FI62066C - Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiska cyklohexylfenylderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiska cyklohexylfenylderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62066C FI62066C FI762785A FI762785A FI62066C FI 62066 C FI62066 C FI 62066C FI 762785 A FI762785 A FI 762785A FI 762785 A FI762785 A FI 762785A FI 62066 C FI62066 C FI 62066C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- acetic acid
- general formula
- cyclohexylphenyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Π25^Π ΓβΙ /^KUULUTUSJULKAISU
JgBA lJ ” UTLÄGG NINGSSKRI FT 62066 ##/¾¾ c (45) Patentti myönnetty 10 11 1932 F&tent ucdtic-lat „ , _ __ \3Sgj/ , , C 07 c 147/107, 147/14, * (51) Kv.ik./int.ci.J c 07 D 295/18 // C 07 C 149/40 SUOMI —FINLAND (21) PK*n«ih*k.mi»-hK*nt»n«6knlni 762785 (22) HukumUpilvt — Aiw5knlng(dag 30.09*76 (23) Alkupilvft — Glltlgh«ttdag 30.09-76 (41) Tulkit lulkkMkal — Bllvlt offtntllg 17. 0 U . 7 7
Paatti, jm rekistmrlhmllltu· (44) Nihavlk,lp«>on |. kuuL|ulktl.un pvm.-
Patmnt- och registerrtyrmlsmn ' 7 Ant6kan ucli(d och utl.»krlft«n publlcermd 30.07.82 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkuui —Btfird priori** 16.10.75
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 25^6319.8 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Josef Nickl, Biberach, Berthold Narr, Biberach, Erich Muller,
Biberach, Josef Roch, Biberach, Walter Haarmann, Biberach,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7M Leitzinger Oy (5M Menetelmä antitromboottisten sykloheksyylifenyylijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antitrombotiska cyklo-hexylfenylderivat
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä antitromboottisten sykloheksyylifenyylijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava I
CH- ΛΎ/^1 \ H /\ / CH “ SOn " CH2 “ C0R2 (I) ri jossa R on vety- tai halogeeniatomi, R2 on hydroksiryhmä, alkoksiryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, aralkoksiryhmä, jossa on 7 - 10 hiiliatomia, mahdollisesti alkyyli ryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu amino-ryhmä, piperidino- tai morfoliiniryhmä ja n on luku 1 tai 2, 2 b ^ O 6 6, ja niiden diastereomeerien ja fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa mikäli R2 on hydroksyyliryhmä.
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden diastereomeereilla ja fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla emästen kanssa, on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, varsinkin antitromboottisia vaikutuksia sekä kolesteriini- ja triglyseridipeilejä alentava vaikutus.
Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavasti: a) Yleiskaavan IV mukainen yhdiste hapetetaan __CH3 /TV/1 Veli - 80n.x - CH2 - CO - R2 ,IV) R1 jossa R^f ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
*
Hapetus suoritetaan edullisimmin liuottimessa, esim. vedessä, veden ja pyridiini seoksessa, asetonissa, jääetikassa, laimeassa rikkihapossa tai trifluorietikkahapossa sekä riippuen kulloikin käytetystä hapetusaineesta edullisimmin lämpötiloissa -80 - 100°C.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolloin n on luku 1, suoritetaan hapetus sopivimmin käyttämällä ekvivalenttista määrää hapetusainetta, esim. vetyperoksidia jääetikassa lämpötilassa O - 20°C tai asetonissa lämpötiloissa O - 60°C, perhapolla, kuten permuurahaishapolla jääetikassa tai tr ifluorietikkahapossa lämpötiloissa 0 - 50°C, natriummetaperjodaatilla metanolin tai etanolin vesiliuoksessa lämpötilassa 15 - 25°C, tert.-butyylihypo-kloriitilla metanolissa lämpötilassa -80 - -30°C, jodibentseenidi-kloridilla pyridiinin vesiseoksessa lämpötilassa O - 5°C, typpihapolla jääetikassa lämpötilassa O - 20°C ja kromihapolla jääetikassa ja asetonissa lämpötilassa 0 - 20°C.
Yleiskaavan I mukaisten sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on luku 2, suoritetaan hapetus sopivimmin käyttämällä yhtä tai kahta ekvivalenttimaärää kulloinkin käytetystä hapetusaineesta, esim. käyttä- 3 62 06 6 * mällä vetyperoksidia jääetikassa lämpötiloissa 20 - 100°C tai asetonissa lämpötiloissa O - 60°C/ käyttämällä perhappoa, kuten permuurahais-happoa tai m-klooriperbentsoehappoa jääetikassa, trifluorietikkahapossa tai kloroformissa lämpötiloissa O - 50°C, käyttämällä typpihappoa jääetikassa lämpötiloissa O - 20°C, käyttämällä kromihappoa tai kaliumpermanganaattia jääetikassa, rikkihapon vesiliuoksessa tai asetonissa lämpötiloissa 0 - 20°C. Jos tällöin edellä mainitut yleiskaavan IV mukaisessa yhdisteessä n on luku 1, suoritetaan reaktio edullisimmin käyttämällä kahta ekvivalenttimäärää kysymyksessä olevaa hapetusainetta ja vastaavasti käyttämällä yhtä ekvivalenttimäärää tätä ainetta, mikäli n on luku 2.
b)Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolloin ei ole hydroksyyliryhmä, menetellään seuraavasti:
Karboksyylihappo, jonka yleiskaava on V
CH3 ^ H ^~*CH - SOn - CH2 - COOH (V) R1 jossa
ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen halogenidit tai an-hydridit saatetaan reagoimaan sellaisten yhdisteiden kanssa, joiden yleiskaava on VI
R2' - Y (VI) jossa R2' on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, araikyyliryhmä, jossa on 7 - 10 hiiliatomia, mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia substituoitu aminoryhmä, piperidino- tai morfolinoryhmä ja Y on hydroksyyliryhmä, kloori-, bromi- tai jodiatomi, sulfonihappo-tai fosforihapporyhmä tai myös vetyatomi, taikka piperidino- tai mor-folinoryhmä, mikäli R2 1 on mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu aminoryhmä.
4 62066
Reaktio suoritetaan sopivimmin liuottimessa, kuten eetterissä, kloroformissa, bentseenissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyii-formamidissa, dimetyylisulfoksidissa, heksametyyli-fosforihappotri-amidissa tai ylimäärässä yleiskaavan VI mukaista yhdistettä sekä mahdollisesti happoaktiivisen ja/tai vettä poistavan aineen läsnäollessa ja mahdollisesti myös emäksen läsnäollessa sopivimmin lämpötiloissa -20 - 150°C.
Käyttämällä sopivaa karbinolia, kuten metanolia, etanolia, propanolia, isopropanolia, butanolia, isoamyylialkoholia, heksanolia tai bentsyyli-alkoholia, suoritetaan reaktio sopivimmin hapon, kuten rikkihapon, p-tolueenisulfonihapon tai kloorivetyhapon läsnäollessa sekä käyttämällä happoaktiivista ainetta, kuten fosforioksikloridia, tionyylikloridia tai kloorisulfonihappoa ja vettä poistavaa ainetta, kuten sykloheksyyli-karbodi-imidiä, karbonyylidi-imidatsolia tai 2,2-dimetoksipropaania tai myös kloorimuurahaishappoesteriä mahdollisesti emäksen, kuten kaliumkarbonaatin tai trietyyliamiinin läsnäollessa ja edullisimmin lämpötiloissa 20 - 100°C.
