ES2874503T3 - Drug composition and coating - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, presentando el dispositivo una capa de recubrimiento sólida particulada libre de tensioactivos aplicada a una superficie del dispositivo, comprendiendo la capa de recubrimiento un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico no polimérico que es hidrolíticamente estable; en donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; en donde el agente terapéutico es paclitaxel; en donde el agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, es estable frente a la esterilización; y en donde cada al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido adípico, ácido glutárico, teofilina y sacarina sódica.A medical device for delivering a therapeutic agent to tissue, the device having a solid particulate coating layer free of surfactants applied to a surface of the device, the coating layer comprising a therapeutic agent and at least one non-polymeric organic additive that is hydrolytically stable; wherein at least a proportion of the particulate coating layer comprising the therapeutic agent and the at least one organic additive melts as a single phase at a temperature lower than the melting point of the therapeutic agent and the at least one organic additive when they are in pure form; wherein the therapeutic agent is paclitaxel; wherein the therapeutic agent, when formulated in the coating layer, is stable against sterilization; and wherein each at least one organic additive is independently selected from the list consisting of p-aminobenzoic acid, saccharin, ascorbic acid, methyl paraben, caffeine, calcium salicylate, pentetic acid, creatinine, ethylurea, acetaminophen, aspirin, theobromine, tryptophan, succinic acid, adipic acid, glutaric acid, theophylline and sodium saccharin.
Description
DESCRIPCIÓNDESCRIPTION
Composición y recubrimiento de fármacosDrug composition and coating
Campo de la invenciónField of the invention
La presente invención se refiere a composiciones sólidas de paclitaxel, a dispositivos médicos con recubrimientos que comprenden composiciones sólidas de paclitaxel y a métodos para preparar tales composiciones y recubrimientos.The present invention relates to solid paclitaxel compositions, coated medical devices comprising solid paclitaxel compositions, and methods for preparing such compositions and coatings.
Antecedentes de la invenciónBackground of the invention
Se ha vuelto cada vez más común tratar una variedad de afecciones médicas mediante la introducción de un dispositivo médico en el sistema vascular de un ser humano. Por ejemplo, los dispositivos médicos utilizados para el tratamiento de enfermedades vasculares incluyen estents, injertos de estent, injertos, catéteres, catéteres de globo, alambres guía, cánulas y similares.It has become increasingly common to treat a variety of medical conditions by introducing a medical device into the vascular system of a human. For example, medical devices used for the treatment of vascular diseases include stents, stent grafts, grafts, catheters, balloon catheters, guide wires, cannulas, and the like.
En el caso de una enfermedad vascular localizada, puede no ser deseable la administración sistémica de un fármaco porque el fármaco puede tener efectos no deseados en partes del cuerpo que no se van a tratar, o porque el tratamiento de la vasculatura enferma requiere una alta concentración de fármaco que puede no ser alcanzable por administración sistémica. Por tanto, a menudo es deseable administrar fármacos de forma localizada a los tejidos vasculares. Se conocen varios dispositivos para la administración localizada de fármacos, incluido un estent recubierto con un fármaco eluible, también conocido como estent liberador de fármaco (DES), y un catéter de globo recubierto con un fármaco eluible, también conocido como globo liberador de fármaco (DEB).In the case of localized vascular disease, systemic administration of a drug may not be desirable because the drug may have unwanted effects on parts of the body that are not going to be treated, or because treatment of the diseased vasculature requires a high concentration. of drug that may not be achievable by systemic administration. Therefore, it is often desirable to deliver drugs locally to vascular tissues. Several devices for localized drug delivery are known, including an elutable drug-coated stent, also known as a drug-eluting stent (DES), and an elutable drug-coated balloon catheter, also known as a drug-releasing balloon ( DEB).
Los DES se recubren con el fármaco mediante una variedad de técnicas de recubrimiento. Cuando el DES se inserta en un órgano vascular, el fármaco puede liberarse lentamente en el tejido vascular circundante para proporcionar un efecto terapéutico duradero. Alternativamente, el fármaco puede liberarse rápidamente del recubrimiento, quedando poco después de la implantación una cantidad mínima de fármaco en el estent. Los recubrimientos con características de liberación rápida del fármaco son particularmente ventajosos si un dispositivo médico no se implanta permanentemente, ya que en esta situación es necesario administrar rápidamente el fármaco al tejido vascular en el momento del tratamiento. Un ejemplo de un dispositivo de este tipo es un DEB.DES are coated with the drug by a variety of coating techniques. When DES is inserted into a vascular organ, the drug can be slowly released into the surrounding vascular tissue to provide a long-lasting therapeutic effect. Alternatively, the drug can be rapidly released from the coating, with a minimal amount of drug remaining shortly after implantation on the stent. Coatings with rapid drug release characteristics are particularly advantageous if a medical device is not permanently implanted, since in this situation it is necessary to rapidly deliver the drug to vascular tissue at the time of treatment. An example of such a device is a DEB.
Los sistemas de administración local no basados en estents, como los DEB, también han sido eficaces en el tratamiento de la enfermedad vascular. El DEB se recubre con fármaco utilizando una variedad de técnicas de recubrimiento. La terapia comienza cuando el DEB se inserta en el paciente en un sitio diana, y se infla en el sitio diana, donde el DEB es presionado contra el tejido vascular para administrar el fármaco. Cuando se usan DEB, es ventajoso que el fármaco del recubrimiento se retenga en la superficie del globo antes del inflado, y que se libere rápidamente y se transfiera al tejido vascular al inflarlo. Uno de los posibles inconvenientes del uso de un DEB para el tratamiento localizado de la enfermedad vascular es la liberación involuntaria del fármaco fuera del sitio diana. Esta liberación involuntaria puede ocurrir al sacarlo del envase e insertarlo en el cuerpo, al dirigirlo y colocarlo en el sitio de tratamiento, durante la expansión del globo, o puede ocurrir después del tratamiento cuando el dispositivo se retira del cuerpo. Tal liberación involuntaria puede ser el resultado de la separación física del recubrimiento y de la formación de partículas, de la difusión del fármaco, del contacto del dispositivo con áreas próximas al sitio de tratamiento o del lavado del fármaco de la superficie del globo debido al flujo sanguíneo. Otro posible inconveniente del uso de DEB para el tratamiento localizado de la enfermedad vascular es la posibilidad de que el fármaco se adhiera demasiado fuerte a la superficie del globo durante el inflado del dispositivo, de modo que el globo puede desinflarse y retirarse antes de que el fármaco se pueda liberar y ser absorbido por los tejidos vasculares. Por lo tanto, la cantidad de fármaco que se administra al tejido vascular diana puede ser demasiado baja y difícil de medir o predecir, y la aplicación de fármaco al tejido vascular puede no ser uniforme.Non-stent-based local delivery systems, such as DEBs, have also been effective in treating vascular disease. DEB is coated with drug using a variety of coating techniques. Therapy begins when DEB is inserted into the patient at a target site, and inflated at the target site, where DEB is pressed against vascular tissue to deliver the drug. When using DEB, it is advantageous that the drug in the coating is retained on the surface of the balloon prior to inflation, and is rapidly released and transferred to vascular tissue upon inflation. One of the potential drawbacks of using a DEB for localized treatment of vascular disease is inadvertent release of the drug away from the target site. This inadvertent release can occur by removing it from the package and inserting it into the body, by directing it and placing it at the treatment site, during balloon expansion, or it can occur after treatment when the device is removed from the body. Such inadvertent release may be the result of physical separation of the coating and particle formation, diffusion of the drug, contact of the device with areas near the treatment site, or washing of the drug from the surface of the balloon due to flux. blood. Another potential drawback of using DEB for localized treatment of vascular disease is the potential for the drug to adhere too tightly to the surface of the balloon during inflation of the device, so that the balloon can be deflated and removed before the balloon is inflated. drug can be released and absorbed by vascular tissues. Therefore, the amount of drug that is delivered to the target vascular tissue may be too low and difficult to measure or predict, and the application of drug to the vascular tissue may not be uniform.
Un fármaco comúnmente utilizado para el tratamiento localizado de la enfermedad vascular es el paclitaxel. El paclitaxel se puede recubrir sobre un DEB usando una variedad de técnicas de recubrimiento. Una técnica implica combinar el paclitaxel con un excipiente, ya sea en forma seca usando métodos en polvo, o en disolución o en suspensión usando métodos con disolventes. La combinación de paclitaxel-excipiente se aplica luego a la superficie del DEB, ya sea en forma de polvo o mediante la aplicación de la disolución o suspensión, seguido de una etapa de secado.A drug commonly used for the local treatment of vascular disease is paclitaxel. Paclitaxel can be coated onto DEB using a variety of coating techniques. One technique involves combining the paclitaxel with an excipient, either in dry form using powder methods, or in solution or suspension using solvent methods. The paclitaxel-excipient combination is then applied to the surface of the DEB, either in powder form or by application of the solution or suspension, followed by a drying step.
Hay numerosos factores que deben tenerse en cuenta al crear una combinación de paclitaxel-excipiente y al aplicar la combinación a un dispositivo médico como un DEB. En general, la combinación de fármacos y excipientes y el recubrimiento de dispositivos médicos con combinaciones de fármacos y excipientes son áreas complicadas de la tecnología. Implican los desafíos habituales de la preparación de la formulación, tal como en productos farmacéuticos orales o inyectables, junto con el desafío adicional de mantener la adherencia del fármaco al dispositivo médico hasta que alcanza el sitio diana, y a continuación administrar el fármaco a los tejidos diana con las cinéticas de liberación y absorción deseadas. Los recubrimientos DEB generalmente contienen poco o ningún componente en forma de líquido, que normalmente se usan a menudo para estabilizar medicamentos. La solicitud internacional WO2009/051614 (Lutonix, Inc.) describe un recubrimiento que comprende un agente terapéutico y un aditivo que tiene tanto una parte hidrófila como una parte de afinidad por el fármaco, que se dice que forma un recubrimiento de administración de fármaco eficaz en un dispositivo médico sin el uso de aceites y lípidos. There are numerous factors that must be considered when creating a paclitaxel-excipient combination and when applying the combination to a medical device such as a DEB. In general, the combination of drugs and excipients and the coating of medical devices with combinations of drugs and excipients are complicated areas of technology. They involve the usual challenges of formulation preparation, such as in oral or injectable pharmaceuticals, along with the additional challenge of maintaining adherence of the drug to the medical device until it reaches the target site, and then delivering the drug to the target tissues. with the desired release and absorption kinetics. DEB coatings generally contain little or no components in liquid form, which are typically often used to stabilize medications. International application WO2009 / 051614 (Lutonix, Inc.) describes a coating comprising a therapeutic agent and an additive that has both a hydrophilic part and an affinity part for the drug, which is said to form an effective drug delivery coating. in a medical device without the use of oils and lipids.
Otro requisito clave es que el agente terapéutico, cuando se formula en los recubrimientos, debe sobrevivir a un proceso de esterilización esencialmente intacto.Another key requirement is that the therapeutic agent, when formulated into coatings, must survive a sterilization process essentially intact.
Por tanto, existe la necesidad de desarrollar combinaciones de paclitaxel-excipiente que sean apropiadas para el tratamiento localizado de la enfermedad vascular. En particular, existe la necesidad de desarrollar recubrimientos para DEB y otros dispositivos médicos similares que comprendan combinaciones de paclitaxel-excipiente que puedan administrar rápidamente paclitaxel de manera localizada a un tejido vascular diana para tratar una enfermedad vascular. El recubrimiento debería tener una buena adherencia al DEB mientras está en tránsito, y a la vez liberar rápidamente el paclitaxel de una manera eficaz y eficiente al tejido vascular diana, donde el paclitaxel debería penetrar rápidamente en el tejido vascular. El agente terapéutico, cuando se formula en el recubrimiento, también debería ser estable frente a la esterilización, en particular a la esterilización con óxido de etileno.Thus, there is a need to develop paclitaxel-excipient combinations that are appropriate for the localized treatment of vascular disease. In particular, there is a need to develop coatings for DEB and other similar medical devices comprising paclitaxel-excipient combinations that can rapidly deliver paclitaxel locally to target vascular tissue to treat vascular disease. The coating should have good adherence to DEB while in transit, while rapidly releasing the paclitaxel in an effective and efficient manner to the target vascular tissue, where the paclitaxel should rapidly penetrate the vascular tissue. The therapeutic agent, when formulated into the coating, should also be stable against sterilization, in particular sterilization with ethylene oxide.
Para los dispositivos médicos en los que el excipiente de paclitaxel se combina en un dispositivo que está destinado a permanecer dentro del cuerpo durante un período de tiempo, como los estents y los injertos de estent, la administración rápida del paclitaxel al tejido vascular diana no es una característica esencial. Sin embargo, ya sea que el recubrimiento de paclitaxel se administre rápidamente, o de forma relativamente más lenta, en ambos casos el recubrimiento de dicho dispositivo debería tener las mismas cualidades ventajosas que las de un DEB, tales como buena adherencia en tránsito y buena estabilidad del paclitaxel frente a la esterilización.For medical devices where the paclitaxel excipient is combined into a device that is intended to remain within the body for a period of time, such as stents and stent grafts, rapid delivery of the paclitaxel to the target vascular tissue is not an essential feature. However, whether the paclitaxel coating is administered quickly, or relatively slower, in both cases the coating of such a device should have the same advantageous qualities as a DEB, such as good adhesion in transit and good stability. of paclitaxel versus sterilization.
El documento WO2009/051614A1 describe un dispositivo médico con una capa de recubrimiento que contiene un agente terapéutico, un antioxidante y un aditivo. El aditivo puede tener una parte hidrófila y una parte de afinidad por el fármaco, donde la parte de afinidad por el fármaco es al menos una de entre una parte hidrófoba, una parte que tiene afinidad por el agente terapéutico por enlaces de hidrógeno y una parte que tiene afinidad por el agente terapéutico por interacciones de van der Waals. El documento US2010/209472A1 proporciona una descripción similar, donde la capa de recubrimiento también contiene un antioxidante.WO2009 / 051614A1 describes a medical device with a coating layer containing a therapeutic agent, an antioxidant and an additive. The additive may have a hydrophilic part and an affinity part for the drug, where the affinity part for the drug is at least one of a hydrophobic part, a part that has an affinity for the therapeutic agent by hydrogen bonding, and a part having an affinity for the therapeutic agent by van der Waals interactions. US2010 / 209472A1 provides a similar description, where the coating layer also contains an antioxidant.
Sumario de la invenciónSummary of the invention
Los presentes inventores han preparado nuevas composiciones sólidas de excipiente de paclitaxel que exhiben una endoterma de fusión deprimida. Dichas composiciones sólidas de excipiente de paclitaxel se han recubierto sobre una variedad de dispositivos médicos y demuestran una adherencia adecuada, reduciendo así el grado de liberación involuntaria de paclitaxel durante la inserción y seguimiento del dispositivo, al tiempo que proporcionan características de liberación adecuadas del paclitaxel al tejido diana. El paclitaxel presente en las composiciones y recubrimientos de la invención también es estable frente a la esterilización, en particular a la esterilización con óxido de etileno. Además, cuando se aplica un recubrimiento de excipiente de paclitaxel sobre un dispositivo médico ya recubierto con heparina biológicamente activa inmovilizada (como ejemplo de agente terapéutico adicional), tras la eliminación del recubrimiento de excipiente de paclitaxel externo, se conserva la actividad de la heparina.The present inventors have prepared new solid paclitaxel excipient compositions exhibiting a depressed melting endotherm. Such solid paclitaxel excipient compositions have been coated on a variety of medical devices and demonstrate adequate adhesion, thus reducing the degree of inadvertent release of paclitaxel during device insertion and monitoring, while providing adequate release characteristics of paclitaxel to the patient. target tissue. The paclitaxel present in the compositions and coatings of the invention is also stable against sterilization, in particular sterilization with ethylene oxide. Furthermore, when a paclitaxel excipient coating is applied on a medical device already coated with immobilized biologically active heparin (as an example of additional therapeutic agent), after removal of the external paclitaxel excipient coating, heparin activity is preserved.
En un aspecto, la invención proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, presentando el dispositivo una capa de recubrimiento de partículas sólidas libre de tensioactivos aplicada a una superficie exterior del dispositivo, comprendiendo la capa de recubrimiento un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico no polimérico que es hidrolíticamente estable; donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico se funden como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel; y donde el agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, es estable frente a la esterilización con óxido de etileno, y donde cada al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido adípico, ácido glutárico, teofilina y sacarina sódica.In one aspect, the invention provides a medical device for delivering a therapeutic agent to tissue, the device having a surfactant-free solid particle coating layer applied to an exterior surface of the device, the coating layer comprising a therapeutic agent and at the same time. minus one non-polymeric organic additive that is hydrolytically stable; wherein at least a proportion of the particulate coating layer comprising the therapeutic agent and the at least one organic additive melts as a single phase at a temperature lower than the melting point of the therapeutic agent and the at least one organic additive when they are in pure form; where the therapeutic agent is paclitaxel; and where the therapeutic agent, when formulated in the coating layer, is stable against ethylene oxide sterilization, and where each at least one organic additive is independently selected from the list consisting of p-aminobenzoic acid, saccharin, Ascorbic acid, methyl paraben, caffeine, calcium salicylate, pentetic acid, creatinine, ethylurea, acetaminophen, aspirin, theobromine, tryptophan, succinic acid, adipic acid, glutaric acid, theophylline, and sodium saccharin.
Breve descripción de las figurasBrief description of the figures
Las Figuras 1A-C muestran termogramas de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de una composición de paclitaxel-PABA (A), una composición de paclitaxel-ácido succínico (B) y una composición de paclitaxel-ácido adípico (C) preparadas respectivamente según el Ejemplo 1.Figures 1A-C show differential scanning calorimetry (DSC) thermograms of a paclitaxel-PABA composition (A), a paclitaxel-succinic acid composition (B) and a paclitaxel-adipic acid composition (C) prepared respectively according to Example 1.
La Figura 2 muestra los resultados de un ensayo de adherencia (Ejemplo 4) llevado a cabo con recubrimientos preparados según el Ejemplo 3b.Figure 2 shows the results of an adhesion test (Example 4) carried out with coatings prepared according to Example 3b.
La Figura 3 muestra los resultados de un ensayo in vitro de tejido (Ejemplo 5) llevado a cabo con recubrimientos preparados según el Ejemplo 3b.Figure 3 shows the results of an in vitro tissue test (Example 5) carried out with coatings prepared according to Example 3b.
La Figura 4 muestra el % de paclitaxel que queda en un globo recubierto preparado de acuerdo con el Ejemplo 3b después del despliegue in vivo (Ejemplo 6).Figure 4 shows the% paclitaxel remaining in a coated balloon prepared according to Example 3b after in vivo deployment (Example 6).
La Figura 5 muestra los niveles de paclitaxel en tejido arterial porcino 7 días después del despliegue in vivo de un globo recubierto preparado según el Ejemplo 3b (Ejemplo 6). Figure 5 shows paclitaxel levels in porcine arterial tissue 7 days after in vivo deployment of a coated balloon prepared according to Example 3b (Example 6).
La Figura 6 muestra los niveles de paclitaxel en tejido arterial porcino 28 días después en vivo despliegue de un globo recubierto preparado según el Ejemplo 3b (Ejemplo 6).Figure 6 shows paclitaxel levels in porcine arterial tissue 28 days after in vivo deployment of a coated balloon prepared according to Example 3b (Example 6).
La Figura 7 muestra un termograma de DSC de un globo recubierto con paclitaxel-ácido succínico preparado según el Ejemplo 13 (paclitaxel:ácido succínico = 82:18 p/p) y comparado con la composición de paclitaxel-ácido succínico mostrada en la Figura 1B.Figure 7 shows a DSC thermogram of a paclitaxel-succinic acid coated balloon prepared according to Example 13 (paclitaxel: succinic acid = 82:18 w / w) and compared to the paclitaxel-succinic acid composition shown in Figure 1B .
La Figura 8 muestra un termograma de DSC de un globo recubierto con paclitaxel-ácido succínico preparado según el Ejemplo 13 (paclitaxel:ácido succínico = 18:82 p/p) y comparado con el globo recubierto con paclitaxel-ácido succínico (paclitaxel:ácido succínico = 82:18 p/p), cuyo termograma DSC se muestra en la Figura 7.Figure 8 shows a DSC thermogram of a paclitaxel-succinic acid coated balloon prepared according to Example 13 (paclitaxel: succinic acid = 18:82 w / w) and compared to the paclitaxel-succinic acid coated balloon (paclitaxel: acid succinic = 82:18 p / p), whose DSC thermogram is shown in Figure 7.
La Figura 9 muestra un termograma de DSC de una composición ternaria de la invención que contiene paclitaxel, ácido succínico y cafeína (Ejemplo 14).Figure 9 shows a DSC thermogram of a ternary composition of the invention containing paclitaxel, succinic acid, and caffeine (Example 14).
La Figura 10 muestra patrones de XRPD de una muestra de ácido succínico (gráfico inferior) y una muestra de un globo recubierto con ácido succínico (gráfico superior) (Ejemplo 15).Figure 10 shows XRPD patterns from a succinic acid sample (bottom graph) and a succinic acid coated balloon sample (top graph) (Example 15).
La Figura 11 muestra patrones de XRPD de una muestra de un globo recubierto con ácido succínico (gráfico superior) y una muestra de un globo recubierto con un recubrimiento de paclitaxel-ácido succínico de la invención preparado según el Ejemplo 3b (gráfico inferior) (Ejemplo 15).Figure 11 shows XRPD patterns of a sample from a balloon coated with succinic acid (upper graph) and a sample from a balloon coated with a paclitaxel-succinic acid coating of the invention prepared according to Example 3b (lower graph) (Example fifteen).
La Figura 12 muestra un termograma de DSC de a: cafeína en polvo; b: paclitaxel fundido en acetona/agua; c: cafeína extraída del agua; d: la composición sólida de paclitaxel-cafeína 2-7 preparada según el Ejemplo 2.Figure 12 shows a DSC thermogram of a: powdered caffeine; b: paclitaxel molten in acetone / water; c: caffeine extracted from water; d: the solid composition of paclitaxel-caffeine 2-7 prepared according to Example 2.
Descripción detallada de la invenciónDetailed description of the invention
La presente invención se refiere a nuevas composiciones sólidas de paclitaxel-excipiente que exhiben una endoterma de fusión deprimida. Tales composiciones son particularmente útiles para revestir dispositivos médicos.The present invention relates to new solid paclitaxel-excipient compositions exhibiting a depressed melting endotherm. Such compositions are particularly useful for coating medical devices.
Dispositivos y materiales médicosMedical devices and supplies
Los dispositivos médicos de la presente invención son adecuados para una amplia gama de aplicaciones que incluyen, por ejemplo, una gama de aplicaciones de tratamiento médico dentro del cuerpo. Las aplicaciones ejemplares incluyen el uso como un catéter de globo para transferir fármaco a, o colocar o "retocar", injertos vasculares implantados, el uso como estents, estent-injertos, catéteres, una prótesis permanente o temporal, u otro tipo de implante médico, el tratamiento de un tejido específico dentro del cuerpo y el tratamiento de cualquier cavidad, espacio o hueco(s) de órganos del cuerpo, tal como vasos sanguíneos, el tracto urinario, el tracto intestinal, las cavidades nasales o sinusales, vainas neurales, regiones intervertebrales, cavidades óseas, el esófago, los espacios intrauterinos, los conductos pancreáticos y biliares, el recto y los espacios corporales intervenidos previamente que tengan implantados injertos vasculares, estents, prótesis u otro tipo de implantes médicos.The medical devices of the present invention are suitable for a wide range of applications including, for example, a range of medical treatment applications within the body. Exemplary applications include use as a balloon catheter to transfer drug to, or place or "touch up", implanted vascular grafts, use as stents, stent-grafts, catheters, a permanent or temporary prosthesis, or other type of medical implant. , the treatment of a specific tissue within the body and the treatment of any cavity, space or hole (s) of organs of the body, such as blood vessels, urinary tract, intestinal tract, sinus or sinus cavities, neural sheaths, intervertebral regions, bone cavities, the esophagus, intrauterine spaces, pancreatic and bile ducts, rectum and previously intervened body spaces that have implanted vascular grafts, stents, prostheses or other types of medical implants.
Ejemplos adicionales de dispositivos médicos de la presente invención incluyen dispositivos de monitorización permanentes, válvulas cardíacas artificiales (valva, marco y/o manguito), electrodos de marcapasos o desfibriladores, cables guía, cables cardíacos, suturas, filtros embólicos, circuitos de derivación cardiopulmonar, cánulas, tapones, dispositivos de administración de fármacos, dispositivos de parche tisular, bombas de sangre, parches, osteoprótesis, líneas de infusión crónica, líneas arteriales, dispositivos para infusiones subaracnoideas continuas, sondas de alimentación, derivaciones del SNC (p.ej., una derivación ventriculopleural, una derivación ventriculoauricular (VA), o una derivación ventriculoperitoneal (VP)), derivaciones peritoneales ventriculares, derivaciones auriculares ventriculares, derivaciones portosistémicas y derivaciones para la ascitis, dispositivos para filtrar o eliminar obstrucciones como émbolos y trombos de los vasos sanguíneos, tal como un dispositivo de dilatación para restaurar la permeabilidad de un pasaje corporal ocluido, como un dispositivo de oclusión para administrar selectivamente un medio para obstruir o llenar un pasaje o espacio, y como un mecanismo de centrado para instrumentos transluminales como catéteres. En una realización, los dispositivos médicos de la presente invención se pueden usar para tratar la reestenosis de la endoprótesis vascular o para tratar sitios de tejido donde han fallado las construcciones liberadoras de fármaco colocadas previamente. En otra realización, se pueden usar dispositivos médicos como los descritos en el presente documento para establecer, conectar o mantener sitios de acceso arteriovenoso, por ejemplo, los que se usan durante la diálisis renal.Additional examples of medical devices of the present invention include permanent monitoring devices, artificial heart valves (leaflet, frame, and / or cuff), pacemaker or defibrillator electrodes, guide wires, heart leads, sutures, embolic filters, cardiopulmonary bypass circuits, cannulas, plugs, drug delivery devices, tissue patch devices, blood pumps, patches, osteoprostheses, chronic infusion lines, arterial lines, continuous subarachnoid infusion devices, feeding tubes, CNS leads (eg, a ventriculopleural shunt, a ventriculoatrial (VA), or a ventriculoperitoneal (VP) shunt), ventricular peritoneal shunts, ventricular atrial shunts, portosystemic shunts, and ascites shunts, devices to filter or remove obstructions such as emboli and blood vessel thrombi , such as a device dilatation system to restore patency to an occluded body passage, as an occlusion device to selectively deliver a medium to obstruct or fill a passage or space, and as a centering mechanism for transluminal instruments such as catheters. In one embodiment, the medical devices of the present invention can be used to treat stent restenosis or to treat tissue sites where previously placed drug-releasing constructs have failed. In another embodiment, medical devices such as those described herein can be used to establish, connect, or maintain arteriovenous access sites, for example, those used during kidney dialysis.
Otros ejemplos de dispositivos médicos de la presente invención que pueden ser permanentes o temporales son los catéteres. Los ejemplos de catéteres incluyen, pero no se limitan a, catéteres venosos centrales, catéteres intravenosos periféricos, catéteres de hemodiálisis, catéteres tales como catéteres recubiertos que incluyen catéteres venosos implantables, catéteres venosos tunelizados, catéteres coronarios útiles para angiografía, angioplastia o procedimientos de ultrasonido en el corazón o en venas y arterias periféricas, catéteres de infusión de arteria hepática, CVC (catéteres venosos centrales), catéteres intravenosos periféricos, catéteres venosos centrales insertados periféricamente (líneas PIC), catéteres de arteria pulmonar con punta de globo dirigidos por flujo, catéteres de nutrición parenteral total, catéteres permanentes crónicos (p.ej., catéteres permanentes gastrointestinales y catéteres permanentes genitourinarios), catéteres de diálisis peritoneal, catéteres CPB (derivación cardiopulmonar), catéteres urinarios y microcatéteres (p.ej. para aplicación intracraneal). Other examples of medical devices of the present invention that can be permanent or temporary are catheters. Examples of catheters include, but are not limited to, central venous catheters, peripheral intravenous catheters, hemodialysis catheters, catheters such as coated catheters including implantable venous catheters, tunnelled venous catheters, coronary catheters useful for angiography, angioplasty, or ultrasound procedures. in the heart or peripheral veins and arteries, hepatic artery infusion catheters, CVCs (central venous catheters), peripheral intravenous catheters, peripherally inserted central venous catheters (PIC lines), flow directed balloon tip pulmonary artery catheters, total parenteral nutrition catheters, chronic indwelling catheters (eg, indwelling gastrointestinal catheters and indwelling genitourinary catheters), peritoneal dialysis catheters, CPB (cardiopulmonary bypass) catheters, urinary catheters, and microcatheters (eg for intracranial application).
En una realización, el dispositivo médico es un miembro expandible que, según la presente invención, puede ser un globo, un catéter expandible, un estent, un injerto de estent, una construcción autoexpandible, una construcción de globo expandible, una combinación de construcción autoexpandible y de globo expandible, un injerto o un dispositivo mecánico de expansión radial que puede expandirse, por ejemplo, mediante la aplicación de una fuerza de torsión o longitudinal. Los miembros expandibles también pueden incluir los que se expanden debido a presión neumática o hidráulica, los que se expanden debido a fuerzas magnéticas, los que se expanden debido a la aplicación de energía (por ejemplo, energía térmica, eléctrica o ultrasónica (piezoeléctrica)). Los miembros expandibles pueden colocarse temporalmente en cualquier lumen (por ejemplo, un vaso) expandiendo dicho dispositivo y luego retirarse colapsando dicho dispositivo mediante una fuerza de torsión o longitudinal.In one embodiment, the medical device is an expandable member which, according to the present invention, may be a balloon, an expandable catheter, a stent, a stent graft, a self-expanding construction, an expandable balloon construction, a combination of a self-expanding construction and expandable balloon, a graft or a mechanical radial expansion device that can be expanded, for example, by the application of a torsional or longitudinal force. Expandable members can also include those that expand due to pneumatic or hydraulic pressure, those that expand due to magnetic forces, those that expand due to the application of energy (for example, thermal, electrical, or ultrasonic (piezoelectric) energy) . The expandable members can be temporarily placed in any lumen (eg, a vessel) by expanding said device and then removed by collapsing said device by twisting or longitudinal force.
En una realización, el dispositivo médico es un estent tal como un estent bifurcado, un estent expandible con globo o un estent autoexpandible. Los estents se configuran como trenzas, formas de alambre enrollado, formas cortadas con láser, materiales depositados, construcciones impresas en 3-D o combinaciones de las mismas, o adoptan otras formas estructurales, incluidas aquellas con ajuste de longitud, que brindan soporte a una pared o región luminal. Los estents están fabricados con materiales biocompatibles que incluyen metales, aleaciones metálicas, como acero inoxidable y aleación de níquel-titanio (NiTi), polímeros, cerámicos, materiales biodegradables (como polímeros, cerámicos, metales y aleaciones metálicas biodegradables) o combinaciones de los mismos. Los estents pueden tener una forma sustancialmente unitaria o comprender componentes separados, por ejemplo, anillos. Ya sean unitarias o estén compuestas por componentes, las estructuras del estent se pueden unir mediante puntales, bisagras, conectores o materiales que recubren total o parcialmente el estent. En una realización, la estructura del estent se une con fluoropolímeros que forman "redes" como se describe en el documento US2009/0182413 (Gore Enterprise Holdings, Inc.).In one embodiment, the medical device is a stent such as a bifurcated stent, a balloon expandable stent, or a self-expanding stent. Stents are configured as braids, wire wound shapes, laser cut shapes, deposited materials, 3-D printed constructions, or combinations thereof, or take other structural shapes, including those with length adjustment, that support a wall or luminal region. The stents are made from biocompatible materials including metals, metal alloys, such as stainless steel and nickel-titanium alloy (NiTi), polymers, ceramics, biodegradable materials (such as biodegradable polymers, ceramics, metals, and metal alloys), or combinations thereof . The stents can be substantially unitary in shape or comprise separate components, for example rings. Whether unitary or made up of components, stent structures can be joined by struts, hinges, connectors, or materials that fully or partially cover the stent. In one embodiment, the stent structure is attached with fluoropolymers that form "networks" as described in US2009 / 0182413 (Gore Enterprise Holdings, Inc.).
En una realización, el dispositivo médico es un estent tal como un estent bifurcado, un estent expandible con globo o un estent autoexpandible. En una realización, el dispositivo médico es un estent formado por un metal, una aleación de metal, un polímero, una cerámica, un material biodegradable o una combinación de los mismos.In one embodiment, the medical device is a stent such as a bifurcated stent, a balloon expandable stent, or a self-expanding stent. In one embodiment, the medical device is a stent made of a metal, a metal alloy, a polymer, a ceramic, a biodegradable material, or a combination thereof.
En una realización, el dispositivo médico es una injerto de estent. Los injertos de estent combinan al menos un miembro de estent con un componente de injerto. Los injertos se configuran típicamente como miembros tubulares, con paredes cerradas o paredes con aberturas. Los materiales de injerto incluyen materiales biocompatibles como fluoropolímeros, incluido el politetrafluoroetileno (PTFE) y el politetrafluoroetileno expandido (ePTFE). Otros materiales de injerto adecuados incluyen polímeros tales como tereftalato de polietileno y polietileno de peso molecular ultra alto (UHMWPE). Los materiales de injerto se pueden fabricar para que posean diferentes resistencias, densidades, dimensiones, porosidades y otras características funcionales, y pueden adoptar la forma de películas, extrusiones, materiales electrohilados, recubrimientos, deposiciones o artículos moldeados. Los injertos se pueden usar solos, o los materiales de injerto pueden revestir o cubrir total o parcialmente una estructura de estent. En una realización, la injerto de estent puede adoptar formas como las descritas en el documento US 5,876,432 (Gore Enterprise Holdings, Inc.).In one embodiment, the medical device is a stent graft. Stent grafts combine at least one stent member with a graft component. The grafts are typically configured as tubular members, with closed walls or walls with openings. Graft materials include biocompatible materials such as fluoropolymers, including polytetrafluoroethylene (PTFE) and expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE). Other suitable graft materials include polymers such as polyethylene terephthalate and ultra high molecular weight polyethylene (UHMWPE). Graft materials can be manufactured to have different strengths, densities, dimensions, porosities, and other functional characteristics, and can take the form of films, extrusions, electrospun materials, coatings, depositions, or molded articles. The grafts can be used alone, or the graft materials can fully or partially coat or cover a stent structure. In one embodiment, the stent graft can take forms such as those described in US 5,876,432 (Gore Enterprise Holdings, Inc.).
En una realización, el dispositivo médico es un injerto de estent, donde el injerto se forma a partir de un polímero, de forma adecuada a partir de un polímero biocompatible. De forma adecuada, el injerto se forma a partir de un fluoropolímero, tal como politetrafluoroetileno expandido (ePTFE).In one embodiment, the medical device is a stent graft, where the graft is formed from a polymer, suitably from a biocompatible polymer. Suitably, the graft is formed from a fluoropolymer, such as expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE).
Los estents, los injertos de estent y los injertos pueden recubrirse con varios materiales, como polímeros y capas de imprimación. En una realización, la estructura del estent o del injerto se modifica para mejorar la capacidad del dispositivo para retener o liberar un agente terapéutico aplicado al dispositivo. Por ejemplo, se pueden formar hoyos u orificios ciegos en los puntales de los estents, en los que se carga un agente terapéutico. Cuando se recubre sobre un estent, injerto de estent o injerto, la composición de la invención liberará un agente terapéutico de una manera localizada, por lo tanto, un estent, injerto de estent o injerto recubierto con una composición de la invención se denomina aquí estent liberador de fármaco (DES).Stents, stent grafts, and grafts can be coated with various materials, such as polymers and primer layers. In one embodiment, the structure of the stent or graft is modified to improve the device's ability to retain or release a therapeutic agent applied to the device. For example, pits or knockouts can be formed in the struts of the stents, into which a therapeutic agent is loaded. When coated onto a stent, stent graft, or graft, the composition of the invention will release a therapeutic agent in a localized manner, therefore, a stent, stent graft, or graft coated with a composition of the invention is referred to herein as a stent. drug releasing (DES).
En una realización, el miembro expandible es un globo médico. Los globos útiles en la invención se pueden formar mediante cualquier método convencional, tal como extrusión, moldeo por soplado y otras técnicas de moldeo. Los globos pueden ser compatibles, semi-compatibles o no compatibles y pueden ser de diversas longitudes, diámetros, tamaños y formas. Los globos pueden denominarse globos "adaptables" o "conformables", "de longitud ajustable" u "orientables". En otras realizaciones, los miembros expandibles pueden comprender globos que están construidos con películas envueltas, están enrollados con fibras, son de longitud variable, están segmentados y/o tienen perfiles de inflado controlados o variables. En otras realizaciones, los globos pueden recubrirse con un material o comprender más de una capa o ser de construcción compuesta. En una realización, la superficie o estructura del globo se modifica para mejorar la capacidad del globo para sujetar o liberar un agente terapéutico que se ha sido aplicado sobre él. Por ejemplo, el globo se puede plegar de tal manera que contenga un agente terapéutico dentro de dichos pliegues. Cuando se aplica como recubrimiento sobre un globo, la composición de la invención liberará un agente terapéutico de una manera localizada, por lo tanto, un globo recubierto con una composición de la invención se denomina en este documento globo liberador de fármaco (DEB).In one embodiment, the expandable member is a medical balloon. The balloons useful in the invention can be formed by any conventional method, such as extrusion, blow molding, and other molding techniques. The balloons can be compatible, semi-compatible or non-compatible and can be of various lengths, diameters, sizes and shapes. The balloons may be referred to as "conformable" or "conformable", "adjustable length" or "steerable" balloons. In other embodiments, the expandable members may comprise balloons that are constructed of wrapped films, are wound with fibers, are of variable length, are segmented, and / or have controlled or variable inflation profiles. In other embodiments, the balloons may be coated with one material or comprise more than one layer or be of composite construction. In one embodiment, the surface or structure of the balloon is modified to improve the ability of the balloon to grasp or release a therapeutic agent that has been applied thereon. For example, the balloon can be folded such that it contains a therapeutic agent within the pleats. When coated onto a balloon, the composition of the invention will release a therapeutic agent in a localized manner, therefore, a balloon coated with a composition of the invention is referred to herein as a drug-releasing balloon (DEB).
