FR2549058A1 - Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE LES 1,4-DIHYDROPYRIDINES DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST L'HYDROGENE, CYCLOALKYLE OU ALKYLE, R ET R SONT L'HYDROGENE OU ALKYLE, R EST ALKYLE OU -AR, R EST HYDROXY, ALCOXY, ACYLOXY, AMINO SUBSTITUE OU UNE AMINE CYCLIQUE, A EST ALKYLENE ET Q UN SYSTEME CYCLIQUE CONDENSE INSATURE CONTENANT AU MOINS 2 HETERO-ATOMES DIFFERENTS, ET LES SELS D'AMMONIUM DES COMPOSES DANS LESQUELS R EST UN GROUPE AMINO TERTIAIRE. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS, NOTAMMENT COMME ANTAGONISTES DU CALCIUM.
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 1,4-
dihydropyridine, leur prépation et leur utilisation en thérapeutique, à titre
de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne en particulier les dérivés de la 1,4-dihydropyridine de formule I Q
1 O R 300 C C 00-AR 4 ()
R 2 N R 5
R 1 dans laquelle R 1 représente l'hydrogène, un groupe cycloalkyle en C 3C 7 ou un groupe alkyle en C 1-C 6 éventuellement substitué, R 2 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 6, 20 R 3 représente un groupe alkyle en C 1-C 12 ou possède, indépendamment de -AR 4, l'une des significations indiquées ci-dessous pour -AR 4 y compris les conditions le concernant, R 4 représente un groupe hydroxy ou alcoxy en C -C 12 25 ou un reste -OCOR 6, -NR 7 R 8 ou -NBD, dans lesquels R 6 signifie un groupe alkyle en C 1-C 6, un groupe phényle, phénylalkyle en C 7-C 12 ou bis-phénylalkyle en C 13- C 18,1 e ou les noyaux benzéniques de ces trois derniers groupes pouvant éventuellement porter un,deux 30 ou trois substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 53 et les groupes hydroxy, alkyle en C 1-C 4 et alcoxy en Cl-_C 49 un reste hétéroarylique à 5 chaînons contenant
2549058)
1 hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou 2 hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote,l'oxygène ou le soufre, ou un reste hétéroarylique à 6 chaînons contenant de 1 à 4 atomes d'azote, R 7 signifie l'hydrogène ou possède l'une des significations indiquées ci-dessus pour R 6, R 8 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C 6 ou un reste -COR 9 o R 9 a la signification donnée 10 cidessus pour R 6, N signifie un hétérocycle à 5, 6, ou 7 chaînons qui peut éventuellement contenir, lorsqu'il est saturé et à 6 ou 7 chaînons, un autre hêtéro atome choisi parmi l'oxygène, le soufre et =N Ri o 15 o R 10 signifie l'hydrogène ou possède l'une des significations indiquées cidessus pour R 6, A représente un groupe alkylène en C 2-C 14,et Q représente un système cyclique condensé totalement insaturé à caractère aromatique ayant au total V O au moins 2 hétéroatomes cycliques différents, A devant représenter un groupe alkylène en C 7-C 14 lorsque R 4 signifie un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Ct-C 6, un reste -Ng tel que défini ci-dessus ou un reste -NR 7 8 o R signifie l'hydrogène, un groupe alkyle 25 en C 1-C 6,5 un groupe phényle non substitué ou un groupe phénylalkyle en C 7-C 10 non substitué et R 8 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, et les sels d'ammonium des composés dans lesquels R 4 est l'un des groupes amino tertiaires définis 30 ci-dessus pour R 4 et quaternisé par un groupe de formule Alk Y o Alk signifie un groupe alkyle en C 1 -C 4 et Y
le reste d'un acide.
Pour des raisons de simplification, les
2549058:
composés de formule I et leurs sels d'ammonium seront
désignés dans la présente description "les composés
de l'invention".
Certains composés de l'invention tombent
sous la description très générale de la demande de
brevet européen N 42 089.
Certains composés de l'invention tombent
également sous la description très générale des demandes
de brevets européensn 88 276 et n 94 159 Ces demandes 10 ont été publiées respectivement en septembre 1983 et novembre 1983, c'est-à-dire à une date postérieure à la date de priorité revendiquée pour les composés
de la présente invention, à savoir le 21 juin 1983.
Aucun des composés spécifiquement décrits dans les demandes de brevets européens sus-mentionnées
ne tombe sous la portée de la présente invention.
D'autres publications concernant des composés apparentés aux composés de l'invention sont par exemple les demandesde brevets européens n 150, n 71 819 et 20 n 80 220, les demandes de brevets allemands DOS n 29 49 464, n 29 49 491 et n 33 20 616 et 11 brevet
belge n 890 311.
Les publications mentionnées ci-dessus ne suggèrent aucun composé spécifique semblable aux composés de l'invention Les composés de l'invention possêdent un profil pharmacologique particulièrement intéressant. Un groupe préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule la 2549058 l' R x C N/ (la) R 3 a c C 00-Aa R 4 a N-k R R a 2 R a 510 dans laquelle R représente l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou un groupe hydroxy, nitro, trifluorométhyle, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, alkylthio en C 1C 4 ou alkylsulfonyle en C 1-C 4 R 1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6, un groupe alcényle en C 3-C 6 dans lequel la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison, un groupe alcynyle en C 3-C 6 dans lequel la triple liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone ne faisant pas partie de la triple liaison, un groupe cycloalkyle en C 3-C 7, un groupe cycloalkylalkyle en C 4-C 8, un groupe hydroxyalkyle en C 2-C 6 dans lequel le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle en C 2-C 6, un groupe phénylaikyle en C 7-C ou phénylalcényle en C 9-C 12 dans lequel la double 30 liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone ne faisant pas partie de la double liaison, le noyau benzénique de ces deux derniers groupes pouvant éventuellement porter un,deux ou trois substitants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes hydroxy, alkyle en C 1-C et alcoxy en C 1-C 4, un groupe alkylcarbonyloxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone dans chaque reste alkylcarbonyle et alkylène et dont 5 l'oxygène est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, un groupe dialkylaminoalkyle contenant indépendamment de 1 à 6 atomes de carbone dans chaque reste alkyle et de 2 à 6 atomes de carbone dans le reste alkylène 1 O et dont le groupe amino est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, ou un groupe morpholinoalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone dans le reste alkylène et dont le reste morpholino est séparé de l'atome d'azote par 15 au moins deux atomes de carbone, R 2 et R 5 ont les significations données précédemment, R 3 représente un groupe alkyle en C-C 12 ou possède, a a indépendamment de -A R 4, l'une des significations indiquées ci-dessous pour -A R 4 R 4 représente un groupe hydroxy ou alcoxy en Cl- Ci 2 4 Cl a a Cd ou un reste -OCOR, -NR 7 R 8, ou -N Btel que défini a a - ' a ci-dessus, dans lesquels R 6, R 7 et R 8 ont respectivement les significations indiquées ci-dessus pour R 6, R 7 et R 8, Aa représente un groupe alkylène en C 2-C 14, et X représente l'oxygène ou le soufre, Aa devant représenter un groupe alkylène en C 7-C 14 lorsque Ra signifie un groupe hydroxy ou un groupe -N Bd tel que défini ci-dessus, et A devant représenter un groupe alkylène en C 9-C 14 lorsque Ra signifie un groupe alcoxy en C 1-C 12 ou a' a' un reste -NR 7 R 8 dans lequel R 7 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6,
7 1 6 '
2549058 L
un groupe phényle non substitué ou un groupe phénylalkyle en C 7-Cio non substitué et Ra 8 signifie l'hydrogèneou un groupe alkyle en C 1-C 6, et les sels d'ammonium des composés dans lesquels R 4 signifie l'un des groupes amino tertiaires définis 4 a ci-dessus pour R 4 et quaternisé par un groupe de
formule Alk Y tel que défini ci-dessus.
Dans un sous-groupe de composés de formule Ia, Aa signifie un groupe alkylène en C 9-C 14 Dans un autre 10 sous-groupe, R 4 a une signification autre qu'un groupe 4 a a alcoxy Dans un autre sous-groupe, R 3 et R 4 signifient
-N Ra Ra ou -N telsque définis ci-dessus.
