ES2864862T3 - Métodos de inhibición de la leucotrieno A4 hidrolasa - Google Patents

Métodos de inhibición de la leucotrieno A4 hidrolasa Download PDF

Info

Publication number
ES2864862T3
ES2864862T3 ES14779776T ES14779776T ES2864862T3 ES 2864862 T3 ES2864862 T3 ES 2864862T3 ES 14779776 T ES14779776 T ES 14779776T ES 14779776 T ES14779776 T ES 14779776T ES 2864862 T3 ES2864862 T3 ES 2864862T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
acid
oxazol
diazabicyclo
benzoic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14779776T
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Springman
Margaret Pugh
Lopa Bhatt
Ralph Grosswald
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celltaxis LLC
Original Assignee
Celltaxis LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celltaxis LLC filed Critical Celltaxis LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2864862T3 publication Critical patent/ES2864862T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/504—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso en un método para el tratamiento de una afección mejorada mediante la inhibición de la actividad de la leucotrieno A4 hidrolasa en un paciente humano que comprende administrar a dicho paciente humano el compuesto en una dosis de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 50 mg, y en donde el compuesto se administra por vía oral.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos de inhibición de la leucotrieno A4 hidrolasa
Antecedentes de la invención
LTA4-h es una metaloenzima de zinc monomérica soluble de 69 kD. Cataliza dos reacciones: la reacción de epóxido hidrolasa estereoespecífica para convertir LTA4 en leucotrieno B4 (LTB4) y una escisión por peptidasa de sustratos cromogénicos. El leucotrieno B4 (LTB4) es un importante mediador proinflamatorio. Se sabe que LTA4-h y los receptores de LTB4 se encuentran elevados en una serie de enfermedades pulmonares humanas que incluyen fibrosis quística, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Además, se han localizado niveles elevados de LTA4-H en lesiones desmielinizantes activas en el cerebro de pacientes con esclerosis múltiple (EM). Los inhibidores de LTA4-h se han descrito, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos núm. 7,737,145 y la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos núm. 20100210630A1. Un inhibidor específico de LTA4-h descrito en estas publicaciones de patente es ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico. En estudios preclínicos, se demostró que este compuesto reduce la progresión de la inflamación crónica en varios modelos animales. El ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-ilfenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico está en desarrollo para el tratamiento de trastornos inflamatorios específicos.
Sería ventajoso desarrollar métodos adicionales para inhibir la LTA4-h en pacientes humanos.
Resumen
La presente invención está dirigida a métodos para inhibir LTA4-h en un paciente humano y métodos para tratar una afección mejorada mediante la inhibición de la actividad de la leucotrieno A4 hidrolasa en un paciente humano que comprende administrar a dicho paciente humano el compuesto, en donde el compuesto es ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico, a una dosis entre 5 mg y 50 mg, y en donde el compuesto se administra por vía oral. En algunas modalidades, el compuesto se administra a una dosis entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 50 mg, una dosis entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente
30 mg, o una dosis entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 25 mg. En algunas modalidades, el compuesto se administra a una dosis entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 15 mg. En ciertos aspectos, el compuesto se administra a una dosis de aproximadamente 5 mg.
La invención también abarca una composición farmacéutica que comprende el compuesto, ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico, en donde la cantidad del compuesto presente en la composición está entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 50 mg, y en donde la composición es una forma de dosificación oral. En algunas modalidades, la cantidad del compuesto está entre aproximadamente
5 mg y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 30 mg, o entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 25 mg. En algunas modalidades, el compuesto está presente en la composición en una cantidad entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 15 mg. En otras modalidades adicionales, el compuesto está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 5 mg.
Breve descripción de las figuras
Los objetivos, características y ventajas anteriores y otros de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción más particular de las modalidades preferidas de la invención, como se ilustra en los dibujos adjuntos en los que los mismos caracteres de referencia se refieren a las mismas partes en las diferentes vistas. Las figuras no están necesariamente a escala, sino que se hace énfasis en ilustrar los principios de la invención.
Fig. 1 muestra un gráfico de la concentración plasmática (ng/ml) a lo largo del tiempo (horas) de 50 mg, 15 mg y 5 mg de ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico. Los dos conjuntos de líneas horizontales discontinuas, indican la concentración plasmática que es tres veces (3x) la IC50 y la concentración plasmática que es una vez (1x) la IC50 del ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-ilfenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metilo}benzoico en sangre humana.
Fig. 2 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo del ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-ilfenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico.
Descripción detallada de la invención
A continuación, se muestra una descripción detallada de las modalidades preferidas de la invención.
Como se usa en la presente descripción, las palabras "un" y "una" pretenden incluir uno o más a menos que se especifique de cualquier otra manera. Por ejemplo, el término "un agente terapéutico adicional" abarca tanto un único agente terapéutico adicional como una combinación de dos o más agentes terapéuticos adicionales.
Debe entenderse que cuando el intervalo de la dosis o cantidad del compuesto se describe como "entre" un extremo inferior del intervalo y "entre" un extremo superior del intervalo, se pretende que el intervalo incluya ambos, el extremo inferior y el extremo superior, así como dosis entre los extremos inferior y superior. Por ejemplo, para "una dosis entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 50 mg", debe entenderse que el intervalo incluye el extremo inferior del intervalo, 5 mg, y el extremo superior del intervalo, 50 mg, así como también las dosis intermedias.