Käyttämällä sopivaa sulfaattia, kuten dimetyylisulfaattia, sopivaa fosfaattia, kuten trietyylifosfaattia tai sopivaa halogenidia, kuten metyylijodidia, etyylijodidia tai propyylijodidia, suoritetaan reaktio edullisimmin dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa emäksen, kuten kaliumkarbonaatin, kalsiumhydroksidin tai natriumhydroksidin läsnäollessa ja sopivimmin lämpötiloissa 20 - 80°C. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös faasirajapinnan katalysoimana 2-faasireaktiona, esim. kloroformin ja veden välissä sekä kvartääristen ammoniumsuolojen, kuten tetrabutyy1iammoniumjodidin läsnäollessa.
Käyttämällä sopivaa amiinia, kuten ammoniakkia, isopropyyliamiinia, piperidiiniä tai morfoliinia, suoritetaan reaktio edullisimmin vettä poistavan aineen, kuten sykloheksyylikarbodi-imidin tai karbonyylidi-imidatsolin läsnäollessa ja käyttämällä liuottimena edullisimmin dioksaa-nia tai tetrahydrofuraania sekä lämpötiloissa 10 - 50°C.
Menetelmällä a tai b saatu yhdiste, jonka yleiskaava on I, jossa oi tarkoita hydroksyyliryhmää, voidaan tämän jälkeen haluttaessa muuttaa hydrolyysin avulla vastaavaksi karboksyylihapoksi. Lisäksi voidaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa tarkoittaa hydroksyyliryhmää, haluttaessa muuttaa sen jälkeen sen fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen kanssa. Tällöin tulevat 62066 5 kysymykseen esimerkiksi natriumhydroksidi,kaliumhydroksidi tai syklo-heksyyliamiini.
Lähtöaineena käytettäviä yleiskaavojen II - VI mukaisia yhdisteitä valmistetaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (kts. esimerkkejä) .
Kuten edellä jo on mainittu, on yleiskaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä, niiden diastereomeereillä ja fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, kun R2 on hydroksyyliryhmä, arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, varsinkin trombosyyttiaggregaatioita estävä vaikutus ja verenvuodon kestoaikaa pidentävä vaikutus.
Esimerkiksi on tutkittu seuraavien yhdisteiden biologisia vaikutuksia: A = /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/-etikkahappo B = /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappometyyli-esteri C = /1-(3-kloori-4-sykloheksyyli fenyyli)-etyylisulfinyyli/eti kkahappo-metyyliesteri D = /1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/eti kkahappo-etyyliesteri E = /1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappo-piperididi F = /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfonyyli/-eti kkahappometyyli-esteri 1. Trorabosyyttiaggregaatioiden määrittäminen Born' in ja Cross' in mukaan (J. Physiol. 170, 397 (1964)):_
Trombosyyttiagreegaatio määritettiin terveen koehenkilön lamellirik-kaasta plasmasta. Tällöin mitattiin fotometrisesti ja rekisteröitiin optisen tiheyden muutos sen jälkeen, kun oli suoritettu toiminimeltä 5 62066
Hormonchemie, Miinchen saadun kaupallisen kollageenin lisäys, joka sisälsi 1 mg kollageenitibrillejä yhdessä ml:ssa. Aggreagaation eli kasauman muodostumisnopeus (Vmax) määritettiin tiheyskäyrän kaltevuus-kulma perusteella. Käyrän sitä kohtaa, joka edusti suurta valon läpäisevyyttä, käytettiin "optisen tiheyden" (optical density), lyhennettynä O.D. Kollageeniannokset olivat valitut mahdollisimman vähäisiksi mutta kuitenkin sellaisiksi, että niillä saatiin muodostumaan irreversiibeli aggregaatio. Mahdollisimman suurta aggregaation muodostumista varten lisättiin n. 0,01 ml kollageeniliuosta 1 ml:aan lamellirikasta plasmaa.
Seuraavassa taulukossa esitetyt lukuarvot tarkoittavat aggregaation muodostumisnopeuden (Vmax) prosentuaalista hidastumista ja optisen tiheyden (O.D.) muutosta verrattuna vertailuaineeseen ilman lisäystä.
Saadut arvot ovat esitetyt seuraavassa taulukossa: . __ — -
Yhdiste Prosentuaalinen estymä 10 mooli/1 lisäyksen jälkeen
Vmax O.D.
C 85 89 D 87 89 E 90 92 2. Verenvuotoajan pidentymisen määrittäminen:
Verenvuotoajän määrittämiseksi annettiin hereillä oleville hiirille tutkimuksissa käytettäviä aineita annostuksen ollessa 10 mg/kg elopainoa kohti. 1 ja 3 tunnin kuluttua leikattiin kunkin koe-eläimen nannan päästä pois 0,3 mm ja ulosvirrannut veri kerättiin varovasti suodatinpaperille 30 sekunnin väliajoin. Näin saatujen veripisaroiden lukumäärä merkitsee verenvuotoajan mittaa (5 eläintä koetta kohti).
Seuraavista lukuarvoista käyvät selville prosentuaaliset pidentymis-ajat verrattuna vertailukokeisiin: 7 62 0 6 6 '·
Yhdiste Verenvuotoajän prosentuaalinen pidentyminen 1 tunnin kuluttua 3 tunnin kuluttua A 300 122 B 117 51 D 49 E 37 F 11.0 3. Akuutti myrkyllisyys:
Tutkittavien aineiden likimääräinen akuutti myrkyllisyys määrättiin käyttämällä valkoisia hiiriä (tarkkailuaika: 14 päivää), kun koe-eläimille oli annettu suun kautta näitä aineita yhtenä ainoana annoksena:
Yhdiste Akuutti myrkyllisyys A >1 000 mk/kg (10 eläimestä 0 kuollut) B >1 000 mg/kg (10 eläimestä 0 kuollut) E >1 000 mg/kg (10 eläimestä 0 kuollut)
Yleiskaavan I mukaiset, esillä olevan keksinnön mukaan valmistetut uudet yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, jolloin on hydroksyyliryhmä, soveltuvat täten varsinkin verisuonistossa tapahtuvien veritukkotulp-paumien eli tromboembolioitten ja verisuonitukossairauksien ennakolta-ehkäisemiseen.
Farmaseuttista käyttöä varten voidaan keksinnön mukaan valmistettuja, yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, jolloin on hydroksyyliryhmä sekä mahdollisesti muiden vaikutusaineiden kanssa sekoitettuina, annostaa tavallisina farmaseuttisina valmistusmuotoina, kuten lääkerakeina, tabletteina, peräpuikkoina, suspensioina tai liuoksina, jolloin kerta-annos on tällöin sopivimmin 10 - 50 mg.
Esillä olevaa keksintöä selostetaan lähemmin seuraavissa esimerkeissä: 8 62066
Alkulause;
Pylväskromatografiaa varten käytettiin toiminimen Woelm, piigeeliä, hiukkaskoko: 0,05 - 0,2 mm ja ohutkerroskromatografiaa varten (DC): Runkoaine A = piigeeli-polygramilevyt (SIL G/UV 254, valmistaja toiminimi Macherey Nagel & Co.