7 8
Un groupe préféré de composés de formule Ia comprend les composés de formule Iaa, 15 R N\ /X NJ (Iaa) Raa OOC R 300 CO O Aaa Raa R 2 dans laquelle R, R, R 2, R 5 et X ont les significations données précédemment, aa R 3 représente un groupe alkyle en C 1-C 6, aa a e R 4 a a la signification donnée ci-dessus pour R 4, et 30 R 4 aa représente un groupe alkylène en C 2-C 14, aa Aaa devant représenter un groupe alkylne en C-C 14 lorsque R 4 a signifie un groupe hydroxy ou un reste -NBD tel que défini ci-dessus, et
2549 05
Aaa devant représenter un groupe alkylène en C 9-C 14 lorsque R a signifie un groupe alcoxy en Cl-C 2 ou un 4 a ' a' Ra 1 S i i 12 reste - NR 7 R 8 dans lequel R 7 et 8 ont les signi7 8 fications données précédemment, et les sels d'ammonium des composés dans lesquels 4 aaa R 4 a signifie l'un des groupes amino tertiaires définis ci-dessus pour R 4 et quaternisé par un groupe Alk Y
tel que défini ci-dessus.
Dans un sous-groupe de composés de formule 10 iaa, Aaa représente un groupe alkylène en C 9-C 14.
Dans un autre sous-groupe, R 4 a a une signification autre 4 aa qu'un groupe aicoxy Dans un autre sous-groupe, R 4 a.a a représente un reste: N Ra RR ou -NBD telsque définis ci-dessus. Un autre groupe préféré de composés de formule Ia comprend les composés de formule Iab R Rab OOC 9 I ua donn 3 es I S pour a b III, l 4 (Iab)
R N R 5
dans laquelle a R, R 1, R 2, R Set X ont les significations données préc C30 demment, Rab représente un groupe alkyle en C-C 12 ou possède, 3 ab ab 11 indépendamment de -na R 4 a 'une des significations ab ab donnaes ci-dessous pour -A R 4
2549058;
a b R 4 représente un groupe hydroxy ou alcoxyen C 1 -C 12 ou un reste OCO Ra ou -N Ra R 8 dans lesquels a a a 6 8 R 6, R 7 et R 8 ont les significations données précédemment et Aab représente un groupe alkylène en C 2-C 14, Aab devant représenter un groupe alkylène en C 7-C 14 ab lorsque R 4 signifie un groupe hydroxy, et _a Aab Aab devant représenter un groupe alkylène en C 9-C 14 lorsque Aab signifie un groupe alcoxy en Cl-C 12 ou a'i ai a' un reste -NR 7 R 8 dans lequel R 7 et R 8 ont les significations données précédemment, et les sels d'ammonium des composés dans lesquels Rab signifie l'un des groupes amino tertiaires définis ab
ci-dessus pour R 4 et quaternisé par un groupe Alk Y 15 tel que défini cidessus.
Dans un sous-groupe de composés de formule Iab, Aab signifie un groupe alkylène en C-C 4 Dans -un ab 9 14 D autre sous-groupe, R 4 a une signification autre qu'un ab ab groupe alcoxy Dans un autre sous-groupe, R 3 et R 4 a a
représentent un reste -NR 7 R 8 tel que défini ci-dessus.
7 8 e u éiic-ess Un autre groupe préféré de composés de formule Ia comprend les composés de formule Iaaa R N I NS (Iaaa) Raaa OOC COO Aaaa Raaa Ro f Na R 5
2549058 '.
dans laquelle a R, R,2 R 2, R 5 et X ont les significations données précédemment, R 3 aa représente un groupe alkyle en C-C 6, Raaa R 4 représente un groupe hydroxy ou alcoxy en Cl-C 12 ou un reste -OCO Ra ou NR R 8 dans lesquels R a R 6 ' R 7 et R 8 ont les significations données précédemment, et Aaaa A aa représente un groupe alkylène en C 2-C 14 Aaaa devant représenter un groupe alky 11 ne en C 7-C 14 lorsque R 4 aa signifie un groupe hydroxy et -Aaaa devant représenter un groupe alkylène en C 9-C 4 aaa lorsque R 4 a signifie un groupe alcoxy en C 1-C 12 ou I a i as ai I La' a 1 un reste -NR 7 Ra dans lequel R 7 et R 8 ont les signifi15 cations données précédemment, et les sels d'ammonium des composés dans lesquels Raaa signifie l'un des groupes amino tertiaires aaa définisci-dessus pour R 4 aa et quaternisé par un groupe
Alk Y tel que défini ci-dessus.
Dans un sous-groupe de composés de formule
Iaaa, Aaaa signifie un groupe alkylène en C-C 14.
aaa Dans un autre sous-groupe, R 4 a une signification autre qu'un groupe alcoxy Dans un autre sous-groupe, aaa t e l R que dfn idsu
Raaa signifie un reste -NRR tel que défini ci-dessus.
R 47 D'autres groupes et sous-groupes de composés de l'invention comprennent ceux de formules Ia, Iaa, Iab et Iaaa dans lesquels Rla signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, en particulier l'hydrogène ou un groupe méthyle, spécialement l'hydrogène, 30 ceux dans lesquels R 2 et R 5 signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, en particulier un groupe méthyle, ceux dans lesquels R signifie l'hydrogène, et ceux dans lesquels X représente l'oxygène, ainsi que ceux comportant une combinaison de ces significations,
et éventuellement leurs sels quaternaires correspondants comme défini cidessus.
Un autre groupe préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule Ib
R N
R 300 C oo X Coo Ab R 4 (b
R 2 R 5
R 1 dans laquelle R 1, R 2, R 5 et Q ont les significations données précédemment, Rb représente un groupe alkyle en C 1-C 12 ou possède, 20 indépendamment de -Ab Rb, l'une des significations indiquées ci-dessous pour -Ab Rb, R 4 représente un groupe hydroxy ou alcoxyen Cl-C 12 ou un reste -OCOR, -N Rb R 8 ou -N tel que défini 6 b Bb botle ci-dessus, dans lesquels R 6 b Rb 7 et R 8 ont les 25 significations données ci-dessus respectivement pour R 6, R 7 et R 8, et Ab représente un groupe alkylène en C 9-C 14, et les sels d'ammonium des composés dans lesquels R 4 représente l'un des groupes amino tertiaires définis 4 b ci-dessus pour R 4 et quaternisé par un groupe Alk Y tel
que défini ci-dessus.
Dans un sous-groupe de composés de formule Ib,
Rb a une signification autre qu'un groupe alcoxy.
R 4 a une signification autre qu'un groupe alcoxy.
254905 %
Dans un autre sous-groupe, R et R 4 signifient un
reste -NR 7 R 8 ou -N tels que définis ci-dessus.
Un groupe préféré de composés de formule Ib comprend les composés de formule Iba f Rba OOC, COA (Iba)
3 4 OAR
R
2 ' R 5
R
dans laquelle i S R, b Ab R 1, R 2, R 4, R 5, A et Q ont les significations données précédemment et Rba représente un groupe alkyle en C 1-C 6, R 3 et les sels d'ammonium des composés dans lesquels R 4 représente l'un des groupes amino tertiaires définis R 4 b b ci-dessus pour R 4 et quaternisé par un groupe Alk Y
tel que défini ci-dessus.
Dans un sous-groupe de composés de formule Iba, b
R 4 a une signification autre qu'un groupe alcoxy.
b b b
Dans un autre sous-groupe, R 4 représente un reste -N R 7 R 8 25 ou -N Btels que définis ci-dessus.
Un autre groupe préféré de composés de fermule Ib comprend les composés de formule Ibb
3 4
Rbb 00 c N COO'Ab'Rbb R 2 R 5 (Ibb) R 1
2549058 '
dans laquelle R 1, R 2, R 5, Ab et Q ont les significations données précédemment, R 3 b représente un groupe alkyle en C 1-C 2 ou possède, 3 1 1 b bb 2 indépendamment de -Ab R 4 b, l'une des significations donnéesci-dessous pour -Ab Rb, bb R 4 représente un groupe hydroxy oualcoxy en C 1-C 12 ou un reste -OCO Rb ou -N Rb R 8, dans lesquels Rb R 7 et R 8 ont les significations données précédemment, et les sels d'ammonium des com Dosés dans lesquels R 4 b représente l'un des groupes amino tertiaires 4 bb définisci-dessus pour R 4 bet quaternisé par un groupe
Alk Y tel que défini ci-dessus.
Dans un sous-groupe de composés de formule Ibb, bb
R 4 a une signification autre qu'un groupe alcoxy.
4 bb bb Dans un autre sous-groupe, R 3 bet R 4 bsignifient un rest -Nb bb
reste -N Rb Rb tel que défini ci-dessus.