La presente invención se basa en el descubrimiento de que una formulación oral de dosis baja de ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico es terapéuticamente efectiva. La investigación preclínica realizada en modelos de ratón, rata y perro proyectó una dosis oral efectiva del compuesto para humanos de al menos 100 a 200 mg. Sin embargo, los estudios farmacocinéticos (cuyos resultados se describen con más detalle a continuación) han demostrado que una formulación oral que contiene menos de 100 mg es efectiva. Estos estudios han demostrado que una dosis tan baja como 5 mg puede alcanzar niveles terapéuticos del compuesto en la sangre.
La invención está dirigida a la administración de una dosis oral efectiva de ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-ilfenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico. Este compuesto y los métodos para su preparación se han descrito en detalle en la patente de Estados Unidos núm. 7,737,145 y la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos núm. 20100210630A1, el ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico tiene la estructura química que se muestra a continuación:
Figure imgf000003_0001
Los métodos de la invención se refieren a la inhibición de la actividad de LTA4 hidrolasa en pacientes humanos y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de afecciones que mejoran mediante la inhibición de la actividad de LtA4 hidrolasa. Dichas enfermedades y afecciones incluyen afecciones inflamatorias y enfermedades autoinmunitarias. Las afecciones inflamatorias ilustrativas son la inflamación del tracto respiratorio y pulmonar.
En algunas modalidades, la afección que se trata es una afección crónica. Las afecciones crónicas ilustrativas son fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino y enfermedad pulmonar intersticial asociada con esclerosis sistémica (esclerodermia). En modalidades adicionales, la afección que se trata es una afección aguda. Las afecciones agudas ilustrativas son rinitis alérgica e infarto de miocardio. La invención también se puede usar en el tratamiento de afecciones leves que no amenazan la vida, tales como el acné y la gingivitis.
En algunas modalidades, el paciente humano es un paciente pediátrico. Un paciente pediátrico puede ser, por ejemplo, un paciente menor de 16 años, menor de 12 años, menor de 10 años, menor de 8 años, menor de 6 años, menor de 5 años, menor de 2 años o un bebé. En algunas modalidades, el paciente pediátrico padece de cáncer. En ciertas modalidades adicionales, el paciente pediátrico padece una inflamación respiratoria o pulmonar.
Las condiciones que pueden mejorarse con inhibición de LTA4-h y que pueden tratarse de acuerdo con los métodos de la invención incluyen, por ejemplo, inflamación aguda o crónica, reacciones anafilácticas, reacciones alérgicas, dermatitis de contacto alérgica, rinitis alérgica, dermatitis de contacto irritante química e inespecífica, urticaria, dermatitis atópica, psoriasis, fístulas asociadas con la enfermedad de Crohn, pouchitis, choque séptico o endotóxico, choque hemorrágico, síndromes similares a choque, síndromes de extravasación capilar inducidos por inmunoterapia del cáncer, síndrome de dificultad respiratoria aguda, fibrosis quística, choque traumático, neumonías inducidas por patógenos e inmunológicas, lesión pulmonar mediada por inmunocomplejos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias del intestino (que incluyen colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y traumatismo posquirúrgico), úlceras gastrointestinales, enfermedades asociadas con lesión por isquemia-reperfusión (que incluyen isquemia e infarto agudos de miocardio, insuficiencia renal aguda, enfermedad isquémica intestinal y accidente cerebrovascular agudo hemorrágico o isquémico), glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos, enfermedades autoinmunitarias (que incluyen diabetes mellitus insulinodependiente, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, osteoartritis y lupus eritematoso sistémico), rechazo agudo y crónico de órganos trasplantados, arteriosclerosis y fibrosis del trasplante, trastornos cardiovasculares (que incluyen hipertensión, aterosclerosis, aneurisma, isquemia crítica de la pierna, enfermedad oclusiva arterial periférica y síndrome de Reynaud), complicaciones de la diabetes (que incluyen nefropatía diabética, neuropatía y retinopatía), trastornos oculares (que incluyen la degeneración macular y el glaucoma), trastornos neurodegenerativos (que incluyen la neurodegeneración retardada en el accidente cerebrovascular, Enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, encefalitis y demencia por VIH), dolor inflamatorio y neuropático que incluye dolor artrítico, enfermedad periodontal que incluye gingivitis, infecciones de oído, migraña, hiperplasia prostática benigna y cánceres (que incluyen, entre otros, leucemias y linfomas, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón, melanoma maligno, carcinoma renal, tumores de cabeza y cuello y cáncer colorrectal).
Los métodos de la invención también abarcan el tratamiento de la foliculitis inducida por inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) o la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) usados en el tratamiento de tumores sólidos. Los ensayos clínicos han demostrado que la foliculitis (inflamación del folículo piloso que se manifiesta por una erupción cutánea grave similar al acné en la cara, el pecho y la parte superior de la espalda) es un efecto secundario importante que limita la dosis de dichos tratamientos. Dicha foliculitis se asocia con una infiltración de neutrófilos, lo que sugiere que los productos secretados por los neutrófilos activados son la causa de la inflamación. Los métodos descritos en la presente descripción pueden usarse para inhibir la inflamación mediada por neutrófilos o eosinófilos y, por lo tanto, abarcan el tratamiento de la foliculitis, lo que mejora de esta manera la calidad de vida de los pacientes con cáncer tratados, pero también permiten el aumento de la dosis del inhibidor de EGF o EGFR inhibidor de quinasa o la extensión de la duración del tratamiento, lo que da como resultado una eficacia mejorada del inhibidor deseado.
