FR2464254A1 - Acides oxoimidazolinalcanoiques, leurs sels et esters, procede pour leur preparation et medicaments qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES D'IMIDAZOLINE, A SAVOIR DES ACIDES O(2-OXO-4-IMIDAZOLIN-1-YL)-ALCANOIQUES, LEURS SELS ET ESTERS DE FORMULE GENERALE I: (CF DESSIN DANS BOPI) OU: N REPRESENTE UN NOMBRE ENTIER ALLANT DE 1 A 8; R REPRESENTE H, UN ION ALCALIN OU UN GROUPE HYDROCARBURE SATURE A CHAINE DROITE OU RAMIFIEE AYANT DE 1 A 6ATOMES DE CARBONE; R REPRESENTE UN RADICAL AROMATIQUE NON SUBSTITUE OU SUBSTITUEOU UN NAPHTYLENE; LES SUBSTITUANTS X ET Y POUVANT ETRE SEMBLABLES OU DIFFERENTS; ET H REPRESENTANT UN HALOGENE OU UN ALCOXY. LES DERIVES D'IMIDAZOLINE DE L'INVENTION SE CARACTERISENT PAR UNE FORTE ACTIVITE ANTITHROMBOTIQUE ET CONVIENNENT EGALEMENT COMME MEDICAMENTS ANTIARTERIOSCLEROTIQUES, TOUT EN PRESENTANT PAR AILLEURS DES EFFETS ANALGESIQUES.
Description
La présente invention concerne de nouveaux
dérivés d'imidazoline, à savoir des acides A -(2-oxo-
4-imidazolin-1-yl)-alcanoïques, leurs sels et esters de formule générale I HU,N-(C.2)n-OOR1
H 2 I
H R
o n représente un nombre entier allant de 1 à 8,
Ri représente H, un ion alcalin ou un groupe hydrocar-
bure saturé à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 représente un radical aromatique non substitué ou substitué / I ou un naphtyle; les substituants X et Y pouvant être semblables ou différents et
H représentant un halogène ou un alcoxy.
Les dérivés d'imidazoline de l'invention se caractérisent par une forte activité antithrombotique
et conviennent également comme médicaments antiartério-
sclérotiques, tout en présentant par ailleurs des effets analgésiques.
L'invention concerne en outre un procédé par-
ticulièrement approprié de préparation des nouveaux
acides a -(2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-alcanoiques aryl-
substitués de formule générale (I), caractérisé en ce qu'on fait réagir des oxazolinones de formule générale -2-
0 II
R 2 O O II
o R a la signification donnée ci-dessus, dans un sol-
vant organique aprotique, comme par exemple le diméthyl-
formamide, l'acétone ou le benzène, éventuellement en
ajoutant un catalyseur comme la triéthylamine, la pyri-
dine, un carbonate alcalin ou un cyanate alcalin, avec des aalcoyloxycarbonylalcoylisocyanates de formule générale O=C=N-(CH2)n-COOR III o n a la signification donnée dans la formule (I) et o
R est un groupe méthyle ou éthyle, pour donner des N-
( L -alcoyloxocarbonylalcoyl)-2-oxo-4-oxazolin-3-carbox-
amides de formule Il N-C-- NH-(CH2)n-COOR
2O IV
R2 o n, R et R2 ont les significations données dans les
formules (I) et (III).
On transforme les composés de formule IV en milieu acide, par exemple dans l'acide acétique glacial/ HC1 ou l'acide acétique glacial/HBr avec hydrolyse et
séparation de dioxyde de carbone, pour donner les com-
posés de formule (Ia)
0
HN N--(CH2)n-C00H I L Ia R2 Les composés de formule générale (Ia), qui -3sont identiques aux composés de formule (I) lorsque R1 = H, peuvent être transformés en leurs sels alcalins en employant les procédés habituels par réaction avec des hydroxydes alcalins ou des carbonates alcalins, ou en leurs esters par traitement avec des alcools en pré-
sence d'un catalyseur acide.