Un autre groupe préféré de composés de formule Ib comprend les composés de formule Ibaa 20 Rba OOC Cooc Ab Rbb 3 4 ao C O AR (Ibaa)
R 2 N R 5
R
dans laquelle ba bbb R 1, R 2,b R 3, R, R 5 et Q ont les significations données précédemment, et les sels d'ammonium des composés dans lesquels R 4 b représente l'un des groupes amino tertiaires 4 bb définisci-dessus pour R 4 et quaternisé par un groupe Alk Y
tel que défini ci-dessus.
Dans un sous-groupe de composés de formule Ibaa, bb
Rbb a une signification autre qu'un groupe alcoxy.
bb Dans un autre sous-groupe, R 4 signifie un reste
N Rb Rb tel que défini ci-dessus.
D'autres groupes et sous-groupes de composés de l'invention comprennent ceux de formules Ib, Iba, Ibb et Ibaa dans lesquels R 1 signifie R 1 tel que défini ci-dessus, en particulier l'hydrogène ou un groupe alkyle, spécialement l'hydrogène ou un groupe méthyle, en particulier l I'hydrogène, ceux dans lesquels R 2 et R 5 représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, en particulier un groupe méthyle, ceux dans lesquels Q représente un groupe de formule N dans laquelle R et X ont les significations données précédemment, en particulier ceux dans lesquels R signifie l'hydrogène, et ceux dans lesquels X représente l'oxygène, ainsi que ceux comportant une combinaison de ces significations, et éventuellement leurs sels quaternaires correspondants
comme défini ci-dessus.
Un autre groupe de composés de l'invention 25 comprend les composés de formule Ip QP RPOOC i, COO-APRP
RP N RP,)
2 1 L 5
R 1
2549058 '
dans laquelle RP représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en
C 1-C 6
RP et R représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 4, RP représente un groupe alkyle en C 1-C 6 ou possède, indépendamment de -APRP, l'une des significations 4 ' données ci-dessous pour -APRP, RP représente un groupe hydroxy ou alcoxy en C -C ou
4 1 6
un reste -OCOR?, -NRPRP ou -Ns P dans lesquels o 7 8 B R 6 P signifie un groupe alkyle en C 1-C 6, un groupe phényle, phénylalkyle en C 7-C 10 ou bis-phénylalkyle en C 13-C 16, le ou les noyaux benzéniques de ces 3 derniers groupes pouvant éventuellement porter un,deux 15 ou trois substituants choisis parmi les halogénes ayant un nombre atomique de 9 à 53 et les groupes hydroxy, alkyle en C 1-C 4 et alcoxy en C 1-C 4, un reste hétéroarylique à 5 chaînons comportant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène 20 et le soufre ou 2 hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou un reste hétéroarylique à 6 chaînons contenant de 1 à 4 atomes d'azote, RP signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C 25 ou possède l'une des significations données cidessus pour R 6 excepté un groupe alkyle en C 1- C 6, si 61 6 R 8 p signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6 ou un reste -CORP dans lequel RP a l'une des significations données ci- dessus pour RP, -NP signifie un hétérocycle saturé à 5, 6 ou 7 chaînons qui peut éventuellement contenir, lorsqu'il est à 6 ou 7 chaînons, un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et =N Ro o 10 R 10 signifie l'hydrogène ou possède l'une des significations indiquéesci- dessus pour Rp, Ap représente un groupe alkylène non ramifié en C 2-C 14 et QP représente un système bicyclique condensé totalement insaturé à caractère aromatique contenant au total au moins 2 hétéroatomes cycliques différents, AP devant représenter un groupe alkylène non ramifié en C 7-C 1 lorsque RP signifie un groupe hydroxy,un groupe alcc Gxy en C 1-C 6, un reste -N p tel que défini ci10 dessus ou un reste-NR 7 RP dans lequel R 7 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 -C 5 un groupe phényle non substitué ou un groupe phénylalkyle en C 7-Cîo non substitué, et Rp signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 -C 6 et les sels d'ammonium des composés dans lesquels RP représente l'un des groupes amino tertiaires définis ci-dessus pour Rp et quaternisé par un groupe Alk Y dans lequel Alk signifie un groupe alkyle en C 1-C 4
et Y le reste d'un acide.
Dans un sous-groupe de composés de formule ip, Rp signifie un groupe alkyle en C 1-C 5; dans un autre sous-groupe, il signifie un groupe alkyle en C 1-C 3; dans un autre sous-groupe, il signifie -APRP dans lequel AP et RP ont les significations données précédemment; dans un autre sous-groupe, Rp a une signification autre qu'un groupe alcoxy; dans un autre sous-groupe, A signifie un groupe alkylène non ramifié en C 7-C 14, dans un autre sous-groupe, Ap signifie un groupe alkylène non ramifié en C 9-C 14; dans un autre sous-groupe, 30 Rp signifie un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1-C 6 ou un reste -OCOR ou 78 RP dans lesquels Rpl RP et RP ont les significations données précédemment, ainsi que les combinaisons de ces significations et éventuellement leurs sels quaternaires correspondants
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comme défini ci-dessus.
Un autre groupe de Composés de l'invention comprend les composés de formule Is
N\
N N(Is) R 3 SOOC COO-ASR 4 s
R 2 S N R 55
H dans laquelle R 2 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C -C 4 R 3 représente un groupe alkyle en C 1-C 12, Rsreprésente un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1 C 4 ou un reste OCOR, -NR 7 R 8 ou -NB s, dans lesquels s R 6 signifie un groupe alkyle en C 1-C 4 ou phényle, R 7 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1- C 4, un groupe phénylalkyle en C 7-C 1 o dans lequel le noyau benzénique peut éventuellement porter un ou deux substituants choisis parmi 25 les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 53 et les groupes alcoxy en C 1C 4, un reste -CORS dans lequel le reste R 9 signifie un
9 9
groupe alkyle en C 1-C 4, ou un groupe phényle ou phénylalkyle en C 7-Cl Odans lesquels le noyau benzénique peut éventuellement porter un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 53 et les groupes hydroxy et alcoxy en C 1-C 4, R 8 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, -NB)s signifie un cycle pipéridine ou pipérazine substitués en position 4 par ungroupe méthyle, par un groupe benzyle ou par un groupe bis-phénylméthyle dans lequel le ou les noyaux benzéniques peuvent éventuellement porter un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 53 et les groupes alcoxy en Cl C 4 9 As représente un groupe alkylène en C 2-C 14, A devant représenter un groupe alkylène en C 7-C 14 lorsque R 4 signifie un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en 15 C 1-C 4, un reste -N Bs tel que défini cidessus ou un reste No,7 R dans lequel Rs signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C-C 4 ou un groupe phénylalkyle en C 7-C 10 io non substitué et R 8 a la signification donnée ci-dessus, et les sels d'ammonium des composés dans lesquels Rs représente l'un des groupes amino tertiaires définis R 4 ci-dessus pour Rs et quaternisé par un groupe Alk Y
tel que défini ci-dessus.
Dans un sous-groupe de composés de formule Is, 25 As signifie un groupe alkylène en C 7-C 4; dans un autre sous-groupe, il signifie un groupe alkylène en C 9-C 14;
dans un autre sous-groupe, il est non ramifié.
Dans un autre sous-groupe de composés de l'invention, R 6, R 7 et/ou R 8 signifient un groupe
phényle substitué, phénylalkyle substitué ou bis-phénylalkyle substitué.
Dans un autre sous-groupe, R 1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6; dans un autre sous-
2549058:
groupe, R 2 et R 5 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en Cl-C 4; dans un autre sous-groupe, R 3 signifie un groupe alkyle en C 1-C 6; dans un autre sous-groupe, R 3 signifie un reste -APR 4 P tel que défini ci-dessus; dans un autre sous-groupe, A signifie un groupe alkylène non ramifié et R 4 a la signification donnée ci-dessus pour RP, y compris les conditions le concernant; dans un autre sous-groupe, R 6, R 7 et/ou R 8 ont les significations données ci-dessus 10 respectivement pour RP, RP et/ou RP; dans un autre
6 ' 7 8 '
sous-groupe, -NB) a la signification donnée ci-dessus pour -NDP; dans un autre sous-groupe, Q est un système bicyclique; dans un autre sous-groupe, R 4 signifie un groupe alcoxy en C 1-C 6; dans un autre sous-groupe, le groupe phénylalkyle substitué ou non substitué est en C 7-C 10 et le groupe bis-phénylalkyle substitué ou non substitué est en C 13-C 16; dans un autre sous-groupe, R 7 a l'une des significations données précédemment pour RP Dans un autre sous-groupe, tous les cycles phényle 7.
non condensés sont substitués.