Según la presente invención, los globos médicos pueden fabricarse utilizando cualquier material conocido por los especialistas en la técnica. Los materiales empleados habitualmente incluyen los polímeros termoplásticos elastoméricos y no elastoméricos, y los termoestables. Los ejemplos de materiales adecuados incluyen, pero no se limitan a, poliolefinas, poliésteres, poliuretanos, poliamidas, amidas de bloques de poliéter, poliimidas, policarbonatos, sulfuros de polifenileno, óxidos de polifenileno, poliéteres, siliconas, policarbonatos, polímeros estirénicos, fluoropolímeros, copolímeros de los mismos y mezclas de los mismos. Algunas de estas clases están disponibles como polímeros termoestables y termoplásticos. Las poliamidas útiles incluyen, pero no se limitan a, nailon 12, nailon 11, nailon 9, nailon 6/9 y nailon 6/6. Los fluoropolímeros adecuados incluyen politetrafluoroetileno (PTFE) o politetrafluoroetileno expandido (ePTFE). Los ejemplos de algunos copolímeros de tales materiales incluyen las amidas de bloque de poliéter, disponibles de Elf Atochem North America, Filadelfia, Pensilvania, bajo el nombre comercial de PEBAX®. Otro copolímero adecuado es una polieteresteramida. Los copolímeros de poliéster adecuados incluyen, por ejemplo, tereftalato de polietileno y tereftalato de polibutileno, éteres de poliéster y copolímeros de elastómero de poliéster tales como los disponibles de DuPont, Wilmington, Delaware bajo el nombre comercial de HYTREL®. En la presente invención se pueden emplear elastómeros de copolímeros de bloque tales como los copolímeros que tienen bloques terminales de estireno y bloques intermedios formados a partir de butadieno, isopreno, etileno/butileno, etileno/propeno, etc. Otros copolímeros de bloque de estireno incluyen copolímeros de bloque de acrilonitrilo-estireno y acrilonitrilo-butadieno-estireno. Además, también pueden emplearse en la presente memoria los copolímeros de bloque en los que los elastómeros termoplásticos del copolímero de bloque particular están formados por segmentos duros de un poliéster o poliamida y segmentos blandos de poliéter. Los ejemplos específicos de copolímeros de bloque de poliéster/poliéter son polímeros de poli(tereftalato de butileno)-bloque-poli(óxido de tetrametileno) tales como ARNITEL® EM 740, disponible en DSM Engineering Plastics, y polímeros HYTREL® disponibles en DuPont de Nemours & Co, ya mencionados anteriormente. .In accordance with the present invention, medical balloons can be manufactured using any material known to those of skill in the art. Commonly used materials include thermoplastic polymers elastomeric and non-elastomeric, and thermosets. Examples of suitable materials include, but are not limited to, polyolefins, polyesters, polyurethanes, polyamides, polyether block amides, polyimides, polycarbonates, polyphenylene sulfides, polyphenylene oxides, polyethers, silicones, polycarbonates, styrenic polymers, fluoropolymers, copolymers thereof and mixtures thereof. Some of these classes are available as thermoset and thermoplastic polymers. Useful polyamides include, but are not limited to, nylon 12, nylon 11, nylon 9, nylon 6/9, and nylon 6/6. Suitable fluoropolymers include polytetrafluoroethylene (PTFE) or expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE). Examples of some copolymers of such materials include the polyether block amides, available from Elf Atochem North America, Philadelphia, Pennsylvania under the trade name PEBAX®. Another suitable copolymer is a polyetheresteramide. Suitable polyester copolymers include, for example, polyethylene terephthalate and polybutylene terephthalate, polyester ethers, and polyester elastomer copolymers such as those available from DuPont, Wilmington, Delaware under the trade name HYTREL®. Block copolymer elastomers such as copolymers having styrene end blocks and intermediate blocks formed from butadiene, isoprene, ethylene / butylene, ethylene / propene, etc. can be used in the present invention. Other styrene block copolymers include acrylonitrile-styrene and acrylonitrile-butadiene-styrene block copolymers. In addition, block copolymers in which the thermoplastic elastomers of the particular block copolymer are made up of hard segments of a polyester or polyamide and soft segments of polyether can also be employed herein. Specific examples of polyester / polyether block copolymers are poly (butylene terephthalate) -block poly (tetramethylene oxide) polymers such as ARNITEL® EM 740, available from DSM Engineering Plastics, and HYTREL® polymers available from DuPont de Nemours & Co, already mentioned above. .
En una realización, el dispositivo médico es un globo formado a partir de una poliolefina, poliéster, poliuretano, poliamida, amida de bloque de poliéter, poliimida, policarbonato, sulfuro de polifenileno, óxido de polifenileno, poliéter, silicona, policarbonato, polímero estirénico, fluoropolímeros, un copolímero de los mismos, o una mezcla de los mismos. De forma adecuada, el globo se forma a partir de una poliamida, como nailon, o un fluoropolímero como politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), politetrafluoroetileno (PTFE), etileno-propileno fluorado (FEP), copolímeros de perfluorocarbono, p.ej., copolímeros de tetrafluoroetileno perfluoroalquilvinil éter (TFE/PAVE), copolímeros de tetrafluoroetileno (TFE) y perfluorometilvinil éter (PMVE), copolímeros de TFE con monómeros funcionales que comprenden acetato, alcohol, amina, amida, sulfonato, grupos funcionales y similares, tal como se describe en la Patente de EE.UU. n° 8,658,707 (W.L. Gore & Associates), así como combinaciones de los mismos.In one embodiment, the medical device is a balloon formed from a polyolefin, polyester, polyurethane, polyamide, polyether block amide, polyimide, polycarbonate, polyphenylene sulfide, polyphenylene oxide, polyether, silicone, polycarbonate, styrenic polymer, fluoropolymers, a copolymer thereof, or a mixture thereof. Suitably, the balloon is formed from a polyamide, such as nylon, or a fluoropolymer such as expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE), polytetrafluoroethylene (PTFE), fluorinated ethylene-propylene (FEP), perfluorocarbon copolymers, e.g., copolymers of tetrafluoroethylene perfluoroalkylvinyl ether (TFE / PAVE), copolymers of tetrafluoroethylene (TFE) and perfluoromethylvinyl ether (PMVE), copolymers of TFE with functional monomers comprising acetate, alcohol, amine, amide, sulfonate, functional groups and the like, as described in US Patent No. 8,658,707 (WL Gore & Associates), as well as combinations thereof.
En una realización, los dispositivos médicos de la invención comprenden un globo médico utilizado para la angioplastia transluminal percutánea (PTA) en pacientes con enfermedad obstructiva de las arterias periféricas. En otra realización, dicho dispositivo médico comprende un globo médico utilizado para la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA). En otra realización, los dispositivos médicos proporcionados por la presente invención pueden usarse para tratar estenosis u obstrucciones coronarias.In one embodiment, the medical devices of the invention comprise a medical balloon used for percutaneous transluminal angioplasty (PTA) in patients with obstructive peripheral artery disease. In another embodiment, said medical device comprises a medical balloon used for percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA). In another embodiment, the medical devices provided by the present invention can be used to treat coronary stenoses or obstructions.
En una realización, el miembro expandible está cubierto con un material poroso sobre el que se aplica una capa de recubrimiento de la presente invención. En una realización, el material que cubre el miembro expandible es un fluoropolímero tal como politetrafluoroetileno (PTFE) o un PTFE expandido (ePTFE). La estructura del PTFE expandido caracterizada por nodos interconectados por fibrillas, se muestra en las Patentes de EE.UU. n° 3,953,566 y 4,187,390 (W. L. Gore & Associates). En una realización, la cubierta del miembro expandible de fluoropolímero comprende ePTFE que tiene una estructura de material con fibrillas o fibrillas y nodos. En otra realización, las fibrillas o las fibrillas y nodos cambian de tamaño, dimensión u orientación a medida que se cambia una dimensión de la cubierta del miembro expandible. En una realización, el miembro expandible es un globo, dispuesto sobre al menos una parte del cual es una cubierta, estando hecha la cubierta al menos en parte de ePTFE, y dispuesta sobre al menos una porción de la cubierta del globo de ePTFE hay un recubrimiento de la presente invención.In one embodiment, the expandable member is covered with a porous material onto which a coating layer of the present invention is applied. In one embodiment, the material covering the expandable member is a fluoropolymer such as polytetrafluoroethylene (PTFE) or an expanded PTFE (ePTFE). The structure of expanded PTFE characterized by nodes interconnected by fibrils, is shown in US Patent Nos. 3,953,566 and 4,187,390 (W. L. Gore & Associates). In one embodiment, the cover of the fluoropolymer expandable member comprises ePTFE having a material structure with fibrils or fibrils and nodes. In another embodiment, the fibrils or fibrils and nodes change in size, dimension, or orientation as a dimension of the cover of the expandable member is changed. In one embodiment, the expandable member is a balloon, disposed over at least a portion of which is a cover, the cover being made at least in part of ePTFE, and disposed over at least a portion of the ePTFE balloon cover is a coating of the present invention.
En una realización, el miembro expandible comprende una cubierta dispuesta alrededor de al menos una porción de una capa de recubrimiento de la invención. Una cubierta de este tipo también se puede describir como una funda. En una realización, el recubrimiento se puede quitar de la capa de recubrimiento. En una realización, la cubierta se dispone sobre una capa de recubrimiento de la invención aplicada a un miembro expandible. El recubrimiento puede comprender cualquier material biocompatible, incluyendo cualquier porosidad o permeabilidad que posea. En una realización, la porosidad o permeabilidad varía a medida que el material se deforma o se altera de cualquier otro modo en sus dimensiones.In one embodiment, the expandable member comprises a cover disposed around at least a portion of a cover layer of the invention. Such a cover can also be described as a cover. In one embodiment, the coating can be removed from the coating layer. In one embodiment, the cover is disposed over a cover layer of the invention applied to an expandable member. The coating can comprise any biocompatible material, including any porosity or permeability it possesses. In one embodiment, the porosity or permeability varies as the material deforms or is otherwise altered in its dimensions.
Los materiales que pueden exhibir porosidades o permeabilidades que cambian con los cambios en la dimensión del recubrimiento incluyen, entre otros, estructuras fibriladas, tales como fluoropolímeros expandidos (por ejemplo, politetrafluoroetileno expandido (ePTFE)) o polietileno expandido (como se describe en la Patente de EE.UU. n° 6.743.388 (Sridharan et al.)); estructuras fibrosas (como telas tejidas o trenzadas; esteras no tejidas de fibras, microfibras o nanofibras; materiales fabricados a partir de procesos como electrohilado o hilado flash; materiales poliméricos que consisten en materiales procesables en fundido o en disolución, como fluoropolímeros, poliamidas, poliuretanos, poliolefinas, poliésteres, ácido poliglicólico (PGA), ácido poliláctico (PLA) y carbonato de trimetileno (TMC), y similares; películas con aberturas creadas durante el procesamiento (como orificios perforados con láser o mecánicamente); espumas de células abiertas; membranas microporosas hechas de materiales tales como fluoropolímeros, poliamidas, poliuretanos, poliolefinas, poliésteres, PGA, PLA, TMC y similares; materiales porosos de poliglicólido-co-trimetileno carbonato (PGA:TMC) (como se describe en la Patente de EE.UU. n° 8,048,503 (Gore Enterprise Holdings, Inc.)); o combinaciones de los anteriores. El procesamiento de los materiales anteriores puede usarse para modular, mejorar o controlar la porosidad o la permeabilidad entre un primer estado cerrado y un segundo estado más poroso o permeable. Dicho procesamiento puede ayudar a cerrar la estructura del material (reduciendo así la porosidad o la permeabilidad) en un primer estado, ayudar a abrir la estructura del material en un segundo estado, o una combinación de ambos. Tal procesamiento que puede ayudar a cerrar la estructura del material puede incluir, pero no se limita a: calandrado, recubrimiento (de manera discontinua o continua), compactación, densificación, coalescencia, ciclos térmicos o retracción, y similares. Tal procesamiento que puede ayudar a abrir la estructura del material puede incluir, pero no se limita a: expansión, perforación, hendidura, densificación y/o recubrimiento con patrón, y similares. En otra realización, dichos materiales comprenden poros entre fibrillas o entre nodos interconectados por fibrillas, como en el ePTFE.Materials that may exhibit porosities or permeabilities that change with changes in the dimension of the coating include, but are not limited to, fibrillated structures, such as expanded fluoropolymers (eg, expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE)) or expanded polyethylene (as described in the Patent US No. 6,743,388 (Sridharan et al.)); fibrous structures (such as woven or braided fabrics; non-woven fiber, microfiber, or nanofiber mats; materials manufactured from processes such as electrospinning or flash spinning; polymeric materials consisting of melt or solution processable materials, such as fluoropolymers, polyamides, polyurethanes , polyolefins, polyesters, polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLA), and trimethylene carbonate (TMC), and the like; films with openings created during processing (such as laser or mechanically drilled holes); open cell foams; membranes microporous materials made from materials such as fluoropolymers, polyamides, polyurethanes, polyolefins, polyesters, PGA, PLA, TMC, and the like; porous polyglycolide-co-trimethylene carbonate (PGA: TMC) materials (as described in US Pat. 8,048,503 (Gore Enterprise Holdings, Inc.)); or combinations of the above. Processing of the above materials can be used to modulate, improve, or control porosity or permeability between a first closed state and a second, more porous or permeable state. Such processing can help close the structure of the material (thus reducing porosity or permeability) in a first state, help open the structure of the material in a second state, or a combination of both. Such processing that can help close the structure of the material can include, but is not limited to: calendering, coating (batchwise or continuously), compaction, densification, coalescence, thermal cycling or shrinkage, and the like. Such processing that can help open the structure of the material may include, but is not limited to: expansion, perforation, indentation, densification and / or patterned coating, and the like. In another embodiment, said materials comprise pores between fibrils or between nodes interconnected by fibrils, as in ePTFE.
Un especialista en la técnica apreciará varios métodos que caracterizan el cambio en la porosidad o la permeabilidad usando pruebas en un primer estado en comparación con las pruebas realizadas en un segundo estado. Estos métodos incluyen, entre otros, caracterizaciones del flujo de aire o de líquido a través de la estructura del material a un diferencial de presión dado, métodos de caracterización que determinan el diferencial de presión en el que los diferentes fluidos atraviesan la estructura del material, tal como el de Presión de Entrada de Agua (Water Entry Pressure) o el Punto de Burbuja (Bubble Point), y métodos de caracterización visual a partir de una imagen (p.ej., de un microscopio electrónico de barrido o de un microscopio óptico).One skilled in the art will appreciate various methods that characterize the change in porosity or permeability using tests in a first state compared to tests performed in a second state. These methods include, but are not limited to, characterizations of the flow of air or liquid through the material structure at a given pressure differential, characterization methods that determine the pressure differential at which different fluids pass through the material structure, such as Water Entry Pressure or Bubble Point, and visual characterization methods from an image (e.g., from a scanning electron microscope or microscope optical).
En una realización, el material de recubrimiento es un fluoropolímero tal como politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), politetrafluoroetileno (PTFE), etileno-propileno fluorado (FEP), copolímeros de perfluorocarbono, p.ej., copolímeros de tetrafluoroetileno perfluoroalquilvinil éter (TFE/PAVE), copolímeros de tetrafluoroetileno (TFE) y perfluorometilvinil éter (PMVE), copolímeros de TFE con monómeros funcionales que comprenden acetato, alcohol, amina, amida, sulfonato, grupos funcionales y similares, tal como se describe en la Patente de EE.UU. n° 8,658,707 (W.L. Gore & Associates), así como combinaciones de los mismos. En otra realización, el recubrimiento de polímero fluorado posee una estructura de material que cambia a medida que cambia la dimensión del recubrimiento. En una realización, el recubrimiento de fluoropolímero comprende ePTFE que tiene una estructura de material con fibrillas o fibrillas y nodos. En otra realización, las fibrillas o las fibrillas y nodos cambian de tamaño, dimensión u orientación a medida que se cambia una dimensión de la cubierta. En una realización, el miembro expandible es un globo, dispuesto sobre al menos una parte del cual hay una cubierta, estando hecha la cubierta al menos en parte de ePTFE, y la estructura del material del ePTFE cambia con la expansión del globo.In one embodiment, the coating material is a fluoropolymer such as expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE), polytetrafluoroethylene (PTFE), fluorinated ethylene-propylene (FEP), perfluorocarbon copolymers, e.g., tetrafluoroethylene perfluoroalkylFE / PAVE copolymers ), copolymers of tetrafluoroethylene (TFE) and perfluoromethylvinyl ether (PMVE), copolymers of TFE with functional monomers comprising acetate, alcohol, amine, amide, sulfonate, functional groups and the like, as described in US Pat. No. 8,658,707 (WL Gore & Associates), as well as combinations thereof. In another embodiment, the fluoropolymer coating has a material structure that changes as the dimension of the coating changes. In one embodiment, the fluoropolymer coating comprises ePTFE having a material structure with fibrils or fibrils and nodes. In another embodiment, the fibrils or fibrils and nodes change in size, dimension, or orientation as a dimension of the cover is changed. In one embodiment, the expandable member is a balloon, disposed over at least a part of which is a cover, the cover being made at least in part of ePTFE, and the structure of the ePTFE material changes with expansion of the balloon.
En otra realización, el miembro expandible es un globo, dispuesto sobre al menos una parte del cual hay una capa de recubrimiento de la invención que a su vez está cubierta al menos en parte con una cubierta, tal como una funda, estando hecha la cubierta al menos en parte del ePTFE, y la estructura del material del ePTFE cambia con la expansión del globo. En una realización, la porosidad o la permeabilidad del recubrimiento es suficientemente baja para evitar que se produzca un movimiento sustancial de material en la capa de recubrimiento por el recubrimiento. En otra realización, la porosidad o la permeabilidad del recubrimiento aumenta con la expansión del globo y permite que al menos parte del material de la capa de recubrimiento se desprenda de la superficie del globo. En una realización, el material desprendido es una composición sólida de excipiente de paclitaxel de la invención. Una vez que la composición sólida de paclitaxel-excipiente pasa a través de la cubierta exterior, se administra a un sitio de tratamiento. In another embodiment, the expandable member is a balloon, arranged on at least a part of which is a cover layer of the invention which in turn is covered at least in part with a cover, such as a cover, the cover being made at least in part of the ePTFE, and the structure of the ePTFE material changes with expansion of the balloon. In one embodiment, the porosity or permeability of the coating is low enough to prevent substantial movement of material in the coating layer from occurring by the coating. In another embodiment, the porosity or permeability of the coating increases with expansion of the balloon and allows at least part of the coating layer material to peel off the surface of the balloon. In one embodiment, the released material is a solid paclitaxel excipient composition of the invention. Once the solid paclitaxel-excipient composition passes through the outer shell, it is delivered to a treatment site.
En una realización, el recubrimiento es esencialmente hidrófobo y es tratado para hacerlo hidrófilo usando, por ejemplo, los métodos descritos en el documento US2013/0253426 (W. L. Gore & Associates). En otra realización, la cubierta comprende una película o un tubo de película de ePTFE.In one embodiment, the coating is essentially hydrophobic and is treated to render it hydrophilic using, for example, the methods described in US2013 / 0253426 (W. L. Gore & Associates). In another embodiment, the cover comprises a film or tube of ePTFE film.
En otra realización de la invención, la(s) superficie(s) o la configuración exterior del material de recubrimiento pueden modificarse con texturas, protuberancias, alambres, hojas, picos, rayones, depresiones, ranuras, recubrimientos, partículas y similares. En otra realización de la invención, la(s) superficie(s) o la configuración exterior del material de recubrimiento pueden modificarse con agujas, cánulas y similares. Estas modificaciones pueden servir para diversos fines, tales como modificar tejidos en los que se administrarán (o se han administrado) agentes terapéuticos, controlar la colocación del sistema de la invención y la transferencia directa de fluido. Tales texturas pueden ayudar a incrementar la transferencia de un agente terapéutico de forma más profunda y/o a tejidos más profundos. Dichas texturas pueden estar compuestas por el material de cobertura o pueden estar compuestas por un material añadido. In another embodiment of the invention, the surface (s) or exterior configuration of the coating material can be modified with textures, bumps, wires, sheets, spikes, scratches, depressions, grooves, coatings, particles, and the like. In another embodiment of the invention, the outer surface (s) or configuration of the coating material can be modified with needles, cannulas, and the like. These modifications can serve various purposes, such as modifying tissues into which therapeutic agents will be (or have been administered), controlling the placement of the system of the invention, and direct fluid transfer. Such textures can help increase the transfer of a therapeutic agent deeper and / or to deeper tissues. Said textures can be composed of the covering material or they can be composed of an added material.
En otra realización de la invención, la ubicación o ubicaciones de la microestructura permeable se pueden variar. Por ejemplo, un recubrimiento puede construirse de manera que solo una parte de su microestructura sea permeable de forma variable. Tal configuración puede ser deseable cuando no se desea que ocurra la transferencia de fluido, por ejemplo, en uno o en ambos extremos del dispositivo médico expandible de la invención. Esto puede ser deseable cuando se van a usar múltiples dispositivos de elución de fármaco en una anatomía específica, y no sería deseable superponer sitios de tratamiento, es decir, administrar demasiado fármaco a un sitio particular.In another embodiment of the invention, the location or locations of the permeable microstructure can be varied. For example, a coating can be constructed so that only a part of its microstructure is variably permeable. Such a configuration may be desirable when fluid transfer is not desired to occur, for example, at one or both ends of the expandable medical device of the invention. This may be desirable when multiple drug elution devices are to be used on a specific anatomy, and it would be undesirable to overlap treatment sites, ie, deliver too much drug to a particular site.
En otra realización, la cubierta puede contener o estar marcada con marcadores radiopacos o estar construida para ser radiopaca en su totalidad. Los médicos utilizan tales indicadores radiopacos para rastrear y colocar adecuadamente un dispositivo médico expandible de la invención. In another embodiment, the cover may contain or be marked with radiopaque markers or be constructed to be radiopaque in its entirety. Such radiopaque markers are used by physicians to properly track and position an expandable medical device of the invention.
En una realización, el dispositivo médico es un miembro expandible. En otra realización, el dispositivo médico es un globo, un estent, un injerto de estent o un injerto.In one embodiment, the medical device is an expandable member. In another embodiment, the medical device is a balloon, a stent, a stent graft, or a graft.
La composición sólida de la invención se puede aplicar a toda la superficie del dispositivo, o solo a una parte de la superficie del dispositivo. Ciertos dispositivos pueden tener una superficie externa y una superficie interna, cualquiera de las cuales puede revestirse, o ambas. Por ejemplo, los sustratos tubulares que incluyen, pero no se limitan a, vasos sanguíneos artificiales, injertos vasculares, estents e injertos de estent, tienen una superficie interna, o lumen, que puede revestirse independientemente de la superficie externa. Un dispositivo que comprende una superficie interna y una externa puede requerir que se recubra solo la superficie externa. A la inversa, solo la superficie interna puede requerir un recubrimiento de la invención. En una realización, la cantidad o el grosor del recubrimiento se puede variar sobre la superficie del dispositivo médico. La capa de recubrimiento puede ser continua en toda la superficie del dispositivo o ser discontinua y cubrir solo una parte o partes separadas del dispositivo. La capa de recubrimiento también puede "esculpirse" o modificarse para crear una topografía de superficie deseada o modificarse con texturas, como se describe anteriormente.The solid composition of the invention can be applied to the entire surface of the device, or only to a part of the surface of the device. Certain devices can have an outer surface and an inner surface, either of which can be coated, or both. For example, tubular substrates including, but not limited to, artificial blood vessels, vascular grafts, stents, and stent grafts, have an inner surface, or lumen, that can be coated independently of the outer surface. A device comprising an inner and an outer surface may require that only the outer surface be coated. Conversely, only the inner surface may require a coating of the invention. In one embodiment, the amount or thickness of the coating can be varied on the surface of the medical device. The coating layer can be continuous over the entire surface of the device or be discontinuous and cover only a part or separate parts of the device. The overlay layer can also be "sculpted" or modified to create a desired surface topography or modified with textures, as described above.
En una realización, hasta el 99%, por ejemplo hasta el 95%, 90%, 75%, 50% o 25% de la superficie del dispositivo está revestida con el recubrimiento de la invención. En una realización, tanto la superficie externa como la interna del dispositivo están revestidas. En otra realización, solo se recubre la superficie externa del dispositivo.In one embodiment, up to 99%, for example up to 95%, 90%, 75%, 50% or 25% of the surface of the device is coated with the coating of the invention. In one embodiment, both the external and internal surfaces of the device are coated. In another embodiment, only the outer surface of the device is coated.
El dispositivo médico, en particular una superficie del dispositivo médico, puede estar compuesto por uno o más materiales, tal como se ha descrito anteriormente. El dispositivo médico puede comprender, consistir, consistir esencialmente en, o estar formado por un metal o un polímero orgánico o inorgánico sintético o natural o un material cerámico, entre otros.The medical device, in particular a surface of the medical device, can be composed of one or more materials, as described above. The medical device may comprise, consist of, consist essentially of, or be formed by a metal or a synthetic or natural organic or inorganic polymer or a ceramic material, among others.
Así, por ejemplo, el dispositivo médico, en particular una superficie del dispositivo médico, se compone de un polímero o material orgánico o inorgánico sintético o de origen natural, incluidos, entre otros, materiales tales como poliolefinas, poliésteres, poliuretanos, poliamidas, poliéter, amidas en bloque, poliimidas, policarbonatos, sulfuros de polifenileno, óxidos de polifenileno, poliéteres, siliconas, policarbonatos, metacrilato de polihidroxietilo, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, caucho, caucho de silicona, polihidroxiácidos, polialilamina, polialilalcohol, poliacrilamida y ácido poliacrílico, polímeros estirénicos, politetrafluoroetileno expandido y copolímeros del mismo, politetrafluoroetileno expandido y copolímeros del mismo, derivados de los mismos y mezclas de los mismos. Algunas de estas clases están disponibles como polímeros termoestables y termoplásticos. Tal como se usa en este documento, el término ''copolímero'' se usará para referirse a cualquier polímero formado a partir de dos o más monómeros, p.ej., 2, 3, 4, 5 y así sucesivamente. También son útiles los compuestos bioabsorbibles, tales como poli (D,L-lactida) y poliglicólidos y sus copolímeros. Los materiales bioabsorbibles de red no tejidos, que comprenden un copolímero de tres bloques como el copolímero de tres bloques de poli(glicólido-co-trimetilen carbonato) (PGA:TMC) también son útiles (tal como se describe en el documento US 7,659,219; Biran et al.). Las poliamidas útiles incluyen, pero no se limitan a, nailon 12, nailon 11, nailon 9, nailon 6/9 y nailon 6/6. Los ejemplos de algunos copolímeros de tales materiales incluyen las amidas de bloque de poliéter, disponibles de Elf Atochem North America, Filadelfia, Pensilvania, bajo el nombre comercial de PEBAX®. Otro copolímero adecuado es una polieteresteramida. Los copolímeros de poliéster adecuados incluyen, por ejemplo, tereftalato de polietileno y tereftalato de polibutileno, éteres de poliéster y copolímeros de elastómero de poliéster tales como los disponibles de DuPont, Wilmington, Delaware, bajo el nombre comercial de HYTREL®. En la presente invención se pueden emplear elastómeros de copolímeros de bloque tales como los copolímeros que tienen bloques terminales de estireno y bloques intermedios formados a partir de butadieno, isopreno, etileno/butileno, etileno/propeno, etc. Otros copolímeros de bloque de estireno incluyen copolímeros de bloque de acrilonitrilo-estireno y acrilonitrilo-butadieno-estireno. Además, los copolímeros de bloques en los que el copolímero de bloques particular, los elastómeros termoplásticos en los que el copolímero de bloques está formado por segmentos duros de un poliéster o poliamida y segmentos blandos de poliéter también pueden emplearse en la presente memoria. Otros materiales útiles son poliestirenos, poli(metil)metacrilatos, poliacrilonitrilos, poli(acetatos de vinilo), poli(alcoholes vinílicos), polímeros que contienen cloro tales como poli(vinil)cloruro, polioximetilenos, policarbonatos, poliamidas, poliimidas, poliuretanos, fenólicos, resinas amino-epoxi, poliésteres, siliconas, plásticos a base de celulosa y plásticos similares al caucho. Se pueden emplear combinaciones de estos materiales con y sin reticulación. Los materiales poliméricos se pueden mezclar opcionalmente con cargas y/o colorantes, tales como una carga de oro, bario o tántalo para hacer que el material polimérico sea radiopaco. Los materiales poliméricos pueden modificarse opcionalmente en su superficie, conservando las propiedades macroscópicas, usando métodos conocidos en la técnica, tales como grabado con ácido o base, hidrólisis, aminolisis, modificación con plasma, injerto de plasma, modificación por descarga en corona, deposición química de vapor, implantación de iones, pulverización iónica, ozonización, fotomodificación, modificación con haz de electrones, modificación con haz gamma, y similares. De forma adecuada, una superficie del dispositivo médico está compuesta de nailon.Thus, for example, the medical device, in particular a surface of the medical device, is composed of a polymer or organic or inorganic synthetic or naturally occurring material, including, but not limited to, materials such as polyolefins, polyesters, polyurethanes, polyamides, polyether , block amides, polyimides, polycarbonates, polyphenylene sulphides, polyphenylene oxides, polyethers, silicones, polycarbonates, polyhydroxyethyl methacrylate, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, rubber, silicone rubber, polyhydroxy acids, polyallylamine, polyallylalcoholide, polyamic acid, polyamic acid styrenics, expanded polytetrafluoroethylene and copolymers thereof, expanded polytetrafluoroethylene and copolymers thereof, derivatives thereof and mixtures thereof. Some of these classes are available as thermoset and thermoplastic polymers. As used herein, the term "copolymer" will be used to refer to any polymer formed from two or more monomers, eg, 2, 3, 4, 5 and so on. Also useful are bioabsorbable compounds, such as poly (D, L-lactide) and polyglycolides and their copolymers. Nonwoven web bioabsorbable materials, comprising a three block copolymer such as poly (glycolide-co-trimethylene carbonate) three block copolymer (PGA: TMC) are also useful (as described in US 7,659,219; Biran et al.). Useful polyamides include, but are not limited to, nylon 12, nylon 11, nylon 9, nylon 6/9, and nylon 6/6. Examples of some copolymers of such materials include the polyether block amides, available from Elf Atochem North America, Philadelphia, Pennsylvania, under the trade name PEBAX®. Another suitable copolymer is a polyetheresteramide. Suitable polyester copolymers include, for example, polyethylene terephthalate and polybutylene terephthalate, polyester ethers, and polyester elastomer copolymers such as those available from DuPont, Wilmington, Delaware, under the trade name HYTREL®. Block copolymer elastomers such as copolymers having styrene end blocks and intermediate blocks formed from butadiene, isoprene, ethylene / butylene, ethylene / propene, etc. can be used in the present invention. Other styrene block copolymers include acrylonitrile-styrene and acrylonitrile-butadiene-styrene block copolymers. Furthermore, block copolymers in which the particular block copolymer, thermoplastic elastomers in which the block copolymer consists of hard segments of a polyester or polyamide and soft segments of polyether can also be used herein. Other useful materials are polystyrenes, poly (methyl) methacrylates, polyacrylonitriles, poly (vinyl acetates), poly (vinyl alcohols), chlorine-containing polymers such as poly (vinyl) chloride, polyoxymethylenes, polycarbonates, polyamides, polyimides, polyurethanes, phenolics , amino-epoxy resins, polyesters, silicones, cellulose-based plastics, and rubber-like plastics. Combinations of these materials with and without crosslinking can be used. The polymeric materials can optionally be mixed with fillers and / or colorants, such as a gold, barium, or tantalum filler to render the polymeric material radiopaque. Polymeric materials can be optionally surface modified, preserving macroscopic properties, using methods known in the art, such as acid or base etching, hydrolysis, aminolysis, plasma modification, plasma grafting, corona discharge modification, chemical deposition vapor, ion implantation, sputtering, ozonation, photomodification, electron beam modification, gamma beam modification, and the like. Suitably, a surface of the medical device is composed of nylon.
En una realización, el dispositivo médico, en particular una superficie del dispositivo médico, es biocompatible y comprende o consiste en un poliéter-bloque-amidas, como PEBAX®.In one embodiment, the medical device, in particular a surface of the medical device, is biocompatible and comprises or consists of a polyether-block-amides, such as PEBAX®.
El dispositivo médico, en particular una superficie del dispositivo médico, puede estar compuesto de polímeros fluorados tales como fluoropolímeros, p.ej., politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), politetrafluoroetileno (PTFE), etileno-propileno fluorado (FEP), copolímeros de perfluorocarbono, p.ej. copolímeros de tetrafluoroetileno perfluoroalquilvinil éter (TFE/PAVE), copolímeros de tetrafluoroetileno (TFE) y perfluorometilvinil éter (PMVE), copolímeros de TFE con monómeros funcionales que comprenden acetato, alcohol, amina, amida, sulfonato, grupos funcionales y similares, tal como se describe en la Patente de EE.UU. n° 8,658,707 (W.L. Gore and Associates), así como combinaciones de los mismos. También se contemplan combinaciones de los anteriores con y sin reticulación entre las cadenas de polímero, polietileno expandido, cloruro de polivinilo, poliuretano, silicona, polietileno, polipropileno, poliuretano, ácido poliglicólico, poliésteres, poliamidas, elastómeros y sus mezclas, combinaciones y copolímeros o derivados de los mismos. El ePTFE tiene una microestructura porosa que es particularmente compatible con el recubrimiento de la invención. De forma adecuada, una superficie del dispositivo médico está compuesta de ePTFE.The medical device, in particular a surface of the medical device, may be composed of fluorinated polymers such as fluoropolymers, e.g., expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE), polytetrafluoroethylene (PTFE), fluorinated ethylene-propylene (FEP), perfluorocarbon copolymers, e.g. copolymers of tetrafluoroethylene perfluoroalkylvinyl ether (TFE / PAVE), copolymers of tetrafluoroethylene (TFE) and perfluoromethylvinyl ether (PMVE), copolymers of TFE with functional monomers comprising acetate, alcohol, amine, amide, sulfonate, functional groups, and the like, as described in US Patent No. 8,658,707 (WL Gore and Associates), as well as combinations of the themselves. Combinations of the foregoing with and without crosslinking between the polymer chains, expanded polyethylene, polyvinyl chloride, polyurethane, silicone, polyethylene, polypropylene, polyurethane, polyglycolic acid, polyesters, polyamides, elastomers and their mixtures, combinations and copolymers or derivatives thereof. EPTFE has a porous microstructure that is particularly compatible with the coating of the invention. Suitably, a surface of the medical device is composed of ePTFE.
El dispositivo médico, en particular una superficie del dispositivo médico, también puede estar compuesto de metales, que incluyen, aunque sin limitación, metales biocompatibles, titanio, acero inoxidable, acero inoxidable con alto contenido de nitrógeno, oro, plata, rodio, zinc, platino, rubidio, cobre y magnesio, y combinaciones de los mismos. Las aleaciones adecuadas incluyen aleaciones de cobalto que incluyen aleaciones de cobalto-cromo como L-605, MP35N, Elgiloy, aleaciones de titanio que incluyen aleaciones de níquel-titanio (como Nitinol), tántalo y aleaciones de niobio, como Nb-1% Zr, y otras. En una realización, el dispositivo médico es un estent y está compuesto de metal biocompatible seleccionado entre acero inoxidable, tántalo, aleaciones de titanio y aleaciones de cobalto. El dispositivo médico, en particular una superficie del dispositivo médico, también puede estar compuesto por un sustrato cerámico que incluye, entre otros, óxidos de silicona, óxidos de aluminio, alúmina, sílice, hidroxiapatitas, vidrios, óxidos de calcio, polisilanoles y óxido de fósforo.The medical device, in particular a surface of the medical device, can also be composed of metals, including, but not limited to, biocompatible metals, titanium, stainless steel, high nitrogen stainless steel, gold, silver, rhodium, zinc, platinum, rubidium, copper and magnesium, and combinations thereof. Suitable alloys include cobalt alloys including cobalt-chromium alloys such as L-605, MP35N, Elgiloy, titanium alloys including nickel-titanium alloys (such as Nitinol), tantalum, and niobium alloys, such as Nb-1% Zr , and others. In one embodiment, the medical device is a stent and is composed of biocompatible metal selected from stainless steel, tantalum, titanium alloys, and cobalt alloys. The medical device, in particular a surface of the medical device, can also be composed of a ceramic substrate that includes, but is not limited to, silicone oxides, aluminum oxides, alumina, silica, hydroxyapatites, glasses, calcium oxides, polysilanols and oxide of match.
En una realización de la invención, la capa de recubrimiento se aplica a una superficie de un dispositivo que está compuesto de nailon. En otra realización, la capa de recubrimiento se aplica a una superficie de un dispositivo que está compuesto de ePTFE. En cualquiera de las formas de realización, una proporción o toda la superficie del dispositivo médico está compuesta de nailon o ePTFE, respectivamente. En una realización adicional, la capa de recubrimiento se aplica a una superficie de un globo que está compuesta de nailon. En otra realización adicional, la capa de recubrimiento se aplica a una superficie de un globo que está compuesto de ePTFE. En otra realización adicional, la capa de recubrimiento se aplica a una superficie de un globo que está compuesto de copolímeros de TFE con monómeros funcionales que comprenden grupos funcionales de acetato, alcohol, amina, amida o sulfonato y similares.In one embodiment of the invention, the coating layer is applied to a surface of a device that is composed of nylon. In another embodiment, the coating layer is applied to a surface of a device that is composed of ePTFE. In either embodiment, a proportion or the entire surface of the medical device is composed of nylon or ePTFE, respectively. In a further embodiment, the coating layer is applied to a surface of a balloon that is composed of nylon. In yet another embodiment, the coating layer is applied to a surface of a balloon that is composed of ePTFE. In yet another embodiment, the coating layer is applied to a surface of a balloon that is composed of copolymers of TFE with functional monomers comprising acetate, alcohol, amine, amide or sulfonate functional groups and the like.