la préparation des imidazolinones de formule (I) est précisée par le schéma de formules suivant:
0
NH H+ 0=0N-(H2)n-COOR III __ -(CH2)_00 +=GN(C2n N I-CO
O < R2 0 10 IV
o + 20 HN N-(H2)n-COOH a
-002, -ROH
+ Alcali+Éq + ROHE,
(X=O0, HOO, G - H20
1/20o32) 3, o HN _ -_(GH2)n-C00R1 I l_, 2I On peut également préparer les imidazolinones de formule (I) par réaction des sels des aminocétones de formule générale (V)
CE2-NH2- HX V
1R2 0
-4- o R a la signification donnée ci-dessus et o X = Cl,
Br, HS048, avec des X -alcoyloxycarbonylalcoylisocya-
nates (III) dans un solvant organique aprotique, comme par exemple le benzène, l'acétone,-le diméthylformamide, à des températures comprises entre 0 et 1000 C en ajou-
tant une base organique, comme par exemple la triéthyl-
amine ou la pyridine, la réaction étant complétée à la
fin par une acidification et un chauffage du mélange ré-
actionnel. Les nouvelles imidazolinones de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes,
comme une efficacité anti-thrombotique, anti-artério-
sclérotique et analgésique. Elles sont en outre très
bien acceptées par l'estomac et peuvent donc être uti-
lisées en particulier dans le traitement des maladies
thrombotiques et artériosclérotiques de par les proprié-
tés favorables qu'elles présentent simultanément pour
l'appareil gastro-intestinal.
Pour la prophylaxie médicamenteuse des throm-
boses, on a surtout utilisé jusqu'ici les anticoagulants.
Les anticoagulants empochent lorsqu'ils sont employés à une dose suffisamment élevée la formation de fibrine et ainsi l'apparition d'un caillot de coagulation, mais ne peuvent cependant pas influencer l'agglutination initiale des thrombocytes, c'est-à-dire la formation du
caillot plaquettaire.
Depuis qu'on a découvert ces derniers temps l'importance des thrombocytes dans la thrombogenèse, les substances inhibitrices de l'agglutination, comme par exemple l'acide acétylsalicylique, prennent de plus
en plus d'importance comme anti-thrombotiques.
L'acide acétylsalicylique possède cependant toute une série d'effets secondaires indésirables. On
n'a donc pas manqué de rechercher de nouveaux inhibi-
teurs de l'agglutination des thrombocytes, présentant -5- une bonne action anti-thrombotique et une bien meilleure
acceptabilité par l'estomac que l'acide acétylsalicy-
lique.
On a maintenant trouvé que les nouveaux com-
posés de formule générale I selon l'invention possèdent
un fort effet d'inhibition de l'agglutination des throm-
bocytes ainsi qu'une action d'inhibition de l'adhérence pour une faible toxicité DL50 Souris/i.v 922 mg/kg (7 jours) DL50 Souris/p.o 2002 mg/kg (7 jours)
et une excellente acceptabilité par l'estomac.
Les nouveaux composés de formule générale I
peuvent également être combinés avec avantage avec d'au-
tres substances actives comme par exemple des anti-
coagulants, en particulier l'héparine, les dérivés de
l'héparine et les dérivés de la coumarine. En particu-
lier dans la prophylaxie des complications thrombo-
emboliques, il est souhaitable d'agir sur l'inhibition
de l'agglutination des thrombocytes ainsi que sur l'in-
hibition de la coagulation du sang. Là encore, les com-
posés selon l'invention se révèlent particulièrement efficaces en combinaison avec les anticoagulants, en particulier avec l'héparine et ses dérivés, comme le
montrent les expériences ci-dessous.
L'examen de l'effet des composés selon l'in-
vention sur l'agglutination des plaquettes s'effectue selon l'agglutination induite par le collagène, d'après le procédé de Born. Nature 4832/927, 29 (1962). L'effet d'inhibition de l'agglutination des plaquettes par les substances est examiné in vitro sur du plasma humain riche en plaquettes. Les résultats sont donnés dans le
tableau ci-dessous.
