[n-Propyl-6 méthoxy méthyl-4 phényl-2
pyrimidine-yl-51 méthyl phényl-yl-4l amino
carbonyl-2 benzène sulfonique
Formule (I): R1 = n-Propyl, R2 = phényl, XR3 = CH2 O CH3,
pyrimidin-yl-51 methyl phenyl-yl-41 amino
2-carbonyl benzene sulfonic
Formula (I): R1 = n-Propyl, R2 = phenyl, XR3 = CH2OCH3,
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 13.Prepared according to the procedure of Example 13.
Cristaux de point de fusion 186-187 C. Crystals of melting point 186-187 C.
TABLEAU
<tb> <SEP> Exemple <SEP> 13 <SEP> CH3 <SEP> UP <SEP> 243-1
<tb> <SEP> NAN,CH2CO2Et
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> O <SEP> J
<tb> <SEP> C <SEP> NHw
<tb> <SEP> SO3H <SEP> CH3
<tb> <SEP> N)oN,CH2CO2H
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PHARMACOLOGIE 1.Principe
L'affinité des produits des exemples pour les récepteurs de
I'angiotensine Il est évaluée par technique de déplacement d'un radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrénaliens de l'angiotensine Il, chez le rat.<tb> Example <SEP> 83 <SEP> 0 <SEP> UP <SEP> 243-11
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PHARMACOLOGY 1.Principle
The affinity of the products of the examples for the
Angiotensin It is evaluated by displacement technique of a radioligand specifically fixed on the adrenal receptors of angiotensin II, in the rat.
2. Mode opératoire
Un aliquot d'un homogénat de surrénales de rat incube en présence d'une concentration unique de [1251] - SIAII (SarI, Tyr4, lle8 angiotensine 11), antagoniste des récepteurs de I'angiotensine Il, et de deux concentrations d'agents compétiteurs (10-5 M, 10-7 M), durant 60 min à 25"C. 2. Operating procedure
An aliquot of a rat adrenal homogenate is incubated in the presence of a single concentration of [125I] -SIAII (SarI, Tyr4, Ile8 angiotensin 11), angiotensin II receptor antagonist, and two concentrations of agents. Competitors (10-5 M, 10-7 M), for 60 min at 25 ° C.
La réaction est achevée par ajout de tampon, puis rapide filtration à travers des filtres de papier de verre. La liaison non spécifique est déterminée en présence d'angiotensine Il. The reaction is completed by adding buffer, then rapid filtration through sandpaper filters. Nonspecific binding is determined in the presence of angiotensin II.
3. Expression des résultats
Les résultats sont exprimés, pour les concentrations testées, en pourcentage de déplacement du radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrénaliens de I'angiotensine Il. 3. Expression of results
The results are expressed, for the concentrations tested, as percentage of displacement of the radioligand specifically fixed on the adrenal receptors of angiotensin II.
4. Résultats
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TOXICOLOGIE
Les produits des exemples décrits présentent, après administration par voie orale, une excellente tolérance.<tb><SEP>%<SEP> of <SEP><SEP> displacement of <SEP> labeled <SEP> ligand
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TOXICOLOGY
The products of the examples described have, after oral administration, an excellent tolerance.
Leur dose létale 50 chez le rat a été évaluée supérieure à 300 mg/kg. Their lethal dose 50 in the rat was evaluated higher than 300 mg / kg.
CONCLUSIONS
Les produits des exemples décrits présentent une bonne affinité pour les récepteurs à l'angiotensine Il. A ce titre ils pourront être utilisés avec bénéfice dans les diverses pathologies où l'angiotensine Il est impliquée, en particulier dans le traitement de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque, à des posologies de 1 à 400 mg par voie orale et 0.01 à 50 mg par voie intraveineuse, en une ou plusieurs prises par jour. CONCLUSIONS
The products of the examples described have a good affinity for angiotensin II receptors. As such, they can be used with benefit in the various pathologies where angiotensin II is involved, in particular in the treatment of arterial hypertension and heart failure, at dosages of 1 to 400 mg orally and 0.01 to 50 mg intravenously, in one or more doses per day.
Claims (17)
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| Country | Link |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| FR2376141A1 (en) * | 1976-12-31 | 1978-07-28 | Bayer Ag | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHLOROPYRIMIDINES SUBSTITUTES AND PRODUCTS THUS OBTAINED |
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1990
- 1990-11-29 FR FR9014963A patent/FR2669928B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2376141A1 (en) * | 1976-12-31 | 1978-07-28 | Bayer Ag | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHLOROPYRIMIDINES SUBSTITUTES AND PRODUCTS THUS OBTAINED |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCE, vol. 59, no. 11, novembre 1970, pages 1637-1645, US; C.I. HONG et al.: "Potential anticancer agents VI: 5-substituted pyrimidine-6-carboxaldehydes" * |
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|---|---|---|---|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2669928B1 (en) | 1993-03-19 |
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