Los métodos también abarcan el tratamiento de trastornos inflamatorios pulmonares y respiratorios en humanos, que incluyen, entre otros, asma, bronquitis crónica, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante (que incluye con la neumonía organizada), inflamación alérgica del tracto respiratorio (que incluye rinitis y sinusitis), granuloma eosinofílico, neumonías, fibrosis pulmonares, manifestaciones pulmonares de enfermedades del tejido conectivo, lesión pulmonar aguda o crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) y trastornos inflamatorios no infecciosos del pulmón caracterizados por infiltración de eosinófilos. En ejemplos específicos, la inflamación es una inflamación del pulmón o de los tejidos mediada por eosinófilos; inflamación del pulmón mediada por neutrófilos; inflamación del pulmón mediada por linfocitos; hipersensibilidad de las vías respiratorias; e inflamación vascular y de las vías respiratorias.
Los métodos también abarcan el tratamiento del infarto de miocardio o la susceptibilidad al infarto de miocardio en humanos, ataque isquémico transitorio, ceguera monocular transitoria, accidente cerebrovascular o susceptibilidad a accidente cerebrovascular, claudicación, enfermedad oclusiva arterial periférica o susceptibilidad a enfermedad oclusiva arterial periférica y síndrome coronario agudo (tal como angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del ST o infarto de miocardio con elevación del ST). Los métodos también abarcan métodos para reducir el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o enfermedad oclusiva arterial periférica en mamíferos y reducir el riesgo de un segundo infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
También se abarca el tratamiento de la aterosclerosis en humanos que requiere tratamiento (tal como angioplastia, estents, injerto de derivación de arteria coronaria) para restaurar el flujo sanguíneo en las arterias (tal como en las arterias coronarias).
Los métodos descritos en la presente descripción también pueden usarse en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Los ejemplos no limitantes de enfermedades neurodegenerativas que pueden tratarse de acuerdo con un método de la invención son la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington.
Los métodos también abarcan el tratamiento del cáncer. En algunas modalidades, el cáncer es la leucemia. Las leucemias ilustrativas específicas que pueden tratarse mediante la administración de un compuesto de la invención son las leucemias granulocíticas crónicas, las leucemias crónicas de células B y las leucemias mielógenas crónicas. La invención también abarca un método para tratar un tumor sólido en un sujeto que lo necesite. Los ejemplos no limitantes de tumores sólidos que pueden tratarse de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción son los tumores de ovario, esófago y hepatocelular.
En algunas modalidades, la invención está dirigida a un método para tratar una afección seleccionada del grupo que consiste en fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar intersticial asociada con esclerosis sistémica, aterosclerosis, osteoartritis, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis y diabetes tipo II, rinitis alérgica, acné y gingivitis.
También se abarca un método para tratar un trastorno eosinofílico. Los trastornos eosinofílicos ilustrativos son esofagitis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, colitis eosinofílica, fascitis eosinofílica, neumonía eosinofílica, cistitis eosinofílica, síndrome hipereosinofílico y síndrome de Churg Strauss. En algunas modalidades, el trastorno eosinofílico es esofagitis eosinofílica.
La invención abarca al ácido 4-{5-[4-(4-oxazol-2-il-fenoxi)-bencil]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil}-benzoico para su uso en un método de tratamiento en donde se coadministra con al menos un agente terapéutico adicional. Por ejemplo, en algunas modalidades, la afección es cáncer y el ácido 4-15-[4-(4-oxazol-2-il-fenoxi)-bencil]-2,5-diazabiciclo [2.2.1]hept-2-ilmetil}-benzoico se administra con un agente quimioterapéutico. En otro ejemplo, el paciente humano padece una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el agente terapéutico adicional es un fármaco usado en el tratamiento de la EPOC, tal como un broncodilatador. En un ejemplo adicional, la afección es EPOC y el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en un beta-agonista, un anticolinérgico, un glucocorticoide o una de sus combinaciones. En otras modalidades adicionales, el paciente humano sufre de fibrosis quística y el agente terapéutico adicional es un fármaco usado en el tratamiento de la fibrosis quística, por ejemplo, un antibiótico, un mucolítico, un tensioactivo, un fármaco de sustitución de enzima pancreática o una de sus combinaciones. En otros aspectos más de la invención, la afección es la enfermedad pulmonar intersticial (EPI), una complicación frecuente de la esclerosis sistémica, y el agente terapéutico adicional es un agente terapéutico usado en el tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial que incluye, por ejemplo, glucocorticoides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato y micofenolato de mofetilo. En algunas modalidades, la afección es la esclerosis múltiple y el agente terapéutico adicional es un agente terapéutico usado en el tratamiento de la esclerosis múltiple que incluye, por ejemplo, teriflunomida (comercializada con el nombre comercial AUBAGIO®), interferón-beta-la (comercializado con el nombre comercial AVONEX® y REBIF®), interferón-beta-lb (comercializado bajo los nombres comerciales BETASERON® y EXTAVIA®), acetato de glatiramer (comercializado con el nombre comercial COPAXONE®, fingolimod (comercializado con el nombre comercial GILENYA®), mitoxantrona (comercializado con el nombre comercial NOVANTRONE®) y natalizumab (comercializado con el nombre comercial TYSABRI®).
En algunas modalidades, el ácido 4-{5-[4-(4-oxazol-2-il-fenoxi)-bencil]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil}-benzoico se coadministra con un beta-agonista. Los beta-agonistas ilustrativos son salbutamol, levalbuterol, formoterol, fenoterol, salmeterol, bambuterol, brocaterol, clenbuterol, terbutalina, tulobuterol, epinefrina, isoprenalina y hexoprenalina. En otra modalidad, el compuesto se coadministra con un agente anticolinérgico. Los anticolinérgicos ilustrativos son tiotropio, oxitropio, ipratropio y glcopirrolato. En una modalidad adicional, el compuesto se coadministra con un mucolítico y/o un tensioactivo. Los mucolíticos y tensioactivos ilustrativos son acetilcisteína, ambroxol, carbocisteína, tiloxapol, dipalmitoilfosfatidilcolina, proteínas tensioactivas recombinantes y DNasa. En una modalidad, el compuesto se coadministra con un agente antibiótico. Los antibióticos ilustrativos son antibióticos beta-lactámicos, que incluyen amoxicilina, piperacilina, ácido clavulánico y sulbactam, cefalosporinas, que incluyen cefaclor, cefazedon, cefuroxim, cefoxitina, cefodizim, cefsulodina, cefpodixim y cefixim, carbapenems tales como imipenem y cilastatina, monbactamas, tales como, aztrenonam, aminoglucósidos, que incluyen estreptomicina, neomicina, paromomicina, kanamicina, gentamicina, amicacina, tobramicina y espectinomicina, tetraciclinas, tales como doxiciclina y minociclina, macrólidos que incluyen eritromicina, claritromicina, roxitromicina, azitromicina, josamicina y espiramicina, inhibidores de girasa o quinolonas tales como ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, pefloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, clinafloxacina, sitafloxacina, gemifloxacina, balofloxacina, trovafloxacina y moxifloxacino, sulfonamidas y nitroimidazoles que incluyen metronidazol, tinidazol), cloranfenicol, lincomicina, clindamicina y fosfomicina, y glicopéptidos tales como vancomicina y teicoplanina. En otras modalidades adicionales, el compuesto se coadministra con un fármaco antiinflamatorio. Los fármacos antiinflamatorios ilustrativos incluyen romoglicato y nedocromil. En un aspecto adicional, el compuesto se coadministra con un corticosteroide. Los corticosteroides ilustrativos son beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona, icometasona, mometasona, rofleponida, triamcinolona, bradiquinina, prostaglandina, leucotrieno y antagonistas del factor activador de plaquetas.
Debe entenderse que cuando un compuesto se coadministra con al menos un agente terapéutico adicional, el compuesto se puede administrar simultáneamente con, antes o después de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Dicha terapia de combinación incluye la administración de una única formulación de dosificación farmacéutica que contiene el compuesto y uno o más agentes activos adicionales, así como también la administración del compuesto y cada agente activo en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, el compuesto y el otro agente terapéutico se pueden administrar al paciente juntos en una única composición de dosificación oral tal como una tableta o cápsula, o cada agente se puede administrar en formulaciones de dosificación oral separadas. Cuando se usan composiciones de dosificación separadas, el compuesto y uno o más agentes activos adicionales se pueden administrar esencialmente al mismo tiempo, es decir, simultáneamente, o en tiempos escalonados por separado, es decir, secuencialmente; y/o en la misma sesión de tratamiento y/o como parte del mismo régimen de tratamiento; se entiende que la terapia de combinación incluye todos estos regímenes.
La invención también abarca composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante la combinación del ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente apropiado, y se puede formular en preparaciones en forma sólida, semisólida o líquida, tales como tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones y similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan para permitir que los ingredientes activos contenidos en ellas estén biodisponibles tras la administración de la composición a un paciente. Las composiciones que se administrarán a un sujeto o paciente toman la forma de una o más unidades de dosificación, donde, por ejemplo, una tableta puede ser una sola unidad de dosificación, o una tableta puede ser la mitad de una unidad de dosificación. Los métodos propiamente dichos para preparar tales formas de dosificación son conocidos, o resultarán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, ver The Science and Practice of Pharmacy, 20ma Edición (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000) y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22da edición (Pharmaceutical Press y Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences, 2012). La composición que se administrará contendrá, en cualquier caso, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o afección de interés de acuerdo con las enseñanzas de esta invención.
Una composición farmacéutica de la invención puede estar en forma sólida o líquida. En un aspecto, el o los portadores son particulados, de modo que las composiciones están, por ejemplo, en forma de tableta o polvo. El (Los) portador(es) puede(n) ser líquido(s), y las composiciones son, por ejemplo, un jarabe oral. Por lo tanto, la composición farmacéutica puede estar en forma sólida o líquida, donde las formas semisólidas, semilíquidas, en suspensión y en gel se incluyen dentro de las formas consideradas en la presente descripción como sólidas o líquidas. Como una composición sólida para administración oral, la composición farmacéutica se puede formular en forma de polvo, gránulo, tableta comprimida, píldora, cápsula, goma de mascar, oblea o formas similares. Una composición sólida de este tipo contendrá típicamente uno o más diluyentes inertes o portadores comestibles. Además, puede estar presente uno o más de lo siguiente: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etil celulosa, celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes desintegrantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; un agente de deslizamiento tal como dióxido de silicio coloidal; agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; un agente saborizante tal como menta, metil salicilato, o saborizante de naranja; y un agente colorante.
Cuando la composición farmacéutica está en forma de una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como polietilenglicol o aceite.
La composición farmacéutica puede estar en forma de un líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. La composición puede contener, además de combinar ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-ilfenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico, uno o más de un agente edulcorante, conservantes, tinte/colorante y potenciador del sabor. Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención, ya sean soluciones, suspensiones u otra forma similar, pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles, aceites fijos tales como monoglicéridos o diglicéridos sintéticos que pueden servir como el solvente o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tal como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad, tales como cloruro de sodio o dextrosa.
