FR2499570A1 - 3-Acylamino-8-arylmethyl-nortropane derivs. - useful as neuroleptic agents (NL 18.7.80) - Google Patents

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Abstract

Nortropane derivs. of formula (I) and their acid-addn. salts are new. In (I) (a) R is benzyl and A is 2-amino-4-ethoxy-5-pyrimidinyl, 2-methoxyphenyl, 2-methoxy-5-fluorophenyl, 2-methoxy-5-nitrophenyl, 2-methoxy-5-hydroxyphenyl, 2-methoxy-4-amino-5-bromophenyl, 2-methoxy-4-acetamido-5-bromophenyl, 2-methoxy-4-acetamido-5-chlorophenyl, 2-methoxy-4-trifluoroacetamido-5-chlorophenyl, 2-ethoxy-4-amino-5-bromophenyl, 2-methoxy-4-aminophenyl, 2,4,5-trimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 2,3,4-trimethoxyphenyl or 2-methoxy-3,5-dibromo-4-aminophenyl; (b) R is m-methy-, m-CF3- or m-halobenzyl and A is 2-methoxy-4-amino-5-bromophenyl; (c) R is p-methyl-, p-methoxy-, p-bromo- or p-chlorobenzyl and A is 2-amino-4-methoxy-5-pyrimidinyl; (d) R is benzyl p-substd. by l lower alkyl, CF3, Cl, Br, or F and A is 2-methoxy-4-amino-5-bromophenyl; (e) R is 3,4-dichlorobenzyl, 2-thenyl or 3-thenyl and A is 2-methoxy-4-amino-5-bromophenyl; (f) R is 2-thenyl, 3-thenyl or 2-furfuryl and A is 2-methoxy-4-amino-5-chlorophenyl; or (g) R is cyclohexylmethyl and A is 2-methoxy-4-amino-5-bromophenyl). Intermediates 2-amino-4-methoxy-5-pyrimidine-carboxylic acid, 2-amino-4-ethoxy-5-pyrimidine-carboxylic acid, methyl 2-amino-4-methoxy-5-pyrimidine-carboxylate and ethyl 2-amino-4-ethoxy-5-pyrimidine-carboxylate are also new. (I) are neuroleptic agents with higher activity and generally lower toxicity than sulpiride.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du /3-amino-3 nor-tropane, utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation de médicaments. The present invention relates to novel 3-amino-3-nor-tropane derivatives, useful as synthesis intermediates for the preparation of medicaments.

Plus précisément, ces nouveaux dérivés répondent à la formule

Figure img00010001

dans laquelle R représente
- soit un atome d'hydrogène, Y représentant alors un groupe acétyle,
- soit un groupe benzyle, fluoro-2 benzyle, chloro-3 benzyle, fluoro-3
benzyle, fluoro-4 benzyle, nitro-3 benzyle, nitro-4 benzyle, méthyl-2
benzyle, chloro-4 benzyle, méthoxy-4 benzyle, méthyl-3 benzyle, méthyl-4
benzyle ou cyclohexylméthyle, Yétant alors un atome d'hydrogène ou un
groupe acétyle.More specifically, these new derivatives meet the formula
Figure img00010001

in which R represents
either a hydrogen atom, Y then representing an acetyl group,
or a benzyl, 2-fluoro benzyl, 3-chlorobenzyl or 3-fluoro group
benzyl, 4-fluoro-benzyl, 3-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-methyl
benzyl, 4-chlorobenzyl, 4-methoxybenzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl
benzyl or cyclohexylmethyl, then being a hydrogen atom or a
acetyl group.

Quant aux médicaments pouvant être obtenus à partir des dérivés de formule (I), ils répondent à la formule

Figure img00010002

dans laquelle R0 représente
- soit un noyau benzyle, auqual cas A-Codésigne
un noyau pyrimidinyl-5 carbonyle de formule
Figure img00010003

où le couple (R1, R2) prend l'une quelconque des valeurs'suivantes
Figure img00010004

un noyau aroyle de formule
Figure img00020001

où le couple (R3, Rq) prend l'une quelconque des valeurs suivantes (H, S02NH2), (H, GOCH3),
Figure img00020002

(NH2, C1) > (NH2, Br) - soit un groupe cyclohexylméthyle ou un noyau benzyle substitué de
formule
Figure img00020003

où R5 représente un élément choisi parmi les suivants : fluoro-2, chloro-3, fluoro-3, fluoro-4, nitro-3, nitro-4, méthyl-2, chloro-4, méthoxy-4, méthyl-3, méthyl-4 ; auxquels cas A-CO- représente le motif (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5) carbonyle de formule
Figure img00020004
As for the drugs that can be obtained from the derivatives of formula (I), they correspond to the formula
Figure img00010002

in which R0 represents
- a benzyl nucleus, in the case A-Codésigne
a pyrimidinyl-5 carbonyl nucleus of formula
Figure img00010003

where the pair (R1, R2) takes any one of the following values
Figure img00010004

an aroyl nucleus of formula
Figure img00020001

where the pair (R3, Rq) takes any one of the following values (H, SO2NH2), (H, GOCH3),
Figure img00020002

(NH2, C1)> (NH2, Br) - either a cyclohexylmethyl group or a substituted benzyl ring of
formula
Figure img00020003

where R5 represents a member selected from: fluoro-2, chloro-3, fluoro-3, fluoro-4, nitro-3, nitro-4, methyl-2, chloro-4, methoxy-4, methyl-3, methyl-4; in which case A-CO- represents the unit (2-amino-4-methoxy-5-pyrimidinyl) carbonyl of formula
Figure img00020004

Il est à noter que dans la formule (Io), l'enchaînement A-CO-NHest en position équatoriale et les nor-tropanes portant un tel substituant en position équatoriale, seront dits ss dans ce qui suit. It should be noted that in the formula (Io), the sequence A-CO-NH is in the equatorial position and the nor-tropanes bearing such a substituent in the equatorial position, will be said ss in what follows.

Les procédés permettant la préparation des dérivés de formule (I) et des médicaments de formule (Io) sont exposés ci-après. The processes for the preparation of the derivatives of formula (I) and the medicaments of formula (Io) are described below.

Les médicaments de formule (Io) sont plus précisément obtenus en condensant, par la méthode des anhydrides mixtes
- les acides de formules

Figure img00020005

dans lesquelles R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (Io), avec le ss-amino-3 nor-tropane de formule
Figure img00030001

qui constitue l'un des dérivés de formule (I), et - l'acide de formule
Figure img00030002

avec les ss -amino-3 nor-tropanes de formules
Figure img00030003

où R5 a la même signification que dans la formule (Io) et qui constituent certains des dérivés de formule (I).The medicaments of formula (Io) are more precisely obtained by condensing, by the mixed anhydride method
- Formula acids
Figure img00020005

in which R1, R2, R3 and R4 have the same meaning as in formula (Io), with the ss-amino-3 nor-tropane of formula
Figure img00030001

which constitutes one of the derivatives of formula (I), and - the acid of formula
Figure img00030002

with the ss -amino-3 nor-tropanes of formulas
Figure img00030003

where R5 has the same meaning as in formula (Io) and which constitute some of the derivatives of formula (I).

Les composés de formule (II) dans laquelle le couple (R1, R2) prend les valeurs suivantes : (H, OCH3), (CH3, OCH3), (CH3, OC2H5), (C2H5, OCH3), (C2H5, OC2H5), (NH2, OCH3), (NH2, OC2 5)

Figure img00030004

OC2H5), (CH3S, OC2H5), sont nouveaux et sont obtenus par saponification des composés de formule
Figure img00030005

dans laquelle le couple (R'1, R'2) a la même signification que le couple (Rl,R2) juste ci-dessus, R6 représentant un groupe méthyle ou éthyle.
Les composés de formule (IV) dans laquelle l'ensemble (R'1, R'2, R6) prend les.-valeurs suivantes : (CH3, OC2H5, C2H5), (C2H5, OCH3, CH3),
Figure img00040001

de sodium dans le méthanol ou de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, sur les composés de formule
Figure img00040002

où R"1 représente un-groupe méthyle, éthyle, diméthylamino ou méthylthio.Compounds of formula (II) in which the pair (R1, R2) has the following values: (H, OCH3), (CH3, OCH3), (CH3, OC2H5), (C2H5, OCH3), (C2H5, OC2H5) , (NH2, OCH3), (NH2, OC2 5)
Figure img00030004

OC2H5), (CH3S, OC2H5), are new and are obtained by saponification of compounds of formula
Figure img00030005

wherein the pair (R'1, R'2) has the same meaning as the pair (R1, R2) just above, R6 representing a methyl or ethyl group.
Compounds of formula (IV) in which the group (R'1, R'2, R6) takes the following values: (CH3, OC2H5, C2H5), (C2H5, OCH3, CH3),
Figure img00040001

of sodium in methanol or of sodium ethoxide in ethanol, on compounds of formula
Figure img00040002

where R "1 represents a methyl, ethyl, dimethylamino or methylthio group.

Les composés de formule (IV) dans laquelle l'ensemble (R'1, R12, R6) prend les valeurs suivantes : (NH2, OCH3, CH3) et (NH2, OC2H5, C2H5) sont également nouveaux et sont obtenus par une synthèse en 3 étapes qui consiste a traiter l'amino-2 éthoxycarbonyl-5 hydroxy-4 pyrimidine, en solution dans un solvant organique basique tel que la pyridine, par un anhydride d'acide, par exemple de l'anhydride acétique, puis à mettre en réaction le produit ainsi obtenu avec un agent chlorant, de préférence ltoxychlorure de phosphore, et enfin a faire réagir sur le produit brut résultant, le méthylate ou l'éthylate de sodium, respectivement en solution dans le méthanol et dans l'éthanol.  The compounds of formula (IV) in which the group (R'1, R12, R6) has the following values: (NH2, OCH3, CH3) and (NH2, OC2H5, C2H5) are also new and are obtained by a synthesis in 3 steps consisting of treating 2-amino-5-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-pyrimidine, dissolved in a basic organic solvent such as pyridine, with an acid anhydride, for example acetic anhydride, and then reacting the product thus obtained with a chlorinating agent, preferably phosphorus oxychloride, and finally reacting on the resulting crude product, sodium methoxide or ethylate, respectively in solution in methanol and in ethanol.

Les composés de formule (V) où R"l représente un groupe éthyle ou
N,N-diméthylamino sont nouveaux et résultent de l'action d'un agent chlorant comme par exemple l'oxychlorure de phosphore, sur les composés de formule

Figure img00040003

où R"l représente un groupe éthyle ou N,N-diméthylamino.Compounds of formula (V) in which R "1 represents an ethyl group or
N, N-dimethylamino are new and result from the action of a chlorinating agent such as, for example, phosphorus oxychloride, on the compounds of formula
Figure img00040003

where R "1 represents an ethyl or N, N-dimethylamino group.

Le composé de formule (VI) ou R"' 1 est le groupe éthyle est nouveau et est préparé par cyclisation, de préférence en milieu éthanoliue, et en présence d'éthylate de sodium, de la propionamide et de l'éthoxyméthylene malonate d'éthyle. The compound of formula (VI) or R "'1 is the ethyl group is new and is prepared by cyclization, preferably in ethanolic medium, and in the presence of sodium ethoxide, propionamide and ethoxymethylene malonate. ethyl.