R 1 a de préférence la signification donnée pour Ra De préférence, R 1 signifie l'hydrogène Lorsqu'il ne signifie pas l'hydrogène, il représente de préférence un groupe alkyle non substitué, cycloalkylalkyle, phénylalkyle éventuellement substitué, alcoxyalkyle ou morpholino, de préférence un groupe alkyle non substitué ou alcoxyalkyle, plus préférablement un groupe a alkyle non substitué Lorsque R 1 signifie un groupe
alcoxyalkyle, le reste alcoxy est de préférence séparé 30 de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone.
R 2 et/ou R 5 signifient de préférence un groupe alkyle.
2549058.
R 3 signifie de préférence un groupe alkyle.
Lorsqu'il a la signification donnée pour -AR 4, il est
de préférence identique à -AR 4.
R 4 signifie de préférence un groupe hydroxy ou un reste -OCOR 6, -NR 7 R 8 ou -NB) Q contient de préférence un total d'au moins 3 hétéroatomes, en particulier 3 hétéroatomes Il s'agit de préférence d'un système bicyclique Q signifie de préférence un groupe 2,1,3benzoxadiazolyle ou 2, 1,3-benzothiadiazolyle, en parti10 culier un groupe 2,1, 3benzoxadiazolyle Lorsque Q est un systéme cyclique comportant un noyau benzénique,
le reste 1,4-dihydropyridinyle est lié de préférence. ce noyau benzénique, de préférence en une position du noyau benzénique qui est adjacente àune jonction de 15 cycles.
A est de préférence non ramifié et contient de préférence de 7 à 14 atomes de carbone, spécialement de 9 à 14 atomes de carbone, en particulier 10 atomes
de carbone.
Alk signifie de préférence un groupe méthyle.
Y signifie de préférence le reste d'un acide minéral, par exemple un reste mésyle ou un halogène,
en particulier l'iode.
R signifie de préférence un groupe alkyle,. 25 phényle, phénylalkyle ou bis-phénylalkyle, en particulier un groupe phényle.
R, signifie de preférence l'hydrogène ou un /
groupe alkyle, phénylalkyle ou bis-phénylalkyle.
R 8 signifie de préférence l'hydrogène, un 30 groupe alkyle ou un reste COR 9.
De préférence,,R 7 et R 8 signifient tous les deux l'hydrogène ou bien l'un des substituants R 7 et R 8 signifie un groupe alkyle et l'autre un groupe alkyle, phénylalkyle éventuellement substitué ou bis-phénylalkyle
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éventuellement substitué.
R 9 signifie depréférence un groupe alkyle, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe phénylalkyle éventuellement substitué ou un groupe 5 bis-phénylalkyle éventuellement substitué -NB) tel que défini ci-dessus est de préférence saturé Il s'agit de préférence d'un cycle à 6 chaînons, spécialement d'un groupe 1-pipérazinyle Lorsqu'il est à 6 ou 7 chaînons, il contient de préférence un autre hétérol O atome =N Rio Rl O est de préférence autre que l'hydrogène Il signifie de préférence un groupe alkyle, phénylalkyle éventuellement substitué ou bisphénylalkyle éventuellement substitué X signifie de préférence l'oxygène R signifie de préférence l'hydrogène. 15 Le reste NA est lié de préférence par sa position 4 à la position 20 4 du reste 1,4- dihydropyridinyle Les groupes cycloalkyle en C 3-C 7 contiennent de préférence 3,5 ou 6 atomes de carbone, spécialement 5 ou 6 atomes de carbone Les groupes alkyle en C 1-C 12 et/ou alcoxy en C 1-C 12 contiennent de préférence de 1 à 6 atomes de 25 carbone, spécialement de 1 à 4 atomes de carbone, et signifient en particulier un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle Les groupes alkyle en C 1-C 6 contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, spécialement 1 ou 2 atomes de carbone, et signifient en particulier 30 un groupeméthyle Lorsque les groupes alkyle en Cl C 6 ou en C 1-C 4 sont des substituants d'un noyau benzénique ou d'un groupe amino, ils contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone et signifient en
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particulier un groupe méthyle Lorsque les groupes alcoxy en C 1-C 4 sont des substituants d'un noyau benzénique, ils contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone et signifient en particulier un groupe méthoxy Les groupes alcényle et/ou alcynyle contiennent de préférence 3 atomes de carbone Le reste cycloalkyle des groupes cycloalkylalkyle contient de préférence 3,5 ou 6 atomes de carbone, spécialement 5 ou 6 atomes de carbone Le reste alkyléne des groupes cycloalkylalkyle et/ou des 10 groupes phénylalkyle, contient de préférence 1 ou 2 atomes de carbone et signifie en particulier un reste
méthylène Le reste alcénylêne des groupes phénylalcënyle contient de préférence 3 atomes de carbone.
Le reste alkylène des groupes hydroxyalkyle en C-C 6 15 et/ou des groupes alcoxyalkyle en C 2-C 6 contient de preference 2 ou 3 atomes de carbone, en particulier 2 atomes de carbone Le groupe hydroxy des groupes hydroxyalkyle et/ou hydroxyalcoxyalkyle et/ou le groupe amino
des groupes aminoaikyle sont de préférence fixés 20 sur l'atome de carbone terminal le plus éloigné.
Lorsqu'un noyau benzénique est présent dans
un substituant, il est de préférence non substitué.
Lorsqu'il est substitué, il est de préférence monosubstitué, de préférence en position para Lorsqu'il 25 est disubstitué, il est de préférence substitué aux positionspara et ortho ou méta Lorsqu'il est trisubstitué, il est de oréférence substitué aux positions méta, méta et para Lorsqu'un noyau benzénique est présent dans un substituant, il est de préférence substitué par des halogêneset/ 30 ou des groupes alcoxy Lorsqu'un noyau benzénique est polysubstitué, les substituants sont de préférence identiques Le groupe amino des groupes aminoalkyle est de préférence substitué, en particulier disubstitué Les substituants préférés du groupe amino sont les groupes alkyle et/ou phénylalkyle éventuellement substitué Ce groupe amino est de préférence disubstitué par des groupes alkyle et phénylalkyle éventuellement substitué Dans les groupes bis-phénylalkyle, les deux noyaux benzéniques peuvent être liés au même atome de carbone ou à des atomes de carbone diffé10 rents Ils sont liés de préférence au même atome de carbone Le groupe bis- phénylalkyle signifie de préférence un groupe bis-phénylméthyle Un reste hétéroarylique à 5 chaînons tel que défini ci-dessus, signifie de préférence un groupe pyrrolyle, furyle ou thiényle. 15 Un reste hétéroarylique à 6 chaînons tel que défini ci-dessus signifie de préférence un groupe pyridyle, en particulier 4-pyridyle Les groupes phénylalkyle
contiennent de préférence de 7 à 10 atomes de carbone.
Les groupes bis-phénylalkyle contiennent de préférence 20 de 13 à 16 atomes de carbone Par halogène ayant un nombre atomique de 9 à 53, on entend de préférence le brome ou l'iode Par halogène ayant un nombre atomique
de 9 à 35, on entend de préférence le chlore.
L'invention comprend également un procédé de 25 préparation des composés de l'invention, procédé selon lequel on transforme de façon appropriée un composé correspondant de formule II Q
Z'-O C -O-Z
R 2 1 R (II)
R 1 dans laquelle R 1, R 2, R 5 et Q ont les significations données précédemment, Z signifie un groupe réactif et
52 Z' signifie un groupe réactif ou possède l'une des significations données ci-dessus pour -OR 3.
Le procédé de l'invention peut être effectué
de manière analogue auxprocédés connus.
Le choix de ia variante de procédé la plus 10 appropriée dépend évidemment de la nature par exemple
des substituants - i R 4 et R 3.
Une variain Le de procédé peut être par exemple uneestérificationil Un groupe réactif Z ou Z' approprié estdans ce caspar exemple un groupe l Himidazole-l-yle Cette i 5 variante de procédé est indiquéepar exemple pour une transforj;ation en substituant hydroxyalkyle, amidoalkyle, alcoxyalkyle, acyloxyalkyle ou aminoalkyle substitué ou non substitué Dans ce but, on fait réagir le crmpiposé correspondant de formule II avec un 20 diol, un amidoalcool, un ester-alcool ou un aminoalcool correspondant Comme solvant, on peut utiliser avantageusement le dioxanne ou un excès du produit
participant à la réaction.
