FR2610931A1

FR2610931A1 - Application as medicaments of dihydroquinidine derivatives, new derivatives and process of preparation

Info

Publication number: FR2610931A1
Application number: FR8702073A
Authority: FR
Inventors: Bernard Flouvat; Michel Plat
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1987-02-18
Filing date: 1987-02-18
Publication date: 1988-08-19
Also published as: FR2610931B1

Abstract

Application as medicaments of dihydroquinidine derivatives of formula: and of their salts: R = H, OH or C1-C5 alkoxy; R1 = H or C2-C5 alkyl; R2 = H or OH; R3 = H or OH If R2 = OH, R3 is other than OH, and conversely, new derivatives and process of preparation.

Description

La présente invention concerne des dérivés de la dihydroquinidine ainsi que Leurs sels pour leur utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, les compositions pharmaceutiques les renfermant, de nouveaux dérivés de la dihydroquinidine et leur procédé de préparation. The present invention relates to dihydroquinidine derivatives and their salts for use in a method of therapeutic treatment of the human or animal body, pharmaceutical compositions containing them, novel derivatives of dihydroquinidine and process for their preparation.

L'invention a pour objet les dérivés de la dihydroquinidine de formule I :

dans Laquelle R représente un atome d'hydrogéne, ou un radical hydroxy ou alcoxy C1-C5, R1 représente un atome d'hydrogéne ou un radical alkyle C1-C5 ou un radical acyle C2-C1Û, R2 représente un un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et R3 représente un radical hydroxyméthyle, un radical acyloxyméthyle, un radical alkyle C2-C5, un radical cycloalkyle C3-C61 un radicaL aryle ou aralcoyle, étant entendu que R2 et R3 ne peuvent représenter en même temps un radical hydroxy et un radical hydroxyméthyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables pour
Leur utilisation dans une méthode-de traitement thérapeutique du corps humain ou animal.The subject of the invention is the dihydroquinidine derivatives of formula I:

in which R represents a hydrogen atom, or a hydroxyl or C1-C5 alkoxy radical, R1 represents a hydrogen atom or a C1-C5 alkyl radical or a C2-C10 acyl radical, R2 represents a hydrogen atom; or a hydroxyl radical and R3 represents a hydroxymethyl radical, an acyloxymethyl radical, a C2-C5 alkyl radical, a C3-C61 cycloalkyl radical or an aryl or aralkyl radical, it being understood that R2 and R3 can not simultaneously represent a hydroxyl radical and a hydroxymethyl radical and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids for
Their use in a method-therapeutic treatment of the human or animal body.

Dans la formuLe généraLe I et dans ce qui suit, le terme radical alcoxy C1-C5, représente par exemple un radicaL pentoxy, butoxy, propoxy ou isopropoxy, et de préférence un radical éthoxy ou méthoxy ; le terme radical alkyle C1-C5 représente par exemple un radical pentyle, isopropyle ou propyle, et-de préférence éthyle ou méthyle ; le terme radical acyle C2-C10 représente par exemple un radical acétyle, propionyle, cyclopentane-carbonyle, hexahydrobenzoyle ; le terme radical cycloalkyle C3-C6 représente par exemple un radical cyclopropyle ou cyclopropylméthyle ; le terme aryle représente par exemple un radical phényle, 4-chlorophényle ou 4-trifluorométhylphényle ; le terme aralcoyle représente par exemple un radical benzyle, 4-chlorobenzyle ou 4-trifluorométhylbenzyle. In general Formula I and in the following, the term C1-C5 alkoxy radical represents, for example, a pentyl, butoxy, propoxy or isopropoxy radical, and preferably an ethoxy or methoxy radical; the term C1-C5 alkyl radical represents, for example, a pentyl, isopropyl or propyl radical, and preferably ethyl or methyl; the term C2-C10 acyl radical represents, for example, an acetyl, propionyl, cyclopentanecarbonyl or hexahydrobenzoyl radical; the term C3-C6 cycloalkyl radical represents for example a cyclopropyl or cyclopropylmethyl radical; the term aryl represents, for example, a phenyl, 4-chlorophenyl or 4-trifluoromethylphenyl radical; the term aralkyl represents, for example, a benzyl, 4-chlorobenzyl or 4-trifluoromethylbenzyl radical.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxaLique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou méthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que Les acides benzène ou paratoluéne sulfoniques et arylcarboxyliquos, les acides cycloalkylcarboxyliques et aralkylcarboxyliques. The addition salts with mineral or organic acids may be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric and citric acids. oxalic, glyoxylic, aspartic, alkane sulfonic acids such as methane or methanesulphonic, arylsulphonic acids, such as benzene or para-toluenesulphonic and arylcarboxylic acids, cycloalkylcarboxylic acids and aralkylcarboxylic acids.