Le composé de formule (IIa) où R3 représente un atome d'hydrogene et
R4 un groupe -CHOH-CH3 est nouveau et obtenu par réduction, de préférence par le borohydrure de sodium en solution methanolique, de l'ester méthylique de l'acide acétyl-5 méthoxy-2 benzoïque de formule

Figure img00050001

suivie de l'hydrolyse du groupe ester, de préférence par une solution aqueuse de potasse à 3 Z. The compound of formula (IIa) wherein R3 represents a hydrogen atom and
R4 a -CHOH-CH3 group is new and obtained by reduction, preferably with sodium borohydride in methanolic solution, of 5-acetyl-2-methoxybenzoic acid methyl ester of formula
Figure img00050001

followed by hydrolysis of the ester group, preferably with an aqueous solution of 3% potassium hydroxide.

Le composé de formule (III) lui aussi nouveau, résulte de la réduction par le sodium dans l'alcool amylique, de l'oxime de la N-benzyl nor-tropinone-3 de formule

Figure img00050002
The compound of formula (III), which is also new, results from the reduction by sodium in amyl alcohol of the oxime of N-benzyl nor-tropinone-3 of formula
Figure img00050002

Les composés de formules (IIIa) et (Tub), nouveaux, sont obtenus par une synthèse en deux étapes qui consiste à condenser respectivement le chlorure de cyclohexylméthyle de formule

Figure img00050003

et les dérivés de formule
Figure img00050004

où R5 a la même signification que dans la formule (Io), sur l'acétamido-3 nor-tropane de formule
Figure img00050005

qui constitue l'un des dérivés de formule (I), cette condensation étant de préférence réalisée au reflux dans un solvant organique tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le DMF en présence de carbonate de potassium ou de triéthylamine, puis à hydrolyser le groupe acétyle des composés obtenus, qui constituent une partie des composés de formule (I), de préférence à l'aide d'acide sulfurique à 10 Z. The compounds of formulas (IIIa) and (Tub), which are new, are obtained by a two-step synthesis which consists in condensing, respectively, cyclohexylmethyl chloride of formula
Figure img00050003

and derivatives of formula
Figure img00050004

where R5 has the same meaning as in formula (Io), on 3-acetamido-nor-tropane of formula
Figure img00050005

which constitutes one of the derivatives of formula (I), this condensation being preferably carried out under reflux in an organic solvent such as acetone, acetonitrile or DMF in the presence of potassium carbonate or triethylamine, and then to hydrolyze the acetyl group of the compounds obtained, which constitute a part of the compounds of formula (I), preferably using sulfuric acid at Z.

Le composé de formule (IX), nouveau, est pour sa part obtenu par une synthèse en deux étapes consistant à traiter le composé de formule (III) par le chlorure d'acétyle, en milieu THF et en présence d'une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine, puis à hydrogénolyser le produit obtenu qui constitue également l'un des composés de formule (I), par exemple en présence de palladium sur charbon à 10 % en milieu éthanolique par une température de 600 C et sous une pression de 15 bars. The compound of formula (IX), new, is for its part obtained by a two-step synthesis of treating the compound of formula (III) with acetyl chloride, in THF medium and in the presence of an organic base such as than pyridine or triethylamine, and then hydrogenolysing the product obtained which also constitutes one of the compounds of formula (I), for example in the presence of 10% palladium on charcoal in an ethanolic medium at a temperature of 600 ° C. and under a temperature of 600 ° C. pressure of 15 bar.

Les composés de formule (Io) où le motif A-CO-représente le groupement de formule

Figure img00060001

et où ROest différent du groupe benzyle, peuvent également être obtenus par condensation des composés de formules (VIIIa) et (VIIIb) avec le composé de formule
Figure img00060002
The compounds of formula (Io) in which the unit A-CO-represents the group of formula
Figure img00060001

and where R is different from the benzyl group, can also be obtained by condensation of the compounds of formulas (VIIIa) and (VIIIb) with the compound of formula
Figure img00060002

Cette condensation s'effectue de préférence selon un procédé identique à celui mis en oeuvre pour la synthese des composés de formule (IIIa).  This condensation is preferably carried out according to a process identical to that used for the synthesis of the compounds of formula (IIIa).

Enfin, le composé de formule (X), nouveau, est obtenu par hydrogénolyse, de préférence en milieu acide, en présence de palladium sur charbon à 10 %, à température ambiante, sous une pression de 90 mbars et en milieu alcoolique, du composé de formule (Io) ou %représente un noyau benzyle et A-CO-est un groupement de formule

Figure img00060003
Finally, the compound of formula (X), new, is obtained by hydrogenolysis, preferably in an acid medium, in the presence of 10% palladium on carbon, at room temperature, under a pressure of 90 mbar and in an alcoholic medium, of the compound of formula (Io) or% represents a benzyl ring and A-CO-is a group of formula
Figure img00060003

Les préparations ci-après sont données à titre d'examples pour illustrer l'invention. The following preparations are given as examples to illustrate the invention.

Exemple 1 : ss-[(amino-2 méthoxy-4 pyrimidine)-yl-5] carbonyl-amino-3 N-benzyl
nor-tropane (Io)
Numéro de code : 780 106
A une solution de 102 g d'acide (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5) carboxylique [(IIs), numéro de code 760 795, préparé à l'exemple 3] , dans 2500 ml de diméthyl formamide, on ajoute 84,5 ml de triéthylamine, refroidit la solution de 0 C et ajoute 57,2 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 20 minutes à 0 C, on ajoute 130 g de ss-amino-3 N-benzyl nor-tropane |(III) numéro de code 771 202, préparé à l'exemple 5 , et on laisse agiter pendant 3 heures.On éva- pore le solvant, dilue le résidu dans l'eau, alcalinise à pH ~ 9 à l'aide d'une solution saturée de carbonate de soude et extrait par un mélange de 2000 ml de chlorure de méthylène et 750 ml de diméthylformamide, on sèche sur sulfate de soude, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther, et le recristallise dans l'alcool isopropylique. On isole ainsi 168 g du composé attendu.Example 1: ss - [(2-amino-4-methoxy-pyrimidine) -yl-5] carbonyl-amino-3-N-benzyl
nor-tropane (Io)
Code number: 780 106
To a solution of 102 g of (2-amino-4-methoxy-5-pyrimidinyl) carboxylic acid [(IIs), code number 760,795, prepared in Example 3], in 2,500 ml of dimethylformamide, 84 5 ml of triethylamine, cooled the solution of 0 C and added 57.2 ml of ethyl chloroformate. After 20 minutes at 0 ° C., 130 g of 3-amino-3-N-benzyl nor-tropane (III) code number 771 202, prepared in example 5, are added and the mixture is stirred for 3 hours. pore the solvent, dilute the residue in water, basify to pH ~ 9 with a saturated solution of sodium carbonate and extracted with a mixture of 2000 ml of methylene chloride and 750 ml of dimethylformamide, Dry on sodium sulphate, evaporate the solvent, crystallize the residue in ether, and recrystallize in isopropyl alcohol. 168 g of the expected compound are thus isolated.

Rendement : 76 %
Point de dusion : 1850 C
Formule brute : C20H25N502 + 1/6 H20
Poids moléculaire : 370,44
Analyse élémentaire :

Figure img00070001
Yield: 76%
Dusion point: 1850 C
Gross formula: C20H25N502 + 1/6 H20
Molecular weight: 370.44
Elemental analysis:
Figure img00070001

<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> Calculé <SEP> (%) <SEP> 64,84 <SEP> 6,89 <SEP> 18,91
<tb> <SEP> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 64,62 <SEP> 6,86 <SEP> 19,35
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (Io) figurant dans le tableau A ci-après.<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> Calculated <SEP> (%) <SEP> 64.84 <SEP> 6.89 <SEP> 18.91
<tb><SEP> Found <SEP> (%) <SEP> 64.62 <SEP> 6.86 <SEP> 19.35
<Tb>
By the same method, but from the corresponding reagents, the compounds of formula (Io) appearing in Table A below are obtained.

Exemple 2 : ss-(amino-3 méthoxy-4 pyrimidinyl-5) carbonyl-amino-3 N-métafluoro
benzyl nor-tropane, maléate (Io)
Numéro de code : 781 343
ler stade : ss -(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5) carbonylamino-3
nor-tropane, succinate (X)
Numéro de code : 781 435
On hydrogénolyse, en autoclave à température ambiante et sous une pression de 90 mbars, en présence de 25 g de palladium sur charbon à 10 %, une solution de 148,5 g de maléate dess-(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5)carbonylamino-3 N-benzyl nor-tropane [(Io), numéro de code 780 106, obtenu à l'exemple 1], dans 1500 ml d'alcool à 50 %. Puis, on filtre, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'acétone et le recristallise dans l'alcool à 90 Z
On isole ainsi 120 g du produit désiré.Example 2: ss- (3-amino-4-methoxy-5-pyrimidinyl) carbonyl-amino-3-N-metafluoro
benzyl nor-tropane, maleate (Io)
Code number: 781 343
1st stage: ss - (2-amino-4-methoxy-5-pyrimidinyl) carbonylamino-3
nor-tropane, succinate (X)
Code number: 781 435
The hydrogenolysis is carried out in an autoclave at room temperature and under a pressure of 90 mbar in the presence of 25 g of 10% palladium on charcoal, a solution of 148.5 g of mal- (2- (4-amino) -4-methoxy-5-pyrimidinyl ) 3-carbonylamino-N-benzyl nor-tropane [(Io), code number 780 106, obtained in Example 1], in 1500 ml of 50% alcohol. The mixture is then filtered, the solvent is evaporated off, the residue is crystallized in acetone and recrystallized in 90% alcohol.
120 g of the desired product are thus isolated.

Rendement : 98 %
Point de fusion : 2200 C
Formule brute : C17H25N506 + 7/5 H20
Poids moléculaire : 412,41
Analyse élémentaire

Figure img00080001
Yield: 98%
Melting point: 2200 C
Gross formula: C17H25N506 + 7/5 H20
Molecular weight: 412.41
Elemental analysis
Figure img00080001

<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> Calculé <SEP> (%) <SEP> 48,69 <SEP> 6,01 <SEP> 16,98
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> . <SEP> 48,97. <SEP> .<SEP> 6,19 <SEP> 16,84
<tb>
2ème stade : ss-(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5) carbonyl amino-3
N-métafluorobenzyl nor-tropane, maléate (Io)
Numéro da code : 781 343
On porte à reflux pendant 39 heures une suspens ion de 7 g de succinate de ss-(amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5) carbonylamino-3 nor-tropane [(X), numéro de code 781 435, obtenu au stade précédentJ, de 3,85 g de chlorure de métafluo- robenzyle (VIIIb), et de 9,8 g de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétone.<tb><SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> Calculated <SEP> (%) <SEP> 48.69 <SEP> 6.01 <SEP> 16.98
<tb> Found <SEP> (%) <SEP>. <SEP> 48.97. <SEP>. <SEP> 6.19 <SEP> 16.84
<Tb>
2nd stage: ss- (2-amino-4-methoxy-5-pyrimidinyl) carbonyl-3-amino
N-metafluorobenzyl nor-tropane, maleate (Io)
Code number: 781 343
A suspension of 7 g of ss- (2-amino-4-methoxy-5-pyrimidinyl) carbonylamino-3-naphthalene succinate was refluxed for 39 hours, (code number 781 435, obtained in the previous stage). 3.85 g of metafluorobenzyl chloride (VIIIb) and 9.8 g of potassium carbonate in 100 ml of acetone.

