FR2477149A1 - Nouveaux derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DES NOUVEAUX DERIVES DE CARBOSTYRILE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE, NOTAMMENT DANS LE TRAITEMENT DES THROMBOSES. CES DERIVES REPONDENT A LA FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de carbostyrile ,
à un procédé pour leur prépara- tion et à une composition pharmaceutique les contenant à titre de principe actif. 5 On connait un certain nombre de dérivés de carbosty- rile qui présentent des activités pharmacologiques inté- ressantes. Par exemple, le brevet des E.U.A. 4.070.470 et le brevet allemand 2.527.937 décrivent des carboxystyriles et indolones à substitution carbyalcoxy ou aminocarbonylalcoxy ayant un 10 effet inhibiteur de 1' agrégation plaquettaire; le brevet allemand 2.925.048 décrit des dérivés d'aminocarboxyl- alcoxy-carbostyrile inhibiteurs de 1' agrégation plaquet- taire et de la phosphodiestérase, utilisables également comme agents anti-inflammatoires, anti-ulcère et vasodilatateurs. En outre, le brevet des E.U.A. 3.692.920 décrit des dérivés 1-substitués de 3,4-dihydrocarbostyrile utili- sables comme agents analgésiques. Toutefois, ces dérivés de carbostyrile connus ont .ertains effets secondaires au niveau cardiaque. C'est pour ces raisons que la Demanderesse a effectué des recherches poussées sur les dérivés de carbostyrile sur lesquelles repose la présente invention. La présente invention a pour buts: - de fournir de nouveaux dérivés de carbostyrile ayant une activité pharmacologique intéressante; - de fournir un procédé de préparation desdits nou- veaux dérivés de carbostyrile; - de fournir une composition pharmaceutique contenant les nouveaux dérivés de carbostyrile suivant l'invention à titre de principe actif. La présente invention a pour objet un nouveau déri- vé de carbostyrile et ses sels, répondant à la formule générale: 2477149 2 3 O - A - CON/ 4 41 o R 5 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, ou un groupe phényl-alcoyle inférieur; R2 représente un-atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou-un groupe ré- pondant à la formule R3 (dans laquelle A re- 10 -O-A-CON 4 présente un groupe - - alcoylène inférieur; R3 - représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe hydroxy alcoyle inférieur, un groupe alcoxy - alcoyle inférieur, un groupe alcanoyloxy-alcoyle inférieur 15 ou un groupe benzoyloxy-alcoyle inférieur; et R4 représen- te un groupe cycloalcoyle en C3 à C10 qui peut porter un ou plusieurs substituants hydroxy sur le noyau cycloal- coyle; un groupe cycloalcoyl(en C3 à C10)-alcoyle inféri- eur, un groupe phényle, un groupe phényl-alcoyle inférieur 20 pouvant porter un ou plusieurs substituants alcoxy infé- rieur sur le noyau phényle, un groupe alcoyle inférieur pouvant porter un ou plusieurs substituants hydroxy, un reste de noyau hétérocyclique ou un groupe alcoyle inférieur substitué par un reste de noyau hétérocycli- 25 que; en outre, R3 et R4 ainsi que l'atome d'azote adjacent et avec ou sans autre atome d'azote peuvent former un groupe répondant à la formule -N B-R5 dans laquelle R5 \ / représente un groupe phényle, un groupe cycloalcoyle en C3 à CO10 ou un groupe phényl-alcoyle inférieur; et B re- 30 présente un groupe méthine ou un atome d'azote); la liai- son carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelet- te carbostyrile est une liaison simple ou double; la position substituée du groupe répondant à la formule R3 -O-A-CON 4 est la position 5, 6, 7 ou 8 du squelet - -. R. 24 7 7149 3 R3 te carbostyrile; lorsque le groupe -O-A-XNR4 est substitué en R4~ 2 - position 5,6,7 ou 8 du squelette carbostyrile,le radical R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; ou lorsque R est un atoup deR frlestOA-O un groupe de formule 3- X R3 les positions 5,6,7 et 8 du 0-A-cOM-- R4 R squelette carbostyrile sont substituées par des atooes d'hydrogène et non par ces groupes 3 _CNR ; et lorsque R représente un groupe alcoyle inférieur, R n'est ni un groupe cycloalcoyle en C3 à CO10, ni un groupe cycloalcoyl (en C3 à ClO)-alcoyle inférieur, ni un groupe al- 10 coyle inférieur. Le nouveau dérivé de carbostyrile de formule (I) sui- vant 1' invention a d'excellentes propriétés d'inhibition de l'agrégation plaquettaire, d'inhibition de la phosphodiestérase, d'amélioration des contractions du myocarde (effet inotrope positif),ainsi que d'excellentes activités anti-ulcère, anti-inflamnatoires, hypotensives; il améliore également le débit sanguin cérébral, a un effet de dissocation de l'agrégation plaquettaire, un effet antagoniste sur le tramboxanne A2 et, de ce fait, est utilisable pour la prévention et le traitement des thromboses et embolies, notamment de l'apoplexie cérébrale, de l'infarcissement cérébral, de l'infarcissement du myocarde. Il est égale- ment utilisable pour améliorer le débit sanguin cérébral, carrúe agent anti-inflammatoire, anti-asthmatique, stimulant cardiaque, hypotenseur et inhibiteur de la phosphodiestérase. Le dérivé de carbostyrile de formule (I) suivant 25 l'invention est peu toxique, et notamment, provoque peu d'effets se- condaires sur le coeur, tels que l'accroissement de la fréquence car-
diaque, l'hypertrophie cardio-vasculaire, lésions du myocarde ou autres; alors que le composé est absorbé convenablement et rapidement dans le sang et peut être maintenu dans le sang à des concentrations relative- 30 ment élevées et que l'effet pharmacologique intéressant précité est maintenu pendant un laps de temps relativement prolongé. Par "groupe alcoylène inférieur" on entend désigner ici un groupe alcoylène linéaire ou ramifié en Cl à C6 comme, par exem- ple, un groupe méthylène, éthylène, méthylméthylène, triméthylène, 2- 35 méthyltriméthylène, 2,2-diméthyltrimnéthylène, tétraméthylène, pentamé- thylène, hexaméthylène, 2-éthyl-triméthylène, 1-méthyltriméthylène, 2477149 4 etc. Par "groupe alcoyle inférieur" on veut désigner ici un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, notam- ment un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, etc. Par "groupe 5 hydroxy-alcoyle inférieur" on veut désigner ici un groupe hydroxyalcoyle ayant un alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C6 portant 1, 2 ou 3 groupes hydroxy comme substituants et notamment un groupe hydroxyméthyle, 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxypropyle, 4-hydroxybutyle, 2-hydroxybutyle, 3- 10 hydroxybutyle, 5-hydroxypentyle, 2-hydroxypentyle, 3- hydroxypentyle, 4-hydroxypentyle, 6-hydroxyhexyle, 2- hydroxyhexyle, 3-hydroxyhexyle, 4-hydroxyhexyle, 1-méthyl- 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle, 1,1-diméthyl-2-hydroxy éthyle, 1,2-dihydroxyéthyle, 2,2-dihydroxyéthyle, 1,3- 15 dihydroxypropyle, 2,3-dihydroxypropyle, 1,2,3-trihydroxy propyle, 1,4-dihydroxybutyle, 2,4-dihydroxybutyle, 3,4dihydroxybutyle, 1,2-dihydroxybutyle, 2,3-dihydroxybutyle, 1,3-dihydroxybutyle, 2,2-dihydroxybutyle, 1,2,3-trihydroxy butyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3-dihydroxypentyle, 3,4- 20 dihydroxypentyle, 3,5-dihydroxypentyle, 2,3,4-trihydroxy- pentyle, 3,4,5-trihydroxypentyle, 2,4,5-trihydroxypentyle, 2,3-dihydroxyhexyle, 2,5-dihydroxyhexyle, 2,6-dihydroxy- hexyle, 3,4-dihydroxyhexyle, 4,5-dihydroxyhexyle, 4,6-dihydroxyhexyle, 5,6-dihydroxyhexyle, 2,3,4-trihydroxyhexyle, 25 3,4,5-trihydroxyhehyle ou 4,5,6-trihydroxyhexyle. Par "groupe hétérocyclique résiduel" on veut désigner un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons présentant un atome d'azote, un atome d'oxygène ou un atome de soufre comme hétéroatomes, notamment un groupe pyridyle, 30 furyle, tétrahydrofuryle, 2H -pyranyle, 4H -pyranyle, 3,4- dihydro-2H-pyranyle, tétrahydropyranyle, thiényle, tétra- hydrothiényle, tétrahydrothiopyranyle, pyrroyle, pyrroli- dinyle, pipéridinyle, etc. Par "groupe alcoyle inférieur substitué par 35 un résidu de noyau hétérocyclique" on veut désigner ici un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C6 substitué par le groupe hétérocyclique résiduel précité 2477149 5 notamment 3-pyridylméthyle, 2-pyridylméthyle, 4-pyridyl- méthyle, 2-(3-pyridyl)éthyle, 2-(3-pyridyl)propyle, 4-(3- pyridyl)butyle, 2,2-diméthyl-2-(2-pyridyl)éthyle, 5-(4- pyridyl)pentyle, 6-(4-pyridyl)hexyle, 1,1-diméthyl-2-(3- 5 pyridyl)éthyle, 2-furylméthyle, 3-furylméthyle, 2-(3- furyl)éthyle, 4-(2-furyl)butyle, 2-tétrahydrofurylméthyle, 3-tétrahydrofurylméthyle, 2-(3-tétrahydrofuryl)éthyle, 5-(2-tétrahydrofuryl)pentyle, 2-2H-pyranylméthyle, 3-2H- pyranylméthyle, 2-(3-2H-pyranyl)éthyle, 6-(2-2H-pyranyl)- 10 hexyle, 2-4H-pyranylméthyle, 2-(2-4H-pyranyl)éthyle, 2-3,4 -dihydro-2H-pyranylméthyle, 4-3,4-dihydro-2H-pyranyl- méthyle, 2-(3-3,4-dihydro-2H-pyranyl)éthyle, 4-(4-3,4- dihydro-2H-pyranyl)butyle, 2-tétrahydropyranylméthyle, 2-(2-tétrahydropyranyl)éthyle, 3-(4-tétrahydropyranyl)pro- 15 pyle, 5-(3-tétrahydropyranyl)pentyle, 2-thiénylméthyle, 2-(2-thiényl)éthyle, 3-thiénylméthyle, 4-(3-thiényl)bubyle, 2-tétrahydrothiénylméthyle, 3-tétrahydrothiénylméthyle, 2-(2-tétrahydrothiényl)éthyle, 5-(3-tétrahydrothiényl)- pentyle, 2-tétrahydrothiopyranylméthyle, 3-tétrahydro- 20 thiopyranylméthyle, 4-tétrahydrothiopyranylméthyle, 2-(2tétrahydrothiopyranyl)éthyle, 4-(3-tétrahydrothiopyranyl)- butyle, 2-pyrroylméthyle, 3-pyrroylméthyle, 2-(2-pyrroyl)- éthyle, 5-(2-pyrroyl)pentyle, 2-pyrrolidinylméthyle, 3- pyrrolidinylméthyle, 2-(2-pyrrolidinyl)éthyle, 6-(3- 25 pyrrolidinyl)hexyle, 2-pipéridinylméthyle, 3-pipéridinyl- méthyle, 4-pipéridinylméthyle, 2-(2-pipéridinyl)éthyle, 4-(4-pipéridinyl)butyle, etc.. Par "groupe alcényle inférieur" on veut désigner ici un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, notam- 30 ment vinyle, allyle, 2-butényle, 3-butényle,l 1-méthyl- allyle, 2-pentényle, 2-hexényle, etc. Par "groupe phényl-alcoyle inférieur" on veut dési- gner ici un groupe phénylalcoyle dans lequel un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C6 porte 35 un substituant phényle, notamment un groupe benzyle, 2- phényléthyle, 1-phényléthyle, 3-phénylpropyle, 4-phényl- butyle, 1,1-diméthyl-2-phényléthyle, 5-phénylpentyle, 2477149 6 6-phénylhexyie, 2-méthyl-3-phénylpropyle, etc. Par "groupe alcoxy inférieur-alcoyle inférieur" on veut désigner ici un groupe alcoxyalcoyle dans lequel un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C6 porte
5- un substituant alcoxy linéaire ou ramifié en C1 à C6, notamment méthoxyméthyle, 2-méthoxyéthyle, 3-méthoxy propyle, 3-méthoxybutyle, 5-méthoxypentyle, 6-méthoxy- hexyle, l-méthyl-2-méthoxyéthyle, 2-méthoxypropyle, 1,1- diméthyl-2-méthoxyéthyle, éthoxyméthyle, 2-éthoxyéthyle, 10 2-éthoxypropyle, 4-éthoxybutyle, 5-éthoxypentyle, 6-éthoxy hexyle, 1-méthyl-2-éthoxyéthyle, 2-éthoxypropyle, 1,1diméthyl-2-éthoxyéthyle, propoxyméthyle, 2-propoxyéthyle, 3-propoxypropyle, 4-propoxubutyle, 6-propoxyhexyle, 2- propoxypropyle, 2-isopropoxyéthyle, 2-butoxyéthyle, 2- 15 butoxypropyle, 4-butoxybutyle, 6-butoxyhexyle, 2-tert- botuxyéthyle, 2-pentyloxyéthyle, 5-pentyloxypentyle, 2-hexyloxyéthyle, 6-hexyloxyhexyle, etc Par "groupe alcanoyloxy inférieur-alcoyle inférieur" on veut désigner ici un groupe alcanoylalcoyle dans lequel 20 un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en Cl à C6 porte un substituant alcanoyle À linéaire ou ramifié en C1 à C6, notamment 2-formyloxyéthyle, 3-formyloxypro- pyle, 4-formyloxybutyle, 2-formyloxypropyle, acétyloxy- méthyle, 2-acétyloxyéthyle, 3-acétyloxypropyle, 4-acétyl- 25 oxybutyle, 5-acétyloxypentyle, 6-acétyloxyhexyle, 1-méthyl -2-acétyloxyéthyle, 2-acétyloxypropyle, 1,1-diméthyl-2- acétyloxyéthyle, 2-propionyloxyéthyle, 3-propionyloxypropyle, 4-propionyloxybutyle, 5-propionyloxypentyle, 6propionyloxyhexyle, 2-propionyloxypropyle, 2-butyryloxy- 30 éthyle, 3-butyryloxypropyle, 4-butyryloxybutyle, 2-butyryl oxypropyle, 2-isobutyryloxyéthyle, 4-isobutyryloxybutyle, 2-pentanoyloxyéthyle, 5-pentanoyloxypentyle, 2-tert-butyl- carbonyloxyéthyle, 2-hexanoyloxyéthyle, 6-hexanoyloxy- éthyle, etc.. 35 Par "groupe benzoyloxy-alcoyle inférieur" on veut dé- signer ici un groupe benzoyloxyalcoyle dans lequel un 2477149 7 groupe lindaire ou ramifié en C1 à C6 porte un substituant benzoyloxy, notamment benzoyloxyméthyle, 2-benzoyloxyéthy- le, 3-benzoyloxypropyle, 4-benzoyloxybutyle, 5-benzoyloxy- pentyle, 6-benzoyloxyhexyle, 1-méthyl-2-benzoyloxyéthyle, 5 2-benzoyloxypropyle, 1,1-diméthyl-2-benzoyloxyéthyle, etc. Par "groupe cycloalcoyle en C3 à C10 pouvant porter un ou plusieurs substituants hydroxy" on veut désianer ici un groupe cycloalcoyle en C3 à C10 portant un, deux ou trois substituants hydroxy sur le noyau cycloalcoyle, notamment 10 cyclopropyle, cyclobutyle, 2-hydroxycyclobutyle, 3-hydroxy cyclobutyle, cyclopentyle, 2-hydroxycyclopentyle, 3-hydro- xycyclopentyle, cyclohexyle, 2-hydroxycyclohexyle, 3-hydro- xycyclohexyle, 4-hydroxycyclohexyle, 3,4-dihydroxycyclo- hexyle, 3,4,5-trihydroxycyclohexyle, cycloheptyle, 2- 15 hydroxycycloheptyle, 3-hydroxycycloheptyle, 4-hydroxy- cycloheptyle, cyclooctyle, 2-hydroxycyclooctyle, 3-hydroxy cyclooctyle, 4-hydroxycyclooctyle, 5-hydroxycyclooctyle, cyclononanyle, 2-hydroxycyclononanyle, 3-hydroxycyclonona- nyle, 4-hydroxycyclononanyle, cyclodécanyle, 2-hydroxy- 20 cyclodécanyle, 4-hydroxycyclodécanyle, etc. Par l'expression "groupe cycloalcoyl(en C3 à CO10)- alcoyle inférieur" on veut désigner ici un groupe cyclo- - alcoyl-alcoyle dans lequel un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C6 porte comme substituant un groupe cyclo 25 alcoyle en C3 à C10, notamment cyclopropylméthyle, 4-cyclo hexylbutyle, 2-cyclopentyléthyle, cyclohexylméthyle, 2cyclopentylpropyle, 3-cyclohexylpropyle, cyclopentyl- méthyle, 2-cyclohexyléthyle, 2-cyclohexylpropyle, 2-cyclo- heptyléthyle, 3-cyclobutylpropyle, 1,1-diméthyl-2-cyclo- 30 hexyléthyle, 1-méthyl-2-cyclopentyléthyle, 2-cyclooctyl- éthyle, cyclononanylméthyle, 2-cyclodécanyléthyle, 5- cyclohexylpentyle, 6-cyclohexylhexyle, etc. Par l'expression "groupe phényl-alcoyle inférieur pouvant porter au moins un groupe alcoxy inférieur comme 35 substituant sur le noyau phényle" on veut désigner ici un groupe alcoyle en Cl à C6 portant comme substituant un groupe phényle qui peut être substitué par un, deux ou trois 2477149 8 groupes alcoxy en Cl à C6. Comme exemples des groupes al- coxy on citera les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, iso- propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.. Comme exemples des groupes phénylalcoyle inférieur on ci- 5 tera les groupes benzyle, 2-phényléthyle, 1-phényléthyle, 3-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 1,1-diméthyl-2-phényléthyle, 2-méthyl-3-phénylpropyle, 5-phénylpentyle, 6- phénylhexyle, 2-méthoxybenzyle, 3-méthoxybenzyle, 4-mé- thoxybenzyle, 3,4-diméthoxybenzyle, 3,4,5-trométhoxybenzy- 10 le, 2-(2-méthoxyphényl)éthyle, 2-(3-méthoxyphényl)éthyle, 2-(4-méthoxyphényl)éthyle, 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyle, 2-(3,4-diéthoxyphényl)éthyle, 2-(3,4-diisopropoxyphényl)- éthyle, 2-(3,4-dibutoxyphényl)éthyle, 1-(3,4-diméthoxy- phényl)éthyle, 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthyle, 3-(3,4- 15 diméthoxyphényl)propyle, 4-(3,4-dimethoxyphényl)butyle, 6-(3,4-diméthoxyphényl)hexyle, 1,1-diméthyl-2-(3,4-di- méthoxyphényl)éthyle, 2-(2,5-diméthoxyphényl)éthyle, etc. Parmi les composés suivant la présente invention, on citera les composés suivants: 20 le 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbony17propoxyà-3,4-dihydrocarbostyrile et le 6-[3-/N-(2-
hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyi7propoxy}-carbosty- rile (ces composés sont désignés ci-après "6-{3-/N-(2hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7propoxy -3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro"), le 6-f3-/N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 6-{3-/N-(6-hydroxyhexyl)N-cyclohexylaminocarbonyl_7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 30 3,4 déhydro; le 6-{3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dé- rivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-C-cyclopropylaminocarbonyl7propoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-(2-hydroxypropyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-{3-/N)(2-hydroxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl7propoxy<-3,4-dihydrocarbostyrile 2477149 9 et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{3-/N-(2-hydroxyéthyl)N-cyclohexylaminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-{3-/N-(2-hydroxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl7propoxyl-3,4-dihydrocarbostyrile 5 et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-{3-/N-(4-hydroxybutyl)-Ncyclooctylaminocarbonyîlpropoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-(4-hydroxybutyl)-Ncyclooctylaminocarbonyl/propoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f2-/N-(2-hydroxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbony7/éthoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-(2-hydroxyéthyl)-Ncyclodécanylaminocarbonyl7propoxyl-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-{3-/N-(2-hydroxyéthyl)-Ncyclodécanylaminocarbony17propoxy -3,4-dihydrocarbostyrile 15 et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f4-/N-(2-hydroxyéthyl)-N)cyclohexylaminocarbonyl7butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 6-{6-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylamino- carbonyl7hexyloxy -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 20 3,4-déhydro; le 6-{2-méthyl-3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl_/propoxy}3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-(2,2-diméthyl-3-/N-(2- hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7propoxy -3,4- dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-/N(2-hydroxyéthyl)N-cyclohexylaminocarbonyl-méthoxy7-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(3-pyridyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 6-{3-/N--éthyl-N-(3-pyridyl)aminocarbonyl/propoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 5-f3-/N-méthyl-N-(2-pyridyl)aminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 7-<3-/N-méthyl-N-(4-pyridyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; 35 le 6-f3-/N-butyl-N-(3-pyridyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4- dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/Nméthyl-N-(2-furyl)aminocarbonyl7propoxy -3,4-dihydrocarbo- 2477149 10 styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-f3-/N-éthyl-(3furyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyryle et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-f2-Méthyl-/N-hexyl-N-(2furyl)aminocarbonyl7/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et 5 son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-méthyl-N-(2-tétrahydrofuryl)aminocarbonyl7propoxy]-3,4-dihydrocarbostyryle et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-.3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(2furyl)aminocarbonyi7propoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(2tétrahydrofuryl)aminocarbonyi7propoxy -3,4-dihydrocarbo- styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-f2-méthyl-3-/N-(3tétrahydrofuryl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbosty- rile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-f3-/N-méthyl-N-(2tétrahydrofuryl)aminocarbonyl_7propoxy}-3,4-dihydrocarbo- 15 styrile et son dérivé 3,4-déhydro; - le 6-f3-/N-éthyl-N-(2-2H-pyranyl)aminocarbonyl/7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydxD; le 5-(3-/N-butyl-N-(4-2H-pyranyl)aminocarbonyl/propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8&-4/N-méthyl-N-(3-2H-pyranyl)aminocarbonyl/butoxy}-3,4- dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6{-3-LNméthyl-N-(2-4H-pyranyl)amiinocarbonyllpropoxy}-3,4-dihydro carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro ; le 5-f4-/N-éthylN-(4-4H-pyranyl)aminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbo- 25 styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/- N-méthyl-(2-3,4-dihydro-2H-pyranyl)aminocarbonyl7butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/ N-(2-hydroxyéthyl)-N- (2-tétrahydro- pyranyl)aminocarbonyl7propoxy -3,4-dihydrocarbostyrile et 30 son dérivé 3,4-déhydro; le 5-f3-/N-éthyl-(3-3,4-dihydro2H-pyranyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{2-/N-méthyl-(4-3,4dihydro-2H-pyranyl)aminocarbonyl7éthoxy}-3,4-dihydrocarbo- styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-méthyl-N(2-tétrahydropyranyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydro- carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
