FR2518879A1 - Topical oestradiol compsns. - for treatment of disorders associated with menopause - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne un médicament à base d'oestradiol pour le traitement de la pathologie ménopausique, que la ménopause soit naturelle ou artificielle après castration chirurgicale. The present invention relates to an estradiol-based medicament for the treatment of menopausal pathology, whether the menopause is natural or artificial after surgical castration.
Ce médicament est caractérisé en ce que l'oestradiol se présente sous la forme de gel appliqué par voie percutanée. This medication is characterized in that estradiol is in the form of a gel applied percutaneously.
La privation oestrogénique que représentent la ménopause naturelle ou artificielle d'une part, les insuffisances gonadotropes d'origine hypophysaire d'autre par-t, constitue une menace certaine pour l'organisme du fait du retentissement engendré par cette privation au niveau des différents récepteurs intéressés par les oestrogènes. En effet, la carence oestrogénique est ressentie non seulement au niveau du système nerveux central où elle est responsable vraisemblablement de diverses manifestations neurovégétatives (bouffées de chaleur, etc...) mais encore au niveau de la matrice osseuse entratnant,lOa,s apisson installation, une ostéoporose de castration source de douleurs vertébrales souvent invalidantes.En outre, on s'est aperçu que les oestrogènes avaient vraisemblablement un roule protecteur sur le système vasculaire de la femme puisqu'ils empêchent dans une certaine mesure l'apparition de complications athéromateuses en particulier coronariennes qui sont plus fréquentes après la mdno- pause. Enfin, les oestrogènes ont une action trophique sur les muqueuses et la peau, puisqu'en leur absence, on voit apparattre non seulement des atrophies muqueuses particulièrement fréquentes auni- veau du vagin, mais aussi des atrophies de la peau et des seins ge- nantes sur le plan esthétique. The estrogen deprivation represented by natural or artificial menopause on the one hand, gonadotropic insufficiencies of pituitary origin on the other hand, constitutes a certain threat for the organism due to the repercussions generated by this deprivation at the level of the different receptors interested in estrogens. Indeed, the estrogenic deficiency is felt not only at the level of the central nervous system where it is probably responsible for various neurovegetative manifestations (hot flushes, etc.) but also at the level of the entangling bone matrix, lOa, s apisson installation , a castration osteoporosis which is a source of often disabling spinal pain. In addition, it has been found that estrogens probably have a protective ripple on a woman's vascular system since they prevent to some extent the onset of atheromatous complications by particular coronary artery which are more frequent after the mdno- pause. Finally, estrogens have a trophic action on the mucous membranes and the skin, since in their absence, we see not only atrophies of mucous membranes which are particularly frequent in the vagina, but also atrophies of the skin and large breasts aesthetically.
I1 résulte de ces notions que la thérapeutique oestrogénique substitutive des femmes après la ménopause ne peut être ignorée. Toutefois, l'administration d'oestrogènes de synthèse par voie orale n'est pas dénuée d'effets secondaires du fait des incidences hépatiques que peuvent entraîner un certain nombre de corps chimiques au niveau de l'hépatocyte. En particulier des manifestatations de cholostase cliniques ou ifra-cliniques ont pu etre notées lors de la prise de telles médications. It follows from these notions that estrogen replacement therapy for women after menopause cannot be ignored. However, the administration of synthetic estrogens by the oral route is not without side effects due to the hepatic effects which a certain number of chemical bodies can cause in the hepatocyte. In particular, clinical or if-clinical manifestations of cholostasis may have been noted when taking such medications.
Au contraire l'administration percutanée d'un gel d'oestradiol suivant l'invention, tout en ayant une efficacité remarquable, permet l'administration iltoestrogène~naturel sans avoir recours à la voie parentérale et par ailleurs la diminution spectaculaire des effets secondaires indésirables, hépatiques et utérins, difficiles à éviter par les voies parentérales et orales
Suivant l'invention l'oestradiol est appliqué sous la forme d'un gel hydroalcoolique contenant, en tant que principe actif, de l'oestradiol 17 .Une composition avantageusement utilisée pour les médicaments est la suivante: j
Oestradiol 17 P 0,06 g
Carbopol 934 l 1 g
Triéthanolamine 1,35 g
Alcool éthylique 950 50 ml
Eau purifiée q.s.p. 100 g
Le gel d'oestradiol est conditionné dans des tubes dont le contenu est appliqué, en une ou plusieurs fois par jour, sur la peau abdominale.On the contrary, the percutaneous administration of an estradiol gel according to the invention, while having remarkable efficiency, allows natural iltoestrogenic administration without resorting to the parenteral route and moreover the spectacular reduction in undesirable side effects, hepatic and uterine, difficult to avoid via parenteral and oral routes
According to the invention, oestradiol is applied in the form of an hydroalcoholic gel containing, as active principle, oestradiol 17. A composition advantageously used for medicaments is as follows:
Oestradiol 17 P 0.06 g
Carbopol 934 l 1 g
Triethanolamine 1.35 g
Ethyl alcohol 950 50 ml
Purified water qs 100 g
Estradiol gel is packaged in tubes, the contents of which are applied, one or more times a day, to the abdominal skin.
Le médicament suivant l'invention a été administré par voie percutanée-à 53 patientes, pendant une duree d'un an à trois ans. Ces patientes se sont enduites eIles-m8me la peau abdominale, trois fois par semaine, d'une quantité de gel d'oestradiol correspondant pour chaque application à environ.3 ml d'oestradiol. The medicament according to the invention was administered percutaneously to 53 patients, for a period of one year to three years. These patients coated themselves, even on the abdominal skin, three times a week with an amount of estradiol gel corresponding for each application to approximately 3 ml of estradiol.