Capa de recubrimientoCoating layer
Las composiciones sólidas de paclitaxel-excipiente de la invención son útiles para revestir dispositivos médicos. En el contexto de su uso como recubrimiento en una capa de un dispositivo médico, las composiciones sólidas de paclitaxelexcipiente se denominan por tanto en el presente documento "recubrimientos de la invención" o "capas de recubrimiento de la invención".Solid paclitaxel-excipient compositions of the invention are useful for coating medical devices. In the context of their use as a coating on a layer of a medical device, solid paclitaxelexcipient compositions are therefore referred to herein as "coatings of the invention" or "coating layers of the invention".
La composición sólida de paclitaxel-excipiente comprende un agente terapéutico que es paclitaxel y al menos un excipiente que es un aditivo orgánico no polimérico, seleccionado independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido adípico, ácido glutárico, teofilina y sacarina sódica.The solid paclitaxel-excipient composition comprises a therapeutic agent that is paclitaxel and at least one excipient that is a non-polymeric organic additive, independently selected from the list consisting of p-aminobenzoic acid, saccharin, ascorbic acid, methyl paraben, caffeine, Calcium salicylate, pentetic acid, creatinine, ethylurea, acetaminophen, aspirin, theobromine, tryptophan, succinic acid, adipic acid, glutaric acid, theophylline, and sodium saccharin.
El paclitaxel se vende comercialmente en formulaciones para el tratamiento de varios cánceres y para la prevención y el tratamiento de la reestenosis. Se sabe que el paclitaxel existe en varias formas físicas diferentes, incluidas las formas amorfa, vítrea y cristalina, donde las formas cristalinas pueden diferenciarse a su vez en varios polimorfos diferentes. Además, el paclitaxel cristalino puede existir como forma anhidra o en forma hidratada. El punto de fusión aceptado del paclitaxel cristalino es de alrededor de 220 °C, dependiendo de las condiciones de calentamiento y de la forma polimorfa (Liggins y col. "Solid-state characterization of paclitaxel", J. Pharm. Sci. 1997, vol. 86, páginas 1458 1463). Se sabe que la forma concreta del paclitaxel puede afectar a las propiedades físicas del fármaco cuando está en forma sólida. En particular, la adherencia del paclitaxel a una superficie puede verse influenciada por su forma física, al igual que su velocidad de disolución desde una superficie al entorno. Por tanto, formular paclitaxel para administración sólida puede ser un desafío en primera instancia, y no se puede predecir fácilmente el efecto de formular paclitaxel en forma sólida con un excipiente.Paclitaxel is sold commercially in formulations for the treatment of various cancers and for the prevention and treatment of restenosis. Paclitaxel is known to exist in a number of different physical forms, including amorphous, glassy, and crystalline forms, where the crystalline forms can in turn differentiate into several different polymorphs. Furthermore, crystalline paclitaxel can exist as an anhydrous form or in a hydrated form. The accepted melting point of crystalline paclitaxel is around 220 ° C, depending on the heating conditions and the polymorphic form (Liggins et al. "Solid-state characterization of paclitaxel", J. Pharm. Sci. 1997, vol 86, pages 1458-1463). It is known that the specific form of paclitaxel can affect the physical properties of the drug when in solid form. In particular, the adherence of paclitaxel to a surface can be influenced by its physical form, as can its rate of dissolution from a surface to the environment. Therefore, formulating paclitaxel for solid administration can be challenging in the first place, and the effect of formulating paclitaxel in solid form with an excipient cannot be easily predicted.
El recubrimiento de la invención también comprende al menos un excipiente que es un aditivo orgánico no polimérico. El término "no polimérico" resultará evidente para un especialista en la técnica en el sentido de que significa una sustancia que no contiene múltiples unidades monoméricas repetidas. Normalmente, un polímero constará de al menos 5 unidades monoméricas repetidas, por ejemplo, al menos 6, al menos 7, al menos 8 o al menos 9 unidades monoméricas repetidas. Se pretende que las referencias a polímeros incluyan copolímeros. Los ejemplos de sustancias poliméricas incluyen proteínas que, por tanto, no son adecuadas como aditivos orgánicos para su uso en la invención. El ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA), la polivinilpirrolidona (PVP) y el polietilenglicol (PEG) y los poloxámeros son ejemplos de polímeros que no son adecuados como aditivos orgánicos para su uso en la invención. Por tanto, los recubrimientos y composiciones de la invención no contienen polímeros, en particular ácido poli(lácticoco-glicólico) (PLGA), polivinilpirrolidona (PVP) o polietilenglicol (PEG). Otro ejemplo de un material que es polimérico, y que por lo tanto no es adecuado como aditivo orgánico para su uso en el recubrimiento y composición de la invención, es la goma laca. The coating of the invention also comprises at least one excipient which is a non-polymeric organic additive. The term "non-polymeric" will be apparent to one of ordinary skill in the art to mean a substance that does not contain multiple repeating monomeric units. Typically, a polymer will consist of at least 5 repeating monomer units, eg, at least 6, at least 7, at least 8, or at least 9 repeating monomer units. References to polymers are intended to include copolymers. Examples of polymeric substances include proteins that are therefore not suitable as organic additives for use in the invention. Poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA), polyvinylpyrrolidone (PVP), and polyethylene glycol (PEG) and poloxamers are examples of polymers that are not suitable as organic additives for use in the invention. Thus, the coatings and compositions of the invention do not contain polymers, in particular poly (lacticco-glycolic acid) (PLGA), polyvinylpyrrolidone (PVP) or polyethylene glycol (PEG). Another example of a material that is polymeric, and therefore not suitable as an organic additive for use in the coating and composition of the invention, is shellac.
En una realización, la capa de recubrimiento está libre de plastificante, es decir, no contiene plastificante. Los plastificantes (también conocidos como dispersantes) se definen en la presente memoria como compuestos que aumentan la plasticidad o la fluidez de un material, generalmente un polímero. Los plastificantes pueden estar en forma monomérica, oligomérica o polimérica. Los ejemplos de plastificantes incluyen ácido acético, ácido fórmico, 1-butanol, 2-butanol, etanol, 2-metil-1-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de etilo, formiato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, acetato de propilo, anisol, ferc-butilmetil éter, éter etílico, cumeno, heptano, pentano, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, dimetilsulfóxido, glicerina, polietilenglicoles, polietilenglicol monometilénico, sorbitol, sorbitán, ésteres de citrato que incluyen citrato de acetil tributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo y similares, aceite de ricino, monoglicéridos diacetilados, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, triacetina, aceite de coco fraccionado y monoglicéridos acetilados.In one embodiment, the cover layer is free of plasticizer, that is, it does not contain plasticizer. Plasticizers (also known as dispersants) are defined herein as compounds that increase the plasticity or flowability of a material, generally a polymer. Plasticizers can be in monomeric, oligomeric, or polymeric form. Examples of plasticizers include acetic acid, formic acid, 1-butanol, 2-butanol, ethanol, 2-methyl-1-butanol, 2-methyl-1-propanol, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetate ethyl, ethyl formate, isopropyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, anisole, tert-butylmethyl ether, ethyl ether, cumene, heptane, pentane, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, dimethyl sulfoxide, glycerin, polyethylene glycols, polyethylene glycols sorbitol, sorbitan, citrate esters including acetyl tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate, triethyl citrate and the like, castor oil, diacetylated monoglycerides, dibutyl sebacate, diethyl phthalate, triacetin, fractionated coconut oil and acetylated monoglycerides.
El aditivo orgánico es hidrolíticamente estable, es decir, resistente a la reacción/descomposición química en presencia de agua. Un compuesto que no es hidrolíticamente estable sufrirá una transformación química irreversible en una disolución acuosa, p.ej., hidrólisis de éster o amida o anhídrido. Por el contrario, un compuesto que sea hidrolíticamente estable no sufrirá una transformación irreversible en una disolución acuosa. Un compuesto puede sufrir un intercambio de protones reversible o una formación de hidrato reversible y aun así considerarse hidrolíticamente estable. Cuando un compuesto se expone a una disolución acuosa y se produce una transformación química, y si el compuesto resultante (degradante) no puede volver a convertirse en el compuesto original mediante una simple modificación del pH, entonces el compuesto original no es hidrolíticamente estable.The organic additive is hydrolytically stable, that is, resistant to chemical reaction / decomposition in the presence of water. A compound that is not hydrolytically stable will undergo irreversible chemical transformation in an aqueous solution, eg, ester or amide or anhydride hydrolysis. In contrast, a compound that is hydrolytically stable will not undergo irreversible transformation in an aqueous solution. A compound can undergo reversible proton exchange or reversible hydrate formation and still be considered hydrolytically stable. When a compound is exposed to an aqueous solution and a chemical transformation occurs, and if the resulting (degrading) compound cannot be converted back to the parent compound by a simple change in pH, then the parent compound is not hydrolytically stable.
En una realización, un compuesto es hidrolíticamente estable si, cuando se expone a disolución salina tamponada a pH 7,4 durante 1 a 24 h (por ejemplo, 5 h, 10 h, 15 h o 24 h), no muestra reacción química o degradación al ser analizado mediante cromatografía líquida de ultra-resolución (UPLC) o cromatografía líquida de alta resolución (utilizando un método similar al establecido en "Métodos de evaluación"). En una realización, se considera que un compuesto es hidrolíticamente estable si, después del tratamiento anterior, al menos el 80%, por ejemplo, al menos el 90% o el 95% del compuesto se recupera en forma no degradada.In one embodiment, a compound is hydrolytically stable if, when exposed to pH 7.4 buffered saline for 1 to 24 h (eg, 5 h, 10 h, 15 h or 24 h), it shows no chemical reaction or degradation. when analyzed by ultra-performance liquid chromatography (UPLC) or high-performance liquid chromatography (using a method similar to that established in "Evaluation methods"). In one embodiment, a compound is considered to be hydrolytically stable if, after the above treatment, at least 80%, eg, at least 90% or 95% of the compound is recovered in non-degraded form.
Si un compuesto en particular es hidrolíticamente estable o no puede depender del pH. En una realización, el aditivo orgánico es hidrolíticamente estable a pH fisiológico. En una realización, el pH fisiológico es pH 7,4.Whether a particular compound is hydrolytically stable or not can depend on the pH. In one embodiment, the organic additive is hydrolytically stable at physiological pH. In one embodiment, the physiological pH is pH 7.4.
Se sabe que ciertos grupos funcionales químicos tales como ésteres, en particular ésteres succinimidílicos, ésteres sulfosuccinimidílicos, haluros de acilo, acetales, hemiacetales y anhídridos son propensos a la hidrólisis, por lo que los compuestos que contienen dicha funcionalidad podrían, en primera instancia, parecer no ser adecuados como aditivo orgánico en el recubrimiento de la invención. Sin embargo, la estabilidad hidrolítica de tales grupos funcionales puede mejorarse mediante la funcionalidad restante del compuesto, p.ej., por efectos estéricos o electrónicos de grupos funcionales vecinos. Por tanto, aunque la presencia de grupos funcionales que se sabe que son propensos a hidrólisis puede, en una primera evaluación, indicar que un compuesto no es adecuado para ser el aditivo orgánico, se debe evaluar el compuesto en su conjunto. Al menos las siguientes sustancias no son adecuadas como aditivos orgánicos para su uso en la presente invención porque no son hidrolíticamente estables: gluconolactona, anhídrido maleico, anhídrido diglicólico y anhídrido acético.Certain chemical functional groups such as esters, in particular succinimidyl esters, sulfosuccinimidyl esters, acyl halides, acetals, hemiacetals and anhydrides are known to be prone to hydrolysis, so that compounds containing such functionality might, at first instance, appear not be suitable as an organic additive in the coating of the invention. However, the hydrolytic stability of such functional groups can be improved by the remaining functionality of the compound, eg, by steric or electronic effects of neighboring functional groups. Thus, although the presence of functional groups known to be prone to hydrolysis may, on a first evaluation, indicate that a compound is not suitable to be the organic additive, the compound as a whole must be evaluated. At least the following substances are not suitable as organic additives for use in the present invention because they are not hydrolytically stable: gluconolactone, maleic anhydride, diglycolic anhydride and acetic anhydride.
Los primeros experimentos indicaron que la vainillina no era adecuada para su uso como aditivo orgánico, ya que se degradaba fácilmente en disolución. Por tanto, la vainillina no es adecuada como aditivo orgánico para la presente invención. En una realización, la capa de recubrimiento no contiene vainillina. En una realización, el aditivo orgánico no contiene funcionalidad de aldehído fenólico. En otra realización, el recubrimiento de la invención no contiene compuestos que contengan funcionalidad de aldehído fenólico.Early experiments indicated that vanillin was not suitable for use as an organic additive, as it degraded easily in solution. Therefore, vanillin is not suitable as an organic additive for the present invention. In one embodiment, the coating layer does not contain vanillin. In one embodiment, the organic additive does not contain phenolic aldehyde functionality. In another embodiment, the coating of the invention does not contain compounds containing phenolic aldehyde functionality.
El uso de los parámetros de solubilidad de Hansen puede ayudar a comprender o racionalizar el comportamiento de una composición que comprende dos o más componentes (Mohammed y col. International Journal of Pharmaceutics 2011, vol. 407 págs. 63-71 y Albers y col. Journal of Pharmaceutical Sciences 2011, vol. 100 págs. 667-680). En una realización, el aditivo orgánico es una sustancia que tiene un valor para el componente de dispersión del parámetro de solubilidad de Hansen determinado a 25 °C que es sustancialmente el mismo que el del paclitaxel. En una realización, "sustancialmente el mismo" significa dentro de ± 3,0 MPa05 del valor del componente de dispersión del parámetro de solubilidad de Hansen correspondiente al paclitaxel (determinado a 25 °C). Adecuadamente, el componente de dispersión del parámetro de solubilidad de Hansen determinado a 25 °C del aditivo orgánico está entre 16 y 21 MPa.05The use of Hansen's solubility parameters can help to understand or rationalize the behavior of a composition comprising two or more components (Mohammed et al. International Journal of Pharmaceutics 2011, vol. 407 pp. 63-71 and Albers et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 2011, vol. 100 pp. 667-680). In one embodiment, the organic additive is a substance having a value for the dispersion component of the Hansen solubility parameter determined at 25 ° C that is substantially the same as that of paclitaxel. In one embodiment, "substantially the same" means within ± 3.0 MPa05 of the value of the dispersion component of the Hansen solubility parameter corresponding to paclitaxel (determined at 25 ° C). Suitably, the dispersion component of the Hansen solubility parameter determined at 25 ° C of the organic additive is between 16 and 21 MPa. 05
El aditivo orgánico tendrá típicamente un peso molecular bajo. Por ejemplo, el aditivo orgánico tendrá un peso molecular de menos de 1200 Da, menos de 990 Da, menos de 750 Da, menos de 500 Da, menos de 400 Da o menos de 300 Da. En una realización, el aditivo orgánico tiene un peso molecular de entre aproximadamente 50 Da y aproximadamente 400 Da, por ejemplo, entre aproximadamente 80 Da y aproximadamente 350 Da. El aditivo orgánico no es una proteína. En una realización, la capa de recubrimiento está libre de proteínas. En una realización adicional, el aditivo orgánico no es un agente terapéutico. En una realización, el aditivo orgánico no es aspirina.The organic additive will typically have a low molecular weight. For example, the organic additive will have a molecular weight of less than 1200 Da, less than 990 Da, less than 750 Da, less than 500 Da, less than 400 Da, or less than 300 Da. In one embodiment, the organic additive has a molecular weight of between about 50 Da and about 400 Da, for example, between about 80 Da and about 350 Da. The organic additive is not a protein. In one embodiment, the coating layer is protein free. In a further embodiment, the organic additive is not a therapeutic agent. In one embodiment, the organic additive is not aspirin.
El aditivo orgánico tendrá típicamente un punto de fusión mayor de 80 °C cuando esté en forma pura, por ejemplo mayor de 90 °C, mayor de 100 °C, mayor de 110 °C o mayor de 120 °C. Los compuestos con un punto de fusión inferior a 80 °C cuando están en forma pura generalmente tienen interacciones intermoleculares débiles, lo que puede conducir a que el compuesto sea físicamente inestable. Los compuestos que son capaces de formar solvatos coordinados, tales como un hidrato, con el paclitaxel y/o el aditivo orgánico típicamente tienen estabilidad física. The organic additive will typically have a melting point greater than 80 ° C when in pure form, for example greater than 90 ° C, greater than 100 ° C, greater than 110 ° C or greater than 120 ° C. Compounds with a melting point below 80 ° C when in pure form generally have weak intermolecular interactions, which can lead to the compound being physically unstable. Compounds that are capable of forming coordinated solvates, such as a hydrate, with the paclitaxel and / or the organic additive typically have physical stability.
El al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica. La formación de composiciones y recubrimientos de la invención usando estos aditivos orgánicos se describe en los Ejemplos 1 y 3. De manera adecuada, el (al menos uno) aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico. En una realización, el aditivo orgánico es ácido succínico. En otra realización, el aditivo orgánico es cafeína.The at least one organic additive is independently selected from the list consisting of p-aminobenzoic acid, saccharin, ascorbic acid, methyl paraben, caffeine, calcium salicylate, pentetic acid, creatinine, ethylurea, acetaminophen, aspirin, theobromine, tryptophan, acid succinic, glutaric acid, adipic acid, theophylline, and sodium saccharin. The formation of compositions and coatings of the invention using these organic additives is described in Examples 1 and 3. Suitably, the (at least one) organic additive is independently selected from the list consisting of p-aminobenzoic acid, methyl paraben , caffeine, calcium salicylate and succinic acid. In one embodiment, the organic additive is succinic acid. In another embodiment, the organic additive is caffeine.
En una realización, el aditivo orgánico no es salicilato de sodio. En una realización, el aditivo orgánico no es salicilato de calcio. En una realización, el aditivo orgánico no es salicilato de magnesio.In one embodiment, the organic additive is not sodium salicylate. In one embodiment, the organic additive is not calcium salicylate. In one embodiment, the organic additive is not magnesium salicylate.
En una realización, el aditivo orgánico no es una sustancia que contenga iones de magnesio, es decir, una sal de magnesio.In one embodiment, the organic additive is not a magnesium ion-containing substance, ie, a magnesium salt.
En una realización, el aditivo orgánico no es ácido ascórbico o una sal del mismo, p.ej., ácido L-ascórbico o una sal del mismo.In one embodiment, the organic additive is not ascorbic acid or a salt thereof, eg, L-ascorbic acid or a salt thereof.
El agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, debe poder resistir un proceso de esterilización esencialmente intacto. Un agente terapéutico dentro de la capa de recubrimiento se define como esencialmente intacto después de la esterilización, o se considera estable frente a la esterilización, si no muestra más del 20% de degradación después de la esterilización sin envejecimiento, por ejemplo, no más del 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% o 1% de degradación. Se considera que el agente terapéutico está degradado si se altera químicamente después de la esterilización. Por el contrario, un agente terapéutico en la capa de recubrimiento se define como esencialmente intacto después de la esterilización, o se considera estable frente a la esterilización, si el recubrimiento retiene al menos el 80% del contenido químico del agente terapéutico después de la esterilización, por ejemplo, al menos el 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o sustancialmente todo el contenido químico del agente terapéutico después de la esterilización.The therapeutic agent, when formulated in the coating layer, must be able to withstand a sterilization process essentially intact. A therapeutic agent within the coating layer is defined as essentially intact after sterilization, or is considered stable to sterilization, if it does not show more than 20% degradation after sterilization without aging, for example, not more than 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, or 1% degradation. The therapeutic agent is considered to be degraded if chemically altered after sterilization. In contrast, a therapeutic agent in the coating layer is defined as essentially intact after sterilization, or is considered stable to sterilization, if the coating retains at least 80% of the chemical content of the therapeutic agent after sterilization. , for example, at least 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or substantially all of the chemical content of the therapeutic agent after sterilization.
La cantidad de agente terapéutico intacto en el recubrimiento después de la esterilización se puede determinar utilizando técnicas de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) como la cromatografía líquida de ultra-resolución (UPLC), por ejemplo, utilizando el método UPLC descrito en la sección Métodos de evaluación, y/o por espectrometría de masas.The amount of intact therapeutic agent in the coating after sterilization can be determined using high performance liquid chromatography (HPLC) techniques such as ultra-performance liquid chromatography (UPLC), for example using the UPLC method described in section Evaluation methods, and / or by mass spectrometry.
Los procesos de esterilización adecuados incluyen, pero no se limitan a, esterilización usando óxido de etileno, peróxido de hidrógeno en vapor, peróxido de hidrógeno en fase plasmática, calor seco, esterilización con vapor en autoclave, esterilización con dióxido de cloro, esterilización con rayos gamma o esterilización con haz de electrones. En una realización, el agente terapéutico está esencialmente intacto después de la esterilización con óxido de etileno, esterilización con peróxido de hidrógeno en vapor, esterilización con peróxido de hidrógeno en fase plasmática o esterilización con haz de electrones. En una realización, el agente terapéutico es estable a la esterilización con óxido de etileno, esterilización con peróxido de hidrógeno en vapor, esterilización con peróxido de hidrógeno en fase plasmática o esterilización con haz de electrones (o de hecho, para múltiples métodos de esterilización). La esterilización con óxido de etileno es la técnica de esterilización más comúnmente utilizada, probada y fácilmente disponible para dispositivos médicos implantables tales como estents, injertos de estent, globos y catéteres de globo. Por tanto, en una realización, el agente terapéutico está esencialmente intacto después de la esterilización usando óxido de etileno. En otra realización, el agente terapéutico es estable frente a la esterilización con óxido de etileno. Suitable sterilization processes include, but are not limited to, sterilization using ethylene oxide, steam hydrogen peroxide, plasma phase hydrogen peroxide, dry heat, steam autoclave sterilization, chlorine dioxide sterilization, lightning sterilization. gamma or electron beam sterilization. In one embodiment, the therapeutic agent is essentially intact after ethylene oxide sterilization, steam hydrogen peroxide sterilization, plasma phase hydrogen peroxide sterilization, or electron beam sterilization. In one embodiment, the therapeutic agent is stable to ethylene oxide sterilization, steam hydrogen peroxide sterilization, plasma phase hydrogen peroxide sterilization, or electron beam sterilization (or indeed, for multiple sterilization methods). . Ethylene oxide sterilization is the most commonly used, proven, and readily available sterilization technique for implantable medical devices such as stents, stent grafts, balloons, and balloon catheters. Thus, in one embodiment, the therapeutic agent is essentially intact after sterilization using ethylene oxide. In another embodiment, the therapeutic agent is stable against ethylene oxide sterilization.
Los métodos de evaluación específicos "Método de Ensayo D", "Método de Ensayo E", "Método de Ensayo F" y "Método de Ensayo G" se proporcionan en la sección Métodos de Ensayo para evaluar la estabilidad frente a la esterilización utilizando óxido de etileno, haz de electrones, peróxido de hidrógeno en vapor, y peróxido de hidrógeno en plasma, respectivamente.Specific evaluation methods "Test Method D", "Test Method E", "Test Method F" and "Test Method G" are provided in the Test Methods section for evaluating stability against sterilization using oxide. ethylene, electron beam, hydrogen peroxide in vapor, and hydrogen peroxide in plasma, respectively.
En un aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo médico recubierto como se describe en el presente documento que ha sido esterilizado, p.ej., esterilizado con óxido de etileno.In one aspect of the invention, there is provided a coated medical device as described herein that has been sterilized, eg, sterilized with ethylene oxide.
En el Ejemplo 12a, se ensayaron globos recubiertos con un recubrimiento de paclitaxel-cafeína y un recubrimiento de paclitaxel-ácido succínico (preparado según el Ejemplo 3b) usando el Método de Ensayo D y se observó que retenían >80% de su contenido químico de paclitaxel después de la esterilización con óxido de etileno.In Example 12a, balloons coated with a paclitaxel-caffeine coating and a paclitaxel-succinic acid coating (prepared according to Example 3b) were tested using Test Method D and were found to retain> 80% of their chemical content of paclitaxel after ethylene oxide sterilization.
En el Ejemplo 12b, se ensayaron diversas composiciones de aditivo orgánico de paclitaxel usando el Método de Ensayo D y se observó que retuvieron entre el 88,5% y el 100% de su contenido químico de paclitaxel después de la esterilización con óxido de etileno.In Example 12b, various organic paclitaxel additive compositions were tested using Test Method D and found to retain between 88.5% and 100% of their chemical paclitaxel content after ethylene oxide sterilization.
Se ha observado que los compuestos con ciertos grupos funcionales como las amidas primarias (-C(O)NH2) y las alquilaminas primarias (alquil-NH2) son incompatibles con el paclitaxel, cuando se formulan juntos como un recubrimiento sólido y se someten a esterilización con óxido de etileno. Un ejemplo de tal compuesto es la niacinamida, que (como se describe en el Ejemplo 12c), cuando se formula con paclitaxel y se reviste sobre un globo, da como resultado una degradación casi completa del paclitaxel cuando el globo se esteriliza con óxido de etileno. Por tanto, los compuestos que contienen dicha funcionalidad podrían hacer que el paclitaxel se degrade bajo esterilización con óxido de etileno, por lo que podrían no ser adecuados como aditivo orgánico en el recubrimiento de la invención. Sin embargo, la interacción de dichos compuestos con paclitaxel puede verse alterada por la funcionalidad restante de la molécula, por ejemplo, la reactividad de los grupos amida primaria o alquilamina primaria adyacentes a la funcionalidad aromática puede atenuarse en una medida tal que dichos compuestos no causen la degradación del paclitaxel en las condiciones de esterilización con óxido de etileno. Al menos las siguientes sustancias no son adecuadas como aditivos orgánicos para su uso en la presente invención porque provocan la degradación del paclitaxel en las condiciones de esterilización con óxido de etileno: niacinamida y salicilato de sodio.Compounds with certain functional groups such as primary amides (-C (O) NH 2 ) and primary alkylamines (alkyl-NH 2 ) have been found to be incompatible with paclitaxel, when formulated together as a solid coating and subjected to to sterilization with ethylene oxide. An example of such a compound is niacinamide, which (as described in Example 12c), when formulated with paclitaxel and coated onto a balloon, results in almost complete degradation of the paclitaxel when the balloon is sterilized with ethylene oxide. Thus, compounds containing such functionality could cause paclitaxel to degrade under ethylene oxide sterilization, so they might not be suitable as an organic additive in the coating of the invention. However, the interaction of said compounds with paclitaxel can be altered by the remaining functionality of the molecule, for example, the reactivity of the primary amide or primary alkylamine groups adjacent to the aromatic functionality can be attenuated to such an extent that said compounds do not cause degradation of paclitaxel under ethylene oxide sterilization conditions. At least the following substances are not suitable as organic additives for use in the present invention because they cause degradation of paclitaxel under ethylene oxide sterilization conditions: niacinamide and sodium salicylate.
Por tanto, el aditivo orgánico no es niacinamida (también conocida como nicotinamida) ni salicilato de sodio. En una realización, la capa de recubrimiento no contiene niacinamida.Therefore, the organic additive is not niacinamide (also known as nicotinamide) or sodium salicylate. In one embodiment, the coating layer does not contain niacinamide.
Tal como se analiza con más detalle a continuación, los recubrimientos de la invención se pueden preparar pipeteando una disolución que contiene un agente terapéutico y un excipiente sobre el dispositivo que se va a revestir. Usando este método es difícil lograr un recubrimiento adecuado a menos que ambos componentes sean solubles en la disolución. Los presentes inventores encontraron que no era posible formar recubrimientos en los que el aditivo orgánico tiene poca solubilidad en el sistema disolvente. Por ejemplo, la tiamina-HCl tiene poca solubilidad en acetona, etanol y mezclas acuosas de los mismos, y los intentos de formular un recubrimiento de paclitaxel-tiamina-HCl en un globo no tuvieron éxito. Por tanto, en una realización, el aditivo orgánico no es tiamina-HCl. En otra realización, la capa de recubrimiento no contiene tiamina-HCl.As discussed in more detail below, coatings of the invention can be prepared by pipetting a solution containing a therapeutic agent and an excipient onto the device to be coated. Using this method it is difficult to achieve a suitable coating unless both components are soluble in the solution. The present inventors found that it was not possible to form coatings in which the organic additive has poor solubility in the solvent system. For example, thiamine-HCl has poor solubility in acetone, ethanol, and aqueous mixtures thereof, and attempts to formulate a paclitaxel-thiamine-HCl coating in a balloon were unsuccessful. Thus, in one embodiment, the organic additive is not thiamine-HCl. In another embodiment, the coating layer does not contain thiamine-HCl.
De forma adecuada, el aditivo orgánico no es dexpantenol. De forma adecuada, el aditivo orgánico no es ácido ricinoleico. De forma adecuada, el aditivo orgánico no es resorcina. De forma adecuada, el aditivo orgánico no es isomalta.Suitably the organic additive is not dexpanthenol. Suitably the organic additive is not ricinoleic acid. Suitably the organic additive is not resorcinol. Suitably the organic additive is not isomalt.
La capa de recubrimiento está libre de tensioactivos, es decir, no contiene tensioactivos. Los tensioactivos se definen en el presente documento como compuestos que son anfifílicos y contienen tanto grupos hidrófobos como hidrófilos e incluyen tensioactivos iónicos, no iónicos, zwitteriónicos, alifáticos y aromáticos. Los tensioactivos pueden estar en forma monomérica, oligomérica o polimérica. Los ejemplos de tensioactivos incluyen, entre otros, polisorbato (Tween® 20, Tween® 40, Tween® 60), ésteres grasos de PEG, ésteres grasos omega-3 de PEG, éteres de PEG (como T riton X-100/octoxinol- 9) y alcoholes (como tiloxapol), ésteres grasos de glicerol, ésteres grasos de sorbitán, PEG, ésteres grasos de glicerilo, ésteres grasos de sorbitán PEG, ésteres de azúcar PEG, poloxámeros (que pueden venderse con los nombres comerciales de Synperonics®, Pluronics® y Kolliphor®), palmitato de ascorbilo y pisononilfenoxipoliglicidol (Olin 10-G® o Surfactant 10-G®).The coating layer is free of surfactants, that is, it does not contain surfactants. Surfactants are defined herein as compounds that are amphiphilic and contain both hydrophobic and hydrophilic groups and include ionic, nonionic, zwitterionic, aliphatic, and aromatic surfactants. Surfactants can be in monomeric, oligomeric, or polymeric form. Examples of surfactants include, but are not limited to, polysorbate (Tween® 20, Tween® 40, Tween® 60), PEG fatty esters, PEG omega-3 fatty esters, PEG ethers (such as Tween® X-100 / octoxynol- 9) and alcohols (such as tyloxapol), glycerol fatty esters, sorbitan fatty esters, PEG, glyceryl fatty esters, PEG sorbitan fatty esters, PEG sugar esters, poloxamers (which may be sold under the trade names Synperonics®, Pluronics® and Kolliphor®), ascorbyl palmitate and pisononylphenoxypolyglycidol (Olin 10-G® or Surfactant 10-G®).
En una realización, el recubrimiento de la invención está libre de ciclodextrina.In one embodiment, the coating of the invention is free of cyclodextrin.
En una realización, el recubrimiento de la invención está libre de componentes inorgánicos (por ejemplo, sales que tienen tanto cationes inorgánicos como aniones inorgánicos). De forma adecuada, el recubrimiento de la invención es bioabsorbible o bioestable.In one embodiment, the coating of the invention is free of inorganic components (eg, salts having both inorganic cations and inorganic anions). Suitably, the coating of the invention is bioabsorbable or biostable.
En una realización, la capa de recubrimiento consta del agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico. En esta realización, la capa de recubrimiento no comprende componentes distintos del paclitaxel o al menos un aditivo orgánico como se describe en el presente documento.In one embodiment, the coating layer consists of the therapeutic agent and at least one organic additive. In this embodiment, the coating layer does not comprise components other than paclitaxel or at least one organic additive as described herein.
En una realización, la capa de recubrimiento comprende un aditivo orgánico. En una realización, la capa de recubrimiento consiste en el agente terapéutico que es paclitaxel y un aditivo orgánico como se describe en este documento. En esta realización, el recubrimiento de la invención es una composición binaria (véanse los Ejemplos 1 y 3 para ver ejemplos de composiciones binarias y recubrimientos de la invención). En una realización, el aditivo orgánico es ácido succínico. En otra realización, el aditivo orgánico es cafeína.In one embodiment, the coating layer comprises an organic additive. In one embodiment, the coating layer consists of the therapeutic agent which is paclitaxel and an organic additive as described herein. In this embodiment, the coating of the invention is a binary composition (see Examples 1 and 3 for examples of binary compositions and coatings of the invention). In one embodiment, the organic additive is succinic acid. In another embodiment, the organic additive is caffeine.
En una realización, la capa de recubrimiento comprende dos aditivos orgánicos. En una realización, la capa de recubrimiento consiste en el agente terapéutico que es paclitaxel y dos aditivos orgánicos como se describe en este documento. En esta realización, el recubrimiento de la invención es una composición ternaria (véase el Ejemplo 14 para un ejemplo de una composición ternaria de la invención). En una realización, los dos aditivos orgánicos son cafeína y ácido succínico. En una realización, la capa de recubrimiento comprende tres o más aditivos orgánicos. In one embodiment, the coating layer comprises two organic additives. In one embodiment, the coating layer consists of the therapeutic agent which is paclitaxel and two organic additives as described herein. In this embodiment, the coating of the invention is a ternary composition (see Example 14 for an example of a ternary composition of the invention). In one embodiment, the two organic additives are caffeine and succinic acid. In one embodiment, the coating layer comprises three or more organic additives.
En otra realización, el recubrimiento de la invención no es una composición ternaria, es decir, el recubrimiento consta de más o de menos de tres componentes. En otra realización, el recubrimiento de la invención no es una composición cuaternaria, es decir, el recubrimiento consta de más o de menos de cuatro componentes.In another embodiment, the coating of the invention is not a ternary composition, that is, the coating consists of more or less than three components. In another embodiment, the coating of the invention is not a quaternary composition, that is, the coating consists of more or less than four components.
Los recubrimientos de la invención se describen como partículas porque cuando se examinan visualmente macroscópicamente, aparecen opacos/blancos y no vidriosos (es decir, transparentes). Además, cuando la superficie del recubrimiento se analiza usando técnicas de microscopía tales como microscopía electrónica de barrido (SEM) con un aumento adecuado, p.ej., 5000x, se puede observar una abundancia de partículas individuales de aproximadamente 1 gm de longitud. The coatings of the invention are described as particulates because when visually examined macroscopically, they appear opaque / white and non-glassy (ie, transparent). Furthermore, when the surface of the coating is analyzed using microscopy techniques such as scanning electron microscopy (SEM) at suitable magnification, eg, 5000x, an abundance of individual particles approximately 1 gm in length can be observed.
Una característica clave del recubrimiento de la invención que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico es que al menos una proporción del recubrimiento presenta una endoterma de fusión reducida. Se observa una endoterma de fusión en una medición de calorimetría diferencial de barrido (DSC). Por tanto, "punto de fusión" y "endoterma de fusión máxima", tal como se hace referencia en el presente documento, deben considerarse equivalentes. Se observa una "endoterma de fusión deprimida" cuando una proporción del recubrimiento que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del paclitaxel o del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura. Si la capa o composición de recubrimiento contiene más de un aditivo orgánico, la endoterma de fusión deprimida es menor que los puntos de fusión de todos los aditivos orgánicos presentes en la capa de recubrimiento.A key feature of the coating of the invention comprising paclitaxel and at least one organic additive is that at least a proportion of the coating exhibits a reduced melting endotherm. A melting endotherm is observed in a differential scanning calorimetry (DSC) measurement. Therefore, "melting point" and "maximum melting endotherm", as referred to herein, should be considered equivalent. A "depressed melting endotherm" is observed when a proportion of the coating comprising paclitaxel and at least one organic additive melts as a single phase at a temperature lower than the melting point of the paclitaxel or the at least one organic additive when they are in pure form. If the coating layer or composition contains more than one organic additive, the depressed melting endotherm is less than the melting points of all organic additives present in the coating layer.
La referencia a "al menos una proporción" del recubrimiento que presenta un punto de fusión reducido tiene por objeto cubrir el escenario en el que todo el recubrimiento que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico presenta un punto de fusión reducido, es decir, el recubrimiento restante (distinto de la “proporción” definida) también puede presentar el mismo punto de fusión deprimido.The reference to "at least a proportion" of the coating having a reduced melting point is intended to cover the scenario where the entire coating comprising paclitaxel and at least one organic additive exhibits a reduced melting point, ie, the Remaining coating (other than the defined "ratio") may also have the same depressed melting point.
La proporción de la capa de recubrimiento que comprende paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico que presenta un punto de fusión reducido se funde a una menor temperatura como una sola fase, es decir, se observa un único punto de fusión deprimido, punto en el que tanto el paclitaxel como el al menos un aditivo orgánico funden simultáneamente.The proportion of the coating layer comprising paclitaxel and the at least one organic additive exhibiting a low melting point melts at a lower temperature as a single phase, that is, a single depressed melting point is observed, point at the that both paclitaxel and the at least one organic additive melt simultaneously.
En al menos algunas realizaciones se ha observado que los recubrimientos de la invención que comprenden paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico están predominantemente en forma cristalina.In at least some embodiments the coatings of the invention comprising paclitaxel and the at least one organic additive have been found to be predominantly in crystalline form.
