ES2905571T3 - Procedimientos para la preparación de compuestos de quinolina y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica en cápsula de acuerdo con una de las siguientes tablas: **(Tablas)** en las que el compuesto IB tiene la estructura: **(Ver fórmula)**
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimientos para la preparación de compuestos de quinolina y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] Esta divulgación se refiere a procesos para preparar compuestos útiles para modular la actividad enzimática de la proteína quinasa. Más específicamente, esta divulgación se refiere a procesos para preparar quinolinas que son útiles para modular actividades celulares, tales como proliferación, diferenciación, muerte celular programada, migración y quimioinvasión, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Tradicionalmente, las mejoras drásticas en el tratamiento del cáncer están asociadas con la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de mecanismos novedosos. Un mecanismo que puede explotarse en el tratamiento del cáncer es la modulación de la actividad de la proteína quinasa porque la transducción de señales a través de la activación de la proteína quinasa es responsable de muchas de las características de las células tumorales. La transducción de señales de proteína quinasa es de particular relevancia, por ejemplo, en cáncer renal, gástrico, de cabeza y cuello, de pulmón, de mama, de próstata y colorrectal; carcinoma hepatocelular; así como en el crecimiento y proliferación de células tumorales cerebrales.
[0003] Las proteínas quinasas se pueden clasificar como de tipo receptor o de tipo no receptor. Las tirosina quinasas de tipo receptor están compuestas por un gran número de receptores transmembrana con actividad biológica diversa. Para una discusión detallada de las tirosina quinasas de tipo receptor, véase Plowman et al., DN&P 7(6): 334 339, 1994. Dado que las proteínas quinasas y sus ligandos juegan papeles críticos en varias actividades celulares, la desregulación de la actividad enzimática de la proteína quinasa puede conducir a propiedades celulares alteradas, tales como el crecimiento celular descontrolado asociado con el cáncer. Además de las indicaciones oncológicas, la señalización de quinasa alterada está implicada en muchas otras enfermedades patológicas, que incluyen, por ejemplo, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias y enfermedades degenerativas. Por lo tanto, las proteínas quinasas son dianas atractivas para el descubrimiento de fármacos de molécula pequeña. Las dianas particularmente atractivas para la modulación de moléculas pequeñas con respecto a la actividad antiangiogénica y antiproliferativa incluyen tirosina quinasas de tipo receptor c-Met, KDR, c-Kit, Axl, flt-3 y flt-4.
[0004] La quinasa c-Met es el miembro prototípico de una subfamilia de tirosina quinasas receptoras heterodiméricas (RTK) que incluyen Met, Ron y Sea. El ligando endógeno de c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), un potente inductor de la angiogénesis. La unión de HGF a c-Met induce la activación del receptor a través de la autofosforilación, lo que da como resultado un aumento de la señalización dependiente del receptor, lo que promueve el crecimiento y la invasión celular. Se ha demostrado que los anticuerpos anti-HGF o los antagonistas de HGF inhiben la metástasis tumoral in vivo (véase: Maulik et al Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13, 41-59). Se ha demostrado la sobreexpresión de c-Met en una amplia variedad de tipos de tumores, incluidos los de mama, colon, riñón, pulmón, leucemia mieloide de células escamosas, hemangiomas, melanomas, astrocitomas y glioblastomas. Adicionalmente, se han identificado mutaciones activadoras en el dominio quinasa de c-Met en el papiloma renal hereditario y esporádico y en el carcinoma de células escamosas. (Véase, por ejemplo, Maulik et al., Cytokine & growth Factor reviews 2002 13, 41-59; Longati et al., Curr Drug Targets 2001, 2, 41-55; Funakoshi et al., Clinica Chimica Acta 2003 1-23).
[0005] La inhibición de la transducción de señales del factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y efrina evitará la proliferación celular y la angiogénesis, dos procesos celulares clave necesarios para el crecimiento y la supervivencia del tumor (Matter A., Drug Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024). La quinasa KDR (se refiere al receptor de tirosina quinasa del dominio de inserción de quinasa) y flt-4 (tirosina quinasa-4 similar a fms) son ambos receptores de VEGF. La inhibición de la transducción de señales de EGF, VEGF y efrina evitará la proliferación celular y la angiogénesis, dos procesos celulares clave necesarios para el crecimiento y la supervivencia del tumor (Matter A. Drug Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024). Los receptores de EGF y VEGF son dianas deseables para la inhibición de moléculas pequeñas. Todos los miembros de la familia VEGF estimulan las respuestas celulares al unirse a los receptores de tirosina quinasa (los VEGFR) en la superficie celular, haciendo que se dimericen y se activen a través de la transfosforilación. Los receptores de VEGF tienen una porción extracelular con dominios similares a inmunoglobulinas, una sola región transmembrana y una porción intracelular que contiene un dominio de tirosina-quinasa dividido. VEGF se une a VEGFR-1 y VEGFR-2. Se sabe que VEGFR-2 media casi todas las respuestas celulares conocidas a VEGF.
[0006] La quinasa c-Kit (también denominada receptor del factor de células madre o receptor del factor steel) es un receptor de tirosina quinasa (RTK) de tipo 3 que pertenece a la subfamilia de receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas. La sobreexpresión de c-Kit y del ligando de c-Kit se ha descrito en una variedad de enfermedades humanas, incluidos tumores del estroma gastrointestinal humano, mastocitosis, tumores de células
germinales, leucemia mieloide aguda (LMA), linterna NK, cáncer de pulmón de células pequeñas, neuroblastomas, tumores ginecológicos tumores y carcinoma de colon. Además, la expresión elevada de c-Kit también puede relacionarse con el desarrollo de neoplasia asociada con neurofibromatosis tipo 1 (NF-1), tumores mesenquimales GIST y enfermedad de mastocitos, así como otros trastornos asociados con c-Kit activada.
[0007] La quinasa Flt-3 (tirosina quinasa-3 similar a fms) se activa constitutivamente mediante mutación, ya sea en la región yuxtamembrana o en el bucle de activación del dominio quinasa, en una gran proporción de pacientes con LMA (Reilly, Leuk. Linfoma, 2003, 44: 1-7).
[0008] Los compuestos de molécula pequeña que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de quinasas, tales como c-Met, VEGFR2, KDR, c-Kit, Axl, flt-3 y flt-4 descritas anteriormente, son particularmente deseables como un medio para tratar o prevenir estados patológicos asociados con la proliferación celular anormal y la angiogénesis. Una de dichas moléculas pequeñas es el compuesto IA, que tiene la estructura química:
El documento WO2005/030140 describe la síntesis del compuesto IA (Tabla 2, Compuesto 12, Ejemplo 48) y también describe la actividad terapéutica de esta molécula para inhibir, regular y/o modular la transducción de señales de quinasas (Ensayos, Tabla 4, entrada 289).
[0009] Aunque la eficacia terapéutica es la principal preocupación de un agente terapéutico, la composición farmacéutica puede ser igualmente importante para su desarrollo. En general, el desarrollador de fármacos se esfuerza por descubrir una composición farmacéutica que posea propiedades deseables, tal como una solubilidad en agua satisfactoria (incluida la velocidad de disolución), estabilidad durante el almacenamiento, higroscopicidad y reproducibilidad, todo lo cual puede afectar a la capacidad de procesamiento, la fabricación y/o biodisponibilidad del fármaco.
[0010] En consecuencia, existe la necesidad de descubrir nuevos procesos para fabricar quinolinas, tales como el compuesto IA, que minimicen la formación de contaminantes o subproductos del proceso indeseables. También existe la necesidad de nuevas composiciones farmacéuticas que contengan quinolinas, tales como el compuesto IA, que estén esencialmente libres de subproductos del proceso.
CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN
[0011] La presente invención proporciona una composición de cápsula farmacéutica de acuerdo con una de las siguientes tablas:
[0012] Más generalmente, en el presente documento se describen procesos para preparar y composiciones que contienen quinolinas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
[0013] En un aspecto, la divulgación se refiere a procesos para preparar un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
X1 es H, Br, Cl o F;
X2 es H, Br, Cl o F;
n1 es 1-2; y
n2 es 1-2.
[0014] También se describen intermedios útiles en la preparación de los compuestos anteriores.
[0015] Los compuestos de fórmula I son útiles como moduladores de proteína quinasa e inhiben varias proteína quinasas, incluidas Ret y c-Met.
[0016] En otro aspecto, la divulgación proporciona un proceso para preparar el compuesto IB:
a partir del compuesto IA:
que comprende:
(a) calentar y agitar una mezcla que comprende el compuesto IA y ácido L-málico, metil etil cetona y agua; (b) enfriar la mezcla;
(c) destilar al vacío la mezcla sucesivamente; y
(d) aislar el compuesto de IB por filtración.
a partir del compuesto IA:
que comprende:
(a) calentar y agitar una mezcla que comprende el compuesto IA y ácido L-málico, metil etil cetona y agua;
(b) enfriar la mezcla;
(c) sembrar la mezcla con el compuesto IB;
(d) destilar al vacío la mezcla; y
(e) aislar el compuesto IB por filtración.
[0018] En otro aspecto, la divulgación proporciona el compuesto I, IA o IB mezclado con menos de 100 ppm de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol, cuya estructura es
[0019] En otro aspecto, la divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de fórmula I, el compuesto IA o el compuesto IB para administración oral.
[0020] En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica en comprimido de acuerdo con la Tabla 1.
Tabla 1
[0021] En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica en comprimido de acuerdo con la Tabla 2.
Tabla 2
[0022] En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica en comprimido según la Tabla 2A.
Tabla 2A
[0023] En otro aspecto, la divulgacióne proporciona una composición farmacéutica en cápsula según la Tabla 3.
Tabla 3
[0024] En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica en cápsula según la Tabla 4.
Tabla 4
[0025] En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica en cápsula según la Tabla 5, en la que se proporcionan los equivalentes en peso de IB.
Tabla 5
[0026] En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica en cápsula según la Tabla 6, en la que se proporcionan los equivalentes en peso de IB.
Tabla 6
[0027] En otro aspecto, la divulgación se dirige a una composición farmacéutica que comprende el compuesto I, IA o IB mezclado con menos de 100 ppm de 6,7-dimetoxi-qu¡nol¡n-4-ol, cuya estructura es
y un portador farmacéuticamente aceptable.
[0028] Hay muchos aspectos y realizaciones diferentes de la divulgación descritas en el presente documento, y cada aspecto y cada realización no son limitativos con respecto al alcance de la divulgación. Se pretende que los términos "aspectos" y "realizaciones" no sean limitativos independientemente de dónde aparezcan los términos "aspecto" o "realización" en esta memoria descriptiva. El término de transición "que comprende", tal como se usa en el presente documento, que es sinónimo de "que incluye", "que contiene" o "caracterizado por", es inclusivo o abierto y no excluye elementos adicionales no indicados.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Definiciones
[0029] Tal como se usa en el presente documento, las siguientes palabras y frases generalmente tienen los significados que se establecen a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan indique lo contrario o se definan expresamente para significar algo diferente.
[0030] La palabra "puede" se usa en un sentido no limitativo y en contraposición a la palabra "debe". Así, por ejemplo, en muchos aspectos de la invención, un determinado elemento se describe como "puede" con una identidad específica, lo que significa que se permite que el elemento en cuestión tenga esa identidad de acuerdo con la invención, pero no se requiere que tenga esa identidad.
[0031] Si un grupo "R" se representa como "flotante" en un sistema de anillos, entonces, a menos que se defina de otra manera, los sustituyentes "R" pueden residir en cualquier átomo del sistema de anillos, suponiendo que se reemplace un hidrógeno representado, implícito o expresamente definido de uno de los átomos del anillo, siempre que se forme una estructura estable.
[0032] Cuando hay más de uno de tales grupos "flotantes" representados, tales como cuando hay dos grupos; entonces, a menos que se defina de otro modo, los grupos "flotantes" pueden residir en cualquier átomo del sistema de anillos, asumiendo nuevamente que cada uno reemplaza un hidrógeno representado, implícito o expresamente definido en el anillo.
[0033] Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de adición de ácido.
[0034] "Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica de las bases libres y que no son indeseables biológicamente o de otro modo, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o mezclas de los mismos, así como ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares, o mezclas de los mismos.
[0035] "Esencialmente libre", tal como se usa en la frase "esencialmente libre de subproductos o contaminantes del proceso" significa que un compuesto o composición, tal como se describe en el presente documento, se mezcla con 200 partes por millón (ppm) o menos de dichos subproductos o contaminantes.
[0036] La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes del alcance de la divulgación a los procedimientos específicos descritos en ellos. A menos que se especifique lo contrario, los materiales de partida y varios intermedios pueden obtenerse de fuentes comerciales, prepararse a partir de compuestos orgánicos disponibles comercialmente o prepararse mediante procesos sintéticos bien conocidos.
Procesos
Aspecto 1: Procesos para la Fabricación de Compuestos de Fórmula I
[0037] El aspecto (1) de la divulgación se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
X1 es H, Br, Cl o F;
X2 es H, Br, Cl o F;
n1 es 1-2; y
n2 es 1-2;
comprendiendo el proceso:
poner en contacto el compuesto de fórmula 1 con el reactivo z 1 para producir el compuesto de fórmula I:
[0038] La reacción se lleva a cabo ventajosamente en condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitativos de condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de condiciones básicas. Los ejemplos no limitativos de condiciones básicas que se pueden usar en el Aspecto (1) incluyen el uso de bases inorgánicas, tales como KOH, NaOH, K2CO3, Na2COa, K3PO4, Na3PO4, K2HPO4, Na2HPO4 acuosos y similares, o mezclas de los mismos. Otros ejemplos no limitativos de condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de disolventes adecuados. Los ejemplos no limitativos de disolventes adecuados que pueden usarse incluyen disolventes miscibles en agua, tales como THF, acetona, etanol y similares, o mezclas de los mismos. Otros ejemplos no limitativos de condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de temperaturas adecuadas. Las temperaturas adecuadas que se pueden usar para la reacción incluyen una temperatura en un intervalo de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C, o alternativamente, en un intervalo de aproximadamente 15 °C a aporximadamente 28 °C, o alternativamente, en un intervalo de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C. El producto formado por la reacción está en forma de base libre, y esta forma de base libre puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable de la misma mediante procesos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede convertir en la sal de L-malato mediante la adición de ácido L-málico y un disolvente adecuado.
[0039] Las utilidades del compuesto de fórmula I se describen adicionalmente en el documento WO 2005/030140 A2 .
Realizaciones del Aspecto (1) Parte A
[0040] En otra realización del Aspecto (1) de la divulgación, X1 es Cl o F.
[0041] En otra realización del Aspecto (1), X2 es Cl o F.
[0042] En otra realización del Aspecto (1), X1 es F.
[0043] En otra realización del Aspecto (1), X2 es F.
[0044] En otra realización del Aspecto (1), X1 es H.
[0045] En otra realización del Aspecto (1), X2 es H.
[0046] En otra realización del Aspecto (1), n1 es 1.
[0047] En otra realización del Aspecto (1), n2 es 1.
[0048] En otra realización del Aspecto (1), n1 es 2.
[0049] En otra realización del Aspecto (1), n2 es 2.