2477149 il le 5-{6-/N-méthyl-N-(3-tétrahydropyranyl)aminocarbonyl7hexyloxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 8-43-/N-éthyl-N-(4-tétrahydropyranyl)aminocarbonyl7propoxy}3-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 5 3,4-déhydro; le 6-f3-/ N-éthyl-N-(2-pyrrolyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 5-{3-/ N-méthyl-N-(3-pyrrolyl)aminocarbonyl/7- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 74-/N-méthyl-N-(2-pyrrolyl)aminocarbonyl/butoxyj -3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6L-4-/Nméthyl-N-(2-pyrrolidinyl)aminocarbonyl7butoxy}-3,4- dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6[-3-/N- éthyl-N-(3-pyrrolidinyl) amrinocarbonyl/7propoxy}-3,4- dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; 15 le 8-f3-/N-éthyl-N-(2-pyrrolidinyl)aminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydrq le 6-(3-/N-méthyl-N-(2-pipéridinyl)aminocarbonyl7propoXy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-ú3-/N-éthyl-N-(4-pipéridinyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-(3-/Nméthyl-N-(3-pipéridinyl)aminocarbonyl7propoxyj-3,4-dihydro carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-(2hydroxyéthyl)-N-(2-pyridylméthyl)aminocarbonyl_7propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-13/N-méthyl-N-(3-pyridylméthyl)aminocarbonyl/7propoxy}-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-_3-/Néthyl-N-(2-pyridylméthyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4- dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-f3-/N-butyl-N-(4-pyridylméthyl)aminocarbonyl/propoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydrc; le 6-{3-/N-méthyl-N-C4-(3-pyridyl)butyl7aminocarbonyl - propoxy7 -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 6-(3-/N-méthyl-N-(2-furylméthyl-aminocarbonyl_7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- 35 déhydro; le 5-[3-{N-éthyl-N-C2-(3-furyl)éthyi7aminocarbonyl}-propoxy/3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; 2477149 12 le 7-f3-/N-méthyl-N-/4-(2)furyl)butyl7aminocarbonyl -propoxXl}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 6-f3-/N-méthyl-N-(2-tétrahydrofurylméthyl)aminocarbonyi7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son 5 dérivé 3,4-déhydro; le 6-[3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(2furylméthyl)aminocarbony/_7propoxyl-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(2-tétrahydrofurylméthyl)aminocarbonylpropoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile et 10 son dérivé 3,4-déhydro; le 5-[2-méthyl-3-/N-méthyl-(3tétrahydrofurylméthyl)aminocarbonyl_7propoxy}-3,4-dihydro- carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-{4-/N-éthylN-(2-tétrahydrofurylméthyl)aminocarbonyl/butoxy}-3,4- dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;le 6-f3-/Nméthyl-N-/5-(2-tétrahydrofuryl)pentyl_7aminocarbonyl}propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydrc; le 6-f3-/N-méthyl-N-(2-2H-pyranylméthyl)aminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-f3-/N-éthyl-N-(3-2H-pyranylméthyl)aminocarbonyl/ 20 propoxyl-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé-3,4-déhydro; le 6-f3-/N-éthyl-N-(2-4H-pyranylméthyl)aminocarbony_7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-méthyl-N-(2-3,4-dihydro-2H-pyranylméthyl)aminocarbony_17propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 25 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(2-3,4-dihydro2H-pyranylméthyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbo- styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl7propoxy) -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 30 5-/3-fN-méthyl-N-/2-(3-3,4-dihydro-2H-pyranyléthyl7amino- carbonyl} propoxi7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{3-/N-méthyl-N-(4-3,4-dihydro-2H-pyranylméthyl)aminocarbony_7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dé- 35 rivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-méthyl-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl_7propoxy} -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; 2477149 13 le 5-t3-/N-éthyl-N-(4-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl_7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-f3-/N-méthyl-N-(3-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et 5 son dérivé 3,4-déhydro; le 6-/_3-N-méthyl-N-/3_-(4-tétrahydropyranyl)propyl7/aminocarbonyl} propoxy7-3,4-dihydro- carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-t 3-/FN-méthyl-N-(2-thiénylméthyl)aminocarbonyl/7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- 10 déhydro; le 5-f3-/N-éthyl-N-(3-thiénylméthyl)aminocarbonyi7propoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 6-[3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(2-thiénylméthyl)aminocarbonyl7propoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile et son dé- rivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-méthyl-N-(2-tétrahydrothiényl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-dêhydro; le 5-f4-/N-méthyl-N-(3-tétrahydrothiényl)aminocarbonyl7propoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile et
son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-méthyl-N-(2-tétrahydrothiopyranylméthyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-[2-méthyl-3-/N-méthyl-N-(3têtrahydrothiopyranylméthyl)aminocarbonyl_7propoxy3-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/Nméthyl-N-(2-pyrolylméthyl)aminocarbonyl/7propoxy}-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-[3-/Néthyl-N-(3-pyrolylméthyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-di- hydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/Nméthyl-N-(2-pyrrolidinylméthyl)aminocarbonyl/propoxy3-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-ú3-/N(2-hydroxyéthyl)-N-(2-pyrrolidinylméthyl)aminocarbonyl!/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-{3-/N-éthyl-N-(3-pyrrolidinylméthyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 7-/3-JN-méthyl-N-/6-(3-pyrrolidinyl)hexyl/7- 35 aminocarbonyl} propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-méthyl-N-(2-pipéridinylméthyl)aminocarbonyl_7propoxyç-3,4-dihydrocarbostyrile et 2477149 14 son dérivé 3,4-déhydro; le 5-f3-/N-éthyl-N-(4-pipéridinylméthyl)aminocarbonyl/propoxyl.-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-f2-/N-méthyl-N-(3-pipéridinylméthyl)aminocarbonyl7éthoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 5 et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-/i3-(N-méthyl-N-/4-(4-pipéridinyl)butyl7aminocarbonyl}propoxy/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 63-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(4-pipéridinyl méthyl)aminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et 10 son dérivé 3,4-déhydro; le 6-43-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(2pyrrolylméthyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbo- styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-[4-/N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7butoxy}-3,4- dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-f4-/N- 15 (2, 3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/--butoxyl-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-[4-/N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-(4-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-f3-/N-(2,3-dihydroxypropyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-f3-/N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydro- 25 carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-(2,3dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonylpropoxy}-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-cyclohexylméthyl-aminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son 30 dérivé 3,4-déhydro; le 6-~3-/N-(3,4-dihydroxybutyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-(3-/N-(2,3,4-trihydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl_7propoxy}-3,4-dihydrocar- bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-f3-/N-(2,3dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7propoXy}-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-[3-/N(2,4-dihydroxybutyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl/propoxy}- 2477149 15 3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(3,4-diméthoxybenzyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-44-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-benzylamino- .5 carbonyl7butoxy 3-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f4-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(3-3,4-diméthoxyphénéthyl)aminocarbonyl/7butoxyj-3,4-dihydrocarbo- styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-[3-/N-(4-hydroxybutyl)-N-(e-3,4-diméthoxyphénéthyl)aminocarbony/7propoxyZ-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-benzylaminocarbonyl/ propoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/_-(2-hydroxyéthyl)-N-(P-phénéthyl)aminocarbonyl7propoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 15 3,4-déhydro; le 6-//-4-fN-(2-hydroxyéthyl)-N-/4-(3,4diméthoxyphényl)butyl7aminocarbonyl}butoxy//-3,4-dihydro- carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-f3-/N-(2hydroxyéthyl)-N-(P-phénéthyl)aminocarbonyl7propoxyj-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-{3-/N(2-hydroxyéthyl)-N-(3-3,4-diméthoxyphénéthyl)aminocarbonyipropoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 8-~3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(-3,4-diméthoxyphénéthyl)aminocarbonyl_7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; 25 le 5-f3-/N-(4-hydroxybutyl)-N-6-phénylhexylaminocarbonyl7butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-dêhydro; le 6-{3-/N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-((-3,4diméthoxyphénéthyl)aminocarbonyl7propoxyj-3,4-dihydrocar- bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-(3,4-dihydroxybutyl)-N-(ç-phénéthyl)aminocarbonyl_7propoxy3-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/_N(2-hydroxyéthyl)-N-phénylaminocarbonyl7propoxyl-3,4- dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-L3-/N-
(3-hydroxypropyl)-N-phénylaminocarbonyi7propoxy--3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-ú3-/N(2,3-dihydroxypropyl)-N-phénylaminocarbonyl7propoxy}-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; 2477149 16 le 6-f4-/N-(2-hydroxypropyl)-N-phénylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-%4-/_N-(2-hydroxypropyl)-N-phénylaminocarbonyl/butoxy} -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5 5- 3-/N(4-hydroxybutyl)-N-phénylaminocarbony_/protoxyt-3, 4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-e4/N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-.4-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl7butoxyl-3,4-dihydrocarbostyryle et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-.3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-phénylaminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-{3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-phénylaminocarbonyi7propoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 15 6- 3-/N(2-hydroxypropyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl/ propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 6-{4-/N-(2-hydroxypropyl)-N-4-cyclohexylbutyl)aminocarbonyl/butoxyl-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-{3-/N-(2-hydroxypropyl)-N-(3- 20 cyclohexylpropyl (aminocarbony_1/propoxyl-3,4-dihydrocarbo- styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-/_3-(N-méthoxyméthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxz/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydrq le 6-i3-/IN-(2-éthoxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-~3-/N-(2-méthoxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-43-FN-(4-butoxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; 30 le 6-t3-/N-(2-méthoxyéthyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-(2-méthoxyéthyl)-N-cyclopropylaminocarbonyilpropoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 6-f3-/N-(2-méthoxyéthyl)-N-(P,3,4-diméthoxyphénéthylaminocarbonylpropoxy}-3,4.-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-{3-/N-(2-méthoxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl_7propoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile 2477149 17 et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-f4-/N-(2-méthoxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl7butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-{3-/N-(2-méthoxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 5 et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f4-/N-(3-acétyloxypropyl)N-cyclohexylaminocarbonyl7butoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-f3-/N-(2-méthoxyéthyl)-N(P-3,4-diméthoxyphénéthyl)aminocarbonyl7propoxy}-3t4- dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; 10 le 6-f3-/N-(2-benzoyloxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 6-f3-/_N-(6-benzoyloxyhexyl)-N-cyclohexylaminocarbony/-7propoxyv-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f4-/N-(2-benzoyloxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son déri- vé 3,4-déhydro; le 6-f4-/N-(5-propionyloxyheptyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl/butoxy} -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-(4-/N-(3-acétyloxypropyl)-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl7butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-(6-hexyloxyhexyl)N-cyclohexylaminocarbonyl/7propoxy4-3 , 4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-(5-propionyloxyheptyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl7propoXy}-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-f3-/N(2-benzoyloxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7propoxyj-3, 4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5- 3-/N(2-benzoyloxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhy- 30 dro; le 6-[3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-(6-hydroxyhexyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dé- 35 rivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(2hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl_7propoxy}-3,4-dihydrocar- bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; 2477149 18 le 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dé- rivé 3,4-déhydro; le 6-t3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(3hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbo- 5 styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl/propoxy}-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-{3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dé- 10 rivé 3,4-déhydro; le 6-/3-(4-phényl-1-pipérazinylcarbonyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-
déhydro; le 6-/3-(4-phényl-1-pipéridinylcarbonyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-/3-(4-cyclohexyl-1-pipérazinylcarbonyl)propoxi7/--3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-/3(4-benzyl-1-pipéridinylcarbonyl)propoxX/-3,4-dihydro- carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le.6-/3-(4benzyl-l-pipérazinylcarbonyl)propoxz7-3,4-dihydrocarbo- styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-/3-(4-phényl-1pipérazinylcarbonyl)propoxx/-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 7-/_3-(4-phényl-1-pipérazinylcarbonyl)propoxz73,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-/3-(4-phényl-1-pipérazinylcarbonyl)propoxy7-3,4-dihydro- 25 carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-6-f3/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl_7propoxy3j-3, 4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1hexyl-6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- 30 déhydro; le 1-allyl-6-43-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyi7propoxyX-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-(2-hexényl)-6-f3-/N-(2-hydrDxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl_7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et 35 son dérivé 3,4-déhydro; le 1-benzyl-6-{3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbony_7propoxy -3,4-dihydrocar- bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; 2477149 19 le 1-(6-phénylhexyl)-6[3-/!i:-.2)-hydroxyéthil)-N-cyclohexylaminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-5-(3--/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/7propoxyL-3,4-dihydrocar- 5 bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-benzyl-5- 3-/N(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonylT7propoxy}-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-7-j3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dé- 10 rivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-8-[3-/N-(2-hydroxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl7propoxyl-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-6-e3-/N-méthyl-N(4-pyridyl)aminocarbony_7propoxy -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-6-f3-/N-méthyl-N(2-furyl)aminocarbonyl_7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-5-f2-méthyl-/N(2-tétrahydrofuryl)naminocarbonyl_7propoxy}-3,4-dihydrocar- bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-7-{3-/N-méthyl-N-(2-2H-pyranyl)amino20 carbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-6-/3-(4-phényl-1-pipérazinylcarbonyl)propoxz7/--3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-benzyl-5-/3-(4-phényl-1-pipéridinylcarbonyl)propox~7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 25 3,4-déhydro; le 4-méthyl-6-[3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-éthyl-6U(3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbony_7propoxy}-3,4-dihydrocar- bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; 30 le 4-hexyl-6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylamino carbony17propoxy.-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1,4-diméthyl-6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-hexyl-4-méthyl-7-[3-/N(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/propoXy}-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-benzyl -4-méthyl-8-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbo- 2477149 20 nyl_7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 6-f3-/_N-(2-hydroxyéthyl)-N-éthylaminocarbony_7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 6-{3-/N,N-di-(2-hydroxyéthyl)-aminocarbonyl7- 5 propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-dehydro; le 5-{3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl_7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-{4-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl/butoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile et 10 son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f4-/N-(2-méthoxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/butoxyt-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-(2-méthoxyéthyl)-Ncyclohexylméthylaminocarbonyl_7propoxy}-3,4-dihydrocarbo- styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f4-/N-(2-éthoxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/butoxy3-3,4-dihydrocarbo- styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-(2-méthoxyéthyl)-N-phénylaminocarbonyl/7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 6-f4-/N-(2-éthoxyéthyl)-N-(2-hydroxyéthyl)aminocarbonyl7butoxy}3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/'N-(2-méthoxyéthyl)-N-éthylaminocarbonyi7propoxyi-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-[4-/N-(2-méthoxyéthyl)-N-(f-phénéthyl)- aminocarbonyl7 butoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile et son 25 dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-((-3,4diméthoxyphénéthyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocar- bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-f[3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(f-3,4-diméthoxyphén-
éthyl)aminocarbonylpropoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile et 30 son dérivé 3,4-déhydro; le 6-[4-/N-(2-hydroxyéthyl)-N((-3,4-diéthoxyphénéthyl)aminocarbonyl7butoxy}-3,4-dihy- drocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-[3-/N-(2hydroxyéthyl)-N-(P-3,4,5-triméthoxyphénéthyl)aminocarbonyl_/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- 35 déhydro; le 6-{5-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-benzylaminocarbonyl7pentyloxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; 2477149 21 le 6- f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(3-4-méthoxyphénéthyl)aminoCarbonyi7propoxy<-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et 5 son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-(2-hydroxyéthyl)-Ncyclooctylméthylaminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbo- styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f4-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclodécanylméthylaminocarbonyl/propoxy}-3,4- dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-_3-/_(2-benzoyloxyéthyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl_/propoxy}3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f4-/N-(2-benzoyloxyéthyl)-N-phénylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 63-/N-(2-benzoyloxyéthyl)-N-((-3,4-dimiéthoxyphénéthyl)aminocarbonyl_7propoxy3 -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{4-/N-(2-benzoyloxyéthyl)N-(2-hydroxyéthyl)aminocarbonyl_ butoxy}-3,4-dihydrocar- bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-~3-/N-(2-acétyloxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydro- 20 carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f4-/N-(2acétyloxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/butoxy3-3,4- dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f3-/N(2-propionyloxydthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl_7propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; 25 le 5-{4-/4-(2-acétyloxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7butoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 6-{4-/N-(2-acétyloxyéthyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-(2-acétyloxyéthyl)-N-((-3,4diméthoxyphénéthyl)aminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocar- bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f4-/N-(2acétyloxyméthyl)-N-phénylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydro carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{4-/N-(2acétyloxyéthyl)-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl7butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 6-{3-/N-(2-méthoxyéthyl)-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl_7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 2477149 22 et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-[3-/N-(2-benzoyloxyéthyl)N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl7propoxy -3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f4-/N(2-hydroxyéthyl)-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbo- 5 nyl7 butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- déhydro; le 6-f3-/N-(3-hydroxypropyl)-N-(2)tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbosty- rile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f4-/N-(2-hydroxyéthyl) -N-(2-tétrahydropyranyl)aminocarbonyl17butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-(2méthoxyéthyl)-N-(2-tétrahydropyranyl)aminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-e3-FN-(2-acétyloxyéthyl)-N-(2-tétrahydropyra- nyl)aminocarbonyl/propoxy} -3,4-dihydrocarbostyrile et son 15 dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-(2,3-dihydroxypropyl)-N(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4- dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f4-/N(2-hydroxyéthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl7butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; 20 le 6-t4-/N--(2-hydroxyéthyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{4-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(2-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl/butoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; 25 le 6-{3-/N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{4-/N-(2,3-dihydroxypropyl)N-(3-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl -/butoxy -3,4-dihydro- carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-{3-/N-(2méthoxyéthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-t4-/N-(2-acétyloxyéthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl/7butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-.3-/N-(2-benzoyloxyéthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; 2477149 23 le 6-<3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(3,4-dihydrocyclohexyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-3-/N- -(2-hydroxyéthyl)-N-(3,4,5trihydroxycyclohexyl)aminocarbony17propoxy}-3,4-dihydro- 5 carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-f4r-/N-(2hydroxyéthyl)-N-(4-hydroxycyclooctyl)aminocarbonyl/7butoxy} -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le
