ES2827796T3 - Composiciones y procedimientos relativos a sales de mediadores pro-resolutivos especializados de inflamación - Google Patents

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Gary Mathias
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Gunnar Erik Jagdmann
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Abstract

Un compuesto de Formula IV, **(Ver fórmula)** donde M es un metal divalente seleccionado de magnesio (Mg2+), calcio (Ca2+) y zinc (Zn2+), A y B son cada uno RvE1, R1 y R2 son cada uno independientemente -(CH2)3-Y1, y -(CH2)4-Y2, donde Y1 e Y2 son cada uno una funcion basica seleccionada de una amina primaria cargada positivamente, una amina secundaria cargada positivamente, una amina terciaria cargada positivamente y una guanidina cargada positivamente, X1 y X2 son cada uno independientemente H o CO-Z y Z es un peptido que comprende de 1 a 5 aminoacidos.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y procedimientos relativos a sales de mediadores pro-resolutivos especializados de inflamación
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevas entidades químicas que son formas salinas de moléculas lipídicas y su uso.
Antecedentes de la invención
La respuesta inflamatoria en los tejidos animales tiene dos fases, iniciación y resolución. A nivel celular, el inicio se caracteriza por el edema y la acumulación de células inmunes como neutrófilos, monocitos y macrófagos. La fase de inicio de la respuesta inflamatoria ha sido reconocida durante mucho tiempo como un procedimiento activo impulsado por metabolitos del ácido araquidónico como las prostaglandinas PGE2 y PGD2 , que son quimio-atrayentes para eosinófilos, neutrófilos y monocitos, y los leucotrienos, especialmente LTB4 , que provocan adhesión y quimiotaxis. y agregación de leucocitos. Para que el tejido inflamado vuelva a un estado saludable, se deben eliminar el exceso de células inflamatorias, los detritos celulares y otros restos de la defensa del huésped y cualquier microorganismo invasor. Durante muchos años se creyó que esta fase de "resolución" de la respuesta inflamatoria era un procedimiento pasivo, el resultado de la dilución de los quimioatrayentes de la fase de inicio. Hoy en día, la resolución de la inflamación se reconoce como un proceso activo, impulsado por diversas moléculas. Por ejemplo, las protectinas y resolvinas son autacoides producidos localmente en el sitio de la inflamación. Ayudan a resolver la inflamación al reclutar monocitos no inflamatorios que se diferencian en macrófagos que pueden eliminar el exceso de neutrófilos y detritos celulares. Estas moléculas son parte de una clase de "mediadores pro-resolutivos especializados" ("SPM") de la inflamación. Otros SPM incluyen lipoxinas, resolvinas activadas por aspirina y protectinas activadas por aspirina. Véase Serhan et al., “Lipid Mediators of Inflammation”, Cold Spring Harb Perspect Biol 2015; 7: a016311.
La inflamación excesiva se reconoce ampliamente como un componente unificador en muchas enfermedades crónicas, incluidas las enfermedades vasculares, las enfermedades metabólicas y las enfermedades neurológicas. Véase, por ejemplo, Serhan, C.N., Nature 2014 510:92-101. En consecuencia, la capacidad para resolver la inflamación excesiva es de importancia para la salud humana y animal.
Los investigadores han establecido un papel para diversos SPM en numerosos modelos de enfermedad, incluidos los relacionados con la enfermedad de Alzheimer, heridas por quemaduras, pancreatitis crónica, heridas diabéticas, dermatitis, inflamación pulmonar, lesión de nervios periféricos, obesidad, respuesta alérgica de las vías respiratorias, esclerosis lateral amiotrófica, lesión aguda de pulmón, fibrosis, infección bacteriana, peritonitis, ojo seco, regeneración tisular, dolor, inflamación del tejido adiposo, periodontitis agresiva localizada, colitis, inflamación de la articulación temporomandibular, artritis, dolor posoperatorio, deterioro cognitivo posquirúrgico, choque de endotoxina, queratitis por VHS, rechazo de aloinjerto, isquemia cardíaca, neumonía bacteriana, inflamación pulmonar inducida por el humo del cigarrillo, inflamación vascular, fibromialgia y vagotomía. Véase, por ejemplo, Serhan et al., “Lipid Mediators of Inflammation”, Cold Spring Harb Perspect Biol 2015; 7:a016311. Las patentes estadounidenses números 8.008.282 y 6,627,658 describen análogos de lipoxina y su uso como inhibidores de la angiogénesis. Las patentes de Estados Unidos números 5,441,951,5,648,512, 6,048,897, 6,316,648, 6,569,075, 6,887,901,7,288,569 y 7,294,728, 7,741,369 y 7,741,369 describen compuestos de lipoxina y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares. La patente de EE.UU. No. 8,119,691 describe lipoxinas y lipoxinas activadas por aspirina y sus análogos en el tratamiento del asma y la enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias.
El documento US 20060293288 describe el uso de resolvinas para tratar inflamación gastrointestinal y enfermedades tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enteritis infecciosa, diarrea asociada a antibióticos, colitis por Clostridium difficile, colitis microscópica o linfocítica, colitis colagenosa, pólipos de colon, pólipos familiares, síndrome de poliposis familiar, Síndrome de Gardner, helicobacter pylori, síndrome del intestino irritable, enfermedades diarreicas inespecíficas y cánceres intestinales.
Las patentes estadounidenses números 6,670,396, 7,053,230, 7,709,669, 7,737,178 y 8,349,896 describen mediadores de lípidos activados por aspirina y su uso en procedimientos para tratar la inflamación, por ejemplo, cuando la inflamación se manifiesta como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis distal, espondilitis reumatoide, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, psoriasis, dermatitis, dermatitis eccematosa, dermatitis atópica o seborreica, dermatitis de contacto alérgica o irritante, eccema craquelée, dermatitis fotoalérgica, dermatitis fototóxica, fitofotodermatitis, dermatitis por radiación, dermatitis por estasis, inflamación arterial, daño por infarto coronario, reestenosis, uveítis, iritis, conjuntivitis, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, bronquitis, fibrosis quística, una condición espasmogénica, asma, asma bronquial idiopática, constricción del músculo liso arterial, espasmo coronario, infarto de miocardio, lesión miocárdica inducida por isquemia, espasmo cerebral, apoplejía, trastorno inflamatorio del intestino, colon espástico, colitis mucosa, una afección alérgica, eccema, una enfermedad intestinal alérgica, enfermedad celíaca, una afección ocular alérgica, fiebre del heno, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, una afección que implica agregación plaquetaria en sangre, trombosis coronaria, flebitis o flebotrombosis, y procedimientos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
El documento US 20120245229 describe procedimientos para tratar el dolor neuropático, incluido el dolor asociado con la neuropatía diabética o la infección por VIH, procedimientos para tratar el dolor posoperatorio, el dolor inflamatorio, el dolor asociado con el cáncer y el dolor asociado con la fibromialgia, mediante la administración de resolvinas.
Lim et al. describen la potencia analgésica de los SPM en un gran número de modelos de dolor inflamatorio y caracterizan a las resolvinas y sustancias relacionadas como candidatas terapéuticas para prevenir el deterioro de la inflamación y el dolor patológico. Véase Lim et al. "Biological Roles of Resolvins and Related Substances in the Resolution of Pain" ["Funciones biológicas de las resolvinas y sustancias relacionadas en la resolución del dolor"] BioMed Research International 2015, págs. 1-14, ID de artículo 830930. Lin también señala que "las potentes potencias" y los "efectos adversos insignificantes" de estas moléculas las convierten en agentes candidatos atractivos para uso clínico.
El documento US 20150126602 describe aceites con actividad antiinflamatoria que contienen mediadores pro­ resolutivos naturales especializados y sus precursores, tales como 18HEPE y 17HDHA, y procedimientos para usarlos para tratar una condición inflamatoria tal como enfermedad cardiovascular (incluyendo aterosclerosis, presión arterial alta, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiporreactividad endotelial, infarto cardíaco e ictus cerebral), síndrome metabólico (por ejemplo, caracterizado por pérdida de sensibilidad a la insulina, obesidad, esteatosis hepática y/o colestasis), enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple y apraxia), reacciones atópicas/alérgicas, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor inflamatorio, acné, psoriasis, rosácea, asma, lesión pulmonar aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, sepsis, rinitis alérgica, sinusitis, periodontitis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, degeneración macular síndrome del ojo seco, ulceración gástrica, cáncer y trastornos autoinflamatorios.
Los documentos US 7,378,444 y US 7,595,341 describen análogos de mediadores lipídicos derivados de ácidos grasos omega-3 y procedimientos de uso para tratar enfermedades inflamatorias, angioproliferativas, cardiovasculares, tromboflebóticas, vasculares, oculares, dermatológicas, neurodegenerativas, pulmonares, endocrinas, reproductivas, reumatológicas y gastrointestinales.
El documento WO 2007/041440 describe las acciones antiinflamatorias de la neuroprotectina D1/protectina D1, un producto bioactivo generado a partir del ácido docosahexaenoico.
El documento WO 2015/195491 describe complejos de aminoácidos minerales de agentes activos tales como ácidos grasos omega-3.
Arita M et al J. Biol. Chem. Vol 281, no 32, 16 de junio de 2006 pp. 22847-22854 se refiere a la inactivación metabólica de la resolución de E1 y la estabilización de sus acciones antiinflamatorias. Lombardo D. M. PhD Thesis, 2015, Curtin Uni, Perth, AU se refiere a la síntesis de un análogo anulado en benceno de resolvina E1 y otros mediadores lipídicos.
Maddipati K. R. et al 4 de enero de 2011 Prostaglandinas y otros mediadores de lípidos, Vol 94, no 4, págs. 59 - 72 se refiere a la estabilidad y el análisis de eicosanoides y docosanoides en medios de cultivo de tejidos.
Sungwhan F. Oh et al., 2 de febrero de 2011, J. Clin. Invest, Vol 121, no 2 pp. 569-581 se refiere a acciones pro­ resolutivas y biosíntesis estereoselectiva de resolvinas de la serie 18S E en leucocitos humanos e inflamación murina.
Ogawa N. et al, 4 de noviembre de 2009, Tetrahedron Letters, Vol 50 no 44 pp. 6079-6082 se refiere a la síntesis de resolvina E1.
Existe la necesidad de desarrollar composiciones capaces de administrar SPM y otros mediadores lipídicos de la inflamación, incluidos sus análogos y derivados, en cantidades terapéuticamente efectivas para los tejidos diana con el fin de cumplir la promesa terapéutica de estos compuestos y traducir las muchas observaciones promisorias in vitro y de farmacología celular a beneficios clínicos. La presente invención aborda estas necesidades.
Resumen de la invención
Esta divulgación proporciona nuevas formas de sal de mediadores pro-resolutivos especializados (denominados en el presente documento "SPM") que incluyen lipoxinas, resolvinas, protectinas y sus contrapartes activadas por aspirina. Las sales de SPM descritas aquí contienen al menos una o dos moléculas de SPM unidas iónicamente a al menos una función básica que es proporcionada por un armazón como se describe en la Fórmula IV. En los compuestos de Fórmula IV, el armazón es un quelato de metal-aminoácido divalente o un quelato de metal-péptido divalente.
Las al menos una o dos moléculas de SPM que forman el componente aniónico de contraión de las sales descritas aquí pueden denominarse "el componente de SPM" de los compuestos y composiciones descritos en este documento. El componente de SPM comprende o consiste en un SPM seleccionado del grupo que consiste en resolvina D1 (RvD1), resolvina D2 (RvD2), resolutivo E1 (RvE1), protectina DX (PDX) y lipoxina A4 (LXA4). El componente SPM comprende o consiste en un SPM seleccionado de una resolvina, lipoxina o protectina activada por aspirina (AT). La resolvina, lipoxina o protectina AT se selecciona del grupo que consiste en AT-RvD1, AT-RvD2, AT-PD1, AT-LXA4 y AT-RvEl. El componente SPM se selecciona del grupo que consiste en RvE1, LXA4, AT-LXA4 y AT-RvEl. El componente SPM consta de RvE1 o LXA4. Los nombres químicos y las fórmulas de estos compuestos de SPM se proporcionan como referencia infra, en las Tablas 1-4.
En la Tabla 5 se muestran ejemplos específicos de las estructuras de algunos compuestos de Fórmula IV.
La presente invención proporciona nuevas formas de sal del SPM RvE1 unido a un armazón proporcionado por la Fórmula IV.
En las formas de realización, una sal de SPM descrita aquí se estabiliza contra la degradación química en comparación con la forma de ácido libre del SPM. En las formas de realización, una sal de SPM descrita aquí tiene una biodisponibilidad mejorada en comparación con la forma de ácido libre del SPM.