Runkoaine B = piigeelivalmislevyt F 254, valmistaja toiminimi Merck. Lähtöaineiden valmistus (esimerkit A - J).
Esimerkki A
1- (4-sykloheksyylifenyyli)-l-hydroksi-etaani 60,7 g (0,3 moolia) 41-sykloheksyyli-asetofenonia (sulamispiste: 66 - 67°C) sekoitettiin 300 ml:aan metanolia ja tähän seokseen lisättiin sitä voimakkaasti hämmentäen ja jäällä jäähdyttämällä lämpötiloissa 20 - 25°C annoksittain 1,4 g (0,3 moolia) natriumboorihydridiä. Seosta sekoitettiin tämän jälkeen vielä 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja saatu tuote saostettiin happamella jäävedellä. Imusuoda-tuksen, pesun ja kuivauksen jälkeen saatiin 62,6 g kiteistä tuotetta. Tuotteesta otettu näyte toistokiteytettiin petrolieetteristä, jolloin sen sulamispisteeksi todettiin 81,5 - 82,5°C.
C14H20° (204,31)
Lask.: C 82,30 H 9,87
Saatu: 82,40 9,92
Esimerkki B_ 1-(4-sykloheksyylifenyyli)-1-kloori-etaani 61,3 g raakaa 1-(4-sykloheksyylifenyyli)-1-hydroksietaania liuotettiin 600 ml:aan bentseeniä ja liuokseen lisättiin 100 g kuivaa magnesiumsulfaattia. Saatuun seokseen johdettiin sitä huoneen lämpötilassa sekoittaen vedetöntä kloorivetykaasua, kunnes siitä otetun näytteen DC (runkoaine A, sykloheksaani-etikkaesteri = 4/1), osoitti reaktion olevan täydellinen. Seos imusuodatettiin, orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäi 68,4 g öljymäistä suodosta, jonka RF-arvo oli 0,8 (runkoaine A, sykloheksaani-etikkaesteri - 4/1).
9 62066
Analogisella tavalla saatiin seuraavaa ainetta: 1- (3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-1-hydroksi-etaania Öljy, RF-arvo: 0,3, runkoaine A ja sykloheksaani-etikkaesteri = 4/1.
1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-1-kloori-etaania
öljy, RF-arvo: 0,8, runkoaine A ja sykloheksaani-etikkaesteri = 4/1. Esimerkki C
/1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylitio/etikkahappometyylies teri 50,6 g (0,45 moolia) 1-(4-sykloheksyylifenyyli)-1-kloorietaania ja 48 g (0,45 moolia) tioglykolihappometyyliesteriä liuotettiin 300 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja seokseen lisättiin huoneen lämpötilassa sitä samalla sekoittaen jaksottain 69 g (0,5 moolia) kuivaa kaliumkarbonaattia. Lisäämisen jälkeen sekoitettiin vielä 2 tuntia, lisättiin 600 ml vettä ja reaktiotuote uutettiin tolueenilla. Pesun, kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen saatiin 79 g öljyä.
RF-arvo: 0,7 (runkoaine A ja sykloheksaani-etikkaesteri = 4/1).
C17H24°2S (292'44)
Lask.: C 69,82 H 8,27 S 10,96
Saatu: 69,58 8,39 10,86
Esimerkki D
/1-(3-kloori-4-sykloheksyyli-fenyyli)-etyylitio/-etikkahappometyylies ter i________________ __
Valmistus tapahtui samalla tavalla kuin esimerkissä C käyttämällä lähtöaineina 1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-1-kloori-etaania ja tioglykolihappometyyliesteriä.
Öljy; RF-arvo: 0,8 (Runkoaine A ja sykloheksaani-etikkaesteri = 4/1). Saanto: 95 % teoreettisesta C17H23C102S (330,89)
Lask.: C 62,92 H 7,01 Cl 10,72 S 9,69
Saatu: 63,10 7,20 10,60 9,85 10 620 66
EsimerkkiJE; /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylitio/etikkahappo 87,5 g (0,3 moolia) /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylitio/etikkahappo-metyyliesteriä keitettiin liuoksessa, jossa oli 25 g kaliumhydroksidia ja 300 ml isopropanolia 1 tunnin ajan. Seoksen saadessa seistä kiteytyi siitä hapon kaliumsuolaa, joka poistettiin imusuodattamalla ja pestiin isopropanolilla ja eetterillä.
Saanto: 83,3 (87,8 % teoreettisesta), sulamispiste: 232 -233°C
C16H21K02S (316,50)
Lask.: C 60,70 H 6,69 S 10,13
Saatu: 60,40 6,88 10,10
Tekemällä happameksi saadaan vapaa happo öljynä.
RF-arvo: 0,6 (Runkoaine A ja sykloheksaani-etikkaesteri = 2/1) C16H22°2S (278,42)
Lask.: C 69,03 H 7,97 S 11,52
Saatu: 69,00 7,95 11,27
Esimerkki_F
/1-(3-kloori-4-sykloheksyyli-fenyyli)-etyylitio/etikkahappo
Valmistus tapahtui samoin kuin esimerkissä E käyttämällä lähtöaineena /1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylitio/etikkahappometyyli-esteriä ja suorittamalla hydrolyysi.
Saanto: 84 % teoreettisesta, sulamispiste: 80 - 82°C (petrolieetteristä).
Esimerkki G
/1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylitio/etikkahappo 491 g (2,4 moolia) 1-(4-sykloheksyylifenyyli)-1-hydroksietaania liuotettiin 2,4 litraan tolueenia ja liuokseen lisättiin 250 ml (332 g) 80-prosenttista tioglykölihappoa. Jäähdyttämällä jäävedellä ja sekoittamalla voimakkaasti lisättiin seokseen 220 ml (369 g = 2,4 moolia) fosforioksikloridia sillä tavoin, että seoksen lämpötila L1 62 0 6 6 pysyy arvossa noin 40°C. Lisäyksen jälkeen sekoitettiin seosta vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän käsittelyn jälkeen sekoitettiin seosta 2 litran kanssa jäävettä, orgaaninen faasi erotettiin pois, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäi 675 g raakaa happoa. Happo liuotettiin liuokseen, jossa oli 148 g kaliumhydroksidia ja 1,48 1 etanolia. Jäähdytettäessä kiteytyi kaliumsuola. Emäliuosta käsiteltäessä saatiin 623 g (82 % teoreettisesta määrästä) kaliumsuo-laa, jonka sulamispiste oli 232 - 233°C.
Tehtäessä happameksi saatiin siitä 550 g (82 % teoreettisesta määrästä) vapaata happoa öljynä.
Esimerkki H
/1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylitio/etikkahappoamidi 17,7 g (0,057 moolia) /1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylitio/-etikkahappoa sekoitettiin 200 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, jossa oli 13,8 g (0,085 moolia) karbonyylidi-imidatsolia. Kun CO^-muodostuminen oli loppunut (n. 20 minuuttia), johdettiin imidatsoliliuokseen kuivaa ammoniakkikaasua. Kun seos oli saanut seistä yön yli, haihdutettiin se tyhjiössä kuiviin ja jäännös jaettiin toisaalta etikkaes-teriin ja toisaalta laimeaan suolahappoon. Etikkaesterifaasista saatiin pesun ja kuivauksen jälkeen 17,5 g öljyä, jonka RF-arvo oli 0,3 (runkoaine A ja sykloheksaani-etikkaesteri = 1/1). Saatu öljy kiteytettiin sykloheksaanista.