La capa de recubrimiento puede comprender partículas cristalinas de paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico en forma de mezcla eutéctica, donde la mezcla eutéctica presenta un punto de fusión reducido. Una mezcla eutéctica se define aquí como una mezcla física íntimamente combinada de dos o más componentes cristalinos que funde como una sola fase que tiene un punto de fusión más bajo que el de cualquiera de sus componentes. Una mezcla eutéctica tiende a formarse cuando los dos (o más) componentes cristalinos diferentes no coinciden en términos de tamaño molecular o forma molecular, de modo que las interacciones cohesivas son relativamente más fuertes que las interacciones adhesivas, lo que lleva a un conglomerado de las dos o más estructuras reticulares, en lugar de una nueva estructura reticular. Por lo tanto, se esperaría que un patrón de difracción de rayos X en polvo ("XRPD") de tal recubrimiento de aditivo orgánico de paclitaxel tuviera un patrón de XRPD idéntico o sustancialmente similar a una superposición de los patrones de XRPD individuales del paclitaxel y del aditivo orgánico. El patrón de XRPD de dicho recubrimiento no tendría una disposición de estructura única distinta de los componentes individuales, por lo tanto no se observaría picos distintos de los correspondientes al paclitaxel y al aditivo orgánico (Cherukuvada y col., 2014, Chem. Comm, vol. 50, páginas 906-923). Sin desear ceñirse a la teoría, los inventores creen que las propiedades coligativas y las funciones termodinámicas superiores (por ejemplo, energía libre, entalpía y entropía) de una composición de recubrimiento de fármaco eutéctico podrían permitir una transferencia rápida del fármaco desde el recubrimiento a un tejido adyacente, a la vez que se minimizaría la pérdida inespecífica de fármaco desde el recubrimiento antes de la transferencia al tejido adyacente.The coating layer may comprise crystalline particles of paclitaxel and the at least one organic additive in the form of a eutectic mixture, where the eutectic mixture has a low melting point. A eutectic mixture is defined herein as an intimately combined physical mixture of two or more crystalline components that melts as a single phase that has a lower melting point than that of any of its components. A eutectic mixture tends to form when the two (or more) different crystalline components do not coincide in terms of molecular size or molecular shape, so that cohesive interactions are relatively stronger than adhesive interactions, leading to a conglomeration of the two or more lattice structures, instead of a new lattice structure. Therefore, an X-ray powder diffraction ("XRPD") pattern of such an organic paclitaxel additive coating would be expected to have an XRPD pattern identical or substantially similar to an overlap of the individual XRPD patterns of paclitaxel and of the organic additive. The XRPD pattern of said coating would not have a unique structure arrangement different from the individual components, therefore peaks other than those corresponding to paclitaxel and the organic additive would not be observed (Cherukuvada et al., 2014, Chem. Comm, vol. 50, pages 906-923). Without wishing to be bound by theory, the inventors believe that the colligative properties and higher thermodynamic functions (eg, free energy, enthalpy, and entropy) of a eutectic drug coating composition could allow rapid transfer of the drug from the coating to a adjacent tissue, while minimizing nonspecific loss of drug from the coating prior to transfer to adjacent tissue.
Alternativamente, la capa de recubrimiento puede comprender partículas de material cristalino que comprenden paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico, a veces denominado "co-cristal", en el que el material cristalino presenta un punto de fusión reducido. Es más probable que se forme un co-cristal en lugar de un sistema eutéctico cuando los dos (o más) componentes individuales tienen una fuerte interacción adhesiva que conduce a una fase cristalina esencialmente única y continua. Por lo tanto, se esperaría que un material de recubrimiento de aditivo orgánico de paclitaxel co-cristalino exhibiera un patrón de XRPD único, diferente al del paclitaxel o al del aditivo orgánico (Cherukuvada y col., 2014, Chem. Comm, vol. 50, páginas 906-923).Alternatively, the coating layer may comprise crystalline material particles comprising paclitaxel and the at least one organic additive, sometimes referred to as a "co-crystal", in which the crystalline material exhibits a low melting point. A co-crystal is more likely to form than a eutectic system when the two (or more) individual components have a strong adhesive interaction leading to an essentially single, continuous crystalline phase. Thus, a co-crystalline paclitaxel organic additive coating material would be expected to exhibit a unique XRPD pattern, different from either paclitaxel or organic additive (Cherukuvada et al., 2014, Chem. Comm, vol. 50 , pages 906-923).
Es ampliamente aceptado que no existen reglas básicas o pautas estructurales en cuanto al punto en el que las interacciones cohesivas dominan sobre las interacciones adhesivas (para dar un eutéctico) y viceversa (dar un cocristal). Cabe señalar que no es necesario determinar la naturaleza estructural exacta del recubrimiento y la composición de la invención (es decir, eutéctica, co-cristal o mezcla de los mismos) para los propósitos de llevar a la práctica la presente invención, ya que la característica clave de todas las realizaciones anteriores es la de tener un punto de fusión reducido.It is widely accepted that there are no basic rules or structural guidelines as to the point at which cohesive interactions dominate over adhesive interactions (to give a eutectic) and vice versa (to give a cocrystal). It should be noted that it is not necessary to determine the exact structural nature of the coating and the composition of the invention (i.e., eutectic, co-crystal, or mixture thereof) for the purposes of practicing the present invention, as the characteristic Key to all of the above embodiments is having a low melting point.
Como se mencionó anteriormente, el paclitaxel puede tener una cantidad opcional de disolvente coordinado, p.ej., puede estar presente en la composición en forma de solvato, como un hidrato. En una realización, el paclitaxel está presente en el recubrimiento y la composición como paclitaxel anhidro. En otra realización, el paclitaxel está presente en el recubrimiento y la composición en forma de un hidrato de paclitaxel. En una realización alternativa, tanto la forma anhidra como la hidratada de paclitaxel pueden estar presentes en el recubrimiento y la composición de la invención. As mentioned above, paclitaxel may have an optional amount of coordinated solvent, eg, it may be present in the composition as a solvate, as a hydrate. In one embodiment, the paclitaxel is present in the coating and composition as anhydrous paclitaxel. In another embodiment, the paclitaxel is present in the coating and composition in the form of a paclitaxel hydrate. In an alternative embodiment, both the anhydrous and hydrated forms of paclitaxel may be present in the coating and composition of the invention.
Las cantidades relativas de paclitaxel y al menos un aditivo orgánico en el recubrimiento de la invención deben ser tales que al menos una proporción del recubrimiento presente un punto de fusión reducido. Esto dependerá en cierta medida de la naturaleza del al menos un aditivo orgánico, pero puede determinarse fácilmente variando la proporción de los dos componentes y analizando los recubrimientos resultantes por DSC para determinar si está presente el punto de fusión deprimido requerido. The relative amounts of paclitaxel and at least one organic additive in the coating of the invention should be such that at least a proportion of the coating has a low melting point. This will depend to some extent on the nature of the at least one organic additive, but can be easily determined by varying the ratio of the two components and analyzing the resulting coatings by DSC to determine if the required depressed melting point is present.
En una realización, sustancialmente toda la capa de recubrimiento particulada que comprende paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del paclitaxel o del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura. En esta realización, un termograma de DSC de la capa de recubrimiento mostrará un único punto de fusión deprimido y ninguna endoterma visible correspondiente a la fusión del paclitaxel puro o del al menos un aditivo orgánico puros. En las Figuras 1A a 1C se muestran ejemplos de tales termogramas, donde es evidente que las muestras de paclitaxel-PABA (ácido para-aminobenzoico), paclitaxel-ácido succínico y paclitaxel-ácido adípico de la invención (preparadas según el Ejemplo 1) exhibieron todas una única endoterma de fusión, que estaba a una temperatura más baja que las endotermas del paclitaxel o del PABA, ácido succínico y ácido adípico puros, respectivamente.In one embodiment, substantially all of the particulate coating layer comprising paclitaxel and the at least one organic additive melts as a single phase at a temperature lower than the melting point of the paclitaxel or the at least one organic additive when in the form. pure. In this embodiment, a DSC thermogram of the coating layer will show a single depressed melting point and no visible endotherms corresponding to the melting of the pure paclitaxel or the at least one pure organic additive. Examples of such thermograms are shown in Figures 1A to 1C, where it is evident that the samples of paclitaxel-PABA (para-aminobenzoic acid), paclitaxel-succinic acid and paclitaxel-adipic acid of the invention (prepared according to Example 1) exhibited all a single melting endotherm, which was at a lower temperature than the endotherms of paclitaxel or pure PABA, succinic acid and adipic acid, respectively.
En una realización, el 20-100% (en peso) del recubrimiento o de la composición exhibe un punto de fusión reducido (es decir, un punto de fusión que está a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y del al menos un aditivo orgánico en forma pura), tal como 30-100%, 40-100%, 50-100%, 60-100%, 70-100%, 80-100% 90-100%, o sustancialmente todo el recubrimiento o la composición exhibe un punto de fusión reducido. En realizaciones en las que menos del 100% del recubrimiento o la composición está en una forma que exhibe un punto de fusión reducido, el material restante será paclitaxel en forma pura, o al menos uno (si está presente) de los aditivos orgánicos en forma pura, o una mezcla de los mismos.In one embodiment, 20-100% (by weight) of the coating or composition exhibits a low melting point (i.e., a melting point that is at a lower temperature than the melting point of the therapeutic agent and the at least one organic additive in pure form), such as 30-100%, 40-100%, 50-100%, 60-100%, 70-100%, 80-100% 90-100%, or substantially all of the coating or composition exhibits a low melting point. In embodiments where less than 100% of the coating or composition is in a form that exhibits a low melting point, the remaining material will be paclitaxel in pure form, or at least one (if present) of the organic additives in form. pure, or a mixture thereof.
En una realización, una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del paclitaxel o del al menos un aditivo orgánico cuando está en forma pura, y a capa de recubrimiento particulada restante que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico se funde en o cerca del punto de fusión del al menos un aditivo orgánico en forma pura. En esta realización, un termograma de DSC de la capa de recubrimiento mostrará un único punto de fusión deprimido y una endoterma en o cerca del punto de fusión conocido para el al menos un aditivo orgánico puro. En una realización, "cerca" del punto de fusión conocido significa en un rango de ± 10 °C del punto de fusión conocido para el aditivo orgánico puro, por ejemplo de ± 5 °C, de ± 4 °C, de ± 3 °C, de ± 2 °C o de ± 1 °C. En la Figura 8 se muestra un ejemplo de un termograma de este tipo con una endoterma de fusión deprimida a alrededor de 160 °C (correspondiente a paclitaxel-ácido succínico) y una endoterma a alrededor de 185 °C, correspondiente al punto de fusión del ácido succínico en forma pura (alrededor de 189 °C). En esta realización, la proporción de aditivo orgánico que se funde a una temperatura en o cerca del punto de fusión del aditivo orgánico en forma pura es adecuadamente más baja que la proporción de aditivo orgánico en el material de paclitaxel-aditivo orgánico que funde a un único punto de fusión deprimido. En un recubrimiento que comprende dos aditivos orgánicos, un termograma de DSC puede mostrar un único punto de fusión deprimido y una o dos endotermas correspondientes al punto de fusión conocido de uno o de ambos aditivos orgánicos en forma pura.In one embodiment, a proportion of the particulate coating layer comprising paclitaxel and at least one organic additive melts as a single phase at a temperature lower than the melting point of paclitaxel or the at least one organic additive when in the form. neat, and a remaining particulate coating layer comprising paclitaxel and at least one organic additive melts at or near the melting point of the at least one organic additive in pure form. In this embodiment, a DSC thermogram of the coating layer will show a single depressed melting point and an endotherm at or near the known melting point for the at least one pure organic additive. In one embodiment, "near" the known melting point means within ± 10 ° C of the known melting point for the pure organic additive, for example ± 5 ° C, ± 4 ° C, ± 3 ° C, ± 2 ° C or ± 1 ° C. An example of such a thermogram is shown in Figure 8 with a depressed melting endotherm at around 160 ° C (corresponding to paclitaxel-succinic acid) and an endotherm at around 185 ° C, corresponding to the melting point of the succinic acid in pure form (about 189 ° C). In this embodiment, the proportion of organic additive that melts at a temperature at or near the melting point of the organic additive in pure form is suitably lower than the proportion of organic additive in the paclitaxel-organic additive material that melts at a single depressed melting point. In a coating comprising two organic additives, a DSC thermogram can show a single depressed melting point and one or two endotherms corresponding to the known melting point of one or both of the organic additives in pure form.
En una realización, la proporción de aditivo orgánico que funde a una temperatura en o próxima al punto de fusión del aditivo orgánico en forma pura es 1-80% (% en peso) del aditivo orgánico en el recubrimiento o composición, p.ej., 1-70%, 1-60%, 1-50%, 1-40%, 1-30%, 1-20%, 1-10%, 1-5% o 1-2%.In one embodiment, the proportion of organic additive that melts at or near the melting point of the organic additive in pure form is 1-80% (% by weight) of the organic additive in the coating or composition, eg. , 1-70%, 1-60%, 1-50%, 1-40%, 1-30%, 1-20%, 1-10%, 1-5% or 1-2%.
En una realización adicional, una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del paclitaxel o del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura, y la capa de recubrimiento de partículas restante que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico se funde en o cerca del punto de fusión del paclitaxel en forma pura. En esta realización, un termograma de DSC de la capa de recubrimiento mostrará un único punto de fusión deprimido y una endoterma en o cerca del punto de fusión conocido para paclitaxel. En esta realización, la proporción de paclitaxel que funde a una temperatura en o próxima al punto de fusión del paclitaxel en forma pura es adecuadamente más baja que la proporción de paclitaxel en el material aditivo orgánico de paclitaxel que funde con un único punto de fusión deprimido.In a further embodiment, a proportion of the particulate coating layer comprising paclitaxel and at least one organic additive melts as a single phase at a temperature lower than the melting point of paclitaxel or the at least one organic additive when in neat form, and the remaining particulate coating layer comprising paclitaxel and at least one organic additive melts at or near the melting point of paclitaxel in neat form. In this embodiment, a DSC thermogram of the coating layer will show a single depressed melting point and an endotherm at or near the known melting point for paclitaxel. In this embodiment, the proportion of paclitaxel that melts at or near the melting point of paclitaxel in pure form is suitably lower than the proportion of paclitaxel in the organic additive material of paclitaxel that melts with a single depressed melting point. .
En una realización, la proporción de paclitaxel que se funde a una temperatura en o cerca del punto de fusión del paclitaxel en forma pura es 1-80% (% en peso) del paclitaxel en el recubrimiento o composición, p.ej., 1-70%, 1-60%, 1 -50%, 1 -40%, 1 -30%, 1 -20%, 1 -10%, 1 -5% o 1 -2%.In one embodiment, the proportion of paclitaxel that melts at a temperature at or near the melting point of paclitaxel in pure form is 1-80% (weight%) of the paclitaxel in the coating or composition, eg, 1 -70%, 1-60%, 1 -50%, 1 -40%, 1 -30%, 1 -20%, 1 -10%, 1 -5% or 1 -2%.
En otra realización adicional, una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del paclitaxel o del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura, y la capa de recubrimiento de partículas restante que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico exhibe dos endotermas de fusión: una en o cerca del punto de fusión del paclitaxel en forma pura y la otra en o cerca del punto de fusión del al menos un aditivo orgánico en forma pura. En esta realización, un termograma de DSC de la capa de recubrimiento mostrará un único punto de fusión deprimido y una endoterma en o cerca del punto de fusión conocido para paclitaxel y otra endoterma en o cerca del punto de fusión conocido para el al menos un aditivo orgánico. En esta realización, la proporción de paclitaxel que funde a una temperatura igual o cercana al punto de fusión del paclitaxel en forma pura es adecuadamente menor que la proporción de paclitaxel en el material aditivo orgánico de paclitaxel que funde con un solo punto de fusión deprimido, y la proporción de aditivo orgánico que funde a una temperatura igual o próxima al punto de fusión del al menos un aditivo orgánico en forma pura es adecuadamente menor que la proporción de aditivo orgánico en el material de aditivo orgánico de paclitaxel que funde a un único punto de fusión deprimido. In yet another embodiment, a proportion of the particulate coating layer comprising paclitaxel and at least one organic additive melts as a single phase at a temperature lower than the melting point of paclitaxel or the at least one organic additive when in pure form, and the remaining particle coating layer comprising paclitaxel and at least one organic additive exhibits two melting endotherms: one at or near the melting point of paclitaxel in pure form and the other at or near the melting point of at least one organic additive in pure form. In this embodiment, a DSC thermogram of the coating layer will show a single depressed melting point and an endotherm at or near the known melting point for paclitaxel and another endotherm at or near the known melting point for the at least one additive. organic. In this embodiment, the proportion of paclitaxel that melts at a temperature equal to or close to the melting point of paclitaxel in pure form is suitably less than the proportion of paclitaxel in the organic additive material of paclitaxel that melts with a single depressed melting point, and the proportion of organic additive that melts at a temperature equal to or close to the melting point of the at least one organic additive in pure form is suitably less than the proportion of organic additive in the organic additive material of paclitaxel that melts at a single point. melting depressed.
Las proporciones relativas de 1) la composición de paclitaxel/aditivo orgánico que presenta un punto de fusión reducido; y 2) la composición de paclitaxel/aditivo orgánico con un punto de fusión en o cerca del punto de fusión del paclitaxel y/o el aditivo orgánico puros, pueden determinarse mediante análisis DSC porque el área bajo las endotermas relevantes puede correlacionarse con la cantidad relativa de cada componente 1) o 2) en el recubrimiento en su conjunto (en términos de peso, que se puede convertir en una relación molar si es necesario). En el Ejemplo 13 se muestra un cálculo representativo.The relative proportions of 1) the paclitaxel / organic additive composition exhibiting a low melting point; and 2) the composition of paclitaxel / organic additive with a melting point at or near the melting point of pure paclitaxel and / or organic additive, can be determined by DSC analysis because the area under the relevant endotherms can be correlated with the relative amount of each component 1) or 2) in the coating as a whole (in terms of weight, which can be converted to a molar ratio if necessary). A representative calculation is shown in Example 13.
Tal como se mencionó anteriormente, la capa o la composición de recubrimiento de la invención se puede analizar mediante cromatografía líquida de ultra resolución (UPLC) y/o mediante espectrometría de masas para determinar la cantidad de paclitaxel en la capa o composición de recubrimiento. Cuando se conoce el % en peso de paclitaxel en el recubrimiento sólido, como en el caso de una capa o composición de recubrimiento binaria (es decir, paclitaxel un solo aditivo orgánico), entonces el % en peso del aditivo orgánico se puede determinar fácilmente como 100 - % p/p de paclitaxel.As mentioned above, the coating layer or composition of the invention can be analyzed by ultra performance liquid chromatography (UPLC) and / or by mass spectrometry to determine the amount of paclitaxel in the coating layer or composition. When the% by weight of paclitaxel in the solid coating is known, as in the case of a binary coating layer or composition (i.e., paclitaxel a single organic additive), then the% by weight of the organic additive can easily be determined as 100 -% w / w paclitaxel.
En una realización, el % en peso de agente terapéutico, es decir, el paclitaxel en la composición sólida o el recubrimiento, está entre aproximadamente 5% p/p y aproximadamente 95% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 10% p/p y aproximadamente 95% p/p, entre aproximadamente el 20% p/p y aproximadamente 95% p/p, entre aproximadamente 30% p/p y aproximadamente 90% p/p, entre aproximadamente 45% p/p y aproximadamente 85% p/p, entre aproximadamente 55% p/p y aproximadamente 70% p/p, entre aproximadamente 40% p/p y aproximadamente 80% p/p, entre aproximadamente el 25% p/p y aproximadamente el 95% p/p, entre aproximadamente el 30% p/p y aproximadamente el 85% p/p, entre aproximadamente 70% p/p y aproximadamente 95% p/p, 70% p/p y aproximadamente 80% p/p o entre aproximadamente 75% p/p y aproximadamente 80% p/p. In one embodiment, the weight% therapeutic agent, i.e., the paclitaxel in the solid composition or coating, is between about 5% w / w and about 95% w / w, for example between about 10% w / w and about 95% w / w, between about 20% w / w and about 95% w / w, between about 30% w / w and about 90% w / w, between about 45% w / w and about 85% w / w, between about 55% w / w and about 70% w / w, between about 40% w / w and about 80% w / w, between about 25% w / w and about 95% w / w, between about 30% w / w and about 85% w / w, between about 70% w / w and about 95% w / w, 70% w / w and about 80% w / w, between about 75% w / w and about 80% w / w.
En una realización, el aditivo orgánico es PABA y el % en peso de paclitaxel en la composición sólida o la capa de recubrimiento está entre aproximadamente 30% p/p y aproximadamente 90% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 40% p/p y aproximadamente 80% p/p. En una realización, el aditivo orgánico es PABA y la relación (% en peso) de paclitaxel:PABA en la composición sólida o la capa de recubrimiento está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 2:3 y aproximadamente 4:1.In one embodiment, the organic additive is PABA and the weight% paclitaxel in the solid composition or coating layer is between about 30% w / w and about 90% w / w, for example between about 40% w / w and about 80% w / w. In one embodiment, the organic additive is PABA and the ratio (% by weight) of paclitaxel: PABA in the solid composition or coating layer is between about 3: 7 and about 9: 1, for example between about 2: 3 and approximately 4: 1.
En una realización, el aditivo orgánico es metil parabeno y el % en peso de paclitaxel en la composición sólida o capa de recubrimiento está entre aproximadamente 45% p/p y aproximadamente 85% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 55% p/p y aproximadamente 70% p/p. En una realización, el aditivo orgánico es metil parabeno y la relación (% en peso) de paclitaxel:metil parabeno en la composición sólida o la capa de recubrimiento está entre aproximadamente 4:5 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 7:3.In one embodiment, the organic additive is methyl paraben and the weight% paclitaxel in the solid composition or coating layer is between about 45% w / w and about 85% w / w, for example between about 55% w / w and about 70% w / w. In one embodiment, the organic additive is methyl paraben and the ratio (% by weight) of paclitaxel: methyl paraben in the solid composition or coating layer is between about 4: 5 and about 9: 1, for example between about 1: 1 and around 7: 3.
En una realización, el aditivo orgánico es cafeína y el % en peso de paclitaxel en la composición sólida o capa de recubrimiento está entre aproximadamente 70% p/p y aproximadamente 95% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 75% p/p y aproximadamente 90% p/p. En una realización, el aditivo orgánico es cafeína y la relación (% en peso) de paclitaxel:cafeína en la composición sólida o la capa de recubrimiento está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 95:5, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 9:1.In one embodiment, the organic additive is caffeine and the weight% of paclitaxel in the solid composition or coating layer is between about 70% w / w and about 95% w / w, for example between about 75% w / w and about 90 % w / w. In one embodiment, the organic additive is caffeine and the ratio (wt%) of paclitaxel: caffeine in the solid composition or coating layer is between about 7: 3 and about 95: 5, for example between about 3: 1 and approximately 9: 1.
En una realización, el aditivo orgánico es salicilato de calcio y el % en peso de paclitaxel en la composición sólida o la capa de recubrimiento está entre aproximadamente 70% p/p y aproximadamente 90% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 75% p/p y aproximadamente 80% p/p. En una realización, el aditivo orgánico es salicilato de calcio y la relación (% en peso) de paclitaxel:salicilato de calcio en la composición sólida o la capa de recubrimiento está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 4:1. In one embodiment, the organic additive is calcium salicylate and the weight% of paclitaxel in the solid composition or coating layer is between about 70% w / w and about 90% w / w, for example between about 75% w / p and about 80% w / w. In one embodiment, the organic additive is calcium salicylate and the ratio (wt%) of paclitaxel: calcium salicylate in the solid composition or coating layer is between about 7: 3 and about 9: 1, for example between about 3: 1 and approximately 4: 1.
En una realización, el aditivo orgánico es ácido succínico y el % en peso de paclitaxel en la composición sólida o el recubrimiento está entre aproximadamente 70% p/p y aproximadamente 90% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 75% p/p y aproximadamente 85% p/p. En una realización, el aditivo orgánico es ácido succínico y la relación (% en peso) de paclitaxel:ácido succínico en la composición sólida o la capa de recubrimiento está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 6:1.In one embodiment, the organic additive is succinic acid and the weight% paclitaxel in the solid composition or coating is between about 70% w / w and about 90% w / w, for example between about 75% w / w and about 85 % w / w. In one embodiment, the organic additive is succinic acid and the ratio (wt%) of paclitaxel: succinic acid in the solid composition or coating layer is between about 7: 3 and about 9: 1, for example between about 3: 1 and approximately 6: 1.
Cuando el aditivo orgánico es ácido succínico, en una realización, el ácido succínico está presente en la capa de recubrimiento en forma de su polimorfo cristalino alfa.When the organic additive is succinic acid, in one embodiment, the succinic acid is present in the coating layer as its alpha crystalline polymorph.
En una realización, el aditivo orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido p-aminobenzoico (PABA), sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica, y el % en peso de paclitaxel en la composición sólida o capa de recubrimiento está entre aproximadamente 30% p/p y aproximadamente 90% p/p, tal como entre aproximadamente 50% p/p y aproximadamente 90% p/p. In one embodiment, the organic additive is selected from the group consisting of p-aminobenzoic acid (PABA), saccharin, ascorbic acid, methyl paraben, caffeine, calcium salicylate, penthetic acid, creatinine, ethylurea, acetaminophen, aspirin, theobromine, tryptophan. , succinic acid, glutaric acid, adipic acid, theophylline and saccharin sodium, and the% by weight of paclitaxel in the solid composition or coating layer is between about 30% w / w and about 90% w / w, such as between about 50 % w / w and about 90% w / w.
En una realización, el aditivo orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica, y la relación (% en peso) de paclitaxel:aditivo orgánico está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, tal como entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 9:1. In one embodiment, the organic additive is selected from the group consisting of p-aminobenzoic acid, saccharin, ascorbic acid, methyl paraben, caffeine, calcium salicylate, pentetic acid, creatinine, ethylurea, acetaminophen, aspirin, theobromine, tryptophan, succinic acid. , glutaric acid, adipic acid, theophylline and saccharin sodium, and the ratio (% by weight) of paclitaxel: organic additive is between about 3: 7 and about 9: 1, such as between about 1: 1 and about 9: 1.
En una realización, el aditivo orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido p-aminobenzoico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico, y el % en peso de paclitaxel en la composición sólida o capa de recubrimiento está entre aproximadamente 30% p/p y aproximadamente 90% p/p, tal como entre aproximadamente 50% p/p y aproximadamente 90% p/p.In one embodiment, the organic additive is selected from the group consisting of p-aminobenzoic acid, methyl paraben, caffeine, calcium salicylate, and succinic acid, and the weight% of paclitaxel in the solid composition or coating layer is between about 30 % w / w and about 90% w / w, such as between about 50% w / w and about 90% w / w.
En una realización, el aditivo orgánico se selecciona de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico y la relación (% en peso) de paclitaxel:aditivo orgánico está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, como entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 9:1.In one embodiment, the organic additive is selected from the list consisting of p-aminobenzoic acid, methyl paraben, caffeine, calcium salicylate, and succinic acid and the ratio (% by weight) of paclitaxel: organic additive is between about 3: 7 and about 9: 1, such as between about 1: 1 and about 9: 1.
No es necesario que la capa de recubrimiento de la invención se aplique directamente a una superficie del dispositivo médico. Las realizaciones de dispositivos médicos recubiertos con una composición de la invención también pueden incluir recubrimientos adicionales subyacentes o superpuestos a la composición de la invención. Dichos recubrimientos adicionales están separados y son distintos de la capa de recubrimiento de la invención. Dichos recubrimientos adicionales pueden usarse para aumentar la adherencia entre las superficies del dispositivo y la composición de la invención, o pueden usarse para limitar o medir la elución de agentes terapéuticos de la composición. Estos recubrimientos adicionales pueden incluir otros agentes terapéuticos (como los enumerados directamente anteriormente), solos o en combinación con varios excipientes o vehículos. En una realización, la cantidad o el grosor del recubrimiento adicional se puede variar sobre la superficie del dispositivo médico. La capa de recubrimiento adicional puede ser continua en toda la superficie del dispositivo o ser discontinua y cubrir solo una parte o partes separadas del dispositivo. La capa de recubrimiento adicional también se puede "esculpir" o modificar para crear una topografía o textura de superficie deseada.It is not necessary for the coating layer of the invention to be applied directly to a surface of the medical device. Embodiments of medical devices coated with a composition of the invention may also include additional coatings underlying or superimposed on the composition of the invention. Said additional coatings are separate and distinct from the coating layer of the invention. Such additional coatings can be used to increase adhesion between the surfaces of the device and the composition of the invention, or can be used to limit or measure the elution of therapeutic agents from the composition. These additional coatings can include other therapeutic agents (as listed directly above), alone or in combination with various excipients or carriers. In one embodiment, the amount or thickness of the additional coating can be varied on the surface of the medical device. The additional coating layer can be continuous over the entire surface of the device or be discontinuous and cover only a part or separate parts of the device. The additional cover layer can also be "sculpted" or modified to create a desired topography or surface texture.
En una realización, se interpone una capa adherente entre la capa de recubrimiento sólida y el material de la superficie del dispositivo. La capa adherente, que es una capa separada y distinta que se encuentra debajo de la capa de recubrimiento de paclitaxel-excipiente, mejora la adherencia de la capa de recubrimiento del fármaco a la superficie del dispositivo médico y además mantiene la integridad del recubrimiento, particularmente durante el tránsito del tejido a tratar. En una realización, la capa adherente comprende un polímero, que adecuadamente es biocompatible y evita la irritación del tejido corporal. Los ejemplos de tales polímeros incluyen, pero no se limitan a, poliolefinas, poliisobutileno, copolímeros de etileno-a-olefina, polímeros y copolímeros acrílicos, cloruro de polivinilo, éter polivinilmetílico, fluoruro de polivinilideno y cloruro de polivinilideno, fluoropolímeros, p.ej., politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), politetrafluoroetileno (PTFE), etileno-propileno fluorado (FEP), copolímeros de perfluorocarbono, p.ej., copolímeros de tetrafluoroetileno perfluoroalquilvinil éter (TFE/PAVE), copolímeros de tetrafluoroetileno (TFE) y perfluorometilvinil éter (PMVE), copolímeros de t Fe con monómeros funcionales que comprenden acetato, alcohol, amina, amida, sulfonato, grupos funcionales y similares, tal como se describe en la Patente de EE.UU. n° 8,658,707 (WL Gore and Associates), así como combinaciones de los mismos, poliacrilonitrilo, polivinil cetonas, poliestireno, acetato de polivinilo, copolímeros de etileno-metacrilato de metilo, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS, nailon 12 y sus copolímeros de bloque, policaprolactona, polioximetilenos, policaprolactona, polioximetilenos, resinas epoxi, poliuretanos, rayón-triacetato, celulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, celofán, nitrato de celulosa, propionato de celulosa, éteres de celulosa, carboximetilcelulosa, quitinas, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico-óxido de polietileno, polietilenglicol, polipropilenglicol, alcohol polivinílico, polímeros elastoméricos tales como siliconas (por ejemplo, polisiloxanos y polisiloxanos sustituidos), poliuretanos, elastómeros termoplásticos, copolímeros de etileno acetato de vinilo, elastómeros de poliolefina, cauchos EPDM y mezclas de los mismos.In one embodiment, an adherent layer is interposed between the solid coating layer and the surface material of the device. The adherent layer, which is a separate and distinct layer underneath the paclitaxel-excipient coating layer, improves the adhesion of the drug coating layer to the surface of the medical device and further maintains the integrity of the coating, particularly during the transit of the tissue to be treated. In one embodiment, the adherent layer comprises a polymer, which is suitably biocompatible and prevents irritation of body tissue. Examples of such polymers include, but are not limited to, polyolefins, polyisobutylene, ethylene-to-olefin copolymers, acrylic polymers and copolymers, polyvinyl chloride, polyvinyl methyl ether, polyvinylidene fluoride and polyvinylidene chloride, fluoropolymers, eg ., expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE), polytetrafluoroethylene (PTFE), fluorinated ethylene-propylene (FEP), perfluorocarbon copolymers, eg, tetrafluoroethylene perfluoroalkylvinyl ether copolymers (TFE / PAVE), tetrafluoroethyl ether copolymers (TFE / PAVE), tetrafluoroethyl ether (tetrafluoroethyl ether copolymers) (PMVE), copolymers of t Fe with functional monomers comprising acetate, alcohol, amine, amide, sulfonate, functional groups and the like, as described in US Patent No. 8,658,707 (WL Gore and Associates), as well as combinations thereof, polyacrylonitrile, polyvinyl ketones, polystyrene, polyvinyl acetate, ethylene-methyl methacrylate copolymers, acrylonitrile-styrene copolymers or ABS resins, nylon 12 and its block copolymers, polycaprolactone, polyoxymethylenes, polycaprolactone, polyoxymethylenes, epoxy resins, polyurethanes, rayon-triacetate, cellulose, cellulose acetate, cellulose butyrate, cellophane, cellulose nitrate, cellulose propionate, cellulose propionate cellulose ethers, carboxymethylcellulose, chitins, polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic acid-polyethylene oxide copolymers, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, elastomeric polymers such as silicones (eg, polysiloxanes and substituted polysilourethanes, thermoplastics, elastomers), ethylene vinyl acetate copolymers, polyolefin elastomers, EPDM rubbers, and blends thereof.
En otra realización, se interpone una capa de recubrimiento adicional que comprende un agente terapéutico distinto del paclitaxel entre la capa de recubrimiento sólida y el material de la superficie del dispositivo. Dicha capa de recubrimiento es una capa separada y distinta subyacente a la capa de recubrimiento de paclitaxel-excipiente y puede proporcionar un beneficio terapéutico adicional al beneficio proporcionado por el paclitaxel, es decir, permitir la combinación de terapias complementarias con el paclitaxel-aditivo orgánico. Por ejemplo, se puede aplicar un recubrimiento de la invención a un dispositivo médico ya recubierto con un recubrimiento de heparina biológicamente activa inmovilizada, a la vez que se mantiene la actividad de ambos recubrimientos (es decir, el efecto antiproliferativo de la composición de paclitaxel-aditivo orgánico y actividad de unión de antitrombina III (ATIII) de la heparina, determinados mediante métodos analíticos conocidos). Por tanto, los dispositivos médicos recubiertos de la invención con un recubrimiento inferior unido a heparina parecen tener el beneficio añadido de producir una reducción de la trombosis subaguda después de la implantación. El Ejemplo 7 describe una realización de este tipo, en la que un estent vascular compuesto de nitinol y ePTFE se revistió con una superficie unida a heparina. El estent recubierto de heparina se recubrió luego con una composición de paclitaxel-excipiente de la invención (paclitaxel-cafeína). En el Ejemplo 8, se observó que el estent de doble recubrimiento demostraba un alto grado de durabilidad. Además, tal como se describe en el Ejemplo 9, cuando se retiró el recubrimiento de paclitaxel-excipiente de la superficie del estent, la superficie unida a heparina subyacente había retenido su actividad ATIII. En una realización, la capa de recubrimiento adicional comprende un agente terapéutico distinto del paclitaxel. Alternativamente, dicha capa de recubrimiento adicional que comprende un agente terapéutico distinto del paclitaxel cubrirá una parte, o la totalidad, de la capa de recubrimiento de la invención. Tal como se ha descrito anteriormente, dicha capa de recubrimiento es una capa distinta y separada que se superpone a la capa de recubrimiento de paclitaxel-aditivo(s) orgánico(s). In another embodiment, an additional coating layer comprising a therapeutic agent other than paclitaxel is interposed between the solid coating layer and the surface material of the device. Said overlay layer is a separate and distinct layer underlying the paclitaxel-excipient overlay layer and may provide a therapeutic benefit in addition to the benefit provided by paclitaxel, ie, allow the combination of complementary therapies with the organic additive-paclitaxel. For example, a coating of the invention can be applied to a medical device already coated with a coating of immobilized biologically active heparin, while maintaining the activity of both coatings (i.e., the antiproliferative effect of the paclitaxel-composition). organic additive and antithrombin III (ATIII) binding activity of heparin, determined by known analytical methods). Thus, the medical devices coated with a heparin-bound undercoat of the invention appear to have the added benefit of producing a reduction in subacute thrombosis after implantation. Example 7 describes such an embodiment, in which a vascular stent composed of nitinol and ePTFE was coated with a heparin-bound surface. The heparin-coated stent was then coated with a paclitaxel-excipient composition of the invention (paclitaxel-caffeine). In Example 8, the double-coated stent was found to demonstrate a high degree of durability. Furthermore, as described in Example 9, when the paclitaxel-excipient coating was removed from the surface of the stent, the underlying heparin-bound surface had retained its ATIII activity. In one embodiment, the additional coating layer comprises a therapeutic agent other than paclitaxel. Alternatively, said additional coating layer comprising a therapeutic agent other than paclitaxel will cover a part, or all, of the coating layer of the invention. As described above, said coating layer is a separate and distinct layer that overlaps the coating layer of paclitaxel-organic additive (s).