Parmi les dérivés, objet de I1 invention, on peut citer les dérivés caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou néthoxy, et R1 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, notamment ceux pour lesquels R représente un radical hydroxy ou methoxy, et plus particulièrement ceux pour lesquels R se trouve en position 6'. Among the derivatives which are the subject of the invention, mention may be made of derivatives characterized in that R is a hydrogen atom or a hydroxyl or methoxy radical, and R 1 is a hydrogen atom or a methyl radical, in particular those for which R represents a hydroxyl or methoxy radical, and more particularly those for which R is in the 6 'position.

On peut citer tout particulierement : - l'hydroxy Il dihydroquinidine ou cinchonan 9, ll-diol 10,11-dihydro 6'-méthoxy ; - L'hydroxy 10 dihydroquinidine ou cinchonan 9, 10-diol 9,10-dihydro 6'-méthoxy ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Particularly suitable are: - hydroxy-11 dihydroquinidine or cinchonan 9,11-diol 10,11-dihydro-6'-methoxy; Hydroxy dihydroquinidine or cinchonan 9,10-diol 9,10-dihydro-6'-methoxy and their addition salts with mineral or organic acids.

Les dérivés de la di hydroquini di ne répondant b La formule I, ainsi que leurs sels, possèdent de tres intéressantes propriétés pharmacologiques ; en particulier, ils ont å un degré bien supérieur les activités antiarythmiques de la di hydroquinidi ne, tout en entant dépourvus de ses effets secondaires de type atropinique, en raison notamment d'une affinité pour les récepteurs muscariniques tres réduite par rapport 9 celle de la dihydroquinidine. The dihydroquinone derivatives of formula I and their salts have very valuable pharmacological properties; in particular, they have a much greater degree of the antiarrhythmic activities of dihydroquinone, while having no atropine-like side effects, in particular because of a very reduced affinity for muscarinic receptors compared to that of dihydroquinidine.

Les édlcaments selon l'invention trouvent leur emploi par exemple dans les traitements dans lesquels l'hydroquinidine elle-même est utilisée. The emulsions according to the invention find use, for example, in treatments in which hydroquinidine itself is used.

La dose usuelle, variable selon Le produit utilisé, le sujet traite et l'affection en cause, peut être par exemple, de 250 mg à 1 500 mg par jour par voie orale, chez l'homme, du produit de L'exemple 1. The usual dose, which varies according to the product used, the subject being treated and the condition in question, may be, for example, from 250 mg to 1500 mg per day orally, in humans, from the product of Example 1. .

L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. The invention also relates to pharmaceutical compositions which contain at least one aforementioned derivative or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, as active principle.

A titre de médicaments, Les dérivés répondant à La formule I et leurs sels d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent autre incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. As medicaments, the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts may be further incorporated into pharmaceutical compositions for the digestive or parenteral route.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, Les suppositoires, Les préparations injectables ; elles sont prépares selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que Le taLc, la gomme arabique, le lactose,
L'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, Les corps gras d'o 4 ne animale ou végétaLe, Les dérivés paraffiniques, les glycols, Les divers agents mouilLants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.These pharmaceutical compositions may be, for example, solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example, tablets, single or coated, capsules, capsules, granules, suppositories, preparations. injectables; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) can be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as taLc, gum arabic, lactose,
Starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, animal or vegetable fats, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives .

Les préparations orales à libération prolongée, notamment sous forme de comprimés ou capsules dures ou molles sont particulièrement préférées. Oral sustained-release preparations, especially in the form of hard or soft tablets or capsules, are particularly preferred.