[0050] Todos los compuestos de fórmula I para el Aspecto (1) descritos anteriormente incluyen cualquiera de las realizaciones alternativas descritas en la Parte A para cada uno de X1, X2, n1 o n2, en combinación con cualquier otra de las realizaciones alternativas descritas en la Parte A para cada uno de X1, X2, n1 o n2, así como una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de dichas combinaciones.
Realizaciones del Aspecto (1) Parte B
[0051] En otra realización del Aspecto (1) de la divulgación, n1 y n2 son cada uno 1.
[0052] En otra realización del Aspecto (1), n1 y n2 son cada uno 2.
[0053] En otra realización del Aspecto (1), n1 es 1; y n2 es 2.
[0054] En otra realización del Aspecto (1), n1 es 2 y n2 es 1.
[0055] En otra realización del Aspecto (
1 es H; y X2 es F.
[0056] En otra realización del Aspecto (
X1 es F; y X2 es H.
[0057] En otra realización del Aspecto (1), X1 y X2 son cada uno H.
[0058] En otra realización del Aspecto (1), X1 y X2 son cada uno F.
[0059] En otra realización del Aspecto (1), X1 es Cl; y X2 es H.
[0060] En otra realización del Aspecto (1), X1 es H; y X2 es Cl.
[0061] En otra realización del Aspecto (1), X1 y X2 son cada uno Cl.
[0062] En otra realización del Aspecto (1), X1 es Cl; y X2 es F.
[0063] En otra realización del Aspecto (1), X1 es F; y X2 es Cl.
Realizaciones del Aspecto (1) Parte C
[0064] En una realización del Aspecto (1) de la divulgación, el compuesto de fórmula g(1) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula f(1) con el reactivo y(1) para producir el compuesto de g(1 ):
cualquiera de las realizaciones del Aspecto (1) Parte A. Un ejemplo no limitativo de un grupo saliente incluye un grupo halo como Cl, Br o F. Varios los compuestos del reactivo y(1) están disponibles comercialmente, tales como 2-fluoro-4-aminofenol y 4-aminofenol. Además, el experto en la materia podría hacer cualquier variación del reactivo y(1) usando materiales de partida disponibles comercialmente y usando técnicas conocidas para modificar estos materiales de partida disponibles comercialmente para producir varios compuestos dentro del alcance del reactivo y(1).
[0065] La reacción en esta realización de la divulgación se lleva a cabo ventajosamente en condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitativos de condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de disolventes adecuados, tales como disolventes polares. Los ejemplos no limitativos de disolventes polares que se pueden usar incluyen tetrahidrofurano (THF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), acetato de etilo, N-metilpirrolidona (NMP), carbonato de propileno y similares, o mezclas de los mismos. En otra realización, el disolvente polar es dimetilacetamida (DMA). En otra realización, el disolvente polar es dimetilsulfóxido (DMSO). En otra realización, el disolvente polar es dimetilformamida (DMF). En otra realización, el disolvente polar es acetato de etilo. En otra realización, el disolvente polar es N-metilpirrolidona (NMP). En otra realización, el disolvente polar es carbonato de propileno. En otra realización, el disolvente es una mezcla de disolventes, tal como una mezcla que comprende THF y DMA.
[0066] Los reactivos f(1) e y(1) se pueden agregar juntos a una temperatura que varía de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C, o alternativamente, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 28 °C, o alternativamente, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C. A continuación, la mezcla se calienta hasta una temperatura que varía de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 125 °C, o alternativamente, de aproximadamente 95 °C a aproximadamente 110 °C, o alternativamente, de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 105 °C, y la temperatura seleccionada se mantiene hasta que se completa la reacción.
[0067] Otros ejemplos no limitativos de condiciones de reacción adecuadas en esta etapa del Aspecto (1) de la divulgación incluyen el uso de una base adecuada, tal como un hidróxido metálico o una base no nucleófila. Los ejemplos de hidróxidos metálicos incluyen hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Los ejemplos no limitativos de bases no nucleófilas que pueden usarse incluyen diisopropilamida de litio, tetrametilpiperidida de litio y alcóxidos de metales alcalinos, tales como terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, pentóxido de sodio y similares, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, la base es terc-butóxido de sodio o terc-pentóxido de sodio. En una realización, la base es terc-pentóxido de sodio. Típicamente, el terc-pentóxido de sodio está disponible comercialmente como una solución de base al 35 por ciento en peso en tetrahidrofurano, o como un reactivo sólido al 95 por ciento en peso. Preferiblemente, el terc-pentóxido de sodio es un sólido al 95 por ciento en peso.
[0068] Normalmente, se utilizan aproximadamente de 1,1 a 3,0 equivalentes molares de base en relación con los moles de f(1) que se utilizan. Más preferiblemente, se usan de 1,3 a 2,5 equivalentes molares de base en relación con los moles de f(1) que se usan. Más preferiblemente, se usan de 1,5 a 2,2 equivalentes molares de base en relación con los moles de f(1) que se usan. Más preferiblemente, se usan de 1,7 a 2,1 equivalentes molares de base en relación con los moles de f(1) que se usan.
[0069] Normalmente, la cantidad de equivalentes molares de aminofenol que se usan supera los equivalentes molares de base que se usan. En una realización de la divulgación, se usan de 1,1 a 2 equivalentes molares de aminofenol en relación con los equivalentes molares de base que se usan.
[0070] Una vez que la reacción se completa sustancialmente, la mezcla de reacción se puede enfriar hasta una temperatura que varía de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 25 °C. El agua preenfriada se puede cargar a una velocidad para mantener una temperatura que varíe de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 35 °C. Alternativamente, el agua preenfriada se puede cargar a una velocidad para mantener una temperatura que varíe de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 25 °C. Como ejemplo no limitativo, el agua preenfriada puede estar a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C. Como otro ejemplo no limitativo, el agua preenfriada puede estar a una temperatura que varía de aproximadamente 2 °C a aproximadamente 7 °C. El precipitado puede recogerse por filtración en condiciones estándar y purificarse mediante técnicas de purificación estándar.
Realizaciones del Aspecto (1) Parte D
[0071] En una realización del Aspecto (1) de la divulgación, el compuesto de fórmula f(1) se puede preparar convirtiendo un compuesto de fórmula e(1) en el compuesto de fórmula f(1):
en la que LG representa un grupo saliente. Los ejemplos no limitativos de grupos salientes que se pueden usar incluyen grupos halo (por ejemplo, Cl, Br o F) que se pueden agregar mediante agentes de halogenación. Los ejemplos
no limitativos de agentes halogenantes que se pueden usar incluyen agentes de cloración, tales como SOCI2, SO2CI2, COCI2, PCl5, POChy similares.
[0072] La reacción se lleva a cabo ventajosamente en condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitativos de condiciones de reacción adecuadas en la Parte D del Aspecto (1) incluyen el uso de disolventes adecuados. Los ejemplos no limitativos de disolventes adecuados que pueden usarse durante la halogenación del compuesto de fórmula e(1) incluyen un disolvente aprótico polar, tal como CH3CN, DMF y similares, o mezclas de los mismos. En otras realizaciones de la divulgación, la cloración se puede llevar a cabo usando POCh en acetonitrilo, COCh en DMF o SOCl2 en DMF. La adición del agente de cloración se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura que varía de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 90 °C. En otra realización, la adición del agente de cloración se puede llevar a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 85 °C. En otra realización, la adición del agente de cloración se puede llevar a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente 74 °C a aproximadamente 80 °C. A continuación, el producto se puede recoger por filtración y purificar utilizando técnicas estándar.
Realizaciones del Aspecto (1) Parte E
[0073] En una realización del Aspecto (1) de la divulgación, el reactivo z(1) puede prepararse haciendo reaccionar el reactivo z( 1 a) con un agente de cloración para producir el reactivo
en el que X1 es Br, Cl, o F; y n1 es 1-2. Los compuestos del reactivo z(1a) se pueden preparar de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 25 de WO 2005/030140 A2, y el experto en la materia podría realizar las sustituciones necesarias utilizando materiales de partida disponibles comercialmente para obtener varios compuestos dentro de la alcance del reactivo z(1a).
[0074] La reacción se lleva a cabo ventajosamente en condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitativos de condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de un agente de cloración, tal como POCh, cloruro de oxalilo y similares. En otra realización de la divulgación, se usa cloruro de oxalilo como agente de cloración. Los ejemplos no limitativos de condiciones de reacción adecuadas incluyen llevar a cabo la reacción a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C, o alternativamente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 20 °C. Otros ejemplos no limitativos de condiciones de reacción adecuadas incluyen llevar a cabo la reacción en un disolvente adecuado. Los ejemplos no limitativos de disolventes adecuados que se pueden usar incluyen disolventes apróticos polares, tales como hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano y cloroformo), éteres (por ejemplo, Et2O), dioxano, tetrahidrofurano (THF) que contiene DMF catalítico y similares, o mezclas de los mismos. La solución resultante que contiene el reactivo z(1) se puede usar, sin procesamiento adicional, para preparar el compuesto de fórmula I.
Otras realizaciones del aspecto (1)
[0075] En otra realización del Aspecto (1) de la divulgaión, el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula IA-1:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
X1 es H, Cl, Br o F; y X2 es H, Cl, Br o F. El compuesto IA puede estar en forma de base libre o puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por consiguiente, el compuesto IA se puede convertir en su sal de L-malato mediante la adición de ácido L-málico y un disolvente adecuado.
[0076] En otra realización de la Parte D del Aspecto (1) de la divulgación, el compuesto de fórmula e(1) es el compuesto e(2):
y el compuesto de fórmula f(1) es el compuesto f(2):
[0077] En otra realización de la Parte C del Aspecto (1) de la divulgación, el compuesto de fórmula f(1) es el compuesto f(2):
el reactivo y(1) es el reactivo (y)(2):
en el que X2 es hidrógeno o flúor; y
el compuesto de fórmula g(1) es de fórmula g(2):
[0078] En otra realización de la divulgación, la reacción emplea una base no nucleófila. En otra realización, la base no nucleófila es un alcóxido de metal alcalino; y la reacción se lleva a cabo en un disolvente polar. En otra realización, el alcóxido de metal alcalino es terc-butóxido de sodio y el disolvente polar es DMA.
[0079] En otra realización de la Parte C del Aspecto (1) de la divulgación, el compuesto de fórmula f(1) es el compuesto f 2:
en el que X2 es hidrógeno o flúor;
[0080] En otra realización del Aspecto (1) de esta divulgación, el compuesto de fórmula g(1) es el compuesto g(3):
el reactivo z 1 es el reactivo z 2 :
[0081] En otra realización de la divulgación, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica. En otra realización, la base inorgánica es K2CO3 y el disolvente empleado en esta reacción es una combinación de THF y H2O.
[0082] En otra realización del Aspecto (1) de esta divulgación, X1 y X2 para cada uno de la fórmula g(1) y el reactivo z(1) se seleccionan cada uno de Cl o F. En otra realización, X1 y X2 para cada fórmula g(2) y el reactivo z(1) son ambos F.
[0083] El compuesto de fórmula f(2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse convirtiendo el compuesto de fórmula e(2) en un compuesto de fórmula f(2) con un agente de cloración en un disolvente adecuado:
El compuesto de fórmula f(2) puede estar en su forma de base libre o convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las condiciones de reacción que se pueden usar en este aspecto de la divulgación incluyen cualquiera de las condiciones de reacción descritas en la Parte E del Aspecto (1).
Aspecto 2: Procesos para la Fabricación de Compuestos de Fórmula g(2)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo el proceso hacer reaccionar el compuesto f(2) con el reactivo y(3) en condiciones básicas (por ejemplo, usando 2,6-lutidina) en un disolvente apropiado para producir el compuesto g(3):
Las condiciones de reacción que se pueden usar en este aspecto de la divulgación incluyen cualquiera de las condiciones de reacción descritas en la Parte C del Aspecto (1).
[0085] Las condiciones de reacción alternativas que se pueden usar en este aspecto incluyen cualquiera de las condiciones de reacción descritas en las Partes C y D del Aspecto (1).
Aspecto 3: Procesos para la fabricación de compuestos de IB
[0086] Tal como se indicó anteriormente, en un aspecto, la divulgación proporciona un proceso para preparar el
que comprende:
(a) calentar y agitar una mezcla que comprende el compuesto IA y ácido L-málico, metil etil cetona y agua;
(b) enfriar la mezcla;
(c) destilar al vacío la mezcla sucesivamente; y
(d) aislar el compuesto de IB por filtración.
[0087] En una realización de este aspecto de la divulgación, el compuesto IA se mezcla con una cantidad suficiente de ácido L-málico en una mezcla de metil etil cetona (MEK)/agua (1:1). Alternativamente, se añade ácido L-málico como una solución en agua a una mezcla del compuesto IA en metil etil cetona. Generalmente, la cantidad de ácido L-málico es superior a 1 equivalente molar con respecto al compuesto IA. La mezcla del compuesto IA y ácido L-málico en MEK/agua se calienta a aproximadamente 40-70 °C, y preferiblemente a aproximadamente 50-60 °C, y más preferiblemente a aproximadamente 55-60 °C con agitación, tal como removiendo o similar, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas. Al final del calentamiento, la mezcla se aclara opcionalmente por filtración para dar una solución clara. La solución clara resultante se destila a continuación al vacío de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces a una presión de 150 a 200 mm Hg y una temperatura máxima de la camisa de 55 °C para proporcionar el compuesto cristalino de IB deseado.
[0088] En una realización de la divulgación, el ácido L-málico se carga como una solución en agua al compuesto IA. Generalmente, la cantidad de ácido L-málico es superior a 1 equivalente molar con respecto al compuesto IA. La mezcla del compuesto IA y ácido L-málico en MEK/agua se calienta a aproximadamente 40-70 °C, y preferiblemente a aproximadamente 50-60 °C, y más preferiblemente a aproximadamente 55-60 °C con agitación, tal como removiendo o similar, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas. Al final del calentamiento, la mezcla se aclara opcionalmente por filtración para dar una solución transparente que está a una temperatura de aproximadamente 30 40 °C, y más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 33-37 °C. Esta solución clara se siembra opcionalmente para facilitar la cristalización. Después de la siembra, la mezcla resultante se destila al vacío como se indica anteriormente.
[0089] En una realización de la divulgación, el compuesto IB está en forma N-1. En otra realización, el compuesto IB está en forma N-2. En otra realización, el compuesto IB es una mezcla de la forma N-1 y la forma N-2. Los procesos para preparar las formas N-1 y N-2 del compuesto IB se describen en el documento WO 2010/083414 (PCT/US2010021194).
[0090] En otra realización, la divulgación se refiere al compuesto IA o IB mezclado con 100 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En una realización, el compuesto se mezcla con 50 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 25 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 10 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 2,5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol.
[0091] En otra realización, la divulgación se refiere al compuesto IA mezclado con 100 ppm o menos de 6,7-dimetoxiquinolin-4-ol. En una realización, el compuesto se mezcla con 50 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 25 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 10 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 2,5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol.
[0092] En otra realización, la divulgación se refiere al compuesto IB mezclado con 100 ppm o menos de 6,7-dimetoxiquinolin-4-ol. En una realización, el compuesto se mezcla con 50 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 25 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 10 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 2,5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol.
[0093] En otra realización, la divulgación se refiere al compuesto IB en la forma N-1 mezclado con 100 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En una realización, el compuesto se mezcla con 50 ppm o menos de 6,7-dimetoxiquinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 25 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 10 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 2,5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol.
[0094] En otra realización, la divulgación se refiere al compuesto IB en la forma N-2 mezclado con 100 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En una realización, el compuesto se mezcla con 50 ppm o menos de 6,7-dimetoxiquinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 25 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 10 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 2,5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol.
[0095] En otra realización, la divulgación se refiere al compuesto IB como una mezcla de la forma N-1 y la forma N-2 mezclada con 100 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol. En una realización, el compuesto se mezcla con 50 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 25 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 10 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización, el compuesto se mezcla con 2,5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol.
Composiciones farmacéuticas
[0096] En otra realización, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende el Compuesto I, IA o IB. Se emplean varios portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para su preparación en volumen y posterior producción en formas de dosificación unitaria para fabricar las composiciones farmacéuticas descritas en este documento y se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, ed. . DB Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y JC Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York. La cantidad de portadores y excipientes utilizados en una composición puede variar proporcionalmente según la cantidad de principio activo utilizado (es decir, Compuesto I, IA o IB).
[0097] En una realización de la divulgación, la composición farmacéutica es un comprimido.
[0098] En otra realización, la composición farmacéutica es una cápsula.
[0099] En otra realización, la composición farmacéutica comprende el Compuesto IA.
[0100] En otra realización, la composición farmacéutica comprende el Compuesto IB.
[0101] En otra realización, la composición farmacéutica comprende el Compuesto IB como el polimorfo N-1.
[0102] En otra realización, la composición farmacéutica comprende el Compuesto IB como el polimorfo N-2.
[0103] En otra realización, la composición farmacéutica comprende el Compuesto IB como una mezcla de la forma N-1 y la forma N-2.
[0104] En otra realización, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; una o más cargas; uno o más disgregantes; uno o más deslizantes; y uno o más lubricantes.
[0105] En esta realización, la carga comprende celulosa microcristalina.
[0106] En esta realización, el disgregante comprende croscarmelosa sódica.
[0107] En esta realización, el disgregante comprende croscarmelosa sódica y glicolato sódico de almidón.
[0108] En esta realización, el deslizante comprende sílice pirogénica.
[0109] En esta realización, el lubricante comprende ácido esteárico.
[0110] En otra realización, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; celulosa microcristalina; lactosa; hidroxipropilcelulosa; croscarmelosa sódica; dióxido de silicio coloidal; y estearato de magnesio.
[0111] En otra realización, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; celulosa microcristalina; hidroxipropilcelulosa; un tensioactivo; croscarmelosa sódica; dióxido de silicio coloidal; y estearato de magnesio.
[0112] En otra realización, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; sílice pirogénica; y ácido esteárico.
[0113] En otra realización, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; celulosa microcristalina; lactosa anhidra; hidroxipropilcelulosa; croscarmelosa sódica; dióxido de silicio; y estearato de magnesio.
[0114] En otra realización, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; celulosa microcristalina; lactosa anhidra; hidroxipropilcelulosa; un tensioactivo; croscarmelosa sódica; dióxido de silicio; y estearato de magnesio.
[0115] En otro aspecto, la divulgación proporciona una composición farmacéutica de acuerdo con las Tablas 1,2, 2A, 3, 4, 5 y 6, tal como se proporciona anteriormente. Las composiciones se preparan según procedimientos disponibles para el experto en la materia. Por ejemplo, las formulaciones en comprimido se preparan combinando, mezclando y compactando los componentes de las composiciones para comprimido. Las composiciones en cápsulas se preparan combinando y mezclando los componentes y colocando a continuación la mezcla en una cápsula de gelatina.
[0116] Por ejemplo, las cápsulas de 25 mg (Tabla 3, formulación de carga de fármaco al 10 por ciento) se preparan de la siguiente manera. La sustancia farmacológica se deshace a través de un molino. La sustancia farmacológica desglosada deshecha se tamiza conjuntamente con un volumen igual de Prosolv HD90. Los excipientes, a excepción del ácido esteárico, se tamizan y se cargan en un mezclador junto con la sustancia farmacológica tamizada conjuntamente. La mezcla se mezcla en un mezclador en V. Este proceso se repite para fabricar un segundo sublote de mezcla sin lubricar. A continuación, los dos sublotes se combinan en un mezclador en V y se lubrican con ácido esteárico que se ha tamizado conjuntamente con un volumen igual de mezcla sin lubricar. A continuación, la mezcla final se encapsula en cápsulas de gelatina opacas de tamaño 1 utilizando una máquina de llenado de cápsulas automática. A continuación, las cápsulas se clasifican por peso a través de un clasificador de peso automático.
[0117] Las cápsulas de 100 mg (Tabla 4, formulación con carga de fármaco al 50 %) se fabrican en dos sublotes iguales de 5 kg de mezcla que se combinan antes de la mezcla con lubricante. La sustancia farmacológica se deshace a través de un molino. Los excipientes, excepto el ácido esteárico, se tamizan y se cargan en el mezclador junto con la sustancia farmacológica deshecha. La mezcla se combina con un mezclador de alto cizallamiento. El proceso se repite para fabricar un segundo sublote de mezcla sin lubricar. A continuación, la mezcla final se encapsula en cápsulas de gelatina de tamaño 1 oraopacas suecas utilizando una máquina de llenado de cápsulas automática. A continuación, las cápsulas se clasifican por peso a través de un clasificador de peso automático.
[0118] Las cápsulas de 50 y 60 mg (Tablas 5 y 6) se preparan de manera similar a las cápsulas de 25 y 100 mg.
[0119] En otro aspecto, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula IA o IB y un portador farmacéuticamente aceptable mezclado con menos de 100 ppm de 6,7-dimetoxi-
se puede usar como reactivo e(1) para producir cloruro f(1) y es un subproducto que se puede formar durante la síntesis del Compuesto IA o IB. Es deseable minimizar la concentración de contaminantes o subproductos, tales como 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol, en las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración humana.
[0120] En una realización de la divulgación, la composición farmacéutica, tal como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores (por ejemplo, la composición farmacéutica de las Tablas 1, 2, 2A, 3, 4, 5 y 6), se mezcla con 100 ppm de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol.
[0121] En otra realización, la composición farmacéutica, tal como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores, se mezcla con 50 ppm de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol.
[0122] En otra realización, la composición farmacéutica, tal como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores, se mezcla con 25 ppm de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol.
[0123] En otra realización, la composición farmacéutica, tal como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores, se mezcla con 15 ppm de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol.
[0124] En otra realización, la composición farmacéutica, tal como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores, se mezcla con 10 ppm de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol.
[0125] En otra realización, la composición farmacéutica, tal como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores, se mezcla con 5 ppm de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol.
[0126] En otra realización, la composición farmacéutica, tal como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores, se mezcla con 2,5 ppm de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol.
[0127] En otra realización, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; una o más cargas; uno o más disgregantes; uno o más deslizantes; y uno o más lubricantes mezclados con 100 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol.
[0128] En esta realización, la carga comprende celulosa microcristalina.
[0129] En esta realización, el disgregante comprende croscarmelosa sódica.
[0130] En esta realización, el disgregante comprende croscarmelosa sódica y glicolato sódico de almidón.
[0131] En esta realización, el deslizante comprende sílice pirogénica.
[0132] En esta realización, el lubricante comprende ácido esteárico.
[0133] En otra realización, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; sílice pirogénica; y ácido esteárico; mezclado con 100 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol. En una realización de esta realización, la composición se mezcla con 50 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización de esta realización, la composición se mezcla con 25 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización de esta realización, la composición se mezcla con 10 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización de esta realización, la composición se mezcla con 5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización de esta realización, la composición se mezcla con 2,5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol.