En una realización, la capa de recubrimiento adicional comprende un agente terapéutico seleccionado entre cilostazol, everolimus, dicumarol, zotarolimus, carvedilol, agentes antitrombóticos tales como heparina, derivados de heparina, uroquinasa y dextrofenilalanina prolina arginina clorometilcetona; agentes antiinflamatorios como dexametasona, prednisolona, corticosterona, budesonida, estrógeno, sulfasalazina y mesalamina, sirolimus y everolimus (y análogos relacionados), agentes antineoplásicos/antiproliferativos/antimióticos como los principales fármacos que se unen al dominio de taxano, tal como paclitaxel y análogos del mismo, epotilona, discodermolida, docetaxel, partículas unidas a proteínas de paclitaxel tales como Ab Ra XANE(R) (ABRAXAn E es una marca registrada de ABRa X iS BIOSCIENCE, LLC), paclitaxel complejado con una ciclodextrina apropiada (o molécula similar a ciclodextrina), rapamicina y análogos de la misma , rapamicina (o análogos de rapamicina) complejados con una ciclodextrina apropiada (o molécula similar a ciclodextrina), 17p-estradiol, 17p-estradiol complejado con una ciclodextrina apropiada, dicumarol, dicumarol complejado con una ciclodextrina apropiada, p-lapachona y análogos de los mismos, 5- fluorouracilo, cisplatino, vinblastina, cladribina, vincristina, epotilonas, endostatina, angiostatina, angiopeptina, anticuerpos monoclonales capaces de bloquear la proliferación de las células del músculo liso e inhibidores de la timidina quinasa; agentes líticos; agentes anestésicos como lidocaína, bupivacaína y ropivacaína; anticoagulantes como D-Phe-Pro-Arg clorometilcetona, un compuesto que contiene péptido RGD, AZX100 un péptido celular que imita HSP20 (Capstone Therapeutics Corp., EE. UU.), heparina, hirudina, compuestos antitrombina, antagonistas del receptor plaquetario, anticuerpos anti-trombina, anticuerpos anti-receptor de plaquetas, aspirina, inhibidores de prostaglandinas, inhibidores de plaquetas y péptidos antiplaquetarios de garrapatas; promotores del crecimiento de células vasculares tales como factores de crecimiento, activadores transcripcionales y promotores traduccionales; inhibidores del crecimiento de células vasculares tales como inhibidores del factor de crecimiento, antagonistas del receptor del factor de crecimiento, represores de la transcripción, represores de la traducción, inhibidores de la replicación, anticuerpos inhibidores, anticuerpos dirigidos contra factores de crecimiento, moléculas funcionales que consisten en un factor de crecimiento y una citotoxina, b (moléculas funcionales que consisten en un anticuerpo y una citotoxina; inhibidores de la proteína quinasa y tirosina quinasa (por ejemplo, tirfostinas, genisteína, quinoxalinas); análogos de prostaciclina; agentes reductores del colesterol; angiopoyetinas; agentes antimicrobianos tales como triclosán, cefalosporinas, aminoglucósidos y nitrofurantoína; agentes citotóxicos, agentes citostáticos y afectantes de la proliferación celular; agentes vasodilatadores; agentes que interfieren con los mecanismos vasoactivos endógenos; inhibidores del reclutamiento de leucocitos, como anticuerpos monoclonales; citoquinas; hormonas, agentes radiopacos como agentes de contraste yodados, oro o bario, o una combinación de los mismos. De forma adecuada, una capa de recubrimiento adicional comprende heparina.In one embodiment, the additional coating layer comprises a therapeutic agent selected from cilostazol, everolimus, dicoumarol, zotarolimus, carvedilol, antithrombotic agents such as heparin, heparin derivatives, urokinase and dextrophenylalanine proline arginine chloromethyl ketone; anti-inflammatory agents such as dexamethasone, prednisolone, corticosterone, budesonide, estrogen, sulfasalazine and mesalamine, sirolimus and everolimus (and related analogues), antineoplastic / antiproliferative / antimiotic agents such as the main drugs that bind to the taxane domain, such as paclitaxel analogs itself, epothilone, discodermolide, docetaxel, paclitaxel protein-bound particles such as Ab Ra XANE (R) (ABRAXAn E is a trademark of ABRa X iS BIOSCIENCE, LLC), paclitaxel complexed with an appropriate cyclodextrin (or cyclodextrin-like molecule ), rapamycin and analogs thereof, rapamycin (or rapamycin analogs) complexed with an appropriate cyclodextrin (or cyclodextrin-like molecule), 17p-estradiol, 17p-estradiol complexed with an appropriate cyclodextrin, dicoumarol, dicoumarol complexed with an appropriate cyclodextrin , p-lapachone and analogs thereof, 5-fluorouracil, cisplatin, vinblastine, cladribine, vincristin a, epothilones, endostatin, angiostatin, angiopeptin, monoclonal antibodies capable of blocking the proliferation of smooth muscle cells, and thymidine kinase inhibitors; lithic agents; anesthetic agents such as lidocaine, bupivacaine, and ropivacaine; anticoagulants such as D-Phe-Pro-Arg chloromethyl ketone, a compound containing RGD peptide, AZX100 a cellular peptide that mimics HSP20 (Capstone Therapeutics Corp., USA), heparin, hirudin, antithrombin compounds, platelet receptor antagonists, antibodies anti-thrombin, anti-platelet receptor antibodies, aspirin, prostaglandin inhibitors, platelet inhibitors, and tick antiplatelet peptides; vascular cell growth promoters such as growth factors, transcriptional activators, and translational promoters; vascular cell growth inhibitors such as growth factor inhibitors, growth factor receptor antagonists, transcription repressors, translation repressors, replication inhibitors, inhibitory antibodies, antibodies directed against growth factors, functional molecules that consist of a growth factor and a cytotoxin, b (functional molecules consisting of an antibody and a cytotoxin; protein kinase and tyrosine kinase inhibitors (eg, thyphostins, genistein, quinoxalines); prostacyclin analogs; cholesterol-lowering agents ; angiopoietins; antimicrobial agents such as triclosan, cephalosporins, aminoglycosides, and nitrofurantoin; cytotoxic agents, cytostatic agents, and agents that affect cell proliferation; vasodilator agents; agents that interfere with endogenous vasoactive mechanisms; inhibitors of leukocyte recruitment, such as antibodies monoclonal; cytokines; hormones, radiopaque agents such as iodinated, gold, or barium contrast agents, or a combination thereof. Suitably, a further coating layer comprises heparin.
En una realización, el dispositivo médico comprende además una capa superior protectora que recubre la superficie de la capa de recubrimiento. La capa superior puede minimizar aún más la pérdida de la capa de paclitaxel-excipiente antes de que entre en contacto con los tejidos diana, por ejemplo, durante el montaje y envasado del dispositivo, en el tránsito hasta el sitio a tratar o, si el dispositivo es un globo o un estent, durante los primeros momentos de inflado o expansión antes de que la capa de recubrimiento se presione en contacto directo con el tejido diana. Un recubrimiento superior puede ser particular útil durante la carga por aplastamiento, por ejemplo, cuando un dispositivo médico expandible tal como un globo, un estent, un injerto de estent o un injerto se recubre en su forma expandida, antes de contraerse a su forma no expandida. La forma contraída del dispositivo recubierto generalmente se almacenará durante un período de tiempo antes de su uso. Un recubrimiento superior puede evitar la pérdida de la capa de recubrimiento de la invención durante el almacenamiento y durante la expansión cuando se despliega el dispositivo. Alternativamente, o adicionalmente, el recubrimiento superior puede tener propiedades lubricantes para reducir las fuerzas de fricción del dispositivo mientras está en tránsito. De manera adecuada, el recubrimiento superior es degradable o soluble y se liberará lentamente en el lumen corporal mientras protege la capa de fármaco. El recubrimiento superior se erosionará más lentamente si está compuesto por aditivos más hidrófobos y de alto peso molecular. Los tensioactivos son ejemplos de estructuras más hidrófobas con cadenas grasas largas, como Tween 20 y oleato de poliglicerilo. Los aditivos de alto peso molecular incluyen óxido de polietileno, polietilenglicol y polivinilpirrolidona. El fármaco hidrófobo en sí mismo puede actuar como componente del recubrimiento superior. Por ejemplo, el paclitaxel o la rapamicina son hidrófobos. Se pueden utilizar en el recubrimiento superior. Por otro lado, el recubrimiento superior no puede erosionarse demasiado lentamente o, de hecho, podría ralentizar la liberación de fármaco durante el despliegue en el sitio diana. Otros aditivos útiles del recubrimiento superior incluyen aditivos que interactúan fuertemente con el fármaco o con la capa de recubrimiento, como p-isononilfenoxipoliglicidol, laurato de PEG, Tween 20, Tween 40, Tween 60, oleato de PEG, estearato de PEG, laurato de glicerilo de PEG, oleato de glicerilo de PEG, estearato de glicerilo de PEG, laurato de poliglicerilo, oleato de poliglicerilo, miristato de poliglicerilo, palmitato de poliglicerilo, laurato de poliglicerilo-6, oleato de poliglicerilo-6, miristato de poliglicerilo-6, miristato de poliglicerilo-6, poligliceril-poligliceril-10, poligliceril-palmitato de poligliceril-10-laurato de poliglicerilo 10 miristato, poligliceril-10 palmitato PEG monolaurato de sorbitán, monolaurato de PEG sorbitán, monooleato de PEG sorbitán, estearato de PEG sorbitán, éter oleílico de PEG, éter lauraílico de PEG, octoxinol, monoxinol, tiloxapol, monopalmitato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, decanoil-N-metilglucamida, n-decil-[beta]-D-glucopiráosido, n-decil-[beta]-D-maltopiranósido, n-dodecil-[beta]-D-glucopiranósido, n-dodecil-[beta]-D-maltósido, heptanoil-N-metilglucamida, nheptil-[beta]-D-glucopiranósido, n-heptil-[beta]-D-tioglucósido, n-hexil-[beta]-D-glucopiranósido, nonanoil-N-metilglucamida, n-noil-[beta]-D-glucopiranósido, octanoil-N-metilglucamida, n-octil-[beta]-D-glucopiranósido, octil-[beta]-D-tioglucopiranósido; cisteína, tirosina, triptófano, leucina, isoleucina, fenilalanina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutámico y metionina; anhídrido acético, anhídrido benzoico, ácido ascórbico, ácido 2-pirrolidona-5-carboxílico, pirrolidona carboxilato de sodio, dianhídrido etilendiaminotetraacético, anhídrido maleico y anhídrido succínico, anhídrido diglicólico, anhídrido glutárico, ácido benfenotiamina; cetotiamina; ciclotiamina, dexpantenol, niacinamida, ácido nicotínico, piridoxal 5-fosfato, ascorbato de nicotinamida, riboflavina, fosfato de riboflavina, tiamina, ácido fólico, difosfato de menadiol, bisulfito sódico de menadiona, menadoxima, vitamina B12, vitamina K5, vitamina K6, vitamina K6, y vitamina U; albúmina, inmunoglobulinas, caseínas, hemoglobinas, lisozimas, inmunoglobinas, a-2-macroglobulina, fibronectinas, vitronectinas, fibrinógenos, lipasas, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, bromuro de docecil trimetilamonio, docecilsulfatos de sodio, cloruro de dialquil metilbencil amonio, y dialquilésteres de ácido sulfosuccínico sódico, ácido L-ascórbico y su sal, ácido D-glucoascórbico y su sal, trometamina, trietanolamina, dietanolamina, meglumina, glucamina, alcoholes amínicos, ácido glucoheptónico, ácido glucómico, hidroxilcetona, hidroxil lactona, gluconolactona, glucoheptonolactanolactona, lactona glucooctanoica, ácido gulónico lactona, lactona manoica, ácido ribónico lactona, ácido lactobiónico, glucosamina, ácido glutámico, alcohol bencílico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, 4-hidroxibenzoato de propilo, sal acetato de lisina, ácido gentísico, ácido lactobiónico, lactitol, ácido sinápico, ácido vainíllico, vainillina, metil parabeno, propil parabeno, sorbitol, xilitol, ciclodextrina, (2-hidroxipropil)-ciclodextrina, acetaminofeno, ibuprofeno, ácido retinoico, acetato de lisina, ácido gentísico, catequina, galato de catequina, tiletamina, ketamina, propofol, ácidos lácticos, ácido acético, sales de cualquier ácido orgánico y amina orgánica, poliglicidol, glicerol, multigliceroles, galactitol, di(etilenglicol), tri(etilenglicol), tetra(etilenglicol), penta(etilenglicol), oligómeros de poli(etilenglicol), di(propilenglicol), tri(propilenglicol), tetra(propilenglicol y penta(propilenglicol), oligómeros de poli(propilenglicol), un copolímero de bloque de polietilenglicol y polipropilenglicol, PTFE, ePTFE y derivados y combinaciones de los mismos.In one embodiment, the medical device further comprises a protective top layer that covers the surface of the cover layer. The top layer can further minimize the loss of the paclitaxel-excipient layer before it comes into contact with the target tissues, for example, during device assembly and packaging, in transit to the site to be treated or, if the The device is a balloon or a stent, during the first moments of inflation or expansion before the covering layer is pressed into direct contact with the target tissue. A top coat may be particularly useful during crush loading, for example, when an expandable medical device such as a balloon, stent, stent graft, or graft is coated in its expanded form, before contracting into its non-expanded form. expanded. The shrunk form of the coated device will generally be stored for a period of time before use. A top coat can prevent loss of the coating layer of the invention during storage and during expansion when the device is deployed. Alternatively, or additionally, the top coating may have lubricating properties to reduce frictional forces on the device while in transit. Suitably the top coat is degradable or soluble and will slowly release into the body lumen while protecting the drug layer. The top coat will erode more slowly if it is composed of more hydrophobic, high molecular weight additives. Surfactants are examples of more hydrophobic structures with long fatty chains, such as Tween 20 and polyglyceryl oleate. High molecular weight additives include polyethylene oxide, polyethylene glycol, and polyvinylpyrrolidone. The hydrophobic drug itself can act as a component of the top coat. For example, paclitaxel or rapamycin are hydrophobic. They can be used in the top coating. On the other hand, the top coat cannot erode too slowly or, in fact, could slow the release of drug during deployment at the target site. Other useful topcoat additives include additives that interact strongly with the drug or the coating layer, such as p-isononylphenoxypolyglycidol, PEG laurate, Tween 20, Tween 40, Tween 60, PEG oleate, PEG stearate, glyceryl laurate. PEG, PEG glyceryl oleate, PEG glyceryl stearate, polyglyceryl laurate, polyglyceryl oleate, polyglyceryl myristate, polyglyceryl palmitate, polyglyceryl-6 laurate, polyglyceryl-6 oleate, polyglyceryl myristate polyglyceryl-6, polyglyceryl-polyglyceryl-10, polyglyceryl-polyglyceryl palmitate-10-polyglyceryl laurate 10 myristate, polyglyceryl-10 PEG palmitate sorbitan monolaurate, PEG sorbitan monolaurate, PEG sorbitan sorbitan monooleate, PEG sorbitan sorbitan, PEG sorbitan sorbitan monooleate PEG oleyl, PEG lauryl ether, octoxynol, monoxynol, tyloxapol, sucrose monopalmitate, sucrose monolaurate, decanoyl-N-methylglucamide, n-decyl- [beta] -D-glucopyray osido, n-decyl- [beta] -D-maltopyranoside, n-dodecyl- [beta] -D-glucopyranoside, n-dodecyl- [beta] -D-maltoside, heptanoyl-N-methylglucamide, nheptyl- [beta] - D-glucopyranoside, n-heptyl- [beta] -D-thioglucoside, n-hexyl- [beta] -D-glucopyranoside, nonanoyl-N-methylglucamide, n-noyl- [beta] -D-glucopyranoside, octanoyl-N- methylglucamide, n-octyl- [beta] -D-glucopyranoside, octyl- [beta] -D-thioglucopyranoside; cysteine, tyrosine, tryptophan, leucine, isoleucine, phenylalanine, asparagine, aspartic acid, glutamic acid, and methionine; acetic anhydride, benzoic anhydride, ascorbic acid, 2-pyrrolidone-5-carboxylic acid, pyrrolidone sodium carboxylate, ethylenediaminetetraacetic dianhydride, maleic anhydride and succinic anhydride, diglycolic anhydride, glutaric anhydride, benzylamine acid; ketothiamine; cyclothiamine, dexpanthenol, niacinamide, nicotinic acid, pyridoxal 5-phosphate, nicotinamide ascorbate, riboflavin, riboflavin phosphate, thiamine, folic acid, menadiol diphosphate, menadione sodium bisulfite, menadoxime, vitamin B12, vitamin K5 K6, and vitamin U; albumin, immunoglobulins, caseins, hemoglobins, lysozymes, immunoglobins, α-2-macroglobulin, fibronectins, vitronectins, fibrinogens, lipases, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, docyl trimethylammonium bromide, sodium docyl ammonium chloride sulfates, sodium docyl diallyl sulfates, sodium docylbenzene sulfates, Sodium sulfosuccinic acid dialkyl esters, L-ascorbic acid and its salt, D-glucoascorbic acid and its salt, tromethamine, triethanolamine, diethanolamine, meglumine, glucamine, amine alcohols, glucoheptonic acid, glucomeic acid, hydroxylketone, glulacoleptonolactone, glucolactonelactone, glucooctanoic lactone, gulonic acid lactone, mannoic lactone, ribonic acid lactone, lactobionic acid, glucosamine, glutamic acid, benzyl alcohol, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, propyl 4-hydroxybenzoate, acetate salt of lysine, gentisic acid, lactobionic acid, synapic acid, vanillic acid, vanillin, methyl paraben, propyl paraben, sorbitol, xylitol, cyclodextrin, (2-hydroxypropyl) -cyclodextrin, acetaminophen, ibuprofen, retinoic acid, lysine acetate, gentisic acid, catechin, catechin gallate, tiletamine, ketamine, propofol, lactic acids, acetic acid, salts of any organic acid and organic amine, polyglycidol, glycerol, multiglycerols, galactitol, di (ethylene glycol), tri (ethylene glycol), tetra (ethylene glycol), penta (ethylene glycol), oligomers of poly (ethylene glycol), di (propylene glycol), tri (propylene glycol), tetra ( propylene glycol and penta (propylene glycol), oligomers of poly (propylene glycol), a block copolymer of polyethylene glycol and polypropylene glycol, PTFE, ePTFE, and derivatives and combinations thereof.
Como se discutió anteriormente, el dispositivo médico recubierto de la invención puede comprender una capa de recubrimiento adicional tal como una capa adherente, una capa adicional que comprende un agente terapéutico o una capa de recubrimiento superior. Cabe señalar que tales capas adicionales se consideran capas distintas y separadas de la capa de recubrimiento de la invención que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico y que presenta un punto de fusión reducido. Por ejemplo, mientras que la capa de recubrimiento de la invención (es decir, la capa de recubrimiento que comprende el paclitaxel y al menos un aditivo orgánico en una forma que presenta un punto de fusión reducido) no contiene tensioactivos, el dispositivo médico puede tener una capa de recubrimiento distinta y separada que comprende tensioactivo, subyacente o superpuesta al recubrimiento de la invención. De manera similar, aunque en una realización el recubrimiento de la invención no contiene proteína, el dispositivo médico puede tener una capa de recubrimiento adicional, subyacente o superpuesta a la capa de recubrimiento de la invención, que comprende proteína. Por tanto, un componente de la capa de recubrimiento adicional no formará parte del material de paclitaxel-excipiente que presenta un punto de fusión reducido.As discussed above, the coated medical device of the invention may comprise an additional coating layer such as an adherent layer, an additional layer comprising a therapeutic agent, or a top coating layer. It should be noted that such additional layers are considered distinct and separate layers from the coating layer of the invention which comprises paclitaxel and at least one organic additive and which has a low melting point. For example, while the coating layer of the invention (i.e., the coating layer comprising the paclitaxel and at least one organic additive in a form that exhibits a low melting point) does not contain surfactants, the medical device may have a separate and distinct coating layer comprising surfactant, underlying or superimposed on the coating of the invention. Similarly, although in one embodiment the coating of the invention does not contain protein, the medical device may have an additional coating layer, underlying or superimposed on the coating layer of the invention, which comprises protein. Therefore, a component of the additional coating layer will not be part of the paclitaxel-excipient material that exhibits a low melting point.
En una situación en la que un dispositivo médico tiene múltiples capas de recubrimiento además de la capa de recubrimiento de la invención, la presencia de un punto de fusión reducido puede ser difícil de confirmar. Sin embargo, en esta situación, la presencia de un punto de fusión que no corresponde a ninguno de los componentes del recubrimiento sugiere la formación de material de paclitaxel-excipiente orgánico que exhibe un punto de fusión reducido, particularmente si las endotermas de fusión características correspondientes al paclitaxel y al excipiente orgánico también están ausentes.In a situation where a medical device has multiple coating layers in addition to the coating layer of the invention, the presence of a low melting point can be difficult to confirm. However, in this situation, the presence of a melting point that does not correspond to any of the coating components suggests the formation of paclitaxel-organic excipient material exhibiting a reduced melting point, particularly if the corresponding characteristic melting endotherms paclitaxel and the organic excipient are also absent.
Tal como se discutió anteriormente, un desafío particular cuando se desarrolla un recubrimiento de fármaco sólido para un dispositivo médico es lograr un equilibrio entre tener una adhesión suficiente al dispositivo de manera que el recubrimiento no se pierda/dañe durante el tránsito, pero también tener características de liberación adecuadas tales que el fármaco se transferirá desde el recubrimiento al tejido diana, es decir, si la adhesión del recubrimiento es demasiado fuerte, el recubrimiento será duradero pero se liberará una cantidad insuficiente del fármaco y dará como resultado una eficacia subóptima. Por el contrario, un recubrimiento puede tener excelentes características de liberación, pero si el recubrimiento no tiene suficiente adherencia al dispositivo, entonces no alcanzará el tejido diana una cantidad suficiente de fármaco y la liberación involuntaria del fármaco en áreas distintas al tejido diana puede ser perjudicial para el paciente.As discussed above, a particular challenge when developing a solid drug coating for a medical device is striking a balance between having sufficient adhesion to the device so that the coating is not lost / damaged during transit, but also having characteristics appropriate release rates such that the drug will transfer from the coating to the target tissue, ie if the coating adhesion is too strong, the coating will be durable but insufficient drug will be released and will result in suboptimal efficacy. In contrast, a coating can have excellent release characteristics, but if the coating does not have sufficient adhesion to the device, then a sufficient amount of drug will not reach the target tissue and inadvertent drug release in areas other than the target tissue can be detrimental. for the patient.
La capa de recubrimiento de la presente invención proporciona un buen equilibrio de buena adhesión a un dispositivo médico, minimizando o incluso eliminando la pérdida de recubrimiento durante el tránsito del dispositivo, y características de liberación adecuadas para que el paclitaxel se administre de una manera eficaz y eficiente al tejido diana. Las composiciones de paclitaxel-excipiente de la invención se recubrieron sobre globos como se describe en el Ejemplo 3, y la durabilidad de los recubrimientos se evaluó usando un ensayo de adhesión, como se describe en el Ejemplo 4. Los resultados del experimento se resumen en la Figura 2, donde se puede observar que la adición de un excipiente aumenta la adherencia del recubrimiento al globo, tal como se refleja por el menor % de recubrimiento de fármaco perdido durante la agitación para todas las capas de recubrimiento que contienen un excipiente. Tal como se indica en el Ejemplo 4, se encontró que la adherencia de un recubrimiento de solo paclitaxel era a primera vista tan pobre que no se incluyó en la prueba. Los Ejemplos 5 y 6 describen ensayos in vitro e in vivo para examinar globos recubiertos según el Ejemplo 2 para determinar su eficacia en la transferencia de paclitaxel desde la superficie del globo a un tejido vascular. Tal como se resume en las Figuras 3, 5 y 6, se observó una transferencia significativa de paclitaxel desde la superficie del globo al tejido diana.The coating layer of the present invention provides a good balance of good adhesion to a medical device, minimizing or even eliminating loss of coating during transit of the device, and adequate release characteristics for paclitaxel to be administered in an effective and efficient manner. efficient to the target tissue. The paclitaxel-excipient compositions of the invention were coated on balloons as described in Example 3, and the durability of the coatings was evaluated using an adhesion test, as described in Example 4. The results of the experiment are summarized in Figure 2, where it can be seen that the addition of an excipient increases the adhesion of the coating to the balloon, as reflected by the lower% of drug coating lost during agitation for all coating layers containing an excipient. As indicated in Example 4, the adhesion of a paclitaxel-only coating was found to be at first sight so poor that it was not included in the test. Examples 5 and 6 describe in vitro and in vivo assays to examine coated balloons according to Example 2 for their effectiveness in transferring paclitaxel from the balloon surface to vascular tissue. As summarized in Figures 3, 5 and 6, a significant transfer of paclitaxel was observed from the balloon surface to the target tissue.
En una realización, el recubrimiento de la invención tiene una adherencia adecuada, de tal manera que menos del 40% del paclitaxel se pierde durante la agitación, por ejemplo, menos del 30%, menos del 25%, menos del 20%, menos del 15%, menos del 10% o menos del 5%, usando el Método de Ensayo C, tal como se describe en el Ejemplo 4.In one embodiment, the coating of the invention has adequate adhesion such that less than 40% of the paclitaxel is lost during agitation, for example, less than 30%, less than 25%, less than 20%, less than 15%, less than 10% or less than 5%, using Test Method C, as described in Example 4.
En una realización, el recubrimiento de la invención tiene características de liberación adecuadas, de modo que usando el Método de Ensayo A, un globo recubierto de la invención liberará al menos 50 gg de fármaco por g de tejido (gg/g), por ejemplo, al menos 60 gg/g, al menos 70 gg/g o al menos 80 gg/g de paclitaxel al tejido analizado, tal como se describe en el Ejemplo 5.In one embodiment, the coating of the invention has adequate release characteristics, such that using Test Method A, a coated balloon of the invention will release at least 50 gg of drug per g of tissue. (gg / g), for example, at least 60 gg / g, at least 70 gg / g or at least 80 gg / g of paclitaxel to the analyzed tissue, as described in Example 5.
Las características de liberación de una composición de la invención pueden determinar su idoneidad para un uso en el recubrimiento de un tipo particular de dispositivo médico. Los recubrimientos de la invención que exhiben una liberación muy rápida de paclitaxel son particularmente adecuados para su uso en un DEB, donde una vez inflado el globo está en contacto con el tejido diana durante un período de tiempo relativamente corto antes de ser retirado. Por el contrario, un recubrimiento que exhibe una liberación relativamente más lenta de paclitaxel es más adecuado para su uso en un DES (o estent o injerto de estent (SSG)) que se retiene dentro del vaso.The release characteristics of a composition of the invention can determine its suitability for use in coating a particular type of medical device. Coatings of the invention that exhibit very rapid release of paclitaxel are particularly suitable for use in a DEB, where once inflated the balloon is in contact with the target tissue for a relatively short period of time before being removed. In contrast, a coating that exhibits a relatively slower release of paclitaxel is more suitable for use in a DES (or stent or stent graft (SSG)) that is retained within the vessel.
Métodos terapéuticosTherapeutic methods
Los dispositivos médicos recubiertos con las nuevas composiciones de excipiente de paclitaxel de la invención son útiles en terapia médica.Medical devices coated with the novel paclitaxel excipient compositions of the invention are useful in medical therapy.
En un aspecto de la descripción, se proporciona un dispositivo médico con una capa de recubrimiento como se describe anteriormente para su uso en el tratamiento de tejidos en el cuerpo humano o animal. El tejido que se va a tratar incluye cualquier cavidad corporal, espacio o conducto(s) de órgano hueco, como vasos sanguíneos, tracto urinario, tracto intestinal, cavidad nasal, vaina neural, regiones intervertebrales, cavidades óseas, esófago, espacios intrauterinos, páncreas. y conductos biliares, recto y aquellos espacios corporales previamente intervenidos que tienen implantados injertos vasculares, estents, prótesis u otro tipo de implantes médicos.In one aspect of the description, a medical device is provided with a coating layer as described above for use in treating tissues in the human or animal body. The tissue to be treated includes any body cavity, hollow organ space or duct (s), such as blood vessels, urinary tract, intestinal tract, nasal cavity, neural sheath, intervertebral regions, bone cavities, esophagus, intrauterine spaces, pancreas . and bile ducts, rectum and those previously operated body spaces that have implanted vascular grafts, stents, prostheses or other types of medical implants.
El dispositivo médico con una capa de recubrimiento como se describe en este documento puede ser de utilidad en la eliminación de obstrucciones tales como émbolos y trombos de los vasos sanguíneos, como un dispositivo de dilatación para restaurar la permeabilidad a un pasaje corporal ocluido, como un dispositivo de oclusión para administrar selectivamente un medio para obstruir o llenar un pasaje o espacio, y como mecanismo de centrado de instrumentos transluminales como catéteres.The medical device with a covering layer as described herein may be of use in the removal of obstructions such as emboli and thrombi from blood vessels, as a dilatation device to restore patency to an occluded body passage, such as a occlusion device for selectively delivering a medium to obstruct or fill a passage or space, and as a centering mechanism for transluminal instruments such as catheters.
En un aspecto de la descripción, se proporciona un dispositivo médico con una capa de recubrimiento como se describe anteriormente para su uso en la prevención o el tratamiento de la estenosis o reestenosis en un vaso sanguíneo del cuerpo humano. En otro aspecto de la descripción, se proporciona un dispositivo médico con una capa de recubrimiento como se describe anteriormente para su uso en la prevención o el tratamiento de la estenosis o reestenosis en un vaso sanguíneo del cuerpo humano, donde han fallado construcciones de elución colocadas previamente. En otra realización, se puede usar un dispositivo médico con una capa de recubrimiento como se describe en el presente documento para establecer o mantener sitios de acceso arteriovenoso, por ejemplo, los que se usan durante la diálisis renal.In one aspect of the description, a medical device is provided with a coating layer as described above for use in the prevention or treatment of stenosis or restenosis in a blood vessel of the human body. In another aspect of the description, a medical device is provided with a coating layer as described above for use in the prevention or treatment of stenosis or restenosis in a blood vessel of the human body, where elution constructs placed have failed. previously. In another embodiment, a medical device with a covering layer as described herein can be used to establish or maintain arteriovenous access sites, for example, those used during kidney dialysis.
En una realización, dicho dispositivo médico con una capa de recubrimiento como se describe en el presente documento puede usarse para angioplastia transluminal percutánea (PTA) en pacientes con enfermedad obstructiva de las arterias periféricas.In one embodiment, said medical device with a covering layer as described herein can be used for percutaneous transluminal angioplasty (PTA) in patients with obstructive peripheral artery disease.
En otro aspecto de la descripción se proporciona un método para la prevención o el tratamiento de estenosis o reestenosis que comprende insertar transitoria o permanentemente en dicho vaso sanguíneo en el cuerpo humano un dispositivo médico con una capa de recubrimiento como se describe anteriormente.In another aspect of the description there is provided a method for the prevention or treatment of stenosis or restenosis comprising transiently or permanently inserting into said blood vessel in the human body a medical device with a covering layer as described above.
Las composiciones sólidas de paclitaxel-excipiente que exhiben una endoterma de fusión deprimida, como se describe anteriormente, son útiles para revestir una superficie exterior de un dispositivo médico, pero pueden tener una utilidad adicional en sí mismas como composiciones farmacéuticas.Solid paclitaxel-excipient compositions exhibiting a depressed melting endotherm, as described above, are useful for coating an exterior surface of a medical device, but may have additional utility in and of themselves as pharmaceutical compositions.
En una realización, se proporciona una composición sólida particulada libre de tensioactivos que comprende un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico, donde al menos una proporción de la composición particulada se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel y donde el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica.In one embodiment, a surfactant-free particulate solid composition is provided comprising a therapeutic agent and at least one organic additive, wherein at least a proportion of the particulate composition melts as a single phase at a temperature lower than the melting point. the therapeutic agent and the at least one organic additive when in pure form; where the therapeutic agent is paclitaxel and where the at least one organic additive is independently selected from the list consisting of p-aminobenzoic acid, saccharin, ascorbic acid, methyl paraben, caffeine, calcium salicylate, penthetic acid, creatinine, ethylurea, acetaminophen , aspirin, theobromine, tryptophan, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, theophylline, and sodium saccharin.
En otra realización, se proporciona una composición sólida particulada libre de tensioactivos que comprende una mezcla de componentes, (a) un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico en forma de partículas que se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y el del al menos un aditivo orgánico en forma pura, y (b) un componente que es el aditivo orgánico en forma de partículas que funde a una temperatura igual o próxima a la del al menos un aditivo orgánico en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel y donde el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica. In another embodiment, a surfactant-free particulate solid composition is provided comprising a mixture of components, (a) a therapeutic agent, and at least one particulate organic additive that melts as a single phase at a temperature lower than that of melting point of the therapeutic agent and that of the at least one organic additive in pure form, and (b) a component that is the organic additive in particulate form that melts at a temperature equal to or close to that of the at least one organic additive in pure form; where the therapeutic agent is paclitaxel and where the at least one organic additive is independently selected from the list consisting of p-aminobenzoic acid, saccharin, ascorbic acid, methyl paraben, caffeine, calcium salicylate, penthetic acid, creatinine, ethylurea, acetaminophen , aspirin, theobromine, tryptophan, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, theophylline, and sodium saccharin.
De forma adecuada, la composición sólida comprende al menos un aditivo orgánico seleccionado independientemente entre salicilato de calcio, cafeína, metil parabeno, ácido p-aminobenzoico y ácido succínico. En una realización, la composición sólida comprende ácido succínico como único aditivo orgánico o como uno de varios aditivos orgánicos. En una realización, se proporciona una composición de partículas sólidas como se ha descrito aquí anteriormente en la forma de un recubrimiento aplicado a una superficie. De forma adecuada, la superficie es la superficie exterior de un dispositivo médico. Cabe señalar que todas las realizaciones descritas anteriormente con respecto al recubrimiento de la invención se aplican igualmente a la composición sólida de la invención.Suitably, the solid composition comprises at least one organic additive independently selected from calcium salicylate, caffeine, methyl paraben, p-aminobenzoic acid, and succinic acid. In one embodiment, the solid composition comprises succinic acid as the sole organic additive or as one of several organic additives. In one embodiment, a solid particle composition is provided as described hereinbefore in the form of a coating applied to a surface. Suitably the surface is the outer surface of a medical device. It should be noted that all the embodiments described above with respect to the coating of the invention apply equally to the solid composition of the invention.
En otra realización, se proporciona una composición sólida en partículas tal como se ha descrito anteriormente para su uso en la prevención o el tratamiento de la estenosis o reestenosis. En una realización adicional se describe una composición sólida en partículas tal como se ha descrito anteriormente para el tratamiento del cáncer, en particular cánceres de ovario, mama, pulmón, esófago, región de cabeza y cuello, vejiga, próstata, cerebro, hígado, colon y linfomas. La composición sólida en partículas se puede administrar mediante cualquier método conveniente, p.ej., por administración oral, por inhalación, administración parenteral (que incluye inyección o infusión), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica, y las composiciones farmacéuticas adaptadas en consecuencia.In another embodiment, a solid particulate composition is provided as described above for use in the prevention or treatment of stenosis or restenosis. In a further embodiment a solid particulate composition is described as described above for the treatment of cancer, in particular cancers of the ovary, breast, lung, esophagus, head and neck region, bladder, prostate, brain, liver, colon and lymphomas. The solid particulate composition can be administered by any convenient method, eg, by oral, inhalation, parenteral (including injection or infusion), buccal, sublingual, nasal, rectal, or transdermal administration, and the adapted pharmaceutical compositions Consequently.
El dispositivo médico recubierto de la invención comprenderá típicamente una dosis única de paclitaxel. La dosis de paclitaxel administrada dependerá de muchos factores, incluido el tamaño del área recubierta, el tiempo que el dispositivo recubierto está en contacto con el tejido diana y la cantidad de paclitaxel en el recubrimiento. Adecuadamente, el dispositivo médico tiene una capa de recubrimiento que contiene un promedio de 0,1 a 10 gg/mm2 de paclitaxel, tal como 0,2-8 gg/mm2, 0,5-5 gg/mm2 o 1 -4 gg/mm2 p.ej. 2 gg/mm2, 3 gg/mm2 o 4 gg/mm2 de paclitaxel. La superficie aparente revestida no tiene en cuenta las consideraciones de porosidad de un material de sustrato poroso. Si el material del sustrato es poroso, el efecto de la porosidad en el área de la superficie no se considera para estos cálculos. Por ejemplo, el área de superficie aparente de un injerto vascular tubular cilíndrico de ePTFE (que está hecho de un material poroso) con un recubrimiento de excipiente de paclitaxel de la invención que comprende la superficie interna del injerto tubular, se calcula tal cual para cualquier geometría cilíndrica como 2nrL: donde r es el radio interior del injerto; L es la longitud axial; y n es el número pi. Es importante señalar que la naturaleza porosa del ePTFE y su efecto sobre el área superficial no se tienen en cuenta en este documento. En consecuencia, se considera que los materiales de sustrato no porosos que se cortan en cuadrados para el análisis tienen un área superficial igual a la longitud multiplicada por la anchura.The coated medical device of the invention will typically comprise a single dose of paclitaxel. The dose of paclitaxel administered will depend on many factors, including the size of the coated area, the length of time the coated device is in contact with the target tissue, and the amount of paclitaxel in the coating. Suitably, the medical device has a coating layer containing an average of 0.1 to 10 gg / mm2 of paclitaxel, such as 0.2-8 gg / mm2, 0.5-5 gg / mm2, or 1-4 gg. / mm2 eg 2 gg / mm2, 3 gg / mm2 or 4 gg / mm2 of paclitaxel. The apparent coated surface does not take into account the porosity considerations of a porous substrate material. If the substrate material is porous, the effect of porosity on the surface area is not considered for these calculations. For example, the apparent surface area of a cylindrical tubular ePTFE vascular graft (which is made of a porous material) with a paclitaxel excipient coating of the invention comprising the inner surface of the tubular graft, is calculated as is for any cylindrical geometry as 2nrL: where r is the interior radius of the graft; L is the axial length; and n is the number pi. It is important to note that the porous nature of ePTFE and its effect on surface area are not considered in this document. Consequently, non-porous substrate materials that are cut into squares for analysis are considered to have a surface area equal to length times width.
El dispositivo médico recubierto de la invención contendrá típicamente 0,1-300 mg de paclitaxel en total, por ejemplo 0,1-250 mg, 0,1-200 mg, 0,1-150 mg, 0,1-100 mg, 0,1-90 mg, 0,1-80 mg, 0,1-70 mg, 0,1-60 mg, 0,1-50 mg, 0,1-40 mg, 0,1-30 mg, 0,2-20 mg, 0,2-10 mg o 0,2-5 mg. En una realización, el dispositivo médico recubierto es un globo y la capa de recubrimiento contiene 20 mg de paclitaxel en total. En una realización, el dispositivo médico recubierto es un estent y la capa de recubrimiento contiene 10 mg de paclitaxel en total. En una realización, el dispositivo médico recubierto es un injerto de estent y la capa de recubrimiento contiene 10 mg de paclitaxel en total.The coated medical device of the invention will typically contain 0.1-300 mg of paclitaxel in total, for example 0.1-250 mg, 0.1-200 mg, 0.1-150 mg, 0.1-100 mg, 0.1-90mg, 0.1-80mg, 0.1-70mg, 0.1-60mg, 0.1-50mg, 0.1-40mg, 0.1-30mg, 0 , 2-20 mg, 0.2-10 mg or 0.2-5 mg. In one embodiment, the coated medical device is a balloon and the coating layer contains 20 mg of paclitaxel in total. In one embodiment, the coated medical device is a stent and the coating layer contains 10 mg of paclitaxel in total. In one embodiment, the coated medical device is a stent graft and the coating layer contains 10 mg of paclitaxel in total.
Métodos para preparar composiciones y recubrimientos de la invención.Methods for preparing compositions and coatings of the invention.
Las composiciones sólidas particuladas de paclitaxel-excipiente se pueden preparar mediante una multitud de métodos. Un método implica la adición de disoluciones saturadas de excipiente a un vial que contiene una película de paclitaxel moldeada. La mezcla se agita hasta que se forma un precipitado, que luego se filtra y se seca para producir la composición en partículas. De forma adecuada, el al menos un aditivo orgánico se disuelve en acetona o una mezcla de acetona/agua, por ejemplo, entre aproximadamente 50/50 y 95/5, entre aproximadamente 60/40 y 90/10, entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 o entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 75/25 acetona/agua (v/v), tal como 90/10, 75/25 o 70/30 acetona/agua (v/v). En el Ejemplo 1 se describe un procedimiento representativo.Solid particulate paclitaxel-excipient compositions can be prepared by a multitude of methods. One method involves adding saturated excipient solutions to a vial containing a cast paclitaxel film. The mixture is stirred until a precipitate forms, which is then filtered and dried to produce the particulate composition. Suitably, the at least one organic additive is dissolved in acetone or an acetone / water mixture, eg, between about 50/50 and 95/5, between about 60/40 and 90/10, between about 70/30 and about 90/10 or between about 70/30 and about 75/25 acetone / water (v / v), such as 90/10, 75/25 or 70/30 acetone / water (v / v). A representative procedure is described in Example 1.