Certains dérivés de formule I, notamment le cinchonan-9,10-diol 9,10-dihydro 6'-méthoxy sont des produits connus, notamment par Thomas A
Henry et al, J. Chem. Soc. 1937, p. 592-601.Certain derivatives of formula I, in particular cinchonan-9,10-diol 9,10-dihydro-6'-methoxy are known products, in particular by Thomas A.
Henry et al., J. Chem. Soc. 1937, p. 592-601.

Un certain nombre de dérivés de formule I sont des produits nouveaux. C'est pourquoi L'invention a également pour objet de nouveaux dérivés de La dihydroquinidine caractérisés en ce qu'iLs répondent à La formule I' :

dans Laquelle R a La signification déjà indiquée, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.A number of derivatives of formula I are new products. This is why the invention also relates to novel dihydroquinidine derivatives characterized in that they correspond to formula I ':

in which R has the meaning already indicated, as well as their addition salts with mineral or organic acids.

Parmi Les produits ci-dessus, on peut citer les dérivés répondant à
La formule I' ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec Les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un radical hydroxy ou méthoxy, particulièrement en position 6', et tout particulierement L'hydroxy ll-dihydroquinidine ou cinchonan 9,11-dioL 10,11-dihydro 6'-méthoxy. Among the products mentioned above, mention may be made of derivatives that respond to
Formula I 'above, as well as their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that R represents a hydroxyl or methoxy radical, particularly in the 6' position, and especially hydroxy-11-dihydroquinidine or cinchonan 9,11-diol 10,11-dihydro-6'-methoxy.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I' ci-dessus, ainsi que de leurs seLs, caractérisé en ce que l'on hydrate un dérivé de formule Il :

dans laquelle R a la signification déjà indiquée, pour obtenir le produit de formule I' recherché, que l'on isole et, si désiré, salifie.The invention also relates to a process for the preparation of the derivatives as defined by the formula I 'above, as well as to their salts, characterized in that a derivative of formula II is hydrated:

wherein R has the meaning already indicated, to obtain the desired product of formula I ', which is isolated and, if desired, salified.

L'hydratation du dérivé de formule (II) est réalisée de préférence par action d'un alcoylborane ou du borane suivie d'une oxydation alcaline, notamment à L'aide de diborane forme in situ. The hydration of the derivative of formula (II) is preferably carried out by the action of an alkylborane or borane followed by an alkaline oxidation, in particular using diborane in situ form.

Dans ce cas, on peut utiliser un borohydrure alcalin, tels que ceux de sodium et de potassium, que l'on soumet à l'action du triflorure de bore. In this case, it is possible to use an alkaline borohydride, such as sodium and potassium, which is subjected to the action of boron trifloride.

Le diborane peut aussi être utilisé sous forme complexée, par exemple sous forme du complexe de formule 9H3, s(CH3)2. The diborane may also be used in complexed form, for example in the form of the complex of formula 9H3, s (CH3) 2.

L'oxydation alcaline est de préférence réalisée ctassiquement par action d'eau oxygénée en présence de soude ou de potasse. The alkaline oxidation is preferably carried out conventionally by the action of hydrogen peroxide in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide.

On opère dans un solvant inerte tel que L'éther éthylique, te dioxane, le benzène, le toluène, le chloroforme ou de préférence le tétrahydrofuranne. La réduction peut être réalisée à une température comprise entre 10nC et 30nC, notamment aux environs de 20il, mais est de préférence réalisée à chaud, par exemple au delà de 40il. It is carried out in an inert solvent such as ethyl ether, dioxane, benzene, toluene, chloroform or preferably tetrahydrofuran. The reduction can be carried out at a temperature between 10nC and 30nC, especially around 20il, but is preferably carried out hot, for example beyond 40il.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de La dihydro-quinidine de formule I dans laquelle R1, R2 et/ou R3 représentent un radical acyle ou acyloxyméthyLe, caractérisé en ce que l'on acyle un produit de formule (I') avec l'anhydride ou le chlorure de L'acyle correspondant. The subject of the invention is also a process for the preparation of the dihydroquinidine derivatives of formula I in which R 1, R 2 and / or R 3 represent an acyl or acyloxymethyl radical, characterized in that a product of formula ( I ') with the anhydride or the corresponding acyl chloride.