Le traitement était entrepris de façon continue dans les ménopauses anciennes etdiscontinue (20 jours par mois) dans les ménopauses par castration et les autres privations oestrogéniques en adjoignant 10 jours par mois un lutéomimétiqué par voie orale, de façon à obtenir des hémorragies de privation régulières. Treatment was started continuously in old menopause and discontinued (20 days per month) in menopause by castration and other estrogen deprivation by adding 10 days per month a luteomimetique by oral route, so as to obtain regular withdrawal bleeding.
Les malades traitées se répartissaient de façon suivante
- 28 patientes dont l' ge était généralement supérieur à 50 ans présentaient des symptômes en rapport avec une ménopause naturelle survenue vers l'age de 48 à 52 ans environ.The treated patients were distributed as follows
- 28 patients whose age was generally over 50 years presented symptoms related to a natural menopause occurring around the age of 48 to 52 years.
- 22 patientes, par contre, présentaient des signes de ménopause artificielle résultant d'une castration associée ou non à une hystérectomie totale ou subtotale- survenue à un âge généralement jeune, inférieur à 30 ans pour la plupart. Les malades ont été vues soit immédiatement après la castration et présentaient donc des signes de ménopause artificielle extremement intenses, soit à distance de cette castration. - 22 patients, on the other hand, presented signs of artificial menopause resulting from a castration associated or not with a total or subtotal hysterectomy - occurred at a generally young age, lower than 30 years for the majority. The patients were seen either immediately after castration and therefore showed signs of extremely intense artificial menopause, or at a distance from this castration.
- Dans deux cas, l'oestrogénothérapie percutanée a été entreprise dans le but de corriger une insuffisance oestrogénique en rapport avec une aménorrhée d origine haute, soit syndrome de De Morsier, soit hypogonadisme hypogonadotrophique. - In two cases, percutaneous estrogen therapy was undertaken with the aim of correcting an estrogenic insufficiency related to an amenorrhea of high origin, either De Morsier syndrome, or hypogonadotrophic hypogonadism.
- Enfin, dans un cas, il s'agissait d'un syndrome de
Turner c'est-à-dire une aménorrhée primaire d'origine basse par dysgénésie gonadique.- Finally, in one case, it was a syndrome of
Turner, that is to say a primary amenorrhea of low origin by gonadal dysgenesis.
Vingt-six patientes avaient reçu des traitements antérieurs faits soit d'oestrogènes administrés sous forme retard et injectable et associés généralement à des progestatifs et à des androgènes, soit d'oestrogènes de synthèse administrés par voie orale. Twenty-six patients had received previous treatments either of estrogens administered in delayed and injectable form and generally associated with progestogens and androgens, or of synthetic estrogens administered orally.
Les différents paramètres qui ont été observés pour juger de l'efficacité du traitement oestrogénique percutané ont été les suivants
Etude de l'effet du médicament sur les troubles neuro véghtatifs de la ménopause. Ces derniers peuvent se décomposer en bouffées de chaleur, diurnes ou nocturnes, en sueurs, en acroparesthésies, troubles circulatoires- et en'céphalées.The different parameters that were observed to judge the effectiveness of percutaneous estrogen therapy were as follows
Study of the effect of the drug on neuro vegetative disorders of menopause. These can be broken down into hot flashes, day or night, sweating, acroparesthesia, circulatory disorders and headache.
Les troubles trophiques étudiés se décomposent en vaginites atrophiques, atrophies de la peau, atrophie mammaire et pilosité. The trophic disorders studied break down into atrophic vaginitis, atrophies of the skin, breast atrophy and hair growth.
On a également étudié effet sur les symptômes ostéoarticulaires qui ont généralement un point de départ vertébral et sont liées à une ostéoporose de privation oestrogénique. We have also studied effect on osteoarticular symptoms which generally have a vertebral starting point and are linked to an estrogen deprivation osteoporosis.
Enfin, l'efficacité de l'oestrogénothérapie percutanée a été jugée sur un certain nombre de manifestations cliniques diver - ses. Parmi celles-ci on peut noter une obésité apparue au cours de la ménopause et qui avait résisté à un traitement antérieur ou qui s'était perpétuée en l'absence de traitement, des troubles nerveux divers, l'hypertension artérielle et en outre la survenue éventuelle d'hémorragies génitales en cours de traitement, d'origine utérine. Finally, the efficacy of percutaneous estrogen therapy has been judged on a number of various clinical manifestations. Among these we can note obesity which appeared during menopause and which had resisted previous treatment or which had continued in the absence of treatment, various nervous disorders, high blood pressure and in addition the occurrence possible genital bleeding during treatment, of uterine origin.
Enfin, un certain nombre de paramètres biologiques ont été appréciés afin de voir si l'oestrogénothérapie était vraiment active au niveau systémique
Parmi ces paramètres, on a étudié l'action de l'oestrogénothérapie sur les taux de gonadotrophines urinaires totales (C.U.t) qui sont normalement élevés dans les ménopoauses artificielles ou naturelles, l'action des oestrogènes sur les frottis vaginaux hormo naux en notant l'apparition de signes d'imprégnation oestrogénique à ce niveau.Finally, a certain number of biological parameters were assessed in order to see if estrogen therapy was really active at the system level
Among these parameters, we studied the action of estrogen therapy on the levels of total urinary gonadotropins (CUt) which are normally high in artificial or natural menopoauses, the action of estrogens on hormonal vaginal smears by noting the appearance of signs of estrogenic impregnation at this level.
Enfin, on a étudié chez 12 malades l'action de l'oestrogénothérapie percutanée sur le taux plasmatique de protéine liant spécifiquement la testostérone (TeBG) selon la méthode de PEARLMAN et CREPY. Finally, the action of percutaneous estrogen therapy on the plasma level of protein specifically binding testosterone (TeBG) was studied in 12 patients according to the method of PEARLMAN and CREPY.