Otro método para preparar un recubrimiento de la invención es mediante la evaporación de una disolución del paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico aplicado a un dispositivo. De manera adecuada, la disolución del paclitaxel y del al menos un aditivo orgánico es una disolución en un disolvente seleccionado entre agua, acetona y mezclas de los mismos, por ejemplo entre aproximadamente 50/50 y 95/5, entre aproximadamente 60/40 y 90/10, entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 o entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 75/25 acetona/agua (v/v), tal como 90/10, 75/25 o 70/30 acetona/agua (v/v). Por tanto, en un aspecto de la invención se proporciona un método para preparar un dispositivo médico con una capa de recubrimiento tal como se describe en el presente documento, que comprende las etapas de disolver el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico en un disolvente para formar una disolución, recubrir el dispositivo con la disolución y evaporar el disolvente.Another method of preparing a coating of the invention is by evaporating a solution of the paclitaxel and the at least one organic additive applied to a device. Suitably, the solution of the paclitaxel and the at least one organic additive is a solution in a solvent selected from water, acetone and mixtures thereof, for example between about 50/50 and 95/5, between about 60/40 and 90/10, between about 70/30 and about 90/10 or between about 70/30 and about 75/25 acetone / water (v / v), such as 90/10, 75/25 or 70/30 acetone / water (v / v). Thus, in one aspect of the invention there is provided a method for preparing a medical device with a coating layer as described herein, comprising the steps of dissolving the therapeutic agent and the at least one organic additive in a solvent to form a solution, coat the device with the solution and evaporate the solvent.
Se puede aplicar un recubrimiento de la invención a un dispositivo médico usando un método que implica una cantidad mínima de disolvente o, de hecho, ningún disolvente. Por ejemplo, se puede usar un método de polvo seco que implica combinar el paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico en forma de polvo antes de aplicarlo al dispositivo para formar una composición sólida particulada, seguido opcionalmente de un tratamiento térmico. La mezcla en polvo de paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico se esteriliza adecuadamente sobre el dispositivo, que opcionalmente comprende una capa adhesiva (como se ha descrito anteriormente), que puede ir seguido de un tratamiento térmico, por ejemplo, para fijar la capa a la superficie del dispositivo. A coating of the invention can be applied to a medical device using a method that involves a minimal amount of solvent, or indeed no solvent. For example, a dry powder method can be used which involves combining the paclitaxel and the at least one organic additive in powder form before applying it to the device to form a solid particulate composition, optionally followed by heat treatment. The powder mixture of paclitaxel and the at least one organic additive is suitably sterilized on the device, optionally comprising an adhesive layer (as described above), which may be followed by heat treatment, for example, to fix the layer. to the surface of the device.
Por tanto, en una realización se proporciona un método para preparar un dispositivo médico tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento que comprende las etapas de combinar el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico en forma de polvo, y luego aplicar el polvo al dispositivo para formar una composición sólida de partículas. Posteriormente se puede aplicar una etapa de tratamiento térmico adicional, por ejemplo, para fijar el recubrimiento a la superficie del dispositivo médico.Thus, in one embodiment there is provided a method for preparing a medical device as described hereinbefore comprising the steps of combining the therapeutic agent and the at least one organic additive in powder form, and then applying the powder to the device to form a solid composition of particles. A further heat treatment step can then be applied, for example, to secure the coating to the surface of the medical device.
Se pueden utilizar varios métodos para formar el recubrimiento de la invención mediante la evaporación de una disolución de paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico. La disolución de paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico se puede pipetear sobre la superficie exterior del dispositivo, que está en rotación, p.ej. pipetear 90-100 pL de la disolución de recubrimiento sobre el dispositivo cada vez. Alternativamente, el dispositivo puede simplemente sumergirse en la disolución de paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico, eliminarse y luego secarse al aire. El proceso de inmersión y secado se puede repetir tantas veces como sea necesario para lograr el espesor de recubrimiento o la carga de paclitaxel deseados. Se pueden usar otras técnicas tales como fundición, hilado, pulverización, impresión por chorro de tinta, técnicas electrostáticas, pintura, recubrimiento por dispersión, recubrimiento en polvo o combinaciones de los mismos para formar el recubrimiento.Various methods can be used to form the coating of the invention by evaporating a solution of paclitaxel and the at least one organic additive. The solution of paclitaxel and the at least one organic additive can be pipetted onto the outer surface of the device, which is rotating, eg pipetting 90-100 pL of the coating solution onto the device each time. Alternatively, the device can simply be dipped in the solution of paclitaxel and the at least one organic additive, removed, and then air dried. The dipping and drying process can be repeated as many times as necessary to achieve the desired coating thickness or loading of paclitaxel. Other techniques such as casting, spinning, spraying, ink jet printing, electrostatic techniques, painting, dispersion coating, powder coating or combinations thereof can be used to form the coating.
Después de la aplicación del recubrimiento, puede ser necesaria una etapa de secado. El entorno de secado del recubrimiento se puede controlar en función del tiempo, tal como controlando/modulando la composición del aire, el caudal y los patrones de flujo, la temperatura del aire, el calentamiento localizado (por ejemplo, una lámpara de calor), etc., para controlar así las propiedades físicas del recubrimiento.After application of the coating, a drying step may be necessary. The coating drying environment can be controlled as a function of time, such as by controlling / modulating air composition, flow rate and flow patterns, air temperature, localized heating (e.g. a heat lamp), etc., to thereby control the physical properties of the coating.
En una realización, el o un aditivo orgánico es PABA y el % en peso de paclitaxel en la disolución de pipeteado/inmersión (en base al peso total de los componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 30% p/p y aproximadamente 90% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 40% p/p y aproximadamente 80% p/p. En una realización, el un aditivo orgánico es PABA y la relación (% en peso) de paclitaxel:PABA en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 2:3 y aproximadamente 4:1.In one embodiment, the or an organic additive is PABA and the weight% of paclitaxel in the pipetting / dipping solution (based on the total weight of the added solid components) is between about 30% w / w and about 90% w / w, for example between about 40% w / w and about 80% w / w. In one embodiment, the one organic additive is PABA and the ratio (wt%) of paclitaxel: PABA in the dip / pipetting solution (based on total weight of added solid components) is between about 3: 7 and about 9: 1, for example between about 2: 3 and about 4: 1.
En una realización, el o un aditivo orgánico es PABA y la relación (% en peso) de paclitaxel:PABA en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 2:3 y aproximadamente 4:1, donde la disolución de inmersión/pipeteo es una disolución de entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 de acetona/agua (v/v).In one embodiment, the organic additive or additive is PABA and the ratio (wt%) of paclitaxel: PABA in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of solid components added) is between about 3: 7 and about 9 : 1, for example between about 2: 3 and about 4: 1, where the dip / pipetting solution is a solution of between about 70/30 and about 90/10 acetone / water (v / v).
En una realización, el o un aditivo orgánico es metil parabeno y el % en peso de paclitaxel en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 45% p/p y aproximadamente 85% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 55% p/p y aproximadamente 70% p/p. En una realización, el un aditivo orgánico es metil parabeno y la relación (% en peso) de paclitaxel:metil parabeno en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 4:5 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 7:3.In one embodiment, the or an organic additive is methyl paraben and the weight% of paclitaxel in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of added solid components) is between about 45% w / w and about 85% w / w, for example between about 55% w / w and about 70% w / w. In one embodiment, the an organic additive is methyl paraben and the ratio (wt%) of paclitaxel: methyl paraben in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of solid components added) is between about 4: 5 and about 9: 1, for example between about 1: 1 and about 7: 3.
En una realización, el o un aditivo orgánico es metil parabeno y la relación (% en peso) de paclitaxel:metil parabeno en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 4:5 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 7:3, donde la disolución de inmersión/pipeteo es una disolución de entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 de acetona/agua (v/v).In one embodiment, the organic additive or additive is methyl paraben and the ratio (wt%) of paclitaxel: methyl paraben in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of solid components added) is between about 4: 5 and about 9: 1, for example about 1: 1 to about 7: 3, where the dip / pipetting solution is a about 70/30 to about 90/10 acetone / water (v / v) solution.
En una realización, el o un aditivo orgánico es cafeína y el % en peso de paclitaxel en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 70% p/p y aproximadamente 95% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 75% p/p y aproximadamente 90% p/p. En una realización, el o un aditivo orgánico es cafeína y la relación (% en peso) de paclitaxel:cafeína en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de los componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 95:5, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 9:1 en peso.In one embodiment, the or an organic additive is caffeine and the weight% of paclitaxel in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of added solid components) is between about 70% w / w and about 95% w / w , for example between about 75% w / w and about 90% w / w. In one embodiment, the organic additive or additive is caffeine and the ratio (% by weight) of paclitaxel: caffeine in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of the added solid components) is between about 7: 3 and about 95: 5, for example between about 3: 1 and about 9: 1 by weight.
En una realización, el o un aditivo orgánico es cafeína y la relación (% en peso) de paclitaxel:cafeína en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de los componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 95:5, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 9:1, donde la disolución de inmersión/pipeteo es una disolución de entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 de acetona/agua (v/v).In one embodiment, the organic additive or additive is caffeine and the ratio (% by weight) of paclitaxel: caffeine in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of the added solid components) is between about 7: 3 and about 95: 5, for example between about 3: 1 and about 9: 1, where the dip / pipetting solution is a solution of between about 70/30 and about 90/10 acetone / water (v / v).
En una realización, el o un aditivo orgánico es salicilato de calcio y el % en peso de paclitaxel en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 70% p/p y aproximadamente 90% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 75% p/p y aproximadamente 80% p/p. En una realización, el o un aditivo orgánico es salicilato de calcio y la relación (% en peso) de paclitaxel:salicilato de calcio en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 4:1. In one embodiment, the or an organic additive is calcium salicylate and the% by weight of paclitaxel in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of added solid components) is between about 70% w / w and about 90% w / w, for example between about 75% w / w and about 80% w / w. In one embodiment, the or an organic additive is calcium salicylate and the ratio (% by weight) of paclitaxel: calcium salicylate in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of solid components added) is between about 7: 3 and about 9: 1, for example between about 3: 1 and about 4: 1.
En una realización, el o un aditivo orgánico es salicilato de calcio y la relación (% en peso) de paclitaxel:salicilato de calcio en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 4:1, donde la disolución de inmersión/pipeteo es una disolución de entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 de acetona/agua (v/v).In one embodiment, the or an organic additive is calcium salicylate and the ratio (% by weight) of paclitaxel: calcium salicylate in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of solid components added) is between about 7: 3 and about 9: 1, for example between about 3: 1 and about 4: 1, where the dip / pipetting solution is a solution of between about 70/30 and about 90/10 acetone / water (v / v) .
En una realización, el o un aditivo orgánico es ácido succínico y el % en peso de paclitaxel en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 70% p/p y aproximadamente 90% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 75% p/p y aproximadamente 85% p/p. En una realización, el o un aditivo orgánico es ácido succínico y la relación (% en peso) de paclitaxel:ácido succínico en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 % p/p y aproximadamente 6:1.In one embodiment, the or an organic additive is succinic acid and the weight% of paclitaxel in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of added solid components) is between about 70% w / w and about 90% w / w, for example between about 75% w / w and about 85% w / w. In one embodiment, the or an organic additive is succinic acid and the ratio (wt%) of paclitaxel: succinic acid in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of solid components added) is between about 7: 3 and about 9: 1, for example between about 3: 1% w / w and about 6: 1.
En una realización, el o un aditivo orgánico es ácido succínico y la relación (% en peso) de paclitaxel:ácido succínico en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 % p/p y aproximadamente 6:1, donde la disolución de inmersión/pipeteo es una disolución de entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 de acetona/agua (v/v).In one embodiment, the or an organic additive is succinic acid and the ratio (wt%) of paclitaxel: succinic acid in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of solid components added) is between about 7: 3 and about 9: 1, for example between about 3: 1% w / w and about 6: 1, where the dip / pipetting solution is a solution of between about 70/30 and about 90/10 acetone / water (v / v ).
En una realización, el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente del grupo que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica, y el % en peso de paclitaxel en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 30% p/p y aproximadamente 90% p/p, tal como entre aproximadamente 50% p/p y aproximadamente 90% p/p.In one embodiment, the at least one organic additive is independently selected from the group consisting of p-aminobenzoic acid, saccharin, ascorbic acid, methyl paraben, caffeine, calcium salicylate, penthetic acid, creatinine, ethylurea, acetaminophen, aspirin, theobromine, tryptophan, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, theophylline and sodium saccharin, and the% by weight of paclitaxel in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of added solid components) is between approximately 30% w / w and approximately 90% w / w, such as between about 50% w / w and about 90% w / w.
En una realización, el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente del grupo que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica, y la relación (% en peso) de paclitaxel:aditivo orgánico (total) en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, tal como entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 9:1.In one embodiment, the at least one organic additive is independently selected from the group consisting of p-aminobenzoic acid, saccharin, ascorbic acid, methyl paraben, caffeine, calcium salicylate, penthetic acid, creatinine, ethylurea, acetaminophen, aspirin, theobromine, tryptophan, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, theophylline and sodium saccharin, and the ratio (wt%) of paclitaxel: organic additive (total) in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of added solid components) it is between about 3: 7 and about 9: 1, such as between about 1: 1 and about 9: 1.
En una realización, el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente del grupo que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica, y la relación (% en peso) de paclitaxel:aditivo orgánico (total) en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, tal como entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 9:1, donde la disolución de inmersión/pipeteo es una disolución de entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 acetona/agua (v/v ).In one embodiment, the at least one organic additive is independently selected from the group consisting of p-aminobenzoic acid, saccharin, ascorbic acid, methyl paraben, caffeine, calcium salicylate, penthetic acid, creatinine, ethylurea, acetaminophen, aspirin, theobromine, tryptophan, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, theophylline and sodium saccharin, and the ratio (wt%) of paclitaxel: organic additive (total) in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of added solid components) is between about 3: 7 and about 9: 1, such as between about 1: 1 and about 9: 1, where the dip / pipetting solution is a solution of between about 70/30 and about 90/10 acetone / water ( v / v).
En una realización, el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico y el % en peso de paclitaxel en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 30% p/p y aproximadamente 90% p/p, tal como entre aproximadamente 50% p/p y aproximadamente 90% p/p. In one embodiment, the at least one organic additive is independently selected from the list consisting of p- aminobenzoic acid, methyl paraben, caffeine, calcium salicylate and succinic acid and the% by weight of paclitaxel in the pipetting / immersion solution ( based on the total weight of solid components added) is between about 30% w / w and about 90% w / w, such as between about 50% w / w and about 90% w / w.
En una realización, el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico y la relación (% en peso) de paclitaxel:aditivo orgánico (total) en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, tal como entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 9:1.In one embodiment, the at least one organic additive is independently selected from the list consisting of p-aminobenzoic acid, methyl paraben, caffeine, calcium salicylate, and succinic acid and the ratio (% by weight) of paclitaxel: organic additive (total ) in the pipetting / dipping solution (based on the total weight of added solid components) is between about 3: 7 and about 9: 1, such as between about 1: 1 and about 9: 1.
En una realización, el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico y la relación (% en peso) de paclitaxel:aditivo orgánico (total) en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de los componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, tal como entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 9:1, donde la disolución de inmersión/pipeteo es una disolución de entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 acetona/agua (v/v).In one embodiment, the at least one organic additive is independently selected from the list consisting of p-aminobenzoic acid, methyl paraben, caffeine, calcium salicylate, and succinic acid and the ratio (% by weight) of paclitaxel: organic additive (total ) in the pipetting / dipping solution (based on the total weight of the added solid components) is between about 3: 7 and about 9: 1, such as between about 1: 1 and about 9: 1, where the dipping solution / pipetting is a solution of between about 70/30 and about 90/10 acetone / water (v / v).
En una realización, el aditivo orgánico es ácido succínico y la relación (% en peso) de paclitaxel:ácido succínico en la solución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 6:1, donde la disolución de inmersión/pipeteo es una disolución de entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 de acetona/agua (v/v).In one embodiment, the organic additive is succinic acid and the ratio (wt%) of paclitaxel: succinic acid in the pipetting / immersion solution (based on the total weight of solid components added) is between about 3: 1 and about 6 : 1, where the dip / pipetting solution is about a 70/30 to about 90/10 acetone / water (v / v) solution.
Normalmente, el recubrimiento de la invención tendrá un espesor total medio de aproximadamente 0,1 gm a aproximadamente 200 gm, tal como de aproximadamente 0,2 gm a aproximadamente 100 gm. El espesor del recubrimiento se puede medir utilizando un medidor o analizador de espesor de recubrimiento adecuado. Typically, the coating of the invention will have an average total thickness of from about 0.1 gm to about 200 gm, such as from about 0.2 gm to about 100 gm. Coating thickness can be measured using a suitable coating thickness gauge or analyzer.
Cabe señalar que los métodos de preparación de la capa de recubrimiento o composición de la invención descritos anteriormente (por ejemplo, métodos de polvo seco y métodos de evaporación de disolvente) son todos igualmente adecuados para preparar las diversas realizaciones de recubrimiento y composición descritas anteriormente.It should be noted that the methods of preparing the coating layer or composition of the invention described above (eg, dry powder methods and solvent evaporation methods) are all equally suitable for preparing the various coating and composition embodiments described above.
Otras realizaciones de la invenciónOther embodiments of the invention
En un aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, teniendo el dispositivo una capa de recubrimiento sólida particulada aplicada a una superficie exterior del dispositivo, estando dicha superficie compuesta de un material seleccionado entre nailon y ePTFE, comprendiendo la capa de recubrimiento un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico; donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel y donde el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en salicilato de calcio, cafeína, metil parabeno, ácido paminobenzoico y ácido succínico.In one aspect of the invention, there is provided a medical device for delivering a therapeutic agent to tissue, the device having a particulate solid coating layer applied to an outer surface of the device, said surface being composed of a material selected from nylon and ePTFE. , the coating layer comprising a therapeutic agent and at least one organic additive; wherein at least a proportion of the particulate coating layer comprising the therapeutic agent and the at least one organic additive melts as a single phase at a temperature lower than the melting point of the therapeutic agent and the at least one organic additive when they are in pure form; where the therapeutic agent is paclitaxel and where the at least one organic additive is independently selected from the list consisting of calcium salicylate, caffeine, methyl paraben, paminobenzoic acid, and succinic acid.
En otro aspecto de la descripción se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, el dispositivo tiene una capa de recubrimiento sólida particulada libre de tensioactivos aplicada a una superficie exterior del dispositivo, la capa de recubrimiento comprende un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico no polimérico que es hidrolíticamente estable; donde la capa de recubrimiento particulada comprende una mezcla de componentes, (a) el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico en una forma que funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico aditivo cuando están en forma pura, y (b) el al menos un aditivo orgánico en una forma que funde a una temperatura igual o cercana a la de dicho aditivo orgánico en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel; y donde el agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, es estable frente a la esterilización con óxido de etileno. In another aspect of the disclosure there is provided a medical device for delivering a therapeutic agent to tissue, the device has a surfactant-free particulate solid coating layer applied to an outer surface of the device, the coating layer comprises a therapeutic agent and at the minus one non-polymeric organic additive that is hydrolytically stable; wherein the particulate coating layer comprises a mixture of components, (a) the therapeutic agent and the at least one organic additive in a form that melts as a single phase at a temperature lower than the melting point of the therapeutic agent and the al less one organic additive additive when in pure form, and (b) the at least one organic additive in a form that melts at a temperature equal to or close to that of said organic additive in pure form; where the therapeutic agent is paclitaxel; and where the therapeutic agent, when formulated in the coating layer, is stable against ethylene oxide sterilization.
En un aspecto adicional de la descripción se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, el dispositivo tiene una capa de recubrimiento sólida particulada libre de tensioactivos aplicada a una superficie exterior del dispositivo, la capa de recubrimiento comprende un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico no polimérico que es hidrolíticamente estable; donde la capa de recubrimiento particulada se forma por evaporación de una disolución del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico aplicado al dispositivo para formar una composición sólida particulada, donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del aditivo terapéutico y al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel; y donde el agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, es estable frente a la esterilización con óxido de etileno.In a further aspect of the disclosure there is provided a medical device for delivering a therapeutic agent to tissue, the device has a surfactant-free particulate solid coating layer applied to an outer surface of the device, the coating layer comprises a therapeutic agent and at least one non-polymeric organic additive that is hydrolytically stable; wherein the particulate coating layer is formed by evaporation of a solution of the therapeutic agent and the at least one organic additive applied to the device to form a solid particulate composition, where at least a proportion of the particulate coating layer melts as a single phase at a temperature lower than the melting point of the therapeutic additive and at least one organic additive when in pure form; where the therapeutic agent is paclitaxel; and where the therapeutic agent, when formulated in the coating layer, is stable against ethylene oxide sterilization.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, el dispositivo tiene una capa de recubrimiento sólida particulada aplicada a una superficie exterior del dispositivo, dicha superficie está compuesta de un material seleccionado entre nailon y ePTFE, comprendiendo la capa de recubrimiento un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico; donde la capa de recubrimiento se forma por evaporación de una disolución del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico aplicado al dispositivo para formar una composición sólida particulada, donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico o del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel, donde el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en salicilato de calcio, cafeína, metil parabeno, ácido p-aminobenzoico y ácido succínico, y donde la disolución del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico es una disolución en un disolvente seleccionado entre agua, acetona y mezclas de los mismos. In a further aspect of the invention, a medical device is provided for delivering a therapeutic agent to a tissue, the device has a particulate solid coating layer applied to an outer surface of the device, said surface is composed of a material selected from nylon and ePTFE, the coating layer comprising a therapeutic agent and at least one organic additive; wherein the coating layer is formed by evaporation of a solution of the therapeutic agent and the at least one organic additive applied to the device to form a solid particulate composition, where at least a proportion of the particulate coating layer melts as a single phase to a temperature lower than the melting point of the therapeutic agent or the at least one organic additive when in pure form; where the therapeutic agent is paclitaxel, where the at least one organic additive is independently selected from the list consisting of calcium salicylate, caffeine, methyl paraben, p-aminobenzoic acid, and succinic acid, and where the dissolution of the therapeutic agent and the al The least one organic additive is a solution in a solvent selected from water, acetone, and mixtures thereof.
En un aspecto adicional de la descripción se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, el dispositivo tiene una capa de recubrimiento sólida particulada libre de tensioactivos aplicada a una superficie exterior del dispositivo, la capa de recubrimiento comprende un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico no polimérico que es hidrolíticamente estable; donde la capa de recubrimiento particulada se forma mediante la evaporación de una disolución del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico aplicado al dispositivo para formar una composición sólida particulada que comprende (a) un componente que se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico o del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura, y (b) un componente que funde a una temperatura igual o cercana a la del al menos un aditivo orgánico en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel; y donde el agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, es estable frente a la esterilización con óxido de etileno.In a further aspect of the disclosure there is provided a medical device for delivering a therapeutic agent to tissue, the device has a surfactant-free particulate solid coating layer applied to an outer surface of the device, the coating layer comprises a therapeutic agent and at least one non-polymeric organic additive that is hydrolytically stable; wherein the particulate coating layer is formed by evaporation of a solution of the therapeutic agent and the at least one organic additive applied to the device to form a solid particulate composition comprising (a) a component that melts as a single phase at a temperature lower than the melting point of the therapeutic agent or of the at least one organic additive when in pure form, and (b) a component that melts at a temperature equal to or close to that of the at least one organic additive in pure form; where the therapeutic agent is paclitaxel; and where the therapeutic agent, when formulated in the coating layer, is stable against ethylene oxide sterilization.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, el dispositivo tiene una capa de recubrimiento sólida particulada libre de tensioactivos aplicada a una superficie exterior del dispositivo, la capa de recubrimiento comprende un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico seleccionado independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica; donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del aditivo terapéutico o del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; y donde el agente terapéutico es paclitaxel.In a further aspect of the invention there is provided a medical device for delivering a therapeutic agent to tissue, the device has a surfactant-free particulate solid coating layer applied to an outer surface of the device, the coating layer comprises a therapeutic agent and at least one organic additive independently selected from the list consisting of p-aminobenzoic acid, saccharin, ascorbic acid, methyl paraben, caffeine, calcium salicylate, pentetic acid, creatinine, ethylurea, acetaminophen, aspirin, theobromine, tryptophan, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, theophylline, and sodium saccharin; where at least a proportion of the particulate coating layer comprising the therapeutic agent and the at least one additive organic melts as a single phase at a temperature lower than the melting point of the therapeutic additive or of the at least one organic additive when in pure form; and where the therapeutic agent is paclitaxel.
En un aspecto adicional de la descripción se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, el dispositivo tiene una capa de recubrimiento sólida particulada libre de tensioactivos aplicada a una superficie del dispositivo, la capa de recubrimiento comprende un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico no polimérico que es hidrolíticamente estable; donde la capa de recubrimiento de partículas se forma combinando el agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico en forma de polvo, y luego aplicando el polvo al dispositivo (con una etapa posterior opcional de tratamiento térmico) para formar una composición sólida particulada, donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y el aditivo orgánico cuando están en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel; y donde el agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, es estable a la esterilización.In a further aspect of the description there is provided a medical device for delivering a therapeutic agent to a tissue, the device has a surfactant-free particulate solid coating layer applied to a surface of the device, the coating layer comprises a therapeutic agent and at the minus one non-polymeric organic additive that is hydrolytically stable; where the particle coating layer is formed by combining the therapeutic agent and at least one organic additive in powder form, and then applying the powder to the device (with an optional subsequent stage of heat treatment) to form a solid particulate composition, where at less a proportion of the particulate coating layer comprising the therapeutic agent and the at least one organic additive melts as a single phase at a temperature lower than the melting point of the therapeutic agent and the organic additive when in pure form; where the therapeutic agent is paclitaxel; and where the therapeutic agent, when formulated in the coating layer, is stable to sterilization.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, el dispositivo tiene una capa de recubrimiento sólida particulada aplicada a una superficie exterior del dispositivo, dicha superficie está compuesta de un material seleccionado entre nailon y ePTFE, comprendiendo la capa de recubrimiento un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico; donde la capa de recubrimiento se forma combinando el agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico en forma de polvo, y luego aplicando el polvo al dispositivo (con una etapa posterior opcional de tratamiento térmico) para formar una composición sólida particulada, donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel, donde el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en salicilato de calcio, cafeína, metil parabeno, ácido p-aminobenzoico y ácido succínico.In a further aspect of the invention, a medical device is provided for delivering a therapeutic agent to a tissue, the device has a particulate solid coating layer applied to an outer surface of the device, said surface is composed of a material selected from nylon and ePTFE, the coating layer comprising a therapeutic agent and at least one organic additive; where the coating layer is formed by combining the therapeutic agent and at least one organic additive in powder form, and then applying the powder to the device (with an optional subsequent heat treatment step) to form a solid particulate composition, where at least one proportion of the particulate coating layer melts as a single phase at a temperature lower than the melting point of the therapeutic agent and the at least one organic additive when in pure form; where the therapeutic agent is paclitaxel, where the at least one organic additive is independently selected from the list consisting of calcium salicylate, caffeine, methyl paraben, p-aminobenzoic acid, and succinic acid.
En un aspecto adicional de la descripción se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, el dispositivo tiene una capa de recubrimiento sólida particulada libre de tensioactivos aplicada a una superficie exterior del dispositivo, la capa de recubrimiento comprende un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico no polimérico que es hidrolíticamente estable; donde la capa de recubrimiento particulada se forma combinando el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico en forma de polvo, y luego aplicando el polvo al dispositivo (con una etapa posterior opcional de tratamiento térmico) para formar una composición sólida particulada que comprende (a) un componente que comprende el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico que funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y el aditivo orgánico cuando están en forma pura, y (b) un componente que funde en una temperatura igual o próxima a la del al menos un aditivo orgánico en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel y donde el agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, es estable frente a la esterilización.In a further aspect of the disclosure there is provided a medical device for delivering a therapeutic agent to tissue, the device has a surfactant-free particulate solid coating layer applied to an outer surface of the device, the coating layer comprises a therapeutic agent and at least one non-polymeric organic additive that is hydrolytically stable; wherein the particulate coating layer is formed by combining the therapeutic agent and the at least one organic additive in powder form, and then applying the powder to the device (with an optional subsequent heat treatment step) to form a solid particulate composition comprising ( a) a component comprising the therapeutic agent and the at least one organic additive that melts as a single phase at a temperature lower than the melting point of the therapeutic agent and the organic additive when in pure form, and (b) a component that melts at a temperature equal to or close to that of the at least one organic additive in pure form; where the therapeutic agent is paclitaxel and where the therapeutic agent, when formulated in the coating layer, is stable against sterilization.
Se espera que los recubrimientos y composiciones según la presente invención tengan uno o más de los siguientes méritos o ventajas:Coatings and compositions according to the present invention are expected to have one or more of the following merits or advantages:
• buena adherencia a un dispositivo médico durante la carga y el almacenamiento por trituración, p.ej., medida utilizando el Método de Ensayo C;• good adhesion to a medical device during loading and storage by grinding, eg, measured using Test Method C;
• buena adherencia a un dispositivo médico durante el seguimiento y la inserción, p. ej., medida utilizando el Método de Ensayo C;• good adherence to a medical device during follow-up and insertion, eg. eg, measured using Test Method C;
• características de liberación adecuadas y, en ciertas realizaciones, características de liberación rápida al entrar en contacto con el tejido diana, p.ej., medidas utilizando el Método de Ensayo A o el Método de Ensayo B.• adequate release characteristics and, in certain embodiments, rapid release characteristics on contact with the target tissue, eg, measured using Test Method A or Test Method B.
• buena estabilidad del agente terapéutico formulado frente a la esterilización, p.ej., medida utilizando el Método de Ensayo D (esterilización con óxido de etileno), el Método de Ensayo E (esterilización por haz de electrones), el Método de Ensayo F (esterilización con peróxido de hidrógeno en vapor) o el Método de Ensayo G (esterilización con peróxido de hidrógeno en plasma);• good stability of the formulated therapeutic agent against sterilization, eg, measured using Test Method D (ethylene oxide sterilization), Test Method E (electron beam sterilization), Test Method F (steam hydrogen peroxide sterilization) or Test Method G (plasma hydrogen peroxide sterilization);
• compatibilidad con agentes terapéuticos adicionales, como la heparina.• compatibility with additional therapeutic agents, such as heparin.
La invención abarca todas las combinaciones de los grupos indicados y realizaciones de los grupos enumerados anteriormente.The invention encompasses all combinations of the indicated groups and embodiments of the groups listed above.
Definiciones y abreviaturasDefinitions and abbreviations
DEB globo liberador de fármacosDEB drug-releasing balloon
DES estent liberador de fármacosDES drug-eluting stent
DSC calorimetría diferencial de barrido DSC Differential Scanning Calorimetry
ePTFE politetrafluoroetileno expandidoexpanded polytetrafluoroethylene ePTFE
h horah hour
HPLC cromatografía líquida de alta resoluciónHPLC high performance liquid chromatography
ND no determinadoND not determined
PABA ácido p-aminobenzoicoPABA p-aminobenzoic acid
PEG polietilenglicolPEG polyethylene glycol
PBS disolución salina tamponada con fosfatoPBS phosphate buffered saline
PLGA ácido poli(láctico-co-glicólico)PLGA poly (lactic-co-glycolic acid)
PVP polivinilpirrolidonaPVP polyvinylpyrrolidone
SSG estent o injerto de estentSSG stent or stent graft
UPLC cromatografía líquida de ultra resoluciónUPLC ultra performance liquid chromatography
EJEMPLOS PROCEDIMIENTOS GENERALESEXAMPLES GENERAL PROCEDURES
Productos químicosChemical products
Se adquirió paclitaxel cristalino anhidro de Indena. Se adquirió paclitaxel cristalino hidratado de LC labs (P-9600 ASM-114). El paclitaxel deuterado se obtuvo de Toronto Research Chemicals, Inc.Anhydrous crystalline paclitaxel was purchased from Indena. Hydrated crystalline paclitaxel was purchased from LC labs (P-9600 ASM-114). Deuterated paclitaxel was obtained from Toronto Research Chemicals, Inc.
DisolventeSolvent
Se adquirió acetona ("seca" con <0,5% de agua) de Sigma.Acetone ("dry" with <0.5% water) was purchased from Sigma.
MaterialesMaterials
Se obtuvieron catéteres de globo de nailon con dimensiones de 5 mm de diámetro y 40 mm de longitud y 7 mm de diámetro y 120 mm de longitud (Bavaria Medizin Technologie, WeBling, Alemania, modelo n° BMT-035, artículo n° 08GL-504A, 5x40 mm, artículo n° 08QL-712B, 7x120 mm). Las arterias carótidas porcinas se obtuvieron de Animal Technologies Inc. (Tyler, Texas). Los accesorios Luer (n° 11570) se adquirieron de Qosina (Edgewood, Nueva York).Nylon balloon catheters with dimensions of 5 mm in diameter and 40 mm in length and 7 mm in diameter and 120 mm in length were obtained (Bavaria Medizin Technologie, WeBling, Germany, model no. BMT-035, item no. 08GL- 504A, 5x40 mm, item no.08QL-712B, 7x120 mm). Porcine carotid arteries were obtained from Animal Technologies Inc. (Tyler, Texas). Luer fittings (# 11570) were purchased from Qosina (Edgewood, New York).
Métodos de evaluaciónEvaluation methods
El parámetro evaluado en cada método se proporciona entre paréntesis.The parameter evaluated in each method is provided in parentheses.
Análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) (determinación de la endoterma de fusión máxima)Differential Scanning Calorimetry (DSC) Analysis (Determination of Maximum Melting Endotherm)
Se añadió una muestra sólida a una bandeja de DSC. Se pesó la masa de la muestra y se selló el recipiente con tapas de orificios. La muestra se examinó usando un DSC (modelo # Q2000, TA Instruments), equilibrando a 25 °C, con una rampa de 10 °C/min hasta 100 °C, permaneciendo a 100 °C durante 20 min (para eliminar cualquier rastro de disolvente, en particular acetona o acetona:agua), rampa de 10 °C/min hasta 225 °C.A solid sample was added to a DSC tray. The sample mass was weighed and the container was sealed with hole caps. The sample was examined using a DSC (model # Q2000, TA Instruments), equilibrating at 25 ° C, with a ramp of 10 ° C / min to 100 ° C, remaining at 100 ° C for 20 min (to eliminate any trace of solvent, in particular acetone or acetone: water), ramp from 10 ° C / min to 225 ° C.
Análisis de recubrimiento o composiciónCoating or composition analysis
Se obtiene una muestra de la composición a analizar. Si se va a analizar un recubrimiento en la superficie de un dispositivo, el dispositivo se agita mecánicamente para quitar el recubrimiento (por ejemplo, utilizando una espátula de acero inoxidable para raspar el recubrimiento y/o frotando contra la superficie del recubrimiento con papel de pesada de cera). A continuación, se añade la muestra de la composición o del recubrimiento a una bandeja de DSC. Se pesa la masa de la muestra y se sella el recipiente con tapas de orificios. La muestra se examina usando un DSC (modelo # Q2000, TA Instruments), equilibrando a 25 °C, con una rampa de 10 °C/min a 100 °C, permaneciendo a 100 °C durante 20 min (para eliminar cualquier rastro de disolvente, en particular acetona o acetona:agua), rampa de 10 °C/min a 225 °C, para establecer si la composición/recubrimiento presenta el punto de fusión deprimido requerido. Análisis de cromatografía líquida de ultra resolución (UPLC) (concentración de paclitaxel)A sample of the composition to be analyzed is obtained. If a coating is to be tested on the surface of a device, the device is mechanically shaken to remove the coating (for example, using a stainless steel spatula to scrape off the coating and / or rubbing against the surface of the coating with weighing paper waxy). The composition or coating sample is then added to a DSC tray. The mass of the sample is weighed and the container is sealed with hole caps. The sample is examined using a DSC (model # Q2000, TA Instruments), equilibrating at 25 ° C, with a ramp of 10 ° C / min to 100 ° C, remaining at 100 ° C for 20 min (to eliminate any trace of solvent, in particular acetone or acetone: water), ramp from 10 ° C / min to 225 ° C, to establish whether the composition / coating has the required depressed melting point. Ultra Performance Liquid Chromatography (UPLC) Analysis (Paclitaxel Concentration)
El análisis de UPLC se llevó a cabo utilizando un instrumento Waters (modelo #ACQUITY). La identificación del paclitaxel se realizó a través del tiempo de retención del paclitaxel. La concentración de paclitaxel fue directamente proporcional al área del pico integrado, que se determinó mediante uso de patrón externo. Las muestras se disolvieron en un diluyente de muestras o se sumergieron en un disolvente de extracción y se agitaron durante una hora. Los patrones de paclitaxel se prepararon mediante diluciones en serie de paclitaxel puro en el diluyente de muestra. Todas las muestras y patrones se protegieron de la luz durante la preparación. Los parámetros de cromatografía UPLC fueron: columna de fenilo (1,7 pm, 2,1 x 50 mm); fase móvil acetato de amonio 2 mM:ácido acético al 0,2%; caudal 0,6 mL/min; tiempo de experimento 3 min; volumen de inyección 2 pL; disolvente de purga metanol:agua (60:40 v/v); disolvente de lavado acetonitrilo; temperatura de la columna 60 °C; longitud de onda del detector UV 227,0 ± 1,2 nm; frecuencia de muestreo 20 puntos/s.UPLC analysis was carried out using a Waters instrument (model #ACQUITY). The identification of paclitaxel was carried out through the retention time of paclitaxel. The concentration of paclitaxel was directly proportional to the area of the integrated peak, which was determined using an external standard. The samples were dissolved in a sample diluent or immersed in an extraction solvent and stirred for one hour. Paclitaxel standards were prepared by serial dilutions of neat paclitaxel in the sample diluent. All samples and standards were protected from light during preparation. The UPLC chromatography parameters were: phenyl column (1.7 µm, 2.1 x 50 mm); 2 mM ammonium acetate mobile phase: 0.2% acetic acid; flow rate 0.6 mL / min; experiment time 3 min; injection volume 2 pL; purge solvent methanol: water (60:40 v / v); acetonitrile wash solvent; column temperature 60 ° C; UV detector wavelength 227.0 ± 1.2 nm; sampling rate 20 points / s.