La composición farmacéutica de la invención puede incluir varios materiales, que modifican la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que forman una cubierta de recubrimiento alrededor de los ingredientes activos. Los materiales que forman la cubierta de recubrimiento son típicamente inertes y pueden seleccionarse, por ejemplo, de azúcar, goma laca y otros agentes de recubrimiento entérico. Alternativamente, los ingredientes activos pueden revestirse en una cápsula de gelatina.
En ciertos aspectos de la invención, el compuesto, ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico, es un sólido molido. En algunos aspectos, el sólido molido tiene una distribución de tamaño de partícula monodispersa que tiene un D90 de aproximadamente 50 micrómetros o menos. En algunas modalidades, el sólido molido tiene una distribución de tamaño de partícula monodispersa que tiene un D90 de aproximadamente 15 micrómetros o menos. En otra modalidad más, el sólido molido tiene una distribución de tamaño de partícula monodispersa que tiene un D90 entre 10 y 15 micrómetros. D90 se refiere a un tamaño de partícula donde el 90 por ciento en volumen de las partículas son más pequeñas que el diámetro indicado.
En algunas modalidades, el compuesto es un sólido de estructura física amorfa o cristalina. En ciertos aspectos, el compuesto es un sólido que es cristalino. En otras modalidades adicionales, el compuesto es cristalino, en donde la forma cristalina se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Fig. 2. En este contexto, el término "sustancialmente" se refiere a variaciones en la intensidad y valores 2-theta típicamente observados en la técnica en dependencia del instrumento y la preparación de la muestra.
En ciertas modalidades, el compuesto, ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico es un polvo. En ciertos aspectos adicionales, la composición farmacéutica comprende el compuesto en forma de polvo y un excipiente seleccionado del grupo que consiste en un portador, un emulsionante, un desintegrante, un lubricante, un deslizante o un auxiliar de flujo, o una combinación de cualquiera de los mismos. Ejemplos no limitantes de vehículos son el manitol y la lactosa. Un ejemplo no limitante de un emulsionante es la metilcelulosa. Los ejemplos no limitantes de desintegrantes son croscarmelosa o crospovidona. Un ejemplo no limitante de lubricante es el estearato de magnesio. Un ejemplo no limitante de deslizante o auxiliar de flujo es el dióxido de silicio. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende el compuesto como un polvo sólido y la composición comprende además lactosa, metilcelulosa, crospovidona y estearato de magnesio. En otras modalidades adicionales, la composición farmacéutica comprende el compuesto como un polvo sólido y la composición comprende además manitol, metilcelulosa, croscarmelosa y/o estearato de magnesio. En aspectos adicionales, la composición farmacéutica comprende el compuesto como un polvo sólido y la composición comprende además lactosa, metilcelulosa, crospovidona y/o estearato de magnesio y comprende además un deslizante o auxiliar de flujo. En otras modalidades adicionales, la composición farmacéutica comprende el compuesto como un polvo sólido y la composición comprende además manitol, metilcelulosa, croscarmelosa y/o estearato de magnesio, y comprende además deslizantes de auxiliar de flujo. En algunas modalidades, los deslizantes o auxiliares de flujo son dióxido de silicio.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende el compuesto como un polvo sólido o una mezcla de polvos y en donde la composición farmacéutica está en forma de cápsula o tableta. En una modalidad adicional, la composición farmacéutica es una cápsula que contiene el compuesto como un polvo sólido o una mezcla de polvos. En otra modalidad más, la composición farmacéutica es una cápsula de gelatina que contiene un compuesto como un polvo sólido o una mezcla de polvos.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplificación
Ejemplo 1
La IC50 del ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metilo}benzoico en sangre total humana se ha determinado mediante el uso de un ensayo ex vivo. El ensayo en sangre total humana se ha descrito en Penning y otros (2000), Structure and Activity Relationship Studies on 1-[2-(4-Phenylphenoxy)ethyl]pyrrolidone (Sc -22716), a Potent Inhibitor of Leukotriene A4 (LTA4) hydrolase, J. Med. Chem.
43: 721-735. En este ensayo, la producción de LTB4 se estimula mediante la adición de ionófono de calcio (A23187) en ausencia o presencia de concentraciones variadas de ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico. La capacidad del ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-ilfenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para reducir la producción de LTB4 se determina mediante ELISA. Este ensayo ELISA se realizó mediante el uso del kit de EIA de leucotrieno B4 disponible de Cayman Chemical (núm. de artículo 520111) y el ensayo se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En este ensayo, el ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico tiene una IC50 en sangre total humana de aproximadamente 30 ng/mL (60 y 68 nanomolar en sangre masculina y femenina, respectivamente). Los resultados de este ensayo se muestran en la Fig. 1. La farmacocinética humana demuestra que una dosis de 15 mg alcanza un nivel en plasma sanguíneo que supera la IC50 durante más de 12 horas y 50 mg superan en 3 veces la IC50 durante más de 24 horas, mientras que 5 mg casi alcanza la IC50 en su concentración máxima. Por lo tanto, dosis humanas orales tan bajas como 10 mg pueden proporcionar un beneficio terapéutico en la formulación actual y, con una formulación mejorada, dosis tan bajas como 5 mg pueden alcanzar niveles terapéuticos del compuesto en sangre.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso en un método para el tratamiento de una afección mejorada mediante la inhibición de la actividad de la leucotrieno A4 hidrolasa en un paciente humano que comprende administrar a dicho paciente humano el compuesto en una dosis de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 50 mg, y en donde el compuesto se administra por vía oral.
2. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4- [4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra en una dosis entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 30 mg, en una dosis entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 25 mg, en una dosis entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 15 mg o en una dosis de aproximadamente 5 mg.
3. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la dosis da como resultado un nivel en plasma sanguíneo que supera la IC50 durante al menos aproximadamente 12 horas.
4. Ácido 4-{[(1S-4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la afección es una afección crónica.
5. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la afección es una afección aguda.
6. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el paciente humano es un paciente pediátrico.
7. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la afección es una afección inflamatoria o una enfermedad autoinmunitaria.
8. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la afección es una inflamación del tracto respiratorio o pulmonar.
9. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la afección se selecciona del grupo que consiste en fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática y enfermedad pulmonar intersticial asociada con esclerosis sistémica.
10. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la afección se selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, osteoartritis, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis y diabetes de tipo II.
11. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la afección se selecciona del grupo que consiste en rinitis alérgica, acné y gingivitis.
12. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en inflamación aguda o crónica, reacciones anafilácticas, reacciones alérgicas, dermatitis de contacto alérgica, rinitis alérgica, dermatitis de contacto irritante química y no específica, urticaria, dermatitis, psoriasis, fístulas asociadas con la enfermedad de Crohn, pouchitis, choque séptico o endotóxico, choque hemorrágico, síndromes similares a choque, síndromes de extravasación capilar inducidos por inmunoterapia del cáncer, síndrome de dificultad respiratoria aguda, choque traumático, neumonías inducidas por patógenos e inmunológicas, lesión pulmonar mediada por inmunocomplejos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades inflamatorias del intestino, úlceras gastrointestinales, enfermedades asociadas con lesión por isquemia-reperfusión, glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos, enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplante de órganos agudo y crónico, arteriosclerosis y fibrosis del trasplante, trastornos cardiovasculares, complicaciones de la diabetes, trastornos oculares, trastornos neurodegenerativos, dolor inflamatorio y neuropático que incluye dolor artrítico, enfermedad periodontal que incluye gingivitis, infecciones del oído, migraña, hiperplasia prostática benigna y cánceres.
13. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la afección es cáncer.
14. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en leucemia, linfoma, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón, melanoma maligno, carcinoma renal, tumores de cabeza y cuello y cáncer colorrectal.
15. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el compuesto se coadministra con al menos un agente terapéutico adicional.
16. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la afección es fibrosis quística, y el al menos un agente terapéutico adicional es un antibiótico, un mucolítico, un fármaco de sustitución de enzima pancreática o una de sus combinaciones.
17. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la dosis da como resultado un nivel en plasma sanguíneo que supera la IC50 durante al menos aproximadamente 24 horas.
18. Ácido 4-{[(1S,4S)-5-({4-[4-oxazol-2-il-fenoxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil}benzoico para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde el compuesto se administra a una dosis de aproximadamente 10 mg.
ES14779776T 2013-03-12 2014-03-11 Métodos de inhibición de la leucotrieno A4 hidrolasa Active ES2864862T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361776981P 2013-03-12 2013-03-12
PCT/US2014/023138 WO2014164658A1 (en) 2013-03-12 2014-03-11 Methods of inhibiting leukotriene a4 hydrolase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2864862T3 true ES2864862T3 (es) 2021-10-14

Family

ID=51658933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14779776T Active ES2864862T3 (es) 2013-03-12 2014-03-11 Métodos de inhibición de la leucotrieno A4 hidrolasa

Country Status (8)

Country Link
US (3) US9820974B2 (es)
EP (1) EP2968359B1 (es)
JP (1) JP6527851B2 (es)
AU (1) AU2014249168B2 (es)
CA (1) CA2905340C (es)
ES (1) ES2864862T3 (es)
RU (1) RU2686101C2 (es)
WO (1) WO2014164658A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6527851B2 (ja) 2013-03-12 2019-06-05 セルタクシス，インコーポレイテッド ロイコトリエンａ４加水分解酵素を阻害する方法
JP6562898B2 (ja) 2013-03-14 2019-08-21 セルタクシス，インコーポレイテッド ロイコトリエンａ４加水分解酵素の阻害剤
MX2015011677A (es) * 2013-03-14 2016-07-08 Celtaxsys Inc Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa.
RU2678196C2 (ru) 2013-03-14 2019-01-24 Селтакссис, Инк. Производные 2-фениламино-3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидина, полезные в качестве ингибитора лейкотриен-a4-гидролазы
EP3793602A4 (en) * 2018-05-15 2022-04-20 Alkahest, Inc. TREATMENT OF DISEASE ASSOCIATED WITH THE AGING PROCESS WITH MODULATORS OF LEUKOTRIENA4 HYDROLASE
EP3801559A4 (en) * 2018-05-31 2022-03-02 Celltaxis, LLC METHOD FOR REDUCING LUNG EXACERBATIONS IN PATIENTS SUFFERING FROM RESPIRATORY DISEASE
TWI828839B (zh) 2019-01-11 2024-01-11 瑞士商諾華公司 使用lta4h抑制劑治療化膿性汗腺炎之方法
TW202122078A (zh) 2019-09-06 2021-06-16 瑞士商諾華公司 使用lta4h抑制劑治療肝臟疾病之方法
AR123241A1 (es) 2020-08-14 2022-11-09 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmacéuticos de los mismos
AU2022376563A1 (en) 2021-11-01 2023-12-07 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases
WO2023107608A2 (en) * 2021-12-09 2023-06-15 Celltaxis, Llc Methods of treating lymphedema

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6815872A (es) 1967-11-22 1969-05-27
JPS5614663B2 (es) 1971-08-21 1981-04-06
US4582833A (en) 1984-04-16 1986-04-15 American Cyanamid Company 2-(substituted-1-piperazinyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines
US4576943A (en) 1984-10-09 1986-03-18 American Cyanamid Company Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
US5308852A (en) 1992-06-29 1994-05-03 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroarylnaphthalenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US6506876B1 (en) 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
ES2183140T3 (es) 1996-02-13 2003-03-16 Searle & Co Combinaciones, que tienen efectos inmunosupresores, que contienen un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de leucotrieno a4 hidrolasa.