Saanto: 13,4 g (75,8 % teoreettisesta) sulamispiste: 92 - 94°C
C16H22ClNOS (311,89)
Lask: Cl 11,37 S 10,28
Saatu: 11,45 10,45
Esimerkki I
/1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylitio/etikkahappo-piperididi
Valmistus tapahtui esimerkin H mukaisesti käyttämällä lähtöaineina /1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylitio/etikkahappoa, karbonyylidi-imidatsolia ja piperidiiniä.
Saanto: 99 % teoreettisesta, 12 62066 öljy, RF-arvo: 0,7 (Runkoaine A ja sykloheksaani-etikkaesteri = 1/1). C2lH30C1NOS (380'00)
Lask.: C 66,38 H 7,96 Cl 9,33 N 3,69 S 8,44
Saatu: 66,20 7,54 9,18 3,85 8,18
Esimerkki J
/1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylitio/etikkahappo-morfolidi
Valmistus tapahtui esimerkin H mukaisesti käyttämällä lähtöaineina /1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylitio/etikkahappoa, karbo-nyylidipimidatsolia ja morfoliinia.
Saanto: 95 % teoreettisesta.
öljy, RF-arvo: 0,5 (Runkoaine A ja sykloheksaani-etikkaesteri = 1/1). C20H28C1N02S <381' 975)
Lask.: C 62,89 H 7,39 Cl 9,28 N 3,67 S 8,39
Saatu: 63,02 7,48 9,14 3,92 8,60
Es imerkki 1
Diastereomeeriset /1- (4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikka- hapot__________________ a) Niukkaliukoinen isomeeri 61,5 g (0,22 moolia) /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylitio/etikkanap-poa liuotettiin 200 ml:aan jääetikkaa ja siihen lisättiin lämpötilassa 15°C pisaroittain 21,4 g (0,23 moolia) 36,8-prosenttista perhydrolia. Lisäyksen jälkeen annettiin seoksen olla vielä 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen reaktiotuote poistettiin siitä imusuodat-tamalla ja pestiin petrolieetterillä.
Saanto: 31,3 g (48,6 % teoreettisesta) sulamispiste: 152 - 154°C (hajoaa).
C16H22°3S (294,40)
Lask.: C 65,28 H 7,53 S 10,89
Saatu: 65,50 7,64 10,87
Tyypillinen signaali NMR-spektrissä (CDCl^ - CD^OD):
Cl·^: singletti kohdalla 3,5 ppm
Cil: kvartetti kohdalla 4,25 ppm (J = 7 Hz).
13 62066 b) Runs as1iukoinen isomeeri
Niukkaliukoisen isomeerin etikkahappoinen suodos haihdutettiin tyhjiössä kuiviin. Jäännös (33,1 g) toistokiteytettiin kaksi kertaa toluee-nista.
Saanto: 18,1 g (28,2 % teoreettisesta) sulamispiste: 128 - 132°C (hajoaa).
C16H22°3S (294'40)
Lask.: C 65,28 H 7,53 S 10,89
Saatu: 65,40 7,49 10,82
Tyypillinen signaali NMR-spektrissä (CDCl^ - CD^OD): CH2: dubletti kohdalla 3,4 ppm (J = 8 Hz) CH: kvartetti kohdalla 4,2 ppm (J = 7 Hz).
Es ijrierkk^i__2_ /1 -_( 4-sykloheksyy li f enyy li) -etyy lisulf inyy li/etikkahappome tyy lies teri 3,94 g (10 millimoolia) /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/-etikkahappoa (niukkaliukoinen isomeeri, sulamispiste: 152 - 15 4°C) liuotettiin 30 ml:aan bentseeniä ja liuokseen lisättiin 0,5 g metanolia ja sen jälkeen 2,48 g (12 millimoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin^ 10 ml 2-normaalista etikkahappoa ja disykloheksyylikarbamiöi poistettiin imusuodattamalla. Orgaanisesta faasista saatiin kuiviinhaihdut-tamisen ja sykloheksaanin ja petrolieetterin seoksesta suoritetun toistokiteytyksen jälkeen tuotetta 2,4 g (78 % teoreettisesta). Sulamispiste: 112 - 114°C.
C17H24°3S <308'45)
Lask.: C 66,20 H 7,84 S 10,40
Saatu: 66,40 7,94 10,37
Tyypillinen signaali NMR-spektrissä (CDCl^): CH^: kaksoisdubletti kohdalla 3,4 ppm (J = 14 Hz) CH: kvartetti kohdalla 4,05 ppm (J = 7 Hz, δγ = 22 Hz).
Esimerkki__3_ 14 62066 /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappometyyliesteri 200 g (0,681 moolia) /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/-etikkahappoa (niukkaliukoinen isomeeri, sulamispiste: 152- 154°C) liuotettiin 680 mitään dimetyylisulfoksidia ja siihen lisättiin seosta jäähdyttämällä 96,6 g (0,75 millimoolia) etyyli-di-isopropyyli-amiinia. Tämän jälkeen lisättiin seokseen pisaroittaan 20 minuutin aikana lämpötilassa 20°C 106 g (0,75 moolia eli noin 46,6 ml) metyyli-jodidia. Seosta sekoitettiin vielä 1 tunnin ajan ja reaktiotuote saostettiin 2 litralla vettä. Imusuodatuksen ja kuivauksen jälkeen tuote toistokiteytettiin petrolieetteristä ja sen jälkeen vielä isopropanolista.
Saanto: 169,5 g = 80,7 % teoreettisesta, sulamispiste: 113 - 115°C (petrolieetteristä).
Esimerkki 4 /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappometyyliesteri
Valmistus tapahtui esimerkin 2 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappoa (runsas-liukoinen isomeeri, sulamispiste: 128 - 132°C).
Saanto: 71 % teoreettisesta, sulamispiste: 81 - 85°C.
Esimerkki 5__ /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappoetyyliesteri
Valmistus tapahtui esimerkin 3 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappoa (sulamispiste: 152 - 154°C) ja etyylijodidia.
Saanto: 68 % teoreettisesta, sulamispiste: 75 - 77°C (petrolieetteristä).
15 620 6 6 C18H26°3S (322'47)
Lask.: C 67,03 H 8,14 S 9,94
Saatu: 67,30 8,16 10,04 I4MR-spektri (CDCl^) : CH2= Kaksoisdubletti kohdalla 3,36 ppm (J = 14 Hz, &y - 29 Hz). Esimerkki 6 /1- (4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/-etikkahappoisopropyyliisteri_____________________________________ 10,0 g (34 millimoolia) /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyy11/-etikkahappoa (sulamispiste: 152 - 154°C) liuotettiin 50 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania, minkä jälkeen liuokseen lisättiin 6,1 g (37 miiii-moolia) karbonyylidi-imidatsolia ja C02_kehittymisen päätyttyä (n.