On déduit des exemples suivants l'inhibition
en pourcentage de l'agglutination induite par le colla-
gène in vitro par les substances des exemples donnés au -6- tableau 3 ou leurs combinaisons avec l'héparine à une
concentration finale de 0,3 ou 0,6 micromole de subs-
tance par ml de plasma humain riche en plaquettes.
Substances des exemples du % d'inhibition par rapport au témoin
Tableau 3
lc 2c c Combinaison 1 c + Héparine lc + Héparine % (0,3pmol 46 % (0,3,, mol 63 % (0,3/umol % (0,3,,umol 82 % (0,6/umol lc/ml) 2c/ml) c/ml) lc/ml; Héparine 200 IE/ml) le/ml; Héparine 200 IE/ml) Les nouveaux composés de formule (I) peuvent
être administrés par exemple par voie orale, par injec-
tion ou par voie rectale dans des formulations pharma-
ceutiques appropriées, qui se présentent à l'état solide
ou liquide sous forme de suspensions ou de solutions.
Comme exemples de telles formulations il faut mentionner les comprimés, les poudres, les capsules, les granulés,
les pastilles, les ampoules, les sirops et les supposi-
toires.
Les formulations mentionnées ci-dessus peu-
vent en outre contenir d'autres substances actives, en particulier des anti-coagulants, par exemple l'héparine,
les sels d'héparine et les dérivés de coumarine.
La quantité efficace des composés de formule (I) peut être librement modifiée, de façon correspondant
à la dose souhaitée, mais s'élève cependant habituelle-
ment à environ 0,1 à 80 % par rapport à la quantité totale représentée par le support ou le diluant et le composé de formule (I). De façon très générale on peut employer la concentration voulue pour l'administration nécessaire à des doses comprises entre 0,1 et 100 mg/kg
de poids corporel par jour.
-7- Les supports ou diluants peuvent être des liquides ou des solides pharmaceutiquement acceptables, et l'expression support comprend également au sens de l'invention les adjuvants. Comme exemples de supports liquides, il faut mentionner l'eau distillée injectable,
la solution isotonique de chlorure de sodium, la solu-
tion de Ringer, la solution de Locke, l'éthylèneglycol,
le polyéthylèneglycol, l'alcool éthylique, le propylène-
glycol, la glycérine et les huiles végétales. Les sup-
ports solides comprennent par exemple le chlorure de sodium, le glucose, le lactose, l'amidon, é16 saccharose, l'alcool cétylique, lebeurre de cacao et le stéarate de magnésium. La préparation des composés selon l'invention est précisée par les exemples suivants:
Exemple 1
a) Préparation du R-éthyloxycarbonylheptyl)-2-oxo-5-
phényl-4-oxazolin-3-ylcarboxamide.
On dissout 16,1 g (0,1 mole) de 5-phényl-4-
oxozolin-2-one dans 100 ml de DMF absolu et on ajoute
,6 g (0,12 mole) d'éthyloxycarbonylheptylisocyanate.
On agite le mélange pendant 24 heures à 50-60 C., on
le mélange avec de l'eau, on sépare le précipité hui-
leux-cristallin apparu, on le lave à l'eau et on le
sèche sous vide à la température ambiante. On recris-
tallise le produit brut à partir de l'éthanol.
Rendement: 27 g (72 %) avec Pf 97-99 C.
De manière analogue, on réalise les exemples 2a-10a contenus dans le tableau I o, comme il est dit, quelques carboxamides sont traités plus avant comme
produits bruts.
b) Préparation de l'acide 8-(2-oxo-5-phényl-4-imidazo-
lin-1-yl)-caprylique.
On verse sur 37,4 g (0,1 mole) de N-éthyloxy-
carbonylheptyl)-2-oxo-5-phényl-4-oxazolin-3-ylcarboxamide -8- un mélange de 800 ml d'acide acétique glacial et de
ml d'acide bromhydrique à 63 % et on chauffe le mé-
lange au reflux pendant 2 heures, on le concentre le plus possible sous vide et on dilue le résidu avec de l'eau. On sépare le produit brut précipité et on le lave avec un peu d'eau. Après séchage, on purifie le composé par chromatographie sur colonne (gel de silice/CHC13/ méthanol).