Puis on filtre, évapore le solvant, dilue le résidu dans l'eau, extrait au chloroforme et lave à l'eau. On sèche sur sulfate de soude, évapore le solvant et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On obtient 6,4 g de produit (94 % - Point de-fusion : 1890 C), que l'on dissout dans une solution de 2,1 g d'acide maléique dans 75 ml d'acétone. On glace, filtre et recristallise le précipité dans l'alcool à 96 %. On isole ainsi 5,1 g de produit.Then filtered, evaporated the solvent, diluted the residue in water, extracted with chloroform and washed with water. It is dried over sodium sulphate, the solvent is evaporated and the residue is crystallized from isopropyl ether. 6.4 g of product (94% - melting point: 1890 ° C.) are obtained, which is dissolved in a solution of 2.1 g of maleic acid in 75 ml of acetone. The precipitate is ice-cold, filtered and the precipitate is recrystallized in 96% alcohol. 5.1 g of product are thus isolated.

. Rendement : 61 %
Point de fusion : 2200 C
, Formule brute : C24H28FN506
Poids moléculaire : 501,50
Analyse élémentaire

Figure img00080002
. Yield: 61%
Melting point: 2200 C
, Crude formula: C24H28FN506
Molecular weight: 501.50
Elemental analysis
Figure img00080002

<tb> <SEP> C. <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 57,48 <SEP> 5,63 <SEP> 13,97
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 57,47 <SEP> 5,37 <SEP> 13,85
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composes (Io) figurant dans le tableau A et portant les numéros de code 781 345, 781 164, 781 344, 781 204, 781 380, 781 381, 781 389 et 781 390.<tb><SEP> C. <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP> (%) <SEP> 57.48 <SEP> 5.63 <SEQ> 13.97
<tb> Found <SEP> (%) <SEP> 57.47 <SEP> 5.37 <SE> 13.85
<Tb>
By the same process, but from the corresponding reagents, the compounds (Io) appearing in Table A and having the code numbers 781 345, 781 164, 781, 344, 781, 204, 781, 380, 781, 381, 781, 389 are obtained. and 781,390.

Exemple 3 : acide (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl-5) carboxylique (II)
Numéro de code : 760 795
ler stade : amino-2 méthoxy-4 méthoxy carbonyl-5 pyrimidine (IV)
Numéro de code : 760 286
50 g d'amino-2 hydroxy-4 éthoxy carbonyl-5 pyrimidine sont portés au reflux avec 40 ml d'anhydride acétique dans 300 ml de pyridine anhydre pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite glacé, le précipité filtré, rincé à l'acétone et séché. 140 g de produit brut ainsi obtenu (rendement 62 %) sont portés à 600 C dans 900 ml d'oxychlorure de phosphore pendant 2 heures. Après refroidissement, 200 ml d'éther éthylique sont ajoutés sous agitation ; lé précipité formé est alors filtré, rincé à l'éther puis jeté sur 1 kg de glace, neutralisé avec une solution de bicarbonate de sodium sous agitation.Le précipité est filtré, rincé à l'eau et séché. 112 g de cet intermédiaire (rendement 81 %) sont agités 2 heures dans une solution de méthanolate de sodium à 0 C, préparée avec 46 g de sodium dans 800 ml de méthanol anhydre. Après retour à température ordinaire, le précipité est filtré, rincé à l'eau, séché 80 g d'amino-2 méthoxy-4 méthoxycarbonyl-5 pyrimidine sont obtenus.Example 3 (2-Amino-4-methoxy-5-pyrimidinyl) carboxylic acid (II)
Code number: 760 795
1st stage: 2-amino-4-methoxy-5-methoxy-5-pyrimidine pyrimidine (IV)
Code number: 760 286
50 g of 2-amino-4-hydroxy-ethoxy-5-carbonylpyrimidine are refluxed with 40 ml of acetic anhydride in 300 ml of anhydrous pyridine for 2 hours. The reaction medium is then ice-cold, the precipitate filtered, rinsed with acetone and dried. 140 g of crude product thus obtained (62% yield) are heated to 600 ° C. in 900 ml of phosphorus oxychloride for 2 hours. After cooling, 200 ml of ethyl ether are added with stirring; the precipitate formed is then filtered, rinsed with ether and then thrown on 1 kg of ice, neutralized with a solution of sodium bicarbonate with stirring. The precipitate is filtered, rinsed with water and dried. 112 g of this intermediate (yield 81%) are stirred for 2 hours in a solution of sodium methanolate at 0 ° C., prepared with 46 g of sodium in 800 ml of anhydrous methanol. After cooling to room temperature, the precipitate is filtered off, rinsed with water and dried. 80 g of 2-amino-4-methoxy-5-methoxycarbonylpyrimidine are obtained.

. Rendement : 95 %
. Point de fusion : 2210 C (Bu OH)
Chlorhydrate
. Formule brute : C7H1oClN303
. Poids moléculaire : 219,631
. Point de fusion : 2600 C
Analyse élémentaire

Figure img00090001
. Yield: 95%
. Melting point: 2210 C (Bu OH)
hydrochloride
. Gross formula: C7H1oClN303
. Molecular weight: 219.631
. Melting point: 2600 C
Elemental analysis
Figure img00090001

<tb> <SEP> w <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (Z) <SEP> 38,28 <SEP> 4,59 <SEP> 19,13
<tb> Trouvé <SEP> (Z) <SEP> 38,28 <SEP> 4,42 <SEP> 19,39
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on prépare les composés de formule (IV) portant le numéro de code suivant : 770 505: amino-2 éthoxy-4 éthoxy carbonyl-5 pyrimidine
. Formule brute: C9H13N303
. Poids moléculaire : 211,218
. Point de fusion : 1900 C (Bu OH)
. RMN (DMSO) : # ppm
2 triplets centrés à 1,3 ppm 6 H OCH2 - CH3
2 quadruplets 4,3 " 4 H "
1 massif 7,2 " 2 H NH2
1 singulet 8,5 " 1 H Ar - H
. IR (KBr) : &gamma;cm-1 3370 cm-1 NH2
1680 cm-1 ester
2eme stade : acide (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxylique (II)
Numéro de code : 760 795
600 g d'amino-2 méthoxy-4 méthoxy carbonyl-5 pyrimidine préparés au stade précédent sont portés à 650 C sous agitation pendant 1 heure dans un mélange de 1,5 1 de méthanol et 1,5 1 de soude à 5 %. Une fois refroidi, le milieu réactionnel est versé sur 4 1 d'eau glacée puis acidifié sous agitation avec de l'acide chlorhydrique concentre jusqu'à pH 3.L'acide (amino-2 méthoxy-4 pyrimidinyl)-5 carboxylique précipité, essoré, lavé à l'acétone puis séché, est obtenu avec un rendement de 88,5 %.<tb><SEP> w <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP> (Z) <SEP> 38.28 <SEP> 4.59 <SEP> 19.13
<tb> Found <SEP> (Z) <SEP> 38.28 <SEP> 4.42 <SEP> 19.39
<Tb>
By the same method, but starting from the corresponding reagents, the compounds of formula (IV) bearing the following code number are prepared: 770 505: 2-amino-4-ethoxy-5-ethoxy-5-carbonylpyrimidine
. Gross formula: C9H13N303
. Molecular weight: 211.218
. Melting point: 1900 C (Bu OH)
. NMR (DMSO): # ppm
2 triplets centered at 1.3 ppm 6 H OCH2 - CH3
2 quadruplets 4.3 "4 H"
1 massive 7.2 "2H NH2
1 singlet 8.5 "1 H Ar - H
. IR (KBr): γ-cm -1 3370 cm -1 NH 2
1680 cm-1 ester
2nd stage: (2-amino-4-methoxy-pyrimidinyl) -5-carboxylic acid (II)
Code number: 760 795
600 g of 2-amino-4-methoxy-5-methoxy-carbonyl pyrimidine prepared in the preceding stage are brought to 650 ° C. with stirring for 1 hour in a mixture of 1.5 l of methanol and 1.5 l of 5% sodium hydroxide. Once cooled, the reaction medium is poured into 4 l of ice-water and then acidified with stirring with concentrated hydrochloric acid to pH 3. The (2-aminopethoxy-4-pyrimidinyl) -5-carboxylic acid precipitate, drained, washed with acetone and then dried, is obtained with a yield of 88.5%.

Sel de sodium hydraté
. Formule brute : C6H6N303 Na, 1,25 H20
. Poids moléculaire : 213,810
. Point de fusion : 2600 C
Analyse élémentaire

Figure img00100001
Hydrated sodium salt
. Gross formula: C6H6N303 Na, 1.25 H20
. Molecular weight: 213.810
. Melting point: 2600 C
Elemental analysis
Figure img00100001

<tb> C <SEP> C <SEP> H <SEP> I
<tb> <SEP> Calculé <SEP> (%) <SEP> 33,73 <SEP> 4,01 <SEP> 19,67
<tb> <SEP> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 34,05 <SEP> 3,73 <SEP> 19,84
<tb>
Par le même procede, mais à partir des réactifs correspondants, on
obtient le composé de formule (II) figurant dans le tableau B et portant le
numéro de code 770 506.<tb> C <SEP> C <SEP> H <SEP> I
<tb><SEP> Calculated <SEP> (%) <SEP> 33.73 <SEP> 4.01 <SEP> 19.67
<tb><SEP> Found <SEP> (%) <SEP> 34.05 <SEP> 3.73 <SEP> 19.84
<Tb>
By the same method, but from the corresponding reagents,
obtain the compound of formula (II) shown in Table B and bearing the
code number 770 506.

Exemple 4 : acide (éthoxy-4 éthyl-2 pyrimidinyl-5) carboxylique (II)
Numéro de code : 781 020
1er stade : éthoxycarbonyl-5 éthyl-2 hydroxy-4 pyrimidine (VI)
Numéro de code : 780 557
A une solution de 35,5 g de sodium dans 3 1 d'éthanol portée à 300 C, on ajoute 167 g de chlorhydrate de propionamidine. Puis, on agite à 400 C pendans 2 heures et filtre le chlorure de sodium formé. Au filtrat refroidi à 0 C par un bain de glace, on ajoute lentement 350 ml d'éthoxyméthylène malonate d'éthyle. Puis, on laisse agiter pendant 12 heures et on chauffe ensuite à 40e C pendant 2 heures. On évapore une partie du solvant (environ 2,5 l), puis on glace, filtre le précipité formé, le lave à l'éther, et le recristallise dans l'acétate d'éthyle.On isole ainsi 113,5 g du produit désiré.Example 4: (4-ethoxy-2-ethyl-2-pyrimidinyl) carboxylic acid (II)
Code number: 781 020
1st stage: ethoxycarbonyl-5-ethyl-2-hydroxy-4-pyrimidine (VI)
Code number: 780 557
To a solution of 35.5 g of sodium in 3 l of ethanol heated to 300 ° C., 167 g of propionamidine hydrochloride are added. The mixture is then stirred at 400 ° C. for 2 hours and the sodium chloride formed is filtered off. To the filtrate cooled to 0 ° C. with an ice bath, 350 ml of ethyl ethoxymethylene malonate are slowly added. Then, it is allowed to stir for 12 hours and then heated at 40 ° C. for 2 hours. Part of the solvent (approximately 2.5 l) is evaporated, then ice-cold, the precipitate formed is filtered off, washed with ether and recrystallized from ethyl acetate. 113.5 g of the product are thus isolated. longed for.