Les résultats obtenus sont indiqués ci-dessous
I - TOLERANCE DU PRODUIT
a) Sur le plan général : on n'a constaté, au cours de l'administrationdu gel d'oestradiol, quelle que soit la posologie utilisée et le temps pendant lequel le produit a été administré, aucun effet secondaire, en particulier, les malades n'ont manifesté aucuneasensation nauséeuse qui aurait pu faire évoquer des manifestions hépatiques de type cholostatique.The results obtained are shown below
I - PRODUCT TOLERANCE
a) In general: during the administration of the estradiol gel, no side effect was observed, regardless of the dosage used and the time during which the product was administered, in particular, patients did not show any nausea feeling which could have evoked hepatic manifestations of the cholostatic type.
- Sur le plan pondéral,on n'a noté aucune prise de posas en rapport avec la prise du médicament. Bien au contraire, des régimes hypocaloriques chez des obèses ont pu être efficaces. - In terms of weight, there was no taking of posas in connection with taking the drug. On the contrary, low-calorie diets in obese people may have been effective.
- Aucune manifestation à type de varices, de gonflement des jambes, lourdeur, etc... n'a été enregistrée chez les 53 malades soumises au traitement par le gel d'oestradiol. Kien au contraire, cette thérapeutique a pu permettre dans certains cas l'obtention d'une amélioration de tels symptômes. - No manifestation such as varicose veins, swelling of the legs, heaviness, etc ... was recorded in the 53 patients subjected to treatment with estradiol gel. On the contrary, this therapy could in certain cases allow the improvement of such symptoms.
- Enfin, aucune manifestation virilisante locale ou générale n'a été rencontrée sous l'effet de l'oestrogénothérapie. - Finally, no local or general virilizing manifestation was encountered under the effect of estrogen therapy.
Bien au contraire, celle-ci a pu être régressive et-peut même constituer vraisemblablement une thérapeutique de certaine hypertrichoses réduites à la face.On the contrary, it may have been regressive and-may even probably constitute a therapy for certain hypertrichoses reduced to the face.
b) Sur le plan local : le gel d'oestradiol n'a été cause d'aucun effet d'intolérance locale sous forme de rougeur, de modifications cutanées quelconques. Aucun phénomène congestif local n'a été enregistré. Enfin, aucun effet -pigmentaire local au niveau des seins, en particulier des mamelons, n'a été enregistré comme cela a été observé au cours de certains traitements oestrogéniques percutanés utilisant en particulier du Diethyl-stilboestrol. b) On the local level: the estradiol gel did not cause any effect of local intolerance in the form of redness, any skin modifications. No local congestion phenomenon was recorded. Finally, no local pigmentary effect on the breasts, in particular the nipples, has been recorded as has been observed during certain percutaneous estrogenic treatments using in particular Diethyl-stilboestrol.
Il - EFEET SYSTéMIQUE
Cet effet n'a pu être apprécié qu'à partir d'un para metre biochimique : le dosage de l'affinité de liaison testostéroneprotéine spécifique de liaison plasmatique. En effet, cet index imaginé aux Etats-Unis par PEARLMAN et CREPY constitue une façon extrêmement précise d'apprécier l'activité biologique des oestrogènes circulants.En effet, on-sait que parmi les protéines synthéti sées soit par le foie, soit par d'autres territoires, la P B-globuline
TeBG qui lie spécifiquement les stéroldes sexuels (oestradiol et testostérone) est particulièrement sensible à l'action des oestrogè- nez et voit sa synthèse augmenter sous l'action de ceux-ci. I1 apparait qu'au cours de la grossesse, le taux de liaison testostérone
TeBG augmente considérablement alors qu'au contraire, après castration, il diminue. Ainsi, les taux notés au cours de la ménopause sont généralement inférieures à ceux observés chez la femme en période d'activité génitale; ils se rapprochent des chiffres que l'on observe chez un homme normal.Dans cette étude, les taux avant traitement des femmes ménopausées au-delà de 50 ans étaient en effet en moyenne autour de 0,70, chiffre qui avoisine le chiffre moyen des hommes normaux. Après traitement par le gel d'oestradiol, les valeurs observées furent en moyenne de 1,28,
- Parmi les effets Systémiques, on pourrait aussi considérer les modifications éventuellement observées du taux des gonadotrophines urinaires totales (GUT) sous l'effet des oestrogènes.It - SYSTEMIC EFEET
This effect could only be appreciated from a biochemical parameter: the assay of the testosteroneprotein binding affinity specific for plasma binding. Indeed, this index imagined in the United States by PEARLMAN and CREPY constitutes an extremely precise way of assessing the biological activity of circulating estrogens. Indeed, we know that among the proteins synthesized either by the liver, or by d other territories, P B-globulin
TeBG which specifically binds the sexual steroid (estradiol and testosterone) is particularly sensitive to the action of estrogens and sees its synthesis increase under the action of these. It appears that during pregnancy, the rate of testosterone binding
TeBG increases considerably whereas on the contrary, after castration, it decreases. Thus, the rates noted during menopause are generally lower than those observed in women during periods of genital activity; they approximate the figures observed in a normal man. In this study, the pre-treatment rates of postmenopausal women over 50 years were indeed on average around 0.70, a figure close to the average figure for normal men. After treatment with estradiol gel, the values observed were on average 1.28,
- Among the Systemic effects, one could also consider the modifications possibly observed in the level of total urinary gonadotropins (GUT) under the effect of estrogens.
On sait en effet que les oestrogènes administrés à fortes doses ont un effet de rétro-action négatif sur les gonadotrophines FSH et LH qui se traduit par une baisse des GUT lorsque celles-ci sont élevées comme c'est le cas après la ménopause naturelle ou artificielle. I1 est curieux de constater que l'administration de gel d'oestradiol dans les conditions de posologie et d'administration que l'on a obser uvées, n'a modifié en aucun cas le taux de ces gonadotrophines urinaires totales qui ont été étudiées dans 43 cas sur les 53 observations recueillies. Ces GUT étaient supérieures à 50 unités-souris dans tous les cas observés, sauf dans les trois cas d'aménorrhée origine hypothalamo-hypophysaire.Après traitement, les valeurs sont demeurées élevées lorsqu'elles l'étaient déjà avant le traitement. En d'autres termes,l'oestrogénothérapie percutanée n'a modifié en aucun cas le taux élevé des GUT. I1 faut en deduire que la concentration oestrogénique que l'on obtient grâce à ce traitement n'est pas suffisante pour abaisser le taux des gonadotrophines urinaires totales.We know that estrogens administered in high doses have a negative feedback effect on the gonadotropins FSH and LH which results in a drop in GUT when these are high as is the case after natural menopause or artificial. It is curious to note that the administration of estradiol gel under the dosage and administration conditions which have been observed has in no case modified the level of these total urinary gonadotropins which have been studied in 43 cases out of the 53 observations collected. These GUTs were greater than 50 mouse units in all the cases observed, except in the three cases of amenorrhea of hypothalamic-pituitary origin. After treatment, the values remained high when they were already before treatment. In other words, percutaneous estrogen therapy did not change the high GUT level in any way. It must be deduced therefrom that the estrogenic concentration obtained by this treatment is not sufficient to lower the level of total urinary gonadotropins.
C'est une façon supplémentaire de prouver qu'en depit des effets cli niques et même biologiques observés , le taux des oestrogènes circulants n'est pas suffisant pour entraîner une sidération de la libération des gonadotrophines telle qu'on l'observe avec la prise d'oes-trogènes à doses importantes, en partitulier au cours 'de l'administration de stéroïdes oestroprogestatifs à visée anti-conceptionnelle.It is an additional way of proving that in spite of the clinical and even biological effects observed, the level of circulating estrogens is not sufficient to cause an astonishment of the release of the gonadotropins such as one observes it with the catch. estrogens in large doses, particularly during the administration of estrogen-progestogen steroids for anti-conceptual purposes.
III - EFFET LOCAL
Il s'agit là de l'effet sur l'éndomètre qui a été apprécié à la fois sur le plan clinique et sur le plan biologique.III - LOCAL EFFECT
This is the effect on the endometer which has been assessed both clinically and biologically.
a) Appréciation clinique :'Sous L'effet du gel d'oestrådiol administré par voie percutanée pendant une durée qui variait selon les femmes de un à trois ans, on a observé 26 % dthémor- ragies génitales involentaires c'est-à-dire chez les femmes ménopau- sées au-delà de 50 ans et qui n'avaient plus de règles depuis au moins 6 mois. Dans tous les cas ces hémorragies -géniales ont été de faible importance, n' ont pas nécessité l'arrêt du traitement et n'ont entre né en aucun cas du fait de leur abondance, une perte de confiance dans le traitement de la part des patientes.De telles manifestations ont été généralement observées pendant la première année de traitement et n'ont pratiquement plus été-remarquées par la suite du fait d'une part que la tolérance semble meilleure du point de vue endométrial dès que l'on-prolonge le traitement au-delà d'un an, et que d'autre part, au-delà de ce délai, les doses d'oestrogènes utilisées sont généralement minimes. a) Clinical assessment: Under the effect of estrådiol gel administered percutaneously for a period which varied according to women from one to three years, 26% of involuntary genital bleeding was observed, that is to say in postmenopausal women over 50 who have had no period for at least 6 months. In all cases these genital haemorrhages were of small importance, did not necessitate the stop of the treatment and did not enter in any case because of their abundance, a loss of confidence in the treatment on the part of the Such manifestations were generally observed during the first year of treatment and were practically not noticed thereafter, on the one hand because tolerance seems better from an endometrial point of view as soon as one prolongs it. the treatment beyond one year, and that on the other hand, beyond this period, the doses of estrogens used are generally minimal.
b) Appréciation par frottis vaginaux :- L'étude des frottis vaginaux hormonaux a été effectuée chez 51 patientes sur les 53 étudiées. Ils'agissait donc là d'une étude systématique faite avant et après traitement par le gel d1bestradiol. Dans tous les cas observés, les frottis vaginaux avant traitement étaient atrophiques et on a exigé- ce critère dans le choix des patientes étudiées de façon à mieux juger de l'efficacité de l'oestrogénothérapie percutanée sur les différents paramètres étudiés et en particulier sur ce paramètre cytologique dont la valeur est certaine. Chez toutes les fem- mes traitées, c'est-à-dire dans 100 % des cas, on a observé au bout de 6 à 8 mois de traitement, une modification des frottis vaginaux qui sont devenus de stimulation oestrogénique moyenne ou normale'té- moignant donc d'une imprégnation oestrogénique tout à fait satisfaisante au niveau de ce récepteur oestrogénique qu'est le vagin. Cette efficacité sur la cytologie vaginale s'est assortie dans tous les cas d'une amélioration clinique très notable de l'atrophie vaginale éventuellement notée par un certain nombre de patientes. b) Assessment by vaginal smears: - The study of hormonal vaginal smears was carried out on 51 patients out of the 53 studied. This was therefore a systematic study done before and after treatment with estradiol gel. In all the cases observed, the pap smears before treatment were atrophic and this criterion was required in the choice of the patients studied so as to better judge the effectiveness of percutaneous estrogen therapy on the various parameters studied and in particular on this cytological parameter whose value is certain. In all the women treated, that is to say in 100% of the cases, after 6 to 8 months of treatment, a modification of the pap smears which have become of average or normal estrogenic stimulation has been observed. - therefore less than a completely satisfactory estrogenic impregnation at the level of this estrogen receptor that is the vagina. This efficacy on vaginal cytology was accompanied in all cases by a very notable clinical improvement in vaginal atrophy, possibly noted by a certain number of patients.