20 minuuttia) lisättiin seokseen vielä 2,2 g (37 millimoolia) isopropanolia. Reaktion annettiin jatkuva yön yli, minkä jälkeen seos haihdutettiin kuiviin tyhjiössä ja jäännös jaettiin veden ja etikkaesterin kesken. Soodaliuoksella ja laimealla suolahapolla suoritetun pesun ja kuivauksen jälkeen haihdutettiin saatu tuote kuiviin ja jäännös suodatettiin piigeelin lävitse sekoitettuna sykloheksaani-etikka-esteriin = 1/4. Eluaatti haihdutettiin kuiviin ja jäännös toistoKi-teytettiin petrolieetteristä.
Saanto: 5,3 g (46 % teoreettisesta) sulamispiste: 93 - 97°C.
C19K28°3S (336,60)
Lask.: C 67,82 H 8,39
Saatu: 67,90 8,39
Esimerkki 7 /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulf inyyli/etikkahappoisobutyyii-es teri ____________________________________________________ _________________
Valmistus tapahtui esimerkin 6 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappoa (sulamispiste: 152 - 154°C) ja isobutanolia sekä karbonyylidi-imidatsolia.
Saanto: 68 % teoreettisesta
Sulamispiste: 79 - 81°C (petrolieetteristä).
16 620 66 C20H30°3S (350'53>
Lask.: C 68,52 H 8,63 S 9,15
Saatu: 68,50 8,58 9,06
Esimerkki 8 /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappoisoarayyliesteri
Valmistus tapahtui esimerkin 6 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappoa (sulamispiste: 152 - 154°C) ja isoamyylialkoholia sekä karbonyylidi-imidatso-lia.
Saanto: 75,0 % teoreettisesta, sulamispiste: 69 - 70°C (petrolieetteristä) C21H32°3S <364'55>
Lask.: C 69,19 H 8,85 S 8,80
Saatu: 69,40 8,78 8,78
Es imerkki 9_ /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappo-n-heksyyli-es teri________________h_______________
Valmistus tapahtui esimerkin 6 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappoa (sulamispiste: 152 - 154°C) ja n-heksanolia sekä karbonyylidi-imidatsolia. Saanto: 82 % teoreettisesta, sulamispiste: 73 - 74°C (petrolieetteristä) C22H34°3S (378,58)
Lask.: C 69,80 H 9,05 S 8,47
Saatu: 69,70 9,38 8,24
Esimerkki 10 /1 -(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappobentsyyliesteri
Valmistus tapahtui esimerkin 6 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena /1- (4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappoa (sulamispiste: 152 - 154°C) ja bentsyy1ialkoholia sekä karbonyylidi-imidatso-lia .
17 62066
Saanto: 78 % teoreettisesta, sulamispiste: 76 - 77°C (sykloheksaanin ja petrolieetterin seoksesta = 1/2) C23H28°3S (384,54)
Lask.: C 71,84 H 7,34 S 8,34
Saatu: 71,80 7,58 8,22
Esimerkki 11 /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappoamidi 10,0 g (34 millimoolia) /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/-etikkahappoa (sulamispiste: 152 - 154°C) liuotettiin 50 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja liuokseen lisättiin 6,1 g (37 milli-moolia) karbonyylidi-imidatsolia. CX^-kehittymisen päätyttyä (n. 2C minuuttia) jälkeen johdettiin seokseen kuivaa ammoniakkikaasua, kunnes seos tuli sen ky1lästämäksi. Seoksen annettiin seistä yön yli, minkä jälkeen se haihdutettiin ja jäännös jaettiin veden ja etikkaesterin kesken. Orgaaninen faasi pestiin soodaliuoksella ja laimealla suolahapolla, kuivattiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös toistokitey-tettiin isopropanolista.
Saanto: 7,5 g (75,4 % teoreettisesta) sulamispiste: 199 - 201°C.
C,,H_,N0oS (293,44) 16 2 3 2
Lask.: C 65,49 H 7,90 N 4,77 S 10,93 Saatu: 63,60 7,95 4,99 10,86 E s ime rkk i_12 //r/JzsYJS-1 oheksyy1i fenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappoisopropyyliamiux
Valmistus tapahtui esimerkin 11 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena /x-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappoa (sulamispiste: 152 - 154°C) ja isopropyyliamiinia sekä karbonyy1idi-imidatso-lia. Puhdistus suoritettiin suodattiimalla piigeelin välissä käyttämällä etikkaesteriä.
Saanto: 82 % teoreettisesta
Sulamispiste: 124 - 126°C (sykloheksaanista) C . (335,52) -i ~J 29 2
Lask.: C 68,02 H 8,71 N 4,18 S 9,56 Saatu; 68,00 8,98 4,20 9,38 ie 62066
Esimerkki 13 /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappomorfolidi
Valmistus tapahtui esimerkin 11 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappoa (sulamispiste: 152 - 154°C) ja morfoliinia sekä karbonyylidi-imidatsolia. Jatkopuhdistus suoritettiin suodattamalla tuote piigeelin lävitse käyttämällä bentseenin, etikkaesterin ja metanolin seosta = 8/4/1. Saanto: 87 % teoreettisesta, sulamispiste: 112 - 114°C (sykloheksaanista) C20H29N03S (363,53)
Lask.: C 66,08 H 8,04 S 8,82
Saatu: 66,20 8,07 8,68
Esimerkki 14 /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappopiperididi
Valmistus tapahtui esimerkin H mukaisesti käyttämällä lähtöaineina /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappoa (sulamispiste: 152 - 154°C) ja piperidiiniä sekä karbonyylidi-imidatsolia. Puhdistus suoritettiin suodattamalla piigeelin lävitse käyttämällä e tikkesteriä.
Saanto: 67 % teoreettisesta, sulamispiste: 94 - 96°C (sykloheksaanista) C21H3LN02S (361,55)
Lask.: C 69,76 H 8,64 S 8,87
Saatu: 69,60 8,60 8,89
Esimerkki 15 /1- ( 3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappojen di a stereomee r it___________________
Valmistus tapahtui esimerkin 1 mukaisesti hapettamalla /1-(3-kloori- 4-sykloheksyy1ifenyyli)-etyylitio/etikkahappoa jääetikassa vetyperoksidilla.
19 6 2 0 6 6 a) Niukkaliukoinen isomeeri:
Saanto: 47 % teoreettisesta, sulamispiste: 160 - 162°C (hajoaa, jääetikka) C16H21C103S (328'87>
Lask.: C 58,44 H 6,44 Cl 10,78 S 9,75
Saatu: 58,30 6,26 10,88 9,76
Tyypillinen signaali NMR-spektrissä (CDCl^ - CH^OD):
Cl·^: Singletti kohdalla 3,55 ppm.
b) Runsasliukoinen isomeeri:
Saanto: 30 % teoreettisesta Sulamispiste: 141 - 143°C (hajoaa) (bentseenin ja sykloheksaanin seoksesta = 2/1) C16H21Cl°3S <328'87)
Lask.: C 58,44 H 6,44 Cl 10,78 S 9,75
Saatu: 58,50 6,23 10,92 9,78 NMR-spektri (CDC13 - CD3OD): GIL,: Kaksoisdubletti kohdalla 3,65 ppm (J = 7 ppm).