6-/3-(4-cyclooctyl-1-pipérazinylcarbonyl)-propoxx7-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-/4(4-phényl-1-pipérazinylcarbonyl)butoxX7-3,4-dihydrocarbo- styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-/4-(4-cyclohexyl1-pipérazinylcarbonyl)butoxX/-3,4-dihlydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-/4-(4-p-phénéthyl-1-pipérazinylcarbonyl)butoxx73,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-/4-(4-phényl-l-pipérazinylcarbonyl)butoxX7-3,4-dihydro- carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-/3-(4phényl-l-pipéridylcarbonyl)propoxs7-3,4-dihydrocarbostyri- le et son dérivé 3,4-dêhydro; le 6-/4-(4-phényl-1-pipéridylcarbonyl)butoxX7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 5-/3-(4-phényl-1-pipéridylcarbonyl)pro- poxi7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-/3-(4-cyclohexyl-1-pipéridylcarbonyl)propoxi7-3,4- dihydrocarbostyrile et son composé 3,4-déhydro; le 6-/3(4-benzyl-1-pipéridylcarbonyl)propoxX7-3,4-dihydrocarbo- styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 6-/3-(4-/-phénéthyl1-pipéridylcarbonyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-méthyl-6-[3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dé- rivé 3,4-déhydro; le 4-méthyl-6- 3-/N-(2-hydrDxyéthyl)-N(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4- dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-d6hydro; le 4-mé%hyl6-f4-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(f-3,4-diméthoxyphénéthyl)aminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son déri- vé 3,4-déhydro; le 4-méthyl-6-Q3-/N-(2-hydroxypropyl)-Ncyclohexylméthylaminocarbony17propoxy~-3,4-dihydrocarbo- 2477149 24 styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-méthyl-5-f3-/N(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7propoxy -3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4méthyl-6-f4-/N-(3-hydroxypropyl)-N-phénylaminocarbonyl7- 5 butoxyl-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-méthyl-6-/3-(4-phényl-l-pipérazinylcarbonyl)propox/73,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-mèthyl-6-f3-/N-(2-méthoxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7propoxy}--3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4- 10 déhydro; le 4-méthyl-6-f4-/_N-(2-acétyloxyéthyl)-N-cyclo- hexylaminocarbonyl/butoxy -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-méthyl-6-43-/N-(-2-benzoyloxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonylpropoxy}-3,4-dihydrocarbo styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-méthyl-6--3-FN(2-hydroxyéthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-[3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl_/propDxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-f4-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-[3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(3hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbo- styrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-f4-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(J3-3,4-diméthoxyphénéthyl)aminocarbonyl7butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son déri- vé 3,4-déhydro; le 4-f 4-/FN-(2-hydroxyéthyl)-N-phénylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-f3-/N-(2-méthoxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-f4-/N-(2-méthoxyéthyl)-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son déri- 35 vé 3,4-déhydro; le 4-f3-/N-(2-méthoxyéthyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl_7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; 2477149 25 le 4-f4-/N(2-méthoxyéthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dé- rivé 3,4-déhydro; le 4-ú 3-/N-(2-acétyloxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl_7propoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile et 5 son dérivé 3,4-déhydro; le 4-f4-/N-(2-acêtyloxyéthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyDl) aminocarbonyl7butoxy}--3,4-dihydrocarbostyrile et son dé- rivé 3,4-déhydro; le 4-{3-/N-(2-acétyloxyéthyl)-N-(2tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydro 10 carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-_4-/N-(2benzoyloxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/butoxy}-3,4dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 4-[3-/N(2-hydroxyéthyl)-N-(2-tétrahydropyranyl)aminocarbonyl/7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhy- 15 dro; le 1-méthyl-6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyI7propoxyl-3,4-dihydrocarbosty- rile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-6-(4-/N-(2-méthoxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son déri- 20 vé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-6-f4-/N-(2-hydroxyéthyl)-N(3-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl/7butoxy}-3,4-dihydro- carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-benzyl-6f[4-/N-(2-acétyloxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/butoxy} -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le
25 1-allyl-6-t3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(P-3,4-diméthoxyphénéthyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-méthyl-6-[3-/N-(2-hydroxypropyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl_7propoxy}-3,4- dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; 30 le 1-méthyl-6- 4-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-phénylaminocarbonyl/7butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 1-benzyl-6-{3-/N)(2-benzoyloxyéthyl)N-cyclohexylaminocarbonyl_7propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro. 35 On peut préparer les composés suivant la présente invention suivant divers procédés, par exemple par les schémas réactionnels ci-dessous : 2477 1 49 26 Schéma réactionnel 1 R3 OtA CON R4 D-A-COOH 2 3\ R ~~~~3 R o R4 o R1 , R2 , R3, R4' la liaison cartbone-carbone entire les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile et la position substituée du groupe de formule 3 - OR _ _ 2' -O-A-CoN, R4 ayant les signiifications précitées ; R est un atone d'hydro- gène; nm groupe alkvle ou un groupe de formule -O-A-CO0H (dans laquelle A 5 à la définition donnée ci-dessus) ; et le groupe de fortule -O-A-C00OH est en position 5, 6, 7 ou 8 du squelette carbostyrile; lorsque les groupes -0-A-OOOH est en position 5, 6, 7 ou 8, R2 est un atame d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et lorsque R2 est un groupe -O-A-COOH , les posi- tions 5, 6, 7 et 8 du squelette carbostyrile sont substituées par des ato- 10 oes d'hydrogène et non pas par des groupes -0-A-COOH. Suivant ce procédé, on fait réagir un dérivé de carboxyalcoxycarbostyrile de formule (II) avec une amine de formule (III), suivant un mode de réaction habituel pour formation d'une liaison amide. Le composé de formule 15 (II) utilisé suivant l'invention peut être remplacé par un composé dans lequel les groupes carboxy ont été activés Les conditions habituelles de la réaction de formation d'une liaison amide sont applicables dans la présente in- vention. Par exemple, on peut faire appel aux modes opé- 20 ratoires suivants: (a) procédé à l'anhydride d'acide mixte: on fait réagir un acide alcoylhalocarboxylique avec un acide carboxylique (II) afin d'obtenir ur anhydride d'acide mixte qu'on fait ensuite réagir avec une amine (III); (b) procédé à l'ester actif: on convertit un acide 25 carboxylique (II) en un ester actif comme l'ester p-nitro- phénylique, 1' imidoester d'acide N-hydroxysuccinique, l'ester 1-hydroxybenzotriazolique, etc.., puis on fait réagir cet ester actif avec une amine (III); (c) procédé par la voie du carbodiimide: on fait réagir une amine 30 (III) avec un acide carboxylique (II) en présence d'un 2477149 27 agent d'activation comme le dicyclohexylcarbodiimide, le carbonyldiimidazole, etc.., afin d'effectuer une réac- tion de condensation; (d) suivant un autre procédé, on convertit un acide carboxylique (II) en un anhydride 5 d'acide carboxylique à l'aide d'un agent de déshydrata- tion comme l'anhydride acétique, puis on fait réagir l'anhydride d'acide carboxylique résultant avec une amine (III); on peut également opérer à pression et température élévées: on fait réagir une amine (III) avec un ester d'un 10 acide carboxylique (II) avec un alcool inférieur, à pression et température élevées; on peut encore faire réagir une amine (III) avec un halogénure d'acide carboxy- lique (II). Parmi ces procédés, il est préférable de faire appel au procédé à l'anhydride d'acide mixte. L'acide 15 alcoylhalocarboxylique utilisé dans ce dernier procédé peut être, par exemple, le chloroformiate de méthyle, le bromoformiate de méthyle, le chloroformiate d'éthyle, le bromoformiate d'éthyle, le chloroformiate d'isobutyle, etc. L'anhydride d'acide mixte peut être obtenu suivant une 20 réaction de Schotten-Baumann habituelle, après quoi, habi- tuellement sans isoler, on le fait réagir avec une amine (III) pour obtenir le composé suivant la présente inven- tion. On effectue la réaction de Schotten-Baumann en pré- sence d'un composé basique, par exemple une base organique 25 comme la triéthylamine, la triméthylamine, la pyridine, la diméthylaniline, la N-méthylmorpholine, le 1,5-diazabicyclo(4,3,O)nonène-5 (DBN), le 1,5-diazabicyclo(5,4,0)undé- cène-5 (DBU), le 1,4-diazabicyclo(2,2,2)octane (DABCO) etc; ou une base minérale comme le carbonate de potassium, le 30 carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium, etc. On effectue habituellement cette réaction à une température de -20 à 100 C, de préférence de 0 à 50 C, pendant un laps de temps de 5 minutes à 10 heures, de préférence de 5 minutes à 2 heu- 35 res. La réaction entre l'anhydride d'acide mixte obtenu et l'amine (III) est effectuée à une température de -20 à 150 C, de préférence de 10 à 50 C, pendant un laps de 2477149 28 temps de 5 minutes à 10 heures, de préférence de 5 minutes à 5 heures. On opère habituellement dans un solvant. On - peut utiliser tout type de solvant courant pour le procédé à l'anhydride d'acide mixte, par exemple un hydrocarbure 5 halogéné comme le chlorure de méthylène, le chloroforme,
le dichloréthane, etc..; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, le xylène, etc.; un éther'comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le diméthoxy- éthane, etc..; un ester comme l'acétate de méthyle, 10 l'acétate d'éthyle, etc..; ou un solvant polaire aprotique comme le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le triamide hexaméthylphosphorique, etc.. Dans ce procédé, l'acide carboxylique (II), l'acide alcoylhalocarboxylique et l'amine (III) sont habituellementutilisés en propor- 15 tions équimolaires, mais on peut utiliser l'acide alcoyl- halocarboxylique et l'amine (III) en une proportion re- présentant de 1 à 1,5 fois la quantité molaire de l'acide carboxylique (II). Dans le procédé 1 ci-dessus, l'acide carboxylique 20 (II) est un composé connu, et l'amine (III) est un compo- sé connu ou un composé nouveau. Les amines peuvent aisé- ment être obtenues suivant le procédé 2 ou le procédé 3 ci-dessous. Schéma réactionnel 2 25 R3 HN. + R X HN ~R4 H \ ~~~R (IV) (V) (III) Schéma réactionnel 3 30 H H 3 " R3 ~~~~.R3 4 +R4 (VI) (VII) (III) R3 et R4 ayant les significations précitées. et X repré- 35 sentant un atome d'halogène. Suivant le schéma réactionnel 2, on peut aisément obtenir l'amine (III) en faisant réagir une amine connue de formule (IV) avec un composé halogéné connu de formule 2477149 29 (V) en présence d'un composé basique. Suivant le schéma réactionnel 3, on peut obtenir l'amine (III) en faisant réagir ure amine connue de formule (VI) avec un composé halogéné connu de formule (VII) en présence d'un composé 5 basique. On effectue ces réactions en utilisant un composé basique comme agent de déshalohydratation. Le composé .basique utilisé dans ces réactions peut être choisi parmi de nombreux composés basiques connus, par exemple: des bases minérales comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde 10 de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de po- tassium, l'hydrogénocarbonate de sodium , l'hydrogénocar- bonate de potassium, le carbonate d'argent, etc..; des métaux alcalins comme le sodium, le potassium, etc..; des alcoolates comme le méthylate de sodium, l'éthylate de 15 sodium, etc..; ainsi que des bases organiques comme la triéthylamine, la pyridine, la N,N-diméthylaniline, etc. On peut effectuer la réaction ci-dessus en l'absence ou la présence d'un solvant. Le solvant peut être de tout type inerte connu n'agissant pas défavorablement sur la 20 réaction. Comme exemples de solvants utilisables, on ci- tera: des alcools comme le méthanol, l'éthanol, le propa- nol, le butanol, l'éthylène glycol, etc.; des éthers coEmie l'éther diéthyiique, le tétrahydriofuranne, le dioxanne, le ronoglyme, le di- glyme, etc.; des cétones ccmme l'acétone, la méthyl éthyl cétone, 25 etc.; des hydrocarbures aramatiques cmme le benzène, le toluène, le xylène etc.; des esters conme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthy- le, etc.; ainsi que des solvants polaires aprotiques caornne le NN- diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tcriamide heanméthylphos-phorique. Il est avantageux d'effectuer ces réactions en présence 30 d'un iodure métallique ccame l'iodure de sodium ou l'iodure de potas- sium. Le rapport quantitatif d'halogénure (V) ou VII) a amine (IV) ou (VI) n'est pas particulièrenent limité et peut être choisi dans des limites étendues et en l'absence de solvant, l'amine peut être utili- sée en un large excès, mais il est habituellanement souhaitable d'utili- 35 ser l'amine en une proportion représentant de 1 à 5 fois, de préferen- ce de 1 à 2 fois la quantité molaire du premier. La Température de réaction n'est pas particulièrement limitée, mais on opère zi 2477149 30 habituellement entre la température ambiante et 2C00 C, de préférence à une température de 50 à 160 C. Le temps de réaction est habituellement de 1 à 30 heures,de préférence de 5 à 15 heures. On peut également préparer le composé (I) suivant la présente in- 5 vention par un procédé illustré par le schéma réactionnel 4. Schéma réactionnel 4 R3 O-A-CON R4 OH 2 + X'-A-CON .4 R o Il h~~~~ RR (VIII) (IX) (I) R,R2,R3,R4, A, la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile et la position substituée du groupe hydroxy- 3 OH et du groupe de formule -O-A-CON N ayant les significations pré- citées; X' représente un atome d'halogène, un groupe alcane sulfonyl- oxy, un groupe arylsulfonyloxy ou un groupe aralcoylsulfonyloxy ; R2" est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou un groupe hydroxy ; et le groupe hydroxy est en position 5,6,7 ou 8 du squelette carbosty- P2" 15 rile ; lorsque le groupe hydroxy est en position 5,6,7 ou 8, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et, lorsque R 2est un groupe hydroxy, les positions 5,6,7 et 8 du squelette carbostyrile sont substituées par des atomes d'hydrogène et non par des groupes hydroxy. Suivant le schéma réactionnel 4,on peut obtenir le composé (I) 20 suivant la présente invention en faisant réagir un dérivé d'hydrocar- bostyrile répondant à la foramule générale (VIII) avec un dérivé d'alca-
neamine répondant à la formule générale (IX) en présence d'un composé basique. lorsqu'on opère suivant le schéma réactionnel 4, les conditions 25 décrites à propos du schéma réactionnel 2 ou 3 sont applicables.COme 25 exeaples du radical X' dans la formule générale (IX), on peut citer: un groupe arylsulfonyloxy substitué ou insubstitué, notamment phénylsulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy,o-toluènesulfonyloxy, 4-nitrophényl2477149 31 sulfonyloxy, 4-méthoxyphénylsulfonyloxy, 3-chlorophénylsulfonyloxy, d(- ou R-naphtyisulfonyloxy, etc.; un groupe aralcoylsulfonyloxy substitué ou insubstitué, notamment benzylsulfonyloxy, 2-phényléthylsulfonyloxy, 4-phénylbutyl 5 sulfonyloxy, 4-méthylbenzylsulfonyloxy, 2-méthylbenzyl sulfonyloxy, 4-nitrobenzylsulfonyloxy, 4-méthoxybenzyl sulfonyloxy, 3-chlorobenzylsulfonyloxy, d-naphtylméthyl- sulfonyloxy, j-naphtylméthylsulfonyloxy, etc. Le composé d'hydroxycarbostyrile (VIII) utilisé comme 10 substance de départ est un composé connu, et l'alcaneamide (IX) utilisé comme autre substance de départ est un composé connu ou un composé nouveau. On peut aisément préparer l'alcaneamide (IX) par un procédé illustré par le schéma réactionnel 5. 15 Schéma réactionnel 5 -~~~~~~~~~~~~~~~~ R R3 X'-A-COOH + HN 4 .) X'-A-CON 4 --R4 1-1R4 (x) (III) (IX) 3 4 20 R3, R , A et X' ayant les significations précitées. C'est ainsi qu'on peut obtenir l'alcaneamide de formule (IX) en faisant réagir un composé (X) avec une amine (III), suivant un mode opératoire habituel pour la formation d'une liaison amide, Lorsqu'on effectue cette 25 réaction de formation d'une liaison amide, on peut utili- ser les conditions réactionnelles décrites à propos du schéma réactionnel 1. Parmi les composés de formule (I) suivant la présente invention, ceux présentant une double liaison carbone- 30 carbone en position 3 et 4 du squelette carbostyrile peuvent -exister sous les deux formes lactame-lactime (Ia) et (Ib) comme représenté dans le schéma réactionnel 6 suivant, dans lequel R2 R , R , A ainsi que la position substituée du groupe de formule 3 35 .-O-A-CON 4 sont tels que précédemment définis. 24.77149 32 Schéma réactionnel 6 ,R3 R3 O-A-CON O-A-CON NR4 R4 \ 2 2- N O~ O RH \ ~~~~~OH H ~5 (Ia) . (Ib) De plus , comme illustré dans le schéma réactionnel 7, un composé de formule (Ic) suivant lalrésente invention, dans lequel la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple 10 et un composé (Ia) peuvent être convertis réciproquement en composés (Ia) et (Ic) par réduction et hydrogénation: Schéma réactionnel 7 3 3R3 O-A-CO < R4 O-A-CON -, 4 \2 - Déshydrogénation 2 R~~~~~~~~~~ en positions 3 15 et 4 15. 0 Réduction en po- i1 sitions 3 et 4 R (Ic) (Ia) R1, R2, R3, R4 A ainsi que la position substituée du 20 groupe R3 ont les significations précitées. -O-A-CON~R4 NR4 On peut également préparer un composé (I) suivant la présente invention comme illustré au schéma réactionnel 8. 25 Schéma réactionnel 8 3 R~3 ~ R R3 O-A-CON 4 O-M-CON R \R4 2 2" X 0 - 0 0 1 ~~~~~~~R (XI) (I) (xi2 1 4 30 R1 , R2 , R3 , R , A ainsi que la liaison caxone-cabone entre les posi- .3 tions 3 et 4 et la position du groupe -O-A N4 étant tels que depuis précédemment; R est un atcoe d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur 2477 1 4 9 33 ou un groupe de fo.xTmje hO5M " "R 4 (13 et R4 étant tels que depuis précédemment et M représentant in groupe alcoylène inférieur insaturé) R3 et le groupe -0MCON R est en position 5, 6, 7 ou 8 du squelette car- bostyrile ; lorsque le groupe -O-{/oN0 I est en position 5, 6, 7 ou 5 8, R~ est in atcoe d'hydrorène ou n groupe alcoyle inférieur ou lors- que R est un groupe de formule O.M les positions 5,6,7 et 8 du squelette carbostyrile sont substituées par des atoees d'hydrogène et non pas par des groupes -O-M-CON</ Suivant le schéma réactionnel 8, on peut préparer un 10 composé (I) suivant la présente invention en réduisant un dérivé de carbostyrile de formule (XI). On peut effectuer la réduction du composé (XI) dans les conditions habituel- les de réduction d'un alcane insaturé pour obtenir l'alca- ne saturé correspondant. On utilise avantageusement des 15 conditions de réduction catalytique. On peut effectuer la réduction catalytique en utilisant un catalyseur de la manière habituelle, en hydrogénant le composé (XI) dans un solvant approprié. Comme exemples de catalyseurs appro- priés, on peut citer les catalyseurs utilisés d'ordinaire 20 dans les réactions d'hydrogénation nucléaire, par exemple des catalyseurs à base de platine comme le noir de platine, l'oxyde de platine, le platine colloïdal, etc.; des cata- lyseurs à base de palladium comme le noir de palladium, le carbone palladié, le palladium colloidal, etc..; des cata- 25 lyseurs à base de rhodium comme du rhodium avec charge d'amiante, une association rhodium-alumine, etc..; des catalyseurs à base de ruthénium; des catalyseurs à base de nickel comme le nickel Raney, l'oxyde de nickel, etc.; des catalyseurs à base de cobalt. Comme exemples de sol-
30 vants utilisables dans cette réduction, on peut citer: des alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, l'isopro- panol, etc..; l'eau; l'acide acétique; des esters acéti- ques de l'éthylène glycol; des éthers comme le tétra- hydrofuranne, le dioxanne, etc..; des cycloalcanes comme 35 le cyclohexane, le cyclopentane, etc.. On peut effectuer la réduction sous hydrogène, à la pression atmosphérique 2477149 34 ou sous pression, de préférence à la pression atmosphéri- que. On peut habituellement effectuer la réduction à une température comprise entre la température ambiante et 100 C environ, de préférence entre la température ambiante 5 et 50 C, la réduction étant généralement menée à bonne fin en un laps de temps d'environ une à dix heures. Suivant le schéma réactionnel 8, il peut se faire que -dans les conditions de réduction utilisées, il se.produise un certain degré de réduction d'un groupe alcoyle insaturé 10 tel que défini à propos de R1, de certains des groupes définis à pro- 3 4 pos de R et R et de la double liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile. Les camposés répondiant à la fonule générale (XI) utilisés coame substances de départ dans le schema réactionnel 8 sont des cceposés 15 nouveaux et peuvent être préparés corne illustré dans le schema réac- tionnel 9 : Schéma réactionnel 9 OH H~~~~~~~ + X'-M-CO< R ~~(XII) o R3 (VIII) -M-CON 4 O-M-COOH - A3o iO (III) (XI) (XIII) 21" 2"' 3 4 dans lequel R ,R , R3,R , M, X' et la liaison carbone-carbone en- tre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significa- 3 20 tions précitées; le groupe OM-_ONR34 est en position 5,6,7 ou 8 2"' du squelette carbostyrile; R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe de forfmule -O-M-CMON, (M ayant la si- gnification donnée précédemment); et le groupe -O-M-XO)N est en position 5,6,7 ou 8 du squelette carbostyrile; lorsque le groupe ~~~~25~~, P2" -O-M-C0XN est en position 5,6,7 ou 8, R est un atame d'hydrogène ou un groupe aloyle inférieur et lorsque R est un groupe -O-M-COON, 2477149 35 les positions 5,6,7 et 8 sont substituées par des atomes d'hydrogène et non pas par des groupes -O-M-COON. Suivant le schéma réactionnel 9, on peut effectuer la réaction d'un composé (VIII) avec un composé (XII) comme 5 indiqué à propos de la réaction du schéma réactionnel 4, et on peut effectuer la réaction d'un composé (XIII) avec une amine (III) comme décrit à propos de la réaction du schéma réactionnel 1. Ici, on peut aisément préparer le composé (XII) en faisant réagir un composé (XIV): 10 X'-M-COOH (XIV) dans lequel X' et M ont les significations précitées, avec une amine (III), suivant un mode opératoire similaire à celui indiqué à propos du schéma réactionnel 5. Parmi les composés (I) suivant la présente invention, 15 on peut préparer un ester répondant à la formule générale (Ie) à partir d'un dérivé hydroxylique de formule (Id) par un procédé illustré dans le schéma réactionnel 10: Schéma réactionnel 10 OA-4CON. -A-CON 4 (R6CO)20 ou ~N "R6COX ou R1 ~R COOH 1 (Id) (Ie) ~~~1 204 20 dans lequel R , R2, R4, A, la liaison carbone-carbone en- tre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont 5- les significations précitées; R représente un groupe alcoyle inférieur à substitution hydroxylique; R6 repré- sente un groupe alcanoyl(inf.)oxy-alcoyle inférieur ou un 25 groupe benzoyloxy-alcoyle inférieur; X représente un atome d'halogène; la position substituée des groupes de formule R5 R6 -O-A-CO 4 et -O-A-CO R est respectivement la 2477149 36 même que celle précédemment définie à propos du groupe de formule 3 -O-A-CON 5 Suivant le schéma réactionnel 10, on peut préparer l'ester (Ie) à partir du dérivé hydroxylique (Id) suivant une réaction classique-d'estérification. On peut préparer l'ester (Ie) en faisant réagir un dérivé hydroxylique (Id) 6 avec un acide carboxylique de formule R6COOH ou avec un 10 composé présentant un groupe carboxyle active, par exemple 6 un anhydride d'acide carboxylique (R6C0)20, un halogénure d'acide carboxylique R6COX (X représentant un atome d'halogène) Lorsqu'on utilise un anhydride d'acide carboxylique 6 , 6 15 (R6CO)20 ou un halogénure d'acide carbôxylique R COX com- me agent d'acylation, on peut aisément opérer dans des conditions habituelles pour la réaction de Schotten-Bau- man. On effectue la réaction en l'absence ou la présence d'un solvant. On peut utiliser tout solvant utilisé d'or- 20 dinaire dans la réaction de Schotten-Bauman, par exemple: un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc.; une cétone comme l'acétone, la méthyl éthyl cétone, etc..; un éther comme l'éther diéthy- lique, le tétrahydrofuranne, etc..; un acide gras comme 25 l'acide acétique, l'acide propionique, etc.; un hydrocar- bure aromatique comme le benzène, le toluène, etc.; un solvant polaire aprotique comme le diméthylformamide, le triamide hexaméthylphosphorique, 1' acétonitrile, etc. Lorsqu'on effectue cette réaction, peuvent également être
30 présents: une base minérale comme l'acétate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrogénocarbonate de sodium; une base organique comme la triéthylamine, la pyridine, la N-méthylmorpholine, la 4-diméthylaminopyridine, le diazabicycloundécène-7 (DBU), etc.; ainsi qu'un acide 35 protonique comme l'acide p-toluene sulfonique, l'acide sulfurique, etc.; un acide de Lewis comme le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore, le chlorure de zinc, etc. 2477149 37 Dans cette réaction, le composé hydroxylique (Id) et à l'anhydride d'acide carboxylique ou l'halogénure d'acide 5 car boxylique sont dansun rapport-qcuantitatif correspondant à 1 a 5 mrDles du second, et de préférence 1 à 2 moles, par mole du premier. La température de réaction n'est pas particulièrement limitée, mais on opère habituellement entre -10 et 100 C, de préfé- rence entre 0 et 50 C. Le temps de réaction dépend du type 10 des substances de départ et des conditions réactionnelles, et, habituellement, la réaction est menée à bonne fin en un laps de temps d'environ 10 minutes à 10 heures. Lorsqu'on utilise un acide carboxylique comme agent d'acylation, on peut également utiliser les conditions 15 réactionnelles habituelles d'une réaction courante de déshydratation d'un composé hydroxylique par un acide carboxylique. On opère généralement en présence d'un catalyseur. On peut utiliser tout catalyseur d'estérification classi- 20 que. Comme exemples de catalyseurs utilisables, on citera: des acides minéraux comme le chlorure d'hydrogène gazeux, l'acide sulfurique concentre, l'acide phosphorique, un acide polyphosphorique, le trifluorure de bore, l'acide perchlorique, etc.; des acides organiques comme l'acide 25 trifluoracétique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide éthanesulfonique, etc.; le chlorure de thionyle; l'acétone diméthyl acétal, etc.. En outre, on peut également utiliser une résine échangeuse 30 d'ions acide comme catalyseur dans cette réaction. La quantité de catalyseur utilisée dans cette réaction n'est pas particulièrement limitée. On peut opérer en l'absence ou la présence d'un solvant. On peut avantageusement uti- liser tout solvant classique pour réaction d'estérifica- 35 tion. Comme exemples de solvants appropriés, on citera: des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc.; des hydrocarbures halogénés comme le 2477149 38 dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc..; des éthers comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther 5 monométhylique de l'éthylène glycol, etc. Le rapport quan- titatif de dérivé hydroxylique (Id) à acide carboxylique peut être choisi dans des limites étendues, on utilise habituellement des proportions comprises entre des propor- tions équimolaires et un rapport de 1/5. En outre suivant la présente invention, on peut améliorer le ren- dement en le produit cherché en éliminant l'eau formée au cours de la réaction, en utilisant un agent de dessicca- tion comme le chlorure de calcium anhydre, le sulfate de cuivre anhydre, le sulfate de calcium anhydre, le pento- 15 xyde de phosphore, etc. Dans cette réaction, la température de réaction n'est pas particulièrement limitée, mais on opère habituellement entre -20 et 2000C, de préférence entre 0 et 1500C. Le temps de réaction dépend du type de la substance de départ et des conditions réactionnelles et, habituellement, la réaction est menée à bonne fin en un laps de temps d'en- viron 10 minutes à 20 heures. Parmi les composés répondant à la formule générale (I), les composés ayant un groupe acide peuvent aisément 25 former des sels avec des bases pharmaceutiquement accepta- bles. Comme exemples de bases appropriées, on citera: des hydroxydes métalliques comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, l'hy- droxyde d'aluminium, etc.; des alcoolates de métaux alca- 30 lins comme le méthylate de sodium, l'éthylate de potas- sium, etc. Parmi les composés de formule (I), ceux ayant un groupe basique peuvent aisément former des sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables habituels, à savoir: des acides minéraux comme l'acide sulfurique, 35 l'acide nitrique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy- drique, etc.. Les composés suivant la présente invention ainsi obtenus peuvent aisément être isolés et purifiés par des 2477149 39 moyens classiques, par exemple par précipitation, extrac- tion, recristallisation, chromatographie sur colonne et chromatographie préparative en couche mince. Les composés suivant l'invention peuvent être admi- 5 nistrés aux animaux et à l'homme tels quels, ou associés à un véhicule classique, pharmaceutiquement acceptable. Les composés peuvent être présentés sous toute forme uni- taire souhaitée. Pour l'administration par voie orale, on peut présenter les composés sous la forme de comprimés, 10 de gélules, de granules, de solutions, etc. On peut,
pour l'administration par voie parentérale, les présenter sous forme de compositions injectables. La dose d'ingré- dient actif est très variable mais, pour obtenir l'effet pharmacologique souhaité, la posologie est de 0,06 à 10 15 mg/kg de poids corporel par jour. Chaque dose unitaire peut contenir, par exemple, de 1 à 500 mg de principe actif. Les composés suivant la présente invention peuvent être présentés sous la forme de compositions administra- 20 bles par voie orale, par exemple de comprimés, de gélules, de solutions, etc, suivant les procédés pharmaceutiques courants. Pour préparer des comprimés, on mélange un com- posé suivant l'invention ment acceptable comme la 25 le stéarate de magnésium, et on met sous forme de gélules en mélangeant un une charge ou un diluant table et en introduisant 30 gélatine dure ou molle. O élixirs en mélangeant un un agent comme le rant, un 35 priés. avec un excipient pharmaceutiquegélatine, l'amidon, le lactose, le talc, la gomme arabique, etc. comprimés. On peut préparer des composé suivant l'invention avec inerte pharmaceutiquement accep- le mélange dans des capsules de n peut préparer des sirops ou des composé suivant l'invention avec édulcorant comme le saccharose, un antiseptique p.oxybenzoate de méthyle ou de propyle, un colo- agent aromatisant et/ou autres additifs appro- On peut également obtenir des préparations adminis- trables par voie parentérale, suivant des techniques cou- 2477149 40 rantes. Dans ce cas, on dissout un composé suivant l'in- vention dans un véhicule liquide stérilisé. Le véhicule préférable est l'eau ou le sérum physiologique. On peut obtenir des préparations liquides ayant les propriétés 5 souhaitées de transparence, de stabilité et d'utilisation par voie parentérale en dissolvant d'environ 1 à 500 mg de l'ingrédient actif dans une solution de polyethylene glycol (ayant une masse moléculaire de 200 à 5000) qui est soluble à la fois dans l'eau et les solvants organi- 10 ques. Ces préparations liquides contiennent avantageuse- ment un lubrifiant comme la carboxyméthyl cellulose sodi- que, la méthyl cellulose, la polyvinyl pyrrolidone, l'alcool polyvinylique, etc. Ces préparations liquides peu- vent également contenir un bactéricide et un fongicide 15 comme l'alcool benzylique, le phénol ou le thimérosal et, si nécessaire, un agent isotonique comme le saccharose ou le chlorure de sodium, un anesthésique local, un stabilisant, un tampon, etc.. Afin de mieux assurer leur sta- bilité, les compositions administrables par voie parenté- 20 rale peuvent être lyophilisées après introduction dans un récipient approprié. La poudre lyophilisée peut être à. nouveau mise sous la forme utilisable normale juste avant l'administration. Préparation de comprimés 25 On prépare 1000 comprimés administrables par voie orale, contenant chacun 5 mg de 6-f4-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7butoxy}j-3,4-dihydrocarbostyrile à par- tir des ingrédients suivants: Ingrédients Quantité (g) 30 6-f4-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 5 Lactose (Pharmacopée jamonaise (J.P.) 50 Amidon de mais (J.P.) 25 Cellulose cristalline (J.P.) 25 35 Méthyl cellulose (J.P.) 1,5 Stearate de magnésium (J.P.) 1 On mélange soigneusement le 61-4-/N-(2-hydroxyéthylN-cyclohexylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile, 2477149 41 le lactose, l'amidon de mais et la cellulose cristalline, puis on additionne le mélange d'une solution aqueuse de méthyl cellulose à 5%, puis on transforme en granules. On passe les granules résultants sur un tamis à mailles de 5 74 microns d'ouverture et on sèche soigneusement. On mélange ensuite les granulés résultants avec du stéarate de magnésium, puis on comprime en comprimés. Préparation de comprimés 10 On prépare, comme décrit dans l'exemple précédent, 1000 comprimés administrables par voie orale contenant chacun 5 mg de 6-t3-/N-(2-hydroxyéthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl7propox-carbostyrile. Ingrédients Quantité (g) 15 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexyl- aminocarbonyl/propoxy}-carbostyrile 5 Lactose (J.P.) 50 Amidon de mais (J.P.) 25 Cellulose cristalline (J.P.) 25 20 Méthyl cellulose (J.P.) 1,5 Stéarate de magnésium (J.P.) 1 Préparation de gélules On prépare, à partir des ingrédients suivants, 1000 gélules (constituées chacune par 2 demi capsules de géla- 25 tine rigide) contenant chacune 10 mg de 6-{4-/N-(2hydroxyéthyl)-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl/7butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile: Ingrédients Quantité (g) 6-{4-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl/butoxyj -3,4- dihydrocarbostyrile 10 Lactose (J.P.) 80 Amidon (J.P.) 30 Talc (J.P.) 5 35 Stéarate de magnésium (J.P.) 1 On broie finement les ingrédients ci-dessus, puis on agite et mélange suffisamment pour obtenir un mélange uni- forme qu'on introduit dans des capsules de gélatine ayant une dimension appropriée pour l'administration par voie 40 orale. 2477149 42 Préparation de gélules On prépare, à partir des ingrédients suivants, 1000
gélules (constituées chacune par 2 demi-capsules de géla- tine rigide) contenant chacune 10 mg de 6-/3-(4-phényl- 5 1-pipérazinylcarbonyl)propoxy7carbostyrile, administra- bles par voie orale, en opérant comme précédemment décrit. Ingrédients Quantité (g) 6-/3-(4-phényl-1-pipérazinylcarbonyl)- propoxy/carbostyrile 10 10 Lactose (J.P.) 80 Amidon (J.P.) 30 Talc (J.P.) 5 Stearate de magnésium (J.P.) 1 Préparation de gélules 15 On prépare, comme décrit ci-dessus, 1000 gélules admi- nistrables par voie orale (constituées chacune par 2 demicapsules de gélatine rigide) contenant chacune 10 mg de 6-{3-/N-méthyl-N-(3-pyridylméthyl)aminocarbonyl7propoxyj- carbostyrile, à partir des ingrédients suivants: 20 Ingrédients - Quantité (g) 6-{3-/N-Méthyl-N-(3-pyridylméthyl)- aminocarbonyl_7propoxy}carbostyrile 10 Lactose (J.P.) 80 Amidin (J.P.) 30 25 Talc (J.P. 5 Stearate de magnésium (J.P.) 1 Préparation de gélules On prépare comme décrit ci-dessus 1000 gélules admi- nistrables par voie orale (constituées chacune par 2 demi30 capsules de gélatine rigide) contenant chacune 10 mg de 6{-3-/N-éthyl-N-(2-pyridyl)aminocarbonyl7propoxy}-carbo- styrile, à partir des ingrédients suivants: Ingrédients Quantité (g) 6-{3-/N-éthyl-N-(2-pyridylaminocar- 35 bonyJ7propoxy}-carbostyrile 10 Lactose (J.P.) 80 Amidon (J.P.) 30 Talc (J.P.) 5 Stearate de magnésium (J.P.) 1 2477149 43 Injection On prépare une solution aqueuse stérile injectable à par- tir des ingrédients suivants: Ingrédients Quantité (g) 5 6-{3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexyl- aminocarbonyl/propoxy}-carbostyrile 1 Polyethylène glycol (J.P. M = 4000) 0,3 Chlorure de sodium (J.P.) 0,9 Monooléate de polyoxyéthylène sorbitan - 10 (J.P.) 0,4 Métabisulfite de sodium 0,1 p.hydroxybenzoate de méthyle (J.P.) 0,18 p.hydroxybenzoate de propyle (J.P.) 0,02 Eau distillée pour injection 100 ml 15 Tout en agitant, on dissout un mélange du p.hydroxy- benzoate de méthyle, du p.hydroxybenzoate de propyle, du métabisulfite de sodium et du chlorure de sodium dans la moitié de la quantité d'eau distillée à 80 C. On refroidit la solution résultante à 40 C, puis on dissout dans 20 la solution, dans l'ordre indiqué, le 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl_/propoxy}-carbOstyrile, le polyéthylène glycol et le monooléate de polyoxyéthylène sorbitan. On additionne ensuite la solution d'eau distillée 25 pour injection, jusqu'à obtention du volume final souhai- té, puis on stérilise par filtration stérile sur papier filtre approprié. On trouvera ci-dessous les résultats de tests pharma- cologiques effectués sur les composés suivant l'invention. 30 Test pharmacologique 1 On mesure l'activité inhibitrice de l'agrégation plaquettaire à l'aide d'un Aggregometer AG-II (Bryston Ma- nufacturing Co.). Le sang utilisé pour le test est un mé- lange 1/9 en volume de citrate de sodium et de sang entier 35 de lapin. On soumet l'échantillon à une séparation centri- fuge pendant 10 minutes à 1000 tours/minute, obtenant ain- si un plasma riche en plaquettes (PRP). On sépare le PRP ainsi obtenu, on soumet le reste de l'échantillon de sang 2477149 44 à uneséparation centrifuge pendant 15 minutes à 3000 tours/minute, obtenant ainsi un plasma pauvre en plaquet- tes (PPP). On compte le nombre de plaquettes du PRP par la mé- 5 thode de Brecher-Clonkite, et on dilue le PRP à l'aide du PPP de façon à obtenir un échantillon de PRP ayant une 3 concentration en plaquettes de 300.000/mm pour le test d'agrégation provoquée par l'adénosine diphosphate (ADP). On prépare également un échantillon ayant une concentra- 10 tion en plaquettes de 450.000/mm3 pour le test d'agréga- tion au collagène. On ajoute 0,6 ml dudit échantillon de PRP à 0,01 ml d'une solution d'un composé à tester ayant une concentration prédéterminée, et on place le mélange dans un ther- 15 mostat à 37 C pendant une minute. On ajoute ensuite 0,07 ml d'une solution d'ADP ou de collagène au mélange. On détermine la transmittance de ce mélange et on note la va- riation de transmittance à l'aide de l'agrégomètre, à une vitesse de l'agitateur de 1000 tours/minute. Dans ce test, 20 on utilise un tampon Auren Beronal (pH 7,35) pour la pré- paration de la solution d'ADP ou de collagène. On amène la s solution d'ADP à une concentration de 7,5 x 10 M, et on prépare la solution de collagène en triturant 100 mg de collagène avec 5 ml dudit tampon et on utilise le liquide 25 surnageant comme inducteur à basede collagène. On utilise de l'acide acétylsalicylique comme témoin pour le test d'agré- gation à l'ADP et le test d'agrégation au collagène, res- pectivement. On mesure l'effet inhibiteur de l'agrégation plaquettaire en pourcentage d'inhibition par rapport au 30 taux d'agrégation des témoins. On calcule le taux d'agrégation d'après la formule suivante: Taux d'agrégation c b a x 100 b-a dans laquelle: a = transmittance du PRP 35 b = transmittance du PRP contenant un com- posé à tester et un inducteur d'agré- gation c = transmittance du PPP. 2477149 45 L'effet inhibiteur des composés testés sur l'agré-
gation au collagène des plaquettes de lapin est rapporté au tableau 1, et l'effet sur l'agrégation à l'ADP est rapporté au tableau 2. Les composés testés sont les sui- 5 vants: Composés testés - Composés suivant la présente invention (n 1 à-23) 1. 6-f3-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/- propoxy} -carbostyrile 10 2. 6-f3-/N-Ethyl-N-(3-pyridylméthyl)aminocarbonylamino7propoxyj-carbostyrile 3. 6-{3-/N-Ethyl-N-(2-pyridyl)aminocarbonyl7/propoxy} - carbostyrile 4. 6-{3-/N-Méthyl-N-(2-furylméthyl)aminocarbonyl/- 15 propoxy~-carbostyrile 5. 6-{3-/N-Méthyl-N-(2-thiénylméthyl)aminocarbonyl/- propoxy -carbostyrile 6. 6-{3-/3-N-Méthyl-N-(2-tétrahydropyranyloxyméthyl)aminocarbonyl_7propoxy -carbostyrile 20 7. 6-{4-/N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/butoxyl-3,4-dihydrocarbostyrile 8. 6-{4-/N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylméthylamino- carbonyl7butoxy -3,4-dihydrocarbostyrile 9. 6-j4-/N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl/butoxy~-carbostyrile 10. 6-f3-/N-(2-Benzoyloxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbo- nyl7propoxy -carbostyrile 11. 6-f4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N-phénylaminocarbonyl7butoxy}3,4-dihydrocarbostyrile 30 12. 6-{4-/N-Butyl-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl7butoxyl-3,4-dihydrocarbostyrile 13. 6-{f4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl7/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 14. 6-/3-(4-Phényl-l-pipérazinylcarbonyl)propoxi7carbo- 35 styrile. 15. 6-/3-(4-Benzyl-1-pipérazinylcarbonyl)propox7/- 3,4-dihydrocarbostyrile. 2477149 46 16. 6-/3-(4-Phényl-l-pipéridylcarbonyl)propox~7carbo- styrile 17. 6-/3-(4-Phényl-l-pipérazinylcarbonyl)propoxz7-3,4- dihydrocarbostyrile 5 18. 6-/_3-(4-Cyclohexyl-l-pipérazinylcarbonyl)propox/73,4-dihydrocarbostyrile 19. 6-f3-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyli7propoxy}-carbostyrile 20. 6-f4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N0-3,4-diméthoxyphén- 10 éthyl)aminocarbonyl/butoxyj-carbostyrile 21. 6-f4-/N-(3-Acétyloxypropyl)-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 22. 6-t4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N-benzylaminocarbonyl/7butoxy}3-3,4-dihydrocarbostyrile 15 23. 6-f4-/N-(2-Méthoxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbo- nyl7butoxy3-carbostyrile. Composés connus (composés comparatifs) n 24 à 69 24. 6-f3-LN-Méthyl-N-(2-méthylcyclohexyl)aminocarbonyi7- propoxy}carbostyrile 20 25. 6-{3-/N-Méthyl-N-(4-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl_7propoxy3carbostyrile 26. 6-{3-/N-Méthyl-N-(4-acétyloxycyclohexyl)aminocarbonyl_7propoxy}carbostyrile 27. 6-{3-/N-Méthyl-N)(2-3',4'-diméthoxyphényléthyl)aminocarbonyl_7propoxy}lcarbostyrile 28. 6-/_3-(N-Cyclohexyl-N-benzylaminocarbonyl)propoxy7- carbostyrile 29. 5-Chloro-6-_/3-(N-méthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)- propoxy7carbostyrile 30 30. 6-f3-/N-Cyclohexyl-N-(2-chlorocyclohexyl)aminocarbonyl7propoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile 31. 6-/2-Hydroxy-3-(N-méthyl-N-cyclohexylamino- carbonyl)propoxi7carbostyrile 32. 6-/3_-(N-Méthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-2méthylpropoxy7carbostyrile 33. 8-Hydroxy-5-/3-(N-Méthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy/-3,4-dihydrocarbostyrile 2477149 47 34. 6-13-/N-Benzyl-N-(2-3',4'-diméthoxyphényléthyl)aminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 35. 6,8-Dichloro-5-/3-(N-éthylanilinocarbonyl)propoxy/-3,4-dihydrocarbostyrile 5 36. 6-<3-(N-Cyclohexylaminocarbonyl)propox_7carbostyrile 37. 6-/3-(N-Allyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxX7- 3,4-dihydrocarbostyrile 38. 6-/3-(N-Méthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxX73,4-dihydrocarbostyrile 10 39. 6-/3-(N-Méthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy7- carbostyrile 40. 6-/3-(N-Cyclohexylaminocarbonyl)propoxX7carbostyrile 41. 6-/3-(N,N-Dicyclohexylaminocarbonyl)-propoxy-3,4- dihydrocarbostyrile 15 42. 6-/3-(Anilinocarbonyl)propoxy/-3,4-dihydrocarbosty- rile 43. 6-/3-(N-Ethylanilinocarbonyl)propoxy7carbostyrile 44. 6-/3-(o,o-Dichloroanilinocarbonyl)propoxz7-3,4- dihydrocarbostyrile 20 45. 6-/4-(N-Butyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)- butoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile 46. 5-/3-(N-Méthyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propox/73,4-dihydrocarbostyrile 47. 6-/3-(N,N-Diphénylaminocarbonyl)propox~7-3,425 dihydrocarbostyrile 48. 6-(1-Ethoxycarbonyléthoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile 49. 6-(1-Ethoxycarbonyléthoxy)carbostyrile 50. 1-Méthyl-6-(1-éthoxycarbonyléthoxy)-3,4-dihydro- carbostyrile 30 51. 7-(1-Ethoxycarbonyléthoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile 52. 6-(3-Ethoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile 53. 6-(1-Amyloxycarbonyléthoxy)-3,4-dihydrncarbostyrile 54. 6-(1-Isopropoxycarbonyléthoxy)carbostyrile 55. 5-(3-Ethoxycarbonylpropoxy)-),4-dihydrocarbostyrile 35 56. 6-(3-Amyloxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile 57. 6-(3-Ethoxycarbonylpropoxy)carbostyrile 58. 6-(6-Ethoxycarbonylhexyloxy)-3,4-dihydrocarbostyrile 2477149 48 59. 6-(6-Carboxyhexyloxy)-3,4-dihydrocarbostyrile 60. 8(1-Ethoxycarbonyléthoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile 61. 6-(1-Méthyl-1-carboxyéthoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile 62. 6-(3-Carboxypropoxy)carbostyrile 5 63. 6-(3-Cyclohexyloxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydro- carbostyrile 64. 6-(N-Isopropylaminocarbonyléthoxy)-3,4-dihydro-
carbostyrile 65. 6-(Morpholinocarbonylméthoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile 10 66. 5-(N,N-Diméthylaminocarbonylméthoxy)-3,4-dihydro- carbostyrile 67. 1-Ethyl-5-/3- (N-benzylaminocarbonyl)propoxy7- 3,4-dihydrocarbostyrile 68. 6-/3- (N-Propylaminocarbonyl)-2-méthylpropoxy7- 15 3,4-dihydrocarbostyrile 69. Acide acétylsalicylique Tableau 1 Effet inhibiteur de dérivés de carbostyrile sur l'agrégation plaquettaire au collagène 20 (sang de lapin) Composé Concentration de la solution d'essai de composé d'essai no 10-4 10-5 10-6 10 25 mole mole mole mole 1 100 100 100 60,1 4-P r1 30 Xae ô a0> U2 -. o S %O'-1- -J..-.1, 2 100 82 7,2 2 3 100 100 14 - 4 92,5 35,8 4,0 5 85,7 30,7 -. - 6 100 48,1 3,8 - 7 100 100 13,3 - 8 100 100 10,2 - 9 100 100 100 43,2 2477149 49 Tableau 1 (suite) Effet inhibiteur de dérivés de carbostyrile sur l'agrégation plaquettaire au collagène (sang de lapin) Composé Concentration de la solution d'essai de composé d'essai noi 10-4 10-5 10-6 10-7 mole mole mole mole 10 100 100 100 56,7 11 100 100 33,9 $i 12 100 100 10,3 - 4-P { ~ 13 100 81,7 5,2 - %0 14 100 100 31,0 - 15 100 98,6 24,6 - H- 16 100 40,8 7,7 - .O . 17 100 37,8 3,4 - .> A18 100 45,6 15,2 - a> 19 100 95,3 47,5 - w~ 20 100 82,6 29,2 - Ro ô . 21 100 82,9 34,2 - 2 ~ 22 100 49,2 16,1 - o 23 100 100 90L5 67. 0 =========~~~~ %==== ===% = === ==_%= ==_= 24 - 100,0 100,0 21,1 25 - 100,0 89,7 - ~ ô26 90,8 84,8 61,9 - o 827 82,9 46,5 19,2 - ` 28 - 91,8 88,4 30,6 o~ . tw 29 100,0 53,3 12,3 - 30 9 1 , , ~ 30 91,3 89,9 50,3 - m ~ 31 85,5 86,8 2,9 - 32 100,0 100,0 100,0 11,2 O 33 91,8 29,3 - - o _34 88,1 75,8 28,1 - O 35 82,6 65,2 33,8 - 36 87,5 45,8 23,3 - o37 82,4 42,3 15,7 37 82,4 42,3 15,7 - 5 10 15 20 25 30 35 2477149 50 Tableau 1 (suite) Effet inhibiteur de dérivés de carbostyrile sur l'agrégation plaquettaire au collagène (sang de lapin) Composé d'essai no Concentration de la solution de composé d'essai 10-4 mole 10-5 mole 10-6 mole I I i I i 38 94.0 92,6 34.2 10-7 mole 39 90,5 90,2 57,0 40 91,5 53,8 16,7 - -41 87,5 59,4 50,0 - 42 93,8 17,4 - 43 91,3 76,3 43,2 - 44 95,1 27,6 - - 45 85,6 78,5 28,7 - 46 76,5 '58,7 13,5 _. 47 82,7 43,5 15,5 - 48 71 20 2 - 49 67 12 -6 - 50 36 - 0 - 51 2 , 8 - 52 92 38 8 _- 53 88 8 0 _- 54 55 25 3 _- 55 90 8 5 _- 56 48 22 6 - 57 100 86 18 _- 58 31 13 6 _- 59 15 14 2 _- 60 5 - 2 _- 61 5 3 0 _ 62 28 15 0 63 12 8 0 _ 64 17 - o _ 65 5 _ _ _ _ _ _ _j_ _ _ J o 0 5 10 15 20 25 30 35 s- o ~D O O a) o ...i n G> "O o o0 o O- 0 s:: U2 o c, o o 2477149 51 Tableau 1 (suite) Effet inhibiteur de dérivés de carbostyrile sur l'agrégation plaquettaire'au collagène (sang de lapin) Concentration de la solution Composé d'essai no 10-6 mole 10-4 mole de composé d'essai 10-7 mole 10-5 mo10le mole Composés 66 27 13 0 connus (Composés 67 7 0 0 - de ré- deé- 68 12 5 0 - férence) '69 Ta65 9 72 ========= ----- -------- ==_===.===_== ===_==== ====_=_== i Tableau 2 .., .. Effet inhibiteur de dérivés de carbostyrile sur l'agrégation plaquettaire à i'ADP (sang de lapin) Composé Concentration de la solution d'essai de composé d'essai !i l10-4 10-5 o0-6- 10-7 mole mole mole mole 1 100 86 45 - 2 100 82 7,2 3 100 31 10 4 85,7 13,7 - - 5- 100 54,7 7,1 - 6 75 24,6 14,7 - 7 100 64,3 18,6 - 8 100 72,1 12,2 - 9 100 84,9 40,1 5,6 10 100 80,7 42,6 7,1 11 100 49,5 22,4 - 12 100 40,2 8,3 - 13 100 30,1 5,3 - l 14 100 87,7 15,7 i ' _ _ _ _ _ _ _ _ 5 10 15 20 25 30 35 G> o -H 4J si C) .'1 Ca Ca ,-I 'G> CP -, rn U) 2477149 52 Tableau 2 (suite) Effet inhibiteur de dérivés de carbostyrile sur l'agrégation plaquettaire à 1'ADP (sang de lapin) Composé Concentration de la solution d'essai de composé d'essai n0 10-4 10-5 10-6 10-7 mole mole mole mole 15 100 100 25,8 - 16 100 27,9 4,9 > AP 17 100 25,1 4,3 - D) i8 100 42,1 7,0 - m~ A19 100 63,2 12,0 - Ca- - ') 20 100 73,2 28,8 o 21 100 60,6 18,6 - o 22 100 63,2 28,8 - 23 100 =100 _9__===__- __1_=4 . %% % % % 24 100,0 73,0 42,4 4,3 25 - 90,3 54,3 - O. 26 91,5 75,0 20,8 O 27 70,4 16,1 6,9 - 28 - 90,7 61,2 18,9 * 29 - 87,2 5,4 - 30 89,8 82,9 38,4 - rd 31 - 91,7 41,1 - 'a, 32 92,8 70,4 5,8 - O -33 53,9 18,4 - - o 34 87,5 12,5 16,9 - O. _35 71,7 33,8 12,7 - <n 36 39,6 24,8 18,0 - Oô. 37 41,3 25,7 15,1 - X 38 88,3 26,8 10,8 - ca 'a 39 - 91,7 62,1 32,8 0 ~ 40 82,5 38,7 12,3 - O 41 86,4 37,5 12,6 - 42 24,6 16,2 - .~~~~~~~ , 5 10 15 20 25 30 35 2477149 53 Tableau 2 (suite) Effet inhibiteur de dérivés de carbostyrile sur l'agrégation plaquèttaire à l'ADP (sang de lapin) Composé d'essai n 43 Concentration de la solution 10-4 mole 82,5 de composé d'essai i 10-5 mole 31,7 10-6 mole 13,5 I 10-7 mole 44 36,8 5,3 - - 45 71,5 32,7 10,5 46 73,6 26,1 8,7 - 47 43,2 22,3 13,4 - 48 57 25 5 - 49 86 54 -6 50 36 - 0 - 51 -18 - 14 - 52 100 97 10 - 53 100 79 20- - 54 74 38 7 - 55 65 18 2 56 82 58 0 - 57 100 90 25 - 58 37 15 10 - 59 13 8 7 - 60 3 - 11 - 61 10 53 - 62 52 23 5 - 63 28 16 7 - 64 18 13 7 - 65 13 6 0 - 66 22 17 8 - 67 -14 6 0 - 68 32 17 9 - 69 7 0 L _ _ _ _ _ _ I 5 10 15 20 25 30 35 A u fi $4 c-> ~4-4 O o o (a o O rd o cu> M
0 <n cn o Us o a) M I - - - 2477149 54 Test Pharmacologique 2 On mesure l'action inhibitrice vis-à-vis de la phosphodiestérase AMP cyclique comme décrit dans "Biochimi- ca et Biophysica Acta", Vol.429, pp. 485-497 (1976) et 5 "Biochemical Medicine", Vol.10, pp. 301-311 (1974). Pour ce faire, on ajoute 10 ml d'une solution obte- nue en ajoutant 1 mmole de MgCl2 à 50 mmoles de tampon tris-acide chlorhydrique (pH 7,4) aux plaquettes obtenues après avoir centrifugé le PRP de lapin précité à 3000 10 tours/minute pendant 10 minutes, et on broie les plaquet- tes en suspension à l'aide d'un homogénéiseur de type Teflon. Puis on congèle et décongèle deux fois de suite et on broie aux ultrasons (200 watts). Apres avoir encore centrifugé pendant 60 minutes à 100.000 G, on recueille le 15 liquide surnageant afin de l'utiliser comme'solution d'en- zyme brute. On introduit 10 ml de la solution tampon brute sur une colonne de DEAE-cellulose de 1,5x20 cm préalablement tam- ponnée à l'aide de 50 mmoles de tampon tris-acétate (pH 6,Q 20 puis on lave et élue à l'aide de 30 ml de tampon tris- acetate (50 mmoles), et on soumet cette solution tampon à une élution suivant un gradient linéaire avec de 0 à 0,5 moles de tampon acétate de sodium-tris-acétate (quantité totale d'éluat 300 ml). Le débit est de 0,5 ml/mi, et on 25 prélève 5 ml de chaque fraction. On obtient ainsi une fraction ayant une faible activité, inférieure à 2 n mole/ml/min, avec une concentration élevée (100 X mole) en substrat d'ASP cyclique, et présentant toujours une activité élevée de plus de 100 p mole/ml/min avec une 30 faible concentration (0,4 ) mole) en substrat d'AMP cycli- que. On utilise cette fraction comme phosphodiestérase AMP cyclique. On mélange 0,1 ml d'une solution aqueuse de chaque composé d'essai ayant une concentration spécifiée avec 35 40 mmoles de tampon tris-acide chlorhydrique (pH 8,0, con- tenant 50 unm d'albumine de sérum de bovin et 4 mmoles de MgC12) contenant 1,0 pmole d'AMP cyclique (AMP cyclique 2477149 55 tritium) et on utilise 0,2 ml de cette solution mixte comme solution de substrat. On ajoute 0,2 ml de la phosphodiestérase AMP cyclique préparée ci-dessus, ayant une concentration prédéterminée, 5 à ladite solution de substrat et on fait réagir le mélan- ge à 30 C pendant 30 minutes, obtenant ainsi du tritium 5'-AMP à partir du tritium AMP cyclique On plonge ensuite le système réactionnel dans de l'eau bouillante pendant 2 minutes, afin d'arrêter la 10 réaction, puis on refroidit dans de l'eau glacée et, afin de convertir le tritium 5'-AMP en tritium adénosine, on additionne la solution de 0,05 ml (1 mg/ml) de venin de serpent sous forme de 5'-nucléotidase et on fait réagir à 30 C pendant 10 minutes. On ajoute la-totalité de cette 15 solution réactionnelle à une résine échangeuse de cations (AG 500 W x 4, de 74 à 37 microns, fournie par Bio-Rad Co Dimensions de la colonne: 0,5 x 1,5 cm), on laisse se combiner uniquement la tritium adénosine produite, on lave à l'aide de 6 ml d'eau distillée et on élue à l'aide 20 de 1,5 ml d'ammoniaque 3N.. On additionne la totalité du produit d'élution de 10 ml d'un scintillateur de type triton-toluène et on mesure la tritium adénosine produite à l'aide d'un compteur à scintillation liquide afin de déterminer l'activité de la phosphodiestérase. 25 On détermine ainsi la valeur de l'activation par la phosphodiestérase (Vs) des composés testés, aux concen- trations respectives, et on détermine le pourcentage d'inhibition de la phosphodiestérase d'après cette valeur (Vs) et la valeur de référence (Vc) (obtenue à partir 30 d'eau ne contenant pas de composé-à tester), suivant la formule ci-dessous: Taux d'inhibition Vc - Vs de la phospho- - x 100 diestérase (%) Vc 35 On utilise comme témoin la 1-méthyl-3-isobutylxanthine, composé connu. Les résultats sont rapportés au tableau 3. 2477149 56 TABLEAU 3 Composés | CI50 (moles) | 1 1,5 x 10-7 Composés 3 4 0 x 10-7 Composés3 suivant 4 6,0 x 10- l'in- 6 5,2 x 10-8 vention10 | 1,2 x 10-8 12 2,5 x 10-8 14 5,2 x 10-8 15 4,0 x 10-8 Composés 26 6,6 x 10-9 connus 39 1-Méthyl-3- -7 isobutyl 5,4 x 10 xanthine Test Pharmacologique 3 On étudie l'effet inotrope positif des nouveaux dérivés de carbostyrile suivant l'invention comme décrit par M. Endoh et K. Hashimoto dans "American Journal of 20 Physiology", Vol.218, n 5, mai 1970, pp. 1459-1463, comme suit: On anesthésie des chiens bâtards des deux sexes, pesant de 8 à 12 kg, à l'aide de pentobarbital-Na à raison de 30 mg/kg, par administration par voie intraveineuse. 25 Après une autre administration intraveineuse d'hépa- rine sodique (1000t7/kg) on sacrifie le chien en le sai- gnant. On excise le coeur du chien et on le plonge immé- diatement dans une solution de Locke, puis on excise le muscle papillaire artériel avec le septum interventricu- 30 laire. On isole soigneusement l'artère septale, on place une canule en polyethylene et on ligature à l'aide de fil. On ligature à l'aide de fil les artères septales ne commu-
niquant pas avec le muscle papillaire artériel. Apres quoi, on anesthésie le chien batard adulte donneur (18-27 35 kg) par injection intraveineuse de 30 mg/kg de pentobar- bital-Na, puis on traite par administration intraveineuse 5 10 15 2477149 57 d'héparine sodique (1000 v /kg). On perfuse le muscle papillaire artériel, par l'artère septale sur laquelle a été fixée la canule en polyéthylène, par le sang amené de la carotide du chien donneur par une pompe peristaltique 5 La perfusion est maintenue à une pression constante de 100 mm de Hg. On stimule le muscle électriquement, à l'aide d'un stimulateur électronique par des électrodes bipolaires en contact avec le septum intèrventriculaire. L'intensité de l'excitation est de 2X (valeur minimale 10 pour voir apparaître l'action), la fréquence est de 2Hz, et la durée de l'impulsion est de 2 msec. On mesure la contraction isométrique engendrée par un transducteur à force-déplacement. On mesure le débit des artères coronaires en mesurant 15 le débit sanguin vers l'artère septale à l'aide d'un dispositif de mesure électromagnétique. Tous les résul- tats sont enregistrés sur un dispositif enregistreur à l'encre. Une solution contenant un composé à tester est 20 injectée dans l'artère septale par le tube de caoutchouc relié au voisinage de la dérivation (canule en polyethy- lène), à raison de 10 à 30 1. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 4, dans lequel l'accroissement (%) des contractions est 25 indiqué par le rapport des contractions avant et après l'injection de la solution contenant le composé à tester. TABLEAU 4 30 35 Composé testé Dose (n moles) Accroissement (%) _________inotrope ~1 3 8,2 30 54,5 ~~4 ~10 10 100 62,5 30 38,7 8 100 89,4 2 10 38,9 217 30 94,3 10 J 2,7 17 1 30 J 51,4 2477149 58 Test Pharmacologique 4 On mesure l'augmentation du débit cérébral en faisant appel à un protocole opératoire similaire à celui décrit dans Journal of Surgical Research Vol.8, n010, 5 pp. 475-481 (1968). On fixe un chien bâtard (mâle, de 12 à 20 kg) en décubitus ventral et en anesthésie à l'aide de 20 ml/kg de pentobarbital sodique, on soumet à respi- ration forcée (20 par minute). On dénude le crène et on retire l'os superficiel afin d'exposer le sinus veineux 10 en utilisant une rugine et on prélève le sang des veines sur lesquelles on fixe des canules. On mesure le débit veineux à l'aide d'un dispositif électromagnétique puis on le mesure à l'aide d'un compte-gouttes, en mesu- rant le nombre de sang par 10 secondes. 15 On calculel'accroissement du débit cérébral en comparant le nombre de gouttes de sang pendant 30 secondes au maximum de l'accroissement indiqué avant et après l'administration du composé à tester. On dissout chacun des composés à tester dans le diméthylformamide et on 20 dilue à l'aide de sérum physiologique, et on administre par une canule insérée dans la veine fémorale profonde. On utilise la papavérine comme composé de référence. Les résultats obtenus sont indiqués au tableau 5. Tableau 5 25 30 35 Composés testés 'Dose Accroissement du débit _(3g/kg) cérébral (%) 1 - I100 89,8 4 j 300 64,2 Composés 5 100 43,5 {suivant 7 8230080,2 l'invention 9 100 85,3 12 300 73,5 13 30 98,9 14 100 51,6 16 1100 63,2 ! ______ ______ ______17_ _100 34,4 Papavérine 1000 86,0 2477149 59 Test Pharmacologique 5 On mesure l'effet hypotenseur des composés suivant l'invention en déterminant la tension artérielle maximale des animaux testés suivant le protocole opératoire dit 5 "Tail-cuff" Les animaux testés appartiennent aux deux types suivants: 1) Rats à hypertension rénoprive de type Goldblatt (RHR) On anesthésie à l'éther des rats males Wistar de 160 10 à 180 g et on bouche l'artère rénale gauche à l'aide d'un pince d'argent ayant un diamètre interne de 0,2 mm, tandis qu'on laisse intacte l'artère rénale droite. Quatre semaines après l'opération, on choisit les rats ayant une tension maximale supérieure à 150 mm de Hg et on les uti- 15 lise comme animaux à tester qu'on fait jeûner pendant une nuit. 2) Rats hypertendus à l'aide de désoxycorticostérone acétate (DOCA)/sérum physiologique (DHR) On anesthésie à l'éther des rats mâles Wistar de 20 150 à 170 g cet on énuclée le rein gauche. Une semaine après l'opération, on injecte 10 mg/kg de DOCA par voie sous-cutanée une fois par semaine et on donne une solution aqueuse de NaCl à 1% comme eau à boire. Cinq semaines après l'opération, on choisit les rats ayant une tension 25 maximale supérieure à 150 mm de Hg et on les utilise com- me animaux à tester qu'on fait jeûner pendant une nuit. On administre chacun des composés à tester par voie orale et on mesure la tension avant l'administration et 1, 2, 4, 6 et 8 heures après l'administration. Les 30 résultats obtenus sont indiqués au tableau 6. On mesure la pression artérielle en utilisant un appareil enregistreur (Rectihoriz type 8S, San-et Instrument) et un Electrosthygmomanomètre PE-300 (Macro Bio-Systems, Houston, Texas, U.E.A.). - Tableau 6 Composé Dose Nombre Type Tension artérielle Tension artérielle maxima (mm
de Hg) testé (mg/kg d'essais des (nmm de Hg) avant après administration __ . _ ~rats administration * 1 heure 2 heures 4 heures 6 heures 8 heures 1 30 5 RHR 196,2+8,2 -27,0+14,0 -28,6+16,4 -32,4+15,2 -35,0+11,5 -41,3+17, 2 1 30 5 DHR 176,6+3,8 -46,0+11,7 -42,6+6,5 -37,6+5,2 -34,4+10,5 -29,0+10,5 9 30 4 RHR 204,9+10,5 -10,1+6,2 -11,6+9,6 -14,2+5,0 - 8,0+2,6 9 30 4 DHR 172,8+8,6 -51,2+14,0 -44,6+14,6 -42,4+13,9 -34,0+10,2 2 30 5 RHR 194,6+4,2 -4,8+6,4 -4,8+3,7 -3,2+4,0 2 30 5 DHR 173,0+6,9 -63,0+9,1 -30,4+9,9 -42,8+5,5 -24,1+6,8 16 !30 5 RHR 192,4+10,3 -27,0+9,0 -11,0+5,6 -10,8+7,5 -9,8+3,8 16 30 5 DHR 203,4+6,2 -20,2+8,0 -21,2+9,7 -16,2+6,8 -6,5+8,5 17 | 30 5 RHR 249,2+5,5 -25,5+7,0 -23,3+9,6 -27,0+14,1 -33,7+10,2 17 30 5 DHR 205,4+5,3 -2,5+4,0 -8,7+3,3 -9,3+8,6 l 30 o CD é Valeur moyenne + écart type dé Différence (valeur moyenne + écart type) de la valeur mesurée avant l'administration & laquelle on a soustrait la valeur mesurée après l'administration , pour toutes les heures. ni -4 -4 .& NO 2477149 61 Test Pharmacologique 6 Toxicité aig2e On administre les composés à tester par voie orale à des souris et on détermine la DL50 (mg/kg) des composés. 5 Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 7. TABLEAU 7 Composé suivant LD50 (mg/kg) souris males- l'invention administration par voie orale 1- >1000 10 2 >1000 3 >1000 4 >1000 5 > 1000 6 >1000 15 7 >1000 8 > 1000 9 > 1000 10 >1000 11 >1000 20 12 21000 13 >1000 14 >1000 15 >1000 16 >1000 25 17 >1000 18 >1000 19 >1000 20 >1000oo 21 >1000 30 22 )1000 23 >1000 2477149 62 Test Pharmacologique 7 Accroissement de la fréquence cardiaque On fait jeûner pendant 24 heures des rats Wistar mâles de 180 à230 g, puis on enregistre à l'aide d'un 5 oscillographe les électiocardiograimes de la seconde période d'induction. On calcule la fréquencecardiaaue d'après les électrocardiogranmms en observant plusieurs fois pendant 10 secondes.-Après que la fréquence cardiaque présente une valeur constante, lorsque les rats sont tranquillisés, 10 on administre par voie orale 30 mg/kg de chacun des com- posés à tester, sous la forme d'une suspension additionnée de gomme arabique. à raison de 5 ml/kg de suspension. 60 minutes après l'administration, on mesure la fréquence cardiaque et on calcule l'accroissement de la 15 fréquence cardiaque. Les résultats obtenus figurent au tableau 8. D'une façon générale, habituellement, chez le rat Wistar mâle, la fréquence cardiaque est d'environ 320 battements/minute. 20 Tableau 8 Composés testés Accroissement de la fréquence cardiaque (battements/minute) Test de référence sans composé à tester + 0 25 Composés suivant la présente invention 1 42 6 40 14 32 30 Composé connu 39 104 Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. La préparation des composés à utiliser comme substances de départ est décrite 35 aux exemples de référence,et la préparation des composés suivant l'invention est décrite dans les exemples. 2477149 63 Exemple de référence 1 A 100 g de cyclohexylamine on ajoute 41 g de chlo- rure d'éthylène et on agite le mélange à 160 C environ pendant 10 heures. Après avoir refroidi le mélange réac- 5 tionnel à température ambiante, on ajoute 100ml d'une solution aqueuse de NaOH iON et on sépare la couche organique à l'aide d'une ampoule à décanter, et on la sèche à l'aide de KOH. On élimine le KOH par filtration et on distille la liqueur-mère sous pression réduite, obtenant 10 ainsi 48 g de N-(2-hydroxyméthyl)cyclohexylamine sous la forme d'une substance huileuse. Point d'ébullition: 132-135 C (18 mm de Hg). En opérant comme décrit ci-dessus, on obtient les composés des exemples de référence 2 à 19, comme suit: Exemple de réfé- rence n Composé 2 N-(3-Hydroxypropyl)N-cyclohexylamine 3 lN-(4-Hydroxybutyl)- N-cyclohexylamine 4 N-(2-Hydroxypropyl)- N-cyclohexylamine 5 N-(2-Hydroxyéthyl)N-cyclooctylamine 6 N-(2-Hydroxyéthyl)- N-cyclohexyl- méthylamine 7 N-(3-Hydroxypropyl)- N-cyclohexyl- méthylamine 8 N-(4-Hydroxybutyl)N-cyclohexyl- méthylamine 9 N-(2-Hydroxypropyl)- N-cyclohexyl- méthylamine 10 N-(1-Méthyl-2-hydroxy propyl)-N-cyclohexyl xméthylamine 11 N-(5-hydroxypentyl)- N-cyclohexyl- méthylamine Forme des cristaux Plaquettes incolores Cristaux incolores Cristaux incolores Liquide incolore Cristaux incolores Liquide incolore Liquide incolore Liquide incolore Cristaux incolores Liquide incolore Point de fusion (O C) 68,5 --69,5 Eb. 158-163 C /18 mm de Hg Eb. 117-119 C /17 mm de Hg Eb. 98-103 C /0,1 mm de Hg Eb. 131-133 C /12 mm de Hg Eb. 135-142 C /10 mm de Hg Eb. 158-160 C /12 mm de Hg Eb. 138-145 C /10 mm de Hg Eb. 120-1260C /10 mm de Hg Eb. 139-142 C /2 mm de Hg R, 2477149 64 Exemple de réfé- rence n Forme des cristaux Point de fusion ( C) 12 N-Ethyl-N-(2-tétra- hydropyranylméthyl)amine 13 N-Propyl-N-(2-tétra- hydropyranyl- méthyl"mine 14 N-Butyl-N'-(2-tétra- hydropyranyl- méthyl)amine 15 N-(2-Hydroxyéthyl)N-(2-tétrahydro- pyranylméthyl)amine 16 N-(3-Hydroxypropyl)N-(2-tétrahydro- pyranylméthyl)amine
17 3-/N-(2-Hydroxyéthyl) aminométhyl/pyridine 18 N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclo- hexylamine 19 N-(2-Hydroxybutyl)- N-cyclohexylamine Liquide Eb. 69-71 C incolore /10 mm de Hg Liquide incolore Liquide incolore Cristaux incolores Liquide incolore Liquide jaune pâle Liquide incolore Cristaux incolores Eb. 78-80 C /9 mm de Hg Eb. 96-98 C /10 mm de Hg Eb. 136-138 C /11 mm de Hg Eb. 150-155 C /11 mm de Hg Eb. 134-142 C /0,2 mmn de Hg Eb. 114-118 C /0,4 mm de Hg Eb. 122-125 C /12 mm de Hg Exemple de référence 20 A 100 ml d'ether diéthylique on ajoute 19 g de chlorure de Y-bromocrotonyle et, tout en agitant ce mélan- ge à 0-10 C, on ajoute goutte à goutte 25 g de N-(2-hydro - 5 xyéthyl)cyclohexylamine. Après l'addition, on agite le mélange réactionnel à la même température pendant 3 heu- res. On extrait à l'éther et on lave l'extrait éthéré à l'aide de HC1 2N, à l'aide d'une solution aqueuse de NaHCO3 saturée à l'aide de-NaCl, et à l'eau, dans cet 10 ordre. On sèche la coucheorganique sur Na2SO4 anhydre et on élimine le solvant par distillation, obtenant ainsi 17,5 g de N-cyclohexyl-N-(2-hydroxyéthyl)- -bromocrotonamide sous la forme d'une substance huileuse. La structure chimique de cette substance est identifiée par le spectre 15 de RMN et l'analyse élémentaire. Composé 2477149 65 Exemple de référence 21 A 200 ml de N,N-diméthylformamide et 50 ml d'eau on ajoute 16 g de 6-hydroxycarbostyrile et 17 g de K2CO3 et, tout en agitant à température ambiante, on ajoute 5 goutte à goutte 31 g de N-cyclohexyl-N-(2-hydroxyéthyl)- d -bromocrotonamide. Après l'addition, on agite le mé- lange réactionnel pendant 3 heures et on concentre. Au résidu ainsi obtenu on ajoute 500 ml de chloroforme et on lave à l'eau, à l'aide d'une solution aqueuse 10 diluée de NaOH et à l'eau. On concentre la couche orga- nique. On recristallise le résidu dans un mélange méthanol-eau et on obtient 27 g de 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)N-cyclohexylaminocarbonyl/7-2-propionyloxy}-carbostyrile sous la forme de cristaux incolores en aiguilles. La 15 structure chimique de-cette substance est identifiée par son spectre de RMN et l'analyse élémentaire. Exemple 1 A 100 ml de diméthylformamide on ajoute 2,5 g de 6-(3-carboxypropoxy)carbostyrile et 1,7 ml de triéthyl 20 amine. On refroidit extérieurement le réacteur contenant ce mélange, à l'aide de glace et on additionne le mélange goutte à goutte de 1,4 ml de chloroformiate-d'isobutyle, en agitant. Après l'addition, on continue à agiter pen- dant 30 minutes et on ajoute 1,75 g de N-(2-hydroxyéthyl)cyclohexylamine et on agite ensuite à température ambiante pendant 3 heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation et on extrait le résidu à l'aide d'envi- ron 300 ml de chloroforme, on lave à l'aide d'une solution 30 aqueuse diluée de NaHCO3, à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, dans cet ordre. On élimine le chlorofor- me par distillation, obtenant ainsi un résidu qu'on re- reistallise dans un mélange chloroforme-éther de pétrole, ce qui fournit 1,9 g de 6f-3-/N-(2-hydroxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl7propoxylcarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 165-166 C. 2477149 66 Exemple 2 A 100 ml de chloroforme on ajoute 2,5 g de 6-(3- carboxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile et 1,65 g de 1,8-diazabicyclo(5,4,0)undécène-7. On refroidit exté- 5 rieurement le réacteur sur de la glace et on ajoute goutte à goutte 1,5 ml de chloroformiate d'isobutyle au mélange, en agitant. Apres l'addition, on continue à agiter pen- dant 30 minutes et on additionne le mélange de 2,0 g de N-(2-hydroxyéthyl)cyclohexylamine et on agite encore pen- 10 dant 2 heures à température ambiante. Une fois la réaction terminée, on lave la solution chloroformique du produit de réaction à l'aide d'une solution aqueuse diluée de NaHCO3, à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, dans cet ordre. On sèche la solution chloroformique sur Na2SO4 15 anhydre, et on élimine le chloroforme par distillation et on recristallise le résidu dans un mélange chloroforme- éther de pétrole, obtenant ainsi 2,1 g de 6-f3/N-(2- hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7propoxy- 3,4dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores 20 fondant à 139-141,5 C. En opérant comme décrit à l'exemple 2, on obtient les composés des exemples 3 à 18, comme suit: - Exemple n Composé 3 5-f3-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- cyclohexylaaminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 4 6 -3-/N- (2-Hydroxybutyl) -Ncyclohexylaminocarbonyl/- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 5 6{-3-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- cyclooctylaminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 6 6-13-/N-(2-Hydroxypropyl)-Ncyclohexylamninocarbonyl/- propoxy3-3,4-carbostyrile 7 63-/N-(4-Hydroxybutyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/- propoxy3-carbostyrile Forme des cristaux Aiguilles incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguiiles incolores Cristaux pul- vérulents incolores Point de fusion (oC) 130-131,5 132-133 104-107 201-203 153-155
2477149 67 8 6-f4-/N-(2-Hydroxypropyl)-N- Aiguilles cyclohexylaminocarbonyl/- incolores butoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile 9 6-{4-/_N-(2-Hydroxyéthyl)-N- Cristaux pul cyclohexylaminocarbonyl/vérulents butoxyl-3.4-dihvdrocarbostvrile incolores 10 6-{4-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- Aiguilles cyclohexylaminocarbonyl/butoxy}incolores 3,4-dihydrocarbostyrile 11 6-f4-/N-(2,3-Dihydroxypropyl)Prismes N-cyclohexylaminocarbonyl/- incolores butoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile 12 6-.4-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- Aiguilles cyclopentylaminocarbonyl/- incolores butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 13 6-{4-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- Cristaux cyclohexylaminocarbonyl/pulvérulents butoxyJcarbostyrile incolores 14 6-f4-/N-(2,3-Dihydroxypropyl)- Aiguilles N-cyclohexylaminocarbonyl/incolores butoxyJcarbostyrile 15 6-f4-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- Cristaux cyclooctylaminocarbonyl/- pulvérulents butoxy}carbostyrile incolores 16 6-f5-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- Cristaux cyclohexylaminocarbonyl/pulvérulents pentyloxy 3,4-dihydrocarbostyrile incolores 17 7-f3-/N-(3-Hydroxypropyl)-N- Cristaux cyclohexylaminocarbonyl/pulvérulents propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrile incolores 18 6-{4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- Cristaux cyclohexylaminocarbonyl/- granulaires butoxy}carbostyrile incolores 120,5-122,5 - 122-123,5 91-93 112,5-113,5 102-103 127-128,5 138-140 86-69 98-100 140-142 C 134-135 Exemple 19 A 300 ml de chloroforme on ajoute 9,9 g de 6-(3- carboxypropoxy)carbostyrile et 6,5 ml de DBU. On refroidit extérieurement le réacteur sur de la glace et on ajoute 5 goutte à goutte 5,7 ml de chloroformiate d'isobutyle, en agitant. Après l'addition, on continue à agiter pendant une heure à température ambiante et on ajoute goutte à goutte 5,4 g de 2-éthylaminopyridine, puis on poursuit la réaction pendant 5 heures, en agitant. On lave le mélange 10 réactionnel à l'aide d'une solution aqueuse diluée de 2477149 68 NaHCO3 et à l'eau, et on concentre. On traite le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (sol- vant: mélange 20/1 chloroforme-méthanol), on concentre le produit d'élution obtenu et on recristallise dans le 5 méthanol, obtenant ainsi 4,5 g de 6-[3-/N-éthyl-N-(2- pyridyl)aminocarbonyl/7propoxy}-carbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 148-149 C. En opérant comme décrit à l'exemple 19, on obtient les composés des exemples 20 à 40, comme suit: Exemple n Composé 20 6-f3-/N-Ethyl-N-(3-pyridyl)- aminocarbonyl/propoxy}carbostyrile 21 6-f3-/N-Méthyl-N-(3-pyridyl-- méthyl) aminocarbonyl/propoxs - carbostyrile 22 6-r3-/N-Ethyl-N-(3-pyridylméthyl)aminocarbonyl/propoxy}- carbostyrile 23 6-.3-/N-Méthyl-N-(2-furylméthyl)- aminocarbonyl/propoxy} - carbostyrile 24 6-~3-/N-Méthyl-N-(2-tétrahydro- furylméthyl)aminocarbonyl/- propoxy carbostyrile 25 6-e3-/N-Méthyl-N-(2-thiényl- méthyl)aminocarbonyl/propoxy}- carbostyrile 26 6-f3-/N-Méthyl-N-(2-3,4dihydro-2H-pyranylméthyl) - aminocarbonyl/propoxy_- carbostyrile 27 6-<f3-/N-Méthyl-N-(2-tétra- hydropyranylméthyl)amino- carbonyl/propoxy) carbostyrile 28 6-43-/N-Äféthyl-N-(2-tétra- hydropyranylméthyl)aminocarbonyl/propoxy.]-3,4-dihydro- carbostyrile 29 5-,f3-/N(2-Hydroxyéthyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile Forme des cristaux Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores ; Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Cristaux granulaires incolores Prismes incolores Aiguilles incolores Point de fusion ( C) 148-149 169,5-171 145-147 125,5-127,5 123-125 133,5-135 133,5-135 150-151,5 121,5-123,5 130-131,5 2477 1 49 69 Exemple no Composé 30 6-/N-Ethyl-N-(3-pyridylméthyl)- aminocarbonyl/méthoxy -3,4'dihydrocarbostyrile 31 6-f5-/N-Méthyl-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)amino- carbonyl_/pentyloxy3-carbostyrile 32 8-f3-/N-Méthyl-N-(2-tétra- hydropyranylméthyl)aminocarbonyl/propoxy7carbostyrile 33 6-f4-/4-N-Ethyl-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl/- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 34 6-ú4-/N-Propyl-N-(2-tétra- hydropyranylméthyl)amino- carbonyl/butoxy}3,4-dihydro- carbostyrile 35 6-{4-/N-Butyl-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)amino- carbonyl/butoxy3-3,4-dihydro- carbostyrile 36 6-~3-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- (2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl/propoxyj- carbostyrile 37 6-f4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N-(3pyridylméthyl)aminocarbonyl/- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 38 6-[4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- (2-tétrahydropyranylméthyl)- . aminocarbonyl/butoxy}-3,4- dihydrocarbostyrile 39 6-f4-/N-(3-Hydroxypropyl)-N- (2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl/butbxy]-3,4- dihydrocarbostyrile 40 6-~4-/N-(4-Hydroxybutyl)- N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl/butoxy}-3,4- dihydrocarbostyrile Forme des cristaux Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Point de fusion ( C) 82-84 81-83 115,5-117 87-88,5 77-79,5 93,5-95,5 175,5-177 80-82,5 117-118,5 98,5-100
114-116 2477149 70 Exemple 41 A 100 ml de diméthylformamide on ajoute 3,1 g de 1-benzyl-6-(4-carboxybutoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile et 1,7 ml de triéthylamine. On refroidit extérieurement le 5 réacteur sur de la glace et on ajoute goutte à goutte 1,4 ml de chloroformiate d'isobutyle au mélange, tout en agitant. Après l'addition, on continue à agiter pendant 30 minutes et on ajoute 1,75 g de N-éthyl-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)amine et on continue àagiter à tempé- 10 rature ambiante pendant 3 heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation, on extrait le résidu par environ 300 ml de chloroforme, puis on lave à l'aide d'une solution aqueuse diluée de NaHCO3, à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, dans 15 cet ordre. On traite le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: mélange 20/1 chloro- forme-méthanol) et on concentre le produit d'élution, obtenant ainsi 2,3 g de 1-benzyl-6-f4-/N-(2-tétrahydropyranylméthyl)-N-éthylaminocarbonyl/butoxyj-3,4-dihydro- 20 carbostyrile sous la forme d'une substance sirupeuse in- colore. Spectre d'absorption IR ~ cm (pur): 1620, 1690 Analyse élémentaire: Calculé : C, 75,29; H, 8,28; N, 6,06 Trouvé : 75,36 8,13 5,84 25 Exemple 42 A 100 ml de chloroforme on ajoute 5 g de 6-(4- carboxybutoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile et 3,2 g de DBU. On refroidit extérieurement le réacteur sur de la glace et on additionne le mélange, goutte à goutte, de 2,8 g de 30 chloroformiate d'isobutyle, en agitant. Après l'addition, on continue à agiter à température ambiante pendant 30 minutes et on ajoute 3,9 g de N-(3-hydroxypropyl)-N-cyclo- hexylméthylamine au mélange réactionnel et on poursuit la réaction pendant 3 heures. Une fois la réaction terminée, 35 on lave le mélange réactionnel à l'aide d'une solution aqueuse de NaOH 1N, à l'aide de HCl à 10% et à l'eau, dans cet ordre, puis on sèche sur Na2SO4 anhydre. On élimine 2477149 71 l'agent de dessiccation par filtration et on concentre le produit séché résultant, obtenant ainsi un résidu. On traite le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: mélange 40/1 chloroforme-méthanol). 5 On concentre le produit d'élution et on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, obtenant ainsi 4,0 g de 6-{4-/N-cyclohexylméthyl-N-(3hydroxypropyl)aminocarbonyl/butoxy)-3,4-dihydrocarbo- styrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 10 95-97 C. En opérant comme décrit à l'exemple 42, on obtient les composés des exemples 43 à 66, comme suit: Exemple n Composé 43 6-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- _ phénylaminocarbonylméthoxy/- carbostyrile 44 6-3-/N- -(2-Méthoxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyi/- propoxyj-carbostyrile 45 6-f3-/N-(2-Hydroxy-l-méthyl- propyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl/propoxyjcarbostyrile 46 6-r3-/N-(2-Hydroxyéthyl)-Nbutylaminocarbonyl/propoxyJ- carbostyrile 47 6-4r3-/N-Di-(2-hydroxyéthyl)aminocarbonyl7propoxyl- carbostyrile 48 6-i4-/N-(2-Hydroxyéthyl)N-phénylaminocarbonyl/- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 49 6-44-/N(2-Hydroxyéthyl)-N- benzylaminocarbonyl/- butoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile 50 6-{4-FN-(2-Hydroxyéthyl)-N- _ cyclohexylméthylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 51 6-{4-/N-(4-Hydroxybutyl)-Ncyclohexylméthylaminocarbonyl/- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 52 6-{4-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- _ cyclohexylméthylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile Forme des cristaux Cristaux pulvérulents incolores Cristaux granulaires incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores -Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Plaquettes incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Point de fusion (MC) 162-165 142,5-143,5 179,5-181,5 153-154 122-123,5 113-116 91,5-93 123-125 119-120,5 123-125 2477149 72 Forme des Point de cristaux fusion ( C) 53 6-f4-/N-(2-Méthoxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/- butoxy}carbostyrile 54 6-ú5-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- benzylaminocarbonyl/pentyloxy}3,4-dihydrocarbostyrile 55 6-13-/N-(2-Benzoyloxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/- propoxy}carbostyrile 56 6-[4-/N-(5-Hydroxypentyl).-N- _ cyclohexylméthylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores 57 6-t3-/N-(4-Hydroxybutyl)-N- _ Aiguilles cyclohexylméthylaminocarbonyl/incolores propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 58 64-/N-(5-Propionyloxypentyl)-N- Aiguilles cyclohexylméthylaminocarbonyl/incolores butoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile 59 6-[4-/N- (2-Hydroxyéthyl)-NAiguilles (P-3,4-diméthoxyphénéthyl)- incolores aminocarbonyl/butoxyjtcarbostyrile 60 6-{4-/N-(3-Acétyloxyproyl)Aiguilles N-cyclohexylméthylaminocarbonyl/- incolores butoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile 61 6-j4-/N-(2,3-Dihydroxypropyl)N-cyclohexylméthylaminocarbonyl/- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 62 6-{4-/N-(2,3-Dihydroxypropyl)- _ N-cyclohexylméthylaminocarbonyl/butoxyjcarbostyrile 63 6-43-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N(3-hydroxyhexyl)aminocarbonyl/- propoxy}carbostyrile
64 4-t3-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/propoxy}3.carbostyrile Cristaux pulvérulents incolores Cristaux pulvérulents incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores 65 4-Méthyl-6-{3-/N-(2-hydroxyéthyl)- Aguilles N-cyclohexylaminocarbonyl/incolores propoxy}carbostyrile 66 1-Ethyl-6f-4-/N-(4-hydroxybutyl)Substance N-cyclohexylméthylaminocarbonyl/- sirupeuse butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile incolore Propriétés physiques: Spectre d'absorption I.R. 1620, 1670 107-109 93,5-95,5 94-97 113,5-115 109-111 60-62 78-81 64,5-66,5 112-114 125-128 220-224 176-178 171-173 - cm 1: Exemple n Composé 2477149 73 Analyse élémentaire (%): C H N Calculé : 73,26 9,56 6,33 Trouvé : 73,41 9,38 6,10 Exemple 67 5 A 200 ml de chloroforme on ajoute 5,9 g de 1-allyl- 6-(3-carboxypropoxy)carbostyrile et 3,2 g de DBU. On refroidit extérieurement le réacteur sur de la glace et on ajoute goutte à goutte 2,8 g de chloroformiate d'iso- butyle au mélange, en agitant. Apres l'addition, on agite 10 le mélange réactionnel pendant une heure, puis on ajoute goutte à goutte 3,7 g de N-cyclohexylpipérazine, après quoi on poursuit la réaction pendant 5 heures. Une fois la réaction terminée, on lave le mélange réactionnel à l'aide d'une solution aqueuse de NaOH à 1% et à l'eau, et on 15 sèche la couche organique sur Na2SO4 anhydre. On élimine l'agent de dessiccation par filtration et on concentre la liqueur-mère. On traite le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: mélange 30/1 chloro- forme-méthanol) obtenant ainsi un produit d'élution. On 20 obtient 4,2 g de 6-/3-(4-cyclohexyl-l-pipérazinylcarbonyl)D- propoxy7carbostyrile à partir du produit d'élution, sous la forme d'une substance huileuse incolore. Spectre d'absorption IR - cm l(pur): 1645, 1680 Analyse élémentaire (%): Calculé: C, 71,04; H, 8,48; 25 Calculé: C, 71,04, H, 8,48; N, 9,56 Trouvé : 70,95 8,61 9,72 Exemple 68 A 200 ml de chloroforme on ajoute 5 g de 6-(3- carboxypropoxy)carbostyrile et 3,2 g de DBU. On refroidit 30 extérieurement le réacteur sur de la glace et on ajoute goutte à goutte 2,8 g de chloroformiate d'isobutyle, en agitant. Après l'addition, on continue à agiter le mélange réactionnel pendant une heure, puis on ajoute 3,7 g de N- cyclohexylpipérazine, goutte à goutte, à température am- 35 biante, et on poursuit la réaction pendant 5 heures. Une fois la réaction terminée, on lave le mélange réac- tionnel à l'aide d'une solution aqueuse de NaOH à 1% et à 2477149 74 l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine l'agent de dessiccation par filtration et on concentre la liqueur-mère. On traite le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice (solvant: 5 mélange 30/1 chloroforme-méthanol). On concentre le produit d'élution et on recristallise le résidu dans du méthanol aqueux. On obtient ainsi 4 g de 6-/3-(4-cyclohexyl-1-pipéra- zylcarbonyl)propoxy7carbostyrile sous la forme d'aiguilles 10 incolores, fondant à 184,5-186 C. En opérant comme décrit à l'exemple 68, on obtient les composés des exemples 69 à 74 , comme suit: Exemple no Composé 15 69 6-/3-(4-Phényl-1-pipdrazinylcarbonyl)propoxy/carbostyrile 70 6-/3-(4-Phényl-1-pipérazinylcarbonyl)propoxy/-3,4-dihydro carbostyrile 20 71 6-/3-(4-Phényl-l:pipéridyl- carbonyl)propoxy/carbostyrile 72 6-/3-(4-Benzyl-1-pipdrazinyl- carbonyl)propoxy/carbostyrile 25 73 6-/3-(4-Cyclohexyl-1-pipérazinyl- carbonyl)propoxy/-3,4-dihydrocarbostyrile 74 6-/3-(4-Benzyl-1-pipéridyl- carbonyl)propoxy/carbostyrile Forme des cristaux Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Prismes incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Point de fusion ( C) 202,5-203,5 182,5-183,5 190-191 174,5-175,7 133-134 145-146 30 Exemple 75 Dans un mélange de solvants (20 ml de dioxanne et 20 ml de chlorure de méthylène) on ajoute 2,5 g de 6-(3carboxy)propoxycarbostyrile et 1,3 g de N-(2-hydroxyéthyl)cyclohexylamine et on refroidit extérieurement le réacteur 35 sur de la glace. On additionne le mélange, goutte à goutte, d'une solution de 2,1 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 5 ml de chlorure de méthylène, tout en maintenant la température entre 10 et 20 C et en agitant. Apres l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant 3,5 heures 2477149 75 à la même température. On sépare le précipité cristallin par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans 100 ml de chlorure de méthylène. On lave la couche organique à l'aide d'une 5 solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5%, à l'aide d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et à l'eau, dans cet ordre, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation et on recristallise le résidu dans un mélange chloroforme 10 -éther depérole, obtenant ainsi 1,1 g de 6- 3-/N-(2hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl propoxy7carbo- styrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 165-166 C. En opérant comme décrit à l'exemple 75, on obtient
15 les composés des exemples 76 à 98, comme suit: Exemple n Composé 76 6-f3-/N-Ethyl-N-(2-pyridyl)- aminocarbonyl/propoxyj- carbostyrile 77 6-{3-/N-Méthyl-N-(3-pyridyl- méthyl)aminocarbonyl/propoxyj - carbostyrile 78 6-f3-/N-Méthyl-N- (2-furyl- méthyl)aminocarbonyl/propoxy}- carbostyrile 79 6-[3-/N-Méthyl-N-(2-tétra- hydropyranylméthyl)aminocarbonyl/propoxyjcarbostyrile 80 6-f3-/N-Méthyl-N-(2-thiénylméthyl)aminocarbonyl/propoxyj- carbostyrile 81 5-.3-/N-(2-Hydroxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl__- propoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile 82 6-{5-/N-MSthyl-N-(2-tétra- hydropyranylméthyl)aminocarbonyl/pentyloxy3carbostyrile 83 6-{3-/N-(2-Hydroxybutyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile Forme des cristaux Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Cristaux granulaires incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Point de fusion (<C) 148-149 169,5-171 125,5-127,5 150-151,5 133,5-135 130-131,5 81-83 132-133 2477-149 76 Forme des cristaux Point de fusion (0C) 84 6-f4-/N-(2-Hydroxypropyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/butoxy7o- 3,4-dihydrocarbostyrile 85 6-*4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/butoxy4-3,4-dihydrocarbostyrile 86 6-f4-/N-(2-Hydroxybutyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/- butoxy.-3,4-dihydrocarbostyrile 87 6-f4-/N-(2,3-Dihydroxypropyl)- N-cyclohexylaminocarbonyl/-butoxyN-3,4-dihydrocarbostyrile 88 6-f4-/N- (2-Hydroxybutyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl)- butoxyjcarbostyrile 89 6-f4-/N-(2,3-Dihydroxypropyl)- N-cyclohexylaminocarbonyl_/butoxy}carbostyrile 90 6- 4-/N- (2-Hydroxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/- butoxy3-carbostyrile 91 6-i3-/N(2-Hydroxyéthyl)-N- (2-tétrahydropyranylméthyl)- aminocarbonyl/propoxyjcarbostyrile 92 6- 4-/N- (2-Hydroxyéthyl)-N- (2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl/butoxy}- 3,4-dihydrocarbostyrile 93 6-14-/N(4-Hydroxybutyl)-N- (2-tétrahydropyranylméthyl)- aminocarbonyl/butoxy} 3,4-dihydrocarbostyrile 94 6-f3-/N- (2-Méthoxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/- propoxy}-carbostyrile - 95 6-.4-/N(2,3-Dihydroxypropyl)- N-cyclohexylméthylaminocarbonyl7/butoxy_-3,4-dihydrocarbostyrile 96 6-/3-(4-Phényl-1-pipérazinylcarbonyl)propoxy/carbostyrile Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Prismes incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores 120,5-122,5 122-123,5 91-93 112,5-113,5 127-128,5 138-140 134-135- 175,5-177 117-118,5 114-116 142,5-143,5 112-114 202,5-203,5 Exemple n Composé 2477149 77 Exemple Forme des Point de n Composé cristaux fusion ( C) 97 6-f3-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- Cristaux 220-224 (3-hydroxycyclohexyl)aminopulvérulents 5 carbonyl/propoxy carbostyrile incolores 98 6--(4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- Plaquettes 123-125 cyclohexylméthylaminocarbonyl/- incolores butoxyi-3,4-dihydrocarbostyrile Exemple 99 10 Dans 200 ml de chlorure de méthylène on met en suspen- sion 2,4 g de 6-(3-carboxypropoxy)carbostyrile, et on ajoute 2 ml de pyridine à la suspension. On ajoute ensuite 1,4 g de chlorure de thionyle, goutte à goutte, en agitant tout en maintenant l'intérieur du réacteur à une tempéra- 15 ture de 0 à 20 C. Après l'addition, on poursuit la réac- tion à la même température pendant une heure, en agitant. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 2 ml de N-(2-hydroxy- éthyl)cyclohexylamine, et on poursuit la réaction pendant 4 heures à température ambiante, en agitant. On lave 20 soigneusement le mélange réactionnel à l'aide d'une solution aqueuse de K2CO3, puis à l'eau et à l'acide chlorhydrique dilué, et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel 25 de silice (WAKO C-200; solvant: mélange 20/1 chloroformeméthanol); on recristallise dans un mélange chloroforme- éther de pétrole, obtenant ainsi 1,2 g de 6-_3-/N(2hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/propoxy3carbosty- rile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 165- 30 166 C. En opérant comme décrit à l'exemple 99, on obtient les composés des exemples 100 à 119, comme suit: 2477 1 49 78 Exemple n Forme des cristaux Comnosé 100 6-[3-/N-Ethyl-N-(2)pyridyl)- aminocarbonyl/propoxyI - carbostyrile 101 6-{3-/N-M&thyI-N-(3-pyridyl- méthyl)aminocarbonyl/propoxyj- carbostyrile 102 6-t3-/N-Méthyl-N-(2-têtra- hydrofurylméthyl)aminocarbonyl/propoxylcarbostyrile 103 6-<3-/N-Méthyl-N-(2-thiénylméthyl)aminocarbonyl/propoxy3- carbostyrile 104 6-13-/N-Méthyl-N-(2-furylméthyl)aminocarbonyl/propoxyl- carbostyrile 105 6-{3-/N-Méthyl-N-(2-têtrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl/- propoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile 106 6-{3-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/propoxy}3,4-dihydrocarbostyrile 107 6-ú4-/N- (2-Hydroxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/- butoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile 108 6-f4-/N-(2-Hydroxybutyl)-N-
cyclohexylaminocarbonyl/- butox -3,4-dijydrocarbostyrile 109 6-{4-/N(2,3-Dihydroxypropyl)- N-cyclohexylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 110 6- 4-/N-(2-Hydroxybutyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/butoxy - carbostyrile 111 6-f4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/- -butoxy3carbostyrile 112 6-.3-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- (2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl/propoxy carbostyrile 113 6{-4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N(2-tétrahydropyranylméthyl)- aminocarbonyl/butoxy}3,4-dihydrocarbostyrile 114 6-f4-/N-(4-Hydroxybutyl)N-(2-tétrahydropyranylméthyl)- aminocarbonyl/butoxyj 3,4-dihydrocarbostyrile Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Prismes incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Prismes incolores Cristaux pulvérulents incolores Cristaux granulaires incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Point de fusion ( C) 148-149 169,5-171 123-125 133,5-135 125,5-127,5 121,5-123,5 132-133 122-123,5 91-93 112,5-113,5 127-128,5 134-135 175,5-177 117-118,5 114-116 2477149 79 Exemple no Composé 115 6- 3-/N-(2-Méthoxyéthyl)- N-cyclohexylaminocarbonyl/- 5 propoxy carbostyrile 116 6-14-/N-(2,3-Dihydroxypropyl)- N-cyclohexylméthylaminocarbonyl/butoxyi-3,4- dihydrocarbostyrile 10 117 6-/3-(4-Phényl-l:pipérazinyl- carbonyl)propoxy/ carbostyrile 118 63-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- (3-hydroxycyclohexyl)amino- 15 carbonyl/propoxyJ carbostyrile 119 6- ,4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-Ncyclohexylméthylaminocarbonyl/- butoxy>-3,4-dihydrocarbostyrile Forme des cristaux Cristaux granulalres incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Plaquettes incolores Point de fusion ( C) 142,5-143,5 112-114 202,5-203,5 220-224 123-125 Exemple 120 20 On dissout 3,8 g de 6-/3-(p-nitrophénoxycarbonyl)propox37carbostyrile dans 40 ml de diméthylformamide, puis on ajoute 1,6 ml de N-(2-hydroxyéthyl)cyclohexylamine et on agite le mélange réactionnel à une température de 60 à 70 C pendant 12 heures. Une fois la réaction terminée, on 25 élimine le solvant par distillation et on purifie le rési- du par chromatographie sur colonne de gel de silice(gel de silice "WAKO C-200"; solvant: mélange 20/1 vol/vol chloro- forme-méthanol). On recristallise les cristaux bruts dans un mélange chloroforme-éther de pétrole, obtenant ainsi 30 1,3 g de 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylamino- carbonyi_7propoxyjcarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores, fondant à 165-166 C. En opérant comme décrit à l'exemple 120, on obtient les composés des exemples 121 à 134, comme suit: 24 7 7 1 4 9 80 Exemple n Composé 121 6-f3-/N-Ethyl-N-(2-pyridyl)- aminocarbonyl/propoxy}- carbostyrile 122 64 3-/N-Méthyl-N-(2-tétra- hydropyranylméthyl)aminocarbonyl/propoxy3carbostyrile 123 6-i4-/N-(2,3-Dihydroxypropyl)N-cyclohexylaminocarbonyl/- butoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile 124 6-f4-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/- butoxy earbestyrile 125 6-44-/N- (2-Hydroxyéthyl) - N-cyclohexylaminocarbonyl/- butoxy carbostyrile 126 6-f3-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/propoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile- 127 6-f4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/- butoxy.-3,4-dihydrocarbostyrile 128 6-(4-/N(2-Hydroxybutyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/butoxy~-3,4-dihydrocarbostyrile 129 6-13-(4-Phényl-1-pipérazinylcarbonyl)propoxy/carbostyrile 130 6-f4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-Ncyclohexylméthylaminocarbonyl/- butoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile 131 6-{3-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N-(2- tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl/propoxy3-carbostyrile 132 6-f 4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N(2-t4trahydropyranylméthyl)- aminocarbonyl/butoxy- .3,4-dihydrocarbostyrile 133 6-4-/N- (4-Hydroxybutyl)-N- (2-t trahydropyranylméthyl)- aminocarbonyl/butoxy3- 3,4-dihydrocarbostyrile 134 6-j3-/N-(2-Méthoxyéthyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/propoxy7carbostyrile - Forme des cristaux Aiguilles incolores Cristaux granulaires incolores Prismes incolores Cristaux pulvérulents incolores Cristaux granulaires incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Plaquettes incoloresAiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Cristaux granulaires incolores Point de fusion ( C) 148-149 150-151,5 112,5-113,5 127-128,5 134-135 132-133 122-123,5 91-93 202,5-203,5 123-125 175,5-177 117-118,5 114-116 142,5-143,5 s 2477149 81 Exemple 135 A 100 ml d'éthanol on ajoute 2,7 g de 6-(3-éthoxy- carbonylpropoxy)carbostyrile, 0,5 g d'éthylate de sodium et 5 ml de N-(2-hydroxyêthyl)-cyclohexylamine et on fait 5 réagir dans un autoclave sous une pression de 110 atmos- phères à 140-150 C pendant 6 heures. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange réactionnel et on con- centre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme et on lave à l'aide d'une solution 10 aqueuse de K2CO3 à 1%, à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, dans cet ordre, puis on sèche sur sulfate de
sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice ("WIAKO C-200; solvant: mélange 20/1 vol/vol chloroforme- 15 méthanol). On recristallise les cristaux bruts résultants dans un mélange chloroforme-éther de pétrole, obtenant ainsi 0,9 g de 6-t3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl_7propoxy}carbostyrile sous la forme d'aiguil- les incolores fondant à 165-166 C. 20 En opérant comme décrit à l'exemple 135, on obtient les composés des exemples 136 à 143, comme suit: Exemple no Composé Forme des cristaux Point de fusion ( C) 136 63-/N-Méthyl-N-(3-pyridyl- méthyl)aminocarbonyl/propoxyi- carbostyrile 137 6-13-/N- (2-Hydroxybutyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile .138 6-.4-/N-(2-HydroxVéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/butoxyj- 3,4-dihydrocarbostyrile 139 6- 4-/N(2-Hydroxybutyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/butoxy33,4-dihydrocarbostyrile 140 6-{4-/N-(2-Hydroxybutyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/butoxy3- carbostyrile 141 6-{4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/- butoxycarbostyrile Aiguilles incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Cristaux granulaires incolores 169,5-171 132-133 122-123,5 91-93 127-128,5 134-135 2477149 82 Exemple Forme des Point de n Composé cristaux fusion ( C) 142 6-f4-/N-(2-Hydroxyêthyl)-N- Aiguilles 117-118,5 (2-titrahydroRyranylméthyl)- incolores 5 aminocarbonyl/butoxy33,4-dihydrocarbostyrile 143 6-F3-(4-Phényl-l-pipérazinyl- Aiguilles 202,5-203,5 carbonyl)propoxy/carbostyrile incolores Exemple 144 10 A 100 ml de chloroforme on ajoute 3,7 g de 6- 3-tN(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/propoxy -carbo- styrile et 1,8 ml de triéthylamine et on refroidit exté- rieurement le réacteur sur de la glace. On additionne le mélange, goutte à goutte, de 1,4 ml de chlorure de benzoy- 15 le, en agitant. Après l'addition, on continue à agiter le mélange réactionnel à température ambiante pendant une heure, puis on lave à l'aide d'une solution aqueuse de NaHCO3 à 5%, à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, dans cet ordre, et on sèche ensuite sur sulfate de sodium 20 anhydre. On élimine l'agent de dessiccation par filtra- tion et on concentre la liqueur-mère. On traite le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: mélange 30/1 vol/vol chloroforme-méthanol) et on recris- tallise le produit d'élution dans un mélange chloroforme- 25 éther de pétrole, obtenant ainsi 3,0 g de 6-j3-/N-(2- benzoyloxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbony17propoxy}carbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 94-96 C. En opérant comme décrit à l'exemple 144, on obtient 30 les composés des exemples 145 et 146. Exemple Forme des Point de n Composé cristaux fusion ( C) 145 6-44-/N-(5-Propionyloxy- Aiguilles 60-62 pentyl)-N-cyclohexylméthylincolores aminocarbonyl/butoxy}- 3,4-dihydrocarbostyrile 146 6-44-/N-(3-Acétyloxypropyl)- Aiguilles 64,5-66,5 N-(2-tétrahydropyranylméthyl)- incolores aminocarbonyl/butoxyú3,4-dihydrocarbostyrile 2477149 83 Exemple 147 A 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,73 g de 6-hydroxycarbostyrile, 1,8 g de K2CO3 et 0,5 g de KI. On chauffe le mélange à 60-70 C en agitant et on ajoute 5 goutte à goutte 3,2 g de N-(2-hydroxyéthyl)-N-(4-chlorobutyryl)cyclohexylamine. Apres l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant encore 4 heures à la même température. On élimine le solvant par distillation et on dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme. On lave la 10 couche chloroformique à l'acide chlorhydrique dilué, à l'aide d'une solution aqueuse de NaOH à 1% et à l'eau, dans cet ordre, puis on sèche sur sulfate de sodium anhy- dre. On élimine l'agent de dessiccation par filtration, on concentre la liqueur-mère et on cristallise, le résidu 15 dans l'éther de pétrole. On recristallise les cristaux résultants dans un mélange chloroforme-éther de pétrole, obtenant ainsi 0,5 g de 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N- cyclohexylaminocarbonyi/7propoxy} carbostyrile fondant à 165-166 C. 20 En opérant comme décrit à l'exemple 147, on obtient les composés des exemples 148 - 185, comme suit: Exemple n Composé Forme des cristaux Point de fusion ( C) 148 6-(3-LN-(2-Hydroxyéthyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/propoxy.3,4-dihydrocarbostyrile 149 6-ú3-/N-Méthyl-N-(3-pyridylméthyl)aminocarbonyl/propoxy%- carbostyrile 150 6-L4-/N-Ethyl-N-(3-pyridyl)- aminocarbonyl/propoxy3- carbostyrile 151 6-L3-/N-Méthyl-N-(2-tétra- hydropyranylméthyl)aminocarbonyl/propoxy>-3,4- dihydrocarbostyrile 152 6-L3-/N-Ethyl-N(2-pyridyl) - aminocarbonyl/propoxy}- carbostyrile Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Prismes incolores Aiguilles incolores 139-141,5 169,5-171 148-149 121,5-123,5 123-125 2477 1 49 84 Exemple n Forme des cristaux Composé 153 6-f3-/N-Méthyl-N-(2thiénylméthyl)aminocarbonyl/- propoxy3carbostyrile 154 6-f3-/N-Méthyl-N-(2-3,4- dihydro-2H-pyranylméthyl)aminocarbonyl/propoxy}-
carbostyrile 155 6-{3-/N-Méthyl-N-(2-tétra- hydropyranylméthyl)aminocarbonyl/propoxy}carbostyrile 156 6- [3-/N-Ethyl-N-(3-pyridylméthyl)aminocarbonyl_/propoxy}- carbostyrile 157 6-{3-/N-Méthyl-N-(2-furyl- méthyl)aminocarbonyl/propoxy5- carbostyrile 158 6-{3-/N-Méthyl-N-(2-tétrahydro- furylméthyl)aminocarbonyl/propoxy:carbostyrile 159 5-{3-/N- (2-Hydroxyethyl)-Ncyclohekylaminocarbonyl/propoxy}-. 3,4-dihydrocarbostyrile 160 6-/N-Ethyl-N-(3-pyridylméthyl)- aminocarbonylméthoxy/-3,4dihydrocarbostyrile 161 6-[5-/N-Méthyl-N-(3-tétrahydropyranylméthyl)amino- carbonyl/pentyloxy~carbostyrile 162 8-{3-/N-Méthyl-N-(2-tétra- hydropyranylméthyl)aminocarbonyl7propoxy-carbostyrile 163 6-{4-/N- (3-Hydroxybutyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/propoxyj- 3,4-dihydrocarbostyrile 164 6--e3-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- cyclooctylaminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 165 6-73-/N- (2-Hydroxypropyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/- propoxyjcarbostyrile 166 6-;3-/N-(4-Hydroxybutyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/propoxyr.carbostyrile 167 6-f4-/N-(2-Hydroxypropyl)N-cyclohexylaminocarbonyl/- butoxy'--3,4-dihydrocarbostyrile Aiguilles incolores Aiguilles incolores Cristaux granulaires incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Point de fusion ( C) 133,5-135 133,5-135 150-151,5 145-147 125,5-127,5 123-125 130-131,5 82-84 81-83 115,5-117 132-133 104-107 201-203 153-155 120,5-122,5 2477 1 49 85 Exemple n Composé Forme des Point de cristaux fusion ( C) 168 6-f4-/N-(2-Hydroxy4thyl)-N- Cristaux cyclohexylaminocarbonyl/butoxpulvérulents 3,4-dihydrocarbostyrile incolores 169 6-4-/N-(3-Hydroxybutyl)-N- Aiguilles cyclohexyIlaminocarbonyl/butoxy-incolores 3,4-dihydrocarbostyrile 170 6-{5-/N-(2,3-DihydroxyproRyl)Prismes N-cyclohexylaminocarbonyl/- incolores butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 171 6-f4-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- Aiguilles cyclopentylaminocarbonyl/- incolores butoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile 172 6-L5-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- Cristaux cyclohexylaminocarbonyl/pulvérulents butoxy}Icarbostyrile incolores 173 6-14-/N-(2,3-Dihydroxypropyl)- Aiguilles N-cyclohexylaminocarbonyl/incolores butoxy}carbostyrile 174 6-44-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- Cristaux cyclooctylaminocarbonyl/- pulvérulents butoxyXcarbostyrile incolores 175 6-L5-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- Cristaux cyclohexylaminocarbonyl/pulvérulents pentyloxy}-3,4-dihydrocarbostyrile incolores 176 73-/N-(3-Hydroxypropyl)-N- Cristaux cyclohexylaminocarbonyl/propoxy}pulvérulents 3,4-dihydrocarbostyrile incolores 177 6-t4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- Cristaux cyclohexylaminocarbonyl/- granulaires butoxyjcarbostyrile incolores 178 6-L4-/N-Ethyl-N-(2-tétrahydro- Aiguilles pyranylméthyl)aminocarbonyl/- incolores butoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile 179 6-f 4-/N-Propyl-N-(2-tétrahydro- Aiguilles pyranylméthyl)aminocarbonyl/- incolores butoxy3--3,4-dihydrocarbostyrile 180 6-f4-/N-Butyl-N-(2-tétrahydro- Aiguilles pyranylméthyl)aminocarbonyl/incolores butoxy<-3,4-dihydrocarbostyrile 181 6-f3-/N-(2-Hydroxyéthyl)-NAiguilles (2-tétrahydropyranylméthyl)- incolores aminocarbonyl/propoxy3 carbostyrile 182 6-ú4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- Aiguilles (3-pyridylméthyl)aminocarbonyl/- incolores butoxyJ-3,4-dihydrocarbostyrile 122-123,5 91-93 112,5-113,5 102-103 127-128,6 138-140 86-89 98-100 140-142 134-135 . 87-88,5 77-79,5 93,5-95,5 175,5-177 80-82,5 2477149 86 Exemple Forme des Point de n Composé cristaux fusion ( C) 183 6-f4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- Aiguilles 117-118,5 (2-tétrahydropyranylméthyl)- incolores 5 aminocarbonyl/butoxy)-3,4dihydrocarbostyrile 184 6-i4-/N-(3-Hydroxypropyl)- Aiguilles 98,5-100 N-(2-tétrahydropyranylméthyl)- incolores aminocarbonyl/butoxy}-3,4dihydrocarbostyrile 185 6-t4-/N-(4-Hydroxybutyl)-N- Aiguilles 114-116 (2-tétrahydropyranylméthyl)- incolores aminocarbonyl/butoxyj-3,4dihydrocarbostyrile 15 Exemple 186 A 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,9 g de 1- benzyl-6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile, 1,8 g de K2CO3 et 0,5 g de KI. On chauffe le mélange à 60-70 C en agitant, puis on ajoute goutte à goutte 3,4 g d'amide de l'acide 20 N-éthyl-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)-5-chloropentanique. Après l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant encore 4 heures à la même température. On élimine le sol- vantpar distillation; on dissout le résidu dans 200 ml de chloroforme et on lave la couche chloroformique à l'acide 25 chlorhydrique dilué, à l'aide d'une solution aqueuse de NaOH à 1% et à l'eau, dans cet ordre, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine l'agent de dessicca- tion par filtration et on concentre la liqueur-mère. On traite le résidu par chromatographie-sur colonne de gel de 30 silice (solvant: mélange 20/1 vol/vol chloroformeméthanol). On obtient 0,6 g de 1-benzyl-6-f4-/N-(2-tétrahydropyranylméthyl)-N-éthylaminocarbonyl7butoxy3-3,4-
dihydrocarbostyrile sous la forme d'une substance siru- peuse incolore. 35 Spectre d'absorption IR -- cm1 (pur) : 1620, 1690. Analyse élémentaire: Calculé: C, 75,29; H, 8,23; N, 6,06 Trouvé 75,41 8,32 6,21 Exemple 187 A 50 ml de diméthylformamide on ajoute 1,6 g de 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile, 1,4 g de K2CO3 et 0,5 g 2477149 87 de KI. On chauffe le mélange à 60-70 C en agitant, puis on ajoute goutte à goutte 3,6 g de N-(3-hydroxypropyl)-N(5-chlorovaléryl)-N-cyclohexylméthylamine. Apres l'addi- tion, on continue à agiter le mélange réactionnel à la 5 même température pendant 5 heures. On élimine le solvant par distillation et on extrait le résidu à l'aide de 100 ml de- chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'aide d'une solution aqueuse de NaOH à 1%, à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, dans cet ordre, puis on 10 sèche sur sulfate de sodium. On élimine l'agent de dessiccation par filtration. On concentre la liqueur-mère. On traite le résidu résultant par chromatographie sur gel de silice (solvant: mélange 40/1 vol/vol chloroforme-méthanol). On concentre le prodit 15 d'élution et on recristallise le résidu résultant dans un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole, obtenant ainsi 1,1 g de 6f4-/N-cyclohexylméthyl-N-(3-hydroxypropyl)aminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 95-97 C. 20 En opérant comme décrit à l'exemple 187, on obtient les composés des exemples 188 à 208, comme suit: Exemple n Composé 188 - 6-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- phénylaminocarbonylméthoxy/carbostyrile 189 6-f3-/N-(2-Méthokyéthyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/propoxy carbostyrile 190 6-t3-/N-(2)Hydroxy-2-méthylpropyl)-N-cyclohexylméthylamino- carbonyl/propoxy carbostyrile 191 63-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- butylaminocarbonyl/propoxy; - carbostyrile 192 63-/N-Di-(2-hydrpxyéthyl)- aminocarbonyl/propoxyJ- carbostyrile 193 6f4-/N- (2-Hydroxythyl)-N- phénylaminocarbonyl/butoxy33,4-dihydrocarbostyrile Forme des cristaux Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Point de fusion (OC) 162-165 142,5-143,5 179,5-181,5 153-154 122-123,5 113-116 2477149 88 Forme des Point de cristaux fusion (IC) 194 6-{4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-Nbenzylaminocarbonyl/butoxy-_ 3,4-dihydrocarbostyrile 195 6-f4-/N(2-hydroxyéthyl)-N- cyclohexylméthylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 196 6-,4-/N- (4-Hydroxybutyl)-Ncyclohexylméthylaminocarbonyl/- butoxy}3-3,4-dihydrocarbostyrile 197 6-{4-/N- (2-Hydroxybutyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/butoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile 198 6-f4-/N- (5-Hydroxypentyl)-Ncyclohexylméthylaminocarbonyl/- butoxyjr-3,4-dihydrocarbostyrile 199 6-f3-/N-(4-Hydroxybutyl)-N- cyclohexylméthylaminocarbonyl/-propoxy}l-3,4-dihydrocarbostyrile 200 6-{4-/N-5-Propionyloxypentyl)-Ncyclohexylméthylaminocarbonyl/- butoxy3--3,4-dihydrocarbostyrile 201 6-{4-iN-(2-Hydroxyéthyl)-N- (f-3,4-diméthoxyphénéthyl)aminocarbonyl/butoxv-carbostyrile 202 6-f4-/N-(3-Acétyloxypropyl)-N(2-tétrahydropyranylméthyl)- aminocarbonyl/butoxy_ 3,4dihydrocarbostyrile 203 6- S4-/N-(2,3-Dihydroxypropyl) -Ncyclohexylméthylaminocarbonyl/- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 204 6-~4-LN-(2,3-Dihydroxypropyl)-N- cyclohexylméthylaminocarbonyl/- butoxy carbostyrile 205 6-, 3-/N- (2-Hydroxyéthyl)-N(3-hydroxycyclohexyl)-amino- carbonyl/propoxy}carbostyrile 206 4-43-/N(2-Hydroxyéthyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/- propoxyecarbostyrile Cristaux pulvérulents incolores Plaquettes incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Cristaux pulvérulents incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Exemple no Composé 91,5-93 123-125 119-120,5 123-135 113,5-115 109-111 6D-62 78-81 64,5-66,5 112-114 125-12B 220-224 176-178 2477149 89 Exemple Forme des Point de n Composé cristaux fusion ( C) 207 4-Méthyl-6-f3-/N-(2-hydroxy- Aiguilles 171-173 éthyl)-N-cyclohexylaminoincolores 5 carbonyl/propoxy> carbostyrile 208 1-Ethyl-6-{4-/N-(4-hydroxySubstance - butyl)-N-cyclohexylméthyl- sirupeuse aminocarbonyl/butoxyj-3,4- incolore dihydrocarbostyrile 1 10 Spectre d'absorption IR: 9 cm (pur) : 1620, 1670 Analyse élémentaire (%):Calculé: C, 73,26; H, 9,56; N, 6,33 Trouvé : 73,42 9,41 6,21 Exemple 209 A 100 ml d'isopropanol on ajoute 2,0 g de 1-allyl-6hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile et 1,8 ml de DBU. On chauf- fe le mélange au reflux, en agitant, et on ajoute 4,2 g de 4-cyclohexyl-1l--bromobutylpipérazine. Apres l'addition, on continue à chauffer le mélange réactionnel au reflux en agitant pendant 2 heures, puis on concentre. On 20 extrait le résidu au chloroforme. On lave la couche chloroformiqcue à l'aide d'une solution aqueuse de NaOH 1N et à l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine l'agent de dessiccation par filtration et on concentre la liqueur-mère. On traite le résidu par chro-
25 matographie sur colonne de gel de silice (solvant: mé- lange 20/1 vol/vol chloroforme-méthanol). On obtient 3,5 g de 1-allyl-6-/3-(4-cyclohexyl-l-pipérazinylcarbonyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'une substance sirupeuse incolore. 30 Spectre d'absorption.IR: -) cm1 (pur): 1645, 1680 Analyse élémentaire (%): C, 71,04; H, 8,48 Calculé : C, 71,04; H, 8,48; N, 9,56 Trouvé : 70,95 8,61 9,72 Exemple 210 35 A 100 ml d'isopropanol on ajoute 1,6 g de 6-hydroxy- 3,4-dihydrocarbostyrile et 1,8 ml de DBU. On chauffe le mélange au reflux en agitant et on ajoute 4,2 g de 2477149 90 4-cyclohexyl-1-~-bromobutylpipérazine. Après l'addition, on continue à chauffer le mélange réactionnel au reflux en agitant pendant 8 heures, puis on concentre. On extrait le résidu au chloroforme. On lave la couche 5 chloroformique à l'aide d'une solution aqueuse de NaOH 1N et à l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium anhy- dre. On élimine l'agent de dessiccation par filtration et on concentre la liqueur-mère. On traite le résidu résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice 10 (solvant: mélange 20/1 vol/vol chloroforme-méthanol), obtenant ainsi 2,8 g de 6-/3-(4-cyclohexyl-1-pipérazinylcarbonyl)propox7/--3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 133-134 C. En opérant comme décrit à l'exemple 210, on obtient 15 les composés des exemples 211 à 216, comme suit: Exemple na Composé 211 6-/3-(4-Phényl-1-pipérazinyl- carbonyl)propoxy_/carbostyrile 20 212 6-/3- (4-Phényl-1:pipérazinyl- carbonyl)propoxy/-3,4-dihydrocarbostyrile 213 6-/3-(4-Phényl-1-pipéridyl- carbonyl)propoxy/carbostyrile 25 214 6-/3-(4-Benzyl-1-pipérazinyl- carbonyl)propoxy/carbostyrile 215 6-/3-(4-Cyclohexyl-1-pipérazinyl- carbonyl)propoxy/carbostyrile 216 6-/3-(4-Benzyl-l-pipéridyl- -30 carbonyl)propoxy/carbostyrile Forme des cristaux Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Prismes incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Point de fusion ( C) 202,5-203,5 182,5-183,5 190-191 174,5-175,5 184,5-186,0 145-146 Exemple 217 On dissout 1,0 g de 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/-2-propényloxyJcarbostyrile dans 50 ml de méthanol et on ajoute 0,1 g de carbone palladié à 5%. 35 On soumet le mélange à une hydrogénation catalytique à température ambiante sous la pression atmosphérique pen- dant 5 heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat 2477149 91 par distillation sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange chloroforme-éther de pétrole. On obtient 0,8 g de 63-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclo- hexylaminocarbonyl_7propoxy carbostyrile sous la forme 5 d'aiguilles incolores fondant à 165-166 C. - En opérant comme décrit à l'e les composés des exemples 218 à 25 Exemple no composé xemple 217, on obtient 3, comme suit: Forme des Point de cristaux fusion { C) 218 6-t3-/N-Ethyl-N-(3-pyridyl) - Aiguilles aminocarbonyl/propoxyjincolores carbostyrile 219 6-f3-/N-Ethyl-N-(2-pyridyl)- Aiguilles aminocarbonyl/propoxyl- incolores carbostyrile 220 6-î3-/N-Méthyl-N-(3-pyridyl- _ Aiguilles méthyl)aminocarbonyl/propoxyj-incolores carbostyrile 221 6-~3-/N-Méthyl-N-(2-tétra- _ Cristaux hydropyranylméthyl)aminocarbonyl/- granulaire propoxyjcarbostyrile incolores 222 8-,3-/-MVéthyl-N-(2-tétra- Aiguilles hydropyranylméthyl)aminocarbonyl. incolores propoxyJ-carbostyrile 223 6-43-/N-Méthyl-N- (2-tétra- Prismes hydropyranylméthyl) aminocarbonyl/incolores propoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile 224 5-43-/N-(2-Hydroxyéthyl)-NAiguilles cyclohexylaminocarbony1/propoxy3 incolores 3,4-dihydrocarbostyrile 225 6-/Ethyl-N-(3-pyridylméthyl)- Aiguilles aminocarbonylméthoxy/-3,4- incolores dihydrocarbostyrile 226 6-f5-/N-Méthyl-N-(2-tàtra- Aiguilles - hydropyranylméthyl)aminocarbonyl/incolores pentyloxy3carbostyrile 227 6-{3-/N-Ethyl-N-(3-pyridylméthyl)Aiguilles aminocarbonyl/propox ecarbostyrile incolores 228 6--L3-/N-Méthyl-N-(2-tétra- _ Aiguilles hydrofurylméthyl)aminocarbonyl/incolores propoxy}carbostyrile 229 6-{3-/N-(2-Hydroxydthyl)-N- Aiguilles cyclohexylaminocarbonyl/propoxy_- incolores 3,4-dihydrocarbostyrile 148-149 148-149 169,5-171 150-151,5 115,5-117 121,5-123,5 130-131,5 82-84 81-83 145-147 123-125 139-141,5 es 2477 1 49 92 Forme des cristaux Point de fusion ( C) 230 5-i3-/N-(2-Hydroxyéthyl)--Ncyclohexylaminocarbonyl/propoxy3- 3,4-dihydrocarbostyrile 231 6-f3-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/propoxyç3,4-dihydrocarbostyrile 232 6-f3-/N-(2-Hydroxyéthyl)-Ncycloo-tylaminocarbonyl/propoxy3- 3,4-dihydrocarbostyrile Aiguilles incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores 233 6-f3-/N-(2-Hydroxypropyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/propoxy3-carbostyrile 234 6-t3-/N-(4-Hydroxybutyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/- propoxy}carbostyrile 235 6-ú4-/N-(2-Hydroxypropyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 236 6-f4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/butoxy3- 3,4-dihydrocarbostyrile
237 6-.4-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/butoxy33,4-dihydrocarbostyrile 238 6-f4-/9-(2,3-Dihydroxypropyl)N-cyclohexylaminocarbonyl/- butoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile 239 6-f 4-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- cyclopentylaminocarbonyl/butoxy3-3,4-dihydrocarbostyrile 240 6-L4-/N-(2-Hydroxybutyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/ - butoxy carbostyrile 241 6-{4-/N(2,3-Dihydroxypropyl)- N-cyclohexylaminocarbonyl/- butoxy3-carbostyrile 242 6-~4-/N-(2-Hydroxybutyl)-N- cyclooctylaminocarbonyl/- butoxM carbostyrile 243 6-f5-/r-(2-Hydroxybutyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/pentyloxy}-3,4-dihydrocarbostyrile Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Prismes incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Cristaux pulvérulents incolores 201-203 153-155 120,5-122,5 122-123,5 91-93 112,5-113,5 102-103 127-128,5 138-140 86-89 98-100 Exemple n Composé 130-131,5 132-133 104-107 2477149 93 Exemple n Composé Forme des cristaux 244 7-i3-/N-(3-Hydroxypropyl)-N- Cristaux cyclohexylaminocarbonyl/- pulvérulents 5 propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile incolores 245 6-{4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- Cristaux cyclohexylaminocarbonyl/- granulaires butoxy carbostyrile incolores 246 6-{4-/N-Ethyl-N-(2-tétrahydro- Aiguilles 10 pyranylméthyl)aminocarbonyl/incolores butoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile 247 6-{4-/N-Propyl-N-(2-tétrahydro- Aiguilles pyranylméthyl)aminocarbonyl/incolores buto xy-3,4-dihydroc-arbostyrile l5 248 6-f4-/N-Butyl-N-(2-tétrahydro- Aiguilles pyranylméthyl)aminocarbonyl/incolores butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 249 6-$3-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N-Aiguilles (2-tétrahydropyranylméthyl)- incolores 20 aminocarbonyl/propoxy}carbostyrile 250 6-f4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N-(3Aiguilles pyridylméthyl)aminocarbonyl/- incolores butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 251 6-f4-/N-(2-Hydroxyàthyl)-N-(2Aiguilles 25 tétrahydropyranylméthyl)amino- carbonyl/butoxy}-3,4dihydrocarbostyrile 252 6-f4-/N-(3-Hydroxypropyl)-N-(2- Aiguilles tétrahydropyranylméthyDamino- incolores 30 carbonyl/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 253 6-{4-/N-(4-Hydroxybutyl)-N- Aiguilles (2-tétrahydropyranylméthyl)- incolores aminocarbonyl/butoxy}-3,4dihydrocarbostyrile Point de fusion ( C) 140-142 134-135 87-88,5 77-79,5 93,5-95,5 175,5-177 80-82,5 117-118,5 98,5-100 114-116 Exemple 254 A 100 ml d'éthanol on ajoute 5 g de 6-(4-/N-(2hydroxyéthyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl/-2-butényloxyj3,4-dihydrocarbostyrile et 1 g de carbone palladié à 40 1%. On soumet le mélange à une hydrogénation catalytique à la pression atmosphérique à température ambiante pendant 5 heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat. On 2477149 94 recristallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle- éther de pétrole, obtenant ainsi 4,2 g de 6-[4-/N-(2hydroxyéthyl)-N-cyclohexylméthylaminocarbonyl/butoxy3-3,4dihydrocarbostyrile sous la forme de plaquettes incolores 5 fondant à 123-125 C. En opérant comme décrit à l'exemple 254, on obtient les composés des exemples 255 à 273, comme suit: Exemple -0 Comnnos Forme des Point de cristaux fusion (WC) 255 6-/N-(2-Hydroxyéthyl)-Nphénylaminocarbonylméthoxy/- carbostyrile 256 6-{3-/N-(2-Méthoxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/- propoxy}-carbostyrile 257 6-{3-/N-(2-Hydroxy-1-méthyl- propxy-N-cyclohexylaminométhylcarbonyl/propoxy}carbostyrile 258 6-{3-/N-(2-Hydroxyéthyl)-Nbutylaminocarbonyl/propoxy)- carbostyrile 259 6-{3-/N-Di-(2-hydroxyéthyl)aminocarbonyl/propoxy}- carbostyrile 260 6-f4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N-phényl- aminocarbonyl/-butoxy3-3,4dihydrocarbostyrile 261 6 4-/ N-(2-Hydroxythyl)-Nbenzylaminocarbonyl/-butoxy}- 3,4-dihydrocarbostyrile 262 6-{4-/N-(2-Hydroxyéthyl)-N- cyclohexylméthylaminocarbonyl/butoxyj-3,4-dihydrocarbostyrile 263 6-.4-FN-(4-Hydroxybutyl)-Ncyclohexylméthylaminocarbonyl/- butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile 264 6-f4-/N- (2-Hydroxybutyl) -N- cyclohexylméthylaminocarbonyl/butoxy~3-3,4-dihydrocarbostyrile 265 6--,4-/N-(2-Méthoxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/- butoxy}carbostyrile Cristaux pulvérulents incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Plaquettes incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores 162-165 142,5-143,5 179,5-181,5 153-154 122-123,5 113-116 91,5-93 123-125 119-120,5 123-125 107-109 il 2477149 95 Forme des Point de cristaux fusion ( C) 266 6-f5-/N- (2-Hydroxyéthyl)-Nbenzylaminocarbonyl/pentyloxy}- 5 3,4-dihydrocarbostyrile 267 6-{3-/N-(2-Benzoyloxyéthyl)-N- cyclohexylaminocarbonyl/- propoxyJ carbostyrile 268 6-/4-/N-(3-Avétyloxypropyl)-N(2-tétrahydropyranylméthyl)-- aminocarbonyl/butoxyJ-3,4dihydrocarbostyrile 269 6-f4-/N-(2,3-Dihydroxypropyl)-Ncyclohexylméthylaminocarbonyl/- 15 butoxy>-3,4-dihydrocarbostyrile 270 6-f4-/N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-
cyclohexylméthylaminocarbonyl/- butoxy}-carbostyrile 271 6-{3-/N(2-Hydroxyéthyl)-N- 20 (3-hydroxycyclohexyl) aminocarbonyl/propoxycarbostyrile 272 4-f3-/N- (2-Hydroxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/- propoxy}carbostyrile 25 273 4-Méthyl-63-/N-(2-hydroxy- éthyl)-N-cyclohexylamino- carbonyl/propoxy carbostyrile Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Cristaux pulvérulents incolores Cristaux pulvérulents incolores Cristaux pulvérulents incolores Aiguilles incolores Aiguilles incolores Exemple 274 On dissout 1,0 g de 6-/3-(4-phényl-l-pipérazinylcarbonyl)-2-propionyloxy/carbostyrile dans 50 ml de méthanol, puis on ajoute 0,1 g de carbone palladié à 5%. On soumet le mélange à une hydrogénation catalytique à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 5 heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le catalyseur par filtration et on concentre le fi'ltrat par distillation sous pression réduite, jusqu'à siccité. -On recristallise le résidu dans un mélange chloroforme-éther de pétrole, obtenant ainsi 0,75 g de 6-/3-(4-phényl-l-pipérazinylcarbonyl)propoxy7carbostyrile 40 sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 202,5- 203,5 C. Exemple no Composé 93,5-95,5 94-97 64,5-66,5 112-114 125-128 220-224 176-178 171-173 2477149 96 En opérant comme décrit à l'exemple 274, on obtient les composés des exemples 275 à 280, comme suit: Composé Forme des Point de cristaux fusion (OC) 275 6-/3-(4-Cyclohexyl-1-pipérazinyl-.Aiguilles carbonyl)propoxy/carbostyrile incolores 276 6-/3-(4-Phényl-1-pipérazinylAiguilles carbonyl)propoxy/-3,4- incolores dihydrocarbostyrile 277 6-13-(4-Phényl-1lpipéridyl- Aiguilles carbonyl)propoxy/carbostyrile incolores 278 6-Z3-(4-Benzyl-lpipérazinyl- Prismes carbonyl)propoxy/carbostyrile incolores 279 6-/3-(4-Cyclohexyl-I-pipérazinyl- Aiguilles carbonyl)propoxy/-3,4-dihydroincolores carbostyrile 280 6-13-(4-Benzyl-1-pipéridyl- Aiguilles carbonyl)propoxy/carbostyrile incolores 184,5-186 182,5-183,5 190-191 174,5-175,5 133-134 145-146 Exemple n 2477149 97

Claims (11)

REVENDICATIONS
1. Dérivé de carbostyrile, et ses sels, répondant à la formule (I): " R3 0-A-CONR4 2 (i) ""N""N O 1l R 5 dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe alcényle inférieur ou un groupe phényl-alcoyle inférieur; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle 10 inférieur ou un groupe répondant à la formule , R3 -O-A-CON -R4 dans laquelle: A représente un groupe -O-A-CON R4 alcoylène inférieur; R3 représente un groupe alcoyle infé- rieur, un groupe hydroxy-alcoyle inférieur, un groupe 15 alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, un groupe alcanoyloxy inférieur-alcoyle inférieur ou un groupe benzoyloxy- alcoyle inférieur; et R représente un groupe cycloalcoyle en C3 à C10 pouvant être substitué par au moins un groupe hydroxy sur le noyau-cycloalcoyle, un groupe cycloalcoyl 20 (en C3 à C10)-alcoyle inférieur, un groupe phényle, un groupe phényl-alcoyle inférieur pouvant porter au moins un substituant alcoxy dans le noyau phényle, un groupe alcoyle inférieur pouvant porter au moins un substituant hydroxy, un reste de noyau hétérocyclique ou un groupe 25 alcoyle inférieur portant un reste de noyau hétérocyclique comme substituant; en outre, R3 et R4 ainsi que l'atome d'azote adjacent, et avec ou sans autre atome d'azote, /--\ 5 peuvent former un groupe de formule -N B-R dans laquelle R représente un groupe phényle, un groupe cycloalcoyle en 2477149 98 C3 à C10 ou un groupe phényl-alcoyle inférieur , et B re- présente un groupe méthine ou un atome d'azote; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile étant une liaison simple ou double; la posi- 5 tion substituée du groupe de formule R3 -O-A-CONX 4 R étant l'une quelconque des positions 5, 6, 7 ou 8 du sque - lette carbostyrile; lorsque le groupe répondant à la formu- 10 le R3 -O-A-CON 4 est en position 5, 6, 7 ou 8 du squelette carbostyrile, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; et lors- que R représente un groupe de formule R3 15 -O-A-CON 4 les positions 5, 6, 7 et 8 du squelette carbostyrile portent des atomes d'hydrogène et ne sont pas substituées par des groupes de formule R3 ; et lorsque R 20 -O-A-CON ,,-IR4 représente un groupe alcoyle inférieur, R4 ne doit être ni un groupe cycloalcoyle en C3 à CO10, ni un groupe cyclo- alcoyle (en C3 à C1O-alcoyle inférieur, ni un groupe 25 alcoyle inférieur.
2. Dérivé de carbostyrile suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R3 représente un groupe hydroxy- alcoyle inférieur, un groupe alcoxy(inf.)-alcoyle infé- rieur, un groupe alcanoyloxy(inf.)-alcoyle inférieur ou 30 un groupe benzoyloxy-alcoyle inférieur.
3. Dérivé de carbostyrile suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R3 , R4 et l'atome d'azote adjacent, ainsi qu'avec ou sans autre atome d'azote, forment un groupe de formule -N B-R5 dans laquelle R5 et B ont \35 les significations précites. 35 les significations précitées. 2477149 99
4. Dérivé de carbostyrile suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe alcoyle inférieur et R4 un reste de noyau hétérocyclique ou un groupe alcoyle inférieur portant un-reste de noyau hété- 5 rocyclique.
5. Dérivé suivant la revendication 2, qui est le 6-t 3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7propoxy}- carbostyrile, le 6-f3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile, le 10 6-.3-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl7propoxy}carbostyrile, le 6-f4-/N-(2-méthoxyéthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7butoxy}carbostyrile, le 6-{4-/N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/7butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile, le 6-[4-/N-4-hydroxybutylN-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl/butoxy}3,4dihydrocarbostyrile, le 6-{4-/N-(3-acétyloxypropyl)-N(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbonyl7propoxy}-3,4dihydrocarbostyrile, le 6-{3-/_N-(2-benzoyloxyéthyl)-Ncyclohexylaminocarbonyl/propoxy carbostyrile, le 20 6{-3-/N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile, le 6-{4-/N-(2,3dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/butoxy}-3,4dihydrocarbostyrile, le 6-{4-/N-2-hydroxyéthyl)-Nphénylaminocarbonyl/7butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile, le 25 6-L4-/N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/7butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile, le 6-/4-fN-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl}butoxy7-3,4-dihydro- carbostyrile, ou le 6-/3-fN-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl}propoxz7-3,4-dihydrocarbostyrile. 30
6. Dérivé suivant la revendication 3, qui est le 6-/3-(4-phényl-1-pipérazinylcarbonyl)propoxy7carbostyrile ou le 6-/3-(4-cyclohexyl-1-pipérazinylcarbonyl)propox~7- carbostyrile.
7. Dérivé de carbostyrile suivant la revendication 35 4, qui est le 6-{4-/-4-butyl-N-(2-tétrahydropyranylméthyl)aminocarbony1/butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrile. 2477149 100
8. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule générale (I) telle que définie à la revendication 1; caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de carboxyalcoxy carbostyrile répondant à la 5 formule générale (II): O-A-COOH R2 I~~~~~(Z 0 10 dans laquelle: R1 et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les signi- fications définies à la revendication 1; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe répondant à la formule -O-A-COOH dans laquelle A 15. a la signification définie à la revendication 1; et la position du groupe de formule -O-A-COOH est l'une quelconque des positions 5, 6, 7 ou 8 du sque- lette carbostyrile; lorsque le groupe de formule -O-A-COOH est en position 5, 6, 7 ou 8 du squelette 2. 20 carbostyrile, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; et lorsque R2 représente un groupe de formule -O-A-COOH, les positions 5, 6, 7 et 8 du squelette carbostyrile portent des atomes d'hydrogène et ne sont pas substituées par des groupes répondant à la 25 formule -O-A-COOH; avec une amine répondant à la formule (III): 3 HN s R4 ~~~(III) 3R4 30 dans lequel R3 et R4 sont tels que définis à la revendica- tion 1.
9.Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 35 dérivé d'hydroxy carbostyrile répondant à la formule géné- rale (VIII): 2477149 101 OH R2" N O (VIII) 1 1 R1 dans laquelle R1 et la liaison carbone-carbone entre les 5 positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les signi- fications définies à la revendication 1; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un grou- pe hydroxyle; et la position du groupe hydro- xyle est l'une quelconque des positions 5, 6, 7 ou 8 du 10 squelette carbostyrile; lorsque le groupe hydroxyle est en position 5, 6, 7 ou 8 du squelette carbosty- rile, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; et lorsque R2 est un groupe hydroxy, les positions 5, 6, 7 et 8 du squelette carbostyrile 15 portent des atomes d'hydrogène et ne sont pas substituées par des groupes hydroxyle; avec un dérivé d'alcaneamide répondant à la formule (IX): 3 x'-A-CON 4 (IX) 20 R dans laquelle R3, R et A sont tels que définis à la revendication 1 et X' représente un atome d'halogène, un groupe alcanesulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy ou un groupe aralcoylsulfonyloxy, en présence d'un composé 25 basique.
10. Procédé de préparation d'un dérivé de carbostyrile répondant à la formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un dérivé de carbostyrile répondant à la formule générale (XI) 2477149 102 (XI) dans laquelle: R1 et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les signi- fications définies à la revendication 1; R2 représente 5 un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe répondant à la formule -O--1-CON R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1 et 10 M représente un groupe alcoylène inférieur insaturé ; et la position du groupe de formule R3 -O-M-CON<R4 est l'une quelconque des positions 5, 6, 7 ou 8 du squelette carbostyrile; lorsque le groupe répondant à 15 la formule -3 _R 3 est en position -O-M-CON.- "'~ R 4 un atome d'hydrogène ou lorsque R représente 5, 6, 7 ou 8 du squelette 2"' carbostyrile, R2 représente un groupe alcoyle inférieur; et, un groupe répondant à la formule /R3 -O-M-CON~R4 , les positions 5, 6, 7 et 8 du squelette carbostyrile portent des atomes d'hydrogène et ne sont pas substituées par des groupes répondant à la formule 3 -O-M-CON - \ R4 20 25 2477149 103
11. Composition pharmaceutique utilisable notamment pour la prévention et le traitement des thromboses, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, un dérivé de carbostyrile répondant à la formule 5 générale (I) telle que définie à la revendication 1.
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