Les effets thérapeutiques du gel d'oestradiol administré dans les conditions précitées ont été les suivants
a) Action de l'oestrogénothérapie percutanée sur les troubles neuro-végétatifs
Sous cette rubrique, on a distingué les bouffées de chaleur, les sueurs, les acroparesthésies, les troubles circulatoires et les' céphalées.The therapeutic effects of estradiol gel administered under the above conditions were as follows
a) Action of percutaneous estrogen therapy on neuro-vegetative disorders
Under this heading, a distinction was made between hot flashes, sweating, acroparesthesia, circulatory disorders and headache.
- I1 est bien évident que les deux premiers symptômes bouffées de chaleur et sueurs étaient particulièrement importants, chez les femmes ayant une ménopause précoce, en particulier une ménopause artificielle après castration. I1 semble en effet que dans l'appréciation de l'effet d'une thérapeutique sur les bouffées de chaleur, de nombreux facteurs subjectifs peuvent intervenir et dans les bouffées de chaleur de la ménopause naturelle après 50 ans, la privation oestrogénique n'est pas toujours en cause, ainsi que le prouvent des études faites avec de simples placébos par différentsexpérimentateurs. Par contre, les bouffées de chaleur qui surviennent chez la femme entre 20 et 30 ans, dans les quelques semaines qui suivent une castration chirurgicale,ont une valeur clinique beaucoup plus indiscutable.Aussi dans cette expérimentation, on a particulièrement étudié les cas de ménopause artificielle puisqu'on a pu recueillir 22 observations de castration. Dans ces 22 cas, comme dans les 28 cas de ménopause naturelle, les bouffées de chaleur qui étaient très importantes ont cessé dans 89 % des cas au bout de 3 semaines environ d'administration de traitement pour ne jamais réapparaitre par la suite, ce qui constitue une preuve formelle de l'action de l'oestrogénothérapie sur ce type de symptôme neuro-végétatif, puis qutavec d'autres médications non hormonales, et en particulier - non- oestrogéniques, l'amélioration des bouffées de chaleur n'est observée que dans une proportion de 50 à 60 % des cas au maximum et on sait que là intervient dans au moins 30 7. des cas, un effet placébo. - It is obvious that the first two symptoms of hot flashes and sweating were particularly important, in women with early menopause, in particular an artificial menopause after castration. It seems indeed that in the appreciation of the effect of a therapy on hot flashes, many subjective factors can intervene and in hot flashes of natural menopause after 50 years, estrogen deprivation is not still in question, as evidenced by studies done with simple panels by different experimenters. On the other hand, hot flashes that occur in women between 20 and 30 years of age, in the few weeks following surgical castration, have a much more indisputable clinical value. Also in this experiment, we particularly studied cases of artificial menopause since we were able to collect 22 castration observations. In these 22 cases, as in the 28 cases of natural menopause, the hot flashes which were very significant stopped in 89% of the cases after approximately 3 weeks of administration of treatment to never reappear thereafter, which constitutes formal proof of the action of estrogen therapy on this type of neuro-vegetative symptom, since with other non-hormonal medications, and in particular - non-estrogenic, improvement in hot flashes is observed only in a proportion of 50 to 60% of the cases at the maximum and we know that there intervenes in at least 30 7. of the cases, a placebo effect.
L'efficacité de ltoestrogénothérapie sur les sueurs a été parallèle à celle des bouffées de chaleur, puisqu'on a traité 41 malades présentant ce symptôme et que là encore, nous avons obtenu 86 % de succès. The effectiveness of estrogen therapy on sweats was parallel to that of hot flashes, since 41 patients with this symptom were treated and again, we achieved 86% success.
- En ce qui concerne les acroparesthésies si fréquentes chez les femmes ménopausées et en particulier au cours des ménopauses précoces, dans les mois ou les années qui suivent la privation oestrogénique, on a observé 34 améliorations chez 40 patientes traitées, soit 85 % de succès.-Là encore, incontestablement regel d'oestradiol a été efficace vraisemblablement par une action systémique dont la nature est difficile à préciser. - With regard to acroparesthesia so frequent in postmenopausal women and in particular during early menopause, in the months or years following estrogen deprivation, 34 improvements were observed in 40 treated patients, ie 85% success. -Also, undoubtedly estradiol refreeze was probably effective by a systemic action, the nature of which is difficult to specify.
- En ce qui concerne les troubles circulatoires, ceux-ci ont été observés chez 31 patientes sur les 53 traitées et ils étaient de nature variable. Il est difficile d'apprécier avec certitude l'ef ficacité de 1 'oestrogénothérapie car la pupart des femmes psés,t ces symplBnes avaient soit des Iésions organiques au niveau de leur système veineux en particulier de grosses varices, et d'autre partf la prise de toniques vasculaires était souvent associée à celle d'oestradiol percutané. - With regard to circulatory disorders, these were observed in 31 patients out of the 53 treated and they were of a variable nature. It is difficult to assess with certainty the effectiveness of estrogen therapy because most of the women with ps, all these symptoms had either organic lesions in their venous system, in particular large varicose veins, and on the other hand the taking of vascular tonics was often associated with that of percutaneous estradiol.