Esimerkki 16 /1- (3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappo- metyyliesteri__________________________________________________
Valmistus tapahtui esimerkin 3 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina /1- ( 3-kloori- 4-sykloheksyylifenyyli) - etyylisulfinyyli./etikkanappoa (niukkaliukoinen isomeeri, sulamispiste: 160 - 162°C) ja metyylijodidia kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
Saanto: 66 % teoreettisesta sulamispiste: 93 - 95PC (sykloheksaanin ja petrolieetrerin seoksesta = 2/1) .
G’ H-.CIO.S (342,90) ± / Z ·> J»
Lask.: C 59,55 H 6,76 Cl 10,34 S 9,35 Saatu: 59,80 6,86 10,34 9,34 NMR-spektri (CDCi3):
Kaksoisdubletti kohdalla 3,45 ppm.
20 6 2 0 6 6
Esimerkki 17 /1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyii/etikkahappome-tyyliesteri_____________________________
Valmistus tapahtui esimerkin 3 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena /1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkaesteriä (runsasliukoinen isomeeri, sulamispiste: 141 - 143°C) ja metyylijo-didia kaliumkarbonaatin läsnäollessa. Puhdistus tapahtui pylväskromato-graafisesti käyttämällä piigeeliä sekä sykloheksaanin ja etikkaesterin seosta = 1/1.
Saanto: 34 % teoreettisesta, öljy, RF-arvo: 0,35 runkoaineena B ja käyttämällä sykloheksaanin ja etikkaesterin seosta = 1/1.
C.-H.-jClO-S (342,90) 1/25 5
Lask.: C 59,55 H 6,76 Cl 10,34 S 9,35 Saatu: 59,90 6,96 10,13 9,10 NMR-spektri (CDCl^):
Singletti kohdalla 3,32 ppm.
Esimerkki ,18 /1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappo-etyy lies teri___________________
Valmistus tapahtui esimerkin 3 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena /1-(3-kloori-4-sykloheksyyli fenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappoa (sulamispiste: 160 - 162°C) ja etyylijodidia kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
Saanto: 53,6 % teoreettisesta, sulamispiste: 80 - 82°C (sykloheksaanin ja petrolieetterin seoksesta = 1/2/) C18H25C103S (356,92)
Lask.: C 60,57 H 7,06 Cl 9,93 S 8,98 Saatu: 60,50 7,00 9,98 9,10 NMR-spektri (CDCl^) : CH2: Kaksoisdubletti kohdalla 3,45 ppm (J = 14 Hz).
21 62066
Esimerkki 19 /1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappo-etyyliesteri_
Valmistus tapahtu esimerkin 3 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena /1- (3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappoa (sulamispiste: 141 - 143°C) ja etyylijodidia kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
Puhdistus tapahtui kromatograafisesti piigeelin lävitse käyttämällä sykloheksaani-etikkaesterin seosta = 1/1.
Saanto: 27 % teoreettisesta, sulamispiste: 102 - 104°C (sykloheksaanin ja petrolieetterin seos = 1/2J C 18H25Cl03S <356/92)
Lask.: C 60,57 H 7,06 Cl 9,93 S 8,98 Saatu: 60,80 7,04 10,07 9,02
Esimerkki 20 /1- (3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/-etikkahappo-amidin diastereomeerit______________ a) Metanoliin niukkaliukoinen isomeeri: 13,4 g (42,1 millimoolia) /1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyyli-tio/etikkahappoamidia sekoitettiin 45 ml:aan jääetikkaa ja hapetettiin 4,2 g:11a 36,3-prosenttista vetyperoksidia huoneen lämpötilassa (kestoaika: 1 tunti). Jatkokäsittelyä varten saostettiin reaktiotuote vedellä, kuivattiin ja liuotettiin 60 mitään metanolia. Tällöin kiteytyi 6,7 g tuotetta (48,5 % teoreettisesta).
Sulamispiste: 187 - 189°C (hajoaa) C16H22C1N02S <327'89)
Lask.: C 58,61 H 6,76 Cl 10,81 N 4,27 S 9,78
Saatu: 59,30 6,85 10,63 4,27 9,62 NMR-spektri (CDC13 - CH30D): CH2: Kaksoisdubletti kohdalla 3,4 ppm (J = 14 Hz) 22 6 2 0 6 6 b) Metanoliin runskasliukoinen isomeeri:
Metanolisuodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös toistokiteytettiin runsaasta määrästä etikkaesteriä ja sen jälkeen tolueenista. Tällöin saatiin 3,5 g tuotetta (25,4 % teoreettisesat) , jonka sulamispiste oli 145 - 147°C.
C16H23C1N02S (327,89)
Lask.: C 58,61 H 6,76 Cl 10,81 N 4,27 S 9,78
Saatu: 58,90 6,77 10,60 4,23 10,02
Esimerkki 21 /1-(3-kloori-4-sykloheksyyli fenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappopipe-rididi____________________
Valmistus tapahtui esimerkin 20- mukaisesti käyttämällä lähtöaineena /1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylitio/etikkanappopiperididiä suorittamalla hapetus vetyperoksidilla jääetikassa. Puhdistus tapahtui suorittamalla suodatus piigeelin lävitse käyttämällä tolueenin, etikka-esterin ja metanolin seosta = 8/4/1.
Saanto: 90 % teoreettisesta.
Molempien diastereomeerien seos on öljy, jonka RF-arvot ovat 0,6 ja 0,5 (runkoaine A ja tolueeni-etikkaesteri-metanoli = 8/4/1).
C21H30C1N°2S (395#99)
Lask.: C 63,70 H 7,64 Cl 8,95 N 3,54 S 8,10
Saatu: 64,50 7,79 8,11 3,40 8,34
Esimerkki 22 /1- ( 3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappo-mo rf o 1 id i ___________________________
Valmistus tapahtui esimerkin 20 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena /1-(3-kloori-4-sykloheksyylifenyyli)-etyylitio/etikkahappomorfolidia suorittamalla hapetus vetyperoksidilla jääetikassa. Puhdistus tapahtui suodattamalla piigeelin lävitse tolueenin, etikkaesterin ja metanolin seoksesta - 8/4/1.
Saanto: 83 % teoreettisesta
Molempien diastereomeerien seos on öljy, jonka RF-arvot ovat 0,4 ja 0,3 runkoaineella B tolueenin, etikkaesterin ja metanolin seoksesta = Ö/4/1.
23 6 2 0 6 6 C?nH?aC1NOlS (397,96)
Lask.: C 60,36 H 7,09 Cl 8,91 N 3,52 S 8,06 . Säätu: 60,70 7,19 8,68 3,31 7,90
Esimerkki 23 ' /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfonyyli/etikkahappo 5,0 g (17 millimoolia) /1-(4-sykkoheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/-etikkahappoa (sulamispiste: 152 - 154°C) suspendoitiin seokseen, jossa oli 50 ml jääetikkaa ja 10 ml vettä, ja seokseen lisättiin lämpötiloissa 20 - 25°C ja voimakkaasti sekoittaen jaksottain 2,7 g (17 millimoolia) kaliumpermanganaattia. Lisäyksen jälkeen sekoitettiin seosta vielä tunnin ajan, siihen lisättiin 150 ml vettä, pelkistettiin ruskokivi eli mangaanidioksidinatriumsulfidillä ja reaktiotuotetta uutettiin etikkaesterillä. Vedellä pesun, kuivauksen ja kuiviinhaihdu-tuksen jälkeen kiteytettiin jäännös sykloheksaanista.