Rendement: 18,1 g (60 %) avec un Pf de 83-85 C.
De manière analogue on réalise les autres
exemples 2b-10b contenus dans le tableau 2.
c) Préparation du sel de sodium de l'acide 8-(2-oxo-5-
phényl-4-imidazolin-1-yl)-caprylique. On mélange un mélange de 30,2 g (0, 1 mole) d'acide 8-(2-oxo-5-phényl-4-imidazolin-1-yl)-caprylique
et de 8,4 g (0,1 mole) de carbonate acide de sodium an-
hydre avec de l'alcool à 25 % et on agite en réchauffant légèrement jusqu'à dissolution complète. On concentre la solution sous vide jusqu'à siccité et on pulvérise
le résidu solide.
Rendement: 32,4 g (100 %).
De manière analogue on réalise les autres exemples
2c-10c contenus dans le tableau 3.
Les exemples suivants doivent préciser l'in-
ventiôn. Les points de fusion donnés ont été mesurés
avec un appareil permettant de déterminer électrother-
miquement les points de fusion, et ils ne sont pas cor-
rigés. Les spectres IR ont été enregistrés avec l'appa-
reil Perkin-Elmer 257, les spectres RPI avec les appa-
reils à 60 IHz et 80 iÂz de la société Bruker (standard
interne: tétraméthylsilane, en dehors des enregistre-
ments par D20: sel de sodium de l'acide 3-triméthyl-
silylpropionique) et les spectres de masse ont été enre-
gistrés avec l'appareil Varian MAT-311A (70 eV).
-9- tions suive Dans Lntes
les données 1H-RN on a les abrévia-
Slv: solvant DIF: Diméthylformamide DMSO: Diméthylsulfoxyde s: Singlet d: Doublet t: Triplet q: Quartet m: Multiplet mc: Multiplet centré sur TABLEAU I: N-(W -alcoxycarbonylalcoyl)-2-oxo-4-oxazolin-5-carboxamides IV par réaction des 4-oxazolin-2-ones II avec les) alcoyloxycarbonylalcoylisocyanates III Exemple N - 0- 2 n- (CH) en [O] Données IR en Lcm-1] n R R2 no Z2 O-10 H = fen n2 2 nI R I la UH iC 9799 a 7 2H5 97-99 dans KBr: 3340, 3140, 1765, 1734, 1700,
7102115 1545
2a 16 C25 I i 92-95 dans KBr: 3340, 3140, 1760, 1735, 1712, 3a 1 C 180182 dans KBr: 3320, 3140, 1772, 1740, 1715, 4a I C H -021 211-215 dans KBr: 3330, 3140, 1780, 1740, 1710, 2, cîY1530__1740___1701530 a "6 C! H Cci 119-121 dans KBr:3340, 3140, 1762, 1735, 1708 6a 5! CH non déterminé dans CCl4: 3350, 3170, 1775, 1735, 1725 2 5 (épaulement), 1535 7a 8 C2 5 non déterminé dans KBr: 3340, 3140, 1755, 1735, 1705, ,,III I. I. IiI I I1540 o I IN as tn 4:i TABLEAU I (Suite) F 8a a6Âi 2H5 0HI0 i non d6terminé Film: 3350, 3150, 1760, 1735, 1705,
I 1540
CH30154
j9a '6 CH CHO non déterminé dans KBr: 53350, 3150, 1755, 1735, 1710, _ _ 7 jttnn2t5 __I30 _ a _ilm_: 1540 - 0 a 7 CH3 non déterminé Film: 3330, 3150, 1765, 1730, 1705, O s I I rlo b. 0% 9% ru ul TABLEAU 2: Préparation des acides L-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-alcanoiques I à partir des N-(w alcoxycarbonylalcoyl)-2-oxo-4-oxazolin-5-carboxamides IV N -(H2)n-C-ooH
I-I R2
Ia = I (R1=H) n ' R2 Pf en [L C] Fréquences IR des groupes carbonyle en [ om-1] Données SM en [m/e]
t.- " - '. .. .. '....., 55%), z....