Espectrometría de masas en tándem (detección y cuantificación de paclitaxel)Tandem mass spectrometry (detection and quantification of paclitaxel)
La espectrometría de masas en tándem se llevó a cabo utilizando un instrumento Waters Xevo TQ-S. Se utilizó el aducto de sodio de paclitaxel. Los parámetros de espectrometría de masas fueron: ESI modo positivo; capilar 2kV; compensación de fuente de 50 V; nebulizador a 7,0 bar; flujo de gas de cono de 150 L/h; gas de colisión argón 0,15 mL/min.Tandem mass spectrometry was carried out using a Waters Xevo TQ-S instrument. Paclitaxel sodium adduct was used. The mass spectrometry parameters were: ESI positive mode; capillary 2kV; 50V source compensation; nebulizer at 7.0 bar; cone gas flow 150 L / h; 0.15 mL / min argon collision gas.
Difracción de rayos X en polvo (análisis de recubrimientos)X-ray powder diffraction (coating analysis)
Se utilizó difracción de rayos X en polvo (XRPD; difractómetro Rigaku SmartLab) para analizar muestras de globos recubiertos y muestras de polvo de componentes de recubrimiento individuales. Los datos se recopilaron con ángulos de mirada, geometría de película delgada, geometría de transmisión y geometría de reflexión que demostraron que la geometría de reflexión proporcionaba la mejor sensibilidad. Los parámetros del instrumento utilizados fueron:X-ray powder diffraction (XRPD; Rigaku SmartLab diffractometer) was used to analyze coated balloon samples and individual coating component powder samples. Data was collected using gaze angles, thin film geometry, transmission geometry, and reflection geometry which demonstrated that reflection geometry provided the best sensitivity. The instrument parameters used were:
geometría reflexión de enfoquefocus reflection geometry
ánodo de tubo CuCu tube anode
corriente del tubo 44 mAtube current 44 mA
voltaje del tubo 40 kVtube voltage 40 kV
detector PSD de escaneo D-texD-tex scanning PSD detector
monocromatización filtro betabeta filter monochromatization
hendiduras incidentes 1/3°1 / 3rd incident indentations
hendidura secundaria 1 4,00 mmsecondary groove 1 4.00 mm
hendidura secundaria 2 13,00 mmsecondary groove 2 13.00 mm
ángulo inicial 3,00 °20starting angle 3.00 ° 20
ángulo final 40,00 °20final angle 40.00 ° 20
tamaño de paso 0,04 °20step size 0.04 ° 20
velocidad de escaneo 3,00 °/minutoscanning speed 3.00 ° / minute
Antes de su uso en análisis computacionales, los datos se procesaron previamente para eliminar el fondo instrumental y ajustar las compensaciones de °20, y se escalaron a un área común.Before use in computational analysis, the data was pre-processed to remove instrumental background and adjust for 20 ° offsets, and scaled to a common area.
Métodos de ensayoTest methods
Método de Ensayo A - Prueba in vitro de transferencia y absorción de tejido - globoTest Method A - In vitro tissue transfer and absorption test - balloon
Los globos recubiertos se examinan para determinar su capacidad para transferir paclitaxel desde la superficie del globo a un tejido vascular en un modelo in vitro. Las arterias carótidas porcinas de cerdos de 6 a 9 meses de edad, de aproximadamente 6 cm de longitud, se recortaron de tejido adiposo y se ajustaron en su extremo distal con adaptadores Luer utilizando hilo de cera. Los diámetros de los vasos en los extremos proximal y distal fueron de aproximadamente 5 mm y 2 mm, respectivamente (vasos ahusados en función de la longitud). Se enjuagaron con 12 mL de PBS y se fijaron a una almohadilla de disección bajo un ligero estiramiento axial para enderezar el vaso. Los globos recubiertos, todos de 5 x 40 mm (diámetro x longitud), se insertaron en los extremos proximales de los vasos hasta el centro del vaso, se mantuvieron en dicha posición durante 30 segundos, se inflaron a una presión de 6 atm durante 1 minuto, se desinflaron y se retiraron. Se colocó un accesorio Luer en el extremo proximal con hilo de cera. El tubo se conectó a los accesorios proximales y distales, y el recipiente se lavó abundantemente con PBS a 60 mL/min durante 1 hora a 37°C. Se analizó el contenido de paclitaxel en el recipiente usando UPLC/espectrometría de masas en tándem. El recubrimiento de la invención tiene características adecuadas de liberación de paclitaxel y de transferencia a tejido desde un globo, de tal modo que la concentración de fármaco medida en el tejido a un tiempo de 1 hora es al menos de 20 pg de fármaco por g de tejido (pg/g), por ejemplo al menos de 50 pg/g, al menos de 60 pg/g, al menos de 70 pg/g o al menos de 80 pg/g.The coated balloons are examined for their ability to transfer paclitaxel from the balloon surface to vascular tissue in an in vitro model. Porcine carotid arteries from 6- to 9-month-old pigs, approximately 6 cm in length, were trimmed from adipose tissue and fitted at their distal end with Luer adapters using wax wire. The diameters of the vessels at the proximal and distal ends were approximately 5 mm and 2 mm, respectively (vessels tapered as a function of length). They were rinsed with 12 mL of PBS and attached to a dissection pad under slight axial stretch to straighten the vessel. The coated balloons, all 5 x 40 mm (diameter x length), were inserted into the proximal ends of the vessels to the center of the vessel, held in that position for 30 seconds, inflated at a pressure of 6 atm for 1 minute, they deflated and retreated. A Luer accessory was placed at the proximal end with wax wire. The tube is It was connected to the proximal and distal accessories, and the container was flushed with PBS at 60 mL / min for 1 hour at 37 ° C. The content of paclitaxel in the container was analyzed using UPLC / tandem mass spectrometry. The coating of the invention has adequate paclitaxel release and tissue transfer characteristics from a balloon, such that the drug concentration measured in the tissue at a time of 1 hour is at least 20 pg of drug per g of tissue (pg / g), for example at least 50 pg / g, at least 60 pg / g, at least 70 pg / g or at least 80 pg / g.
Método de Ensayo B - Prueba in vitro de transferencia y absorción de tejido - estentTest Method B - In vitro tissue transfer and absorption test - stent
Los estents recubiertos se examinan para determinar su capacidad para transferir paclitaxel desde la superficie del estent a un tejido vascular en un modelo in vitro tal como el descrito esencialmente por Liao (D. Liao et al., Biochem Biophys Res Commun, 372 (4): 668-673, 2008. "Vascular smooth cell proliferation in perfusión culture of porcine carotid arteries”). El estent recubierto se compacta diametralmente hasta un diámetro exterior de 3,36 mm utilizando medios conocidos por los especialistas en la técnica de los estents autoexpandibles. Los estents fueron constreñidos al estado compactado dentro de un tubo de restricción con un diámetro interno de 3,36 mm. El estent compactado se insertó en el extremo proximal del vaso porcino hasta el centro del vaso y se desplegó hasta su estado expandido. Se colocó un conector Luer en el extremo proximal con hilo de cera. Se conectó tubo a los accesorios de la zona proximal y distal y el recipiente se lavó abundantemente con PBS a 60 mL/min durante 24 horas a 37 °C. Se retiró el estent y se analizó el contenido de paclitaxel en el recipiente usando LC/MS-MS según la sección Procedimientos Generales. El recubrimiento de la invención tiene características adecuadas de liberación de paclitaxel y de transferencia a tejido desde un estent, de tal modo que la concentración de fármaco medida en el tejido a un tiempo de 24 horas es al menos de 1 pg de fármaco por g de tejido (pg/g), por ejemplo, al menos de 2,5 pg/g, al menos de 5 pg/g o al menos de 10 pg/g.The coated stents are examined for their ability to transfer paclitaxel from the stent surface to vascular tissue in an in vitro model such as essentially described by Liao (D. Liao et al., Biochem Biophys Res Commun, 372 (4) : 668-673, 2008. "Vascular smooth cell proliferation in perfusion culture of porcine carotid arteries"). The coated stent is diametrically compacted to an outer diameter of 3.36 mm using means known to those skilled in the art of self-expanding stents. The stents were constrained to the compacted state within a restriction tube with an internal diameter of 3.36 mm. The compacted stent was inserted into the proximal end of the porcine vessel to the center of the vessel and deployed to its expanded state. placed a Luer connector at the proximal end with wax wire. Tube was connected to the proximal and distal accessories and the container was flushed with PBS at 60 mL / min du for 24 hours at 37 ° C. The stent was removed and the paclitaxel content in the container was analyzed using LC / MS-MS according to the General Procedures section. The coating of the invention has adequate paclitaxel release and tissue transfer characteristics from a stent, such that the drug concentration measured in the tissue at a time of 24 hours is at least 1 pg of drug per g of tissue (pg / g), eg, at least 2.5 pg / g, at least 5 pg / g or at least 10 pg / g.
Método de Ensayo C - Prueba de adherencia del recubrimientoTest Method C - Coating Adhesion Test
Esta prueba mide la adherencia del recubrimiento a un dispositivo médico, como un estent o un catéter de globo, y está destinada a medir la adherencia y la durabilidad del recubrimiento en relación con otros recubrimientos. Todo el dispositivo recubierto se coloca en un tubo de ensayo de vidrio de 15 mL. Mientras está en su diámetro mínimo (por ejemplo, en el caso de un catéter de globo, en su diámetro sin inflar), el dispositivo se golpea contra las paredes del tubo de ensayo durante 30 segundos. Después de 30 segundos, el dispositivo se retira del tubo de ensayo. El tubo de ensayo se tapa y se envía para análisis UPLC del contenido de paclitaxel. El porcentaje de paclitaxel perdido durante la agitación se calcula dividiendo la cantidad encontrada en el tubo de ensayo entre la cantidad inicial estimada que recubre el globo (estimada pipeteando un volumen de disolución conocido con una concentración de paclitaxel conocida).This test measures the adhesion of the coating to a medical device, such as a stent or balloon catheter, and is intended to measure the adhesion and durability of the coating relative to other coatings. The entire coated device is placed in a 15 mL glass test tube. While at its minimum diameter (eg, in the case of a balloon catheter, at its uninflated diameter), the device is struck against the walls of the test tube for 30 seconds. After 30 seconds, the device is removed from the test tube. The test tube is capped and sent for UPLC analysis of paclitaxel content. The percentage of paclitaxel lost during shaking is calculated by dividing the amount found in the test tube by the initial estimated amount that covers the balloon (estimated by pipetting a known volume of solution with a known concentration of paclitaxel).
El recubrimiento de la invención tiene una adherencia adecuada, de tal modo que menos del 40% del paclitaxel se pierde durante la agitación, por ejemplo, menos del 30%, menos del 25%, menos del 20%, menos del 15%, menos del 10% o menos del 5%.The coating of the invention has adequate adhesion such that less than 40% of the paclitaxel is lost during stirring, for example less than 30%, less than 25%, less than 20%, less than 15%, less 10% or less than 5%.
Método de Ensayo D - Estabilidad al óxido de etilenoTest Method D - Stability to Ethylene Oxide
Una muestra de una composición de la invención o un dispositivo recubierto de la invención se colocó en una bolsa de polietileno transpirable (por ejemplo, una bolsa Tyvek) y se sometió a al menos 12 horas de pre-acondicionamiento a 43 °C y 65% de humedad relativa, seguido de 12 horas de exposición a 600 mg/L de óxido de etileno a 52 °F (11,1 °C) y 25% de humedad relativa. A continuación, la cámara se aireó a 32 °F (0 °C) durante al menos 12 horas hasta que la concentración de óxido de etileno fue inferior a 0,25 ppm.A sample of a composition of the invention or a coated device of the invention was placed in a breathable polyethylene bag (for example, a Tyvek bag) and subjected to at least 12 hours of pre-conditioning at 43 ° C and 65% of relative humidity, followed by 12 hours of exposure to 600 mg / L of ethylene oxide at 52 ° F (11.1 ° C) and 25% relative humidity. The chamber was then aerated at 32 ° F (0 ° C) for at least 12 hours until the ethylene oxide concentration was less than 0.25 ppm.
Después de la esterilización, se evaluó el contenido de paclitaxel en el dispositivo o el contenido de paclitaxel de la composición (mediante extracción del dispositivo para dispositivos médicos recubiertos, es decir, inmersión de todo el dispositivo en un disolvente de extracción) utilizando la cuantificación UPLC como se describe en la sección de métodos de evaluación. Para cada dispositivo o composición, el porcentaje de recuperación de fármaco después de la esterilización se calculó normalizando la cantidad de paclitaxel extraído respecto a la cantidad teórica de paclitaxel cargada en el dispositivo, o presente en la composición antes de la esterilización.After sterilization, the paclitaxel content in the device or the paclitaxel content of the composition was evaluated (by removing the device for coated medical devices, i.e., immersing the entire device in an extraction solvent) using UPLC quantification. as described in the evaluation methods section. For each device or composition, the percentage of drug recovery after sterilization was calculated by normalizing the amount of extracted paclitaxel to the theoretical amount of paclitaxel loaded into the device, or present in the composition prior to sterilization.
Método de Ensayo E - Estabilidad a la esterilización por haz de electronesTest Method E - Stability to Electron Beam Sterilization
Otro método para esterilizar composiciones de la invención incluye la esterilización por haz de electrones. Se coloca una muestra de la composición en una bolsa de polietileno transpirable (por ejemplo, una bolsa Tyvek) y se irradia a una dosis de 15 a 40 kGray en condiciones ambientales, utilizando proveedores de esterilización comerciales, tales como Sterigenics International, Inc. (Deerfield, Illinois). Después de la esterilización por haz de electrones, el contenido de paclitaxel en el dispositivo se evalúa como se describe para el Método de Ensayo D.Another method of sterilizing compositions of the invention includes electron beam sterilization. A sample of the composition is placed in a breathable polyethylene bag (e.g., a Tyvek bag) and irradiated at a dose of 15 to 40 kGray under ambient conditions, using commercial sterilization providers, such as Sterigenics International, Inc. ( Deerfield, Illinois). After electron beam sterilization, the content of paclitaxel in the device is evaluated as described for Test Method D.
Método de Ensayo F - Estabilidad a la esterilización con vapor de peróxido de hidrógenoTest Method F - Stability to hydrogen peroxide vapor sterilization
Otro método para esterilizar las composiciones de la invención incluye la esterilización con vapor de peróxido de hidrógeno. Se coloca una muestra de la composición en una bolsa de polietileno transpirable (por ejemplo, una bolsa Tyvek) y se expone a vapor de peróxido de hidrógeno usando una cámara de esterilización disponible comercialmente, como el sistema VHP-MD880 (Steris Corp., Mentor, Ohio) siguiendo el protocolo recomendado por el fabricante. Después de la esterilización con vapor de peróxido de hidrógeno, el contenido de paclitaxel en el dispositivo se evalúa como se describe para el Método de Ensayo D.Another method of sterilizing the compositions of the invention includes steam sterilization of hydrogen peroxide. A sample of the composition is placed in a breathable polyethylene bag (for example, a Tyvek bag) and exposed to hydrogen peroxide vapor using a commercially available sterilization chamber, such as the VHP-MD880 system (Steris Corp., Mentor, Ohio) following the manufacturer's recommended protocol. After hydrogen peroxide vapor sterilization, the content of paclitaxel in the device is evaluated as described for Test Method D.
Método de Ensayo G - Estabilidad a la esterilización con peróxido de hidrógeno en plasmaTest Method G - Stability to Plasma Hydrogen Peroxide Sterilization
Un método adicional para esterilizar composiciones de la invención incluye la esterilización con peróxido de hidrógeno en fase de plasma. Se coloca una muestra de la composición en una bolsa de polietileno transpirable (por ejemplo, una bolsa Tyvek) y se expone a peróxido de hidrógeno en fase plasmática utilizando una cámara de esterilización disponible comercialmente, como el sistema Sterrad 100NX (Advanced Sterilization Products, Irvine, California) siguiendo el protocolo recomendado por el fabricante. Después de la esterilización con peróxido de hidrógeno en fase plasmática, el contenido de paclitaxel en el dispositivo se evalúa como se describe para el Método de Ensayo D. Ejemplo 1: Método para la preparación de partículas de composición sólida de paclitaxel-excipiente A further method of sterilizing compositions of the invention includes plasma phase hydrogen peroxide sterilization. A sample of the composition is placed in a breathable polyethylene bag (for example, a Tyvek bag) and exposed to hydrogen peroxide in the plasma phase using a commercially available sterilization chamber, such as the Sterrad 100NX system (Advanced Sterilization Products, Irvine , California) following the manufacturer's recommended protocol. After sterilization with hydrogen peroxide in plasma phase, the content of paclitaxel in the device is evaluated as described for Test Method D. Example 1: Method for the preparation of particles of solid composition of paclitaxel-excipient
Se preparó una disolución madre de paclitaxel. Se disolvió paclitaxel hidratado (110 mg/mL) en diclorometano. Se dividieron en alícuotas de 300 pL de disolución en viales de vidrio transparente de 4 mL y se dejó que el diclorometano se evaporara durante la noche, para producir una película de paclitaxel colada.A stock solution of paclitaxel was prepared. Hydrated paclitaxel (110 mg / mL) was dissolved in dichloromethane. 300 pL of solution was aliquoted into 4 mL clear glass vials and the dichloromethane was allowed to evaporate overnight to produce a cast paclitaxel film.
Se colocó 1 g de excipiente en un vial de vidrio transparente de 7 mL. Se añadió al vial 1 mL de acetona (seca) o de acetona:agua (75:25 v/v), tal como se indica en la Tabla 1. El vial se colocó en un agitador de sobremesa. Se añadió excipiente o disolvente adicional según fuera necesario para producir una disolución saturada con el excipiente. La disolución saturada se filtró a través de un filtro de PTFE de 0,2 pm en un vial de vidrio de 4 mL.1 g of excipient was placed in a 7 mL clear glass vial. 1 mL of acetone (dry) or acetone: water (75:25 v / v) was added to the vial, as indicated in Table 1. The vial was placed on a benchtop shaker. Additional excipient or solvent was added as necessary to produce a saturated solution with the excipient. The saturated solution was filtered through a 0.2 pm PTFE filter into a 4 mL glass vial.
Se añadieron 400 pL de la disolución filtrada al vial que contenía la película de paclitaxel moldeada. La disolución se agitó con una barra de agitación magnética. El contenido se volvió turbio u opaco debido a la formación de un precipitado. Las mezclas se filtraron a través de un filtro de PTFE. El precipitado húmedo se recogió de la membrana del filtro y se secó para producir las composiciones sólidas de paclitaxel-excipiente.400 pL of the filtered solution was added to the vial containing the cast paclitaxel film. The solution was stirred with a magnetic stir bar. The contents became cloudy or opaque due to the formation of a precipitate. The mixtures were filtered through a PTFE filter. The wet precipitate was collected from the filter membrane and dried to yield the solid paclitaxel-excipient compositions.
Ejemplo 2: Análisis térmico y de composicional de las composiciones sólidas de paclitaxel-excipiente del Ejemplo 1Example 2: Thermal and compositional analysis of the solid paclitaxel-excipient compositions of Example 1
Las composiciones de paclitaxel-excipiente del Ejemplo 1 se examinaron mediante DSC usando el método descrito en la sección Procedimientos Generales. Se añadieron muestras de cada composición a una bandeja de DSC y se secaron durante la noche. También se examinaron como controles muestras de paclitaxel puro y de excipiente puro. Las temperaturas de fusión máximas de cada componente de partida y de las composiciones sólidas de paclitaxelexcipiente se muestran en la Tabla 1. En las Figuras 1A a 1C se muestran los termogramas de las composiciones de paclitaxel-PABA, paclitaxel-ácido succínico y paclitaxel-ácido adípico.The paclitaxel-excipient compositions of Example 1 were examined by DSC using the method described in the General Procedures section. Samples of each composition were added to a DSC tray and dried overnight. Samples of pure paclitaxel and pure excipient were also examined as controls. The maximum melting temperatures of each starting component and of the solid compositions of paclitaxexcipient are shown in Table 1. Figures 1A to 1C show the thermograms of the compositions of paclitaxel-PABA, paclitaxel-succinic acid and paclitaxel-acid. adipic.
En la Figura 12 (gráfico inferior d) se muestra un termograma de paclitaxel-cafeína (composición 2-7 de la Tabla 1) junto con los termogramas de cafeína en polvo (gráfico a), paclitaxel precipitado de acetona/agua (gráfico b) y cafeína precipitada de agua (gráfico c).In Figure 12 (lower graph d) a thermogram of paclitaxel-caffeine (composition 2-7 of Table 1) is shown together with thermograms of caffeine powder (graph a), precipitated paclitaxel of acetone / water (graph b) and caffeine precipitated from water (graph c).
La concentración de paclitaxel (% en peso) en cada composición de paclitaxel-excipiente se determinó usando UPLC como se describe en la sección de Procedimientos Generales. Se disolvió una muestra de cada composición en el mismo sistema disolvente del que se produjo la precipitación (Tabla 1) antes del análisis.The concentration of paclitaxel (wt%) in each paclitaxel-excipient composition was determined using UPLC as described in the General Procedures section. A sample of each composition was dissolved in the same solvent system from which precipitation occurred (Table 1) prior to analysis.
Tabla 1 - Punto de fusión y composición de las composiciones sólidas paclitaxel-excipiente del Ejemplo 1.Table 1 - Melting point and composition of the solid paclitaxel-excipient compositions of Example 1.
Puede verse que todas las composiciones formadas en el Ejemplo 1 se fundieron como una sola fase con un punto de fusión reducido. La utilidad de sustrato del dispositivo preferido para cada composición se asignó en función de la prueba de adhesión descrita en el Ejemplo 4 y de la prueba de transferencia a tejido in vitro descrita en el Ejemplo 5. It can be seen that all of the compositions formed in Example 1 melted as a single phase with a low melting point. The preferred device substrate utility for each composition was assigned based on the adhesion test described in Example 4 and the in vitro tissue transfer test described in Example 5.
Ejemplo 3a - Construcción de un globo recubierto de ePTFE para uso con el recubrimiento de la invención Example 3a - Construction of an ePTFE Coated Balloon for Use with the Coating of the Invention
Se obtuvo material de politetrafluoroetileno expandido (ePTFE) con las siguientes propiedades típicas: espesor de 38,1 micras, ancho de 2,7 cm, masa/área de 8,73 g/m2, resistencia a la tracción de la matriz (MTS) longitudinal (es decir, "dirección de la máquina") de 283,5 MPa, MTS transversal de 11,0 MPa, fuerza longitudinal de rotura de 0,112 kgf/mm y punto de burbuja de IPA de 9,93 kPa.Expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE) material was obtained with the following typical properties: thickness of 38.1 microns, width of 2.7 cm, mass / area of 8.73 g / m2, matrix tensile strength (MTS) longitudinal (ie "machine direction") of 283.5 MPa, transverse MTS of 11.0 MPa, longitudinal breaking force of 0.112 kgf / mm and IPA bubble point of 9.93 kPa.
Se obtuvo un mandril de acero inoxidable de 1,7 mm x 170 mm y se cortó una longitud del material de ePTFE descrito anteriormente a 160 mm. La pieza de ePTFE se envolvió longitudinalmente alrededor del mandril (es decir, envuelto en cigarrillos) aproximadamente cinco veces, con la dirección de la máquina paralela a la longitud del mandril.A 1.7mm x 170mm stainless steel mandrel was obtained and a length of the ePTFE material described above was cut to 160mm. The ePTFE piece was longitudinally wrapped around the mandrel (ie, cigarette wrapped) approximately five times, with the machine direction parallel to the length of the mandrel.
Se obtuvo otro tipo de material de ePTFE para que sirviera como ayuda a la fabricación. Este ePTFE tenía las siguientes propiedades típicas: espesor de 8,9 micras, ancho de 24 mm, masa/área de 2,43 g/m2, MTS longitudinal de 661,9 MPa, MTS transversal de 9,9 MPa y punto de burbuja IPA de 4,83 kPa.Another type of ePTFE material was obtained to serve as a manufacturing aid. This ePTFE had the following typical properties: 8.9 micron thickness, 24 mm width, 2.43 g / m2 mass / area, 661.9 MPa longitudinal MTS, 9.9 MPa transverse MTS, and bubble point 4.83 kPa IPA.
Este segundo material de ePTFE se envolvió helicoidalmente sobre el primer tubo envuelto de ePTFE en un primer sesgo a un paso de 45 grados con una superposición del 50% desde un extremo del tubo previamente envuelto al otro y luego en un sesgo inverso a un paso de 45 grados desde extremo a extremo del tubo de ePTFE envuelto subyacente. Esto produjo aproximadamente 4 capas de envoltura.This second ePTFE material was helically wrapped over the first ePTFE wrapped tube in a first bias at a pitch of 45 degrees with a 50% overlap from one end of the previously wrapped tube to the other and then in a reverse bias at a pitch of 45 degrees from end to end of the underlying wrapped ePTFE tubing. This produced approximately 4 layers of wrap.
El mandril y las envolturas de ePTFE se trataron térmicamente durante 3 minutos a 380 °C y se dejaron enfriar a temperatura ambiente. La envoltura helicoidal de ePTFE se retiró y se desechó.The mandrel and ePTFE wraps were heat treated for 3 minutes at 380 ° C and allowed to cool to room temperature. The ePTFE helical wrap was removed and discarded.
Se obtuvo un tubo de nailon que tenía un diámetro interior de 2,16 mm y un grosor de pared de 0,038 mm. El primer tubo envuelto con material de ePTFE se recortó a una longitud de 44 mm en el mandril y se retiró del mandril. El diámetro interior del tubo de ePTFE se incrementó para ajustarse al tubo de nailon utilizando un mandril ahusado de acero inoxidable. A continuación, el tubo de ePTFE se colocó co-radialmente sobre el tubo de nailon.A nylon tube was obtained having an inside diameter of 2.16mm and a wall thickness of 0.038mm. The first tube wrapped with ePTFE material was trimmed to a length of 44mm on the mandrel and removed from the mandrel. The inside diameter of the ePTFE tube was increased to fit the nylon tube using a tapered stainless steel mandrel. The ePTFE tube was then co-radially placed over the nylon tube.
Se obtuvo un catéter de globo de nailon de 5 mm x 40 mm de largo con un lumen de alambre guía de 0,89 mm (Bavaria Medizin Technologie, modelo n° BMT-035, artículo n° 08GL-504A). Se insertó un mandril de acero inoxidable de 0,89 mm en el lumen del alambre guía distal del catéter con globo para endurecer el área del catéter próxima al globo. El globo se infló a 2 atmósferas. El globo parcialmente inflado se sumergió manualmente en una disolución que comprendía Fluorinert FC-72 (3M, Saint Paul, MN) y un copolímero de fluoroelastómero termoplástico de tetrafluoroetileno/perfluorometilviniléter (TFE/PMVE) tal como se muestra en los documentos US 7,049,380 y US 8,048,440 (Gore Enterprise Holdings, Inc.).A 5mm x 40mm long nylon balloon catheter with a 0.89mm guidewire lumen was obtained (Bavaria Medizin Technologie, model no. BMT-035, item no. 08GL-504A). A 0.89 mm stainless steel mandrel was inserted into the distal guidewire lumen of the balloon catheter to stiffen the area of the catheter near the balloon. The balloon was inflated to 2 atmospheres. The partially inflated balloon was manually dipped into a solution comprising Fluorinert FC-72 (3M, Saint Paul, MN) and a thermoplastic fluoroelastomer tetrafluoroethylene / perfluoromethylvinylether (TFE / PMVE) copolymer as shown in US 7,049,380 and US Pat. 8,048,440 (Gore Enterprise Holdings, Inc.).
El globo se mantuvo en la disolución durante aproximadamente 1 segundo, se retiró y se golpeó suavemente para eliminar el exceso de disolución. Se dejó secar el globo recubierto durante 15 segundos. Este proceso de recubrimiento por inmersión manual se repitió 3 veces para producir 3 capas sobre el globo. A continuación, se desinfló el globo hasta aproximadamente su diámetro compactado original haciendo vacío en el puerto de inflado del catéter.The balloon was held in solution for approximately 1 second, removed, and tapped to remove excess solution. The coated balloon was allowed to dry for 15 seconds. This manual dip coating process was repeated 3 times to produce 3 layers on the balloon. The balloon was then deflated to approximately its original compacted diameter by vacuuming the inflation port of the catheter.
El tubo de nailon y el conjunto de tubo envuelto de ePTFE descrito anteriormente se colocó co-radialmente sobre el globo re-compactado y recubierto, y se centró en las bandas marcadoras radiopacas del catéter de globo. El tubo envuelto en ePTFE se mantuvo en su lugar mientras se retiraba manualmente el tubo de nailon. El globo se infló a aproximadamente 2-3 atmósferas durante 30 segundos. Esto creó una unión adhesiva entre la pared interior del tubo envuelto en ePTFE y el recubrimiento de TFE/PMVE del globo de nailon. A continuación, se desinfló el globo hasta aproximadamente sus dimensiones compactadas originales.The nylon tubing and ePTFE wrapped tubing assembly described above was co-radially positioned over the re-compacted and coated balloon, and focused on the radiopaque marker bands of the balloon catheter. The ePTFE wrapped tube was held in place while the nylon tube was manually removed. The balloon was inflated to approximately 2-3 atmospheres for 30 seconds. This created an adhesive bond between the inner wall of the ePTFE wrapped tube and the TFE / PMVE coating of the nylon balloon. The balloon was then deflated to approximately its original compacted dimensions.
Ejemplo 3b: Método de preparación de DEB con un recubrimiento de paclitaxel-excipienteExample 3b: Method of preparing DEB with a paclitaxel-excipient coating
El paclitaxel hidratado y el excipiente se disolvieron conjuntamente en acetona:agua (65-75% en volumen de acetona) para formar una disolución de recubrimiento, en las concentraciones enumeradas en la Tabla 2. Catéteres de globo de angioplastia transluminal percutánea ("globos de nailon", tal como se describe en "Materiales") se recubrieron con ciertas combinaciones de paclitaxel-excipiente como se muestra en la Tabla 2. Los globos adicionales ("globos cubiertos de ePTFE") se modificaron primero mediante la unión de una capa de recubrimiento de ePTFE (como se describe en el Ejemplo 3a) y luego se recubrieron con ciertas combinaciones de paclitaxel-excipiente, como se muestra en la Tabla 2.The hydrated paclitaxel and the excipient were dissolved together in acetone: water (65-75% by volume acetone) to form a coating solution, at the concentrations listed in Table 2. Percutaneous transluminal angioplasty balloon catheters (" nylon "as described under" Materials ") were coated with certain paclitaxel-excipient combinations as shown in Table 2. Additional balloons (" ePTFE coated balloons ") were first modified by attaching a layer of ePTFE coating (as described in Example 3a) and then coated with certain paclitaxel-excipient combinations, as shown in Table 2.
Tabla 2 - Composición de la disolución de recubrimiento.Table 2 - Composition of the coating solution.
Las regiones de trabajo del globo de nailon y los globos cubiertos de ePTFE se inflaron hasta el diámetro completo y se recubrieron pipeteando la disolución de recubrimiento (90-100 pL de disolución para globos de 5 x 40 mm y 420 pL para globos de 7 x 120 mm) con rotación. A medida que se evaporaba el disolvente de la disolución de recubrimiento, el globo se desinfló y se replegó hasta su diámetro sin inflar. Los globos recubiertos se secaron durante la noche a temperatura ambiente en su estado plegado. La carga final de fármaco en todos los dispositivos fue de aproximadamente 3 pg/mm2 de área de superficie del globo (estimada pipeteando un volumen de disolución conocido con una concentración de paclitaxel conocida). Los globos recubiertos se empaquetaron y esterilizaron mediante exposición a óxido de etileno.The working regions of the nylon balloon and ePTFE covered balloons were inflated to full diameter and coated by pipetting the coating solution (90-100 pL of solution for 5 x 40 mm balloons and 420 pL for 7 x 40 mm balloons. 120 mm) with rotation. As the solvent from the coating solution evaporated, the balloon was deflated and collapsed to its uninflated diameter. The coated balloons were dried overnight at room temperature in their folded state. The final drug loading in all devices was approximately 3 pg / mm2 balloon surface area (estimated by pipetting a known volume of solution with a known concentration of paclitaxel). The coated balloons were packaged and sterilized by exposure to ethylene oxide.
Ejemplo 4: Prueba de adherenciaExample 4: Adhesion test
Se examinó la adhesión de las composiciones sólidas de paclitaxel-excipiente a la pre-dilatación del globo usando el Método de Ensayo C, como se describe en la sección Procedimientos Generales, en balones recubiertos preparados de acuerdo con un método del Ejemplo 3b.The adhesion of solid paclitaxel-excipient compositions to balloon pre-dilation was examined using Test Method C, as described in the General Procedures section, on coated balloons prepared according to a method of Example 3b.
Los resultados de la prueba se resumen en la Figura 2. El asterisco en la Figura 2 indica que no se realizó ninguna prueba del recubrimiento sobre un sustrato de nailon. Cabe señalar que se preparó un globo recubierto con paclitaxel solo (para usar como control) pero no se incluyó en la prueba de adhesión debido a que se perdió un alto grado de fármaco ya con poca manipulación del globo (cuantificado visualmente). El excipiente tuvo un efecto sobre la fuerza de la adhesión, como se demuestra por el grado de particulación y transferencia del paclitaxel al tubo de ensayo. Los recubrimientos sobre ePTFE mostraron generalmente una mayor adherencia que el mismo recubrimiento sobre nailon.The test results are summarized in Figure 2. The asterisk in Figure 2 indicates that no coating test was performed on a nylon substrate. It should be noted that a balloon coated with paclitaxel alone (to be used as a control) was prepared but was not included in the adhesion test because a high grade of drug was lost and with little manipulation of the balloon (visually quantified). The excipient had an effect on the strength of adhesion, as demonstrated by the degree of particulate and transfer of the paclitaxel to the test tube. Coatings on ePTFE generally showed greater adhesion than the same coating on nylon.
Ejemplo 5: Prueba de transferencia y absorción de tejidos in vitro Example 5: In vitro tissue transfer and absorption test
Se examinó la capacidad de los balones recubiertos preparados según un método del Ejemplo 3b para transferir paclitaxel desde la superficie del globo a un tejido vascular usando el Método de Ensayo A, como se describe en Procedimientos Generales. El recipiente se analizó para determinar el contenido de paclitaxel usando LC/MS-MS según los Procedimientos Generales y los resultados se resumen en la Figura 3. El asterisco en la Figura 3 indica que no se realizaron pruebas al recubrimiento sobre un sustrato de nailon. Se transfirieron aproximadamente 120-240 pg de paclitaxel por gramo de tejido desde la superficie del globo al tejido vascular porcino.The ability of coated balloons prepared according to a method of Example 3b to transfer paclitaxel from the balloon surface to vascular tissue was examined using Test Method A, as described in General Procedures. The container was analyzed for paclitaxel content using LC / MS-MS according to General Procedures and the results are summarized in Figure 3. The asterisk in Figure 3 indicates that no coating tests were performed on a nylon substrate. Approximately 120-240 pg of paclitaxel per gram of tissue was transferred from the balloon surface to porcine vascular tissue.
Ejemplo 6: Prueba de captación in vivo Example 6: In vivo uptake test
Se desplegaron muestras de globos recubiertos preparados según un método del Ejemplo 3b en un modelo porcino en una prueba in vivo empleando las arterias periféricas de un cerdo adulto. La angiografía de la arteria periférica determinó la presión de inflado del globo necesaria para el sobredimensionamiento apropiado del vaso. El globo se llevó hasta el sitio diana, se infló a la presión de inflado requerida durante 60 segundos, se desinfló y se retiró. Después del despliegue, el dispositivo gastado se envió para el análisis UPLC del contenido restante de paclitaxel como se describe en la sección Procedimientos Generales.Coated balloon samples prepared according to a method of Example 3b were displayed in a porcine model in an in vivo test using the peripheral arteries of an adult pig. Peripheral artery angiography determined the balloon inflation pressure required for proper vessel oversizing. The balloon was brought to the target site, inflated to the required inflation pressure for 60 seconds, deflated, and removed. After deployment, the spent device was sent for UPLC analysis of the remaining paclitaxel content as described in the General Procedures section.
Los animales se sacrificaron después de 7 días o después de 28 días. Se recolectaron las arterias tratadas. También se extrajo una arteria carótida no tratada para evaluar la posible administración sistémica del fármaco a un sitio remoto. Se extrajo tejido adiposo de cada arteria, se cortaron secciones transversales radiales (100 ± 50 mg) de cada arteria y se analizaron las arterias para determinar el contenido de paclitaxel usando UPLC/espectrometría de masas en tándem. Para la arteria tratada, los niveles medios de paclitaxel se calcularon promediando los niveles de paclitaxel en todas las secciones transversales radiales en el segmento indicado.The animals were sacrificed after 7 days or after 28 days. The treated arteries were harvested. An untreated carotid artery was also removed to assess possible systemic drug delivery to a remote site. Adipose tissue was removed from each artery, radial cross sections (100 ± 50 mg) were cut from each artery, and arteries were analyzed for paclitaxel content using UPLC / mass spectrometry in tandem. For the treated artery, mean paclitaxel levels were calculated by averaging the paclitaxel levels in all radial cross sections in the indicated segment.