Saanto: 4,1 g (77 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 104 - 105°C Lask.: C 61,91 H 7,14 S 10,33
Saatu: 61,90 7,14 10,38
Tyypilliset IR-piikit (Ct^C^) kohdilla 1130 ja 1310 cm ^ (SO^) ·
Esimerkki 24 /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfonyyli/etikkahappometyyliesteri
Valmistus tapahtui esimerkin 23 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappometyyliesteriä (sulamispiste: 112 - 114°C) suorittamalla hapetus kaliumpermanganaatilla .
Saanto: 83 % teoreettisesta Sulamispiste: 81 - 83°C (sykloheksaanista) C17H24°4S <324'45>
Lask.: C 62,93 H 7,46 S 9,88
Saatu: 62,80 7,40 9,96
Tyypilliset IR-piikit (CH^Cl-) kohdilla 1130 ja 1310 cm"'L (SO_) -1 z Δ 2 ja kohdalla 1740 cm (esteri).
Esimerkki 25 24 62 06 6 /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfonyyli/etikkahappoamidi
Valmistus tapahtui esimerkin 23 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappoamidia ja suorittamalla hapetus kaliumpermanganaatilla.
Saanto: 75 % teoreettisesta Sulamispiste: 150 - 152°C (bentseenistä) C16H23N03S (309,44)
Lask.: C 62,11 H 7,49 N 4,53 S 10,36
Saatu: 62,10 7,45 4,41 10,20
Esimerkki 26 /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfonyyli/etikkahappopiperididi
Valmistus tapahtuu esimerkin 23 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfinyyli/etikkahappopiperididiä ja suorittamalla hapetus kaliumpermanganaatilla.
Saanto: 62 % teoreettisesta, sulamispiste: 92 - 94°C (sykloheksaanin ja petrolieetterin seoksesta = 1/1) C21H31N°3S <377/55)
Lask.: C 66,81 H 8,28 N 3,71 S 8,49
Saatu: 66,90 8,15 3,84 8,49
Esimerkki 27 /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfonyyli/etikkahappo
Valmistus tapahtui esimerkin 23 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylitio/etikkahappoa ja suorittamalla hapetus kaksinkertaisella määrällä kaliumpermanganaattia.
Saanto: 82 % teoreettisesta
Sulamispiste: 104 - 105°C (sykloheksaanista).
Esimerkki 28 25 6 2 0 6 6 /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfonyyli/etikkahappometyyliesteri
Valmistus tapahtui esimerkin 3 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfonyyii/etikkahappoa ja suorittamalla esteröinti metyylijodidia.la etyyli-di-isoproyvyiiamiinin läsnä ollessa.
Saanto: 86 % teoreettisesta, sulamispiste: 82 - 84°C.
Esimerkki 29 /1- (4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfonyyli/etikkanappoanidi
Valmistus tapahtui esimerkin 11 mukaisesti käyttämällä lähtöaineena /1-(4-sykloheksyylifenyyli)-etyylisulfonyyii/etikkahappoa ja ammoniakkia sekä karbonyylidi-imidatsolia.
Saanto: 78 % teoreettisesta, sulamispiste: 149 - 151°C.
Claims (2)
- 62066 ’ 26 r Patenttivaatimus Menetelmä antitromboottisten sykloheksyylifenyylijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava I _ _ ch3 <TV^-CH - SOn - CHj - COR2 _ (I) R1 jossa on vety- tai halogeeniatomi, R2 on hydroksiryhmä, alkoksiryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, aralkoksiryhmä, jossa on 7 - 10 hiiliatomia, mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu amino-ryhmä, piperidino- tai morfoliiniryhmä ja n on luku 1 tai 2, ja niiden diastereomeerien ja fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssaä mikäli R2 on hydroksyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) hapetetaan yleiskaavan IV mukainen _ CH3 / H " /”CH “ s0n-l “ CK2 " C0 " R2 (IV) R1 6 2 0 6 6 27 jossa Rl, R2 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) yleiskaavan I mukaisten sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R2 ei tarkoita hydroksyyliryhmää, karboksyylihappo, jonka yleiskaava on V ch3 ^ H CH - S0n - CHj - C00H (V) jossa R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen halogenidi tai anhydridi saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on VI R
- ' 2 - Y (VI) * t jossa R ' 2 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia aralkyyli-ryhmä, jossa on 7 - 10 hiiliatomia, mahdollisesti alkvyliryhmäl-lä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu aminoryhmä, piperi-dino- tai morfolinoryhmä ja Y on hydroksyyliryhmä, kloori-, bromi- tai jodiatomi, sulfonihappo- tai fosforihappotähde tai myös vetyatomi siinä tapauksssa, että R2' on mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu amino-rvhmä, piperidino- tai morfolinoryhmä, ja että haluttaessa yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ei ole hydroksyyliryhmä, muutetaan hydrolvysireaktion avulla vastaavaksi karboksyvlihaooksi, ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on hydroksyyliryhmä, muutetaan sen fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa. 1 * 28 62066 Förfarande för framställning av antitrombottiska cyklohexylfenyl-derivater med den ällinänne formeln I ch3 CH - S0o - CH2 - ¢0¾ . tl) R1 där R^ avser en väte- eller halogenatom, R2 avser en hydroxigrupp, en alkoxigrupp med 1-6 kolatomer, en aral-koxigrupp med 7-10 kolatomer, en möjligt med alkylgruppen med 1-3 kolatomer substituerad aminogrupp, en piperidino- eller morfolingrupp och n avser talet 1 eller 2, och av deras diastereomerer och fysiologiskt godtagbara salter med oorganiska eller organiska baser, om R2 avser en hydroxylgrupp, kännetecknat därav, att a) föreningen med den allmänna formeln IV ch3 ' S°n-1 · CH2 - C0 - R2 (IV>
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2546319 | 1975-10-16 | ||
| DE2546319A DE2546319C2 (de) | 1975-10-16 | 1975-10-16 | Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762785A FI762785A (fi) | 1977-04-17 |
| FI62066B FI62066B (fi) | 1982-07-30 |
| FI62066C true FI62066C (fi) | 1982-11-10 |
Family
ID=5959276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762785A FI62066C (fi) | 1975-10-16 | 1976-09-30 | Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiska cyklohexylfenylderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4062973A (fi) |
| JP (1) | JPS6016412B2 (fi) |
| AT (1) | AT344150B (fi) |
| AU (1) | AU507034B2 (fi) |
| BE (1) | BE847373A (fi) |
| CH (3) | CH622777A5 (fi) |
| DE (1) | DE2546319C2 (fi) |
| DK (1) | DK153942C (fi) |
| ES (2) | ES451710A1 (fi) |
| FI (1) | FI62066C (fi) |
| FR (1) | FR2327767A1 (fi) |
| GB (1) | GB1524637A (fi) |
| HK (1) | HK16582A (fi) |
| IE (1) | IE44177B1 (fi) |
| KE (1) | KE3177A (fi) |
| LU (1) | LU76009A1 (fi) |
| MY (1) | MY8200196A (fi) |
| NL (1) | NL180563C (fi) |
| NO (1) | NO142524C (fi) |