Rendement : 38 %
. Point de fusion : 1700 C
. Formule brute : C9H12N203
. Analyse élémentaire :

Figure img00100002
Yield: 38%
. Melting point: 1700 C
. Gross formula: C9H12N203
. Elemental analysis:
Figure img00100002

<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (Z) <SEP> 55,09 <SEP> 6,16 <SEP> 14,28
<tb> Trouvé <SEP> (Z) <SEP> 54,80- <SEP> 6,29 <SEP> 14,57
<tb>
2ème stade : chloro-4 éthoxycarbonyl-5 éthyl-2 pyrimidine (V)
Numéro de code : 780 556
On introduit lentement 7,5 ml de triéthylamine dans 300 ml d'oxychlorure de phosphore refroidi à 0 C, puis on ajoute 30 g d'éthoxycarbonyl-5'éthyl-2 hydroxy-5 pyrimidine g(VI), numéro de code 780 557, préparé au stade précédent et on porte la suspension à 400 C sous balayage d'azote. Après dissolution, on évapore l'oxychlorure de phosphore, et dilue le résidu dans un mélange d'eau et de chloroforme.Puis, on décante, lave deux fois à l'eau la phase chloroformique, sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant. Le produit brut obtenu, après un contrôle de pureté sur chromatographie en couche mince, est mis en réaction au stade 3 suivant.<tb><SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP> (Z) <SEP> 55.09 <SEP> 6.16 <SEP> 14.28
<tb> Found <SEP> (Z) <SEP> 54.80- <SEP> 6.29 <SEP> 14.57
<Tb>
2nd stage: 4-chloro-ethoxycarbonyl-5-ethyl-2-pyrimidine (V)
Code number: 780 556
7.5 ml of triethylamine are slowly added to 300 ml of phosphorus oxychloride cooled to 0 ° C. and 30 g of ethoxycarbonyl-5-ethyl-2-hydroxy-5-pyrimidine g (VI), code number 780,557, are then added. prepared in the preceding stage and the suspension is heated to 400 ° C. under nitrogen flushing. After dissolution, the phosphorus oxychloride is evaporated off, and the residue is diluted with a mixture of water and chloroform. Then, the mixture is decanted, the chloroform phase is washed twice with water and dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off. . The crude product obtained, after purity control on thin layer chromatography, is reacted in the following Step 3.

Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé (V) suivant : chloro-4 N,N-diméthylamino-2 éthoxycarbonyl-5 pyrimidine (brute), numéro de code 771 072, employé brut pour la synthèse du composé (IV) correspondant : numéro de code 771 073 figurant dans le tableau C ci-après. By the same process, but from the corresponding reagents, the following compound (V) is obtained: 4-chloro-N, N-dimethylamino-2-ethoxycarbonyl-5-pyrimidine (crude), code number 771 072, crude employee for the synthesis of the corresponding compound (IV): code number 771 073 shown in Table C below.

3ème stade : éthoxy-4 éthoxycarbonyl-5 éthyl-2 pyrimidine (IV)
Numéro de code : 781 019
A une solution refroidie à Oc C de 64,5 g de chloro-4 éthoxycarbonyl-5 éthyl-2 pyrimidine L(v), numéro de code 780 556, préparé au stade précédent dans 200 ml d'éthanol, on ajoute lentement une solution de 7,75 g de sodium dans 200 ml d'éthanol, et on laisse agiter pendant 15 minutes après la fin de l'addi tion. Puis, on acidifie la sqlution à un pH3 3 à l'aide d'éthanol chlorhydrique 6,5 N, et on évapore le solvant. On dilue le résidu dans l'eau, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant. On distille le résidu et obtient 46,7 g de produit.3rd stage: 4-ethoxy-5-ethoxycarbonyl-2-ethylpyrimidine (IV)
Code number: 781 019
To a cooled solution at 0 ° C. of 64.5 g of 4-chloro-ethoxycarbonyl-2-ethyl-2-pyrimidine L (v), code number 780,556, prepared in the preceding stage in 200 ml of ethanol, a solution is slowly added. 7.75 g of sodium in 200 ml of ethanol and allowed to stir for 15 minutes after the end of the addition. The solution is then acidified to pH3 with 6.5N hydrochloric ethanol and the solvent is evaporated. The residue is diluted with water, extracted with chloroform, dried over sodium sulphate and the solvent evaporated. The residue is distilled and gives 46.7 g of product.

. Rendement : 68 %
. Eb1 = 102 à 110 C
Spectre de RMN (CDCl3) : i ppm = 9,2, s, H en 6 pyrimidinique
= 4,56, q, et 4,38, q, (J = 7 Hz) 2 groupes -CH2
de -O-CH2-CH3 en 4 et de -COO-CH2-CH3 en 5
= 2,90, q, (J = 7 Hz), -CH2- du groupe -CH2-CH3 en 2
= 2,25 (t) ; 2,19 (t) ; et 2,15 (t), (J = 7 Hz) : 3 groupes -CH3 -l
. Spectre IR : bandes esters à 1730-1700 cm
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IV) figurant dans le tableau C.. Yield: 68%
. Eb1 = 102 to 110 ° C
NMR spectrum (CDCl3): i ppm = 9.2, s, H in pyrimidine
= 4.56, q, and 4.38, q, (J = 7 Hz) 2 groups -CH2
from -O-CH 2 -CH 3 to 4 and -COO-CH 2 -CH 3 to
= 2.90, q, (J = 7 Hz), -CH 2 - from the group -CH 2 -CH 3 in 2
= 2.25 (t); 2.19 (t); and 2.15 (t), (J = 7 Hz): 3 groups -CH3 -l
. IR spectrum: ester bands at 1730-1700 cm
By the same method, but from the corresponding reagents, the compounds of formula (IV) in Table C are obtained.

4ème stade : acide (éthoxy-4 éthyl-2 pyrimidinyl)-5 carboxylique (II)
Numéro de code : 781 020
On'agite à température ambiante pendant 45 minutes, une suspension de 46,2 g d'éthoxy-4 éthoxycarbonyl-5 éthyl-2 pyrimidine [(IV), numéro de code 781 019 obtenu au stade précédent dans une solution de 9,2 g de soude dans 150 ml d'eau. Puis, on acidifie à un pHN3 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et extrait au chloroforme. On sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant le résidu est cristallisé dans l'hexane et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 29,3 g du produit désiré.4th stage: (4-ethoxy-2-ethyl-2-pyrimidinyl) carboxylic acid (II)
Code number: 781 020
A suspension of 46.2 g of 4-ethoxy-5-ethoxycarbonyl-2-ethylpyrimidine (IV), code number 781,019 obtained in the previous stage in a solution of 9.2, is stirred at room temperature for 45 minutes. g of sodium hydroxide in 150 ml of water. Then, it is acidified to a pHN3 with concentrated hydrochloric acid and extracted with chloroform. It is dried over sodium sulphate and the solvent is evaporated off. The residue is crystallized from hexane and recrystallized from ethyl acetate. 29.3 g of the desired product are thus isolated.

. Rendement : 72 %
. Point de fusion : 123e C
. Formule brute : C9H12N203
. Poids moléculaire : 196,20
. Analyse élémentaire

Figure img00120001
. Yield: 72%
. Melting point: 123e C
. Gross formula: C9H12N203
. Molecular weight: 196.20
. Elemental analysis
Figure img00120001

<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 55,09 <SEP> 6,17 <SEP> 14,28
<tb> <SEP> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 55,25 <SEP> 6,22 <SEP> 14,49
<tb>
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (II) figurant dans le tableau B et portant les numéros de codes : 770 768 - 780 854 - 770 688 - 771 074 - 781 173 - 780 554 781 242.<tb><SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP> (%) <SEP> 55.09 <SEP> 6.17 <SEP> 14.28
<tb><SEP> Found <SEP> (%) <SEP> 55.25 <SEP> 6.22 <SEQ> 14.49
<Tb>
By the same method, but from the corresponding reagents, the compounds of formula (II) appearing in Table B and bearing the code numbers: 770 768 - 780 854 - 770 688 - 771 074 - 781 173 - 780 554 781 242.

Exemple 5 : ss -amino-3 N-benzyl nor-tropane, dimaléate (III)
Numéro de code : 771 202
ler stade : oxime de la N-benzyle nor-tropinone-3 (VIII)
Numéro de code : 771 201
A une solution de 150 g de N-benzyl nor-tropinone-3 dans 500 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 58 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 70 g de bicarbonate de soude dans 500 ml d'eau. On laisse agiter pendant 5 heures, puis concentre la solution, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de soude, évapore le solvant et recristallise le produit brut obtenu dans l'alcool. On obtient ainsi 122 g de produit.Example 5: ss-amino-3 N-benzyl nor-tropane, dimaleate (III)
Code number: 771 202
Stage I: oxime of N-benzyl nor-tropinone-3 (VIII)
Code number: 771 201
To a solution of 150 g of N-benzyl nor-tropinone-3 in 500 ml of ethanol is added a solution of 58 g of hydroxylamine hydrochloride and 70 g of sodium bicarbonate in 500 ml of water. Stirring is allowed for 5 hours, then the solution is concentrated, extracted with chloroform, dried over sodium sulphate, the solvent is evaporated off and the crude product obtained in the alcohol is recrystallized. This gives 122 g of product.

. Rendement : 81 %
. Point de fusion , 132e C . Spectre de RMN (CDCl3) -ippm = 9,08, m, 1H échangeable S N < ^O-H
= 7,38, met 3,64, s, 7 protons
benzyliques
entre 3,50 et 1,40, m, 10 protons
tropaniques. . Yield: 81%
. Melting point, 132e C. NMR spectrum (CDCl3) -ippm = 9.08, m, 1H exchangeable SN
= 7.38, put 3.64, s, 7 protons
benzyl
between 3.50 and 1.40, m, 10 protons
tropanic.