lb 7 83-85 1725, 1660 302 (M+, 55%), 285 (M- 8%)
! 11725 1665016- 8
(KBr) 243 (M -CH2COOH, 15%), 173 (37%), jL, i 160 (100/o), 145 (9/D) 2b 6 152-137 1720, 1655 288 (M+, 8%), 271 (M±0H, 38%) <O>-2 (KBr) 229 (M CH2C0oH, 20/0), 175 (39%3, j<_J N-I 160 (100/, 145 (10O%) 53b I 255-258 1722, 1620 218 (M+, 100oo), 174 (M±C02, 25%), Qz (KBr) 175 (M -COOH, 67%) , 160 (1%YO), i, i,,iiii145 (24%) 4b i.. 272-275 1728, 1645 252, 100%), 208 (M 0o-C02, 31%), --_ (KBr) 207 (M±COOH, 71%),
194 (5%), 179 (30%)
I. -......., 1%, i0 '-
b 6 156-160 1710, 1660 322 (M, 81%), 505 (M±HI, 3e/) J(KBr) 265 (M+CHi2COOH, 18%), 207 (51%3, 194 (100/o, 179 (11%
Exemple
no I Il rlo Ni ni TABLEAU 2 (Suite) 274(M+j 100%), 257 (M±OH, 42%o) 215 (M -CH2COOH, 25%), 173 (42/o),
(96%), 145 (11%)
516 (M+, 76%)), 299 (M±0H, 35o%) 257 (M -CH2cOH, 11%), 173 (38/03, (100o%) 145 (10%) 318 (M+, 100o%) 301 (M±OH, 2/o), 259 (M-0H200oH, 11%), 203 (41%),
(83%), 175 (35%),
396 (M+ 100%), 379 '(M±OH, 28%),
337 (M±CH2C00OH, 14%), 281 (23%),,
268 (66%, 255 (34/) I
552 (M+, 100%), 335 (M-OH, 36%) |
293 (M±CH2000H, 13%), 225 (46%),
210 (68%,o 195 (3"o) iN a'l g,
TABLEAU 3: Préparation des sels de sodium I (R1=Na) des acides & (2-oxo-4imidazolin-1-
yl)-alcanoïques I (R1=H) O HN- (ó2) n-COORS H ≥2 I (R1=Na) Do'nées 1HRMN des sels de sodium I (R -Na, Slv: D20) ou dans la mesure
o I (RI=Na) n'a pas été mesuré -
les données de l'acide libre I
(RW=H, avec indication du solvant).
Va1lursq rp en nnm Fréquences IR des groupes carbonyle en [cm-1] n 1 _-- -i tI 1c 7i. 0,8-1,8 (m, 10H [CH]), 2,16 (t, 1675, 1565 J=7-Tz, 2 H [CO22], 3,57 (me, large, (KBr)
____ 2__ _ LaH2I), 6,33 s, iH,/Hétéro-
cycle-CH]), 7,20 (s, 5H Laromatique]).
2c 6 Acide libre (cf. ExemDle 2b)1 Slv: i 1675, 1560 DMPF-,; (KBr) o0,4-1, 33 (m, 8H LCH2]), 1 70 (t, <J= Hz 2) H [CHi), 3,27, t, J=6Hz,
2HLCH2]) 6 13 (s, 1H [Hétérocvcle-
CI), 6,9 7 (s, 5H LAromatiquej), 9,87 (s, large, 1H, échangeable avec D20) . i,- . _ inoi t I,,,..,-,, , I I II i,, 3c 1 Acide libre (cf. ExemDle 3b) , Slv: 1720, 1615 (KBr)
_ -4,40 (s, 2H [CH2]), 6,60 (s, 1H LHé-
téroc cle-CH]), 7,43 (s, 5H LAroma-
tiqueJ), 10,10 (s, large, 1H, échan-
"!| i geable avec D20).