Les dérivés monoacylés en 11 peuvent être préparés par benzylation en 9, création de la fonction hydroxylée en 11, acylation puis hydrogenolyse du groupe benzyloxy protecteur. The monoacylated derivatives at 11 can be prepared by benzylation at 9, creation of the hydroxyl function at 11, acylation and hydrogenolysis of the benzyloxy protecting group.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de la dihydro-quinidine de formule I dans laquelle R3 représente un radical alkyle C2-C5, un radical cycloalkyle C3-C6, un radical aryle ou aralcoyle, caractérise en ce que l'on fait réagir un produit de formule

dans laquelle R et R1 ont la signification déjà indiquée, avec un organo magnésien de formule : R'3MgX dans laquelle X représente un atome d'halogène et R'3 représente un radical alkyle C2-C5, un radical cycloalkyle C3-C6, un radical aryle ou aralcoyle. The subject of the invention is also a process for the preparation of the dihydroquinidine derivatives of formula I in which R3 represents a C2-C5 alkyl radical, a C3-C6 cycloalkyl radical or an aryl or aralkyl radical, characterized in that a product of formula is reacted

in which R and R 1 have the meaning already indicated, with an organo magnesium of formula: R '3 Mg X in which X represents a halogen atom and R' 3 represents a C2-C5 alkyl radical, a C3-C6 cycloalkyl radical, a aryl or aralkyl radical.

Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois La limiter. The following examples illustrate the present invention, without limiting it.

Exemple 1 Cinchonan 9,11-diol 10,11-dihydro 6'-.éthoxy
On dissout 3,24 g de quinidine dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute goutte à goutte à environ +5nC 2,5 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, agite pendant 30 mn à température ambiante, ajoute 1,15 g de borohydrure de sodium en soLution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 5cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, agite pendant 2 heures, puis à 60nC pendant 4 heures.On refroidit à environ 58C, ajoute de L'eau goutte à goutte précautionneusement pour détruire L'excès de diborane, alcalinise à L'aide de 12 cm3 d'une solution de soude à 30%, puis ajoute 4 cm3 d'eau oxygénée à 30 X. Auprès 15 heures, à température ambiante, on ajoute 20 cm3 d'acide chlorhydrique à 10X dans l'eau, et chauffe à 60nC pendant 1 heure. Auprès retour à température ambiante, on alcalinise à l'aide de 30 cm3 d'hydroxyde de sodium à 10 Z et extrait à l'éther éthylique, puis au dichlorométhane. On lave à L'eau, seche, évapore sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice et obtient 170 mg de produit attendu après cristallisation dans L'acétone.Example 1 Cinchonan 9,11-diol 10,11-dihydro-6'-ethoxy
3.24 g of quinidine are dissolved in 150 cm 3 of tetrahydrofuran, boron trifluoride etherate is added dropwise at approximately + 5 nm, stirring is carried out for 30 minutes at room temperature, 1.15 g of sodium borohydride are added. sodium solution in 50 cm 3 of tetrahydrofuran and 5 cm 3 of boron trifluoride etherate, stirred for 2 hours, then at 60 ° C for 4 hours. Cooled to about 58 ° C, add water drop by drop carefully to destroy excess of diborane, basified with 12 cm 3 of a 30% sodium hydroxide solution, then 4 cm 3 of hydrogen peroxide at 30 ° C. After 15 hours, at room temperature, 20 cm 3 of hydrochloric acid was added to 10X in water, and heat at 60nC for 1 hour. After returning to ambient temperature, the mixture is basified with 30 cm3 of 10% sodium hydroxide and extracted with ethyl ether and then with dichloromethane. Wash with water, dry, evaporate under reduced pressure, purify by chromatography on silica and obtain 170 mg of expected product after crystallization in acetone.

Fn # 128#C . Fn # 128 # C.

aLpha2 20nC = +175n (c=1,51 dans l'ethanol). aLpha 2 20nC = + 175n (c = 1.51 in ethanol).

589
ExempLe 2 :
On a préparé des gélules (capsules dures) à effet pro Longé répondant à La formule suivante - par gélule :
Cinchonan 9,11-diol 10,11-dihydro 6'-méthoxy 300 mg.589
Exempt 2:
Long-lasting capsules (hard capsules) with the following formula were prepared per capsule:
Cinchonan 9,11-diol 10,11-dihydro-6'-methoxy 300 mg.