Dans ces conditions, il est difficile de dire Si le gel dloestradiol a été efficace par lui-meme ou si ce n'est pas plutt le fait de la thérapeutique tonique vasculaire associée. Quoiqu'il en soit, on retiendra que 83 % d'améliorations ont été observées, ce qui n'est pas négligeable.Under these conditions, it is difficult to say whether the dloestradiol gel was effective by itself or whether it was not rather the result of the associated vascular tonic therapy. Anyway, we note that 83% improvements were observed, which is not negligible.
- En ce qui concernce les céphalées, on a observé ce symptôme chez 21 malades. Chez les malades traitées par l'oestrogénothérapie percutanée selon les modalités précédemment décrites, on a enregistré une amélioration chez 15 malades soit dans 71 t0 des cas, et ceci sans qu'il soit obligé d'associer à la médication oestrogénique d'autres agents pharmacologiques agissant spécifiquement sur les céphalées. - With regard to headache, this symptom was observed in 21 patients. In patients treated with percutaneous estrogen therapy according to the methods described above, an improvement was noted in 15 patients, in 71 t0 of cases, and this without being obliged to combine estrogen medication with other pharmacological agents. acting specifically on headache.
b) Action de l'oestrogénothérapîe percutanée sur les douleurs ostéo-articulaires post-ménopausiques
Comme on l'asdéjA indiqué précédemment, les douleurs ostéo-articulaires post-ménopausiques pouvant relever d'une ostéopo rose ne sont généralement notées qu'au-delà de 5 à 6 ans de la date de la privation oestrogénique proprement dite. Pour être sur d'autre part que de telles manifestations soient liées à une ostéoporose, il faudrait disposer de bilans biologiques précis voire même de biopsies osseuses. Cette étude n'a pu être pratiquée dans les cas considérés.b) Action of percutaneous estrogen therapy on post-menopausal osteoarticular pain
As already indicated above, post-menopausal osteo-articular pain that may be due to a pink osteopo are generally noted only after 5 to 6 years from the date of estrogen deprivation proper. To be on the other hand that such manifestations are linked to osteoporosis, it would be necessary to have precise biological assessments or even bone biopsies. This study could not be carried out in the cases considered.
Aussi, s'est-on contenté d'une appréciation subjective des sympt8mes que présentaient les malades et dans certains cas, avant tout traitetement, de la constatation de manifestations ostéoporotiques au niveau vertébral. Seize malades répondaient à cette définition et on a obtenu au bout d'un an seulement de traitement chez 13 malades, sinon une cessation totale deys sympt8mes douloureux, du moins une amélioration indiscutable. En d'autres termes, le pourcentage de succès obtenus grace au traitement peut être considéré comme avoisinant 80 % des cas traités.Also, we have been content with a subjective appreciation of the symptoms presented by the patients and in some cases, before any treatment, with the observation of osteoporotic manifestations at the vertebral level. Sixteen patients met this definition and treatment was obtained after only one year in 13 patients, if not a complete cessation of their painful symptoms, at least an indisputable improvement. In other words, the percentage of success achieved through treatment can be considered to be around 80% of the cases treated.
c) Action de l'oestrogénothérapie percutanée sur les troubles trophiques post-ménopausiques
- Atrophie vaginale : 46 patientes sur les 53 traitées présentaient des symptmes d'atrophie vaginale clinique caractérisée essentiellement par une dyspareunie découverte par l'interrogatoire, dyspareunie profonde le plus souvent. Dans tous les cas d'autre part, l'examen au speculum objectivait une sécheresse du vagin avec une difficulté en particulier dans les ménopauses anciennes à introduire celui-ci. Enfin, dans un certain nombre de cas, l'atrophie vaginale était source de surinfection caractérisée par des leucorrhées avec polynucléaires altérés et germes banaux. Comme nous l'avons vu plus haut, dans tous les cas, ces atrophies vaginales cliniques étaient associées sur le plan biologique à une atrophie cytologique.L'amélioration obtenue sous l'effet de l'oestrogénothérapîe. c) Action of percutaneous estrogen therapy on post-menopausal trophic disorders
- Vaginal atrophy: 46 patients out of the 53 treated presented symptoms of clinical vaginal atrophy, characterized mainly by dyspareunia discovered by interrogation, most often deep dyspareunia. In all the cases on the other hand, the speculum examination objectified a dryness of the vagina with a difficulty in particular in the old menopause to introduce this one. Finally, in a certain number of cases, vaginal atrophy was a source of secondary infection characterized by leukorrhea with altered polynuclear cells and common germs. As we saw above, in all cases, these clinical vaginal atrophies were biologically associated with cytological atrophy. The improvement obtained under the effect of estrogen therapy.
percutanée est spectaculaire sur ce symptôme puisque dans tous les eas.traitBs et environ au bout de 3 mois de traitement, les symptômes d'atrophie vaginale ont disparu dans 98 % des cas traités. Cette amélioration s'est caractérisée sur le plan clinique par l'apparition d'un vagin humide, de frottis vaginaux montrant une stimulation oestrogénique normale ou modér8e et par la disparition dans les cas où elle existait d'une dyspareunie ou d'une leucorrhée purulente qui bien entendu avait souvent aussi nécessité l'adjonction d'une médication locale (ovules à base-d'antibiotiques, savon liquide acide).Percutaneous is spectacular on this symptom since in all eas.traitBs and approximately after 3 months of treatment, the symptoms of vaginal atrophy disappeared in 98% of the cases treated. This improvement was characterized clinically by the appearance of a moist vagina, of pap smears showing normal or moderate estrogenic stimulation and by the disappearance in cases where there was dyspareunia or purulent leukorrhea. which of course often also required the addition of local medication (ova-based antibiotics, acidic liquid soap).
- Sécheresse de la peau. Chez 45 malades, on a noté une sécheresse de la peau, en particulier chez les patientes chez lesquelles la ménopause était relativement ancienne et remontait environ à un ou deux ans et pour lesquelles aucune thérapeutiquepréa
lable n'avait été administrée. Cette sécheresse de la peau était souvent notée par la malade elle-meme et constituait un préjudice esthétique à retentissement psychologique certain. là encore, chez 89 % des malades traitées ce symptôme a disparu, les malades ont pu noter au bout de 6 mois environ de traitement, une diminution sinon une disparition de la sécheresse de la peau dont la trophicité redevenait peu à peu normale, c'est-à-dire avait tous les caractères notés avant l'apparition de la ménopause naturelle ou artificielle.- Dry skin. In 45 patients, dryness of the skin was noted, in particular in patients in whom the menopause was relatively old and dated approximately one or two years ago and for whom no prior therapy
lable had not been administered. This dryness of the skin was often noted by the patient herself and constituted an aesthetic damage with certain psychological repercussions. here again, in 89% of the patients treated, this symptom disappeared, the patients were able to note after about 6 months of treatment, a decrease if not disappearance of the dryness of the skin, the trophicity of which gradually returned to normal, it that is, had all the characters noted before the onset of natural or artificial menopause.
- Atrophie mammaire. On sait que la trophicité de la glande mammaire est sous étroite dépendance oestrogé- nique puisque les oestrogènes provoquent non seulement la prolifération du système galactophorique propre à la glande mammaire proprement dite, mais aussi provoquent une prolifération des éléments conjonctifs et adipeux qui concourpSent à la formation du tissu palléal inter-lobulaire. Il est donc normal qu'après la ménopause, dès que cesse l'imprégnation oestrogénique systémique, puisse se manifester au niveau du sein une atrophie mammaire dont est responsable en grande partie la disparition progressive du tissu palléal de soutien. - Breast atrophy. It is known that the trophicity of the mammary gland is under close estrogenic dependence since the estrogens not only cause the proliferation of the galactophoric system specific to the mammary gland proper, but also provoke a proliferation of the connective and adipose elements which contribute to the formation inter-lobular palleal tissue. It is therefore normal that after menopause, as soon as the systemic estrogenic impregnation ceases, breast atrophy may appear, for which the progressive disappearance of the supporting pallial tissue is largely responsible.
Ce symptôme a été noté chez 25 malades sur les 53 que l'on a traités.This symptom was noted in 25 out of the 53 patients treated.
Sous l'effet de ltoestrogénothérapie percutanée comme dans les cas précédents, on a pu noter une nette amélioration de la trophicité mammaire chez 24 patientes c'est-à-dire dans 96 ides cas traités.Under the effect of percutaneous estrogen therapy as in the previous cases, it was possible to note a marked improvement in breast trophicity in 24 patients, that is to say in 96 cases treated.
Il s'agit dône là d'une amélioration très notable
- Hyperpilosité : Ce n'est que dans deux cas de ménopause que l'on a noté une hyperpilosité qui était généra
en fait lemeni en relation avec un traitement à base d'androgènes pratiqué au début de la ménopause dans le but de faire régresser les troubles neuro-végétatifs presentés par les patientes. Sous l'effet de 1'oes- trogénothérapie percutanee, sinon une sédation totale de cette hyperpilosité du moins son -amélioration au bout d'-un an, a pu cette notée avec disparition du poil dru qui fait place progressivement à un poil soyeux sous forme de vellus.Cet effet de l'oestrogénothérapie percutanée sur le système pileux est d'ailleurs bien connu et pourrait âtre mis à profit dans d'autres cas d'hyperpilosité indépendamment de la ménopause. Toutefois, il faut savoir qu'on ne peut envisager une thérapeutique oestrogénique percutanée en dehors dé la ménopause sans supplémentation lutéomimétique sous peine de voir apparaitre des saignements intercurrents en rapport avec une hyperplasie de l'endomètre.This is a very noticeable improvement.
- Hyperpilosity: It was only in two cases of menopause that hyperpilosity was noted which was generally
in fact lemeni in relation to a treatment based on androgens practiced at the beginning of menopause with the aim of making regress the neuro-vegetative disorders presented by patients. Under the effect of percutaneous oestrogen therapy, if not a total sedation of this hyperpilosity at least its improvement after one year, this could have been noted with disappearance of the coarse hair which gradually gives way to a silky hair under This form of vellus. This effect of percutaneous estrogen therapy on the hair system is well known and could be used in other cases of hyperpilosity independently of menopause. However, you should know that percutaneous estrogen therapy cannot be envisaged outside of menopause without luteomimetic supplementation, on pain of seeing intercurrent bleeding appear in connection with endometrial hyperplasia.
d) Action de l'oestrogénothérapie percutanée sur les aménorrhées des femmes jeunes en rapport avec une privation oestrogénique. d) Action of percutaneous estrogen therapy on the amenorrhea of young women in connection with estrogen deprivation.