{ i, { i. i i i i, ii i iii i ii,.i. i r7o ru n
Exemple
n _P I I TABLEAU 3 (Suite) 4c 419 (s. I CH]), 6,57 (s, 1H 1710, 1605 C1 _ 1Hétérocycle-CHe]), 7,37 (me, 4H (Kbr)
L Aromatique]).
Acide libre (cf. Exemple 5b), Slv: DM-d: 1,27 (mc 8H[0CH2]), 2,22 (tJ=7Hz 2H [CH2]3, 3 73 (t,J=7Hz, 2LH[CH2), 6,67 (s, 1H [Hétérocycle-CH]), 7,50 (mc, 4H [Aromatique]), 10,30 (s,
large, 1H, échangeable avec D20).
1,30 (mc, 6H [CH2]), 2,04 (t,J=7Hz, 2H[LOH2]), 3,61 (t,J=6Hz, 2H [LCH2]), 6,36 (s, 1H [Hétérocycle-CH]), 7,35 (s, 5H Aromatique])
1680, 1560
(KBr)
1680, 1580
(KBr) I kn I LN 0% n11 c 6c
,.,.. ,.,,rfm,....DTD: 7c 8 0,66-1,65 (m 12H [LOH2]), 2,11 (t,J= 1675, 1560 V.7Hz, 2H JCHnj), 3, 64 (mclarge, 2 KBr) 00 - LCH2]), 6,35 (s, 1H [Héterocycle-CH]),
7,27 (s, 5H [Aromatique]).
ci TABLEAU 3 (Suite) CHO3 o Acide libre (cf. Exemple 8b), Slv.: 1,22 (mc 8H [CH2]), 2,14 (tJ=7Hz, 2H [.CH2]3, 3,38 mic, large, 2H LCH2]), (s, 3H LCH J), 5,09 (s 1H Hétérocycle-CH), 6,88-7,22 (m, 4H Aromatique]), 10,90 (s, large, 1H,
echangeable avec D20).
1675, 1560
(KBr) 9c 6 Acide libre (cf. Exemple 9b), Slv.: 1675, 1560 Br DMSO--d:* (KBr) is >_E1,20 (mc, 81 [CH2]), 2,13 (tJ-=6Hz, OCH30E - 2II CH2]), 3, 63:t, large, 2H [CH2]), H 9,9,(si 3H LCH3j), 6,50 (s, 1H It lXH6terocycleCHJ), 7,0-7,7 (m, 3H Aromatique]), 10,23 (s, large, 1H, echangeable avec D20). _ __ cl7. 0,3-1,5 (m, 10H [CH2]), 2,00 (t,J= 1675, 1517 e I 17,5 Hz, 2H LCH2]), 3,22 (mc, large (KBr)
2H LC012], 6,08 (s, 1H.Hétéro-
! cycle-H J), 6,83-7,61 (m, 7H LAro-
( 1 [_ tmatique).
ra Ln 8c 6 I OU I -17-
Exemple 11
Préparation de l'ester méthylique de l'acide 8-(2-oxo-
-phényl-4-imidazolin-1-yl)-caprylique.
On mélange 15,1 g (0,05 mole) d'acide 8-(2-
oxo-5-phényl-4-imidazolin-1-yl)-caprylique avec 10 ml de méthanol et on introduit dans le mélange de l'acide
chlorhydrique jusqu'à saturation. En continuant à in-
troduire de l'HCl, on chauffe au reflux pendant 2 heures, on concentre le mélange sous vide et on l'absorbe dans
le chloroforme. On sèche la solution de chloroforme plu-
sieurs fois avec une solution de Na2C03, puis on la lave à l'eau et on sèche sur Na2SO4. On enlève le solvant et
on sèche le résidu huileux sous vide.
Rendement: 15,3 g (97 %), huile incolore.