Excipient : saccharose, amidon de mais, polyvidone, Excipient-Eudragit
L90 (copolymère acide méthacrylique-méthacrylate) talc, acide stéarique.Excipient: sucrose, corn starch, polyvidone, Excipient-Eudragit
L90 (methacrylic acid-methacrylate copolymer) talc, stearic acid.

Enveloppe : gélatine oxyde de titane, anhydride sulfureux, colorants.Envelope: gelatin titanium oxide, sulfur dioxide, dyes.

ExempLe 3 :
On a préparé des comprimes sécabLes répondant à la formule :
Cinchonan 10,11-diol 9,10-dihydro 6'-méthoxy 150 mg.Exempt 3:
Securable tablets having the formula:
Cinchonan 10,11-diol 9,10-dihydro-6'-methoxy 150 mg.

Excipient : amidon de mais, lactose, stéarate de magnésium : qsp un comprime terminé à ................................ 200 mg.Excipient: corn starch, lactose, magnesium stearate: qsp a tablet finished at ................................ 200 mg.

ExempLe 4
Cinchonan 9,11-diacétoxy, 10,11-dihydro méthoxy-6'. On dissout 15 mg de cinchonan 9,11-dioL, 10,11-dihydro, méthoxy 6' dans 1 cm3 d'anhydride acétique et on porte à la température d'ébullition du bain-marie pendant une heure sous faible débit d'azote. On refroidit, puis noie dans 20 cm3 d'eau glacée. La solution est rendue alcaline par 40 cin3 d'une solution de carbonate disodique à 10 X et extraite par deux fois 100 cm3 de dichlorométhane. La phase organique, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre est distillée sous pression réduite. On obtient, avec un rendement de 90 X, 18 mg de résidu.ExempLe 4
Cinchonan 9,11-diacetoxy, 10,11-dihydro-6'-methoxy. 15 mg of cinchonan 9,11-diol, 10,11-dihydro, 6'-methoxy are dissolved in 1 cm3 of acetic anhydride and the boiling point of the water-bath is heated for one hour under a low nitrogen flow rate. . Cooled, then drown in 20 cm3 of ice water. The solution is made alkaline with 40 ml of a 10% disodium carbonate solution and extracted with twice 100 cm3 of dichloromethane. The organic phase, washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate is distilled under reduced pressure. A yield of 90 × 18 mg of residue is obtained.

ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1/. Action antiarythmique chez le rat
On trachéotomise des rats males pesant 300-350 g anesthésiés par voie intraperitonéale à l'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute).PHARMACOLOGICAL STUDY 1 /. Antiarrhythmic action in rats
Male rats weighing 300-350 g were anesthetized intraperitoneally with 1.20 g / kg of urethane and subjected to artificial respiration (40-50 breaths of 3 ml / min).

On Implante des aiguilles en sous cutané de manière à enregistrer L'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII. Subcutaneous needles are implanted in order to record the electrocardiogram of the rats on the DII bypass signal.

On administre les produits à tester par voie intraveineuse. The products to be tested are administered intravenously.

Cinq minutes après l'administration du produit, on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 ug/mn sous 0,2 ml d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque. Five minutes after the administration of the product, the jugular vein of the rats is perfused with 10 μg / min under 0.2 ml of an aconitine solution and the time of onset of the disturbances of the cardiac rhythm is noted.

Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit teste. The results are expressed as a percentage of elongation of the time of onset of cardiac rhythm disorders relative to the controls and as a function of the dose of the tested product.

Les résultants figurant sur le tableau ci-apres montrent que les produits de la présente demande sont doues de bonnes propriétés antiarythmique.

The results in the table below show that the products of the present application have good antiarrhythmic properties.