Une autre variante de procédé peut être par exemple tune amination Cette variante est indiquée par exemple pour la transformation en un substituant aminoalkyle Dans ce cas, le groupe réactif Z ou Z' est avantageusemient un groupe -O-A-Z" dans lequel A a la signification donnée précédemment et Z" signifie 30 le chlore, le brome ou un groupe Rz- SO 2-O o Rz
signifie un groupe phényle, tolyle ou alkyle inférieur.
Z" signifie de préférence un groupe mésyloxy L'aminatien peut être directe, c'est-à-dire que la réaction a lieu directement avec une amine comportant le substituant à introduire, ou indirecte, par exemple en transformant,pour introduire un groupe amino primaire, d'abord le composé en dérivé phtalimidoalkylique correspondant, par exemple par réaction avec le phtalimide sadique ou potassique, et en faisant réagir ensuite le dérivé phtalimidoalkylique résultant avec l'hydrazine La méthode indirecte est préférée lorsque
le substituant que l'on désire introduire est un 10 groupe aminoalkyle primaire.
Une autre variante de procédé peut être par exemple une acylation d'une amine primaire ou secondaire Un groupe réactif Z ou Z' est alors avantageusement le groupe aminoalcoxy primaire ou secondaire 15 correspondant Dans ce cas, on fait réagir le composé
correspondant de formule II avec un dérivé d'acylecorrespondant, par exemple un ester du N-hydroxysuccinimide Un solvant approprié est par exemple le dioxanne.
Une autre variante de procédé peut être 20 par exemple une acylation d'un alcool Le groupe réactif Z ou Z' est alors avantageusement le groupe hydroxyalcoxy correspondant Dans ce cas, on fait réagir le composé correspondant de formule II avec le dérivé d'acyle correspondant, par exemple un halogénure d'acyle La réaction esteffectuée de préférence en présence
d'une base for-te telle que la N-éthyldiisopropylamine.
Un solvant approprié est par exemple le chlorure de méthylène. Une autre variante de procédé peut être par 30 exemple une éthérification Le groupe réactif Z ou Z' est alors avantageusement un groupe -0-A-Z" dans lequel A et Z" ont lessignifications données précédemment La réaction est effectuée de préférence sous des
conditions fortement alcalines.
2549058:
Lorsque Z' est un groupe réactif dans le produit de départ, il peut dans ce cas se former simultanément un groupe -AR 4 aux deux positions 3 et du reste 1,4-dihydropyridinyle. Les sels d'ammoniumsquaternaires peuvent être préparés de manière analogue aux méthodes connues, par exemple par réaction avec un iodure d'alkyle (inférieur) correspondant Comme solvant approprié, on peut citer par exemple un alcool tel que le méthanol. I O Lorsque des groupes potentiellement réactifs sont présents, tels que les groupes hydroxy ou les groupes amino primaires ou secondaires, il peut être indiqué d'effectuer le procédé de l'invention avec des produits de départ dans lesquels ces groupes sont 15 sous Forme protégée, par exemple pour un groupe hydroxy phénolique sous forme de groupe benzyloxy, pour un groupe hydroxy aliphatique sous forme d'un reste tétrahydropyrannyloxy et pour un groupe amino sous forme d'un groupe acylamino ou phtalimido, et de trans20 former ensuite tout groupe protégé éventuellement présent en substituant désiré, par exemple le groupe benzyloxy en groupe hydroxy, par exemple-par hydrogénolyse, le groupe tétrahydropyrannyloxy en groupe hydroxy, par exemple par hydrolyse, et un groupe amino protégé en groupe amino libre, par exemple
par hydrolyse acide ou par hydrazinolyse.
A partir du mélange réactionnel, on peut isoler et purifier selon les méthodes connues les
composés de l'invention ainsi obtenus.
Les composés de l'invention peuvent exister
sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel.
Normalement, les formes libres sont neutres, sauf si des substituants ionisables sont présents Les composés
2549058:
peuvent exister sous forme de sels,par exemple lorsqu'ils comportent un substituant ionisable tel qu'un groupe amino ou hydroxy phénolique Les composés sous forme libre peuvent être transformés en selsselon les méthodes connues et inversement Les acides appropriés pour la formation de selsd'addition d'acidescomprennent
l'acide chlorhydrique, l'acide malonique, l'acide p-toluènesulfonique et l'acide méthanesulfonique.
Les bases appropriées pour la formation de selsanio10 niquescomprennent l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
Lorsque les substituants aux positions 2 et 6 et/ou aux positions 3 et 5 du reste 1,4-dihydropyridinyle sont différents, l'atome de carbone en position 4 est asymétrique Un tel composé peut donc exister 15 sous forme de racémique ou sous forme d'énantiomères individuels. Les isomères optiquesindividuels peuvent
être obtenus selon les méthodes connues.
Les produits de départ peuvent être obtenus 20 selon les méthodes connues, par exemple par cyclisation directe en 1,4-dihydropyridine.
Lorsqu'on ne décrira pas en détails la préparation d'un produit de départ particulier, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé selon 25 des procédés connus ou de manière analogue à ceux
décrits dans la présente demande.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Toutes
les températures sont données en degrés Celsius et 30 sont non corrigées.
2549 058.
Exemple 1
4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-iso-propo Xycarbonyl-2,6diméthylpyridine-3-carboxylate de 10hydroxydécyle (estérification de l'imidazolide avec l'alcool) On chauffe pendant 2 heures à une température du bain d'huile de 120 un mélange de 5,2 g de 4-( 2,i, 3benizoxadiazol-q -yl)- 11,4-dihydro-5-(l H-imidazol 1ylcarbonyl)-2,6diméthylpyridine-3-carboxylate d'iso10 propyle et de 44,5 g de décanediol- 110 Apres refroidissement, on ajoute de l'éther au mélange réactionnel; l'excès de décanediol-l,l O se sépare par cristallisation Apres filtration et évaporation de l'éther sous pression réduite, le produit est chroma15 tographié surgel de silice sous faible pression en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'éther comme éluant On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile Spectre RMN: (COC 13)4 (ppm): O 097 ( 3 H,d,J = 6 Nz) 1,22 ( 3 H,d,J = 6 Hz), l,15-1, 65 ( 16 H,m), ca 2,32 ( 6 H,2 s), 3,63 ( 2 H,t,J = 6 Hz), 3,99 ( 2 H,m), 4,91 ( 1 H,m,J = 6 Hz), 5948 ( 1 H,s), ,92 ( 1 H,s), 7,3 ( 2 H,m), 7,62 ( 1 H,m).
Exemple 2
4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6diméthylpyridine-3-carb Oxylate de i O-(N-benzylméthylamino)-décyle (amination directe du mésylate) Dans 50 ml d'éther, on dissout 4,6 g de 4( 2,1,330 benzoxadiazol-4-yl)- 11,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl2,6diméthylpyridine-3-carboxylate de 10-méthanesulfonyloxydécyle et 2,2 ml de N-benzylméthylamine, on évapore la solution à siccité sous pression réduite
2549058 '-
et on chauffe le résidu pendant 3 heures à 80 0.
On dissout ensuite le mélange réactionnel dans de l'éther, on lave la solution avec de l'hydroxyde de sodium 1 N froid, on sèche la phase éthérée sur 5 sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité sous pression réduite Le produit résultant est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange 19:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol comme éluant On obtient ainsi le composé du titre (base libre:sous forme d'une huile;
chlorhydrate:sous forme amorphe).
Spectre RMN de la base (CDC 13)I(ppm): 0,98 ( 3 H,d,J = 6 Hz),l,25 ( 3 H, d,J = 6 Hz), 1,15-1,8 ( 16 H,m), 2,2 ( 3 H,s),
2,34 ( 6 H,s), 2,25-2,45 ( 2 H,m), 3,5 ( 2 H,s), 4,0 ( 2 H,t,J = 6 Hz), 15 4,92 ( 1 H,m,J = 6 Hz), 5,48 ( 1 H,s), 5,98 ( 1 H,s), 7,2-7,7 ( 8 H,m).
Le mésylate, utilisé comme produit de départ, est obtenu en faisant réagir à O 4,3 g du composé de l'exemple 1 et 4,3 ml de Néthyldiisopropylamine dans 90 ml de chlorure de 20 méthylène avec l,Oml de chlorure de méthanesulfonyle ajouté goutte à goutte et en agitant le mélange
résultant pendant 90 minutes dans un bain de glace.
La solution est ensuite lavée avec une solution froide d'acide chlorhydrique 2 N et la phase organique 25 est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous
pression réduite.