De manière analogue on réalise les autres exemples 12-14 contenus dans le Tableau 4, et dans l'exemple 14 on chauffe le mélange réactionnel non pas au reflux, mais à environ 1000 C et on purifie en outre le résidu huileux par chromatographie sur colonne (gel
de silice//CH013/méthanol).
TABLEAU 4: Préparation des alcoylesters I (R1 = alcoyle) des acides W(2oxo-4-
imidazolin-1-yl)-alcanoiques I a EN- N-R(02)n-OOR1
HJ -' 2
n I R1 R2 Fréquences IR Données SM en [m/3] des groupes carbmnyle en LemJ
11 7 G CH3 1735, 1680 316 (M+, 96%), 299 (M±OH, 56%),
i . Film 285 (M -CHO0, 18%), 160 (100%)
12 "7 021 70,18 8 (M -C2H105) 10(1
127 2H5 / 1730, 1680 330 (M+, 93%), 315 (M±0H, 53%),
1417wn-C6H11/ 1730', 1680 38 1, 1o0/), 369 (M±oX40,), 14 i7 n-063 1Film 285 ( 168C6I 3860, 29)160 H 57%)O - Film 285 (M 06H,130, 29%)t 160 (57%) I I ru o u 4L -19-
* Les exemples suivants concernent les mé-
langes de composés de formule I avec des supports ou additifs habituels en pharmacie, que l'on peut utiliser comme médicaments: Exemple 15: Comprimés
On transforme en comprimés de manière habi-
tuelle un mélange composé de 5Q g de sel de sodium de l'acide 8-(2-oxo-5phényl-4-imidazolin-1-yl)-caprylique, g de lactose, 16 g d'amidon de maïs, 2 g de poudre
de cellulose et 2 g de stéarate de magnésium, de ma-
nière que chaque comprimé contienne 250 mg de la subs-
tance active.
Exemple 16: Dragées De manière analogue à l'exemple 15 on prépare
des comprimés que l'on enrobe ensuite d'une couche exté-
rieure constituée de sucre, d'amidon de mais, de talc
et de gomme adragante.
Exemple 17: Ampoules On dissout 100 g du sel de sodium de l'acide 8-(2oxo-5-phényl-4-imidazolin-l1-yl)-caprylique dans un mélange de 9,5 1 d'eau 2 fois distillée et de 0,5 1
d'éthylèneglycol, oreiltre de façon stérile et on répar-
tit dans des conditions stériles 10 ml à chaque fois de la solution obtenue dans des ampoules que l'on scelle
ensuite.
On peut obtenir de manière analogue des com-
primés, des dragées et des ampoules qui contiennent une ou plusieurs substances actives de formule I avec ou
sans addition d'un anticoagulant (exemples 18, 19).
Exemple 18:
ml d'une solution injectable contiennent 000 unités d'injection (env. 122162 mg) de sel de
sodium ou de calcium d'héparine et 1 g d'acide 8-(2-oxo-
-phényl-4-imidazolin-1-yl)-caprylique. -20-
Exemple 19:
ml d'une solution injectable contiennent 000 unités d'injection (env. 122162 mg) de sel de
sodium ou de calcium d'héparine et 2 g d'acide 8-(2-
oxo-5-phényl-4-imidazoliu-1-yl)-caprylique. -21-
- REVELDICATIONS -
I - Acides o-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl)-
alcanoiques, leurs sels et esters de formule générale I
X
EN N-(CH2)n-COOR1 I
H R
o n représente un nombre entier allant de 1 à'8,
R représente H, un ion alcalin ou un groupe hydrocar-
bure saturé à chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R représente un radical aromatique non substitué ou substitué X ou un naphtyle; les substituants X et Y pouvant être semblables ou différents et
H représentant un halogène ou un alcoxy.
2 - L'acide 8-(2-oxo-5-phényl-4-imidazolin-
1-yl)-caprylique et ses sels et esters pharmaceutiquement
acceptables.
3 - L'acide 7-(2-oxo-5-phényl-4-imidazolin-
1-yl)-oenanthoique et ses sels et esters pharmaceutique-
ment acceptables.