I <SEP> Produit <SEP> de <SEP> L'exemple <SEP> I <SEP> Dose <SEP> I <SEP> <SEP> Pourcentage <SEP> d'allongementl
<tb> I <SEP> I <SEP> j <SEP> du <SEP> temps <SEP> 1 <SEP>
<tb> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> j <SEP> 1 <SEP> ou <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 2,5 <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> 41 <SEP> X <SEP> I
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> ou <SEP> 2 <SEP> S <SEP> S <SEP> <SEP> mg/kg <SEP> j <SEP> 62 <SEP> X <SEP> I
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> ou <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> 83 <SEP> Z <SEP> I
<tb> I <SEP> I <SEP> I <SEP> j <SEP>
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> j <SEP> 2,5 <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> 32 <SEP> % <SEP> I <SEP>
<tb> I <SEP> 15 <SEP> <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> 66 <SEP> Z <SEP> I
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 1 <SEP> 98 <SEP> X <SEP> I
<tb> 2/. Affinité pour Les récepteurs M1 muscariniques :
La technique est inspirée de celle de M. WATSON et Al. : Life
Science Vol. 32 p. 3001-3011 (1981).I <SEP> Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> I <SEP> Dose <SEP> I <SEP><SEP> Percentage <SEP> of elongation
<tb> I <SEP> I <SEP><SEP><SEP> time <SEP> 1 <SEP>
<tb> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb><SEP> 1 <SEP> or <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 2.5 <SEP> mg / kg <SEP> 1 <SEP> 41 <SEP> X <SEP> I
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> or <SEP> 2 <SEP> S <SEP> S <SEP><SEP> mg / kg <SEP> j <SEP> 62 <SEP> X <SEP> I
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> or <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> mg / kg <SEP> 1 <SEP> 83 <SE> Z <SEP> I
<tb> I <SEP> I <SEP> I <SEP> j <SEP>
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> d <SEP> 2.5 <SEP> mg / kg <SEP> 1 <SEP> 32 <SEP>% <SEP> I <SEP>
<tb> I <SEP> 15 <SEP><SEP> mg / kg <SEP> 1 <SEP> 66 <SE> Z <SEP> I
<tb> 10 <SEP> mg / kg <SEP> 1 <SEP> 98 <SEP> X <SEP> I
<tb> 2 /. Affinity for M1 muscarinic receptors:
The technique is inspired by that of Mr. WATSON et al.: Life
Science Vol. 32 p. 3001-3011 (1981).

On homogénéise dans 100 volumes de tampon NaK P04 10 mM les cortex prélevées sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne. 100 mg of 10 mM NaK PO 4 buffer were homogenized from the brains of male rats weighing 150 g on average.

On fait ensuite incuber pendant 60 minutes à 25nC, 0,5 ml de suspension en présence de 3H pirenzépine à la concentration 10-9M, i) seule, ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester, ou iii) pour déterminer la fixation non spécifique, avec de la pirenzépine non radioactive à la concentration 10-5M. Then incubated for 60 minutes at 25nC, 0.5 ml of suspension in the presence of 3H pirenzepine at the concentration 10-9M, i) alone, ii) with increasing concentrations of the product to be tested, or iii) to determine the fixation. non-specific, with non-radioactive pirenzepine at 10-5M concentration.

Les suspensions incubées sont ramenées à OnC par addition de 1,5 ml tampon NaKP04, puis sont fiLtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont
Lavés par trois fois 5 mL du meme tampon.The incubated suspensions are reduced to OnC by the addition of 1.5 ml NaKPO4 buffer, then are filtered through Whatman GF / C and the filters are filtered.
Washed 3 times with 5 ml of the same buffer.

La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation
Liquide.The radioactivity of the filters is measured by scintillation
Liquid.

L'affinité du produit testé pour les récepteurs muscariniques 1 est donnée reLativement à La pirenzépine comme produit de référence. The affinity of the product tested for muscarinic receptors 1 is given relatively to pirenzepine as a reference product.

CX = concentration du produit à tester inhibant 50 X de La fixation spécifique de la 3H pirenzepine.CX = concentration of test product inhibiting 50% of specific binding of 3H pirenzepine.

On a obtenu Les résultats suivants :

The following results were obtained:

<tb> I <SEP> I <SEP> I
<tb> I <SEP> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> CX <SEP> en <SEP> nM <SEP> I
<tb> I <SEP> 1 <SEP> ou <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 14 <SEP> 000 <SEP> I <SEP>
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> I <SEP> 25 <SEP> 000 <SEP> I <SEP>
<tb> I <SEP> dihydroquinidine <SEP> 5 <SEP> 000 <SEP> I <SEP>
<tb> I <SEP> I <SEP> I <SEP>
<tb>
On constate que les produits ci-dessus en particulier possèdent une affinité pour les récepteurs M1 muscariniques notablement réduite.<tb> I <SEP> I <SEP> I
<tb> I <SEP> Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> 1 <SEP> CX <SEP> in <SEP> nM <SEP> I
<tb> I <SEP> 1 <SEP> or <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 14 <SEP> 000 <SEP> I <SEP>
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> I <SEP> 25 <SEP> 000 <SEP> I <SEP>
<tb> I <SEP> dihydroquinidine <SEP> 5 <SEP> 000 <SEP> I <SEP>
<tb> I <SEP> I <SEP> I <SEP>
<Tb>
It is found that the above products in particular have significantly reduced affinity for M1 muscarinic receptors.

3/. Etude de la toxicité aigue :
On a évalué les doses Létales DL0 des différents composés testés apres administration par voie intrapéritonéale chez la souris.3 /. Acute toxicity study:
DL0 lethal doses of the various compounds tested after intraperitoneal administration were evaluated in mice.

On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 7 jours. DLo is the maximum dose causing no mortality in 7 days.

Les résultats obtenus sont les suivants - Les produits des exemples 1, 2 et 3 ont une DLo égale à 200 mg/kg. The results obtained are as follows: The products of Examples 1, 2 and 3 have an LD 50 equal to 200 mg / kg.

Claims

1 /. Derivatives of dihydroquinoline of formula I:

in which R represents a hydrogen atom, or a hydroxyl or C1-C5 alkoxy radical, R1 represents a hydrogen atom or a C1-C5 alkyl radical or a C2-C10 acyl radical, R2 represents a hydrogen atom; or a hydroxyl radical and R3 represents a hydroxymethyl radical, an acyloxymethyl radical, a C2-C5 alkyl radical, a C3-C6 cycloalkyl radical or an aryl or aralkyl radical, it being understood that R2 and R3 can not simultaneously represent a hydroxyl radical; and a hydroxymethyl radical and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids for use in a method of therapeutic treatment of the human or animal body.

2 /. The derivatives as defined by formula I of claim 1, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, characterized in that R represents a hydrogen atom or a hydroxyl or methoxy radical, and R1 represents an atom of hydrogen or a methyl radical, for their use in a method of therapeutic treatment of the human or animal body.

3 /. The derivatives according to claim 2, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, characterized in that R represents a hydroxyl or methoxy radical at the 6 'position, for their use in a method of therapeutic treatment of the human or animal body .

4 /. Cinchonan 9,11-diol 10,11-dihydro-6'-methoxy and

Cinchonan 10,11-diol 9,10-dihydro-6'-methoxy, for their use in a method of therapeutic treatment of the human or animal body.

5 /. Pharmaceutical compositions characterized in that they contain at least one of the derivatives according to one of claims 1 to 4.

6 /. The derivatives of dihydroquinidine characterized in that they correspond to the formula I ':

in which R represents a hydrogen atom or a hydroxyl or C1-C5 alkoxy radical, as well as their addition salts with mineral or organic acids.

7 /. The derivatives of formula I 'according to claim 6, characterized in that R represents a hydroxy or methoxy radical, as well as their addition salts with mineral or organic acids.

8 /. The derivatives of formula I 'according to claim 6 or 7, characterized in that R is in the 6' position and their addition salts with mineral or organic acids.

9 /. Cinchonan 9,11-diol 10,11-dihydro-6'-methoxy, as well as its addition salts with mineral or organic acids.

10 /. Process for the preparation of the derivatives as defined by the formula I 'according to Claim 6, as well as their salts, characterized in that a derivative of formula II is hydrated.

wherein R has the meaning already indicated, to obtain the product of formula I 'sought, which is isolated and, if desired, salified.

11 /. Process for the preparation of the dihydroquinidine derivatives as defined by the formula I in which R1, R2 and / or R3 represent an acyl or acyloxymethyl radical, characterized in that a product of formula (I ') is acylated with anhydride or the corresponding acyl chloride.

12 /. Process for the preparation of dihydroquinidine derivatives as defined by formula I in which R3 represents a C2-C5 alkyl radical, a C3-C6 cycloalkyl radical or an aryl or aralkyl radical, characterized in that a product is reacted of formula (III):

in which R and R1 have the meaning already indicated, with a magnesium organo of formula R1 3MgX wherein X represents a halogen atom and R'3 represents a C2-C5 alkyl radical, a C3-C6 cycloalkyl radical, a radical aryl or aralkyl.