Exemple 3
4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6diméthylpyridine-3-carboxylate de 10-aminodécyle ( amination du mésylate en passant par le dérivé phtalimido) Dans 44 ml de diméthylformamide, on dissout
2,2 g de 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-
-isopropoxycarbonyl-2,6-diméthylpyridine-3-carboxylate de 10méthanesulfonyloxydécyle, on ajoute 2,2 g de phtalimide potassique et on agite le mélange
pendant 3 heures à une température du bain de 800.
On refroidit ensuite la solution, on la filtre, on la lave avec 100 ml de chlorure de méthylène, on purifie le filtrat par 8 extractions avec une solution froide d'acide chlorhydrique 2 N et on l'évapore à siccité sous pression réduite Le produit est 10 chromatographié sur gel de silice sous légère
pression en utilisant de l'éther comme éluant.
Dans 40 ml d'éthanol, on dissout le 4-( 2,1,3benzoxadiazol-4-yl)- 11,4dihydro-5-isopropoxycarbonyl2,6-diméthylpyridine-3-carboxylate de 10phtalimido15 décyle résultant (obtenu sous forme d'une huile), on ajoute 1,0 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe la solution Ml'ébullition au reflux pendant 30 minutes Après filtration et lavage avec du chlorure de méthylène, on extrait la solution avec de l'eau 20 refroidie avec de la glace et on évapore la phase
organique à siccité sous pression réduite.
Le produit est chromatographié sous légère pression sur gel de silice en utilisant un mélange 9:1 de chlorure de méthylène et de méthanol (contenant 25 de l'ammoniac) comme éluant On obtient ainsi le composé du titre (F = 102 après cristallisation
dans l'éther).
Exemple 4
4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-,4-dihydro 5 isopropoxy 30 carbonyl-2,6diméthylpyridine-3-carboxylate de l O-E 3-( 4-hydroxy-3-iodophényl)-l-oxopropylaminoldécyle (amidation de l'amine)
* On chauffe, pendant 30 minutes à une tempéra-
25490581-
ture du bain de 120 , une solution de 0,5 g de 4-( 2,1,3benzoxadiazol-4yl)-l,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl2,6-diméthylpyridine-3-carboxylate de l O-aminodécyle et de 0,4 g de 3-( 4-hydroxy-3-iodophényl)-propionate de N-hydroxysuccinimide dans 15 ml de dioxanne On refroidit ensuite la solution, on la dilue avec du chlorure de méthylène et on l'extrait avec une solution
aqueuse froide, saturée en bicarbonate de sodium.
On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, 10 on l'évapore à siccité sous pression réduite et on chromatographie le produit sur gel de silice sous
faible pression en utilisant un mélange 49:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol comme éluant.
On obtient ainsi le composé du titre (produit amorphe). 15 Spectre RMN (CDC 13)S(ppm): 0,99 ( 3 H,d,J = 6 Hz), 1,1-l,9 ( 19 H,m), 2,35 ( 6 H,s), 2,43 ( 2 H,t,J = 7 Hz), 2,9 ( 2 H,t,J 7 Hz), 3,23 ( 2 H,q,J = 5 Hz), 4,02 ( 2 H,t,J = 6 Hz), 4,96 ( 1 H,m,J = 6 Hz), 5,53 ( 1 H,s), ca 5,62 (IH, large), ca 6,55 ( 2 H, large), 6,9 (l H,d,J = 8 Hz), 7,1 ( 1 H,2 d,J 8 Hz et 2 Hz), 7,25 7,75 ( 4 H,m). 20 Exemple 5 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)l,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-diméthylpyridine-3-carboxylate de 10benzoyloxydécyle (acylation de l'alcool) A une solution de 2,2 g du composé de l'exemple 1 et de 1,3 g de N-éthyldiisopropylamine dans 30 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à 20 1,2 g de chlorure de benzoyle et on agite la solution pendant 1 heure à 40 On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'éther, on le lave successivement avec de l'eau, de l'hydroxyde de sodium IN et de l'acide chlorhydrique 1 N, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange 9:1 de chlorure de méthylène et d'éther comme éluanto On obtient ainsi le composé
du titre (produit amorphe).
Spectre RMN (CDC 13)&(ppm): 0,99 ( 3 H,d,J = 6 Hz), 1,02 1,9 ( 19 H,mr), 2,35 ( 6 H,s), 3,99 ( 2 H,t,J = 6 Hz),4,33 ( 2 H,t,J = 6 Hz), 4,93 ( 1 H, m,J = 6 Hz), 5,5 (l H,s), 6,08 (l H,s), 7,15 8,15 ( 8 H,m).
Exemple 6
4-( 2, 7 3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2, diméthylpyridine-3 =carboxylate de 10-(Nbenzylmirithylamino)-décyle (esterification de 1 'imida10 zolide avec l'aminoalcool) On chauffe, pendant 16 heures au reflux, unc solution de 4 g de 4-( 2,1,3benzoxadiazol-4-yl)1,4-dihydro-5-(l H-imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6diméthylpyridine-3-carboxylate d'isopropyle et de 7,0 g de 15 10-(Nméthylbenzylamino)décane-l-ol dans 150 ml de dioxanne On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite et on chauffe le résidu pendant 3 heures à 80 Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange 19:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol comme éluant On obtient ainsi le composé du titre
(base libre: huile; chlorhydrate: produit amorphe).
Sprectre RMN: voir exemple 2 L'aminoalcool, utilisé comme produit de 25 départ, est obtenu comme suit: a) A une solution de 20 g de décanediol-l, 10 et de 20 ml de N-éthyldiisopropylamine dans 800 ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte à 30 une solution de 4,5 ml de chlorure de méthanesulfonyle dans 60 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante On obtient le méthanesulfonate de 10-hydroxydécyle (F = 48 , après chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange 2:1 de chlorure de méthylène et d'éther comme éluant
et cristallisation dans l'éther).
b) On chauffe à 80 pendant 2 heures un mélange de 8,5 g du mésylate obtenu sous a) ci-dessus et de 12,3 g de N-méthylbenzylamine On obtient ainsi le 10-(N-méthylbenzylamino)décane-l-ol (huile; après chromatoraphie sur gel de silice en utilisant
l'éther comme éluant).
Exemple 7 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- 11,4-dihydro-5isopropoxycarbonyl-2,6-diméthylpyridine-3-carboxylate de 10 Ométhoxydécyle (éthérification du mésylate) On fait réagir 2,3 g de 4-( 2, 1,3-benzoxadiazol15 4-yl)-l,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6diméthylpyridine-3-carboxylate de l O-méthanesulfonyloxydécyle dans 30 ml de méthanol avec 0,5 g de méthylate de potassium et on chauffe le mélange pendant 4 heures à la température du reflux Apres évaporation à siccité 20 sous pression réduite, on dissout le produit dans de l'éther, on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique IN, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel 25 de silice en utilisant un mélange à parts égales d'éther et d'hexane comme éluant On obtient ainsi le
composé du titre (huile).
Spectre RMN (CDC 13),(ppm): 0,98 ( 3 H,d,J = 6 Hz), 1,1 1,9 ( 19 H, m), 2, 32 ( 6 H,s), 3,35 ( 3 H,s), 3,39 ( 2 H,t,J = 6 Hz), 4,0 ( 2 H,t,J = 6 Hz), 4,95 ( 1 H,m,J = 6 Hz), 5,5 (IH,s), 6,3 ( 1 H,s), 7,2
7,8 ( 3 H,m).
Les composés de formule I suivants sont obtenus de manière analogue à partir des produits de départ correspondants: Exemple Préparé Q R 1 R 2 R 3 AR 4 R 5 Configuration No selon en position 4 exemple du reste 1,4No N di hydropyri _ dinyle 9 10 11 Ila
12 13 14
16 17 18
19 20 1 1 1
22); 6
21); 6
2; 6 2; 6 2; 6 2; 6 23); 6
24); 6
2; 6 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1, 3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2, 1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4yl H H H H H Me i Pr Me i Pr Me Me Me -(CH 2)9 Me Me Et H Me i Pr H Me i Pr H Me i Pr H Me i Pr H Me i Pr H Me i Pr H Me Me H Me Et H Me i Pr
-(CH 2)100 H
-(CH 2)lo OH -(CH 2)10 o H -(CH 2)o OH
-(CH 2) 100 H
-(CH 2)io Nt(Me)Bz -(CH 22)1 o N(Me)Bz -(CH 2)10 Nj N-CH(Phe)2 -(CH 22) ON(Me)Bu -(CH 2)i ON(Me)CH 2 CH 2 Phe -(CH 2)ION Me 2 -(CH 2)o 10 N(Me)Bz -(CH 2)l ON(Me)Bz O Me -(CH 2)ON(Me)CH 2 'O Me Me (+)(R) Me (-)(S) Me (R, S) Me (R,S) Me (R,S) Me (-)(S) Me (+)(R) Me (R,S) Me (R,S) Me (R,S) Me (R, S) Me (R,S) Me (R,S) Me (R,S) rl Ln 4.I o UO C> Ln oo Exemple Préparé Q R 1 R 2 R 3 AR 4 R 5 Confiuratin l R No selonfiguration No sl'exemple en position 4 Nol'exemple du reste 1,4di hydropyri No.1 1 __ dinyle _, 21 22 23 24 25 26 26 a 26 b 26 c 26 d 26 e
2; 6 2; 6 2; 6 2; 6 22); 6 21); 6
2; 6;-1 o)
2; 6 2; 6 2; 6 2; 6
2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1, 3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2, 1,3-benzoxadiazol-4-yl H H H H H H H H H H H Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me i Pr i Pr iîPr i Pr i Pr i Pr i Pr i Pr i Pr i Pr i Pr -(CH 2)Io N(Me)CH 2 CH 2-QO _o Me -(CH 2)i O N)CH(p-F-Phe)2 _(CH 2)5 N(Me)CH 2 _me (CH 2)5 N(Me)CH 2 CH 2 e- Me -(CH 2)1 ON -CH Phe 2 -(CH 2)lo NR-CH Phe 2 (CH 2)l ONH Me -(CH 2)10,o-Me -(CH 2)Lo-NN-(o-Me O)Phe -(CH 2) 10-ND CH(Phe)2 -(CH 2)l O-9-Bz -(CH 2)1 o NH 2 -(CH 2)10 o NH 2 -(CH 2)1 o NH 2
-(CH 2)10 NH 2
Me Me Me Me Me Me (R,S)
(R,S) (R,S) (R,S)
(-)(S)
(+)(R)
Me Me Me Me Me
(R,S) (R,S)
(R,S) (R,S)
(R,S)
27 28 29
io
); 21); 6 35); 22); 6 33)6); 23);
2; 6 H H H H Me i Pr Me i Pr Me Me, Me i Pr Me (+)(R) Me (-)(S) Me (R,S) Me (R,S) ro o co Exemple Préparé Q R 1 R 2 3 AR 4 R 5 Configuration No selon enr position 4 l'exemple du reste 1,4No dihydropyri_______ _____ _____ _______________________dinyle ___,à
31 32 33 34
37 38
4; 6 4; 6 4; 6 4; 6 4; 6 4; 6
4; 17) 4; 17) 4; 1 7)
2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazot-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol4-yl 2,1 3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3benzoxadiazol-4-yl H H H H Hl H H H H Me i Pr Me i Pr Me Me Me i Pr Me i Pr Me i Pr Me i Pr Me i Pr Me i Pr
-(CH)2 NHCOCH 2 CH 2 OH
-(CH 2) 5 NHCOCH 2 CH 2 j l -(C 21 o 2 2 CO CH 2 c, 2 H O " -(CH 2)lo NHCOCH 2 -OH -(CH 2)10 No HCOCH 2 CH 2 r OH (CH 2)0 o NHCOCH 2 CH 2 OH (CH 2) o NHC Oiea -(CH 2)to NHC Ot Bu (CH 2)10 NHCO Phe Me Me Me Me Me Me
(R,S) (R,S)
(R,S) (R,S)
(-)(S)
(+)(R)
on Me (R,S) Me (R,S) Me (R,S) I U 1 e.1 \ O (c" Ln C'O Exemple Préparé Q R 1 R 2 R 3 A R 4 R 5 Configuration No sel on No selon en position 4 o'exemple du reste 1,4No di hydropyri dinyle ^ _ -(-H 2)-o O t Bu' 41 41 a 42 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl 2,1,3benzoxadiazol-4-yl H H H Me i Pr Me i Pr Me i Pr Me i Pr -(CH 2)10 C Ot Bu -(CH 2)1 OCO Phe -(CH 2)10 O Me -(CH 2)io N(+)Me I(-) Me (R,S) Me (R,S) Me (R,S) Me (R,S) 9) 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl H o,, Cr Bu = n-butyl Bz = benzyl Et = éthyl i Pr Me Phe = isopropyl = méthyl = phényl t Bu = tertbutyl (R,S) = sous forme racémique V Lrn "O Co co oo 1 I) Le (+)-( 4 R)4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro Xy-5-isopropo Xycarbonyl-2,6diméthylpyridine-3-carboxylate de 10-iméthanesulfonyloxydécyle,utilisé comme produit de départ,est obtenu sous forme d'une huile en partant de l'alcool de l'exemple 8, en procédant comne décrit à l'exemple 2 pour le racémique correspondant. 2)Le (-)-( 4 S)-4-( 2, 11,3-benzoxadiazol-4-yl)1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-diméthylpyridine-3-carboxylate de 10méthanesulfonyloxydécyle,utilisé comme produit de départ,est obtenu sous forme d'une huile en partant de l'alcool de l'exemple 9,en procédant comme décrit à l'exemple 2 pour le racémique correspondant 3) Le 4-( 2,1, 3-benzoxadiazol-4-yl)- 11,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2,6diméthylpyridine-3-carboxylate de 10mëthanesulfonyloxydécyleutilisé comme produit de départ, est obtenu en partant du composé de l'exemple
, en procédant conme décrit à l'exemple 2 pour le composé 5isopropoxycarbonylé correspondant.
4) Le 4-( 2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-éthoxycarbony 1-2,6diméthylpyridine-3-carboxylate de 10méthanesulfonyloxydécyle,utilisé comme produit de départ,est obtenu à partir du composé de l'exemple
lia, en procédant comme décrit à l'exemple 2 pour le composé 5isopropoxycarbonylé correspondant.
) Le (+)-( 4 R} et le (-)-( 4 S)-4-( 2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-diméthylpyridine-3-carboxylate de 10phtalimidodécyle sont obtenus sous forme d'une huile en partant respec-c tivement du mësylate de la note 1) et de la note 2), en procédant comme décrit à l'exemple 3 pour le
racémique correspondant.
6) Le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2,6diméthylpyridine-3-carboxylate de 10phtalimidodécyle,utilisé comme produit de départ,est obtenu à partir du mésylate décrit à la note 3),
en procédant comme dëcrit à l'exemple 3) pour le composé 5isopropoxycarbonylé correspondant.
7) L'amidoalcool utilisé comme produit de départ est obtenu en faisant réagir l'aminoalcool correspondant avec l'agent d'acylation approprié.
8) L'alcool/ester utilisé comme produit de départ est obtenu en faisant réagir un excès du diol correspondant avec l'agent d'acylation correspondant.
9) En partant de 1,4 g du composé de l'exemple 17 sous forme de base libre dissous dans 20 ml de méthanol,
par réaction pendant 4 heures à la température ambiante avec 0,21 ml d'iodure de méthyle.
) Préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, mais en éliminant dans une dernière étape ra le groupe benzyle protecteur à partir du composé de l'exemple 2 à l'aide de l'hydrogène et de palladium à 10 % sur charbon dans du méthanol C o Caractéristique physicochimique des composés des tableaux -récédents: N Exemple = lal 546 No t lA-0 R N h 1, * 11 Ila 12 13
14 15 16 17 18 19 20
21 22 23 24 26 26 a 26 b ,u |I: n huile n huile n huite n huile ch amorphe ch amorphe fu 130 b huile b huile fu 950 ch amorphe ch amorphe ch amorphe ch amorphe
ch amorphe ch amorphe ch amorphe fu 130 fu 130 ch amorphe b huile; ch amorphe b huile; ch amorphe b huile; ch amorphe b huile; ch amorphe.
14 + 130
+ 28 28
+ 19
c = 1 g/dl dans l'éthanol) (c = 1 g/dl dans l'éthanol) (c = 0,9 g/dl dans l'éthanol) (c = 0,9 g/dl dans l'éthanol) Co 12 + 120 16 + 180 (c = 0, 5 (c 0,7 g/dl dans l'éthanol) g/dl dans i'éthanol 26 c 9 r A 26 u 26 e r Io \ O ktl 'o Cn VI i l Exerple F = l O Lal SD 46 No n 7
29 30 31 32 33 34
i 36 37 38 39 40 41 41 a b 84 + 24 b 83 24 b 105 b 1020 n amorphe n amorphe n amorphe e n amorphe n morphe 13 n amorphe + 13 n huile n amorphe n amorphe n huile <voir exemple 5) (voir exemple 7) 98 _
+ 330 330
m
18 + 20
c: 0,8 g/dl dans l'éthanol) (c = O 06 g/dl dans l'ethanol) (c a 0,5 g/dl(c = 05 g/dl dans 1 'éthanol) dans l'éthanol) w to i i b = base libre ch = chlorhydrate fu = fumarate n = sous forme libre neutre Ln 4-k" \ O CI. Co Ul co Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. Les composés de l'invention exercent des
effets caractéristiques des antagonistes du calcium.