Las muestras de tejido se homogeneizaron y extrajeron con ácido acético al 0,2% en metanol, que contenía 2 mg/mL de paclitaxel deuterado como patrón interno. Las muestras se centrifugaron para eliminar todas las partículas y se utilizó el sobrenadante para el análisis. La retención y la separación del paclitaxel se lograron esencialmente como en el Ejemplo 3b (y en Procedimientos Generales), usando una columna de fenilo con una fase móvil de acetato de sodio/ácido acético en acetonitrilo:agua. La detección y la cuantificación del paclitaxel se logró mediante espectrometría de masas en tándem utilizando el aducto de sodio de paclitaxel, tal como se describe en Procedimientos Generales. La Figura 4 muestra el porcentaje de paclitaxel (media ± desviación estándar) que queda en el globo después del despliegue e inflado in vivo. El asterisco en la Figura 4 indica que no se realizó ninguna prueba del recubrimiento sobre un sustrato de nailon. Todas las muestras tenían menos del 50% del paclitaxel inicial restante en el globo, lo que indica una transferencia significativa de paclitaxel desde la superficie del globo al tejido porcino. Tissue samples were homogenized and extracted with 0.2% acetic acid in methanol, containing 2 mg / mL deuterated paclitaxel as internal standard. The samples were centrifuged to remove all particles and the supernatant was used for analysis. Retention and removal of paclitaxel was achieved essentially as in Example 3b (and in General Procedures), using a phenyl column with a sodium acetate / acetic acid mobile phase in acetonitrile: water. Detection and quantification of paclitaxel was achieved by tandem mass spectrometry using the sodium adduct of paclitaxel, as described in General Procedures. Figure 4 shows the percentage of paclitaxel (mean ± standard deviation) remaining in the balloon after deployment and inflation in vivo. The asterisk in Figure 4 indicates that no coating test was performed on a nylon substrate. All samples had less than 50% of the initial paclitaxel remaining in the balloon, indicating a significant transfer of paclitaxel from the balloon surface to porcine tissue.
Las Figuras 5 y 6 muestran respectivamente los niveles de paclitaxel de 7 y 28 días en tejido arterial porcino en segmentos de tejido arterial tratados (véase también la Tabla 3 a continuación para los resultados de 28 días). El asterisco de la Figura 6 indica que no se realizó ninguna prueba del recubrimiento sobre un sustrato de nailon. Los niveles de paclitaxel en tejidos vasculares no tratados fueron varios órdenes de magnitud más bajos, del orden de 3 a 6 ng de paclitaxel por gramo de tejido, lo que demuestra que la administración de paclitaxel desde el globo se localizó en el tejido diana y se retuvo en el tejido diana hasta por 28 días.Figures 5 and 6 respectively show 7 and 28 day paclitaxel levels in porcine arterial tissue in treated arterial tissue segments (see also Table 3 below for 28 day results). The asterisk in Figure 6 indicates that no coating test was performed on a nylon substrate. Paclitaxel levels in untreated vascular tissues were several orders of magnitude lower, on the order of 3 to 6 ng of paclitaxel per gram of tissue, demonstrating that administration of paclitaxel from the balloon was localized to the target tissue and retained in target tissue for up to 28 days.
Tabla 3 - Niveles tisulares de paclitaxel a los 28 días en el modelo porcino in vivo. Table 3 - Tissue levels of paclitaxel at 28 days in the in vivo porcine model.
Ejemplo 7: Estent vascular pre-recubierto con una superficie unida a heparinaExample 7: Pre-coated vascular stent with a heparin-bonded surface
Los estents vasculares se recubrieron previamente para formar una superficie unida con heparina antes de revestirlos con una composición sólida de paclitaxel-excipiente de la invención. Los estents vasculares (5 mm por 30 mm), con un diseño de dos componentes, construido a partir de un estent de nitinol de un solo alambre interconectado por una estructura duradera, biocompatible y de politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), se fabricaron según el documento US2009/0182413A1 (Gore Enterprise Holdings, Inc.). La estructura duradera, biocompatible y expandida de ePTFE se revistió con una superficie unida a heparina según la Patente de EE.UU. n° 6,461,665 (Carmeda AB). Vascular stents were precoated to form a heparin-bonded surface prior to coating with a solid paclitaxel-excipient composition of the invention. Vascular stents (5 mm by 30 mm), with a two-component design, constructed from a single-wire nitinol stent interconnected by a durable, biocompatible, and expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE) structure, were manufactured according to the document US2009 / 0182413A1 (Gore Enterprise Holdings, Inc.). The durable, biocompatible, expanded structure of ePTFE was coated with a heparin-bonded surface according to US Patent No. 6,461,665 (Carmeda AB).
Los estents vasculares recubiertos con heparina mencionados anteriormente se recubrieron con una realización de la composición sólida de paclitaxel-excipiente que comprende paclitaxel y cafeína. Se disolvieron paclitaxel y cafeína en una relación en peso de 75:25 en acetona/agua 90/10 (v/v) para obtener una disolución de paclitaxel de 20 mg/mL. The aforementioned heparin-coated vascular stents were coated with an embodiment of the solid paclitaxel-excipient composition comprising paclitaxel and caffeine. Paclitaxel and caffeine were dissolved in a 75:25 weight ratio in 90/10 (v / v) acetone / water to obtain a 20 mg / mL paclitaxel solution.
Los estents vasculares recubiertos de heparina mencionados anteriormente se ataron a un hilo en un extremo para manipularlos durante el proceso de recubrimiento. Se sumergieron en la disolución de paclitaxel, se retiraron y se secaron al aire; el procedimiento de recubrimiento se repitió de 10 a 30 veces adicionales para producir tres estents recubiertos. Al final del procedimiento de recubrimiento, se pesó cada estent recubierto (el dispositivo de estent 1 tenía un peso de recubrimiento de 0,588 mg, el estent 2 tenía un peso de recubrimiento de 0,642 mg y el estent 3 tenía un peso de recubrimiento de 1,2 mg) antes de examinarse usando DSC. Se compactó un estent en una bandeja de DSC de alta masa y se selló con una junta tórica y una tapa (TA Instruments, parte n° 900825.902) y se analizó utilizando el método DSC descrito en Procedimientos Generales (excepto que la muestra no se mantuvo a 100 °C); se analizó como referencia un estent vascular no recubierto. Se observó una única endoterma de fusión deprimida a 132 °C para la composición sólida de paclitaxel-cafeína. Esta temperatura de fusión es consistente con las composiciones sólidas de paclitaxel-cafeína preparadas en el Ejemplo 1.The aforementioned heparin-coated vascular stents were attached to a thread at one end for manipulation during the coating process. They were dipped in the paclitaxel solution, removed and air dried; the coating procedure was repeated an additional 10 to 30 times to produce three coated stents. At the end of the coating procedure, each coated stent was weighed (stent device 1 had a coating weight of 0.588 mg, stent 2 had a coating weight of 0.642 mg, and stent 3 had a coating weight of 1, 2 mg) before testing using DSC. A stent was compacted in a high mass DSC tray and sealed with an O-ring and lid (TA Instruments, part no. 900825.902) and analyzed using the DSC method described in General Procedures (except that the sample was not kept at 100 ° C); an uncoated vascular stent was analyzed as a reference. A single depressed melting endotherm was observed at 132 ° C for the solid paclitaxel-caffeine composition. This melting temperature is consistent with the solid caffeine-paclitaxel compositions prepared in Example 1.
Ejemplo 8: Compactación y despliegue de un estent vascular recubierto con una composición sólida de paclitaxel-excipienteExample 8: Compaction and deployment of a vascular stent coated with a solid composition of paclitaxel-excipient
Los estents recubiertos del Ejemplo 7 se compactaron y desplegaron para examinar la durabilidad y robustez del recubrimiento.The coated stents of Example 7 were compacted and unfolded to examine the durability and robustness of the coating.
Los estents recubiertos del Ejemplo 7 se compactaron diametralmente hasta un diámetro exterior de 3,36 mm utilizando medios conocidos por los especialistas en la técnica de los estents autoexpandibles. Los estents fueron constreñidos al estado compactado dentro de un tubo de constreñimiento con un diámetro interior de 3,36 mm. Los estents se desplegaron desde el tubo de contención con el uso de una varilla de empuje. Después del despliegue, se pesó el estent y se comparó con su peso antes de la compactación.The coated stents of Example 7 were diametrically compacted to an outside diameter of 3.36 mm using means known to those skilled in the art of self-expanding stents. The stents were constrained to the compacted state within a constraint tube with an internal diameter of 3.36 mm. The stents were deployed from the containment tube with the use of a push rod. After deployment, the stent was weighed and compared to its weight before compaction.
Tabla 4 - Resumen de la durabilidad del recubrimientoTable 4 - Summary of coating durability
La pérdida de masa de recubrimiento de fármaco promedio fue del 9,7% y se determinó que esto representaba un alto grado de durabilidad. Esta durabilidad no solo considera la compactación y expansión del estent recubierto, sino que también considera que el estent es empujado hacia afuera del tubo de contención, donde el estent se cortó contra la superficie interior del tubo de contención.The average drug coating mass loss was 9.7% and this was determined to represent a high degree of durability. This durability not only considers the compaction and expansion of the coated stent, but also considers that the stent is pushed out of the containment tube, where the stent was cut against the inside surface of the containment tube.
Ejemplo 9: Actividad de heparina de un estent vascular recubierto con una composición sólida de paclitaxelexcipienteExample 9: Heparin activity of a vascular stent coated with a solid composition of paclitaxelexcipient
La actividad de heparina de la superficie unida a heparina subyacente de los estents compactados y desplegados del Ejemplo 8 se midió según el documento WO 2009/064372. El recubrimiento de la composición sólida de paclitaxelcafeína se extrajo primero de la superficie del estent vascular por inmersión en un vial de vidrio que contenía ácido acético al 0,2% en metanol, con agitación a 300 rpm durante 1 hora a 40 °C. Los estents lavados demostraron actividades de heparina terapéuticamente útiles superiores a 1 pmol/cm2.The heparin activity of the underlying heparin-bound surface of the compacted and deployed stents of Example 8 was measured according to WO 2009/064372. The coating of the solid composition of paclitaxelcaffeine was first removed from the surface of the vascular stent by immersion in a glass vial containing 0.2% acetic acid in methanol, with stirring at 300 rpm for 1 hour at 40 ° C. The washed stents demonstrated therapeutically useful heparin activities greater than 1 pmol / cm2.
Estos resultados dan fe de la sorprendente actividad de la superficie unida a heparina en las condiciones de recubrimiento con una composición sólida de paclitaxel-excipiente, estrés mecánico que incluye compactación y expansión, y cizallamiento mecánico que incluye despliegue.These results attest to the surprising activity of the heparin-bound surface under coating conditions with a solid paclitaxel-excipient composition, mechanical stress including compaction and expansion, and mechanical shear including unfolding.
Ejemplo 10: Actividad de heparina de un estent vascular recubierto con una composición sólida de paclitaxelexcipiente después de la esterilizaciónExample 10: Heparin activity of a vascular stent coated with a solid composition of paclitaxelexcipient after sterilization
Se esterilizan con óxido de etileno estents recubiertos como en el Ejemplo 7. Posteriormente, los estents pueden someterse a compactación y despliegue para examinar la durabilidad y robustez del recubrimiento junto con la retención de la actividad de la heparina. Coated stents are sterilized with ethylene oxide as in Example 7. Subsequently, the stents can be subjected to compaction and unfolding to examine the durability and robustness of the coating along with retention of heparin activity.
Ejemplo 11: Transferencia a tejido aguda de un estent vascular recubierto con composiciones sólidas de paclitaxel-excipiente y actividad de heparinaExample 11: Acute tissue transfer of a vascular stent coated with solid paclitaxel-excipient compositions and heparin activity
Se examinó el dispositivo de estent número 3 del Ejemplo 8 para determinar su capacidad para transferir paclitaxel desde la superficie del estent a un tejido vascular en un modelo in vitro tal como se describe en el Método de Ensayo B. Se retiró el estent y se analizó el contenido de paclitaxel en el recipiente usando LC/MS-MS según los Procedimientos Generales. Se transfirieron aproximadamente 16 pg de paclitaxel por gramo de tejido desde la superficie del estent al tejido vascular porcino.Stent device number 3 of Example 8 was examined for its ability to transfer paclitaxel from the stent surface to vascular tissue in an in vitro model as described in Test Method B. The stent was removed and analyzed. the content of paclitaxel in the container using LC / MS-MS according to General Procedures. Approximately 16 pg of paclitaxel per gram of tissue was transferred from the stent surface to porcine vascular tissue.
Estos niveles tisulares de paclitaxel estaban dentro del rango terapéutico informado de estents vasculares recubiertos de paclitaxel de 20 pg de paclitaxel por gramo de tejido a las 24 horas, como se describe en bibliografía (M.D. Dake et al., J Vasc Interven Rad, 22 (5): 603-610, 2011, "Polymer-free Paclitaxel-coated Zilver PTX Stents - Evaluation of Pharmacokinetics and Comparative Safety in Porcine Arteries").These tissue levels of paclitaxel were within the reported therapeutic range of paclitaxel-coated vascular stents of 20 pg of paclitaxel per gram of tissue at 24 hours, as described in the literature (MD Dake et al., J Vasc Interven Rad, 22 ( 5): 603-610, 2011, "Polymer-free Paclitaxel-coated Zilver PTX Stents - Evaluation of Pharmacokinetics and Comparative Safety in Porcine Arteries").
Se midió la actividad de heparina del estent después de retirarlo del vaso según el Ejemplo 9, y se determinó que era una actividad de heparina terapéuticamente útil superior a 1 pmol/cm2.The heparin activity of the stent was measured after it was removed from the vessel according to Example 9, and it was determined to be a therapeutically useful heparin activity of greater than 1 pmol / cm2.
Por tanto, cuando un estent vascular recubierto de heparina revestido con un recubrimiento de paclitaxel-excipiente de la invención se puso en contacto con tejido vascular, se transfirió una cantidad terapéutica de paclitaxel desde el recubrimiento al tejido vascular y se retuvo una actividad de heparina terapéuticamente útil para la superficie unida a heparina. Por tanto, un estent recubierto de la invención tiene el potencial de exhibir una actividad terapéutica dual, cuando se aplica una primera capa que comprende un agente terapéutico al estent, seguida de una sobrecapa de la composición de paclitaxel-excipiente de la invención.Thus, when a heparin-coated vascular stent coated with a paclitaxel-excipient coating of the invention was contacted with vascular tissue, a therapeutic amount of paclitaxel was transferred from the coating to the vascular tissue and a therapeutically retained heparin activity. useful for heparin-bound surface. Thus, a coated stent of the invention has the potential to exhibit dual therapeutic activity, when a first layer comprising a therapeutic agent is applied to the stent, followed by an overcoat of the paclitaxel-excipient composition of the invention.
Ejemplo 12a: Estabilidad frente al óxido de etileno de DEB recubierto preparado sustancialmente según el método del Ejemplo 3bExample 12a: Stability to ethylene oxide of coated DEB prepared substantially according to the method of Example 3b
Se esterilizaron dos globos de ePTFE recubiertos según el Ejemplo 3b y se analizó su contenido de paclitaxel después de la esterilización, según el Método de Ensayo D. El porcentaje de recuperación de paclitaxel se muestra a continuación en la Tabla 5.Two coated ePTFE balloons were sterilized according to Example 3b and analyzed for paclitaxel content after sterilization, according to Test Method D. The percent recovery of paclitaxel is shown below in Table 5.
Tabla 5 - Porcentaje de recuperación de paclitaxel después de la esterilización con óxido de etileno.Table 5 - Percentage of recovery of paclitaxel after sterilization with ethylene oxide.
Después de la esterilización, ambas muestras presentaron una recuperación de paclitaxel superior al 80%, lo que indica que estos dispositivos tienen una estabilidad de paclitaxel adecuada después de la esterilización con óxido de etileno.After sterilization, both samples had a paclitaxel recovery greater than 80%, indicating that these devices have adequate paclitaxel stability after ethylene oxide sterilization.
Ejemplo 12b - Estabilidad frente al óxido de etileno de las películas de paclitaxel-excipiente preparadas según el Ejemplo 1Example 12b - Stability against ethylene oxide of paclitaxel-excipient films prepared according to Example 1
Se pesaron aproximadamente 30 mg de excipiente en un vial de vidrio de 7 mL y se añadieron 6 mL de acetona/agua 75/25 v/v. Se añadió una pequeña barra agitadora a cada vial y todas las muestras se agitaron durante la noche a temperatura ambiente para asegurar una disolución completa. A continuación, se preparó una disolución madre de paclitaxel en el disolvente de colada a 5 mg/mL. Se añadió un volumen específico de disolución madre de paclitaxel y de disolución madre de excipiente a un nuevo vial para lograr la fracción de peso de paclitaxel/excipiente objetivo que se indica en la Tabla 6. A continuación, los viales se mezclaron y se dividieron en alícuotas de N = 6 de los viales de 20 mL (0,5 mL cada uno). También se añadió un control de paclitaxel solo a N = 6 viales (0,25 mL cada uno). Todos los viales se dejaron en una campana extractora durante la noche para evaporar los disolventes. Después de secar, las muestras se taparon con membranas de celulosa cortadas a un tamaño de septum para permitir la permeabilidad del óxido de etileno y de la humedad. Todas las muestras se empaquetaron en bolsas de polietileno transpirables. N = 3 de cada mezcla de paclitaxel/excipiente se mantuvieron como controles no esterilizados, y el resto (N = 3) se envió para esterilización con óxido de etileno (ver Método de Ensayo D). Los controles no esterilizados se almacenaron a temperatura ambiente antes del análisis. El análisis del contenido de paclitaxel se realizó como se describe en la sección Métodos de Evaluación. El porcentaje de recuperación de paclitaxel se calculó normalizando con la carga inicial teórica o con muestras pre-esterilizadas. Approximately 30 mg of excipient was weighed into a 7 mL glass vial and 6 mL of acetone / water 75/25 v / v was added. A small stir bar was added to each vial and all samples were shaken overnight at room temperature to ensure complete dissolution. Next, a stock solution of paclitaxel was prepared in the casting solvent at 5 mg / mL. A specific volume of paclitaxel stock and excipient stock was added to a new vial to achieve the target paclitaxel / excipient weight fraction indicated in Table 6. The vials were then mixed and divided into Aliquots of N = 6 from the 20 mL vials (0.5 mL each). A control of paclitaxel alone was also added to N = 6 vials (0.25 mL each). All vials were left in a fume hood overnight to evaporate the solvents. After drying, the samples were covered with cellulose membranes cut to septum size to allow ethylene oxide and moisture permeability. All samples were packed in breathable polyethylene bags. N = 3 of each paclitaxel / excipient mixture were kept as non-sterile controls, and the remainder (N = 3) were sent for ethylene oxide sterilization (see Test Method D). Non-sterile controls were stored at room temperature prior to analysis. Analysis of paclitaxel content was performed as described in the Evaluation Methods section. The percentage of recovery of paclitaxel was calculated by normalizing with the theoretical initial load or with pre-sterilized samples.
Tabla 6 - Porcentaje de recuperación de paclitaxel en formulaciones precipitadas antes y después de la esterilización (se muestra el valor medio de N = 3)Table 6 - Percentage of recovery of paclitaxel in precipitated formulations before and after sterilization (the mean value of N = 3 is shown)
Antes de la esterilización, todas las muestras mostraron una recuperación de paclitaxel superior al 90%. Después de la esterilización, todas las muestras mostraron una recuperación de paclitaxel superior al 80%. En conjunto, estos resultados indican que las formulaciones tienen una estabilidad de paclitaxel adecuada frente a la esterilización con óxido de etileno.Before sterilization, all samples showed a recovery of paclitaxel greater than 90%. After sterilization, all samples showed a recovery of paclitaxel greater than 80%. Taken together, these results indicate that the formulations have adequate paclitaxel stability to ethylene oxide sterilization.
Ejemplo 12c: Inestabilidad de esterilización con óxido de etileno de formulaciones de paclitaxel-niacinamida Example 12c: Ethylene Oxide Sterilization Instability of Paclitaxel-Niacinamide Formulations
En el Ejemplo 22 de la solicitud de patente US2012/0310210 A1 (Campbell et al.) se describen globos recubiertos de paclitaxel/niacinamida. Cuando estas mismas muestras de globos se sometieron a esterilización con óxido de etileno, la cuantificación de paclitaxel mediante UPLC mostró una degradación de paclitaxel casi completa (la recuperación de paclitaxel después de la esterilización fue del 4%, normalizada a muestras sin esterilizar).Paclitaxel / niacinamide coated balloons are described in Example 22 of patent application US2012 / 0310210 A1 (Campbell et al.). When these same balloon samples were subjected to ethylene oxide sterilization, quantification of paclitaxel by UPLC showed almost complete degradation of paclitaxel (recovery of paclitaxel after sterilization was 4%, normalized to non-sterile samples).
Ejemplo 13: Análisis DSC de DEB recubierto con un recubrimiento de paclitaxel-excipienteExample 13: DSC analysis of DEB coated with a paclitaxel-excipient coating
Se añadieron 30 mL de acetona/agua 75/25 (v/v) a un vial de centelleo. Se pesaron 600 mg de paclitaxel y se agregaron al vial para lograr una concentración de paclitaxel de aproximadamente 20 mg/mL. En un vial separado, se agregaron 10 mL de acetona/agua 99/1 (v/v) junto con 200 mg de paclitaxel (para llegar también a 20 mg/mL). Los viales se agitaron usando una barra de agitación para disolver el paclitaxel.30 mL of acetone / water 75/25 (v / v) was added to a scintillation vial. 600 mg of paclitaxel was weighed out and added to the vial to achieve a paclitaxel concentration of approximately 20 mg / mL. In a separate vial, 10 mL of acetone / water 99/1 (v / v) was added along with 200 mg of paclitaxel (to also reach 20 mg / mL). The vials were shaken using a stir bar to dissolve the paclitaxel.
A continuación, utilizando una microbalanza, se pesaron los excipientes en viales de centelleo de vidrio de 4 o 7 mL (véase la Tabla 7 a continuación). Se añadió una de las dos disoluciones madre de paclitaxel a cada vial, tal como se indica en la Tabla 7. El volumen de disolución madre de paclitaxel a añadir se ajustó en base a la masa del excipiente de modo que se consiguiera la relación objetivo de paclitaxel/excipiente. Cada formulación se agitó usando una barra de agitación hasta que el excipiente se disolvió, lo que llevó varios minutos para todas las formulaciones excepto la 13-2, que no se disolvió incluso después de aproximadamente 30 minutos de agitación. Como resultado, no se continuó con la evaluación de la formulación 13-2. Then, using a microbalance, the excipients were weighed into 4 or 7 mL glass scintillation vials (see Table 7 below). One of the two paclitaxel stock solutions was added to each vial, as indicated in Table 7. The volume of paclitaxel stock solution to be added was adjusted based on the mass of the excipient so that the target ratio of paclitaxel / excipient. Each formulation was stirred using a stir bar until the excipient dissolved, which took several minutes for all formulations except 13-2, which did not dissolve even after approximately 30 minutes of stirring. As a result, the evaluation of formulation 13-2 was not continued.
Se revistieron globos de nailon de 7 mm x 120 mm de dimensión de la misma manera que se describe en el Ejemplo 3B. Se añadieron 420 pL de recubrimiento a cada superficie de globo (volumen escalado por área de superficie, de modo que tenga la misma densidad de recubrimiento que en el Ejemplo 3B). También se recubrieron películas de ePTFE soportadas por aros de bordado. La película de ePTFE era del tipo descrito en primer lugar en el Ejemplo 3A y se usó en ese ejemplo para cubrir un globo de nailon. Se añadieron 100 pL de la formulación 13-1 y 13-7 a ubicaciones separadas en la película de ePTFE (100 pL en cada ubicación) y se extendieron para cubrir un área de superficie de aproximadamente 22 mm de diámetro.Nylon balloons 7mm x 120mm in dimension were coated in the same manner as described in Example 3B. 420 pL of coating was added to each balloon surface (volume scaled by surface area, so that it has the same coating density as in Example 3B). EPTFE films supported by embroidery hoops were also coated. The ePTFE film was of the type first described in Example 3A and was used in that example to cover a nylon balloon. 100 pL of Formulation 13-1 and 13-7 was added to separate locations on the ePTFE film (100 pL at each location) and spread to cover a surface area approximately 22mm in diameter.
Después de secar, los globos se agitaron mecánicamente para eliminar los recubrimientos de la superficie de nailon (usando una espátula de acero inoxidable para raspar el recubrimiento y/o frotando la superficie del globo contra papel encerado). A continuación, se añadió el material particulado generado a una bandeja de DSC pesada previamente. A continuación, se volvió a pesar la bandeja y se realizó el análisis de DSC como se describe en Procedimientos Generales.After drying, the balloons were mechanically shaken to remove coatings from the nylon surface (using a stainless steel spatula to scrape off the coating and / or rubbing the balloon surface against wax paper). The generated particulate material was then added to a preweighed DSC tray. The tray was then reweighed and DSC analysis performed as described in General Procedures.
De manera similar, la región revestida de la película de ePTFE se cortó usando unas tijeras y se compactó en una bandeja de DSC previamente pesada que luego se volvió a pesar. También se cortó una región sin revestir del ePTFE (tamaño similar) y se añadió a una bandeja de DSC previamente pesada que luego se volvió a pesar. La masa de muestra de PTFE sin revestir se restó de las masas de muestra de ePTFE recubierto para proporcionar una aproximación de la masa de recubrimiento en las bandejas de DSC. El análisis de DSC se realizó en todas las muestras como en la sección de Procedimientos Generales. La endoterma de pico máximo se calculó de la misma manera que en la Tabla 1.Similarly, the coated region of the ePTFE film was cut out using scissors and compacted on a pre-weighed DSC tray which was then reweighed. An uncoated region was also cut from the ePTFE (similar size) and added to a previously weighed DSC tray which was then reweighed. The uncoated PTFE sample mass was subtracted from the coated ePTFE sample masses to provide an approximation of the coating mass on the DSC trays. DSC analysis was performed on all samples as in the General Procedures section. The maximum peak endotherm was calculated in the same way as in Table 1.
Los recubrimientos 13-1, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7 y 13-8 se formularon con las mismas o muy similares proporciones en peso de paclitaxel/excipiente que para las composiciones preparadas según el Ejemplo 1 (en la Tabla 1 se muestran las proporciones en peso). Los seis recubrimientos mostraron una sola endoterma deprimida a aproximadamente la misma temperatura que la composición correspondiente, como se puede ver al comparar las dos columnas finales de la Tabla 7. Por lo tanto, se puede concluir que el método de precipitación descrito en el Ejemplo 1 y el método de evaporación del disolvente del Ejemplo 3b y del presente Ejemplo producen materiales sustancialmente similares. Coatings 13-1, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7 and 13-8 were formulated with the same or very similar paclitaxel / excipient weight ratios as for the compositions prepared according to Example 1 ( Table 1 shows the proportions by weight). All six coatings showed a single depressed endotherm at approximately the same temperature as the corresponding composition, as can be seen by comparing the final two columns of Table 7. Therefore, it can be concluded that the precipitation method described in Example 1 and the solvent evaporation method of Example 3b and the present Example produce substantially similar materials.
La Figura 7 muestra una superposición de tres termogramas de DSC. El gráfico inferior es un termograma de ácido succínico puro como control, el gráfico del medio es un termograma de una composición de paclitaxel-ácido succínico preparada según el Ejemplo 1 (composición 2-18), y el gráfico superior es un termograma del correspondiente recubrimiento de paclitaxel-ácido succínico formado en el presente ejemplo (recubrimiento 13-7). Para los gráficos medio y superior (composición 2-18 y recubrimiento 13-7, respectivamente) se observa un punto de fusión reducido (aproximadamente a la misma temperatura en cada caso) sin endoterma correspondiente al ácido succínico puro. Figure 7 shows an overlay of three DSC thermograms. The bottom graph is a thermogram of pure succinic acid as a control, the middle graph is a thermogram of a paclitaxel-succinic acid composition prepared according to Example 1 (composition 2-18), and the top graph is a thermogram of the corresponding coating. of paclitaxel-succinic acid formed in the present example (coating 13-7). For the middle and upper graphs (composition 2-18 and coating 13-7, respectively) a reduced melting point is observed (approximately at the same temperature in each case) without endotherm corresponding to pure succinic acid.
Se prepararon recubrimientos correspondientes a los recubrimientos 13-1 y 13-7 para globos de nailon y se encontró que exhibían endotermas de fusión deprimidas similares (137-139 °C para cafeína y 161 °C para ácido succínico).Coatings corresponding to coatings 13-1 and 13-7 were prepared for nylon balloons and were found to exhibit similar depressed melt endotherms (137-139 ° C for caffeine and 161 ° C for succinic acid).
Tabla 7 : Formulaciones recubiertas sobre globos y sustratos de ePTFE y análisis DSC.Table 7: Coated formulations on balloons and ePTFE substrates and DSC analysis.
El recubrimiento 13-9 tiene la relación en peso recíproca de paclitaxel/excipiente de la composición 2-18 en la Tabla 1, es decir, 18:82 en lugar de paclitaxel/ácido succínico 82:18. En la Figura 8 se muestra un análisis DSC del recubrimiento 13-9, que muestra dos endotermas de fusión (a diferencia de las composiciones 13-7 y 13-8, en las que se observó un único punto de fusión deprimido). Una endoterma de fusión a 160 °C correspondía a una endoterma de fusión deprimida, mientras que una endoterma de fusión a 185 °C estaba muy cerca del punto de fusión del ácido succínico puro (189 °C). Nótese que al aumentar el contenido de disolvente orgánico en la disolución de recubrimiento, la intensidad de la señal endotérmica disminuyó considerablemente (formulación 13-7 > 13-8, y la formulación 13-3 no tenía endoterma perceptible).Coating 13-9 has the reciprocal weight ratio of paclitaxel / excipient of composition 2-18 in Table 1, ie 18:82 instead of 82:18 paclitaxel / succinic acid. A DSC analysis of coating 13-9 is shown in Figure 8, showing two melting endotherms (unlike compositions 13-7 and 13-8, in which a single depressed melting point was observed). A melting endotherm at 160 ° C corresponded to a depressed melting endotherm, while a melting endotherm at 185 ° C was very close to the melting point of pure succinic acid (189 ° C). Note that as the organic solvent content in the coating solution increased, the intensity of the endothermic signal decreased considerably (formulation 13-7> 13-8, and formulation 13-3 had no detectable endotherm).
La proporción de ácido succínico que se fundió a 185 °C (es decir, la temperatura cercana al punto de fusión del ácido succínico en forma pura) se determinó usando el valor de entalpía de fusión. Se encontró que del ácido succínico presente en la composición en su conjunto (82% de la masa de recubrimiento total), el 70% correspondía a ácido succínico cristalino puro (es decir, se supondría que el 30% restante de ácido succínico en el recubrimiento está presente en la forma endotérmica deprimida cristalina o en forma amorfa). Esto se calculó de la siguiente manera: % de ácido succínico en su forma cristalina original = (entalpía de fusión del recubrimiento del globo alrededor de 185 °C/entalpía de fusión del ácido succínico de control alrededor de 185 °C) * 100, donde la masa de la muestra del recubrimiento del globo introducida en el software DSC = masa de muestra pesada añadida a la bandeja de DSC * fracción de masa de ácido succínico en el recubrimiento (es decir, 0,82).The proportion of succinic acid that melted at 185 ° C (that is, the temperature close to the melting point of succinic acid in pure form) was determined using the enthalpy of melting value. It was found that of the succinic acid present in the composition as a whole (82% of the total coating mass), 70% corresponded to pure crystalline succinic acid (that is, it would be assumed that the remaining 30% of succinic acid in the coating is present in the crystalline depressed endothermic form or in amorphous form). This was calculated as follows:% succinic acid in its original crystalline form = (enthalpy of fusion of the balloon coating around 185 ° C / enthalpy of fusion of control succinic acid around 185 ° C) * 100, where balloon coating sample mass entered into DSC software = weighed sample mass added to DSC tray * mass fraction of succinic acid in coating (i.e. 0.82).
Ejemplo 14: Una formulación ternaria que exhibe un punto de fusión deprimido singularExample 14: A ternary formulation exhibiting a singular depressed melting point
Se creó una formulación ternaria combinando ácido succínico, cafeína y paclitaxel. Cada componente se añadió a 3 mL de acetona/agua 75/25 v/v y se agitó hasta que se disolvió. La disolución completa se vertió luego en una bandeja de aluminio desechable y se dejó secar. La formulación seca posterior se añadió a una bandeja de DSC con una tapa de orificio. El análisis de DSC se realizó de la misma manera que se describe en la sección Procedimientos Generales, con la excepción de que las muestras no se mantuvieron a 100 °C.A ternary formulation was created combining succinic acid, caffeine, and paclitaxel. Each component was added to 3 mL of 75/25 v / v acetone / water and stirred until dissolved. The entire solution was then poured into a disposable aluminum tray and allowed to dry. The subsequent dry formulation was added to a DSC tray with an orifice cap. DSC analysis was performed in the same manner as described in the General Procedures section, with the exception that the samples were not held at 100 ° C.
Tabla 8: Composición y pico máximo de una formulación ternaria.Table 8: Composition and maximum peak of a ternary formulation.
Tal como se muestra en la Figura 9, la composición ternaria 14-1 exhibió una única endoterma (alrededor de 100 -150 °C) que estaba deprimida en comparación con los componentes de partida individuales (ver Tabla 1 para las Tf individuales). As shown in Figure 9, ternary composition 14-1 exhibited a single endotherm (around 100-150 ° C) that was depressed compared to the individual starting components (see Table 1 for individual Tf's).
Ejemplo 15: Análisis XRPD de un DEB con recubrimiento de paclitaxel-ácido succínicoExample 15: XRPD Analysis of a Paclitaxel-Succinic Acid Coated DEB
Se prepararon muestras de globo fabricadas según el Ejemplo 3a y recubiertas con paclitaxel y ácido succínico según el Ejemplo 3b (Disolución/Recubrimiento N° 3-6) para análisis cortando una sección cuadrada de un extremo del segmento de globo. Las secciones resultantes tenían un tamaño de aproximadamente 6 mm x 6 mm. Cada sección se montó en un soporte de silicio de fondo bajo y se mantuvo en su lugar con cinta de doble cara listo para el análisis XRPD. Las pruebas de la cinta de carbón y la cinta adhesiva mostraron que esta última era preferible porque permitía que las secciones del globo quedaran planas y paralelas a la superficie de referencia de la muestra. Se preparó una muestra de ácido succínico, tal cual comprada, como muestra de polvo empaquetando ligeramente en los mismos soportes de silicio de bajo fondo utilizados para sujetar las secciones del globo. El polvo se empaquetó al nivel de la superficie de referencia.Balloon samples made according to Example 3a and coated with paclitaxel and succinic acid according to Example 3b (Solution / Coating No. 3-6) were prepared for analysis by cutting a square section from one end of the balloon segment. The resulting sections were approximately 6mm x 6mm in size. Each section was mounted on a low-bottom silicon support and held in place with double-sided tape ready for XRPD analysis. Tests of the carbon tape and adhesive tape showed that the latter was preferable because it allowed the balloon sections to lie flat and parallel to the reference surface of the sample. A succinic acid sample, as purchased, was prepared as a powder sample by lightly packing in the same low-bottom silicon holders used to hold the balloon sections. The powder was packed to the level of the reference surface.
También se recogieron datos de un globo con un recubrimiento solo de ácido succínico (es decir, sin recubrimiento de la invención).Data was also collected from a balloon with a succinic acid only coating (ie, no coating of the invention).
Los patrones de XRPD para la muestra de ácido succínico comprada y el globo recubierto solo con ácido succínico se muestran en la Figura 10 (el gráfico superior es globo recubierto con ácido succínico; el gráfico inferior es ácido succínico comprado). El patrón del globo recubierto con ácido succínico no exhibió picos atribuibles al ácido succínico tal como se adquirió, sin embargo se observaron pequeños picos a 27 y 32 °20. Tal como se muestra en la Figura 11 (el gráfico superior es el globo recubierto con ácido succínico; el gráfico inferior es el globo con un recubrimiento de paclitaxel-ácido succínico), los mismos picos fueron evidentes en el patrón obtenido para el globo recubierto con la composición de paclitaxel-ácido succínico de la invención (en la que también es visible un pico a 26 °20 en el patrón de la parte inferior).The XRPD standards for the purchased succinic acid sample and the succinic acid-only coated balloon are shown in Figure 10 (top graph is succinic acid coated balloon; bottom graph is purchased succinic acid). The pattern of the balloon coated with succinic acid did not exhibit peaks attributable to succinic acid as acquired, however small peaks were observed at 27 and 32 ° 20. As shown in Figure 11 (the top graph is the balloon coated with succinic acid; the bottom graph is the balloon with a coating of paclitaxel-succinic acid), the same peaks were evident in the pattern obtained for the balloon coated with the paclitaxel-succinic acid composition of the invention (in which a peak at 26 ° 20 is also visible in the bottom pattern).
Se sabe que el ácido succínico exhibe polimorfismo. Los patrones de referencia para los polimorfos cristalinos alfa y beta del ácido succínico se obtuvieron de la base de datos del Centro Internacional de Datos de Difracción (ICDD PDF 4 2013: 00-31 -1898 [alpha], 00-49-2105 [beta]). Las comparaciones de los patrones ICDD, con los patrones del globo recubierto con ácido succínico y con el globo recubierto con paclitaxel y ácido succínico dieron los siguientes resultados: 1) el material de referencia de ácido succínico (tal como se compró) era del polimorfo cristalino beta; 2) al menos parte del ácido succínico de los recubrimientos del globo estaba presente como polimorfo cristalino alfa. Sorprendentemente, el mismo polimorfo cristalino alfa se forma cuando se recubre la superficie del globo solo con ácido succínico, o cuando se recubre en combinación con paclitaxel para formar un recubrimiento de la invención. Succinic acid is known to exhibit polymorphism. Reference standards for succinic acid alpha and beta crystalline polymorphs were obtained from the International Diffraction Data Center database (ICDD PDF 4 2013: 00-31 -1898 [alpha], 00-49-2105 [beta ]). Comparisons of the ICDD standards, with the succinic acid coated balloon standards and with the balloon coated with paclitaxel and succinic acid gave the following results: 1) the succinic acid reference material (as purchased) was of the crystalline polymorph beta; 2) at least part of the succinic acid in the balloon coatings was present as alpha crystalline polymorph. Surprisingly, the same alpha crystalline polymorph is formed when the surface of the balloon is coated with succinic acid alone, or when it is coated in combination with paclitaxel to form a coating of the invention.
A lo largo de la especificación y de las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra "comprender" y variaciones tales como "comprende" y "que comprende" implican la inclusión de un número entero, paso, grupo de números enteros establecidos o grupo de pasos, pero sin excluir cualquier otro número entero, paso, grupo de números enteros o grupo de pasos. Throughout the specification and claims that follow, unless the context requires otherwise, the word "comprise" and variations such as "comprises" and "comprising" will be understood to imply the inclusion of an integer, step, set group of whole numbers, or group of steps, but not excluding any other whole number, step, group of whole numbers, or group of steps.
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