2ème stade : /3-amino-3 N-benzyl nor-tropane, dimaléate (III)
Numéro de code : 771 202
On porte à 400 C une suspension de 60 g d'oxime prédédente [(VII), numéro de code 771 20 dans 750 ml d'alcool amylique et on introduit 50 g de sodium, à une vitesse telle que la température du mélange réactionnel soit portée à 135-140 C. Puis on dilue le milieu réactionnel par 300 ml d'eau, décante la phase organique, et extrait par 400 ml d'HCl 6N, et lave la phase aqueuse avec de l'éther isopropylique. puis, on alcalinise la phase aqueuse à l'aide de potasse concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, évapore le solvant et distille le résidu.On obtient 83 g, (rendement : 59 %) de liquide, Eb0,15 = 109-111 C que l'on ajoute à une solution acétonique d'acide maléique. On filtre et recristallise le précipité obtenu dans l'alcool absolu.2nd stage: / 3-amino-3 N-benzyl nor-tropane, dimaleate (III)
Code number: 771 202
A suspension of 60 g of the preceding oxime [(VII), code number 771 in 750 ml of amyl alcohol is heated to 400 ° C. and 50 g of sodium are introduced at such a rate that the temperature of the reaction mixture is brought to 135-140 ° C. Then the reaction medium is diluted with 300 ml of water, the organic phase decanted, and extracted with 400 ml of 6N HCl, and the aqueous phase is washed with isopropyl ether. then, the aqueous phase is basified with concentrated potassium hydroxide, extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is distilled. 83 g, (yield: 59%) of liquid, are obtained. , 15 = 109-111 ° C, which is added to an acetonic solution of maleic acid. The precipitate obtained is filtered and recrystallized in absolute alcohol.

Point de fusion : 1500 C
. Formule brute : C22H28N2O8 + 4,5 H2O
. Poids moléculaire : 462,87
. Analyse élémentaire

Figure img00130001
Melting point: 1500 C
. Gross formula: C22H28N2O8 + 4.5 H2O
. Molecular weight: 462.87
. Elemental analysis
Figure img00130001

<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculé <SEP> (Z) <SEP> 57,08 <SEP> 6,45 <SEP> 6,05
<tb> Trouvé <SEP> (%) <SEP> 57,14 <SEP> 6,19 <SEP> 5,92
<tb>
.Spectre RMN de la base (CDCl3) ffi ppm =
7,28, m, et 3,53, s, 7 H benzyliques
centré sur 3,17, m, : 2 H tropaniques en 1 et 5
centré sur 2,82, m, 1 H " en 3
1,52, s, 2 protons NH2
entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons tropaniques
(le déplacement des protons tropaniques en présence de sel d'Euro
pium EU (FOD) 3 et, particulièrement du proton en position 3, ainsi
que l'étude de la valeur de la somme des couplages du signal multi
plet du proton en 3, selon la loi de KARALUS, montrent que le
proton -3 est en position axiale (ceci par analogie avec les
spectres RMN (en présence d'Europium des dérivés &alpha; et ss amino-3
tropane).<tb><SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Calculated <SEP> (Z) <SEP> 57.08 <SEP> 6.45 <SEP> 6.05
<tb> Found <SEP> (%) <SEP> 57.14 <SEP> 6.19 <SEP> 5.92
<Tb>
.MR Core NMR (CDCl3) ffi ppm =
Benzyl 7,28, m, and 3,53, s, 7H
centered on 3.17, m, 2 tropic H in 1 and 5
centered on 2.82, m, 1 H "in 3
1.52, s, 2 protons NH2
between 2.20 and 1.15, m, 8 tropanic protons
(the displacement of tropanic protons in the presence of Euro salt
pium EU (FOD) 3, and particularly the proton at position 3, and
that studying the value of the sum of the multi signal couplings
proton in 3, according to the law of KARALUS, show that the
proton -3 is in axial position (this by analogy with the
NMR spectra (in the presence of Europium derivatives &alpha; and ss amino-3
tropane).

Exemple 6 : ,A-amino-3 N-parafluorobenzyl nor-tropane (IIIa)
Numéro de code : 781 131
1er stade : ,4-acétamido-3 nor-tropane (IX)
Numéro de code : 781 113
A une solution refroidie à 0 C de 96 g de ss -amino-3 N-benzyl nortropane [(III), numéro de code 771 202, préparé à l'exemple 57 dans 70 ml de triéthylamine et 900 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 28 ml de chlorure d'acétyle lentement.Après 12 heures à- température ambiante, on ajoute 50 ml d'eau, évapore le solvant, extrait la phase aqueuse restante avec 200 ml de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant. On obtient 80 g de produit brut que l'on dissout dans 1000 ml d'alcool.Example 6: A-amino-3 N-parafluorobenzyl nor-tropane (IIIa)
Code number: 781 131
1st stage:, 4-acetamido-3 nor-tropane (IX)
Code number: 781 113
To a solution cooled to 0 ° C. of 96 g of 3-amino-N-benzyl nortropane [(III), code number 771 202, prepared in Example 57 in 70 ml of triethylamine and 900 ml of tetrahydrofuran, is added. 28 ml of acetyl chloride slowly. After 12 hours at room temperature, 50 ml of water are added, the solvent is evaporated, the remaining aqueous phase is extracted with 200 ml of methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulphate and evaporates the solvent. 80 g of crude product are obtained which is dissolved in 1000 ml of alcohol.

On ajoute 1 ml d'alcool chlorhydrique 5 N et hydrogénolyse la solution en présence de 8 g de palladium sur charbon à 10 %, en autoclave, à une température de 60 C et sous- une pression de 15 bars. Puis, on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 52 g du produit attendu.1 ml of 5N hydrochloric alcohol is added and the solution is hydrogenolyzed in the presence of 8 g of 10% palladium on carbon in an autoclave at a temperature of 60 ° C. and a pressure of 15 bar. Then, filter, evaporate the filtrate and crystallize the residue in ethyl acetate. 52 g of the expected product are thus isolated.

. Rendement : 77 %
. Spectre de RMN : (CDCl3) # ppm =
6,38, d, (J = 7 Hz), protons amidiques CH3-CO-NH- (échangeable)
centré sur 4,18, m, proton tropanique en 3
3,60, m, protons tropaniques en 1 et 5
2,70, s, proton N-H (échangeable)
1,96, s, 3 protons acétyl CH3CO
entre 2,20 et 1,15, m 8 protons tropaniques.. Yield: 77%
. NMR spectrum: (CDCl3) # ppm =
6.38, d, (J = 7 Hz), amidic protons CH3-CO-NH- (exchangeable)
centered on 4.18, m, tropanic proton in 3
3.60, m, tropanic protons in 1 and 5
2.70, s, proton NH (exchangeable)
1.96, s, 3 acetyl protons CH3CO
between 2.20 and 1.15, m 8 tropanic protons.

2ème stade / -amino-3 N-p-fluorobenzyl nor-tropane (IIIa)
Numéro de code : 781 131
On porte 12 heures au reflux une solution de 17 g de ss-amino-3 nortropane [(IX), obtenu au stade précédent], de 21 ml de chlorure de p-fluorobenzyle et de 18 ml de triéthylamine dans 250 ml d'acétone. Puis, on filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de soude et évapore le solvant. On obtient 21 g de produit brut que l'on dissout dans 250 ml d'acide sulfurique à 10 %, et on porte à reflux la solution pendant 24 heures.On lave avec 100 ml de chlorure de méthylène, alcalinise la solution aqueuse par de la potasse concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de soude, et évapore le solvant. On obtient 17 g produit brut, rendement : 96 Z, qui est investi directement dans la synthèse du composé de formule (Io) correspondant portant le numéro de code 781 343 et décrit à l'exemple 2,
.Spectre de RMN (CDCl3) # ppm =
centré sur 7,08, m, et 3,52, s, 6 H benzyliques
centré sur 3,15, m, protons tropaniques en 1 et 5
centré sur 2,94, m, 1 proton tropanique en 3
entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons tropaniques
1,11, s, NH2 (échangeable)
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le j -amino-3 N-p-nitrobenzyl nor-tropane (IIIa) numéro de code 781 142 (employé brut dans la synthèse du composé de formule (Io) correspondant, portant le numéro de code 781 204 et figurant dans le tableau A).2nd stage / -amino-3 Np-fluorobenzyl nor-tropane (IIIa)
Code number: 781 131
A solution of 17 g of ss-amino-3-nortropane [(IX), obtained in the preceding stage], 21 ml of p-fluorobenzyl chloride and 18 ml of triethylamine in 250 ml of acetone is refluxed for 12 hours. . Then, filter, evaporate the filtrate, dissolve the residue in 200 ml of methylene chloride, wash with water, dry over sodium sulfate and evaporate the solvent. 21 g of crude product are obtained, which is dissolved in 250 ml of 10% sulfuric acid, and the solution is refluxed for 24 hours. It is washed with 100 ml of methylene chloride and the aqueous solution is made alkaline with water. the concentrated potash, extracted with methylene chloride, dried over sodium sulphate, and the solvent evaporated. 17 g of crude product, yield: 96%, which is directly involved in the synthesis of the corresponding compound of formula (Io) bearing the code number 781 343 and described in Example 2,
NMR Spectrum (CDCl3) # ppm =
centered on 7,08, m, and 3,52, s, 6 H benzyl
centered on 3.15, m, tropanic protons in 1 and 5
centered on 2.94, m, 1 tropanic proton in 3
between 2.20 and 1.15, m, 8 tropanic protons
1.11, s, NH2 (exchangeable)
By the same method, but from the corresponding reagents, there is obtained 3-amino-Np-nitrobenzyl nor-tropane (IIIa) code number 781 142 (crude employee in the synthesis of the corresponding compound of formula (Io), bearing the code number 781 204 and shown in Table A).

Spectre de RMN (CDCl3) S ppm =
8,19, d, (J = 8 Hz) ; 7,57, d, (J = 8 Hz) et 3,62, s, 6 protons
benzyliques
centré sur 3,17, m, protons tropaniques en 1 et 5
centré sur 3,00, m, 1 proton tropanique en 3
entre 2,20 et 1,15, m, 8 protons tropaniques
1,59, s, -NH2 (échangeable)
Exemple 7 : acide (hydroxy-l éthyl)-5 méthoxy-2 benzoique
Numéro de code : 790 029
A une solution de 21,4 g d'acétyl-5 méthoxy-2 benzoate de méthyle dans 200 ml de méthanol, refroidie à Oc C, on ajoute lentement 3,85 g de borohydrure de sodium. Puis, on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de soude et évapore.On ajoute l'huile brute ainsi obtenue (21,3 g) dans une solution de 5,7 g de potasse dans 200 ml d'eau, et laisse agiter pendant 5 heures à température ambiante. Puis, on acidifie à pH ~ 3 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de soude, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et recristallise dans l'acétate d'éthyie. On isole ainsi 11,2 g du produit attendu.NMR Spectrum (CDCl3) δ ppm =
8.19, d, (J = 8 Hz); 7.57, d, (J = 8 Hz) and 3.62, s, 6 protons
benzyl
centered on 3.17, m, tropanic protons in 1 and 5
centered on 3.00, m, 1 tropanic proton in 3
between 2.20 and 1.15, m, 8 tropanic protons
1.59, s, -NH2 (exchangeable)
EXAMPLE 7 5-Hydroxyethyl-5-Methoxy-2-benzoic acid
Code number: 790 029
To a solution of 21.4 g of 5-acetyl-2-methoxybenzoate in 200 ml of methanol, cooled to 0 ° C., 3.85 g of sodium borohydride are added slowly. Then, the solvent is evaporated, the residue is taken up in methylene chloride, dried over sodium sulphate and evaporated. The crude oil thus obtained (21.3 g) is then added to a solution of 5.7 g of potassium hydroxide in 200 g. ml of water, and let stir for 5 hours at room temperature. Then, it is acidified to pH ~ 3 with concentrated hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, dried over sodium sulphate, the solvent is evaporated, the residue is crystallized from isopropyl ether and recrystallized from ethyl acetate. ethyl. 11.2 g of the expected product are thus isolated.

. Rendement : 55 z
Point de fusion : 1050 C
. Formule brute : C10H1204
Poids moléculaire : 196,20
. Analyse élémentaire

Figure img00150001
. Yield: 55 z
Melting point: 1050 ° C
. Gross formula: C10H1204
Molecular weight: 196.20
. Elemental analysis
Figure img00150001

<SEP> H <SEP>
<tb> Calculé <SEP> (%) <SEP> 61,21 <SEP> 6,17
<tb> Trouvé <SEP> 1 <SEP> 61,43 <SEP> 5,90
<tb> TABLEAU A

Figure img00160001
<SEP> H <SEP>
<tb> Calculated <SEP> (%) <SEP> 61.21 <SEP> 6.17
<tb> Found <SEP> 1 <SEP> 61.43 <SEP> 5.90
<tb> TABLE A
Figure img00160001

Figure img00160002
Figure img00160002

Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> A-CO- <SEP> R.<SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> C <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 781 <SEP> 205 <SEP> # <SEP> # <SEP> Base <SEP> C20H24N4O2 <SEP> 352,42 <SEP> 126 <SEP> 73 <SEP> Cal. <SEP> 68,16 <SEP> 6,86 <SEP> 15,90
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 67,86 <SEP> 6,79 <SEP> 15,93
<tb> 781 <SEP> 208 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> C21H26N4O2 <SEP> 366,45 <SEP> 148 <SEP> 68 <SEP> Cal. <SEP> 68,83 <SEP> 7,15 <SEP> 15,29
<tb> <SEP> Ti. <SEP> 68,97 <SEP> 7,26 <SEP> 15,41
<tb> 780 <SEP> 558 <SEP> # <SEP> " <SEP> 1,5 <SEP> 540,53 <SEP> 216 <SEP> 52 <SEP> Cal. <SEP> 59,99 <SEP> 5,97 <SEP> 10,37
<tb> <SEP> fumarate <SEP> C29H34N4O10 <SEP> Ti. <SEP> 59,90 <SEP> 5,80 <SEP> 10,53
<tb> 781 <SEP> 271 <SEP> # <SEP> # <SEP> fumarate <SEP> C26H34N4O7 <SEP> 520,37 <SEP> 160 <SEP> 60 <SEP> Cal.<SEP> 60,47 <SEP> 6,24 <SEP> 10,77
<tb> <SEP> + <SEP> H2O <SEP> Tr. <SEP> 60,65 <SEP> 6,45 <SEP> 11,11
<tb> TABLEAU A (Suite)

Figure img00170001
Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> of <SEP> A-CO- <SEP> R. <SEP> Form <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP> ment
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP> (%)
<tb><SEP> C <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 781 <SEP> 205 <SEP>#<SEP>#<SEP> Base <SEP> C20H24N4O2 <SEP> 352.42 <SEP> 126 <SEP> 73 <SEP> Cal. <SEP> 68.16 <SEP> 6.86 <SEP> 15.90
<tb><SEP> Tr. <SEP> 67.86 <SEP> 6.79 <SEP> 15.93
<tb> 781 <SEP> 208 <SEP>#<SEP>"<SEP>"<SEP> C21H26N4O2 <SEP> 366.45 <SEP> 148 <SEP> 68 <SEP> Cal. <SEP> 68.83 <SEP> 7.15 <SEP> 15.29
<tb><SEP> Ti. <SEP> 68.97 <SEP> 7.26 <SEP> 15.41
<tb> 780 <SEP> 558 <SEP>#<SEP>"<SEP> 1.5 <SEP> 540.53 <SEP> 216 <SEP> 52 <SEP> Cal. <SEP> 59.99 <SEP> 5.97 <SEP> 10.37
<tb><SEP> fumarate <SEP> C29H34N4O10 <SEP> Ti. <SEP> 59.90 <SEP> 5.80 <SEP> 10.53
<tb> 781 <SEP> 271 <SEP>#<SEP>#<SEP> fumarate <SEP> C26H34N4O7 <SEP> 520.37 <SEP> 160 <SEP> 60 <SEP> Cal. <SEP> 60.47 <SEP> 6.24 <SEP> 10.77
<tb><SEP> + <SEP> H2O <SEP> Tr. <SEP> 60.65 <SEP> 6.45 <SEP> 11.11
<tb> TABLE A (Continued)
Figure img00170001

Figure img00170002
Figure img00170002

Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> A-CO- <SEP> R. <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> C <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 781 <SEP> 244 <SEP> # <SEP> # <SEP> Base <SEP> C22H28N4O2 <SEP> 380,48 <SEP> 133 <SEP> 72 <SEP> Cal. <SEP> 69,44 <SEP> 7,42 <SEP> 14,73
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 69,70 <SEP> 7,44 <SEP> 14,99
<tb> 781 <SEP> 275 <SEP> # <SEP> " <SEP> " <SEP> C23H30N4O2 <SEP> 394,50 <SEP> 68 <SEP> 59 <SEP> Cal. <SEP> 70,02 <SEP> 7,67 <SEP> 14,20
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 70,23 <SEP> 7,81 <SEP> 14,32
<tb> 780 <SEP> 106 <SEP> # <SEP> " <SEP> Base <SEP> C20H25N2O2 <SEP> 370,443 <SEP> 175 <SEP> 76 <SEP> Cal. <SEP> 64,84 <SEP> 6,89 <SEP> 18,91
<tb> <SEP> + <SEP> 1/6 <SEP> H2O <SEP> + <SEP> 1/6 <SEP> H2O <SEP> Tr. <SEP> 64,62 <SEP> 6,86 <SEP> 19,35
<tb> 781 <SEP> 148 <SEP> # <SEP> " <SEP> Maléate <SEP> C25H31N5O6 <SEP> 497,54 <SEP> 217 <SEP> 62 <SEP> Cal. <SEP> 60,35 <SEP> 6,28 <SEP> 14,08
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 60,08 <SEP> 6,25 <SEP> 14,13
<tb> TABLEAU A (Suite)

Figure img00180001
Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> of <SEP> A-CO- <SEP> R. <SEP> Form <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP> ment
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP> (%)
<tb><SEP> C <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 781 <SEP> 244 <SEP>#<SEP>#<SEP> Base <SEP> C22H28N4O2 <SEP> 380.48 <SEP> 133 <SEP> 72 <SEP> Cal. <SEP> 69.44 <SEP> 7.42 <SEP> 14.73
<tb><SEP> Tr. <SEP> 69.70 <SEP> 7.44 <SEP> 14.99
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<tb> TABLE A (Continued)
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Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
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Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
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Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
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Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
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Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
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<tb> TABLE A (Continued)
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Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> A-CO- <SEP> R.<SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment
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<tb> TABLEAU A (Suite)

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Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
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<tb> TABLE A (Continued)
Figure img00220001

Figure img00220002
Figure img00220002

Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> A-CO- <SEP> R. <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment
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<tb> TABLEAU A (Suite)

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Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb> of <SEP> A-CO- <SEP> R. <SEP> Form <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP> ment
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<tb> TABLE A (Continued)
Figure img00230001

Figure img00230002
Figure img00230002

Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> A-CO- <SEP> R. <SEP> Forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment
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<tb>Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
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<tb> 781 <SEP> 349 <SEP>"<SEP>#<SEP>"<SEP> C21H27N5O2 <SEP> 381.47 <SEP> 178 <SEP> 71 <SEP> Cal. <SEP> 66.12 <SEP> 7.13 <SEP> 18.36
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<Tb>

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TABLEAU B

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TABLE B
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Figure img00240002

Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> OU
<tb> de <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment <SEP> SPECTRES <SEP> DE <SEP> RMN
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> (%) <SEP> OU <SEP> SPECTRES <SEP> IR
<tb> <SEP> C <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> : <SEP> (DMSO)
<tb> <SEP> # <SEP> ppm <SEP> =
<tb> 770 <SEP> 768 <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> C7H8N2O3 <SEP> 168,15 <SEP> 189 <SEP> 78 <SEP> 2,6, <SEP> s, <SEP> : <SEP> OCH3
<tb> <SEP> 4,00, <SEP> s, <SEP> : <SEP> OCH3
<tb> <SEP> 8,70,s, <SEP> H <SEP> pyrimidinique <SEP> en <SEP> 6
<tb> 780 <SEP> 854 <SEP> CH3 <SEP> OEt <SEP> C8H10N2O3 <SEP> 182,18 <SEP> 150 <SEP> 59 <SEP> Cal. <SEP> 52,74 <SEP> 5,53 <SEP> 15,38
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 52,73 <SEP> 5,38 <SEP> 15,50
<tb> 781 <SEP> 173 <SEP> # <SEP> OEt <SEP> C9H13N3O3 <SEP> 211,22 <SEP> 211 <SEP> 65 <SEP> Cal. <SEP> 51,17 <SEP> 6,20 <SEP> 19,90
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 51,07 <SEP> 6,26 <SEP> 19,76
<tb> <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> : <SEP> (DMSO)
<tb> <SEP> # <SEP> ppm <SEP> =
<tb> 770 <SEP> 688 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> C6H6N2O3 <SEP> 154,12 <SEP> 210 <SEP> 71 <SEP> 4,00, <SEP> s, <SEP> :<SEP> OCH3
<tb> <SEP> 8,90, <SEP> s, <SEP> 2 <SEP> H <SEP> pyrimidiniques
<tb> <SEP> en <SEP> 2 <SEP> et <SEP> en <SEP> 6
<tb> TABLEAU B (Suite)

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Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY <SEP> OR
<tb><SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Formula <SEP> Raw <SEP> Mole- <SEP> of <SEP><SEP> SPECTORS <SEP> FROM <SEP> NMR
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP> (%) <SEP> OR <SEP> SPECTORS <SEP> IR
<tb><SEP> C <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb><SEP> Spectrum <SEP> of <SEP> NMR <SEP>: <SEP> (DMSO)
<tb><SEP>#<SEP> ppm <SEP> =
<tb> 770 <SEP> 768 <SEP> CH3 <SEP> OCH3 <SEP> C7H8N2O3 <SEP> 168.15 <SEP> 189 <SEP> 78 <SEP> 2.6, <SEP> s, <SEP>: <SEP> OCH3
<tb><SEP> 4.00, <SEP> s, <SEP>: <SEP> OCH3
<tb><SEP> 8.70, s, <SEP> H <SEP> pyrimidine <SEP> in <SEP> 6
<tb> 780 <SEP> 854 <SEP> CH3 <SEP> EtO <SEP> C8H10N2O3 <SEP> 182.18 <SEP> 150 <SEP> 59 <SEP> Cal. <SEP> 52.74 <SEP> 5.53 <SEP> 15.38
<tb><SEP> Tr. <SEP> 52.73 <SEP> 5.38 <SEP> 15.50
<tb> 781 <SEP> 173 <SEP>#<SEP> Et <SEP> C9H13N3O3 <SEP> 211,22 <SEP> 211 <SEP> 65 <SEP> Cal. <SEP> 51.17 <SEP> 6.20 <SEP> 19.90
<tb><SEP> Tr. <SEP> 51.07 <SEP> 6.26 <SEP> 19.76
<tb><SEP> Spectrum <SEP> of <SEP> NMR <SEP>: <SEP> (DMSO)
<tb><SEP>#<SEP> ppm <SEP> =
<tb> 770 <SEP> 688 <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> C6H6N2O3 <SEP> 154.12 <SEP> 210 <SEP> 71 <SEQ> 4.00, <SE>, <SEP>: <SEP> OCH3
<tb><SEP> 8.90, <SEP> s, <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Pyrimidine
<tb><SEP> in <SEP> 2 <SEP> and <SEP> in <SEP> 6
<tb> TABLE B (Continued)
Figure img00250001

Figure img00250002
Figure img00250002

Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE <SEP> OU
<tb> de <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment <SEP> SPECTRES <SEP> DE <SEP> RMN
<tb> Code <SEP> culaire <SEP> fusion <SEP> (%) <SEP> OU <SEP> SPECTRES <SEP> IR
<tb> <SEP> C <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 771 <SEP> 074 <SEP> # <SEP> OCH3 <SEP> C8H11N3O3 <SEP> 197,19 <SEP> 215 <SEP> 67 <SEP> Cal. <SEP> 48,72 <SEP> 5,62 <SEP> 21,31
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 48,86 <SEP> 5,69 <SEP> 21,10
<tb> 780 <SEP> 554 <SEP> Et <SEP> " <SEP> C8H10N2O3 <SEP> 182,176 <SEP> 136 <SEP> 62 <SEP> Cal. <SEP> 52,74 <SEP> 5,53 <SEP> 15,38
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 52,42 <SEP> 5,46 <SEP> 15,30
<tb> 781 <SEP> 242 <SEP> CH3 <SEP> OEt <SEP> C8H10N2O3S <SEP> 214,242 <SEP> 166 <SEP> 55 <SEP> Cal. <SEP> 44,85 <SEP> 4,70 <SEP> 13,08
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 44,80 <SEP> 4,56 <SEP> 13,37
<tb> <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> : <SEP> (CF3COOH)
<tb> <SEP> # <SEP> ppm <SEP> =
<tb> 770 <SEP> 506 <SEP> NH2 <SEP> " <SEP> C7H9N3O3 <SEP> 183,17 <SEP> 280 <SEP> 76 <SEP> 4,75,q, <SEP> et <SEP> 1,50,(t), <SEP> ::
<tb> <SEP> OCH2-CH3
<tb> <SEP> 7,5,m, <SEP> NH2
<tb> <SEP> 8,8,s,H <SEP> pyrimidinique <SEP> en <SEP> 6
<tb> TABLEAU C

Figure img00260001
Number <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY <SEP> OR
<tb><SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Formula <SEP> Raw <SEP> Mole- <SEP> of <SEP><SEP> SPECTORS <SEP> FROM <SEP> NMR
<tb> Code <SEP> cular <SEP> merge <SEP> (%) <SEP> OR <SEP> SPECTORS <SEP> IR
<tb><SEP> C <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 771 <SEP> 074 <SEP>#<SEP> OCH3 <SEP> C8H11N3O3 <SEP> 197.19 <SEP> 215 <SEP> 67 <SEP> Cal. <SEP> 48.72 <SEP> 5.62 <SEP> 21.31
<tb><SEP> Tr. <SEP> 48.86 <SE> 5.69 <SEP> 21.10
<tb> 780 <SEP> 554 <SEP> And <SEP>"<SEP> C8H10N2O3 <SEP> 182.176 <SEP> 136 <SEP> 62 <SEP> Cal. <SEP> 52.74 <SEP> 5.53 <SEP> 15.38
<tb><SEP> Tr. <SEP> 52.42 <SEP> 5.46 <SEP> 15.30
<tb> 781 <SEP> 242 <SEP> CH3 <SEP> Et <SEP> C8H10N2O3S <SEP> 214,242 <SEQ> 166 <SEP> 55 <SEP> Cal. <SEP> 44.85 <SEP> 4.70 <SEP> 13.08
<tb><SEP> Tr. <SEP> 44.80 <SEP> 4.56 <SEP> 13.37
<tb><SEP> Spectrum <SEP> of <SEP> NMR <SEP>: <SEP> (CF3COOH)
<tb><SEP>#<SEP> ppm <SEP> =
<tb> 770 <SEP> 506 <SEP> NH2 <SEP>"<SEP> C7H9N3O3 <SEP> 183.17 <SEP> 280 <SEP> 76 <SEP> 4.75, q, <SEP> and <SEP> 1.50, (t), <SEP> ::
<tb><SEP> OCH2-CH3
<tb><SEP> 7.5, m, <SEP> NH2
<tb><SEP> 8.8, s, H <SEP> pyrimidine <SEP> in <SEP> 6
<tb> TABLE C
Figure img00260001

Figure img00260002
Figure img00260002

Numéro <SEP> de <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> Analyse <SEP> 6lémentaire <SEP> - <SEP> Spoctre
<tb> Code <SEP> R'1 <SEP> R'2 <SEP> R6 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment <SEP> RMN, <SEP> CCM <SEP> ou <SEP> Spectre <SEP> IR
<tb> <SEP> culaire <SEP> fusion
<tb> <SEP> C <SEP> %
<tb> 780 <SEP> 853 <SEP> CH3 <SEP> OEt <SEP> Et <SEP> C10H14N2O3 <SEP> 210,3 <SEP> (Brut) <SEP> 63 <SEP> C.C.M.
<tb>Number <SEP> of <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> Analyze <SEP> Elementary <SEP> - <SEP> Spoctre
<tb> Code <SEP>R'1<SEP>R'2<SEP> R6 <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP> ment <SEP> NMR, <SEP> CCM <SEP> or <SEP> Spectrum <SEP> IR
<tb><SEP> cular <SEP> merge
<tb><SEP> C <SEP>%
<tb> 780 <SEP> 853 <SEP> CH3 <SEP> OEt <SEP> And <SEP> C10H14N2O3 <SEP> 210.3 <SEP> (Brut) <SEP> 63 <SEP> CCM
<Tb>

<SEP> < 50 C
<tb> <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> (OF3COOH), <SEP> # <SEP> ppm=
<tb> <SEP> 4 <SEP> et <SEP> h,2,s, <SEP> 2 <SEP> OCH3
<tb> 771 <SEP> 073 <SEP> # <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> C9H13N3O3 <SEP> 211,22 <SEP> 126 <SEP> 48 <SEP> 3,4,d, <SEP> -#
<tb> <SEP> 8,9,s, <SEP> H <SEP> pyrimidinique <SEP> en <SEP> 6
<tb> <SEP> IR <SEP> :<SEP> bande <SEP> COOCH3 <SEP> à <SEP> 1730 <SEP> cm-1
<tb> TABLEAU C (suite)

Figure img00270001
<SEP><50 C
<tb><SEP> Spectrum <SEP> of <SEP> NMR <SEP> (OF3COOH), <SEP>#<SEP> ppm =
<tb><SEP> 4 <SEP> and <SEP> h, 2, s, <SEP> 2 <SEP> OCH3
<tb> 771 <SEP> 073 <SEP>#<SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> C9H13N3O3 <SEP> 211.22 <SEP> 126 <SEP> 48 <SEP> 3,4, d, <SEP> - #
<tb><SEP> 8.9, s, <SEP> H <SEP> pyrimidine <SEP> in <SEP> 6
<tb><SEP> IR <SEP>: <SEP> band <SEP> COOCH3 <SEP> to <SEP> 1730 <SEP> cm-1
<tb> TABLE C (continued)
Figure img00270001

Numéro <SEP> de <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> Analyse <SEP> 6lémentaire <SEP> - <SEP> Spoctre
<tb> Code <SEP> R'1 <SEP> R'2 <SEP> R6 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molé- <SEP> de <SEP> ment <SEP> RMN, <SEP> CCM <SEP> ou <SEP> Spectre <SEP> IR
<tb> <SEP> culaire <SEP> fusion
<tb> <SEP> C <SEP> %
<tb> <SEP> (brut) <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> :(CDCl3)
<tb> <SEP> 9,15 <SEP> ; <SEP> H <SEP> pyrimidinique <SEP> en <SEP> 6
<tb> 781 <SEP> 172 <SEP> # <SEP> OEt <SEP> Et <SEP> C11H17N3O3 <SEP> 239,27 <SEP> 350 <SEP> 59 <SEP> 4,28,q, <SEP> et <SEP> 1,40,t, <SEP> (J=6Hz)
<tb> <SEP> Oet <SEP> et <SEP> COOEt
<tb> <SEP> 3,20,s, <SEP> -#
<tb> <SEP> brut <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> : <SEP> (CDCl3)
<tb> <SEP> 8,9, <SEP> H <SEP> pyrimidinique <SEP> en <SEP> 6
<tb> 780 <SEP> 555 <SEP> Et <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> C9H12N2O3 <SEP> 196,20 <SEP> < 50 C <SEP> 65 <SEP> 4,1,s, <SEP> et <SEP> 3,9, <SEP> s <SEP> OCH3et <SEP> COOCH3
<tb> <SEP> 2;9;q; <SEP> et <SEP> 1;35;t; <SEP> (J=6Hz)
<tb> <SEP> CH2-CH3 <SEP> en <SEP> 2
<tb> <SEP> brut <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> : <SEP> (CDCl3)
<tb> <SEP> 8,8,s, <SEP> H <SEP> pyrimidinique <SEP> en <SEP> 6
<tb> 781 <SEP> 241 <SEP> CH3S <SEP> OEt <SEP> Et <SEP> C10H14N2O3S <SEP> 242,29 <SEP> < 50 C <SEP> 55 <SEP> 4,55,q,4,35,q, <SEP> (J=7Hz)
<tb> <SEP> OCH2-CH3, <SEP> COOCH2 <SEP> CH3
<tb> <SEP> 2,55,s, <SEP> S-CH3, <SEP> 1,45,t <SEP> et
<tb> <SEP> 1,35,t <SEP> (J=7Hz) <SEP> OCH2-CH3 <SEP> et
<tb> <SEP> COOCH2-CH3
<tb>
Comme indiqué précédemment, les composés de formule (Io) sont des médicaments.En effet, leur étude chez l'animal de laboratoire a montré qu'ils possèdaient des propriétés neuroleptiques.Number <SEP> of <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> Rend- <SEP> Analyze <SEP> Elementary <SEP> - <SEP> Spoctre
<tb> Code <SEP>R'1<SEP>R'2<SEP> R6 <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> mol- <SEP> of <SEP> ment <SEP> NMR, <SEP> CCM <SEP> or <SEP> Spectrum <SEP> IR
<tb><SEP> cular <SEP> merge
<tb><SEP> C <SEP>%
<tb><SEP> (crude) <SEP> Spectrum <SEP> of <SEP> NMR <SEP>: (CDCl3)
<tb><SEP> 9,15 <SEP>;<SEP> H <SEP> Pyrimidine <SEP> in <SEP> 6
<tb> 781 <SEP> 172 <SEP>#<SEP> OEt <SEP> And <SEP> C11H17N3O3 <SEP> 239.27 <SEP> 350 <SEP> 59 <SEP> 4.28, q, <SEP> and <SEP> 1.40, t, <SEP> (J = 6Hz)
<tb><SEP> Oet <SEP> and <SEP> COOEt
<tb><SEP> 3.20, s, <SEP> - #
<tb><SEP> crude <SEP> Spectrum <SEP> of <SEP> NMR <SEP>: <SEP> (CDCl3)
<tb><SEP> 8.9, <SEP> H <SEP> pyrimidine <SEP> in <SEP> 6
<tb> 780 <SEP> 555 <SEP> And <SEP> OCH3 <SEP> CH3 <SEP> C9H12N2O3 <SEP> 196.20 <SEP><50C<SEP> 65 <SEP> 4.1, s, <SEP> and <SEP> 3.9, <SEP> s <SEP> OCH3and <SEP> COOCH3
<tb><SEP>2;9;q;<SEP> and <SEP>1;35;t;<SEP> (J = 6Hz)
<tb><SEP> CH2-CH3 <SEP> in <SEP> 2
<tb><SEP> crude <SEP> Spectrum <SEP> of <SEP> NMR <SEP>: <SEP> (CDCl3)
<tb><SEP> 8.8, s, <SEP> H <SEP> pyrimidine <SEP> in <SEP> 6
<tb> 781 <SEP> 241 <SEP> CH3S <SEP> OEt <SEP> And <SEP> C10H14N2O3S <SEP> 242.29 <SEP><50C<SEP> 55 <SEQ> 4.55, q, 4 , 35, q, <SEP> (J = 7 Hz)
<tb><SEP> OCH2-CH3, <SEP> COOCH2 <SEP> CH3
<tb><SEP> 2.55, s, <SEP> S-CH3, <SEP> 1.45, t <SEP> and
<tb><SEP> 1.35, t <SEP> (J = 7Hz) <SEP> OCH2-CH3 <SEP> and
<tb><SEP> COOCH2-CH3
<Tb>
As indicated above, the compounds of formula (Io) are drugs. Indeed, their study in laboratory animals showed that they possessed neuroleptic properties.