Los compuestos descritos aquí pueden combinarse fácilmente, por ejemplo, mediante mezcla física, entre sí y con otros agentes biológicamente activos para producir una forma de dosificación sólida, o disolverse en un medio acuoso para producir una forma de dosificación líquida. Por tanto, los compuestos descritos aquí son adecuados para la formulación como líquidos acuosos, por ejemplo, para formas de administración parenteral que incluyen inyección intravenosa e intramuscular, además de su idoneidad para la formulación como formas de dosificación sólidas, tales como formas de dosificación oral o rectal. Estas y otras ventajas se describen con más detalle más adelante.
En formas de realización, los compuestos y composiciones descritos aquí son útiles para tratar una enfermedad o trastorno caracterizado por una inflamación excesiva.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno relacionado con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) seleccionado de colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, proctitis, pouchitis, enfermedad de Crohn de la bolsa, colitis eosinofílica, colitis linfocítica, colitis colagenosa, colitis de derivación, colitis química y colitis isquémica. En formas de realización, la enfermedad o trastorno relacionado con la EII es colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. En formas de realización, la enfermedad o trastorno relacionado con la EII es pouchitis.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno gastrointestinal seleccionado entre esofagitis eosinofílica, enfermedad de Behcet, síndrome del intestino irritable, enfermedad celíaca, mucositis intestinal, diverticulitis y síndrome del intestino corto. En formas de realización, la enfermedad o trastorno gastrointestinal es mucositis intestinal.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno dermatológico seleccionado entre dermatitis, lesión diabética, eccema, prurito, cicatrización de heridas, acné y rosácea inducida por esteroides. En formas de realización, la enfermedad o trastorno dermatológico se selecciona de dermatitis, eccema, prurito, acné y rosácea inducida por esteroides.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno inflamatorio seleccionado entre asma, lesión por isquemia-reperfusión, artritis de Lyme, periodontitis, peritonitis, psoriasis, artritis reumatoide, esclerodermia, mucositis oral, estomatitis, quelitis, glositis, síndrome de Sjogren y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. En formas de realización, la enfermedad o trastorno inflamatorio se selecciona entre asma, psoriasis, esclerodermia y mucositis oral.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno neurológico seleccionado de delirio posoperatorio, dolor posquirúrgico agudo, fibromialgia, endometriosis, vulvodinia, dolor lumbar crónico, tratamiento o manejo del dolor asociado con osteoartritis, neuropatía periférica diabética y lesión o trauma musculoesquelético. Compuestos de Fórmula IV
La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula IV,
Figure imgf000004_0001
Fórmula IV
donde
M es un metal divalente seleccionado de magnesio (Mg2+), calcio (Ca2+) y zinc (Zn2+),
A y B son cada uno RvE1,
R1 y R2 son cada uno independientemente -(CH2)3-Y1, y -(CH2)4-Y2,
donde Y1 e Y2 son cada uno una función básica seleccionada de una amina primaria cargada positivamente, una amina secundaria cargada positivamente, una amina terciaria cargada positivamente y una guanidina cargada positivamente,
X1 y X2 son cada uno independientemente H o CO-Z y Z es un péptido que comprende de 1 a 5 aminoácidos.
Otras características de la presente invención se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Esta divulgación proporciona otros compuestos de Fórmula IV o un enantiómero, polimorfo, solvato o hidrato del mismo:
Figure imgf000005_0001
Fórmula IV
donde
M es un metal divalente;
A y B son cada uno independientemente un anión de ácido graso;
A y B pueden ser iguales o diferentes;
Cualquiera de A o B puede estar ausente, pero no ambos;
R1 y R2 son cada uno independientemente un alquilo de C1-C10 que comprende al menos una función básica;
X1 y X2 son cada uno independientemente H o CO-Z y Z es un péptido que comprende de 1 a 5 aminoácidos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
cuando cualquiera de A o B está ausente:
uno de R1, R2 y los dos CO-Z está protonado; o
una de los dos H está cargado positivamente; y
uno de R1, R2 y los dos CO-Z que está protonado o uno de los H cargados positivamente forma un enlace iónico con cualquiera de A o B; y
cuando A y B están ambos presentes:
dos de R1, R2 y los dos CO-Z están protonados; o
uno de R1, R2 y los dos CO-Z está protonado, y uno de los dos H está cargado positivamente; y
los dos de R1, R2 y los dos CO-Z que están protonados o uno de R1, R2 y los dos CO-Z que está protonado y e1H cargado positivamente forman respectivamente un enlace iónico con A y B.
Los compuestos de Fórmula IV tienen dos restos de aminoácidos coordinados alrededor de un catión de metal divalente como componente de aminoácido y una o dos moléculas de SPM como componente de SPM. En formas de realización, el metal divalente es Mg2+, Ca2+, Mn2+, Fe2+, Cu2+, Co2+, Ni2+, Mo2+ o Zn2+. En formas de realización, el metal divalente es Mg2+. En formas de realización, el metal divalente es Ca2+ . En formas de realización, el metal divalente es Zn2+ . En formas de realización, el componente de aminoácido incluye o consiste en lisina o arginina. En formas de realización, el componente de aminoácido incluye lisina o arginina. En formas de realización, la función básica de R1 y R2 se selecciona de una amina primaria, una amina secundaria, una amina terciaria y una guanidina. En formas de realización, la función básica se refiere a -NH3 , -NHC(NH2+)-NH2 , -NHR6R7 o -NR6R7R8 , en la que R6 , R7 , R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -CN, -COOH, -CONH2 , alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido o heteroarilo no sustituido; Los sustituyentes R6 y R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden opcionalmente unirse para formar un heterocicloalquilo no sustituido o un heteroarilo no sustituido. En formas de realización, la función básica es un aceptor de enlaces de hidrógeno. En formas de realización, la función básica es un donante de enlaces de hidrógeno. En formas de realización, la función básica es una amina cargada positivamente.
En formas de realización, R1 y R2 son cada uno la cadena lateral de un residuo de aminoácido que tiene una función básica. En formas de realización, R1 y R2 son iguales y el residuo de aminoácido es lisina o arginina.
En formas de realización, R1 y R2 se seleccionan independientemente de -(CH2)3-Y1 y -(CH2)4-Y2 , donde Y1 e Y2 son cada uno una función básica que puede ser igual o diferente. En formas de realización, R1 es -CH2CH2NH3. En formas de realización, R2 es -CH2CH2NH3. En formas de realización, R1 es -CH2CH2CH2CH2NH3. En formas de realización, R2 es -CH2CH2CH2CH2NH3.
En formas de realización, R1 y R2 son ambos -(CH2)4-Y2 e Y2 es -NH3+.
En formas de realización, R1 y R2 son ambos -(CH2)3-Y1, e Y1 es -NHC(NH2+) NH2.
En formas de realización, R1 es - (CH2)3-Y1, Y 1 es -NHC(NH2+)NH2 , R2 es -(CH2)4-Y2 e Y2 es NH3". En formas de realización, R1 es -(CH2)4-Y2, Y2 es NH3+, R2 es -(CH2)3-Y1 e Y1 es NHC(NH2+)NH2.
En formas de realización, X1 y X2 son iguales y son hidrógeno (H).
En formas de realización, la molécuel SPM de A y B es como se describe más adelante.
En una realización del compuesto de Fórmula IV, A y B son iguales y se seleccionan del grupo que consiste en RvD1, RvD2, RvE1, PDX, LXA4, AT-RvD1, AT-RvD2, AT-PD1, AT- LXA4 y AT-RvEl; M es Mg2+, Ca2+ o Zn2+ , R1 y R2 son ambos -(CH2)4-Y2 e Y2 es NH3+; y X1 y X2 son H. Esta selección de R1, R2 e Y2 puede denominarse en el presente documento "di-lisinato" metálico; por ejemplo, "di-lisinato de magnesio" o "di-lisinato de Mg". En esta forma de realización, el componente peptídico consiste en un dipéptido de lisina.
En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV se selecciona de un mono- o bis-RvE1 Mg-dilisinato. En una realización, el compuesto de Fórmula IV es bis- RvE1 Mg-di-lisinato. En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV se selecciona entre un mono- o bis-AT-RvE1 Mg-dilisinato. En una realización, el compuesto de fórmula IV es bis- AT-RvE1 Mg-di-lisinato.
En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV se selecciona de un mono- o bis-LXA4 Mg-dilisinato. En una forma de realización, el compuesto de Fórmula IV es bis- LXA4 Mg-di-lisinato. En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV se selecciona entre un mono- o bis-AT-LXA4 Mg-dilisinato. En una forma de realización, el compuesto de Fórmula IV es bis-AT-LXA4 Mg-di-lisinato.
En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV se selecciona entre un mono- o bis- RvD1 Mg-dilisinato. En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV se selecciona entre un mono- o bis- ATRvD1 Mg-di-lisinato.
En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV se selecciona de un mono- o bis- RvD2 Mg-dilisinato. En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV se selecciona entre un mono- o bis- AT-RvD2 Mg-di-lisinato.
En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV se selecciona de un mono- o bis- PDX Mg-dilisinato.
En la Tabla 5 se proporcionan ejemplos de compuestos de Fórmula IV. En formas de realización, un compuesto de Fórmula IV se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 1-3, 6-8, 11-13, 16-18, 21-23, 26-28, 31-33 y 36­ 38 de la Tabla 5. En las formas de realización, un compuesto de Fórmula IV se selecciona del grupo que consiste en los Compuestos 1-3 y 6-8 de la Tabla 5 (formas de realización de RvE1 y AT-RvEl). En formas de realización, un compuesto de Fórmula IV se selecciona del grupo que consiste en los Compuestos 11-13 y 16-18 de la Tabla 5 (formas de realización de LXA4 y AT-LXA4). En formas de realización, un compuesto de Fórmula IV se selecciona del grupo que consta de los Compuestos 21-23 y 26-28 de la Tabla 5 (formas de realización de RvD1 y AT-RvD1).
En formas de realización, un compuesto de fórmula IV, o una composición que lo comprende, se utiliza en un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno caracterizado por una inflamación excesiva. En formas de realización, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno relacionado con EII seleccionado entre colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, proctitis, pouchitis, enfermedad de Crohn de la bolsa, colitis eosinofílica, colitis linfocítica, colitis colagenosa, colitis de derivación, colitis química, y colitis isquémica. En formas de realización, la enfermedad o trastorno relacionado con IBD es colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. En formas de realización, la enfermedad o trastorno relacionado con IBD es pouchitis.
En formas de realización, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado de una enfermedad o trastorno relacionado con la EII como se describe anteriormente, y el procedimiento comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, un compuesto de Fórmula IV. En formas de realización, el Compuesto de Fórmula IV se selecciona de un mono- o bis- RvE1 Mg-, Ca- o Zn-di-lisinato, un monoo bis- AT-RvE1 Mg-, Ca- o Zn-di-lisinato, un mono- o bis- LXA4 Mg-, Ca- o Zn-di-lisinato y un mono- o bis-AT-LXA4 Mg-, Ca- o Zn-di-lisinato. En formas de realización, el di-lisinato es un dilisinato de magnesio.
El componente SPM
Como se discutió anteriormente, los compuestos representados por la fórmula IV contienen cada uno al menos una o dos moléculas de SPM, que pueden denominarse en el presente documento como el "componente de SPM" del compuesto, y una porción de armazón a la que el componente de SPM está unido iónicamente. Los términos "mono" y "bis" se refieren a una {mono) o dos {bis) moléculas de SPM en el compuesto de sal.
El término "SPM" se refiere a SPM tales como protectinas y resolvinas así como a lipoxinas y mediadores de lípidos activados por aspirina (por ejemplo, lipoxinas y protectinas activadas por aspirina), como se describe con más detalle más adelante. En las Tablas 1-4 infra se dan ejemplos de moléculas SPM particulares que pueden formar el componente SPM de los compuestos descritos aquí, así como sus moléculas precursoras. Se entiende que los compuestos neutros descritos en estas tablas pueden cargarse (es decir, desprotonarse) si se solvatan al pH apropiado.
En formas de realización, el componente SPM de un compuesto descrito aquí comprende o consiste en una o dos moléculas SPM seleccionadas de mediadores derivados del ácido araquidónico (AA) (Tabla 1), mediadores derivados del ácido eicosapentaenoico (EPA) (Tabla 2); mediadores derivados del ácido docosahexaenoico (DHA) (Tabla 3); y mediadores activados por aspirina (Tabla 4). En formas de realización, el componente SPM de un compuesto descrito aquí comprende o consiste en dos moléculas SPM seleccionadas de las Tablas 1-4. En formas de realización, las dos moléculas de SPM son iguales o diferentes. En las formas de realización, las dos moléculas de SPM son iguales y se seleccionan del grupo que consiste en RvD1, RvD2, RvE1, PDX, LXA4, AT-RvD1, AT-RvD2, AT-PD1, AT-LXA4 y AT-RvE1. En formas de realización, el componente SPM de un compuesto descrito aquí consta de una o dos moléculas SPM seleccionadas del grupo que consiste en RvD1, RvD2, RvE1, PDX, LXA4, ATRvD1, AT-RvD2, AT-PD1, AT-LXA4 y AT -RvEl. En formas de realización, el componente SPM se selecciona de RvE1, ATRvEl, LXA4 y AT-LXA4.
La presente divulgación también proporciona composiciones que incluyen un único compuesto descrito en este documento, o composiciones que comprenden mezclas de dos o más compuestos diferentes descritos en este documento. En formas de realización, la composición es una composición farmacéutica o veterinaria y el vehículo es aceptable para la administración a seres humanos o animales.
En formas de realización, la composición es una composición farmacéutica en forma de una forma de dosificación oral sólida, una forma de dosificación adecuada para administración rectal o una forma de dosificación parenteral. En formas de realización, la forma de dosificación adecuada para la administración rectal es una pomada, supositorio o enema. En formas de realización, la forma de dosificación parenteral es adecuada para la administración intravenosa, intraarterial o intramuscular, por ejemplo, mediante inyección de un líquido acuoso.
La presente divulgación también proporciona procedimientos de uso para los compuestos descritos aquí y para las composiciones que los comprenden. En formas de realización, un compuesto descrito aquí, o una composición que lo comprende, es útil para tratar una enfermedad o trastorno en el que la resolución de la inflamación proporciona un efecto beneficioso, como los que se caracterizan por una inflamación crónica o excesiva. Por ejemplo, los compuestos y composiciones descritos aquí son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos gastrointestinales, enfermedades y trastornos pulmonares, enfermedades y trastornos artríticos, enfermedades y trastornos cardiovasculares, enfermedades y trastornos metabólicos, enfermedades y trastornos infecciosos y enfermedades y trastornos neurológicos.
En formas de realización, la divulgación proporciona procedimientos para tratar una enfermedad o trastorno gastrointestinal (GI) administrando a un sujeto que necesita dicho tratamiento un Compuesto de Fórmula IV, en el que la enfermedad o trastorno GI se selecciona de los descritos más adelante en la sección titulada "Usos farmacéuticos". En formas de realización de los procedimientos, el compuesto es un compuesto de fórmula IV que tiene un componente peptídico de di-lisinato de magnesio, calcio o zinc y un componente SPM seleccionado del grupo que consiste en RvD1, RvD2, RvE1, PDX, LXA4, AT-RvD1, AT-RvD2, AT-LXA4 y AT-RvEl. En formas de realización, el componente SPM se selecciona de RvE1, AT-RvEl, LXA4 y AT-LXA4. El componente SPM puede ser mono o bis, pero preferiblemente es bis.
La presente divulgación también proporciona un paquete o kit que comprende una forma de dosificación unitaria de un compuesto descrito en este documento, o una composición que comprende el mismo, al menos un recipiente para contener las formas de dosificación unitaria e instrucciones de uso.
Breve descripción de las figuras
Fig. 1A, B: Estabilidad química de RvE1. A, traza de ácido libre RvE1 por HPLC en el tiempo cero. B, traza de RvE1 por HPLC a las 8 semanas.
Fig. 2A, B: Estabilidad química del RvE1 Mg-di-lisinato. A, traza de RvE1 Mg-di-lisinato por HPLC en el tiempo cero. B, traza por HPLC de RvE1 Mg-di-lisinato a las 8 semanas.
Fig. 3A, B: Estabilidad química de RvE1 Ca-di-lisinato. A, traza por HPLC de Ca de RvE1 di-lisinato en el tiempo cero. B, traza por HPLC de RvE1 Ca-di-lisinato a las 6 semanas.
Fig. 4A, B: estabilidad química de RvE1 lisil lisina. A, traza por HPLC de RvE1 lisil lisina en el tiempo cero. B, traza por HPLC de RvE1 lisil lisina a las 8 semanas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona nuevas formas de sal de mediadores pro-resolutivos especializados (a los que se hace referencia en el presente documento como "SPM") que incluyen lipoxinas, resolvinas, protectinas y sus contrapartes activados por aspirina, como se describe con más detalle más adelante. Los compuestos descritos aquí proporcionan ventajosamente moléculas de SPM en una forma farmacológicamente útil debido al menos en parte a su mayor estabilidad física y/o química.
Los compuestos descritos aquí contienen al menos una o dos moléculas de SPM unidas iónicamente a al menos una función básica que es proporcionada por un armazón como se describe en la Fórmula IV a continuación. En general, el resto de ácido carboxílico de la molécula o moléculas de SPM que forman el componente de SPM de los compuestos descritos aquí se desprotona para formar un enlace iónico con una función (o funciones) básica(s) de la parte de armazón del compuesto.
Los compuestos descritos en este documento pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluidas formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención.
Las abreviaturas utilizadas en este documento tienen su significado convencional dentro de las técnicas de la química y la biología. Las estructuras químicas y fórmulas establecidas en este documento se construyen de acuerdo con las reglas estándar de valencia química conocidas en las técnicas de la química. Por ejemplo, en los casos en los que un sustituyente como -NH3 se muestra sin carga, se entiende que posee una carga formal, es decir NH3+.
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique lo contrario, una cadena de carbono (o carbono) lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, o una combinación de las mismas, que pueden ser radicales completamente saturados, mono- o poliinsaturados y pueden incluir radicales mono-, di- y multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir que C1-C10 significa uno a diez carbonos).
El término "función básica" se refiere a una amina primaria cargada positivamente o protonada, una amina secundaria cargada positivamente, una amina terciaria cargada positivamente o una guanidina cargada positivamente. En formas de realización, función básica se refiere a -NH3+, - NHC(NH2+)NH2 , - NHR6R7, -NR6R7R8, en donde R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, -CN, -COOH, -CONH2, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido o heteroarilo no sustituido; los sustituyentes R6 y R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo no sustituido o un heteroarilo no sustituido. En formas de realización, la función básica es un aceptor de enlaces de hidrógeno. En formas de realización, la función básica es una amina cargada positivamente.
Se entiende que, debido a la resonancia, una carga puede distribuirse a través de la molécula. Las estructuras químicas y fórmulas establecidas en este documento se construyen de acuerdo con las reglas estándar de valencia química conocidas en las técnicas de la química y, como tal, un experto en la técnica reconocería la equivalencia de los restos que poseen estructuras de resonancia.
Por ejemplo, -NHC(NH2+)NH2 se refiere a
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En formas de realización, la "cadena lateral de un aminoácido" o "cadena lateral" o "cadena-lateral" como se usa en este documento se usa de acuerdo con su significado ordinario y se refiere al sustituyente funcional contenido en aminoácidos naturales. Los aminoácidos naturales son aquellos codificados por el código genético (por ejemplo, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina), así como los aminoácidos que se modifican posteriormente, por ejemplo, hidroxiprolina, Y-carboxiglutamato y O-fosfoserina. En formas de realización, la cadena lateral de un aminoácido está ionizada (por ejemplo, tiene una carga formal).
En formas de realización, la cadena lateral se selecciona del grupo que consiste en H,
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En formas de realización, la cadena lateral es H. En formas de realización, la cadena lateral es
Figure imgf000009_0002
En formas de realización, la cadena lateral es
Figure imgf000009_0003
En formas de realización, la cadena lateral es
En formas de realización, la cadena lateral es
Figure imgf000010_0001
En formas de realización, la cadena lateral es
Figure imgf000010_0002
En formas de realización, la cadena lateral es
Figure imgf000010_0003
En formas de realización, la cadena lateral es
Figure imgf000010_0004
En formas de realización, la cadena lateral
Figure imgf000010_0005
En formas de realización, la cadena lateral es
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En formas de realización, la cadena lateral es
Figure imgf000010_0007
En formas de realización, la cadena lateral es
En formas de realización, la cadena lateral es
Figure imgf000011_0001
En formas de realización, la cadena lateral puede unirse opcionalmente a un nitrógeno adyacente para formar un heterocicloalquilo no sustituido (por ejemplo, pirolidinilo).
En formas de realización, la cadena lateral es
Figure imgf000011_0002
En formas de realización, la cadena lateral es
Figure imgf000011_0003
En formas de realización, la cadena lateral es
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En formas de realización, la cadena lateral es
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En formas de realización, la cadena lateral es
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En formas de realización, la cadena lateral es
Figure imgf000011_0007
En formas de realización, la cadena lateral es
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En formas de realización, la cadena lateral es
Figure imgf000012_0002
La cadena lateral de la glicina es H. La cadena lateral de la arginina es
Figure imgf000012_0003
La cadena lateral de la arginina es
Figure imgf000012_0004
La cadena lateral de histidina es
Figure imgf000012_0005
La cadena lateral de lisina es
Figure imgf000012_0006
La cadena lateral del ácido aspártico es
Figure imgf000012_0007
La cadena lateral del ácido glutámico es
Figure imgf000013_0001
La cadena lateral de la serina es
Figure imgf000013_0002
La cadena lateral de treonina es
Figure imgf000013_0003
La cadena lateral de la asparagina es
Figure imgf000013_0004
La cadena lateral de la glutamina es
Figure imgf000013_0005
La cadena lateral de la cisteína es
Figure imgf000013_0006
La cadena lateral de prolina es
Figure imgf000013_0007
La cadena lateral de alanina es
Figure imgf000013_0008
La cadena lateral de valina es
Figure imgf000014_0001
La cadena lateral de isoleucina es
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La cadena lateral de leucina es
Figure imgf000014_0003
La cadena lateral de metionina es
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La cadena lateral de fenilalanina es
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La cadena lateral de tirosina es
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La cadena lateral del triptófano es
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El término "cadena lateral de aminoácido no natural" se refiere al sustituyente funcional de compuestos que tienen la misma estructura química básica que un aminoácido natural, es decir, un carbono a que está unido a un hidrógeno, un grupo carboxilo, un grupo amino, y un grupo R, por ejemplo, homoserina, norleucina, sulfóxido de metionina, metionina metil sulfonio, alilalanina, ácido 2-aminoisobutrírico. Los aminoácidos no naturales son aminoácidos no proteinogénicos que se producen de forma natural o se sintetizan químicamente. Dichos análogos tienen grupos R modificados (por ejemplo, norleucina) o cadenas principales peptídicas modificadas, pero retienen la misma estructura química básica que un aminoácido natural. Los ejemplos no limitantes incluyen clorhidrato de ácido exo-cis-3-aminobicido [2.2.1] hept-5-eno-2-carboxílico, clorhidrato de ácido cis-2-aminocidoheptanocarboxílico, clorhidrato de ácido cis-6-amino-3-ciclohexeno-1-carboxílico, clorhidrato de ácido cis-2-amino-2-metilciclohexanocarboxílico, clorhidrato de ácido cis-2-amino-2-metilciclopentanocarboxílico, ácido 2-(Boc-aminometil) benzoico, ácido 2-(Bocamino) octanodioico, Boc-4,5-dehidro-Leu-OH(diciclohexilamonio), Boc-4-(Fmoc-amino) -L-fenilalanina, Boc-p-Homopir-OH, Boc-(2-indanil)-Gly-OH, ácido 4-boc-3-morfolinacético, ácido 4-Boc-3-morfolinacético, Boc-pentafluoro-D-fenilalanina, Boc-pentafluoro-L-fenilalanina, Boc-Phe (2-Br)-OH, Boc-Phe (4-Br )-OH, Boc-D-Phe (4-Br)-OH, Boc-D-Phe (3-Cl)-OH, Boc-Phe (4-NH2)-OH, Boc-Phe (3-NO2)-OH, Boc-Phe (3,5-F2)-OH, ácido 2- (4-Boc-piperazino) -2-(3,4-dimetoxifenil) acético purum, ácido 2-(4-Boc-piperazino)-2-(2-fluorofenil) acético purum, ácido 2- (4-Bocpiperazino)-2-(3-fluorofenil) acético purum, ácido 2-(4-Boc-piperazino) -2- (4-fluorofenil) acético purum, ácido 2- (4-Boc-piperazino)-2-(4-metoxifenil) acético purum, ácido 2-(4-Boc-piperazino )-2-fenilacético purum, ácido 2-(4-Bocpiperazino)-2-(3-piridil)acético purum, ácido 2-(4-Boc-piperazino)-2-[4-(trifluorometil)fenil]acético purum, Boc-p-(2-quinolil)-Ala-OH, ácido N-Boc-1,2,3,6-tetrahidro-2-piridinacarboxílico, Boc-p- (4-tiazolil) -Ala-OH, Boc-p-(2-tienil)-D-Ala-OH, Fmoc-N-(4-Boc-aminobutil)-Gly-OH, Fmoc-N-(2-Boc-aminoetil)-Gly-OH, Fmoc-N-(2,4-dimetoxibencil) -Gly-OH, Fmoc- (2-indanil)-Gly-OH, Fmoc- pentafluoro-L-fenilalanina, Fmoc-Pen(Trt)-OH, Fmoc-Phe (2-Br)-OH, Fmoc-Phe(4-Br)-OH, Fmoc-Phe (3,5-F2)-OH, Fmoc-p-(4-tiazolil)-Ala-OH, Fmoc-p-(2-tienil)-Ala-OH, 4-(hidroximetil)-D-fenilalanina.
Compuestos de Fórmula IV
En formas de realización, la divulgación proporciona compuestos de Fórmula IV o un enantiómero, polimorfo, solvato o hidrato del mismo:
Figure imgf000015_0001
(Fórmula IV)
donde
M es un metal divalente;
A y B son cada uno, independientemente, una molécula de SPM;
A y B pueden ser iguales o diferentes;
Cualquiera de A o B puede estar ausente, pero no ambos;
R1 y R2 son cada uno, independientemente, un alquilo de C1-C10 que comprende al menos una función básica; X1 y X2 son cada uno, independientemente, H o CO-Z y Z es un péptido que comprende de 1 a 5 aminoácidos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
cuando cualquiera de A o B está ausente:
uno de R1, R2 y los dos CO-Z están protonados; o
una de las dos H está cargada positivamente; y
uno de R1, R2 y los dos CO-Z que están protonados o uno de los H cargados positivamente forma un enlace iónico con cualquiera de A o B; y
cuando A y B están ambos presentes:
dos de R1, R2 y los dos CO-Z están protonados; o
uno de R1, R2 y los dos CO-Z están protonados, y uno de los dos H está cargado positivamente; y
los dos R1, R2 y los dos CO-Z que están protonados o uno de R1, R2 y los dos CO-Z que están protonados y e1H cargado positivamente forman respectivamente un enlace iónico con A y B.
Los compuestos de Fórmula IV tienen dos restos de aminoácidos coordinados alrededor de un catión de metal divalente como componente de aminoácido y una o dos moléculas de SPM como componente de SPM. En formas de realización, el catión de metal divalente es Mg2+, Ca2+, Mn2+, Fe2+, Cu2+, Co2+, Ni2+, Mo2+ o Zn2+. En formas de realización, el catión de metal divalente es Mg2+. En formas de realización, el catión de metal divalente es Ca2+ . En formas de realización, el catión de metal divalente es Zn2+.
En formas de realización, el componente de aminoácido incluye o consiste en lisina o arginina. En formas de realización, el componente de aminoácido incluye lisina o arginina. En formas de realización, la función básica de R1 y R2 se selecciona de una amina primaria, una amina secundaria, una amina terciaria y una guanidina. En formas de realización, la función básica se refiere a -NH3 , -NHC(NH2+) NH2 , -NHR6R7 o -NR6R7R8 , donde R6 , R7 , R8 son cada uno independientemente hidrógeno, -CN, -COOH, -CONH2 , alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido o heteroarilo no sustituido; los sustituyentes R6 y R7 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse opcionalmente para formar un heterocicloalquilo no sustituido o un heteroarilo no sustituido. En formas de realización, la función básica es un aceptor de enlaces de hidrógeno. En formas de realización, la función básica es un donante de enlaces de hidrógeno. En formas de realización, la función básica es una amina cargada positivamente.
En formas de realización, R1 y R2 son cada uno la cadena lateral de un residuo de aminoácido que tiene una función básica. En formas de realización, R1 y R2 son iguales y el residuo de aminoácido es lisina o arginina.
En formas de realización, R1 y R2 se seleccionan independientemente de -(CH2)3-Y1 y -(CH2)4-Y2 , donde Y1 e Y2 son cada uno una función básica que puede ser igual o diferente.
En formas de realización, R1 y R2 son ambos -(CH2)4-Y2 , e Y2 es -NH3+.
En formas de realización, R1 y R2 son ambos -(CH2)3-Y1 e Y1 es -NHC(NH2+)NH2.
En formas de realización, R1 es -(CH2)3-Y1, Y1 es -NHC(NH2+)NH2, Y2 es -(CH2)4-Y2 e Y2 es -NH3+. En formas de realización, R1 es -(CH2)4-Y2 , Y2 es -NH3+, R2 es -(CH2)3-Y1 e Y1 es NHC(NH2+)NH2.
En formas de realización, X1 y X2 son iguales y son hidrógeno (H). En formas de realización, X1 es hidrógeno. En formas de realización, X2 es hidrógeno.
En formas de realización, el componente SPM (A,B) comprende o consiste en un SPM seleccionado del grupo que consiste en RvD1, AT-RvD1, RvD2, AT-RvD2, RvE1, AT-RvEl, PDX, AT-PD1, LXA4 y AT-LXA4. En formas de realización, el componente SPM consta de RvE1, AT-RvEl, LXA4 o AT-LXA4. En formas de realización, el componente SPM consta de RvE1 o LXA4.
En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV es un compuesto mono- o bis- SPM magnesio, calcio o zinc dilisinato (M-lys-lys o M-di-lisinato) seleccionado del grupo que consiste en RvD1 M- lys-lys, AT-RvD1 M-lys-lys, RvD2 M-lys-lys, AT-RvD2 M-lys-lys, RvE1 M-lys-lys, AT-RvEl M-lys-lys, PDX M-lys- lys, LXa 4 M-lys-lys y AT-LXA4 M-lyslys.
En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV es un compuesto mono- o bis- SPM Mg-di-lisinato seleccionado del grupo que consiste en RvE1 Mg-lys-lys, AT-RvD1 Mg-lys-lys, RvD2 Mg-lys-lys, PDX Mg-lys-lys y LXA4 Mg-lys-lys.
En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV es un mono- o bis- RvE1 Mg-lys-lys o un mono- o bis- AT-RvEl Mg-lys-lys.
En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV es mono- o bis- LXA4 Mg-lys-lys o mono- o bis- AT-LXA4 Mglys-lys.
En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV es un compuesto mono- o bis- SPM Ca-di-lisinato seleccionado del grupo que consiste en RvE1 Ca -lys-lys, AT-RvEl Ca-lys-lys, LXA4 Ca-lys-lys y AT-LXA4 Ca-lys-lys.
En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV es un mono- o bis- RvE1 Ca lys-lys o un mono- o bis- AT-RvEl Ca lys-lys.
En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV es un mono- o bis- LXA4 Ca-lys-lys o un mono- o bis- AT-LXA4 Ca-lys-lys.
En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV es un compuesto mono- o bis- SPM Zn-di-lisinato seleccionado del grupo que consiste en RvE1 Zn -lys-lys, AT-RvEl Zn-lys-lys, LXA4 Zn-lys- lys y AT-LXA4 Zn-lys-lys.
En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV es mono- o bis- RvE1 Zn lys-lys o mono- o bis- AT-RvEl Zn lyslys
En formas de realización, el compuesto de Fórmula IV es un mono- o bis- LXA4 Zn -lys-lys o un mono- o bis- AT-LXA4 Zn-lys-lys.
En la Tabla 5 se proporcionan ejemplos de compuestos de Fórmula IV. En formas de realización, un compuesto de Fórmula IV se selecciona del grupo que consiste en los Compuestos 1-3, 6-8, 11-13, 16-18, 21-23, 26-28, 31-33 y 36­ 38 de la Tabla 5. En formas de realización, un compuesto de Fórmula IV se selecciona del grupo que consiste en los Compuestos 1-3 y 6-8 de la Tabla 5 (formas de realización de RvE1 y AT-RvEl). En formas de realización, un compuesto de Fórmula IV se selecciona del grupo que consiste en los Compuestos 11-13 y 16-18 de la Tabla 5 (formas de realización de LXA4 y AT-LXA4). En formas de realización, un compuesto de Fórmula IV se selecciona del grupo que consta de los Compuestos 21-23 y 26-28 de la Tabla 5 (formas de realización de RvD1 y AT-RvD1).
En particular, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula IV,
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(Fórmula IV)
donde
M es un metal divalente seleccionado de magnesio (Mg2+), calcio (Ca2+) y zinc (Zn2+),
A y B son cada uno RvE1,
R1 y R2 son cada uno independientemente -(CH2)3-Y1, y -(CH2)4-Y2,
donde Y1 e Y2 son, cada uno, una función básica seleccionada de una amina primaria cargada positivamente, una amina secundaria cargada positivamente, una amina terciaria cargada positivamente y una guanidina cargada positivamente,
X1 y X2 son cada uno independientemente H o CO-Z y Z es un péptido que comprende de 1 a 5 aminoácidos.
El componente SPM
Como se usa en este documento, el término "SPM" se usa para referirse a SPM tales como protectinas y resolvinas, así como lipoxinas y mediadores de lípidos activados por aspirina (por ejemplo, lipoxinas y protectinas activadas por aspirina). Estas moléculas se describen, por ejemplo, en los documentos US 5,441,951 y Us 8,119,691 (lipoxinas y lipoxinas activadas por aspirina), US 6,670,396 (mediadores de lípidos activados por aspirina), US 2006-0293288 (resolvinas), US 7,378,444 y US 7,595,341 (análogos de mediadores lipídicos derivados de ácidos grasos omega-3).
Algunos ejemplos específicos de moléculas SPM que pueden usarse para formar el componente SPM de los compuestos y composiciones aquí descritos incluyen mediadores derivados del ácido araquidónico (AA) (Tabla 1), mediadores derivados del ácido eicosapentaenoico (EPA) (Tabla 2); mediadores derivados del ácido docosahexaenoico (DHA) (Tabla 3); y mediadores activados por aspirina (Tabla 4).
En formas de realización, el componente SPM de un compuesto o composición descritos aquí se selecciona de un mediador lipídico derivado del ácido araquidónico (AA). En formas de realización, el mediador lipídico derivado de AA se selecciona de lipoxina A4 o lipoxina B4.
En formas de realización, el componente SPM de un compuesto o composición descritos aquí se selecciona de un mediador lipídico derivado del ácido eicosapentaenoico (EPA). En formas de realización, el mediador lipídico derivado de EPA se selecciona de lipoxina A5, lipoxina B5, resolvina E1, resolvina E2 y resolvina E3.
En formas de realización, el componente SPM de un compuesto o composición descritos aquí se selecciona de un mediador lipídico derivado del ácido docosahexaenoico (DHA). En formas de realización, el mediador lipídico derivado de DHA se selecciona de resolvina D1, resolvina D2, resolvina D3, resolvina D4, resolvina D5, resolvina D6, protectina D1 y protectina DX.
En formas de realización, el componente SPM de un compuesto o composición descritos aquí se selecciona de un mediador lipídico activado por aspirina. En formas de realización, el mediador lipídico activado por aspirina se selecciona de 15-epi-lipoxina A4, 15-epilipoxina B4, resolvina D1 activada por aspirina, resolvina D2 activada por aspirina, resolvina D3 activada por aspirina, resolvina D4 activada por aspirina, resolvina D5 activada por aspirina, resolvina D6 activada por aspirina y protectina D1 activada por aspirina.
En formas de realización, el componente SPM de un compuesto o composición descritos aquí se selecciona de un compuesto establecido en la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 3 o Tabla 4.
Tabla 1: Ácido araquidónico (AA) y mediadores derivados de AA
Nombre Abrev. Fórmula Nombre químico
Ácido araquidónico AA C20H32O2 ácido 5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoico
Lipoxina A4 LXA4 C20H32O5 ácido 5S,6R,15S-trihidroxi-7E,9E,11Z,13E-eicosatetraenoico Lipoxina B4 LXB4 C20H32O5 ácido 5S,14R,15S-tri hidroxi-6E,8Z, 10E,12E-eicosatetraenoico
Tabla 2: EPA y mediadores derivados de EPA
Nombre Abrev. Fórmula Nombre químico
Ácido EPA C20H30O2 Ácido 5Z,8Z, 11Z,14Z,17Z-eicosapentaenoico eicosapentaenoico
Lipoxina A5 LXA5 C20H30O5 Ácido 5S,6R,15S-trihidroxi-7E,9E,11Z,13E,17Z-eicosapentaenoico Lipoxina B5 LXB5 C20H30O5 Ácido 5S,14R,15S-trihidroxi-6E,8Z, 10E,12E,17Z-eicosapentaenoico Resolvina E1 RvE1 C20H30O5 Ácido 5S,12R,18R-trihidroxi-6Z,8E, 10E,14Z,16E-eicosapentaenoico Resolvina E2 RvE2 C20H30O4 Ácido 5S, 18R-dihidroxi-6E,8Z, 11Z,14Z,16E-eicosapentaenoico Resolvina E3 RvEa C20H30O4 Áicod 17R, 18R-dihidroxi-5Z,8Z, 11Z,13E,15E-eicosapentaenoico
Tabla 3: DHA y mediadores derivados de DHA
Nombre Abrev. Fórmula Nombre químico
Ácido DHA C22H32O2 Ácido 4Z,7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z-docosahexaenoico docosahexaenoico
Resolvina D1 RvD1 C22H32O5 Ácido 7S,8R, 17S-trihidroxi-4Z,9E, 11E,13Z,15E, 19Zdocosahexaenoico Resolvina D2 RvD2 C22H32O5 Ácido 7S,16R,17S-trihidroxi-4Z,8E,10Z,12E,14E,19Zdocosahexaenoico Resolvina D3 RvD3 C22H32O5 Ácido 4S, 11R, 17S-trihidroxi-5Z,7E,9E, 13Z, 15E, 19Zdocosahexaenoico Resolvina D4 RvD4 C22H32O5 Ácido 4S,5,17S-trihidroxi-6E,8E, 10Z, 13Z, 15E, 19Zdocosahexaenoico Resolvina D5 RvD5 C22H32O4 Ácido 7S,17S-dihidroxi-4Z,8E, 10Z, 13Z, 15E, 19Z-docosahexaenoico Resolvina D6 RvD6 C22H32O4 Ácido 4S,17S-dihidroxi-5E,7Z, 10Z, 13Z, 15E, 19Z-docosahexaenoico Protectina D1 PD1 C22H32O4 Ácido 10R,17S-dihidroxi-4Z,7Z, 11E,13E,15Z, 19Zdocosahexaenoico Protectina DX PDX C22H32O4 Ácido 10S, 17S-dihidroxi-(4Z,7Z, 11E,13Z,15E, 19Z)-docosahexaenoico
Tabla 4: Mediadores activados por aspirina
Nombre Abrev. Fórmula Nombre químico
15-epi-Lipoxina A4 AT-LXA4 C20H32O5 Ácido 5S,6R,15R-trihidroxi-7E,9E,11Z,13E-eicosatetraenoico
15-epi-Lipoxin B4 AT-LXB4 C20H32O5 Ácido 5S,14R,15R-trihidroxi-6E,8Z,10E,12E-eicosatetraenoico
Resolvina activada por AT-RvD1 C22H32O5 Ácido 7S,8R,17R-trihidroxiaspirina D1 4Z,9E, 11E,13Z,15E, 19Zdocosahexaenoico
Resolvina activada por AT-RvD2 C22H32O5 Ácido 7S,16R,17R-trihidroxiaspirina D2 4Z,8E, 10Z,12E, 14E, 19Zdocosahexaenoico
Resolvina activada por AT-RvD3 C22H32O5 Ácido 4S,11R,17R-trihidroxiaspirina D3 5Z,7E,9E,13Z,15E,19Zdocosahexaenoico
Resolvina activada por AT-RvD4 C22H32O4 Ácido 4S,5,17R-trihidroxiaspirina D4 6E,8E, 10Z, 13Z, 15E, 19Zdocosahexaenoico
Resolvina activada por AT-RvD5 C22H32O4 Ácido 7S,17R-dihidroxiaspirina D5 4Z,8E, 10Z, 13Z, 15E, 19Zdocosahexaenoico
Resolvina activada por AT-RvD6 C22H32O4 Ácido 4S,17R-dihidroxiaspirina D6 5E,7Z,10Z,13Z,15E,19Zdocosahexaenoico
Resolvina activada por AT-RvE1 C20H30O5 Ácido 5S,12R,18S-trihidroxiaspirina E1 6Z,8E,10E,14Z,16Eeicosapentaenoico
Protectina activada por AT-PD1 C22H32O4 Ácido 10R,17R-dihidroxiaspirina D1 4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Zdocosahexaenoico
En determinadas formas de realización, la invención proporciona un solvato de un compuesto descrito en el presente documento. Un "solvato" se refiere a una forma de sal unida por un enlace no covalente a otra molécula (como un disolvente polar). Dichos solvatos son típicamente sólidos cristalinos que tienen una relación molar sustancialmente fija de soluto y disolvente. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato. Los hidratos de ejemplo incluyen hemihidratos, monohidratos, dihidratos, etc.
En formas de realización, la invención proporciona una forma cristalina de un compuesto descrito en el presente documento. En una forma de realización, la invención proporciona un polimorfo de una sal iónica descrita en el presente documento.
Propiedades físicas
Los compuestos descritos aquí y las composiciones que los comprenden poseen propiedades químicas y físicas ventajosas en comparación con los SPM libres. Por ejemplo, en formas de realización, un compuesto descrito aquí puede estabilizarse frente a la degradación química en comparación con el SPM libre correspondiente. En formas de realización, los compuestos son estables frente a la degradación química, incluida la degradación oxidativa. En formas de realización, los compuestos son estables a la degradación inducida por la exposición al aire, oxígeno y humedad, como lo demuestra la falta de cambio en las propiedades físicas, como las características de flujo, o en las propiedades químicas, según se miden, por ejemplo, mediante técnicas espectroscópicas como la resonancia magnética nuclear (RMN) o cromatografía líquida de alta presión (HPLC). En formas de realización, la estabilidad aumentada se evidencia por la falta de degradación química después de 2, 4 u 8 semanas. En formas de realización, un compuesto descrito aquí se estabiliza contra la degradación química como lo demuestra la falta de productos de degradación a las 2 u 8 semanas, en comparación con el SPM libre.
En formas de realización, los compuestos son sustancias físicamente sólidas que fluyen libremente adecuadas para la formulación en formas de dosificación sólidas tales como polvos, tabletas, cápsulas o comprimidos oblongos. Además, los compuestos y composiciones de la invención se pueden combinar fácilmente, por ejemplo, mediante mezcla física, con otros agentes biológicamente activos en una forma de dosificación sólida.
Propiedades farmacocinéticas
En formas de realización, los compuestos descritos aquí demuestran propiedades farmacocinéticas muy favorables. Por ejemplo, en formas de realización, los compuestos proporcionan niveles detectables de SPM libres en la sangre o el suero después de la administración oral o parenteral (incluso mediante inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular), como se discute con más detalle en los ejemplos, más adelante. En formas de realización, los compuestos de la invención formulados como formas de dosificación oral suministran cantidades más altas del componente de SPM libre a la sangre/suero que las que se pueden lograr con la administración oral de, por ejemplo, el propio SPM libre.
Composiciones
La presente divulgación proporciona composiciones que incluyen uno o más de los compuestos descritos en este documento, incluidas composiciones que contienen mezclas de dos o más compuestos diferentes descritos en este documento. En formas de realización, un compuesto o mezcla de compuestos descritos aquí se puede formular como una composición farmacéutica o como un aditivo o suplemento alimenticio, lo que significa que el mismo compuesto y cualquier aditivo o excipiente en la formulación son adecuados para la administración a humanos o animales. En formas de realización, la composición es una composición farmacéutica. En formas de realización, la composición es una composición no farmacéutica.
Una composición que incluye uno o más compuestos de la invención se puede formular como una forma de dosificación sólida o líquida adaptada para la administración oral. La forma de dosificación oral puede estar en forma de un sólido, tal como una tableta, una cápsula que contenga partículas, líquidos o polvos, una pastilla (incluso rellena de líquido), una goma de mascar o un gel. En una forma de realización, la forma de dosificación es una forma de dosificación oral sólida. En formas de realización, la composición es un polvo adecuado para reconstitución en un líquido acuoso. Dichos polvos pueden usarse, por ejemplo, para preparar un líquido adecuado para administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección intravenosa, intramuscular o intraperitoneal.
En formas de realización, una composición que incluye uno o más compuestos descritos aquí puede formularse como una forma de dosificación adaptada para administración rectal. En formas de realización, la forma de dosificación adaptada para administración rectal es una pomada, supositorio o enema. En formas de realización, la forma de dosificación está adaptada para la administración una vez al día. En formas de realización, la forma de dosificación sólida está adaptada para su administración dos veces al día.
En formas de realización, una composición que comprende un compuesto de cualquiera de la fórmula IV puede estar en forma de una dosis unitaria del compuesto. En formas de realización, la dosis unitaria está en forma de tableta, cápsula, supositorio o enema. En formas de realización, la dosis unitaria contiene de 1 microgramo (|jg) a 50 miligramos (mg) del SPM que forma el componente SPM del compuesto de Fórmula IV. En formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula IV. En formas de realización, la dosis unitaria contiene 1, 5, 10, 25, 50, 100, 250 o 500 microgramos de SPM. En formas de realización, la dosis unitaria contiene 1, 5, 10 o 20 miligramos de SPM.
En formas de realización de Fórmula IV, el componente SPM del compuesto consiste en 50% a 75% en peso de SPM. En una forma de realización de Fórmula IV, el compuesto es una sal bis- SPM magnesio di-lisinato (Mg-lys-lys) de un SPM seleccionado entre RvD1, RvD2, RvE1, PDX, LXA4, AT-PD1, AT-RvD1, AT- RvD2, AT-LXA4 y AT-RvEl y el SPM comprende del 60 al 75% en peso del compuesto. En formas de realización en las que el SPM es una mono-sal, el SPM comprende aproximadamente del 50 al 60% en peso del compuesto. En formas de realización, el SPM es RvE1 o AT-RvEl y el SPM comprende aproximadamente el 65% en peso del compuesto. En formas de realización, el SPM es RvD1, RvD2, AT-RvD1 o AT-RVD2 y el SPM comprende aproximadamente el 70% en peso del compuesto.
Los compuestos descritos aquí pueden formularse solos o en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticos activos (API) o agentes biológicamente activos adicionales. También se proporcionan composiciones que incluyen uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, o mezclas de los mismos, junto con un segundo agente activo. En formas de realización, el segundo agente activo es un agente biológicamente activo o un ingrediente farmacéutico activo (API). En formas de realización, un compuesto descrito aquí se formula con uno o más API adicionales o agentes biológicamente activos en una única forma de dosificación. En formas de realización, la forma de dosificación es una forma de dosificación sólida o líquida. En formas de realización, la forma de dosificación sólida es un polvo adecuado para la reconstitución en medios acuosos. En formas de realización, la forma de dosificación sólida es una pomada, supositorio o enema.
Dependiendo de la naturaleza de los compuestos y excipientes que componen las composiciones descritas aquí, la composición puede ser adecuada para uso farmacéutico o veterinario, o para usar un aditivo o suplemento dietético, o cualquier combinación de estos usos. En la medida en que las diversas composiciones se analicen en las siguientes secciones como "composiciones farmacéuticas" o "aditivos y suplementos", estos términos pretenden ser solo descriptivos.
Las composiciones descritas aquí se pueden formular usando uno o más excipientes o vehículos adecuados. Un excipiente o vehículo adecuado es uno adecuado para uso humano o animal. El término "excipiente" se refiere a un aditivo que tiene algún propósito en la composición que no sea un vehículo, por ejemplo, como estabilizador, agente enmascarador del sabor (por ejemplo, un edulcorante), agente solubilizante o agente de suspensión. A menudo, un vehículo servirá para un doble propósito como un simple vehículo o diluyente y un excipiente. Por tanto, los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir vehículos. Los ejemplos de excipientes para usar en las composiciones de la invención incluyen líquidos estériles, agua, solución salina con pH regulado, etanol, polioles (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares), aceites, detergentes, agentes de suspensión, carbohidratos (por ejemplo, glucosa, lactosa, sacarosa o dextrano), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico o glutatión), agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular y mezclas adecuadas de los mismos.
Un excipiente o vehículo adecuado es típicamente un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en animales o seres humanos (o ambos). El término "farmacéuticamente aceptable" indica la aprobación de una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o que figura en la Farmacopea de EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida, como la Farmacopea europea, para uso en animales y más particularmente en humanos. En el contexto de las composiciones farmacéuticas de la invención, un "vehículo" se refiere, por ejemplo, a un disolvente, un diluyente 0 un vehículo con el que se formula la sal iónica de la invención para su administración. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables para usar en las composiciones de la invención incluyen, sin limitación, líquidos acuosos y no acuosos estériles, agua, solución salina con pH regulado, etanol, polioles (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares), y aceites, para formas de dosificación líquidas; o carbohidratos (por ejemplo, glucosa, lactosa, sacarosa o dextrano) para formas de dosificación sólidas.
Los compuestos descritos aquí pueden formularse en cualquier forma adecuada y para cualquier vía de administración deseada adecuada. Normalmente, la forma de dosificación está determinada al menos en parte por la vía de administración deseada. En formas de realización, un compuesto descrito aquí es una formulación para administración por vía oral, rectal o parenteral.
En una forma de realización, la forma de dosificación es un líquido adecuado para la administración ocular. La formulación puede ser una solución, suspensión o gel adecuada para administración ocular, por ejemplo, adecuada para administración tópica en el ojo, también denominada formulación oftálmica.
En una forma de realización, la formulación oftálmica es una formulación acuosa. En una forma de realización, la formulación oftálmica comprende uno o más de glicerina, hipromelosa, propilenglicol o polietilenglicol. En una forma de realización, la formulación oftálmica comprende además uno o más de polisorbato 80, copolímero de carbómero tipo A, agua purificada, hidróxido de sodio, ácido ascórbico, cloruro de benzalconio, ácido bórico, dextrosa, fosfato disódico, glicina, cloruro de magnesio, cloruro de potasio, borato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, edetato disódico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, aminometilpropanol, hidroxipropil-guar, policuaternio-1 o sorbitol.
En una forma de realización, la formulación oftálmica comprende uno o más tensioactivos, agentes de tonicidad, reguladores de pH, conservantes, codisolventes y agentes de formación de viscosidad. Pueden emplearse diversos agentes de tonicidad para ajustar la tonicidad de la composición, preferiblemente la de las lágrimas naturales para composiciones oftálmicas. Por ejemplo, se pueden añadir a la composición cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, dextrosa y/o manitol para aproximar la tonicidad fisiológica. Preferiblemente, el agente de tonicidad está presente en una cantidad suficiente para hacer que la composición final tenga una osmolalidad oftálmicamente aceptable (en general aproximadamente 150-450 mOsm, preferiblemente 250-350 mOsm). Puede añadirse un sistema regulador de pH apropiado (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o ácido bórico) a las composiciones para evitar la deriva del pH en condiciones de almacenamiento. La concentración particular variará, dependiendo del agente empleado. Sin embargo, preferiblemente, el regulador de pH se elegirá para mantener un pH objetivo dentro del intervalo de pH 6-7.5.
Los procedimientos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos.
En formas de realización, la composición es una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito en el presente documento, o cualquier mezcla de los mismos, y opcionalmente un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. En formas de realización, la composición comprende además un agente activo adicional, como un API, como se describe a continuación.
En una forma de realización, se proporciona una forma de dosificación sólida que incluye un compuesto de la invención en una mezcla física con uno o más ingredientes farmacéuticos activos (API) adicionales. En formas de realización, uno o más API adicionales es un agente antihiperlipidémico, un agente antidiabético, un agente antiepiléptico o un agente antiinflamatorio. En una forma de realización, el API es un agente antihiperlipidémico o un agente antidiabético. En una forma de realización, el agente antihiperlipidémico se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la enzima HMG CoA (por ejemplo, una estatina), un inhibidor de la absorción de colesterol y un inhibidor de la proteína de transferencia de colesterol esterasa (CETP). En una forma de realización, el agente antihiperlipidémico es una estatina. En una forma de realización, la estatina se selecciona del grupo que consiste en atorvastatina, risuvostatina, simvastatina, pravastatina y sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización, la estatina está presente en una cantidad que varía de 5 mg a 100 mg. En una forma de realización, la estatina es pravastatina. En una forma de realización, el agente antihiperlipidémico es un inhibidor de la absorción de colesterol. En una forma de realización, el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimiba, también conocido como Zetia. En una forma de realización, el agente antihiperlipidémico es un inhibidor de CETP. En una forma de realización, el inhibidor de CETP es anacetrapib, o un hidrato o solvato del mismo.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito aquí, y mezclas de los mismos, son útiles en procedimientos para tratar diversas enfermedades y trastornos que responden al tratamiento con SPM, sus derivados y análogos. Estos usos se describen con más detalle más adelante.
Formulaciones enterales
En formas de realización, una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito aquí, y mezclas de los mismos, se formula como una forma de dosificación enteral. En formas de realización, la forma de dosificación enteral se selecciona de una formulación oral o rectal. La formulación oral puede estar en forma de, por ejemplo, una tableta, solución, suspensión o emulsión. La formulación rectal puede estar en forma de, por ejemplo, una pomada, supositorio o enema.
Formulaciones parenterales
En formas de realización, una composición farmacéutica que incluye un compuesto descrito aquí, y mezclas del mismo, se formula como una forma de dosificación parenteral. En formas de realización, la forma de dosificación parenteral se selecciona de una forma de dosificación intravenosa, una forma de dosificación intraarterial o una forma de dosificación intramuscular. De acuerdo con cualquiera de estas formas de realización, la forma de dosificación puede estar en forma de una solución acuosa transparente o en forma de un sólido liofilizado, por ejemplo, contenido en un recipiente, tal como un vial o una ampolla que sea adecuada para la reconstitución con una cantidad especificada de agua estéril o regulador de pH acuoso para la administración por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa, intraarterial o intramuscular.
Formulaciones oftálmicas
En formas de realización, los compuestos descritos en este documento son útiles para tratar o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno ocular, como se describe con más detalle a continuación. Por consiguiente, la invención proporciona compuestos de cualquiera de las fórmulas I-VI en una composición farmacéutica adecuada para administración tópica en el ojo, también denominada formulación oftálmica. La formulación puede ser una solución, suspensión o gel adecuado para administración ocular.
En una forma de realización, la formulación oftálmica es una formulación acuosa. En una forma de realización, la formulación oftálmica comprende uno o más de glicerina, hipromelosa, propilenglicol o polietilenglicol. En una forma de realización, la formulación oftálmica comprende además uno o más de polisorbato 80, copolímero de carbómero tipo A, agua purificada, hidróxido de sodio, ácido ascórbico, cloruro de benzalconio, ácido bórico, dextrosa, fosfato disódico, glicina, cloruro de magnesio, cloruro de potasio, borato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, edetato de disodio, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, aminometilpropanol, hidroxipropil-guar, policuaternio-I o sorbitol.
En una forma de realización, la formulación oftálmica comprende uno o más tensioactivos, agentes de tonicidad, reguladores de pH, conservantes, codisolventes y agentes de formación de viscosidad. Pueden emplearse diversos agentes de tonicidad para ajustar la tonicidad de la composición, preferiblemente la de las lágrimas naturales para composiciones oftálmicas. Por ejemplo, se pueden añadir a la composición cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, dextrosa y/o manitol para aproximar la tonicidad fisiológica. Preferiblemente, el agente de tonicidad está presente en una cantidad suficiente para hacer que la composición final tenga una osmolalidad oftálmicamente aceptable (en general aproximadamente 150-450 mOsm, preferiblemente 250-350 mOsm). Puede añadirse un sistema regulador de pH apropiado (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o ácido bórico) a las composiciones para evitar la deriva del pH en condiciones de almacenamiento. La concentración particular variará, dependiendo del agente empleado. Sin embargo, preferiblemente, el regulador de pH se elegirá para mantener un pH objetivo dentro del intervalo de pH 6-7.5.
Las composiciones formuladas para el tratamiento de enfermedades y trastornos del tipo del ojo seco también pueden comprender vehículos acuosos diseñados para proporcionar un alivio inmediato a corto plazo de las enfermedades del tipo del ojo seco. Dichos vehículos se pueden formular como un vehículo de fosfolípidos o un vehículo de lágrimas artificiales, o mezclas de ambos. Como se usa en este documento, "vehículo de fosfolípidos" y "vehículo de lágrimas artificiales" se refieren a composiciones acuosas que: (i) comprenden uno o más fosfolípidos (en el caso de vehículos de fosfolípidos) u otros compuestos, que lubrican, "mojan", se aproximan a la consistencia de lágrimas endógenas, ayudan en la acumulación natural de lágrimas, o proporcionan un alivio temporal de los síntomas y afecciones del ojo seco tras la administración ocular; (ii) son seguros; y (iii) proporcionan el vehículo de administración apropiado para la administración tópica de una cantidad eficaz de una o más de las sales de ácidos grasos de la invención.
Los ejemplos o composiciones de lágrimas artificiales útiles como vehículos de lágrimas artificiales incluyen, pero no se limitan a, productos comerciales, tales como Tears Naturale™, Tears Naturale n™, Tears Naturale Free™ y Bion Tears™. (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas). Ejemplos de formulaciones de vehículos de fosfolípidos incluyen las descritas en la patente de EE.UU. Nos. 4,804,539 (Guo et al.), 4,883,658 (Holly), 4,914,088 (Glonek), 5,075,104 (Gressel et al.), 5,278,151 (Korb et al.), 5,294,607 (Glonek et al.), 5,371,108 (Korb et al.), 5,578,586 (Gionek y col.); las patentes anteriores pueden revelar composiciones de fosfolípidos útiles como vehículos de fosfolípidos de la presente invención.
En la técnica se conocen otros compuestos diseñados para lubricar, "humedecer", aproximarse a la consistencia de las lágrimas endógenas, ayudar en la acumulación natural de lágrimas o proporcionar un alivio temporal de los síntomas y afecciones del ojo seco tras la administración ocular. Dichos compuestos pueden mejorar la viscosidad de la composición e incluyen, pero no se limitan a: polioles monoméricos, tales como glicerol, propilenglicol, etilenglicol; polioles poliméricos, tales como polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa ("HPC"), dextranos, tales como dextrano 70; proteínas solubles en agua, como gelatina; y polímeros vinílicos, tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, povidona y carbómeros, tales como carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940, carbómero 974P.
Los ejemplos de agentes potenciadores de la viscosidad incluyen, pero no se limitan a polisacáridos, tales como ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales, dextranos, diversos polímeros de la familia de la celulosa; polímeros de vinilo; y polímeros de ácido acrílico. En general, el vehículo de fosfolípidos o las lágrimas artificiales exhibirán una viscosidad de 1 a 400 centipoises ("cps"). Los productos oftálmicos tópicos se envasan típicamente en forma multidosis. Es posible que se requieran conservantes para evitar la contaminación microbiana durante el uso. Los conservantes adecuados incluyen cloruro de benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio, metil parabeno, propil parabeno, alcohol feniletílico, edetato disódico, ácido sórbico, policuaternio-1 u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Dichos conservantes se emplean típicamente a un nivel de 0.001 a 1.0% p/v. Las composiciones de dosis unitarias de la presente invención serán estériles, pero típicamente no conservadas. Por lo tanto, tales composiciones generalmente no contendrán conservantes.
También pueden estar presentes en las composiciones otros agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento y agentes para perfumar, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, a-tocoferol y similares; y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Opcionalmente, se puede usar una lente de contacto para permitir la extravasación de sustancia vasoactiva durante un período de tiempo más prolongado. Las sustancias vasoactivas como la trombina y el tromboxano A pueden inducir además el aumento del volumen lagrimal a través de la vasoconstricción venular y el aumento de la perfusión a través de microvasos lagrimales, lagrimales accesorios y de superficie; donde el aumento de las aberturas endoteliales paracelulares que aumentan la permeabilidad capilar puede mejorar aún más este beneficio.
Los procedimientos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos.
Usos farmacéuticos
Los compuestos y composiciones descritos aquí son útiles en procedimientos para tratar enfermedades y trastornos caracterizados por una inflamación excesiva. Por ejemplo, los compuestos y composiciones descritos aquí son útiles en el tratamiento de enfermedades crónicas caracterizadas por una inflamación excesiva que incluye enfermedades y trastornos gastrointestinales, enfermedades infecciosas, enfermedades y trastornos pulmonares y vasculares, enfermedades y trastornos metabólicos y enfermedades y trastornos neurológicos. Por consiguiente, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno caracterizado por una inflamación excesiva, y el procedimiento comprende administrar a un sujeto que lo necesite, preferiblemente un sujeto humano, una cantidad de un compuesto de Fórmula IV eficaz para tratar la enfermedad o trastorno. De acuerdo con cualquiera de las formas de realización de los procedimientos aquí descritos, el compuesto puede administrarse en forma de una composición farmacéutica, o una composición veterinaria, o un aditivo o suplemento nutricional.
En formas de realización, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno gastrointestinal seleccionado del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria intestinal (EII), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, proctitis, pouchitis, enfermedad de Crohn de la bolsa, colitis eosinofílica, colitis linfocítica, colitis colagenosa, colitis de derivación, colitis química, colitis isquémica, colitis infecciosa, colitis pseudomembranosa y colitis indeterminada; el procedimiento comprende administrar una cantidad de un compuesto de fórmula IV, eficaz para tratar la enfermedad o trastorno. En formas de realización, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno relacionado con EII seleccionado entre colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, proctitis, pouchitis, enfermedad de Crohn de la bolsa, colitis eosinofílica, colitis linfocítica, colitis colagenosa, colitis de derivación, colitis química y colitis isquémica. En formas de realización, la enfermedad o trastorno relacionado con la EII es colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. En formas de realización, la enfermedad o trastorno relacionado con la EII es pouchitis.