| SE (1) | SE433210B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1584462A (en) * | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2528041A1 (fr) * | 1982-06-04 | 1983-12-09 | Lafon Labor | Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| US5256692A (en) * | 1992-01-07 | 1993-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulfur-containing HMG-COA reductase inhibitors |
| US6362183B1 (en) | 1997-03-04 | 2002-03-26 | G. D. Searle & Company | Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds |
| ITMI20020991A1 (it) * | 2002-05-10 | 2003-11-10 | Dinamite Dipharma S P A In For | Procedimento per la sintesi del modafinil |
| US7449481B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-11-11 | Cephalon, Inc. | Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives |
| CN112919984B (zh) * | 2021-04-16 | 2022-03-08 | 安徽硒无忧现代农业科技有限公司 | 一种生态化富硒有机营养液及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1121027A (en) * | 1966-06-23 | 1968-07-24 | Ici Ltd | New carboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and compositions containing the same |
| FR1532701A (fr) * | 1966-06-23 | 1968-07-12 | Ici Ltd | Nouveaux dérivés aryliques d'acides carboxyliques |
| US4000183A (en) * | 1972-11-01 | 1976-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Adamantyl-phenoxy- and phenylthio-alkyl-alkanoyl esters |
| DK422774A (fi) * | 1973-09-18 | 1975-05-20 | Ciba Geigy Ag | |
| AT336589B (de) * | 1974-05-20 | 1977-05-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten |
-
1975
- 1975-10-16 DE DE2546319A patent/DE2546319C2/de not_active Expired
-
1976
- 1976-09-21 ES ES451710A patent/ES451710A1/es not_active Expired
- 1976-09-28 AT AT717076A patent/AT344150B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-29 DK DK438976A patent/DK153942C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-09-30 FI FI762785A patent/FI62066C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-06 US US05/730,122 patent/US4062973A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-12 NL NLAANVRAGE7611254,A patent/NL180563C/xx active Search and Examination
- 1976-10-14 IE IE2267/76A patent/IE44177B1/en unknown
- 1976-10-14 CH CH1302676A patent/CH622777A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-14 LU LU76009A patent/LU76009A1/xx unknown
- 1976-10-15 AU AU18738/76A patent/AU507034B2/en not_active Expired
- 1976-10-15 JP JP51123769A patent/JPS6016412B2/ja not_active Expired
- 1976-10-15 GB GB43008/76A patent/GB1524637A/en not_active Expired
- 1976-10-15 FR FR7631122A patent/FR2327767A1/fr active Granted
- 1976-10-15 BE BE171583A patent/BE847373A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-15 NO NO763532A patent/NO142524C/no unknown
- 1976-10-15 SE SE7611494A patent/SE433210B/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-03-25 ES ES457227A patent/ES457227A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-10-14 CH CH766180A patent/CH625210A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-14 CH CH766080A patent/CH624099A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-12-11 KE KE3177A patent/KE3177A/xx unknown
-
1982
- 1982-04-08 HK HK165/82A patent/HK16582A/xx unknown
- 1982-12-30 MY MY196/82A patent/MY8200196A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK16582A (en) | 1982-04-16 |
| LU76009A1 (fi) | 1977-10-26 |
| BE847373A (fr) | 1977-04-15 |
| US4062973A (en) | 1977-12-13 |
| DK438976A (da) | 1977-04-17 |
| JPS5251349A (en) | 1977-04-25 |
| ES457227A1 (es) | 1978-02-01 |
| DK153942B (da) | 1988-09-26 |
| SE433210B (sv) | 1984-05-14 |
| CH625210A5 (fi) | 1981-09-15 |
| DK153942C (da) | 1989-02-13 |
| CH622777A5 (fi) | 1981-04-30 |
| ES451710A1 (es) | 1977-09-01 |
| FI62066B (fi) | 1982-07-30 |
| AU507034B2 (en) | 1980-01-31 |
| NO142524B (no) | 1980-05-27 |
| CH624099A5 (fi) | 1981-07-15 |
| NL7611254A (nl) | 1977-04-19 |
| IE44177L (en) | 1977-04-16 |
| JPS6016412B2 (ja) | 1985-04-25 |
| KE3177A (en) | 1982-01-22 |
| SE7611494L (sv) | 1977-04-17 |
| MY8200196A (en) | 1982-12-31 |
| ATA717076A (de) | 1977-11-15 |
| NO763532L (fi) | 1977-04-19 |
| IE44177B1 (en) | 1981-09-09 |
| FI762785A (fi) | 1977-04-17 |
| DE2546319C2 (de) | 1986-02-27 |
| AU1873876A (en) | 1978-04-20 |
| FR2327767A1 (fr) | 1977-05-13 |
| GB1524637A (en) | 1978-09-13 |
| AT344150B (de) | 1978-07-10 |
| DE2546319A1 (de) | 1977-04-28 |
| NO142524C (no) | 1980-09-03 |
| NL180563C (nl) | 1987-03-16 |
| FR2327767B1 (fi) | 1980-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2530247A1 (fr) | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
| FI62066C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiska cyklohexylfenylderivat | |
| BE898541A (fr) | Fluoromethylthiooxacephalosporines. | |
| US3522266A (en) | 5-hydroxythiazolidines | |
| WO2003057675A1 (fr) | Procedes pour produire des composes de diamine cyclique ou des sels de ceux-ci | |
| NO309479B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av (1S-(1R*,2S*,3R*))-N-(4- morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-N-((1- cykloheksylmetyl)-2,3-dihydroksy-5-metylheksyl)-L-alaninamid | |
| FI90551B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen sialosyyliglyseridin valmistamiseksi | |
| SU1316556A3 (ru) | Способ получени производных пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US20030087831A1 (en) | 1,3,4-Oxadiazolin-2-one derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient | |
| GB1561704A (en) | Azetidione derivatives | |
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| SU1205759A3 (ru) | Способ получени производных аминоэтанола или их солей | |
| US3951957A (en) | Chloromethyl ester of penicillins | |
| FR2512020A1 (fr) | Derives d'imidazole et procede de preparation de ceux-ci | |
| US3483216A (en) | 2,2-disubstituted 3-acyl-5-amino-thiazolidine-4-carboxylic acids | |
| WO1990001483A1 (en) | Tetrahydropyridine derivatives | |
| JPH0147463B2 (fi) | ||
| SU1660578A3 (ru) | Способ получени N-[3-(N-циклопентакарбонил-D-аланилтио)-2-D-метилпропаноил]-L-пролина | |
| Yasuda et al. | Synthesis of novel 1, 3‐dithiolan‐2‐one derivatives | |
| US3449336A (en) | Process for preparing novel intermediates useful for preparing 7-amino-cephalosporanic acid and derivatives thereof | |
| US3926965A (en) | Phthalimido derivatives and processes | |
| JPH03148255A (ja) | メルカプト脂肪酸誘導体類 | |
| JPH04149170A (ja) | 新規アミド化合物又はその塩 | |
| JPS5938954B2 (ja) | アンピシリンエステルおよびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |