ES2953093T3 - Tratamiento TTField con optimización de las posiciones de los electrodos en la cabeza a partir de mediciones de conductividad basadas en MRI - Google Patents

Abstract

Un método para optimizar posiciones de una pluralidad de electrodos para su colocación en el cuerpo de un sujeto, comprendiendo el método los pasos de: generar un mapa 3D de conductividad o resistividad eléctrica de un volumen anatómico directamente a partir de mediciones de conductividad o resistividad eléctrica, sin segmentar el volumen anatómico en tipos de tejidos; identificar una ubicación del tejido objetivo dentro del mapa 3D generado de conductividad o resistividad eléctrica; y determinar posiciones para la colocación de los electrodos basándose en el mapa 3D generado de conductividad o resistividad eléctrica y la ubicación identificada del tejido objetivo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento TTField con optimización de las posiciones de los electrodos en la cabeza a partir de mediciones de conductividad basadas en MRI

CAMPO

[0001] Campos de Tratamiento de Tumores, o TTFields, son campos eléctricos alternos de baja intensidad (por ejemplo, 1-3 V/cm) dentro de la gama de frecuencias intermedias (100-300 kHz). Este tratamiento no invasivo se dirige a tumores sólidos y se describe en la Patente de EE. UU. 7.565.205. Los TTFields interrumpen la división celular mediante interacciones físicas con moléculas clave durante la mitosis. La terapia con TTFields es un mono-tratamiento aprobado para el glioblastoma recurrente, y una terapia de combinación aprobada con quimioterapia para pacientes recién diagnosticados. Estos campos eléctricos se inducen de forma no invasiva mediante matrices de transductores (es decir, matrices de electrodos) colocados directamente en el cuero cabelludo del paciente. Los TTFields también parecen ser beneficiosos para tratar tumores en otras partes del cuerpo.

[0002] Los TTFields se han establecido como una modalidad de tratamiento antimitótico del cáncer porque interfieren con el correcto ensamblaje de los microtúbulos durante la metafase y finalmente destruyen las células durante la telofase y la citocinesis. La eficacia aumenta con el incremento de la intensidad de campo y la frecuencia óptima depende de la línea celular cancerosa, siendo 200 kHz la frecuencia para la que la inhibición del crecimiento de las células de glioma causada por los TTFields es mayor. Para el tratamiento del cáncer, se desarrollaron dispositivos no invasivos con transductores acoplados capacitivamente que se colocan directamente en la región de la piel próxima al tumor. Para los pacientes con glioblastoma multiforme (GBM), el tumor cerebral maligno primario más frecuente en humanos, el dispositivo para administrar la terapia TTFields se denomina Optune™.

[0003] Dado que el efecto de los TTFields es direccional y que las células que se dividen paralelamente al campo se ven más afectadas que las células que se dividen en otras direcciones, y dado que las células se dividen en todas las direcciones, los TTFields se administran normalmente a través de dos pares de matrices de transductores que generan campos perpendiculares dentro del tumor tratado. Más concretamente, para el sistema Optune, un par de electrodos se sitúa a la izquierda y a la derecha (LR) del tumor, y el otro par de electrodos se sitúa anterior y posterior (AP) al tumor. Al alternar el campo entre estas dos direcciones (es decir, LR y AP) se garantiza la máxima variedad de orientaciones celulares.

[0004] Los estudios in vivo e in vitro muestran que la eficacia de la terapia TTFields aumenta a medida que aumenta la intensidad del campo eléctrico. Por lo tanto, optimizar la colocación de la matriz en el cuero cabelludo del paciente para aumentar la intensidad en la región enferma del cerebro es una práctica habitual del sistema Optune. Hasta la fecha, la optimización de la colocación de las matrices se realiza mediante reglas empíricas (por ejemplo, colocando las matrices en el cuero cabelludo lo más cerca posible del tumor) o utilizando el sistema NovoTal™. NovoTal™ utiliza un conjunto limitado de mediciones que describen la geometría de la cabeza del paciente, las dimensiones del tumor y su ubicación para encontrar una disposición óptima de la matriz. Las mediciones utilizadas como entrada para NovoTal™ se derivan manualmente de las imágenes de resonancia magnética del paciente por el médico. El algoritmo de optimización NovoTal™ se basa en una comprensión genérica de cómo se distribuye el campo eléctrico dentro de la cabeza en función de las posiciones de la matriz, y no tiene en cuenta las variaciones en las distribuciones de las propiedades eléctricas dentro de las cabezas de diferentes pacientes. Estas variaciones pueden influir en la distribución del campo dentro de la cabeza y el tumor, dando lugar a situaciones en las que las disposiciones que recomienda NovoTal™ no son óptimas.

[0005] El documento US-A-2012/0265261 divulga métodos, sistemas y aparatos para desarrollar protocolos de estimulación eléctrica transcraneal.

[0006] El documento US-A-2006/0017749 divulga modelos, sistemas, dispositivos y métodos de estimulación cerebral, especialmente para la estimulación cerebral profunda (DBS).

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0007] Un aspecto de la invención se dirige a un método de optimización de posiciones de una pluralidad de electrodos para su colocación en el cuerpo de un sujeto según la reivindicación 1. Otros aspectos y formas de realización preferentes se definen en las reivindicaciones adjuntas. Los aspectos, formas de realización y ejemplos de la presente divulgación que no entran en el ámbito de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención y se proporcionan únicamente a título ilustrativo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0008]

La Fig. 1 es un diagrama de flujo de un ejemplo para crear un modelo de una cabeza y optimizar el campo eléctrico utilizando ese modelo.

La Fig. 2 representa las distribuciones del campo eléctrico en varias secciones transversales a través de un tumor virtual en tres modelos diferentes creados utilizando el mismo conjunto de datos de MRI.

La Fig. 3 representa la distribución del campo eléctrico para tres modelos anisotrópicos en un corte axial a través del tumor.

La Fig. 4 representa una vista frontal del cuero cabelludo con las matrices de transductores fijados al cuero cabelludo. FIGS. 5A y 5B representan respectivamente un conjunto de conchas para dos modelos diferentes.

FIGS. 6A y 6B muestran vistas laterales y superiores, respectivamente, de ventrículos y de un tumor virtual dentro de una envoltura de sustancia blanca.

La Fig. 7 representa el mapa de conductividad y las distribuciones de campo eléctrico resultantes en los tejidos cortical y tumoral en un corte axial para cinco modelos respectivos.

DESCRIPCIÓN DE LAS FORMAS DE REALIZACIÓN PREFERIDAS

[0009] Un enfoque para superar las limitaciones del sistema NovoTal™ es optimizar la disposición de las matrices basándose en cálculos precisos de las distribuciones del campo eléctrico dentro de la cabeza del paciente en función de la posición de la matriz. El paciente puede ser un ser humano u otro tipo de mamífero u otros animales. Esto puede hacerse construyendo modelos computacionales realistas que describan la distribución de la conductividad dentro de la cabeza del paciente. Esto puede lograrse utilizando datos de resonancia magnética. Sin embargo, hasta la fecha, obtener modelos computacionales de la cabeza tan realistas lleva mucho tiempo y requiere mucha intervención manual. Esto se debe a que los modelos se obtienen segmentando las imágenes de MR (resonancia magnética) en varios tipos de tejido y asignando valores de conductividad representativos a cada tipo de tejido. Aunque la segmentación de las capas externas de la cabeza, como el cuero cabelludo, el cráneo y el líquido cefalorraquídeo (CSF) puede lograrse con software estándar sin mayores dificultades, los tejidos corticales tienen patrones geométricos muy complejos y son mucho más complicados de procesar.

[0010] Aunque existen algoritmos automáticos y semiautomáticos para segmentar los tejidos corticales, su rendimiento no suele ser suficiente para crear modelos detallados. Además, el rendimiento de los algoritmos de segmentación del tejido cortical se deteriora aún más cuando en el cerebro hay imágenes de resonancia magnética de pacientes con grandes distorsiones debidas a tejido tumoral y edema, por lo que se requiere una amplia intervención del usuario para esta tarea. De ahí que la creación de modelos computacionales realistas de la cabeza de los pacientes mediante una segmentación rigurosa de las imágenes de MR requiera mucho trabajo y tiempo.

[0011] Esta aplicación describe un flujo de trabajo para crear modelos de cabeza realistas para simular TTFields con una intervención mínima del usuario, así como detalles sobre cómo pueden utilizarse estos modelos de cabeza para optimizar la disposición de las matrices TTFields en los pacientes. En el enfoque presentado aquí, los valores de conductividad en el modelo de cabeza se determinan directamente a partir de mediciones de conductividad basadas en MRI. Por lo tanto, se elimina la necesidad de una segmentación compleja y precisa, lo que reduce el tiempo y el trabajo humano necesarios para crear un modelo computacional de la cabeza de un paciente. Una vez construido el modelo realista, la optimización puede realizarse de forma total o semiautomática mediante una secuencia de algoritmos que también se describe en el presente documento.

[0012] Por comodidad, esta descripción se divide en tres partes: La Parte 1 ofrece una descripción detallada de los métodos para crear modelos de cabeza realistas para simulaciones TTFields a partir de datos de resonancia magnética con una intervención mínima del usuario. La parte 2 ofrece una descripción detallada de cómo optimizar las posiciones de la matriz TTFields utilizando el modelo creado en la parte 1. Y la parte 3 describe una prueba de concepto para la creación de modelos de cabeza realistas para simulaciones TTFields con una intervención mínima del usuario, utilizando simples cascos convexos para modelar las capas externas y un mapa de conductividad para modelar el cerebro.

[0013] La Fig. 1 es un diagrama de flujo de un ejemplo para crear el modelo (en las etapas S11-S14) y optimizar el campo eléctrico utilizando ese modelo (etapas S21-S24).

Parte 1: Creación de un fantasma computacional realista a partir de datos de MRI.

[0014] La creación de un fantasma computacional preciso implica preferiblemente la cartografía precisa de las propiedades eléctricas (por ejemplo, conductividad, resistividad) en cada punto dentro del fantasma computacional. Un método tradicional para crear fantasmas computacionales consiste en segmentar la cabeza en diferentes tipos de tejido con propiedades eléctricas isotrópicas distintas. Cuando se construye un modelo utilizando este método, es importante identificar con precisión los límites de cada tipo de tejido en el espacio 3D para que las propiedades eléctricas de cada tipo de tejido se mapeen con precisión en el modelo.

[0015] Las formas de realización descritas en el presente documento superan la necesidad de una segmentación rigurosa mediante el uso de secuencias de MRI tales como Imágenes de Difusión Ponderada (DWI), Imágenes de Difusión Tensor (DTI), o secuencias de gradiente multi eco personalizadas (GRE) para estimar directamente las propiedades eléctricas en cada punto del espacio 3D. El mapeo directo de las propiedades eléctricas mediante secuencias de MRI reduce la necesidad de una segmentación tisular precisa, ya que las propiedades eléctricas de cada punto se definen directamente a partir de la MRI, y no del tipo de tejido al que se asignan durante la segmentación. Por lo tanto, el proceso de segmentación puede simplificarse o incluso eliminarse sin comprometer la precisión del fantasma computacional. Obsérvese que, si bien las formas de realización descritas en el presente documento tratan de la cartografía de la conductividad, otras formas de realización alternativas pueden proporcionar resultados similares mediante la cartografía de una propiedad eléctrica diferente, como la resistividad.

[0016] Las etapas S 11 -S 14 en la FIG. 1 representan un ejemplo de un conjunto de etapas que pueden utilizarse para generar un fantasma computacional que represente a un paciente basándose en mediciones de conductividad de MRI.

[0017] La etapa S11 es la etapa de adquisición de imágenes. En esta etapa, se adquieren tanto los datos estructurales como los datos a partir de los cuales se pueden calcular los mapas de conductividad. Los datos estructurales pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de secuencias de MRI T1 y T2 estándar. La conductividad puede obtenerse utilizando diversos modos de adquisición de datos de MRI, como DWI, DTI o GRE. Para crear un buen fantasma computacional, deben obtenerse imágenes de alta resolución. Es preferible una resolución de al menos 1 mm * 1 mm * 1 mm tanto para las imágenes estructurales como para las relacionadas con la conductividad. Pueden utilizarse imágenes de menor resolución para uno o ambos tipos de imágenes, pero la menor resolución producirá fantasmas menos precisos.

[0018] El conjunto de datos es preferiblemente inspeccionado y las imágenes afectadas por grandes artefactos son preferiblemente eliminadas. Preferiblemente se aplica algún preprocesamiento específico del escáner. Por ejemplo, las imágenes pueden convertirse de formato DICOM a NIFTI. Otra etapa del preprocesamiento puede consistir en registrar todas las imágenes en un espacio estándar (por ejemplo, el espacio del Instituto Neurológico de Montreal, MNI). Para ello se pueden utilizar programas informáticos de fácil acceso, como FSL, FLIRT y SPM, entre otros.

[0019] La etapa S12 es la etapa de procesamiento de las imágenes estructurales. Como se ha mencionado anteriormente, el flujo de trabajo presentado aquí utiliza mediciones de conductividad basadas en MRI para crear el fantasma computacional. Sin embargo, las imágenes estructurales pueden seguir utilizándose para identificar los límites de la cabeza, así como para identificar regiones pertenecientes a tejidos específicos dentro del cerebro en las que podría ser ventajoso asignar valores de conductividad típicos que no se deriven de las mediciones de la MRI. Por ejemplo, en algunos casos puede ser ventajoso identificar (y segmentar) el cráneo, el cuero cabelludo y el CSF dentro de las imágenes, y asignar valores típicos de conductividad a las regiones correspondientes a estos tejidos (pero seguir confiando en las mediciones basadas en la MRI capital para las regiones correspondientes al cerebro).

[0020] Es posible utilizar paquetes de software disponibles para obtener una segmentación detallada de estos tres tipos de tejido, así como de los ventrículos. Sin embargo, debido a la complejidad de algunas de estas estructuras, esto aún puede requerir una intervención manual significativa. Por lo tanto, los esquemas simplificados para construir el modelo de cabeza pueden ser beneficiosos. Una posibilidad para rebajar la complejidad de la creación del fantasma es simplificar la geometría que representa las capas externas del modelo (cuero cabelludo, cráneo y CSF). Por ejemplo, las conchas o los cascos convexos de los tejidos externos podrían utilizarse como modelo de esas capas. Si se dispone de una segmentación aproximada de las capas externas, la creación del correspondiente casco convexo es trivial y puede realizarse mediante algoritmos y software estándar. Otra opción es que el usuario mida el grosor de las tres capas externas (cuero cabelludo, cráneo y CSF) en una región representativa (una región en la que podrían colocarse las matrices de transductores) mediante el examen de la imagen estructural. Estas mediciones pueden utilizarse para crear tres capas concéntricas que representan el cuero cabelludo, el cráneo y el CSF. Estas capas podrían obtenerse deformando una estructura ovalada por defecto, que podría ser un casco convexo por defecto de una segmentación del cuero cabelludo.

[0021] Las etapas S13 y S14 tratan ambos del procesamiento de las imágenes DTI. La etapa S13 es la etapa de preprocesamiento de imágenes y estimación de tensor. Las mediciones DTI implican la adquisición de múltiples imágenes adquiridas con diferentes condiciones de imagen. Cada imagen se caracteriza por su dirección de gradiente y su valor b. Para procesar imágenes DTI, primero hay que extraer las direcciones de gradiente y los valores b. Esto se puede realizar utilizando software estándar. Una vez que se han extraído las direcciones de gradiente y los valores b, las imágenes se corrigen preferiblemente para corregir las distorsiones que surgen del movimiento de la muestra (por ejemplo, movimientos de la cabeza), así como de la distorsión de las imágenes de resonancia magnética que surgen de las corrientes parásitas generadas durante la adquisición de datos. Además, las imágenes se registran preferiblemente para que se solapen con las imágenes estructurales analizadas en la etapa anterior. La corrección de las distorsiones y el registro pueden realizarse mediante paquetes de software estándar. Una vez completado este preprocesamiento, se pueden estimar los tensores de difusión en cada punto de las regiones relevantes del modelo.

[0022] Existen muchos paquetes de software para derivar los tensores de difusión a partir de imágenes DTI. Por ejemplo, A Hitchhiker's Guide to Diffusion Tensor Imaging, de J. M. Soares et al., frontiers in Neuroscience, vol. 7, artículo 31, p. 1­ 14, doi: 10.3389/fnins.2013.00031, 2013 incluye un resumen detallado del software disponible para la estimación de los tensores y también para el preprocesamiento de DTI. Se probaron dos opciones para derivar los tensores de difusión de las imágenes DTI. La primera opción utiliza la caja de herramientas de difusión FSL para corregir y registrar las imágenes y calcular las direcciones principales (vectores propios), las difusividades principales (valores propios) y la anisotropía fraccional. La segunda opción era utilizar el módulo DIFFPREP del software Tortoise para realizar la corrección de la distorsión por movimiento y corrientes parásitas con reorientación de la matriz B. A continuación, se puede utilizar el módulo DIFFCALC para la estimación del tensor de difusión en cada vóxel y para el cálculo de las cantidades derivadas del tensor. En ambos paquetes de software es posible reorientar el conjunto de datos con la reorientación de la matriz B a un marco de referencia estándar, que naturalmente es la imagen estructural.

[0023] La etapa S14 es la etapa de mapear la conductividad dentro del fantasma computacional. En esta etapa, los valores de conductividad se asignan a cada elemento de volumen dentro del fantasma computacional. En las regiones pertenecientes a tipos de tejido en los que la segmentación es suficientemente precisa (por ejemplo, el cráneo o el CSF), pueden asignarse valores de conductividad isotrópica representativos de cada tipo de tejido. En otras regiones, los valores de conductividad se asignan en función de las mediciones de conductividad basadas en la MRI, como la DTI.

[0024] Derivar valores de conductividad a partir de datos DTI sigue la proposición de que los tensores de conductividad comparten los mismos eigenvectores que el tensor de difusión efectiva. Una vez que se ha estimado el tensor de difusión para cada elemento de volumen del que se han obtenido imágenes, se puede realizar una estimación de los tensores de conductividad utilizando cualquier enfoque adecuado, algunos de los cuales se describen en detalle en How the Brain Tissue Shapes the Electric Field Induced by Transcranial Magnetic Stimulation de A. Opitz et al. Neuroimage, vol. 58, no.

3, pp. 849-59, oct. 2011. Por ejemplo, un método adecuado es el llamado mapeo directo (dM), que asume una relación lineal entre los valores propios de los tensores de difusión y conductividad, es decir, Ov=sdv, donde Ov y dv son los valores propios v-ésimo de la conductividad y la difusión respectivamente. Se pueden utilizar diferentes supuestos sobre el factor de escala, mientras que también se puede aplicar un factor de escala s adaptado a continuación. Véase, por ejemplo, EEG Source Analysis of Epileptiform Activity Using a 1mm Anisotropic Hexahedra Finite Element Head Model de M. Rullmann et al. Neuroimage 44, 399-410 (2009). Otro método adecuado es el método de volumen normalizado (vN) en el que la media geométrica de los valores propios del tensor de conductividad en cada elemento de volumen del cerebro se ajustan localmente a los valores de conductividad isotrópica específicos del tipo de tejido al que pertenece el elemento. Véase, por ejemplo, Influence of Anisotropic Electrical Conductivity in White Matter Tissue on the EEG/MEG Forward and Inverse Solution - A High-Resolution Whole Head Simulation Study, por D. Gullmar, Neuroimage 51, 145-163 (2010).

[0025] Ambos métodos podrían utilizarse para mapear la conductividad en las regiones relevantes (principalmente la región cortical) dentro del fantasma computacional. Sin embargo, el método vN requiere un mayor grado de precisión en la segmentación, ya que los valores de conductividad se mapean en cada elemento de volumen utilizando información sobre el tipo de tejido en esa zona. Por lo tanto, asignar un elemento de volumen a un tipo de tejido incorrecto provocaría un error en el mapa de conductividad dentro del fantasma computacional. En cambio, para el método dM los valores de conductividad se asignan a todos los elementos utilizando la misma relación lineal, independientemente del tipo de tejido en la zona. Por lo tanto, el dM de los datos DTI puede ser más útil que el mapeo vN de los datos DTI para simplificar el proceso de creación de fantasmas computacionales para simulaciones TTFields. Nótese, sin embargo, que el factor de escala constante en dM sólo puede conducir a valores precisos en los tejidos sanos, y puede ser menos que óptimo para los tejidos tumorales.

[0026] También podrían aplicarse métodos cartográficos alternativos. Por ejemplo, para superar la limitación del método vN (es necesaria una segmentación para poder asignar cada elemento de volumen a un tipo de tejido específico), el tipo de tejido del elemento de volumen también podría clasificarse por su anisotropía fraccional, conductividad media u otras medidas relacionadas. Alternativamente, la media geométrica de los valores propios del tensor de conductividad podría ajustarse a un valor de referencia isotrópico específico. Esta sería una forma general de segmentar o clasificar los tipos de tejido (posiblemente incluso creando un modelo completo) sólo a partir de datos DTI. Nótese que cuando se encuentra la anisotropía fraccional (o cualquier otra medida que pueda derivarse de los datos de conductividad), se comprueban preferentemente los elementos vecinos para evitar valores atípicos (por ejemplo, para eliminar un punto GM que se identificó dentro de la WM).

Parte 2: Optimización de las posiciones de las matrices de TTFields mediante modelos de cabeza realistas

[0027] La optimización de la disposición de la matriz significa encontrar la disposición de la matriz que optimiza el campo eléctrico dentro de las regiones enfermas del cerebro del paciente (tumor). Esta optimización puede llevarse a cabo realizando las cuatro etapas siguientes: (S21) identificar el volumen que se desea tratar (volumen objetivo) dentro del modelo de cabeza realista; (S22) colocar automáticamente las matrices de transductores y establecer las condiciones de contorno en el modelo de cabeza realista; (S23) calcular el campo eléctrico que se desarrolla dentro del modelo de cabeza realista una vez que se han colocado las matrices en el modelo de cabeza realista y se han aplicado las condiciones de contorno; y (S24) ejecutar un algoritmo de optimización para encontrar la disposición que produzca distribuciones óptimas del campo eléctrico dentro del volumen objetivo. A continuación, se ofrece un ejemplo detallado de aplicación de estas cuatro etapas.

[0028] La etapa S21 implica localizar el volumen objetivo dentro del modelo realista de la cabeza (es decir, definir una región de interés). Una primera etapa para encontrar una disposición que produzca distribuciones óptimas del campo eléctrico dentro del cuerpo del paciente es identificar correctamente la ubicación y el volumen objetivo, en los que debe optimizarse el campo eléctrico.

[0029] En algunas formas de realización, el volumen objetivo será el Volumen Tumoral Bruto (GTV) o el Volumen Objetivo Clínico (CTV). El GTV es la extensión y localización macroscópica demostrable del tumor, mientras que el CTV incluye los tumores demostrados si están presentes y cualquier otro tejido con presunto tumor. En muchos casos, el CTV se halla definiendo un volumen que abarca el GTV y añadiendo un margen con una anchura predefinida alrededor del GTV.

[0030] Para identificar el GTV o el CTV, es necesario identificar el volumen del tumor dentro de las imágenes MRI. Esto puede realizarse manualmente por el usuario, automáticamente o mediante un enfoque semiautomático en el que se utilicen algoritmos asistidos por el usuario. Al realizar esta tarea manualmente, se podrían presentar los datos de la MRI a un usuario y pedirle que esboce el volumen del CTV en los datos. Los datos presentados al usuario podrían ser datos estructurales de MRI (por ejemplo, datos T1, T2 ). Las distintas modalidades de MRI podrían registrarse entre sí, y al usuario se le podría presentar la opción de ver cualquiera de los conjuntos de datos, y esbozar el CTV. Se puede pedir al usuario que trace el contorno del CTV en una representación volumétrica en 3D de las imágenes de resonancia magnética, o se le puede dar la opción de ver cortes individuales en 2D de los datos y marcar el límite del CTV en cada corte. Una vez marcados los límites en cada corte, se puede hallar el CTV dentro del volumen anatómico (y, por tanto, dentro del modelo realista). En este caso, el volumen marcado por el usuario correspondería al GTV. En algunas formas de realización, el CTV podría hallarse añadiendo márgenes de una anchura predefinida al GTV. Del mismo modo, en otras formas de realización, se puede pedir al usuario que marque el CTV utilizando un procedimiento similar.

[0031] Una alternativa al enfoque manual es utilizar algoritmos de segmentación automática para encontrar el CTV. Estos algoritmos realizan algoritmos de segmentación automática para identificar el CTV utilizando los datos estructurales de la MRI o, posiblemente, los datos del DTI. Obsérvese que los datos DTI pueden utilizarse para la segmentación con este fin porque el tensor de difusión dentro del tumor (y cualquier región de edema) será diferente de sus alrededores.

[0032] Sin embargo, como se ha mencionado anteriormente, los actuales algoritmos de segmentación totalmente automáticos pueden no ser suficientemente estables. Por lo tanto, pueden ser preferibles los enfoques de segmentación semiautomática de los datos de MRI. En un ejemplo de estos enfoques, un usuario proporciona iterativamente información al algoritmo (por ejemplo, la ubicación del tumor en las imágenes, marcando aproximadamente los límites del tumor, demarcando una región de interés en la que se encuentra el tumor), que luego es utilizada por un algoritmo de segmentación. A continuación, el usuario puede tener la opción de refinar la segmentación para obtener una mejor estimación de la ubicación y el volumen del CTV dentro de la cabeza.

[0033] Ya sea utilizando enfoques automáticos o semiautomáticos, el volumen tumoral identificado se correspondería con el GTV, y el CTV podría entonces encontrarse automáticamente expandiendo el volumen GTV en una cantidad predefinida (por ejemplo, definiendo el CTV como un volumen que abarca un margen de 20 mm de ancho alrededor del tumor).

[0034] Nótese que en algunos casos, puede ser suficiente con que el usuario defina una región de interés en la que desea optimizar el campo eléctrico. Esta región de interés puede ser, por ejemplo, un volumen de caja, un volumen esférico o un volumen de forma arbitraria en el volumen anatómico que abarca el tumor. Cuando se utiliza este enfoque, pueden no ser necesarios algoritmos complejos para identificar con precisión el tumor.

[0035] La etapa S22 consiste en calcular automáticamente la posición y orientación de las matrices en el modelo de cabeza realista para una iteración dada. Cada matriz de transductores utilizada para la administración de TTFields en el dispositivo Optune™ comprende un conjunto de electrodos de disco cerámicos, que se acoplan a la cabeza del paciente a través de una capa de gel médico. Al colocar las matrices en pacientes reales, los discos se alinean de forma natural en paralelo a la piel, y se produce un buen contacto eléctrico entre las matrices y la piel porque el gel médico se deforma para adaptarse a los contornos del cuerpo. Sin embargo, los modelos virtuales están hechos de geometrías rígidamente definidas. Por lo tanto, la colocación de las matrices en el modelo requiere un método preciso para encontrar la orientación y el contorno de la superficie del modelo en las posiciones en las que se van a colocar las matrices, así como para encontrar el grosor/geometría del gel que es necesario para garantizar un buen contacto de las matrices del modelo con el modelo realista del paciente. Para permitir una optimización totalmente automatizada de las distribuciones de campo, estos cálculos deben realizarse automáticamente.

[0036] Pueden utilizarse diversos algoritmos para realizar esta tarea. A continuación se exponen las etapas de uno de estos algoritmos recientemente ideado con este fin.

a. Defina la posición en la que se colocará el punto central de la matriz de transductores en la cabeza del modelo. La posición podría ser definida por un usuario o como una de las etapas del algoritmo de optimización de campo que se discuten en la etapa S24.

b. Utilizando la información de la etapa (a) junto con los conocimientos sobre la geometría de los discos y la disposición de los discos en la matriz, calcule las posiciones aproximadas de los centros de todos los discos de la matriz de transductores dentro del modelo.

c. Calcule las orientaciones de la superficie del modelo realista en las posiciones donde se colocarán los discos. El cálculo se realiza encontrando todos los puntos de la piel del fantasma computacional que se encuentran a una distancia de un radio de disco del centro designado del disco. Las coordenadas de estos puntos se ordenan en las columnas de una matriz y se realiza una descomposición de valor singular de la matriz. La normal a la piel del modelo es entonces el vector propio que corresponde al valor propio más pequeño encontrado.

d. Para cada disco de la matriz de transductores: calcule el grosor del gel médico necesario para garantizar un buen contacto entre los discos y el cuerpo del paciente. Para ello, se calculan los parámetros de un cilindro cuya altura está orientada paralelamente a la normal de la superficie de la piel. El cilindro se define con un radio igual al radio de los discos, y su altura se establece para extenderse una cantidad predeterminada (esta es una constante predeterminada) más allá de los puntos de la piel utilizados para encontrar la normal. El resultado es un cilindro que se extiende al menos la cantidad predeterminada fuera de la superficie del fantasma.

e. En el modelo, crea los cilindros descritos en (d).

f. Mediante operaciones lógicas binarias (por ejemplo, restar la cabeza del cilindro) se eliminan del modelo las regiones del cilindro que sobresalen en el modelo realista del paciente. Los "cilindros truncados" resultantes representan el gel médico asociado a las matrices de transductores

g. En la cara exterior de los "cilindros truncados" se colocan discos que representan los discos cerámicos de las matrices de transductores.

[0037] La etapa S23 consiste en calcular la distribución del campo eléctrico dentro del modelo de cabeza para la iteración dada. Una vez construido el fantasma craneal y colocadas las matrices de transductores (es decir, las matrices de electrodos) que se utilizarán para aplicar los campos en el modelo realista de la cabeza, puede crearse una malla de volumen, adecuada para el análisis por el método de los elementos finitos (FE). A continuación pueden aplicarse condiciones de contorno al modelo. Algunos ejemplos de condiciones de contorno que pueden utilizarse son las condiciones de contorno de Dirichlet (tensión constante) en las matrices de transductores, las condiciones de contorno de Neumann en las matrices de transductores (corriente constante) o la condición de contorno de potencial flotante que establece el potencial en ese contorno de modo que la integral del componente normal de la densidad de corriente sea igual a una amplitud especificada. A continuación, el modelo puede resolverse con un solucionador de elementos finitos adecuado (por ejemplo, un solucionador electromagnético cuasistático de baja frecuencia) o, alternativamente, con algoritmos de diferencias finitas (FD). El mallado, la imposición de condiciones de contorno y la resolución del modelo pueden realizarse con paquetes de software existentes, como Sim4Life, Comsol Multiphysics, Ansys o Matlab. Otra posibilidad es escribir un código informático personalizado que realice los algoritmos FE (o f D). Este código podría utilizar recursos de software de código abierto ya existentes, como C-Gal (para crear mallas), o FREEFEM++ (software escrito en C++ para pruebas rápidas y simulaciones de elementos finitos). La solución final del modelo será un conjunto de datos que describa la distribución del campo eléctrico o las magnitudes relacionadas, como el potencial eléctrico, dentro del fantasma computacional para la iteración dada.

[0038] La etapa 24 es la etapa de optimización. Se utiliza un algoritmo de optimización para encontrar la disposición de la matriz que optimiza la entrega del campo eléctrico a las regiones enfermas del cerebro del paciente (tumor) para ambas direcciones de aplicación (LR y AP, como se mencionó anteriormente). El algoritmo de optimización utilizará el método de colocación automática de matrices y el método de resolución del campo eléctrico dentro del modelo de cabeza en una secuencia bien definida para encontrar la disposición óptima de las matrices. La disposición óptima será la que maximice o minimice alguna función objetivo del campo eléctrico en las regiones enfermas del cerebro, considerando ambas direcciones en las que se aplica el campo eléctrico. Esta función objetivo puede ser, por ejemplo, la intensidad máxima dentro de la región enferma o la intensidad media dentro de la región enferma. También es posible definir otras funciones de destino.

[0039] Hay una serie de enfoques que podrían utilizarse para encontrar las disposiciones óptimas de las matrices para los pacientes, tres de los cuales se describen a continuación. Un método de optimización es la búsqueda exhaustiva. En este enfoque, el optimizador incluirá un banco con un número finito de disposiciones de matrices que deben probarse. El optimizador realiza simulaciones de todas las disposiciones del banco (por ejemplo, repitiendo las etapas S22 y S23 para cada disposición), y selecciona las disposiciones que producen las intensidades de campo óptimas en el tumor (la disposición óptima es la disposición del banco que produce el valor más alto (o más bajo) para la función objetivo de optimización, por ejemplo, la intensidad de campo eléctrico suministrada al tumor).

[0040] Otro enfoque de optimización es una búsqueda iterativa. Este enfoque abarca el uso de algoritmos como los métodos de optimización de mínimo-descenso y la optimización de búsqueda simplex. Utilizando este enfoque, el algoritmo prueba de forma iterativa diferentes disposiciones de la matriz en la cabeza y calcula la función objetivo para el campo eléctrico en el tumor para cada disposición. Por lo tanto, este enfoque también implica repetir las etapas S22 y S23 para cada trazado. En cada iteración, el algoritmo elige automáticamente la configuración a probar basándose en los resultados de la iteración anterior. El algoritmo está diseñado para converger de forma que maximice (o minimice) la función objetivo definida para el campo en el tumor.

[0041] Otro enfoque de optimización se basa en colocar un dipolo en el centro del tumor en el modelo. Este enfoque difiere de los otros dos, ya que no se basa en la resolución de la intensidad de campo para diferentes disposiciones de la matriz. En su lugar, la posición óptima para las matrices se encuentra colocando un dipolo alineado con la dirección del campo esperado en el centro del tumor en el modelo, y resolviendo el potencial electromagnético. Las regiones del cuero cabelludo en las que el potencial eléctrico (o posiblemente el campo eléctrico) sea máximo serán las posiciones en las que se coloquen las matrices. La lógica de este método es que el dipolo generará un campo eléctrico máximo en el centro del tumor. Por reciprocidad, si fuéramos capaces de generar el campo/tensión en el cuero cabelludo que arroja el cálculo, entonces esperaríamos obtener una distribución de campo que sea máxima en el centro del tumor (donde se colocó el dipolo). Lo más cerca que podemos llegar a esto con nuestro sistema actual es colocar las matrices en las regiones donde el potencial inducido por el dipolo en el cuero cabelludo es máximo.

[0042] Nótese que se pueden utilizar esquemas de optimización alternativos para encontrar una disposición de matriz que optimice el campo eléctrico dentro de las regiones enfermas del cerebro. Por ejemplo, algoritmos que combinen los distintos enfoques mencionados anteriormente. Como ejemplo de cómo se pueden combinar estos enfoques, consideremos un algoritmo en el que se combina el tercer enfoque comentado anteriormente (es decir, posicionar el dipolo en el centro del tumor en el modelo) con el segundo enfoque (es decir, la búsqueda iterativa). Con esta combinación, se encuentra inicialmente una disposición de matriz utilizando el dipolo en el centro del enfoque del tumor. Esta disposición de la matriz se utiliza como entrada para una búsqueda iterativa que encuentra la disposición óptima.

[0043] Parte 3: Prueba de concepto de que se pueden construir modelos simplificados de cabeza y obtener resultados precisos.

[0044] La prueba de concepto se basó en modificaciones de un modelo realista de cabeza humana desarrollado previamente que incorporaba valores de conductividad anisotrópica de los tejidos corticales. Este modelo procedía de un sujeto sano, por lo que el tumor debía representarse mediante una lesión virtual. El fantasma ya se ha utilizado para calcular la distribución del campo eléctrico tras la aplicación de TTFields.

[0045] Para probar el concepto, primero se crearon cascos convexos de todos los tipos de tejido, excepto los ventrículos. El tumor quístico en este modelo estaba representado por dos esferas concéntricas, una envoltura activa que rodeaba el núcleo necrótico. Se colocó en el hemisferio derecho, cerca del ventrículo lateral.

[0046] La Fig. 2 muestra la distribución del campo eléctrico en varias secciones transversales a través del tumor de tres modelos diferentes creados utilizando el mismo conjunto de datos de MRI. Más concretamente, FIG. 2 muestra los resultados para las dos configuraciones perpendiculares utilizadas para el tratamiento TTFields: la matriz izquierda y derecha (LR) (paneles 21-23), y la matriz en las partes anterior y posterior (AP) de la cabeza (paneles 24-26). Los paneles 21 y 24 muestran los resultados del enfoque de modelado clásico, el modelo de cabeza realista, en el que la MRI se segmenta con precisión y se asignan propiedades dieléctricas isotrópicas representativas de cada tejido a todos los elementos de volumen pertenecientes a ese tejido. Los paneles 22 y 24 muestran los resultados del enfoque de modelado simplificado en el que los tipos de tejido se segmentan como cascos convexos y se asignan propiedades dieléctricas isotrópicas representativas a cada tipo de tejido. Los paneles 23 y 26 muestran los resultados del modelo simplificado en el que los valores de conductividad se asignan a cada elemento de volumen de los tejidos corticales (GM, WM y cerebelo) basándose en mapas de conductividad derivados de imágenes DTI.

[0047] La correlación entre los distintos enfoques de modelización es fuerte. Más concretamente, la distribución del campo eléctrico inducido por TTFields dentro del cerebro y el tumor del modelo realista de cabeza no es uniforme. Esto significa que, aunque la intensidad del campo es mayor cerca de las matrices de transductores activos, se inducen puntos calientes adicionales en el centro de la cabeza (en los tejidos con la conductividad más baja cerca de los límites a los que el campo eléctrico es perpendicular), como se ve en los paneles 21 y 24. En el modelo isótropo simplificado, como resultado de las interfaces tisulares lisas, la distribución del campo simplemente decae lejos de los transductores. No obstante, como se utilizan propiedades dieléctricas heterogéneas, los puntos calientes "habituales" se observan cerca de los ventrículos y también dentro de la envoltura activa del tumor. Observando de cerca la distribución del campo dentro del tumor, se revelan patrones muy similares en el modelo original y en el modelo isotrópico simple, como se ve en los paneles 22 y 25. La incorporación de tensores de conductividad anisotrópicos en los tejidos cerebrales da como resultado distribuciones del campo eléctrico aún más similares dentro del cerebro, como se observa en los paneles 23 y 26. Parece que las circunvoluciones son visibles, así como algunos tractos de fibras principales, y el flujo de corriente a través de ellos se hace notable.

[0048] Cuando se comparan los valores medios del campo eléctrico en el tumor calculados utilizando el modelo realista frente al simplificado, la diferencia porcentual para los modelos isotrópicos es inferior al 6%. Cuando se compara el modelo anisotrópico realista con el modelo anisotrópico simplificado, la diferencia porcentual entre la intensidad de campo media en la envoltura del tumor es inferior al 5%. En ambos casos, los valores previstos para el modelo simplificado son ligeramente inferiores.

[0049] En la FIG. 3 se presenta de nuevo la distribución del campo eléctrico en un corte axial a través del tumor virtual. En cada uno de los paneles 31-33, la distribución del campo eléctrico en este corte axial para las matrices LR y AP aparece en la parte superior e inferior del panel, respectivamente. El modelo original (panel 31) corresponde a la representación realista de todos los tejidos con anisotropía dM para los tejidos corticales. El modelo simple1 (panel 32) también utiliza tensores de conductividad anisotrópicos dM para los tejidos corticales (representados por cascos convexos) y emplea cascos convexos o cáscaras de todas las superficies excepto los ventrículos, todos los cuales tienen valores de conductividad isotrópicos. El modelo simple2 (panel 33) es similar al modelo simplel, pero se descuida una representación detallada de los ventrículos, mientras que su presencia se tiene en cuenta utilizando tensores de conductividad anisotrópica derivados para esta región a partir de los datos de la DTI (para el modelo original y el modelo simple1 estos datos se descuidaban o sobrescribían mediante la segmentación ventricular con un valor de conductividad isotrópica). En la Tabla 1 se recopilan los correspondientes valores medios de intensidad de campo en el cerebro y en los dos tejidos tumorales. Dado que esta lesión virtual está cerca de los ventrículos, el campo en el tumor se ve más afectado por la simplificación en curso. Aun así, las diferencias son relativamente pequeñas, mientras que el campo medio en el tumor inducido por la matriz LR aumenta hasta el 114% en el modelo realista original (en comparación con el modelo simple2) y se reduce hasta el 95% en la estimulación AP.

Tabla 1

[0050] Esto demuestra que el uso de los enfoques aquí descritos conduce a distribuciones de campo eléctrico suficientemente precisas en la cabeza y a valores correctos de intensidad de campo, siendo al mismo tiempo más eficientes en tiempo y computación. En particular, el modelo simplificado debería ser lo suficientemente preciso para optimizar la colocación de los electrodos.

[0051] Ahora se discutirán detalles adicionales del modelado de la parte 3, incluyendo modelos en los que se utilizan cascos convexos simples o conchas para modelar las capas externas y un mapa de conductividad para modelar el cerebro. Estos modelos son capaces de tener en cuenta la conductividad anisotrópica en los tejidos corticales utilizando una representación tensorial estimada a partir de imágenes de tensor de difusión. Se compara la distribución del campo eléctrico inducido en el modelo de cabeza simplificado y en uno realista. Los valores medios de intensidad de campo en el cerebro y los tejidos tumorales suelen ser ligeramente superiores en el modelo de cabeza realista, con una relación máxima del 114% para un modelo simplificado estándar (cuando se garantiza un grosor razonable de las capas). Por lo tanto, proporciona una forma rápida y eficaz de conseguir modelos personalizados de la cabeza con un menor grado de complejidad entre las interfaces de los tejidos que permite realizar predicciones precisas sobre el aumento de la distribución del campo eléctrico.

[0052] Este estudio presenta una primera aproximación hacia modelos de cabeza personalizados que no necesitarían una segmentación subyacente de los diferentes tejidos de la cabeza. El método utiliza más bien simples cascos convexos para modelar las capas externas y una representación de la conductividad de los tejidos corticales derivada de un conjunto de datos de imágenes de tensor de difusión (DTI).

[0053] Como modelo de referencia se utilizó un modelo realista de cabeza humana desarrollado previamente. Un conjunto de datos de MRI de una mujer joven y sana se segmentó en cuero cabelludo, cráneo, líquido cefalorraquídeo (CSF), materia gris (GM), incluido el cerebelo, materia blanca (WM) y ventrículos. Un tumor virtual situado en el centro se modeló como dos esferas concéntricas, un núcleo necrótico interior rodeado por una envoltura tumoral activa. Para todos los cálculos se utilizó el sistema Optune™ con disposición simétrica central. La Fig. 4, que es una vista frontal del cuero cabelludo 40 con las matrices de transductores Optune™ 42, 44 fijados al cuero cabelludo, representa esta disposición. Obsérvese que sólo tres de los cuatro parches son visibles en la figura y que ni los ojos ni las orejas están representados en el casco convexo. La malla de volumen final se ensambló con Mimics (www.materialise.com).

[0054] Los valores de conductividad y permitividad isotrópica de los tejidos heterogéneos se asumieron como en estudios anteriores y los tensores de conductividad anisotrópica de los tejidos corticales se estimaron a partir de datos de Imagen de Tensor de Difusión (DTI). Se asumen diferentes enfoques para el escalado de los tensores de difusión. En este ejemplo, sólo se utilizó el enfoque de mapeo directo (dM) con el mismo factor de escala para cada vóxel. Se ofrecen más detalles en La distribución del campo eléctrico en el cerebro durante la terapia TTFields y su dependencia de las propiedades dieléctricas del tejido y de la anatomía: A Computational Study by C. Wenger at al., Phys. Med. Biol., vol. 60, n.° 18, pp.

7339-7357,2015.

[0055] Un enfoque para simplificar el modelo es utilizar cascos convexos de las mallas de superficie en lugar de la geometría compleja e irregular. En este estudio, los cascos convexos se crearon con MeshLab (http://meshlab.sourceforge.net/). La GM y el cerebelo se aproximaron como una sola envoltura, la WM, el cuero cabelludo, el cráneo y el CSF se representaron con un casco convexo cada uno. FIGS. 5A y 5B representan la disposición de los cascos convexos (es decir, conchas) para dos modelos simplificados similares, denominados SHM1 (51) y SHM2 (52) respectivamente. En ambos modelos, los cascos convexos incluyen el cráneo 54, el CSF 55, la materia gris (GM) 56 y la materia blanca (WM) 58. Obsérvese que el CSF 55 de SHM1 51 es muy fino en comparación con el LCR CSF de SHM2 52. FIGS. 6A y 6B muestran vistas laterales y superiores, respectivamente, de los ventrículos 64 y del tumor 66 dentro del casco convexo 62 de WM. Los ventrículos y los tejidos tumorales (envoltura activa y núcleo necrótico) permanecieron inalterados.

[0056] Se desarrollaron cuatro modelos diferentes de cabeza simple (SHM1-SHM4). El primero, SHM1, consiste en los mencionados cascos convexos, lo que da lugar a volúmenes de tejido muy diferentes en comparación con RHM. La WM es el más interno de los tejidos alterados, que se ve muy afectado por la aplicación de una envoltura convexa con un volumen de tejido superior al doble. Esto afecta a los tejidos circundantes. El GM tiene un volumen menor en SHM1. La envoltura sobre los giros GM y todo el cerebelo reduce el volumen del CSF en SHM1. El único tejido con un volumen ligeramente mayor en SHM1 en comparación con RHM es el cráneo, lo que, a su vez, se traduce en una reducción del volumen del cuero cabelludo. Aun así, cabe señalar que el grosor de las capas del cuero cabelludo y del cráneo bajo los transductores es muy similar en SHM1 y RHM, es decir, en promedio (de los 36 transductores) la relación entre el grosor de las capas de RHM frente a SHM1 es del 102% en el cuero cabelludo y del 110% en el cráneo. Sin embargo, esta proporción es del 270% para el CSF. El grosor se estimó con el volumen de los cilindros de intersección, es decir, se creó un cilindro extendiendo el transductor y luego se calculó el volumen de intersección con la siguiente superficie tisular. Por lo tanto, el mayor volumen de los cilindros de CSF de RHM se atribuye al volumen adicional resultante de los surcos en lugar de una GM plana como en SHM1.

[0057] Se creó un segundo modelo simple, SHM2, para reducir estas discrepancias, es decir, los volúmenes de tejido alterados y el espesor mínimo del CSF en SHM1 (como se ve en FIG. 5A). SHM2 resultó de escalar las mallas en Mimics: la WM y la GM simultáneamente por un factor de 0,97 seguido de escalar el CSF con un factor de 0,995. El resultado fue una disminución de las diferencias de grosor de las capas para SHM2 en comparación con RHM del 102% para el cuero cabelludo, del 100% para el cráneo y del 128% para el ^c S^f . Estos dos modelos se resolvieron primero como modelos isótropos y anisótropos y se compararon con los resultados del RHM. La estimación de los tensores de conductividad con datos DTI se mantuvo sin cambios. Obsérvese que en RHM no se tuvieron en cuenta todos los datos DTI fuera del límite del GM. Se añadió la información de difusión para todos los vóxeles adicionales que forman parte del casco convexo GM en SHM1 y SHM2.

[0058] SHM3 es un modelo más simple que sólo utiliza un casco convexo para los tejidos corticales, dejando fuera el límite entre WM y GM. Como última etapa de simplificación, SHM4 recorta aún más los ventrículos y sólo trabaja con los datos de conductividad derivados de d T i, en lugar de una cámara isótropa llena de CSF en todos los demás modelos.

[0059] Para calcular la distribución del campo eléctrico, se utilizó el software de elementos finitos (FE) Comsol Multiphysics (http://www.comsol.com) para resolver la aproximación cuasi-estática de las ecuaciones de Maxwell en el dominio de la frecuencia con 200 kHz. Ya se ha hablado de las propiedades isotrópicas y anisotrópicas de los materiales. Las condiciones de contorno suponen la continuidad de la componente normal en los límites interiores y el aislamiento eléctrico en los exteriores. La activación de TTFields se simuló con condiciones de Potencial Flotante con 100 mA para cada transductor activo.

[0060] Los resultados del estudio son los siguientes. Cada configuración del modelo (tipo de modelo, representación isotrópica o dM de las conductividades cerebrales) se resuelve para ambas direcciones del campo de la matriz, LR y AP.

[0061] Las primeras simulaciones se realizaron con el modelo SHM1 y las soluciones isotrópicas y anisotrópicas se compararon con las del modelo RHM. Este modelo inicial simplificado, s HM1, con su CSF delgado produce altos valores de intensidad de campo eléctrico en el cerebro y en los tejidos tumorales (Tabla 2). Al adaptar el espesor del CSF introducido por SHM2, los valores medios de intensidad de campo obtenidos son muy similares y disminuyen ligeramente en el tumor en comparación con RHM. Como se presenta en la Tabla 2, el mayor incremento es del 107% para la intensidad de campo media en la envoltura del tumor bajo activación LR y conductividades isotrópicas.

[0062] La Fig. 7 contiene cinco paneles 71-75, cada uno de los cuales representa el mapa de conductividad y las distribuciones de campo eléctrico resultantes en los tejidos cortical y tumoral en un corte axial para un modelo respectivo. En cada panel 71-75, la traza del tensor de conductividad aparece en la parte superior, donde la leyenda de la traza del tensor es fija y oscila entre 0,1-0,6 S/m. El color de los tejidos tumorales es arbitrario en esta figura. En cada panel, la distribución del campo eléctrico para los electrodos LR y AP aparece en el centro y en la parte inferior, respectivamente, y la leyenda de intensidad oscila entre 0-4 V/cm.

[0063] Los paneles 71 y 72 ilustran el modelo isotrópico RHM y SHM2 con sus conductividades isotrópicas cerebral y tumoral. Aunque la distribución del campo eléctrico en el cerebro sólo presenta pequeños detalles en SHM2, la distribución del campo en el tumor es similar para las configuraciones LR y AP y la intensidad de campo media inducida son similares (Tabla 2). Cuando se introduce la anisotropía para los tejidos cerebrales, la distribución del campo en el cerebro del modelo RHM sólo se altera ligeramente (compárense los paneles 71 y 73); y el modelo anisotrópico SHM2 (panel 74) muestra un mayor detalle y los valores medios de intensidad de campo calculados son más coherentes con los del modelo anisotrópico ^r H^m (panel 73).

[0064] El modelo SHM2 (panel 74) se tomó como modelo de referencia para las simplificaciones adicionales de SHM3 y SHM4 descritas anteriormente. Dado que la GM y el WM sólo están representadas por dos cascos convexos, no se esperaba ningún efecto de la eliminación del casco interior, ya que se utilizó el enfoque dM para el escalado de los tensores de conductividad. De hecho, casi no se observaron cambios en los valores medios de intensidad de campo (Tabla 2).

[0065] Los ventrículos son una estructura compleja en el centro del cerebro llena de CSF y por lo tanto se consideran isotrópicos. Así, la información estimada a partir de los datos DTI suele omitirse para los cálculos del campo eléctrico con modelos de cabeza realistas y se utiliza una segmentación detallada con conductividades isotrópicas. SHM4 se creó para investigar el efecto de descuidar la segmentación de los ventrículos y tener en cuenta su presencia utilizando el tensor evaluado a partir del conjunto de datos DTI. La traza resultante del tensor de conductividad se muestra en la parte superior del panel 75. La intensidad de campo media en el cerebro es sólo ligeramente superior en RHM que en SHM4 (102% en LR y 101% en AP). En la envoltura tumoral, el mayor incremento de intensidad de campo en RHM comparado con el modelo SHM4 es del 114% para LR (Tabla 2). Esto indica que, a pesar de la simplificación adicional introducida en el modelo SHM4, los resultados siguen siendo aceptables.

[0066] La Tabla 2 muestra las variaciones de intensidad de campo entre los distintos modelos en las direcciones LR y AP. Obsérvese que los modelos SHM3 y SHM4 de la Tabla 2 corresponden, respectivamente, a los modelos Simple1 y Simple2 de la Tabla 1.

Tabla 2 - Intensidad de Campo Media (V/cm) en el Cerebro y Tejidos Tumorales en Diferentes Modelos

[0067] El enfoque presentado puede utilizarse para crear rápidamente modelos de cabeza de pacientes con GBM para planes de tratamiento personalizados de TTFields. El contorno del cuero cabelludo podría obtenerse segmentando una imagen estructural con un software conocido en un tiempo mínimo. Otra posibilidad es utilizar las medidas de la cabeza para predecir la forma general de la cabeza. Las capas siguientes (cráneo, CSF, cerebro) podrían crearse mediante mediciones del grosor a partir de la imagen estructural. Resumiendo, la técnica propuesta debería ser fácilmente aplicable para futuros modelados, ya que los cascos convexos fuera del cerebro pueden generarse genéricamente con las medidas de la cabeza como única entrada. En cuanto al tumor y al propio cerebro, se utiliza un conjunto de datos DTI del paciente para determinar las propiedades dieléctricas (por ejemplo, la conductividad).

[0068] La adquisición de DTI no es estándar, sin embargo, la Imagen Ponderada de Difusión (DWI) con menos dirección es bastante comúnmente adquirida y el trazo del tensor de conductividad puede ser estimado por solo tres direcciones. En formas de realización alternativas, la distribución del campo inducido puede determinarse utilizando sólo los valores de traza en cada vóxel y no el tensor completo. Esto supondría una simplificación adicional del modelo, a expensas posiblemente de la precisión.

[0069] La DTI es todavía una técnica relativamente nueva y la resolución de la imagen es bastante baja (es decir, > 1mm3 isotrópica). En consecuencia, es importante elegir cuidadosamente el método de corrección de la imagen y de estimación del tensor, y es aconsejable utilizar un método de interpolación adecuado. Para escalar el tensor de difusión al tensor de conductividad se introducen dos métodos. Además del enfoque dM, en el método de volumen normalizado (vN) la media geométrica de los valores propios se ajusta a los valores de referencia isotrópicos para cada vóxel. Para lograrlo, puede aplicarse una segmentación subyacente del tipo de tejido. En algunas formas de realización, la traza estimada del tensor en cada vóxel podría utilizarse para clasificar el tipo de tejido y servir como aproximación para la segmentación.

[0070] Como ya se ha señalado, ya existen algoritmos de segmentación automatizados para la segmentación detallada de GBM. Un ejemplo de algoritmo disponible públicamente es el reciente software de análisis de imágenes de tumores cerebrales (BraTumIA), que distingue entre núcleo necrótico, edema, tumor sin realce y tumor con realce, para lo que necesita cuatro modalidades de imagen diferentes (T1, T1-contraste, T2-contraste y FLAIR). También existen técnicas que sólo necesitan un T1 como entrada. Sin embargo, el entorno heterogéneo de un GBM y el edema circundante podrían representarse con más detalle con una representación tensorial de vóxel. Así, aunque el modelo simplificado tiene una complejidad reducida, aún puede utilizarse para describir con más detalle la distribución del campo eléctrico de los TTFields.

[0071] Esta sección (es decir, la parte 3) presenta un primer intento de crear modelos de cabeza simples que proporcionen resultados precisos para calcular la distribución del campo eléctrico para la aplicación de TTFields. La intensidad del campo eléctrico en un tumor central no cambió significativamente al utilizar un modelo simple en comparación con un modelo realista de cabeza humana derivado de imágenes estructurales. El método aquí descrito puede ampliarse para crear modelos personalizados sin necesidad de una segmentación tisular que requiera mucho tiempo. En el futuro, este método podría utilizarse para desarrollar rápidamente modelos de cabeza de pacientes individuales con una representación detallada de su lesión, aunque con el requisito de que se disponga de un conjunto de datos DTI.

[0072] Una vez que se ha determinado la disposición que optimiza el campo eléctrico dentro de las regiones enfermas del cerebro del paciente (por ejemplo, utilizando cualquiera de los enfoques explicados aquí), los electrodos se colocan en las posiciones determinadas. A continuación, se aplican tensiones de CA a los electrodos (por ejemplo, como se describe en la Patente de EE.UU. 7.565.205 ) para tratar la enfermedad.

[0073] Nótese que los conceptos aquí descritos no se limitan al uso de DTI para derivar las propiedades eléctricas del cerebro. Por el contrario, se extiende a otros métodos que pueden utilizarse con el mismo fin, como la DWI, la imagen de conductividad eléctrica, la tomografía de impedancia eléctrica (EIT) y la GRE multieco.

[0074] Obsérvese también que los conceptos aquí descritos no se limitan a representaciones de las capas externas (cuero cabelludo, cráneo, CSF) como cascos convexos, y que pueden utilizarse otros métodos para aproximar los datos de MRI. Los ejemplos incluyen formas geométricas simples como elipsoides, esferas, estructura de forma ovalada o también otros métodos para crear una envoltura de los tejidos. Además, los conceptos aquí descritos no se limitan a una aproximación de las capas externas, es decir, las capas del cuero cabelludo, el cráneo y el CSF también pueden obtenerse mediante la segmentación convencional de las MRI.

[0075] Opcionalmente, se puede implementar el post-procesamiento de los mapas de conductividad para mejorar los resultados (por ejemplo: suavizado o eliminación/reemplazo de valores atípicos, técnicas de interpolación adaptadas, etc.). Además, pueden utilizarse otros métodos de cartografía, desde los métodos de difusión hasta los de conductividad, así como una combinación de los dos métodos mencionados (por ejemplo, el enfoque dM y vN). Por lo tanto, puede ser ventajoso utilizar el dM para los tejidos corticales, y el vN para los ventrículos y los tejidos tumorales, incluida una región de edema, que podrían haber sido identificados como regiones de interés (ROI) por un clínico o radiólogo.

[0076] Algunas de las formas de realización descritas anteriormente utilizan un método mixto en el que a algunos elementos de volumen se les asignan propiedades eléctricas representativas de los tipos de tejido a los que pertenecen, mientras que a otros se les asignan propiedades eléctricas basadas en los datos específicos de la secuencia MRI (en este caso DTI). Por ejemplo, al cráneo, el cuero cabelludo y el CSF se les asignaron propiedades dieléctricas isotrópicas representativas, mientras que las conductividades de la materia blanca y gris (y los ventrículos en algunas formas de realización) se derivaron de los datos DTI. Nótese que en el caso presentado también se asignaron propiedades dieléctricas isotrópicas a los tejidos tumorales en una ubicación virtual, ya que las imágenes procedían de un sujeto sano. En formas de realización alternativas, sin embargo, a la cantidad total de elementos de volumen dentro de toda la cabeza se le pueden asignar propiedades dieléctricas isotrópicas o anisotrópicas derivadas únicamente de una técnica específica de obtención de imágenes.

[0077] Nótese que en algunas formas de realización, sólo se identifica la superficie límite de la cabeza, por ejemplo, por segmentación convencional de la superficie del cuero cabelludo, y la conductividad y/o permitividad se asignan a todos los puntos dentro del fantasma utilizando las mediciones de conductividad derivadas de las mediciones de conductividad MRI.

[0078] En algunas formas de realización, el cerebro se identifica utilizando algoritmos existentes de extracción de cerebro completo. A continuación, se segmentan el cuero cabelludo, el cráneo y el CSF mediante un procedimiento automático. Los valores de conductividad se asignan al cerebro, a los tejidos tumorales (incluida la envoltura activa y el núcleo necrótico), a una posible región edematosa y a los ventrículos utilizando las mediciones de conductividad de la MRI. Se asignan valores de conductividad aparente al cuero cabelludo, al cráneo y al CSF.

[0079] En algunas formas de realización, el cerebro se identifica utilizando algoritmos existentes de extracción de cerebro completo. A continuación, se segmentan el cuero cabelludo, el cráneo, el CSF y los ventrículos mediante un procedimiento automático. Los valores de conductividad se asignan al cerebro, a los tejidos tumorales (incluida la envoltura activa y el núcleo necrótico) y a una posible región edematosa utilizando las mediciones de conductividad de la MRI. Se asignan valores de conductividad aparente al cuero cabelludo, el cráneo, el CSF y los ventrículos.

[0080] En algunas formas de realización, el cerebro se identifica utilizando algoritmos existentes de extracción de cerebro completo. El tumor es marcado como ROI por un clínico o radiólogo. A continuación, se segmentan el cuero cabelludo, el cráneo y el CSF mediante un procedimiento automático. Los valores de conductividad se asignan al cerebro y a los ventrículos utilizando las mediciones de conductividad de la MRI. Los valores de conductividad a granel se asignan al cuero cabelludo, al cráneo, al CSF y a los tejidos tumorales (por ejemplo, asignando un valor de conductividad constante a cada una de esas regiones).

[0081] Nótese también que en lugar de utilizar la segmentación del cuero cabelludo, cráneo y CSF, se puede utilizar una aproximación de estas capas externas. Por ejemplo, se puede pedir al usuario que mida el grosor del cuero cabelludo, el cráneo y el CSF en una región representativa. A continuación, estos tejidos se aproximan como entidades geométricas concéntricas (similares a un casco convexo predeterminado de un cuero cabelludo, una esfera, un elipsoide, etc.) con los grosores medidos por el usuario que rodean el cerebro. Esta aproximación simula la cabeza como una estructura (casi) ovalada, ignorando rasgos como las orejas, la nariz, la boca y la mandíbula. Sin embargo, dado que las matrices y el tratamiento se administran únicamente en la región supratentorial de la cabeza, esta aproximación parece justificada. En algunas formas de realización también podría ser posible combinar dos o más de los tres tipos de tejido en una capa y asignar un único valor de conductividad a esa capa. Por ejemplo, el cuero cabelludo y el cráneo pueden introducirse como una sola capa con una conductividad única (y opcionalmente un grosor uniforme).

[0082] Los inventores esperan que la capacidad de desarrollar modelos de cabeza realistas para pacientes individuales no sólo permitirá la optimización del campo eléctrico dentro del tumor, sino que también puede permitir una planificación del tratamiento que mitigue las reapariciones fuera de campo. Esto podría lograrse desarrollando métodos de optimización que no sólo tengan en cuenta la intensidad del campo eléctrico dentro del tumor, sino que también intenten optimizar la intensidad del campo en otras regiones del cerebro.

[0083] Opcionalmente, los modelos computacionales de la cabeza específicos para cada paciente pueden utilizarse para el análisis retrospectivo de pacientes que podría aclarar la conexión entre las distribuciones de intensidad de campo y la progresión de la enfermedad dentro de los pacientes, lo que en última instancia conduciría a una mejor comprensión sobre cómo administrar TTFields en los pacientes.

[0084] Los fantasmas computacionales construidos de esta manera también podrían utilizarse para otras aplicaciones en las que el cálculo del campo eléctrico y/o las distribuciones de corriente eléctrica dentro de la cabeza pueden ser útiles. Estas aplicaciones incluyen, entre otras: estimulación transcraneal con corriente continua y alterna; simulaciones de mapas de campo de electrodos estimuladores implantados; planificación de la colocación de electrodos estimuladores implantados; y localización de fuentes en EEG.

[0085] Finalmente, aunque esta aplicación describe un método para optimizar la disposición de las matrices en la cabeza, podría potencialmente extenderse para optimizar la disposición de las matrices para el tratamiento de otras regiones del cuerpo como el tórax o el abdomen.

[0086] Aunque la presente invención se ha divulgado con referencia a ciertas formas de realización, son posibles numerosas modificaciones, alteraciones y cambios en las realizaciones descritas sin apartarse del alcance de la presente invención, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Por consiguiente, se pretende que la presente invención no se limite a las formas de realización descritas, sino que tenga todo el alcance definido por el lenguaje de las reivindicaciones siguientes y sus equivalentes.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Un método para optimizar las posiciones de una pluralidad de electrodos (42, 44) para su colocación en el cuerpo de un sujeto, el método comprende las etapas de:

generar un mapa 3D de conductividad eléctrica o resistividad de un volumen anatómico;

identificar la ubicación del tejido objetivo en el mapa 3D de conductividad eléctrica o resistividad generado; y

determinar las posiciones para la colocación de los electrodos (42, 44) basándose en el mapa 3D de conductividad eléctrica o resistividad generado y en la ubicación identificada del tejido diana;

en que el mapa 3D de conductividad eléctrica o resistividad se genera directamente a partir de mediciones de conductividad eléctrica o resistividad, sin segmentar el volumen anatómico en tipos de tejido.

2. El método de la reivindicación 1, en el que las mediciones de conductividad eléctrica o resistividad comprenden un conjunto de datos de resonancia magnética ponderada por difusión.

3. El método de la reivindicación 1, en el que las mediciones de conductividad eléctrica o resistividad comprenden un conjunto de datos de MRI de secuencia de gradiente multieco personalizado.

4. El método de la reivindicación 1, en el que las mediciones de conductividad eléctrica o resistividad comprenden un conjunto de datos de MRI de tensor de difusión, en el que (i) el conjunto de datos de MRI de tensor de difusión comprende un mapa directo que tiene una relación lineal entre los valores propios de los tensores de difusión y conductividad, Ov=sdv, donde Ov y dv son los valores propiosvth de la conductividad y la difusión, respectivamente, o ii) el conjunto de datos de MRI del tensor de difusión está normalizado por volumen y una media geométrica de los valores propios del tensor de conductividad en cada elemento de volumen en el volumen anatómico se ajusta localmente a valores específicos de conductividad isotrópica de un tipo de tejido al que pertenece el elemento de volumen respectivo.

5. El método de la reivindicación 1, en el que el volumen anatómico comprende materia blanca y materia gris de un cerebro.

6. El método de la reivindicación 1, en el que el volumen anatómico es un cerebro, y las posiciones para la colocación de los electrodos (42, 44) se determinan basándose en un modelo compuesto en el que el mapa 3D generado de conductividad eléctrica o resistividad está rodeado por un modelo de una primera envoltura que tiene una primera conductividad constante.

7. El método de la reivindicación 6, en el que (i) el modelo de la primera envoltura representa un cuero cabelludo, un cráneo y CSF, tomados conjuntamente, o (ii) el modelo de la primera envoltura representa CSF, y el modelo compuesto incluye además una segunda envoltura que representa un cráneo, teniendo la segunda envoltura una segunda conductividad constante, y una tercera envoltura que representa un cuero cabelludo, teniendo la tercera envoltura una tercera conductividad constante.

8. El método de la reivindicación 6, en el que las posiciones para la colocación de los electrodos (42, 44) se determinan añadiendo un dipolo al modelo compuesto en una ubicación que corresponde al tejido diana y seleccionando posiciones externas en las que un potencial atribuible al dipolo es un máximo.

9. El método de la reivindicación 1, en el que el volumen anatómico comprende un abdomen del sujeto.

10. El método de la reivindicación 1, en el que el volumen anatómico comprende un tórax del sujeto.

11. El método de la reivindicación 1, en el que las posiciones para la colocación de los electrodos (42, 44) se determinan añadiendo un dipolo en una ubicación que corresponde al tejido diana y seleccionando posiciones externas en las que un potencial atribuible al dipolo es un máximo.

12. El método de la reivindicación 1, en el que las posiciones para la colocación de los electrodos (42, 44) se determinan calculando las posiciones para la colocación de los electrodos (42, 44) que proporcionarán una intensidad máxima de campo eléctrico en el tejido diana.

13. El método de la reivindicación 1, en el que el mapa 3D generado de conductividad eléctrica o resistividad tiene una resolución superior a 1 mm * 1 mm * 1 mm.

14. El método de la reivindicación 1, en el que el mapa 3D generado de conductividad eléctrica o resistividad comprende un objeto geométrico que representa el volumen anatómico.

15. El método de la reivindicación 1, en el que el mapa 3D generado de conductividad eléctrica o resistividad comprende una clasificación del tipo de tejido para cada elemento de volumen basada en una anisotropía fraccional.

16. El método de la reivindicación 1, en el que el mapa 3D generado de conductividad eléctrica o resistividad comprende una clasificación del tipo de tejido para cada elemento de volumen basada en una conductividad media.

17. El método de la reivindicación 1, en el que el mapa 3D generado de conductividad eléctrica o resistividad comprende medios geométricos emparejados de valores propios del tensor de conductividad con valores de referencia isotrópicos específicos.