En realizaciones, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno gastrointestinal seleccionado del grupo que consiste en obstrucción intestinal, pancreatitis crónica, colitis, cáncer de colon, anomalías gastrointestinales congénitas, gastrosquisis, fístula de alto gasto, enfermedad hepática asociada a nutrición parenteral, posoperatorio íleo (IOP), inflamación intestinal posoperatoria, síndrome del intestino corto y poliposis esporádica.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno gastrointestinal es una enfermedad o trastorno relacionado con EII como se describió anteriormente. En formas de realización, la divulgación proporciona un procedimiento para tratar la enfermedad o trastorno relacionado con la EII mediante la administración a un paciente humano que lo necesita de un compuesto de fórmula IV. En formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula IV.
En formas de realización de los procedimientos descritos aquí, el compuesto administrado se selecciona de un dilisinato de magnesio, calcio o zinc de Fórmula IV donde A y B son iguales y se seleccionan del grupo que consiste en RvD1, RvD2, RvE1, PDX, LXA4, AT-RvD1, AT-RvD2, AT-LXA4 y AT-RvEl. En formas de realización, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en mono- o bis- RvE1 Mg-di-lisinato, mono- o bis- AT-RvEl Mg-di-lisinato, mono- o bis- LXA4 Mg-di-lisinato, mono- o bis- AT-LXA4 Mg-di-lisinato, mono- o bis- RvD1 Mg-di-lisinato, mono- o bis- AT-RvD1 Mg-dilisinato, mono- o bis- RvD2 Mg-di-lisinato, mono- o bis- AT-RvD2 Mg-di-lisinato y mono- o bis- PDX Mg-dilisinato. En formas de realización, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en mono- o bis- RvE1 Mg-dilisinato, mono- o bis- AT-RvEl Mg-di-lisinato, mono- o bis- LXA4 Mg-di-lisinato y mono- o bis- AT- LXA4 Mg-di-lisinato.
En formas de realización, el compuesto administrado se selecciona de un di-lisinato de magnesio, calcio o zinc de Fórmula IV donde A y B son iguales y se seleccionan del grupo que consiste en RvE1, LXA4, AT-LXA4 y ATRvEl y la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno relacionado con EII como se describe anteriormente. En formas de realización, la enfermedad o trastorno relacionado con la EII es colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. En formas de realización, la enfermedad o trastorno relacionado con EII es pouchitis.
En formas de realización, el compuesto administrado se selecciona de un di-lisinato de magnesio, calcio o zinc de Fórmula IV donde A y B son iguales y se seleccionan del grupo que consiste en RvE1, LXA4, AT-LXA4 y ATRvEl y la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno gastrointestinal seleccionado entre esofagitis eosinofílica, enfermedad de Behcet, síndrome del intestino irritable, enfermedad celíaca, mucositis intestinal, diverticulitis y síndrome del intestino corto. En formas de realización, la enfermedad o trastorno gastrointestinal es mucositis intestinal.
En formas de realización, el compuesto administrado se selecciona de un di-lisinato de magnesio, calcio o zinc de Fórmula IV donde A y B son iguales y se seleccionan del grupo que consta de RvE1, LXA4, AT-LXA4 y ATRvEl, y la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno dermatológico seleccionado entre dermatitis, herida diabética, eccema, prurito, cicatrización de heridas, acné y rosácea inducida por esteroides. En formas de realización, la enfermedad o trastorno dermatológico se selecciona de dermatitis, eccema, prurito, acné y rosácea inducida por esteroides.
En formas de realización, el compuesto administrado se selecciona de un di-lisinato de magnesio, calcio o zinc de Fórmula IV donde A y B son iguales y se seleccionan del grupo que consiste en RvE1, LXA4, AT-LXA4 y ATRvEl y la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno inflamatorio seleccionado entre asma, lesión de reperfusión por isquemia, artritis de Lyme, periodontitis, peritonitis, psoriasis, artritis reumatoide, esclerodermia, mucositis oral, estomatitis, quelitis, glositis, síndrome de Sjogren y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica . En formas de realización, la enfermedad o trastorno inflamatorio se selecciona entre asma, psoriasis, esclerodermia y mucositis oral.
En formas de realización, el compuesto administrado se selecciona de un di-lisinato de magnesio, calcio o zinc de Fórmula IV donde A y B son iguales y se seleccionan del grupo que consiste en RvE1, LXA4, AT-LXA4 y ATRvEl y la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno neurológico seleccionado entre delirio posoperatorio, dolor posquirúrgico agudo, fibromialgia, endometriosis, vulvodinia, dolor lumbar crónico, tratamiento o manejo del dolor asociado con osteoartritis, neuropatía periférica diabética y lesión o trauma musculoesquelético.
Más adelante se describen usos adicionales.
En el contexto de los procedimientos descritos aquí, el término "tratar" o "eficaz para tratar" puede referirse a la mejora o estabilización de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o trastorno que se está tratando. El término "tratar" también puede abarcar el manejo de una enfermedad o trastorno, en referencia a los efectos beneficiosos que un sujeto obtiene de una terapia que no da como resultado una cura de la enfermedad o trastorno subyacente. Las composiciones de la invención también pueden usarse en la prevención de ciertas enfermedades, trastornos y afecciones. En este contexto, el término "prevención" se refiere a prevenir la recurrencia, desarrollo, progresión o aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno o afección.
De acuerdo con los procedimientos descritos aquí, se administra a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito aquí, y la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad del compuesto (o mezcla de dos o más compuestos) suficiente para tratar la enfermedad o trastorno, o suficiente para lograr un resultado terapéutico deseado, por ejemplo, la mejora o estabilización de uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando, o en el contexto de la prevención, la cantidad suficiente para lograr la prevención de la recurrencia, el desarrollo, la progresión o el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, trastorno o afección.
En el contexto de cualquiera de los procedimientos de la presente invención, el sujeto puede ser un mamífero humano o no humano. El mamífero no humano puede ser, por ejemplo, un primate no humano, un perro, un gato, un roedor (por ejemplo, un ratón, una rata, un conejo), un caballo, una vaca, una oveja, una cabra, un pájaro, pollo o cualquier otro mamífero no humano. Preferiblemente, el sujeto es un ser humano.
En formas de realización, el sujeto es un sujeto humano. En una forma de realización, el ser humano es un ser humano adulto, un ser humano pediátrico o un ser humano geriátrico, tal como estos términos son entendidos por el médico; por ejemplo, según lo define la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.
Los compuestos o composiciones descritos aquí pueden usarse como monoterapia o terapia adjunta. Las composiciones de la invención se pueden administrar solas o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales (es decir, API adicionales) o terapias, por ejemplo, como parte de un régimen terapéutico que incluye, por ejemplo, aspectos de la dieta y el ejercicio. En determinadas formas de realización, los procedimientos de la invención incluyen la administración de una composición de la invención como terapia primaria. En otras formas de realización, la administración de una composición de la invención es una terapia adyuvante. En cualquier caso, los procedimientos de la invención contemplan la administración de una composición de la invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos y/o terapias adicionales para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno. Los términos "terapia" y "terapias" se refieren a cualquier procedimiento, protocolo y/o agente que pueda usarse en la prevención, tratamiento, manejo o mejora de una enfermedad o trastorno, o uno o más de sus síntomas.
Los compuestos o composiciones descritos aquí también pueden usarse en terapia de combinación. Como se usa en este documento, "terapia de combinación" o "co-terapia" incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos descritos aquí como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la co-acción de uno o más compuestos y un agente activo adicional, por ejemplo, un API adicional o un agente biológico activo como se describe anteriormente. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, la coacción farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación. El efecto beneficioso de la combinación también puede relacionarse con la mitigación de la toxicidad, efecto secundario o evento adverso asociado con otro agente en la combinación. La "terapia de combinación" no pretende abarcar la administración de dos o más compuestos como parte de regímenes de monoterapia separados que, de forma casual y arbitraria, dan como resultado un efecto beneficioso que no se pretendía ni se predijo.
Afecciones y trastornos dermatológicos
En formas de realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar una afección o trastorno dermatológico en un sujeto que lo necesite administrando al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula VI, o mezclas de los mismos, o una composición que lo comprende.
En formas de realización, el trastorno dermatológico es dermatitis.
En formas de realización, la afección dermatológica es una herida diabética.
En formas de realización, el trastorno dermatológico es eccema.
En formas de realización, el trastorno dermatológico es prurito.
En formas de realización, la afección dermatológica es una herida que cicatriza.
En formas de realización, la afección dermatológica es el acné.
En formas de realización, la afección dermatológica es rosácea inducida por esteroides.
Enfermedades y trastornos gastrointestinales
En formas de realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno gastrointestinal en un sujeto que lo necesite mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de la Fórmula VI, o mezclas de los mismos, o una composición que lo comprenda.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno gastrointestinal se selecciona de EII, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, proctitis, pouchitis, enfermedad de Crohn de la bolsa, colitis eosinofílica, colitis linfocítica, colitis colagenosa, colitis de derivación, colitis química, colitis isquémica, colitis infecciosa, colitis pseudomembranosa y colitis indeterminada. En formas de realización, la enfermedad o trastorno gastrointestinal se selecciona de EII, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno gastrointestinal se selecciona de obstrucción intestinal, pancreatitis crónica, colitis, cáncer de colon, anomalías gastrointestinales congénitas, gastrosquisis, fístula de alto gasto, enfermedad hepática asociada a nutrición parenteral, íleo posoperatorio, inflamación intestinal posoperatoria, síndrome del intestino corto, y poliposis esporádica. En formas de realización, la enfermedad o trastorno gastrointestinal se selecciona de esofagitis eosinofílica, enfermedad de Behcet, síndrome del intestino irritable, enfermedad celíaca, mucositis intestinal, enteropatías por AINE, infecciones entéricas, diverticulosis, diverticulitis, gastritis, pancreatitis, gastroenteritis viral y enfermedad de Whipple.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno gastrointestinal es inflamación intestinal posoperatoria, íleo posoperatorio o una combinación de los mismos. En formas de realización, la enfermedad o trastorno inflamatorio gastrointestinal es el íleo posoperatorio (POI).
Enfermedades y trastornos infecciosos causados por un agente infeccioso
En formas de realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno causado por un agente infeccioso, como una bacteria, un hongo o un virus, en un sujeto que lo necesita administrando al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula V, o mezclas de los mismos, o una composición que lo comprende.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno es una infección bacteriana. En formas de realización, la infección bacteriana es neumonía bacteriana. En formas de realización, la infección bacteriana es una infección por E. coli. En formas de realización, la infección bacteriana es una infección por Mycobacterium tuberculosis.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno es una infección por levaduras. En formas de realización, la infección por levaduras es una infección por levaduras Candida.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno es sepsis. En formas de realización, la sepsis es sepsis por quemaduras.
Trastornos inflamatorios
Los compuestos descritos aquí pueden ser particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que tienen un componente inflamatorio significativo, debido a la capacidad de los SPM para mediar en la resolución de la inflamación, y la capacidad de los compuestos descritos aquí para administrar cantidades terapéuticamente eficaces de SPM al tejido de un sujeto que necesita tratamiento para la inflamación. Además, los compuestos y composiciones descritos aquí son útiles para tratar afecciones que se beneficiarían de una rápida resolución de la inflamación. Por tanto, los compuestos y composiciones descritos aquí son útiles para promover la cicatrización de heridas, incluida la cicatrización de quemaduras y heridas diabéticas. Otras afecciones que pueden tratarse de acuerdo con los procedimientos aquí descritos incluyen pancreatitis crónica, dermatitis, peritonitis, ojo seco, infección bacteriana, inflamación del tejido adiposo, periodontitis agresiva localizada, inflamación de la articulación temporomandibular, artritis, dolor posoperatorio, deterioro cognitivo posquirúrgico, choque por endotoxina, queratitis por VHS, rechazo de aloinjertos e isquemia cardíaca.