[0134] En otra realización, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; celulosa microcristalina; lactosa anhidra; hidroxipropilcelulosa; un tensioactivo; croscarmelosa sódica; dióxido de silicio; y estearato de magnesio; mezclado con 100 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol. En una realización de esta realización, la composición se mezcla con 50 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización de esta realización, la composición se mezcla con 25 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización de esta realización, la composición se mezcla con 10 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización de esta realización, la composición se mezcla con 5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización de esta realización, la composición se mezcla con 2,5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol.
[0135] En otra realización, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende el Compuesto IA o IB; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; sílice pirogénica; y ácido esteárico; mezclado con 100 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol. En una realización de esta realización, la composición se mezcla con 50 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización de esta realización, la composición se mezcla con 25 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización de esta realización, la composición se mezcla con 10 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización de esta realización, la composición se mezcla con 5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol. En otra realización de esta realización, la composición se mezcla con 2,5 ppm o menos de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol.
EJEMPLOS
[0136] La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos en el Esquema 1 y la descripción de los mismos, que no deben interpretarse como una limitación del alcance de la divulgación a los procedimientos específicos descritos en los mismos. Los expertos en la técnica reconocerán que los materiales de partida se pueden variar y se pueden emplear etapas adicionales para producir compuestos abarcados por la divulgación, tal como se demuestra en los siguientes ejemplos. Los expertos en la técnica también reconocerán que puede ser necesario utilizar diferentes disolventes o reactivos para lograr algunas de las transformaciones anteriores. A menos que se especifique lo contrario, todos los reactivos y disolventes son de grado comercial estándar y se utilizan sin purificación adicional. La atmósfera apropiada para llevar a cabo la reacción bajo, por ejemplo, aire, nitrógeno, hidrógeno, argón y similares, será evidente para los expertos en la técnica.
Preparación de N-(4-fr6.7-b¡s(met¡lox¡)qu¡nol¡n-4-¡llox¡}fen¡n-N'-(4-fluorofen¡l)c¡clopropano-1.1-d¡carboxam¡da y la sal de (L)-malato de la misma.
[0137] Una ruta sintética que puede usarse para la preparación de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano~1,1-dicarboxamida y la sal de (L)-malato de la misma se representan en la Figura 1:
Preparación de 4-Cloro-6.7-dimetoxi-quinolina
[0138] Se cargó secuencialmente un reactor con 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol (47,0 kg) y acetonitrilo (318,8 kg). La mezcla resultante se calentó hasta aproximadamente 60 °C y se añadió oxicloruro de fósforo (POCl3, 130,6 kg). Después de la adición de POCh, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó hasta aproximadamente 77 °C. La reacción se consideró completa (aproximadamente 13 horas) cuando quedaba menos del 3 % del material de partida (análisis por cromatografía líquida de alta resolución [HPLC] en proceso). La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 2 - 7 °C y a continuación se inactivó en una solución enfriada de diclorometano (DCM, 482,8 kg), NH4OH al 26 % (251,3 kg) y agua (900 litros). La mezcla resultante se calentó hasta aproximadamente 20 - 25 °C y las fases se separaron. La fase orgánica se filtró a través de un lecho de AW hyflo super-cel NF (Celite; 5,4 kg) y el lecho del filtro se lavó con DCM (118,9 kg). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (282,9 kg) y se mezcló con agua (120 litros). Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró por destilación al vacío con eliminación del disolvente (aproximadamente 95 litros de volumen residual). Se cargó DCM (686,5 kg) en el reactor que contenía la fase orgánica y se concentró mediante destilación al vacío con eliminación del disolvente (volumen residual de aproximadamente 90 litros). A continuación se cargó metil t-butil éter (MTBE, 226,0 kg) y la temperatura de la mezcla se ajustó de -20 a -25 °C y se mantuvo durante 2,5 horas dando como resultado un precipitado sólido que, a continuación, se filtró y se lavó con n-heptano (92,0 kg) y se secó en un filtro a aproximadamente 25 °C bajo nitrógeno para producir el compuesto del título. (35,6 kg).
Preparación de 4-(6.7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilamina
[0139] Se cargó 4-aminofenol (24,4 kg) disuelto en N,N-dimetilacetamida (DMA, 184,3 kg) en un reactor que contenía 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (35,3 kg), t-butóxido de sodio (21,4 kg) y DMA (167,2 kg) a 20-25 °C. A continuación, esta mezcla se calentó hasta 100-105 °C durante aproximadamente 13 horas. Después de que la reacción se consideró completa según lo determinado mediante el análisis de HPLC en proceso (<2 % de material de partida restante), el contenido del reactor se enfrió a una temperatura de 15 a 20 °C y el agua (preenfriada, de 2 a 7 °C, 587 litros) se cargó a una velocidad para mantener la temperatura de 15 a 30 °C. El precipitado sólido resultante se filtró, se lavó con una mezcla de agua (47 litros) y DMA (89,1 kg) y finalmente con agua (214 litros). A continuación, la torta del filtro se secó a aproximadamente 25 °C en un filtro para producir 4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilamina en bruto (59,4 kg en húmedo, 41,6 kg en seco calculado en base a LOD). La 4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilamina en bruto se calentó a reflujo (aproximadamente 75 °C) en una mezcla de tetrahidrofurano (THF, 211,4 kg) y DMA (108,8 kg) durante aproximadamente 1 hora y a continuación se enfrió hasta 0-5 °C y se envejeció durante
aproximadamente 1 h, después de lo cual, se filtró el sólido, se lavó con THF (147,6 kg) y se secó en un filtro al vacío a aproximadamente 25 °C para producir 4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilamina (34,0 kg).
Preparación alternativa de 4-(6.7-d¡metox¡-qu¡nol¡na-4-¡lox¡)-fen¡lam¡na
[0140] Se cargaron en un reactor 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (34,8 kg) y 4-aminofenol (30,8 kg) y terc-pentóxido de sodio (1,8 equivalentes) 88,7 kg, 35 por ciento en peso en THF), seguido de N,N-dimetilacetamida (DMA, 293,3 kg). A continuación, esta mezcla se calentó hasta 105-115 °C durante aproximadamente 9 horas. Después de que la reacción se consideró completa según lo determinado mediante el análisis de HPLC en proceso (<2 % de material de partida restante), el contenido del reactor se enfrió a una temperatura de 15 a 25 °C y se agregó agua (315 kg) durante un período de dos horas mientras se mantenía la temperatura entre 20 y 30 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante una hora adicional a una temperatura de 20 a 5 °C. El producto en bruto se recogió por filtración y se lavó con una mezcla de 88 kg de agua y 82,1 kg de DMA, seguido de 175 kg de agua. El producto se secó en un filtro secador durante 53 horas. El LOD mostró menos de un 1 % p/p.
[0141] En un procedimiento alternativo, se usaron 1,6 equivalentes de terc-pentóxido de sodio y se aumentó la temperatura de reacción de 110-120 °C. Además, la temperatura de enfriamiento se aumentó hasta 35-40 °C y la temperatura de inicio de la adición de agua se ajustó hasta 35-40 °C, con una exotermia permitida hasta 45 °C.
Preparación de ác¡do 1-(4-fluoro-fen¡lcarbamo¡l)-c¡clopropanocarboxíl¡co
[0142] Se añadió trietilamina (19,5 kg) a una solución enfriada (aproximadamente 5 °C) de ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (24,7 kg) en THF (89,6 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no superaba los 5 °C. La solución se agitó durante aproximadamente 1,3 horas y a continuación se añadió cloruro de tionilo (23,1 kg), manteniendo la temperatura del lote por debajo de 10 °C. Cuando se completó la adición, la solución se agitó durante aproximadamente 4 h manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. A continuación se añadió una solución de 4-fluoroanilina (18,0 kg) en THF (33,1 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no superaba los 10 °C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 10 horas, después de lo cual la reacción se consideró completa. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de isopropilo (218,1 kg). Esta solución se lavó secuencialmente con hidróxido de sodio acuoso (10,4 kg, 50 % disuelto en 119 litros de agua) diluido adicionalmente con agua (415 litros), a continuación con agua (100 litros) y finalmente con cloruro de sodio acuoso (20,0 kg disueltos en 100 litros de agua). La solución orgánica se concentró por destilación al vacío (100 litros de volumen residual) por debajo de 40 °C, seguido de la adición de n-heptano (171,4 kg), lo que dio como resultado la precipitación de un sólido. El sólido se recuperó por filtración y se lavó con n-heptano (102,4 kg) dando como resultado ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxílico húmedo en bruto (29,0 kg). El ácido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxílico en bruto se disolvió en metanol (139,7 kg) a aproximadamente 25 °C, seguido de la adición de agua (320 litros), lo que dio como resultado una suspensión que se recuperó por filtración, se lavó secuencialmente con agua (20 litros) y n-heptano (103,1 kg) y, a continuación, se secó en el filtro a aproximadamente 25 °C bajo nitrógeno para producir el compuesto del título (25,4 kg).
Preparación de cloruro de 1-(4-Fluoro-fen¡lcarbamo¡l)-c¡clopropanocarbonMo
[0143] Se añadió cloruro de oxalilo (12,6 kg) a una solución de ácido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxílico (22,8 kg) en una mezcla de THF (96,1 kg) y N,N-dimetilformamida (DMF; 0,23 kg) a una velocidad tal que la temperatura del lote no superó los 25 °C. Esta solución se usó en la siguiente etapa sin más procesamiento.
Preparación alternativa de cloruro de 1-(4-fluoro-fen¡lcarbamo¡l)-c¡clopropanocarbonMo
[0144] Se cargó un reactor con ácido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxílico (35 kg), 344 g de DMF y 175 kg de THF. La mezcla de reacción se ajustó a 12-17 °C y a continuación se cargaron en la mezcla de reacción 19,9 kg de cloruro de oxalilo durante un período de 1 hora. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 12-17 °C durante 3 a 8 horas. Esta solución se usó en la siguiente etapa sin más procesamiento.
Preparación de r4-(6.7-d¡metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-fen¡ll-am¡da (4-fluoro-fenih-amida del ácido ciclopropano-1.1-dicarboxílico (Compuesto IA)
[0145] La solución de la etapa anterior que contenía cloruro de 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarbonilo se añadió a una mezcla del compuesto 4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilamina (23,5 kg) y carbonato de potasio (31,9 kg) en THF (245,7 kg) y agua (116 litros) a una velocidad tal que la temperatura del lote no superaba los 30 °C. Cuando se completó la reacción (en aproximadamente 20 minutos), se añadió agua (653 litros). La mezcla se agitó a 20-25 °C durante aproximadamente 10 horas, lo que dio como resultado la precipitación del producto. El producto se recuperó por filtración, se lavó con una solución prefabricada de THF (68,6 kg) y agua (256 litros), y se secó primero en un filtro bajo nitrógeno a aproximadamente 25 °C y a continuación a aproximadamente 45 °C al vacío para proporcionar el compuesto del título (41,0 kg, 38,1 kg, calculado en base al LOD).
Preparación alternativa de r4-(6.7-d¡metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-fen¡l1-amida (4-fluoro-fenih-amida del ácido ciclopropano-1.1-dicarboxílico
[0146] Se cargó un reactor con 4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilamina (35,7 kg, 1 equivalente), seguido de 412,9 kg de THF. A la mezcla de reacción se le cargó una solución de 48,3 K2CO3en 169 kg de agua. La solución de cloruro de ácido descrita en la Preparación alternativa de cloruro de 1-(4-fluoro-fen¡lcarbamoil)-c¡clopropanocarbon¡lo anterior se transfirió al reactor que contenía 4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilamina mientras se mantenía la temperatura entre 20-30 °C durante un mínimo de dos horas. La mezcla de reacción se agitó a 20-25 °C durante un mínimo de tres horas. A continuación se ajustó la temperatura de reacción a 30-25 °C y se agitó la mezcla. Se detuvo la agitación y se dejó que se separaran las fases de la mezcla. La fase acuosa inferior se extrajo y se descartó. A la fase orgánica superior restante se añadieron 804 kg de agua. La reacción se dejó en agitación a 15-25 °C durante un mínimo de 16 horas.
[0147] El producto precipitó. El producto se filtró y se lavó con una mezcla de 179 kg de agua y 157,9 de THF en dos porciones. El producto en bruto se secó al vacío durante al menos dos horas. A continuación, el producto seco se recogió en 285,1 kg de THF. La suspensión resultante se transfirió al recipiente de reacción y se agitó hasta que la suspensión se convirtió en una solución clara (disuelta), que requirió calentamiento hasta 30-35 °C durante aproximadamente 30 minutos. A continuación, se añadieron a la solución 456 kg de agua, así como 20 kg de etanol SDAG-1 (etanol desnaturalizado con metanol durante dos horas). La mezcla se agitó a 15-25 °C durante al menos 16 horas. El producto se filtró y se lavó con una mezcla de 143 kg de agua y 126,7 de THF en dos porciones. El producto se secó a un punto de ajuste de temperatura máxima de 40 °C.
[0148] En un procedimiento alternativo, la temperatura de reacción durante la formación de cloruro de ácido se ajustó a 10-15 °C. La temperatura de recristalización se cambió de 15-25 °C a 45-50 °C durante 1 hora y a continuación se enfrió hasta 15-25 °C durante 2 horas.
Preparación de r4-(6.7-d¡metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-fen¡l1-am¡da (4-fluoro-fenih-amida del ácido ciclopropano-1.1-dicarboxílico. sal de (L) malato (Compuesto IB)
[0149] Se cargaron en un reactor [4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (1-5; 13,3 kg), ácido L-málico (4,96 kg), metil etil cetona (MEK; 188,6 kg) y agua (37,3 kg) y la mezcla se calentó hasta reflujo (aproximadamente 74 °C) durante aproximadamente 2 horas. La temperatura del reactor se redujo hasta de 50 a 55 °C y se filtró el contenido del reactor. Estas etapas secuenciales descritas anteriormente se repitieron dos veces más comenzando con cantidades similares de 1-5 (13,3 kg), ácido L-málico (4,96 kg), MEK (198,6 kg) y agua (37,2 kg). El filtrado combinado se secó azeotrópicamente a presión atmosférica utilizando MEK (1133,2 kg) (volumen residual aproximado de 711 litros; KF < 0,5 % p/p) a aproximadamente 74 °C. La temperatura del contenido del reactor se redujo hasta de 20 a 25 °C y se mantuvo durante aproximadamente 4 horas, dando lugar a un precipitado sólido, que se filtró, se lavó con MEK (448 kg) y se secó al vacío a 50 °C para producir el compuesto del título (45,5 kg).
Preparación alternativa de r4-(6.7-d¡metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-fen¡l1-am¡da (4-fluoro-fenih-amida del ácido ciclopropano-1.1-dicarboxílico. sal de (L) malato
[0150] Se cargaron [4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (47,9 kg), ácido L-málico (17,2), 658,2 kg de metil etil cetona y 129,1 kg de agua (37,3 kg) en un reactor y la mezcla se calentó a 50-55 °C durante aproximadamente 1-3 horas, y a continuación a 55-60 °C durante un tiempo adicional de 4-5 horas. La mezcla se aclaró por filtración a través de un cartucho de 1 |jm. La temperatura del reactor se ajustó a 20-25 °C y se destiló al vacío con vacío a 150-200 mm Hg con una temperatura máxima de la camisa de 55 °C hasta un intervalo de volumen de 558-731 litros.