US5952349A (en) 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
EP0927167A1 (en) 1996-08-14 1999-07-07 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
US6309561B1 (en) 1997-12-24 2001-10-30 3M Innovative Properties Company Liquid crystal compounds having a chiral fluorinated terminal portion
US6380203B1 (en) 1998-01-14 2002-04-30 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
AR023659A1 (es) 1998-09-18 2002-09-04 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de p38, una composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicha composicion en el tratamiento y prevencion de estados patologicos
US6699873B1 (en) 1999-08-04 2004-03-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
US6924313B1 (en) 1999-09-23 2005-08-02 Pfizer Inc. Substituted tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US6800651B2 (en) 2000-02-03 2004-10-05 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
US6451798B2 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkyl piperazine derivatives
US6552023B2 (en) 2000-02-22 2003-04-22 Cv Therapeutics, Inc. Aralkyl substituted piperazine compounds
JP2001354657A (ja) 2000-06-09 2001-12-25 Sds Biotech:Kk 置換ピペラジン誘導体及び農園芸用殺菌剤
EP1170353B1 (en) 2000-07-06 2005-11-02 Fuji Photo Film Co., Ltd. Liquid crystal composition comprising liquid crystal molecules and aligment promoter
WO2002064211A1 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US7012075B2 (en) 2001-03-02 2006-03-14 Merck & Co., Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
AUPR362001A0 (en) 2001-03-08 2001-04-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
FR2826011B1 (fr) 2001-06-14 2004-12-10 Oreal Nouveaux derives de la 7-oxo-dhea et utilisation cosmetique
SE0102616D0 (sv) 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1435946B8 (en) 2001-09-14 2013-12-18 Amgen Inc. Linked biaryl compounds
AU2002363236A1 (en) 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
ATE334680T1 (de) 2002-10-04 2006-08-15 Ucb Sa 4-aminopiperidin-derivate, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
AU2003290527A1 (en) 2002-10-17 2004-05-04 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction
WO2004058683A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
JPWO2004089410A1 (ja) 2003-04-03 2006-07-06 協和醗酵工業株式会社 神経因性疼痛の予防及び／または治療剤
WO2004099164A1 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted diphenyl isoxazoles, pyrazoles and oxadiazoles useful for treating hcv infection
JP2005008581A (ja) 2003-06-20 2005-01-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2005012297A1 (en) 2003-07-28 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazole, benzthiazole and benzoxazole derivatives and their use as lta4h modulators
EP1670445A2 (en) 2003-09-17 2006-06-21 Decode Genetics EHF. Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction
WO2005033079A1 (ja) 2003-09-30 2005-04-14 Eisai Co., Ltd. ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
GB0326632D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
DE10356579A1 (de) 2003-12-04 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Aminderivate
SE0303480D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 Biovitrum Ab Benzofuranes
WO2005066238A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Medicinal compositions and method for the preparation thereof
WO2005075479A1 (en) 2004-02-04 2005-08-18 Neurosearch A/S Dimeric azacyclic compounds and their use
WO2006033795A2 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Wyeth Substituted pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines for inhibiting abnormal cell growth
NZ560206A (en) * 2005-03-16 2009-09-25 Meda Pharma Gmbh & Co Kg The combination of anticholinergics and leukotriene receptor antagonists for the treatment of respiratory diseases
KR20080003385A (ko) 2005-03-31 2008-01-07 얀센 파마슈티카 엔.브이. 페닐 및 피리딜 ｌｔａ４ｈ 조절제
GB0514018D0 (en) 2005-07-07 2005-08-17 Ionix Pharmaceuticals Ltd Chemical compounds
EP1926708B1 (en) 2005-09-21 2014-06-18 Decode Genetics EHF Biaryl substituted heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
CN1947717B (zh) 2005-10-14 2012-09-26 卓敏 选择性抑制腺苷酸环化酶1的化合物在制备用于治疗神经性疼痛和炎性疼痛的药物中的应用
DE102005049954A1 (de) 2005-10-19 2007-05-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazolopyridin-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
WO2007079078A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
CN101379060B (zh) 2006-02-10 2012-05-23 转化技术制药公司 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法
US20100029619A1 (en) 2006-08-04 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limted Fused heterocyclic compound
ES2340223T3 (es) 2006-10-19 2010-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminometil-2-imidazoles con afinidad con los trace receptores asociados amina.
KR101462891B1 (ko) 2006-12-14 2014-11-19 얀센 파마슈티카 엔.브이. 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법
FR2911139A1 (fr) 2007-01-05 2008-07-11 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de phenyl-(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)amines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
FR2911138B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de n, n'-2,4-dianilinopyrimidines, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
FR2911140B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
WO2009003861A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives as ccr2 receptor antagonists
AR068498A1 (es) * 2007-09-27 2009-11-18 Merck & Co Inc Compuestos de oxadiazol para inhibicion de biosintesis de leucotrienos
CA2706679A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Astrazeneca Ab Novel compounds 010
US20110009429A1 (en) 2008-02-26 2011-01-13 Paul Oakley Heterocyclic compounds as inhibitors of cxcr2
FR2928070A1 (fr) 2008-02-27 2009-09-04 Sumitomo Chemical Co Composition agricole, utilisation d'un compose pour sa production et procede pour matriser ou prevenir les maladies des plantes.