Ils exercent un effet myorelaxant prononce, en particulier sur les muscles lisses, comme il ressort de la vasodilatation et de la baisse de la pression sanguine 10 dans les essais classiques C'est ainsi par exemple que dans l'essai aux microsphéres effectué chez le chat anesthésié selon la méthode décrite par R Hof et coll, dans Basic Res Cardiol 75, 747-756 ( 1980) et 76 630-638 ( 1981) et par R Hof et coll dans J Cardiovasc Phar15 macol 4, 352-362 ( 1982), on observe une dilatation des vaisseaux coronaires, une augmentation du flux sanguin dans les muscles squelettiques et une baisse de la pression sanguine, après administration des composés de l'invention par voie intraveineuse à des doses 20 comprises entre environ 3 et environ 300 pg/kg, par
exemple d'environ 10 à environ 100 pq/kg.
On observe également une baisse de la pression sanguine chez le rat éveillé spontanément hypertendu selon la méthode décrite par M Gerold et coll dans 25 Arzneimittelforschung 18, 1285 ( 1968) après administration des composés de l'invention par voie orale à des doses comprises entre environ 1 et environ mg/kg C'est ainsi que le composé de l'exemple 2 provoque une baisse de la pression sanguine de 40 % 30 après administration par voie orale à une dose de 3 mg/kg Les composés ont une plus longue durée d'action
que les substances de référence connues et sont appropriés, par exemple, pour une seule administration quo-
tidienne Les composés sont également particulièrement
bien absorbés par voie orale.
Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme antagonistes du calcium pour la préventiôn et le traitement des insuffisances coronaires, par exemple de l'angine de poitrine, des troubles de la circulation, par exemple dans les 10 membres, tels que la claudication intermittente et les spasmes, par exemple des muscles du côlon, de l'asthme, par exemple de l'asthme consécutif
à l'effort.
-de l'hypertension.
Les composés de l'invention exercent également une action vasodilatatrice sur les vaisseaux capillaires de la zone carotidienne; il en résulte un effet antagoniste sur l'effet vasoconstricteur exercé par la sérotonine et une inhibition des troubles qui y sont 20 associés Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement des migraines et des céphalées vasculaires telles que les algies
vasculaires de la face 1 spécialement pour le traitement 25 thérapeutique d'intervalle (prévention) de la migraine.
Pour cette indication, les composés préférés sont ceux ayant un effet relativement modéré sur la pression
sanguine et sur les vaisseaux sanguins périphériques.
Pour les utilisations thérapeutiques indi30 quées ci-dessus, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 1 mg et environ 200 mg avantageusement administrée, par exemple par voie orale, en doses fractionnées 1 à 3 fois par jour sous forme de doses unitaires comprenant chacune entre environ 0,3 mg et environ 200 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée Un exemple de dose quotidienne est compris entre environ 5 mg et environ 50 mg. Les composés des exemples 2, 5, 14, 29 et 41 sont préférés, en particulier ceux des exemples 2
et 14.
Pour la prophylaxie et le traitement de la migraine et des céphalées vasculaires, les composés préférés sont ceux dans lesquels Q représente un
reste 2,1,3-benzothiadiazolyle.
Les composés de l'invention peuvent être 15 administrés sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, de préférence un sel d'addition d'acide De tels sels exercent le même ordre d'activité que les formes libres et sont préparés sleon les méthodes habituelles. 20 L'invention comprend donc un composé de l'invention, sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour
l'utilisation comme médicament, notamment pour l'utilisation comme antagoniste du calcium.
L'invention comprend également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme libre ou éventuellement sous
forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association
avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement accep-
table De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparees selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de capsules, appropriées par exemple pour l'administration sublinguale, ou de comprimés.
Claims (4)
1. Les 1,4-dihydropyridines répondant à la formule I
Q
R 300 CI COO-AR 4
R 2 ' R" 5
R 1 dans laquelle R 1 représente l'hydrogène, un groupe cycloalkyle en C 315 C 7 ou un groupe alkyle en C 1-C 6 éventuellement substitué, R 2 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, R 3 représente un groupe alkyie en Cl-C 1 C 12 ou possède, 20 indépendamment de -AR 4, l'une des significations indiquées ci-dessous pour -AR 4 y compris les conditions le concernant, R 4 représente un groupe hydroxy ou alcoxy en C -C 12 ou un reste -OCOR 6, NR 7 R 8 ou -B dans lesquels R 6 signifie un groupe alkyle en C 1-C 6, un groupe phényle, phénylalkyle en C 7-C 12 ou bis-phénylalkyle en C 13-C 18, 1 e ou les noyaux benzéniques de ces trois derniers groupes pouvant éventuellement porter un,deux ou trois substituants choisis parmi les halogènes 30 ayant un nombre atomique de 9 à 53 et les groupes hydroxy, alkyle en C -C 4 et alcoxy en C 1-C 4, un reste hétéroarylique à 5 chaînons contenant 1 hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre ou 2 hétéroatomes dont l'un est l'azote et l'autre est l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou un res:e hétéroarylique à 6 chaînons contenant de 1 à 4 atomes d'azote, R, signifie l'hydrogène ou possède l'une des signii fications indiquées ci-dessus pour R 6, R 8 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6 ou un reste -COR 9 o R 9 a la signification donnée 10 ci-dessus pour R 6, Nsignifie un hétérocycle à 5, 6, ou 7 chaînons qui peut éventuellement contenir, lorsqu'il est saturé et à 6 ou 7 chaînons, un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et =N Ri o 15 o R 1 signifie l'hydrogène ou possède l'une des significations indiquées ci-dessus pour R 6, A représente un groupe alkylène en C 2-C 14, et Q représente un système cyclique condensé totalement insaturé à caractère aromatique ayant au total 20 au moins 2 hétéroatomes cycliques différents, A devant représenter un groupe alkylène en C 7-C 14 lorsque R 4 signifie un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1-C 6, un reste -Ng i tel que défini ci-dessus ou un reste -NR 7 o R 7 signifie l'hydrogène, un groupe alkyle 25 en Cl-C 6, un groupe phényle non substitué ou un groupe phénylalkyle en C 7-C 10 non substitué et R 8 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, et les sels d'ammonium des composés dans lesquels R 4 est l'un des groupes amino tertiaires définis 30 ci-dessus pour R 4 et quaternisé par un groupe de formule Alk Y o Alk signifie un groupe alkyle en C 1-C 4 et Y le reste d'un acide,
sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel.
2. Le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6diméthylpyridine-3carboxylatede 10-(N-benzylméthylamino)-décyle,sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel. 5 3 Le 4-( 2,1,3benzoxadiazol-4-yl)-l,4dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-diméthylpyridine3carboxylate de l O-l 4-(diphénylméthyl)pipérazinyl)l décyle, sous forme libre ou éventuellement sous forme
d'un sel.
4 Procédé de préparation des 1,4-dihydropyridines définies à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme de façon appropriée un composé correspondant de formule II Q
Z' -OC O-Z
R 2 R 5 (II)
R 1 dans laquelle R 1, R 2, R 5 et Q ont les significations indiquées à la revendication 1, Z représente un groupe réactif et Z' représente un groupe réactif ou possède l'une des significations indiquées à la revendication 1 pour
-OR 3,
et on récupère les composés ainsi obtenus sous forme
libre ou éventuellement sous forme d'un sel.
5 Les 1,4-dihydropyridines spécifiées
à l'une quelconque des revendications 1 à 3 sous forme libre ou éventuellement sous forme d'un sel
pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments. 6. Les 1,4-dihydropyridines spécifiées à
l'une quelconque des revendications 1 à 3 sous forme
libre ou éventuellement sous forme d'un sel pharmaceu5 tiquement acceptable, pour l'utilisation comme antagonistes du calcium.
7. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, une 1,4-dihydropyridine telle que spécifiée à l'une quelconque des revendica10 tions 1 à 3 sous forme libre ou éventuellement sous forme
d'un sel pharmaceutiquement acceptable.
8. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une 1,4-dihydropyridine
telle que spécifiée à l'une quelconque des revendications 15 1 à 3 sous forme libre ou éventuellement sous forme
d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association
avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
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