[0151] La destilación al vacío se realizó dos veces más con la carga de 380 kg y 380,2 kg de metil etil cetona, respectivamente. Después de la tercera destilación, el volumen del lote se ajustó a 18 v/p de [4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico cargando 159,9 kg de metil etil cetona para dar un volumen total de 880 litros. Se llevó a cabo una destilación al vacío adicional ajustando 245,7 de metil etil cetona. La mezcla de reacción se dejó con agitación moderada a 20-25 °C durante al menos 24 horas. El producto se filtró y se lavó con 415,1 kg de metil etil cetona en tres porciones. El producto se secó al vacío con el punto de ajuste de la temperatura de la camisa a 45 °C.
[0152] En un procedimiento alternativo, se cambió el orden de adición para que se añadiera una solución de 17,7 kg de ácido L-málico disuelto en 129,9 kg de agua a [4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida del ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (48,7 kg) en metil etil cetona (673,3 kg).
Preparación del Compuesto IB. Forma N-1
[0153] Se preparó una solución añadiendo tetrahidrofurano (12 mL/g-bulk-LR (reactivo limitante); 1,20 litros) y N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (100 g; 1,00 equivalentes;
100,00 g) y ácido (L)-málico (1,2 equivalentes (molar); 32,08 g) a un reactor de 1 litro. Se añadió agua (0,5317 ml/gbulk-LR; 53,17 ml) y la solución se calentó hasta 60 °C y se mantuvo a esa temperatura durante una hora hasta que los sólidos se disolvieron por completo. La solución se pasó a través de un filtro pulidor.
[0154] A 60 °C, se añadió acetonitrilo (12 ml/g-bulk-LR; 1,20 litros) durante un período de 8 horas. La solución se mantuvo a 60 °C durante 10 horas. A continuación, la solución se enfrió hasta 20 °C y se mantuvo durante 1 hora. Los sólidos se filtraron y lavaron con acetonitrilo (12 ml/g-bulk-LR; 1,20 litros). Los sólidos se secaron a 60 °C (25 mm Hg) durante 6 horas para proporcionar el compuesto (I), Forma N-1 (108 g; 0,85 equivalentes; 108,00 g; 85,22 % de rendimiento) como un sólido cristalino blanco.
Preparación alternativa del compuesto IB, forma N-1
[0155] Se preparó una solución con 190 ml de tetrahidrofurano (110 ml), metil isobutil cetona y 29 ml de agua. A continuación, se transfirieron 20 ml de esta solución a un frasco ámbar y a continuación se saturó agregando (L)-malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida hasta que se formó una suspensión espesa y se envejeció durante al menos 2 horas con agitación a temperatura ambiente. Los sólidos se extrajeron por filtración a través de un embudo Buchner, dejando una solución saturada clara.
[0156] Por separado, se realizó una mezcla en polvo con cantidades conocidas de dos lotes de compuesto IB: (1) 300 mg del lote 1, que contenía aproximadamente un 41 % de compuesto IB, Forma N-1 y un 59 % de compuesto IB, Forma N-2, mediante análisis de espectroscopía Raman, y (2) 200 mg del lote 2, que tenía un patrón XPRD similar al compuesto IB, Forma N-2.
[0157] Se añadió la mezcla en polvo del compuesto IB, Forma N-1 y el compuesto (I), Forma N-2 a la solución saturada, y la suspensión se envejeció con agitación magnética a temperatura ambiente durante 25 días. A continuación, se tomaron muestras de la suspensión y se filtraron a través de un embudo Buchner para obtener 162 mg de torta húmeda. La torta húmeda se secó en un horno de vacío a 45 °C para proporcionar 128 mg del compuesto IB cristalino IB en forma N-1.
Preparación del Compuesto IB Cristalino, Forma N-2 Preparación de cristales de siembra del Compuesto IB Cristalino IB, Forma N-2
[0158] Se preparó una solución combinando 20 ml de acetona y 300 mg del compuesto IA (N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida) en un vial con tapón de rosca de 25 ml. A continuación, se añadieron al vial 0,758 ml de una solución madre de ácido (L)-málico 0,79 M con agitación magnética. A continuación, la solución se dejó en agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. A continuación, la muestra se filtró por succión con un cartucho de filtro de PTFE de 0,45 |jm y se secó al vacío a temperatura ambiente durante la noche.
Preparación del Compuesto Cristalino IB, Forma N-2.
[0159] Se añadió a un reactor N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (48 g; 1,00 equiv; 48,00 g) y tetrahidrofurano (16,5 mL/g-bulk-LR; 792,00 ml). El contenido de agua se ajustó al 1 % en peso de agua. La solución se calentó a 60 °C. Una vez disuelta, la solución se pasó a través de un filtro pulidor para proporcionar la primera solución.
[0160] En un reactor separado, se disolvió ácido (L)-málico (1,2 equiv (molar); 15,40 g) en metil isobutil cetona (10 mL/g-bulk-LR; 480,00 mL) y tetrahidrofurano (1 mL/g-bulk-LR; 48,00 ml). A continuación, se añadieron 50 ml de la solución de ácido (L)-málico a la primera solución a 50 °C. Se añadieron cristales de siembra (1 %, 480 mg) y la solución de ácido málico se añadió gota a gota a 50 °C a través de un embudo de adición (1,3 ml/min durante 3 horas). La suspensión se mantuvo a 50 °C durante 18 horas y a continuación se enfrió hasta 25 °C durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron y se lavaron con tetrahidrofurano al 20 %/metil isobutil cetona (10 V, 480 ml). Los sólidos se secaron al vacío a 60 °C durante 5 horas para proporcionar el compuesto IB (55,7 g; 0,92 equivalentes; 55,70 g; 91,56 % de rendimiento) como un sólido cristalino blanquecino.
Estudios de Estabilidad de Composiciones Farmacéuticas
[0161] Las composiciones farmacéuticas en cápsulas de las Tablas 3 y 4 se prepararon mezclando los ingredientes según procesos conocidos en la técnica.
Tabla 3
Tabla 4
[0162] Las composiciones en cápsulas se sometieron a estudios de estabilidad para controlar la formación de 6,7 dimetoxi-quinolin-4-ol a varias temperaturas y humedades relativas a lo largo del tiempo. Los resultados se resumen en las Tablas 7A y 7B y las Tablas 8A y 8B.
Tabla 7A: Estabilidad de las^ cá sulas de 25 M Tabla 3
Tabla 7B: Estabilidad de las cá sulas de 25 M Tabla 3
Una porción del frasco B4 se volvió a envasar en una ampolla después de haber estado almacenada en frascos durante 3 meses.
Tabla 8A: Estabilidad de las cá sulas de 100 M Tabla 4
Tabla 8B: Estabilidad de las cá sulas de 100 M Tabla 4
[0163] Los resultados resumidos en las Tablas 7A y 7B y 8A y 8B indican que la formación de 6,7-dimetoxi-quinolin-4-ol se minimizó a 50 ppm o menos a lo largo del tiempo en las formulaciones en cápsulas.
[0164] La divulgación anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo, con fines de claridad y comprensión, y con referencia a varias realizaciones y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, debe entenderse que se pueden realizar muchas variaciones y modificaciones sin dejar de estar dentro del alcance de la presente invención. Será obvio para un experto en la técnica que se pueden practicar cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, debe entenderse que la divulgación anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. Por lo tanto, el alcance de la presente invención debe determinarse no con referencia a la descripción anterior, sino que debe determinarse con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas.
Claims (2)
1. Composición farmacéutica en cápsula de acuerdo con una de las siguientes tablas:
en las que el compuesto IB tiene la estructura:
2. Composición farmacéutica en cápsula de acuerdo con una de las siguientes tablas:
Tabla 3
Tabla 4
Peso de relleno total 
200 
en las que el compuesto IB tiene la estructura:
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