Ces propriétés ont été mises en évidence chez la souris notamment par le test de l'antoganisme aux redressements -à l'apomorphine, réalisé d'après le protocole décrit par G. GOURET et coll. dans t. Pharmacol. .(Paris) 1973, 4, 341. These properties have been demonstrated in the mouse, in particular by the apomorphism assay with apomorphine, carried out according to the protocol described by G. GOURET et al. in T. Pharmacol. (Paris) 1973, 4, 341.

Les doses efficaces 50 obtenues en administrant par voie intrapérito réale, suivant le test précité, les composés de formule (Io) et le SULPIRIDE choisi comme composé témoin, sont indiquées dans le tableau D suivant. The effective doses obtained by intraperitoneally administering, according to the above test, the compounds of formula (Io) and SULPIRIDE selected as a control compound are shown in the following Table D.

La toxicité aiguë a été étudiée chez la souris par voie-intrapéritonéale, et les doses léthales estimées selon la méthode décrite par Miller et
Thinter Proc. Soc. Exper. Biol. Med. .1944, 57, 261, sont également répertoriées dans le tableau D. The acute toxicity was studied in the mouse intraperitoneally, and the lethal doses estimated according to the method described by Miller and
Thinter Proc. Soc. Exper. Biol. Med. .1944, 57, 261 are also listed in Table D.

TABLEAU D

Figure img00290001
TABLE D
Figure img00290001

<tb> Composés <SEP> testés <SEP> Toxicité <SEP> aiguë <SEP> (souris <SEP> Redressements <SEP> apomorphine
<tb> DL <SEP> 50 <SEP> mg/kg/i.p.) <SEP> De <SEP> 50 <SEP> (mg/kg/i.p.)
<tb> <SEP> SULPIRIDE <SEP> 170 <SEP> 37
<tb> <SEP> 780 <SEP> 106
<tb> <SEP> 780 <SEP> 558
<tb> <SEP> 781 <SEP> 148
<tb> <SEP> 781 <SEP> 164
<tb> <SEP> 781 <SEP> 197 <SEP> 62,5 <SEP> 0,23
<tb> <SEP> 781 <SEP> 198 <SEP> 100 <SEP> 0,12
<tb> <SEP> 781 <SEP> 204 <SEP> 275 <SEP> 3,9
<tb> <SEP> 781 <SEP> 205 <SEP> 160 <SEP> 5,8
<tb> <SEP> 781 <SEP> 208 <SEP> 140 <SEP> 4,6
<tb> <SEP> 781 <SEP> 240 <SEP> 100 <SEP> 0,80
<tb> <SEP> 781 <SEP> 243 <SEP> 6?,5 <SEP> 0,64
<tb> <SEP> 781 <SEP> 244 <SEP> 41 <SEP> 2
<tb> <SEP> 781 <SEP> 271 <SEP> 75 <SEP> 0,47
<tb> <SEP> 781 <SEP> 275 <SEP> 70 <SEP> 0,40
<tb> <SEP> 781 <SEP> 304 <SEP> 95
<tb> <SEP> 781 <SEP> 343 <SEP> 160
<tb> <SEP> 781 <SEP> 344 <SEP> 170 <SEP> 8,5
<tb> <SEP> 781 <SEP> 345 <SEP> 300 <SEP> 1
<tb> <SEP> 771 <SEP> 221 <SEP> 75 <SEP> 0,37
<tb> <SEP> 780 <SEP> 110 <SEP> 400 <SEP> (0 <SEP> %) <SEP> 50
<tb> <SEP> 780 <SEP> 168 <SEP> 160 <SEP> 0,35
<tb> <SEP> 780 <SEP> 542 <SEP> 240 <SEP> 0,01
<tb> <SEP> 781 <SEP> 147 <SEP> 160 <SEP> 0,90
<tb> <SEP> 781 <SEP> 380 <SEP> 135 <SEP> 0,35
<tb> <SEP> 781 <SEP> 381 <SEP> 220 <SEP> 0,035
<tb> <SEP> 781 <SEP> 389 <SEP> 240 <SEP> 0,01
<tb> <SEP> 781 <SEP> 390 <SEP> 75 <SEP> 0,2
<tb> <SEP> 781 <SEP> 348 <SEP> 160 <SEP> 1,3
<tb> <SEP> 781 <SEP> 349 <SEP> 325 <SEP> 0,035
<tb>
Comme il ressort des résultats exprimés dans ce tableau, l'écart entre les doses efficaces et les doses léthales 50 est suffisant pour permettre l'emploi en thérapeutique des dérivés de formule (Io). <tb> Compounds <SEP> tested <SEP> Toxicity <SEP> acute <SEP> (mouse <SEP> Rectifications <SEP> apomorphine
<tb> LD <SEP> 50 <SEP> mg / kg / ip) <SEP> From <SEP> 50 <SEP> (mg / kg / ip)
<tb><SEP> SULPIRIDE <SEP> 170 <SEP> 37
<tb><SEP> 780 <SEP> 106
<tb><SEP> 780 <SEP> 558
<tb><SEP> 781 <SEP> 148
<tb><SEP> 781 <SEP> 164
<tb><SEP> 781 <SEP> 197 <SEP> 62.5 <SEP> 0.23
<tb><SEP> 781 <SEP> 198 <SEP> 100 <SEP> 0.12
<tb><SEP> 781 <SEP> 204 <SEP> 275 <SEP> 3.9
<tb><SEP> 781 <SEP> 205 <SEP> 160 <SEP> 5.8
<tb><SEP> 781 <SEP> 208 <SEQ> 140 <SEP> 4,6
<tb><SEP> 781 <SEP> 240 <SEP> 100 <SEP> 0.80
<tb><SEP> 781 <SEP> 243 <SEP> 6?, 5 <SEP> 0.64
<tb><SEP> 781 <SEP> 244 <SEP> 41 <SEP> 2
<tb><SEP> 781 <SEP> 271 <SEP> 75 <SEP> 0.47
<tb><SEP> 781 <SEP> 275 <SEP> 70 <SEP> 0.40
<tb><SEP> 781 <SEP> 304 <SEP> 95
<tb><SEP> 781 <SEP> 343 <SEP> 160
<tb><SEP> 781 <SEP> 344 <SEP> 170 <SEP> 8.5
<tb><SEP> 781 <SEP> 345 <SEP> 300 <SEP> 1
<tb><SEP> 771 <SEP> 221 <SEP> 75 <SEP> 0.37
<tb><SEP> 780 <SEP> 110 <SEP> 400 <SEP> (0 <SEP>%) <SEP> 50
<tb><SEP> 780 <SEP> 168 <SEP> 160 <SEP> 0.35
<tb><SEP> 780 <SEP> 542 <SEP> 240 <SEP> 0.01
<tb><SEP> 781 <SEP> 147 <SEP> 160 <SEP> 0.90
<tb><SEP> 781 <SEP> 380 <SEP> 135 <SEP> 0.35
<tb><SEP> 781 <SEP> 381 <SEP> 220 <SEP> 0.035
<tb><SEP> 781 <SEP> 389 <SEP> 240 <SEP> 0.01
<tb><SEP> 781 <SEP> 390 <SEP> 75 <SEP> 0.2
<tb><SEP> 781 <SEP> 348 <SEP> 160 <SEP> 1.3
<tb><SEP> 781 <SEP> 349 <SEP> 325 <SEP> 0.035
<Tb>
As is apparent from the results expressed in this table, the difference between the effective doses and the lethal doses 50 is sufficient to allow the therapeutic use of derivatives of formula (Io).

Ces derniers sont notamment indiqués dans le traitement des troubles du psychisme. These are particularly indicated in the treatment of psyche disorders.

Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules contenant de 50 à 300 mg de principe actif (3 à 8 par jour) sous forme de solution contenant 0,1 à 1 % de principe actif (10 à 60 gouttes, une à trois fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à 100 mg de principe actif (3 à 8 ampoules par jour).  They will be administered orally in the form of tablets, dragees or capsules containing from 50 to 300 mg of active ingredient (3 to 8 per day) in the form of a solution containing 0.1 to 1% of active principle (10 to 60 drops, one to three times a day), parenterally in the form of injectable ampoules containing 5 to 100 mg of active ingredient (3 to 8 ampoules per day).

Claims (1)

REVENDICATION CLAIM Nouveaux dérivés du n-amino-3 nor-tropane répondant à la formuleNew derivatives of n-amino-3 nor-tropane corresponding to the formula
Figure img00310001
Figure img00310001
 dans laquelle R représente in which R represents - soit un atome d'hydrogène, Y représentant alors un groupe acétyle, either a hydrogen atom, Y then representing an acetyl group, - soit un groupe benzyle, fluoro-2 benzyle, chloro-3 benzyle, fluoro-3 or a benzyl, 2-fluoro benzyl, 3-chlorobenzyl or 3-fluoro group benzyle, fluoro-4 benzyle, nitro-3 benzyle, nitro-4 benzyle, méthyl-2 benzyl, 4-fluoro-benzyl, 3-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 2-methyl benzyle, chloro-4 benzyle, méthoxy-4 benzyle, méthyl-3 benzyle, méthyl-4 benzyl, 4-chlorobenzyl, 4-methoxybenzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl benzyle ou cyclohexylméthyle, Y étant alors un atome d'hydrogène ou un benzyl or cyclohexylmethyl, where Y is then a hydrogen atom or a groupe acétyle.  acetyl group.
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