Si comme on l'a vu plus haut des saignements inter currents ont pu être notés chez des femmes au-delà de 50 ans, soumises à une oestrogénothérapie percutanée de façon intermittente, on a mis au contraire à profit l'effet éventuellement hyperplasique sur l'endomètre des oestrogènes administrés pat la peau. chez les femmes jeunes présentant un utérus en place et chez lesquelles on désirait obtenir des saignements utérins réguliers. Ce fut le-cas chez 5 malades dont l'âge s'échelonnait entre 25 et 30 ans dont 4 présentaient une aménorrhée soit en rapport avec un hypogonadisme hypogonadotrophique, soit en rapport avec une dysgénésie gonadique. Dans ces cas, compte tenu de 1'age jeune des patientes, il a semblé utile d'obtenir des cycles réguliers avec des règles survenant tous les 28 jours. If, as we saw above, intercurrent bleeding has been noted in women over 50 years old, subjected to percutaneous estrogen therapy intermittently, we have instead taken advantage of the possibly hyperplastic effect on the endometrium of estrogen administered to the skin. in young women with a uterus in place and in whom it was desired to obtain regular uterine bleeding. This was the case in 5 patients whose age ranged from 25 to 30 years of which 4 presented with amenorrhea either in connection with hypogonadotrophic hypogonadism, or in connection with gonadal dysgenesis. In these cases, given the young age of the patients, it seemed useful to obtain regular cycles with periods occurring every 28 days.
Pour ce faire, on a administré en plus de l'oestradiol percutané selon les modalités précédemment décrites, 10 jours par mois, lOmg par jour de rétroprogestérone sous forme de Duphaston. Avec un tel traitement, on a pu obtenir assez régulierement des règles tous les 28 - 32 jours environ. En dehors de ces saignements, aucune hémorragie intercurrente n'a été notée chez les malades ainsi traitées.To do this, percutaneous estradiol was administered in addition to the methods described above, 10 days per month, 10 mg per day of retroprogesterone in the form of Duphaston. With such treatment, menstruation can be obtained fairly regularly every 28-32 days or so. Apart from this bleeding, no intercurrent hemorrhage was noted in the patients thus treated.
Ainsi il apparat que l'administration d'oestradiol par voie percutanée constitue uni mode d'administration hormonale efficace au niveau des différents territoires intéressés par les oestrogènes. Du fait de la faible quantité d'oestrogènes ainsi mis en circulation, on n'a pas eu l'occasion d'observer chez les malades traitées, d'incidents secondaires en particulier hépatiques. Cette forme d'oestrogénothérapie est parfaitement acceptée par les patien tes, facile d'administration et réagissant sur tous les symptômes propres à la privation oestrogénique. Thus it appears that the administration of estradiol by percutaneous route constitutes a mode of effective hormonal administration at the level of the various territories interested in estrogens. Because of the small quantity of estrogens thus put in circulation, one did not have the occasion to observe at the treated patients, secondary incidents in particular hepatic. This form of estrogen therapy is perfectly accepted by patients, easy to administer and reacts to all the symptoms specific to estrogen deprivation.
Le médicament s'est montré efficace dans plus de 80% des cas de bouffées de chaleur, de sueurs, de troubles trophiques cutanéo-muqueux post-ménauposiques, en particulier sous forme de vaginite atrophique. De même, il s'est révélé efficace dans pres- de 85% des cas où il existait des acroparesthésies. Dans ces cas, l'amélioration clinique a été ressentie au bout de trois semaines, un mois environ. The drug has been shown to be effective in more than 80% of hot flashes, sweating, post-menauposic skin and mucosal trophic disorders, particularly in the form of atrophic vaginitis. Likewise, it has been shown to be effective in almost 85% of cases where acroparesthesia exists. In these cases, clinical improvement was felt after about three weeks, about a month.
Chez les femmes présentant des douleurs ostéo-articulaires en rapport vraisemblablement avec une ostéoporose de privation oestrogénique une amélioration clinique a été enregistrée dans près de 80 % des cas traités au bout d'un an de traitement environ
Le traitement par le gel d'oestradiol a été entrepris pendant une durée d'un à trois ans pour juger de l'efficacité à long terme de ce médicament. Des paramètres biologiques ont été étudiés qui ont permis d'authentifier de façon objective le caractère systémique de l'imprégnation oestrogénique engendre par l'administration de gel d'oestradiol.Ces paramètres ont consisté essentiellement en l'étude de la transformation des frottis vaginaux atrophiques en frottis de stimulation oestrogénique normale ou moyenne, et l'étude de l'augmentation sous l'effet de l'estrogénothérapie percutanée de la concentration en proteine spécifique porteuse dans le plasma de la testostérone - indice de PEARLMAN et CREPY. -
Au total, l'oestrogénothérapîe substitutive, telle que la réalise Iradministration percutanée de gel d'oestradiol est d'une efficacité remarquable. Elle réalise incontestablement une thérapeu- tique de la pathologie de la ménopause particulièrement originale la voie percutanée permet pour la première fois - l'administration de l'estrogène naturel, ltoestradiolS sans avoir
à recourir à la voie parentérale, - la diminution spectaculaire des effets secondaires indésirables,
h6tatiques et utérins, difficiles à éviter par les voies parenté
rais et orale In women with osteo-articular pain probably related to estrogen deprivation osteoporosis clinical improvement has been recorded in almost 80% of cases treated after approximately one year of treatment
Treatment with estradiol gel was started for one to three years to assess the long-term effectiveness of this drug. Biological parameters were studied which made it possible to objectively authenticate the systemic character of the estrogenic impregnation engendered by the administration of estradiol gel. These parameters consisted essentially in the study of the transformation of atrophic vaginal smears in normal or average estrogen stimulation smears, and the study of the increase under the effect of percutaneous estrogen therapy of the concentration of specific carrier protein in testosterone plasma - PEARLMAN and CREPY index. -
All in all, estrogen replacement therapy, as achieved by percutaneous administration of estradiol gel, is remarkably effective. It unquestionably carries out a therapy for the pathology of the menopause particularly original the percutaneous way allows for the first time - the administration of natural estrogen, ltoestradiolS without having
to use the parenteral route, - the dramatic reduction in undesirable side effects,
h6tatic and uterine, difficult to avoid by parentage routes
spokes and oral
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