4 - L'acide (2-oxo-5-phényl-4-imidazolin-1-
yl)-acétique et ses sels et esters pharmaceutiquement
acceptables.
- L'acide 5-(4-chlorophényl)-2-oxo-4-
imidazolin-1-yl-acétique et ses sels et esters pharma-
ceutiquement acceptables.
6 - L'acide 7-[5-(4-chlorophényl)-2-oxo-4-
imidazolin-1-yl]-oenanthoique et ses sels et esters
pharmaceutiquement acceptables.
7 - L'acide 6-(2-oxo-5-phényl-4-imidazolin-
1-yl)-caproîque et ses sels et esters pharmaceutiquement
acceptables.
-22-
8 - L'acide 9-(2-oxo-5-phényl-4-imidazolin-
1-yl)-pélargonique et ses sels et esters pharmaceutique-
ment acceptables.
9 - L'acide 7-L5-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-4-
imidazolin-1-yl]-oenanthoïque et ses sels et esters
pharmaceutiquement acceptables.
- L'acide 7-[5-(3-bromo-4-méthoxyphényl)-
2-oxo-4-imidazolin-1-yl]-oenanthoique et ses sels et
esters pharmaceutiquement acceptables.
11 - L'acide 8-[5-(1-naphtyl)-2-oxo-4-imida-
zolin-1-yl]-caprylique et ses sels et esters pharmaceu-
tiquement acceptables.
12 - Procédé de préparation des acides W-(2-
oxo-4-imidazolin-1-yl)-alcanoiques selon l'une des re-
vendications I à 11, caractérisé en ce qu'on fait réa-
gir un composé de formule générale II H I
R2 0
o R2 a la signification donnée dans la revendication 1, avec un LUalcoxycarbonylalcoylisocyanate de formule III 0=C=N-(CH2)n-COOR III o n a la signification donnée dans la formule I et o
R est un groupe méthyle ou éthyle, dans un solvant or-
ganique aprotique, éventuellement en ajoutant un cata-
lyseur basique, pour donner un produit intermédiaire de formule générale IV
0
Ii(II: (C)n-CCOR IV
R H
o R2 et n ont la signification donnée dans la revendi-
-23- cation 1 et o R représente un groupe alcoyle inférieur,
puis en ce qu'on traite celui-ci avec un acide.
13 - Procédé de préparation des acides X-(2-
oxo-4-imidazolin-1-yl)-alcanoiques de formule I, carac-
térisé en ce qu'on transforme des composés de formule générale IV par l'action de l'acide acétique glacial et
d'HBr pour donner les acides I (R1 = H).
14 - Procédé de préparation des sels alcalins des acides de formule I (R1 = H), caractérisé en ce qu'on fait réagir les acides de formule I (R1 = H) dans
des solvants appropriés avec les bases ou les sels d'a-
cide carbonique correspondants.
- Procédé de préparation des esters des acides de formule I (R1 = H), caractérisé en ce qu'on fait réagir les acides de formule I (R = H) en présence
de catalyseurs acides avec des alcools de formule géné-
rale R1OH, o R1 possède la signification donnée dans
la revendication 1.
16 - Préparations médicamenteuses, caract6ri-
sées en ce qu'elles contiennent au moins un composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé selon
l'une des revendications 1-11 avec un diluant ou support
pharmaceutiquement acceptable.
17 - Préparations médicamenteuses selon la
revendication 16, qui contiennent en outre un anticoagu-
lant, en particulier l'héparine, un sel d'héparine ou
un dérivé de coumarine.
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| US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US7132408B2 (en) * | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7452870B2 (en) * | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2430006A (en) * | 1944-04-29 | 1947-11-04 | Hoffmann La Roche | 4-methyl-5-imidazolone-(2)-caproic acid and esters thereof |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2430006A (en) * | 1944-04-29 | 1947-11-04 | Hoffmann La Roche | 4-methyl-5-imidazolone-(2)-caproic acid and esters thereof |
| US2492373A (en) * | 1946-01-25 | 1949-12-27 | John L Wood | Imidazolone preparation |
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