US20100029657A1 (en) 2008-02-29 2010-02-04 Wyeth Bridged, Bicyclic Heterocyclic or Spiro Bicyclic Heterocyclic Derivatives of Pyrazolo[1, 5-A]Pyrimidines, Methods for Preparation and Uses Thereof
AU2009234140B2 (en) 2008-04-11 2013-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene A4 hydrolase
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
WO2010011912A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Trpv4 antagonists
PT2222272E (pt) * 2008-08-07 2013-01-29 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Tratamento de doenças respiratórias
BRPI1010301A2 (pt) * 2009-04-09 2016-03-15 Alkermes Pharma Ireland Ltd composição.
CN102030700B (zh) 2009-09-30 2016-06-01 中国医学科学院药物研究所 苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途
WO2011053706A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutica Nv 4-substituted-2-phenoxy-phenylamine delta opioid receptor modulators
BR112012013765A2 (pt) 2009-12-07 2016-04-26 Targacept Inc 3,6-diazabiciclo[3.1.1] heptanos como ligantes de receptor nicotínico neuronal de acetilcolina
EP2598483B1 (en) 2010-07-29 2020-07-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same
US8609669B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
GEP20156347B (en) 2011-03-14 2015-08-10 Boehringer Ingelheim Int Benzodioxane inhibitors of leukotriene production
WO2012125832A2 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial agents
CA2832910C (en) * 2011-04-12 2019-07-02 Cynthia Lander Compositions and methods for preventing or treating diseases, conditions, or processes characterized by aberrant fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition
ME02228B (me) 2011-05-23 2016-02-20 Janssen Pharmaceutica Nv Derivati pikolinamido- propanske kisjelne koji su korisni kao antagonisti receptora glukagona
CN103159742B (zh) 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2013142369A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of pulmonary hypertension with leukotriene inhibitors
JP6527851B2 (ja) 2013-03-12 2019-06-05 セルタクシス，インコーポレイテッド ロイコトリエンａ４加水分解酵素を阻害する方法
JP6562898B2 (ja) 2013-03-14 2019-08-21 セルタクシス，インコーポレイテッド ロイコトリエンａ４加水分解酵素の阻害剤
MX2015011677A (es) 2013-03-14 2016-07-08 Celtaxsys Inc Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa.
RU2678196C2 (ru) 2013-03-14 2019-01-24 Селтакссис, Инк. Производные 2-фениламино-3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидина, полезные в качестве ингибитора лейкотриен-a4-гидролазы

Also Published As

Publication number Publication date
US20180117014A1 (en) 2018-05-03
RU2015137978A (ru) 2017-04-13
RU2015137978A3 (es) 2018-03-21
CA2905340C (en) 2022-05-31
WO2014164658A1 (en) 2014-10-09
US20160067226A1 (en) 2016-03-10
US10350197B2 (en) 2019-07-16
AU2014249168A1 (en) 2015-10-01
EP2968359A1 (en) 2016-01-20
CA2905340A1 (en) 2014-10-09
US20200138791A1 (en) 2020-05-07
AU2014249168B2 (en) 2018-07-12
EP2968359A4 (en) 2016-11-23
US9820974B2 (en) 2017-11-21
US10898471B2 (en) 2021-01-26
RU2686101C2 (ru) 2019-04-24
EP2968359B1 (en) 2021-01-20
JP6527851B2 (ja) 2019-06-05
JP2016512517A (ja) 2016-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2864862T3 (es) Métodos de inhibición de la leucotrieno A4 hidrolasa
US20180265508A1 (en) Crystalline forms of a compound that inhibits bromodomain
CN107567437B (zh) 5-氨基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮钠盐的晶形、含其的药物制剂及其生产方法
US20180193303A1 (en) Novel compounds and compositions for targeting cancer stem cells
US20140234270A1 (en) Treatment wth alphat selective ligands
US20220023266A1 (en) Crf1 receptor antagonist, pharmaceutical formulations and solid forms thereof for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
WO2010008864A2 (en) Cycloalkane[b]indole angtagonists of prostaglandin d2 receptors
TW201036972A (en) Compounds and uses thereof
BR112012023660B1 (pt) Usos de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou de um sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de câncer
JP6876704B2 (ja) 共結晶、その製造方法、及び共結晶を含有する医薬
JP2022078094A (ja) Ｏｌｉｇ２活性の阻害
JP2022506062A (ja) 置換されたインダンを含む固体分散体及び医薬組成物並びにそれの製造方法及び使用
JP2020526487A (ja) シヌクレイノパチーの治療に使用するためのスタチン組成物および方法
CA3176041A1 (en) New capsule composition for peroral administration
WO2015091532A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as pi3k inhibitors
AU2018314780A1 (en) Compounds and pharmaceutical compositions thereof for use in the treatment of fibrotic diseases
TW202342035A (zh) 醫藥乾粉吸入配製物
JP2023070165A (ja) アザビシクロ環化合物の結晶
JP2023538659A (ja) Ｏｌｉｇ２阻害剤を用いる併用療法
JP2006225388A (ja) ピペラジン誘導体