En formas de realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno inflamatorio en un sujeto que lo necesite mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula VI, o mezclas de los mismos, o una composición que lo comprenda. En formas de realización, la cantidad eficaz es eficaz para tratar uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno inflamatorio.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en asma, lesión por reperfusión por isquemia, artritis de Lyme, periodontitis, peritonitis, psoriasis, artritis reumatoide, esclerodermia y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en mucositis oral, estomatitis, quelitis, glositis y síndrome de Sjogren.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno inflamatorio es osteoartritis o artritis reumatoide.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno inflamatorio es la inflamación del tejido adiposo.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno inflamatorio es inflamación vascular.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno inflamatorio es isquemia cardíaca.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno inflamatorio es endometriosis.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno inflamatorio es mucositis oral.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno inflamatorio es una enfermedad o trastorno del sistema ocular. En formas de realización, la enfermedad o trastorno del sistema ocular se selecciona del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias del ojo, síndrome del ojo seco, edema macular y retinopatía. En formas de realización, el procedimiento es un procedimiento para promover la cicatrización de heridas corneales.
En formas de realización, el procedimiento es un procedimiento para tratar el ojo seco. La enfermedad o síndrome del ojo seco es un trastorno multifactorial de las lágrimas y la superficie ocular que se caracteriza por síntomas de sequedad e irritación. La inflamación es un componente importante en el desarrollo y propagación del ojo seco (Stevenson et al., Arch. Oftalmol., 2012, 130(1), 90-100; Rashid et al., Arch. Oftalmol, 2008, 126 (2), 219-225).
El término "ojo seco" se refiere a la producción inadecuada de lágrimas y/o composición anormal de lágrimas. Las causas de la enfermedad del ojo seco como se define en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: alacrimia congénita idiopática, xeroftalmia, ablación de la glándula lagrimal y denervación sensorial; enfermedades vasculares del colágeno que incluyen artritis reumatoide, granulomatosis de Wegener y lupus eritematoso sistémico; síndrome de Sjogren y enfermedades autoinmunes asociadas con el síndrome de Sjogren; anomalías de la capa de lágrimas lipídicas causadas por blefaritis o rosácea; anomalías de la capa lagrimal de mucina causadas por la deficiencia de la vitamina A; tracoma, queratoconjuntivitis diftérica; trastornos mucocutáneos; envejecimiento; menopausia; y diabetes. Además, el término "ojo seco" incluye ojo seco después de una operación oftálmica anterior tal como operación de cataratas y cirugía refractiva y que se acompaña de conjuntivitis alérgica. Los síntomas del ojo seco como se definen en este documento también pueden ser provocados por otras circunstancias que incluyen, pero no se limitan a, la siguiente: tarea visual prolongada; trabajar en una computadora; estar en un ambiente seco; irritación ocular; lentes de contacto, LASIK y otras cirugías refractivas; fatiga; y medicamentos como isotretinoína, sedantes, diuréticos, antidepresivos tricíclicos, antihipertensivos, anticonceptivos orales, antihistamínicos, descongestionantes nasales, betabloqueantes, fenotiazinas, atropina y opiáceos analgésicos como la morfina.
En formas de realización, el procedimiento comprende además administrar un compuesto descrito en el presente documento con un agente antiinflamatorio. En formas de realización, el compuesto y el agente antiinflamatorio están contenidos en la misma forma de dosificación.
Enfermedades y trastornos metabólicos
En formas de realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno metabólico en un sujeto que lo necesita administrando al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula V, o mezclas de los mismos, o una composición que comprende el mismo. En formas de realización, el sujeto es un ser humano y el compuesto es un compuesto de Fórmula IV.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno metabólico es un metabolismo anormal de la glucosa que se manifiesta en diabetes, incluida la diabetes tipo 2, o prediabetes, resistencia a la insulina, metabolismo anormal de los lípidos que se manifiesta como hipertrigliceridemia, es decir, triglicéridos elevados, dislipidemia mixta, hipercolesterolemia, hígado graso y metabolismo anormal combinado de glucosa y lípidos que se manifiesta en obesidad; o un trastorno dislipidémico seleccionado de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y dislipidemias mixtas.
En formas de realización, la enfermedad o trastorno metabólico es resistencia a la insulina, dislipidemia mixta, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), diabetes tipo 2, síndrome biliar primario y colangitis esclerosante primaria.
En formas de realización, un compuesto descrito aquí se formula en una única forma de dosificación sólida con al menos un API adicional. En formas de realización, el al menos un API adicional es un agente antihiperlipidémico o un agente antidiabético. Los agentes antihiperlipidémicos que pueden usarse incluyen inhibidores de la enzima HMG CoA (por ejemplo, estatinas), inhibidores de la absorción de colesterol e inhibidores de la proteína de transferencia de colesterol esterasa (CETP). En formas de realización, el agente antihiperlipidémico se selecciona de una estatina, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de CETP y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. La sal farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar del grupo que consiste en propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilenosulfonato, acetato de fenilo, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, p-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato, hipurato, sal de lactobionato.
En formas de realización, el agente antihiperlipidémico es una estatina. En formas de realización, la estatina se selecciona del grupo que consiste en atorvastatina, risuvostatina, simvastatina, pravastatina y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. En formas de realización, la estatina está presente en una cantidad que varía de 5 mg a 100 mg. En una forma de realización, la estatina es pravastatina.
En formas de realización, el agente antihiperlipidémico es un inhibidor de la absorción de colesterol. En una forma de realización, el inhibidor de la absorción de colesterol es ezetimiba, también conocido como Zetia.
En formas de realización, el agente antihiperlipidémico es un inhibidor de CETP. En una forma de realización, el inhibidor de CETP es anacetrapib, o un hidrato o solvato del mismo.
Desórdenes neurológicos
En formas de realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar un trastorno neurológico en un sujeto que lo necesita administrando al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula VI, o mezclas de los mismos, o una composición que lo comprende. En formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula IV. En formas de realización, las enfermedades y trastornos neurológicos que se pueden tratar incluyen, sin limitación, enfermedad de Alzheimer, lesión de nervios periféricos, esclerosis lateral amiotrófica, dolor y fibromialgia. En formas de realización, la enfermedad o trastorno neurológico se selecciona de delirio posoperatorio, dolor posquirúrgico agudo, fibromialgia, endometriosis, vulvodinia, dolor lumbar crónico, tratamiento o manejo del dolor asociado con osteoartritis, neuropatía periférica diabética y lesión o trauma musculoesquelético.
En formas de realización, la cantidad es eficaz para tratar uno o más síntomas del trastorno neurológico.
En formas de realización, el trastorno neurológico es un trastorno psiquiátrico. En formas de realización, el trastorno psiquiátrico se selecciona de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y depresión. En formas de realización, la enfermedad o trastorno neurológico es disfunción cognitiva posoperatoria (POCD) o delirio posoperatorio.
La divulgación también proporciona procedimientos para tratar o controlar el dolor. En formas de realización, el dolor es dolor nociceptivo y el procedimiento comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento para el dolor nociceptivo una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto descrito aquí, o mezclas de los mismos. En formas de realización, los procedimientos comprenden además la administración de al menos un API adicional. En formas de realización, el API adicional es gabapentina, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.
En formas de realización, la divulgación también proporciona procedimientos para tratar o controlar el dolor asociado con la inflamación.
En formas de realización, la divulgación también proporciona procedimientos para tratar o controlar el dolor asociado con la fibromialgia.
En formas de realización, la divulgación también proporciona procedimientos para tratar o controlar el dolor asociado con la endometriosis.
En formas de realización, la divulgación también proporciona procedimientos para tratar o controlar el dolor asociado con la vulvodinia.
En formas de realización, la divulgación también proporciona procedimientos para tratar o controlar el dolor posquirúrgico agudo.
En formas de realización, la divulgación también proporciona procedimientos para tratar o controlar el dolor lumbar crónico.
En formas de realización, la divulgación también proporciona procedimientos para tratar o controlar el dolor asociado con la osteoartritis.
En formas de realización, la divulgación también proporciona procedimientos para tratar o controlar el dolor asociado con la neuropatía periférica diabética.
En formas de realización, la divulgación también proporciona procedimientos para tratar o controlar el dolor asociado con lesiones o traumas musculoesqueléticos.
Enfermedades y trastornos pulmonares y vasculares
En formas de realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento para tratar un trastorno pulmonar en un sujeto que lo necesite administrando al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula VI, o mezclas de los mismos, o una composición que lo comprende. En formas de realización, el sujeto es un ser humano y el compuesto es un compuesto de Fórmula IV.
En formas de realización, las enfermedades y trastornos pulmonares y vasculares que se pueden tratar incluyen, sin limitación, inflamación pulmonar, displasia broncopulmonar, también denominada enfermedad pulmonar crónica de la infancia, fibrosis quística, respuesta alérgica de las vías respiratorias, lesión pulmonar aguda, lesión pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía bacteriana, inflamación pulmonar inducida por el humo del cigarrillo e inflamación vascular.
En formas de realización, el trastorno pulmonar se selecciona de lesión pulmonar aguda, displasia broncopulmonar, también denominada enfermedad pulmonar crónica de la infancia, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática, lesión pulmonar e inflamación pulmonar.
En formas de realización, el trastorno pulmonar es displasia broncopulmonar, también denominada enfermedad pulmonar crónica de la infancia.
En formas de realización, el trastorno pulmonar es fibrosis quística.
En formas de realización, el trastorno pulmonar es fibrosis pulmonar idiopática.
Usos no farmacéuticos
En una forma de realización, la invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto descrito en este documento y mezclas del mismo, para un uso no farmacéutico, por ejemplo, para su uso como suplemento dietético. En formas de realización, el uso no farmacéutico puede comprender administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto descrito aquí, o una mezcla de dos o más de los compuestos descritos aquí. En formas de realización, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para mantener, promover o mejorar la salud general del sujeto.
En una forma de realización, la composición puede usarse en un procedimiento para contrarrestar una deficiencia dietética o un trastorno nutricional en un sujeto. En una forma de realización, la composición puede usarse en un procedimiento para mantener, promover o mejorar la salud general de un sujeto.
En una forma de realización, el procedimiento es un procedimiento para mejorar la salud del corazón.
En una forma de realización, el procedimiento es un procedimiento para mejorar la salud de las articulaciones. En una forma de realización, el procedimiento es un procedimiento para mejorar la salud ocular.
En una forma de realización, el procedimiento es un procedimiento para mejorar la salud cognitiva.
Terapias de combinación
En el contexto de los procedimientos descritos anteriormente, el procedimiento puede comprender además administrar un compuesto descrito en este documento como una terapia de combinación, con uno o más API adicionales o agentes no farmacéuticos destinados a tratar o mejorar uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno, o para proporcionar beneficios no farmacéuticos adicionales como se describe anteriormente. En formas de realización, un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse junto con al menos un API o agente no farmacéutico adicional, o por separado del API adicional o agente no farmacéutico. Cuando la administración se realiza en conjunto, una composición de la invención puede administrarse en la misma forma de dosificación que el API adicional o el agente no farmacéutico, o en una forma de dosificación diferente. Una de las ventajas de la presente invención, como se discutió anteriormente, es la facilidad de formular las composiciones descritas en este documento con API adicionales o agentes no farmacéuticos y excipientes en una única forma de dosificación sólida debido a su forma de polvo de flujo libre que es químicamente y físicamente estable (en contraposición a la forma líquida oleosa relativamente inestable de los SPM libres y sus ésteres).
La invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos.
Las estructuras de compuestos ejemplares de Fórmula IV se muestran en la Tabla 5 a continuación.
Tabla 5: Estructuras de compuestos representativos de fórmula IV
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Ejemplos
La síntesis química del componente péptido-sal metálica de los compuestos descritos aquí usando otros cationes metálicos divalentes distintos de los ejemplificados a continuación se puede lograr adaptando los procedimientos descritos aquí usando técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, como se describe en el documento US 5,061,815. Además, el experto en la materia apreciaría que diferentes moléculas de SPM de las ejemplificadas a continuación se pueden combinar con los armazones de metal-dipéptido y dipéptido descritos más adelante de la misma manera.
Aquí se proporcionan procedimientos ejemplares para sintetizar moléculas representativas de SPM, por ejemplo, RvE1, AT-RvD1, RvD2, PDX y LXA4. Se pretende que estos no sean limitantes, ya que el experto en la materia puede emplear un procedimiento alternativo para obtener el componente SPM de un compuesto descrito aquí. Por ejemplo, los procedimientos de síntesis se describen en Li et al., Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9, 2762-2766 y Vik et al., Bioorganic and Med. Chem. Let 2017. Además, uno o más SPM pueden estar disponibles para la compra de un proveedor como Caymen Chemical Co. (Ann Arbor, MI).
Ejemplo 1: Síntesis de RvE1
(Acido 5S, 6Z, 8E, 10E, 12R, 14Z, 16E, 18R)-5,12,18-trihidroxi-icosa-6,8,10,14,16-pentaenoico)
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Etapa 1: (5S, 8E, 10E, 12R, 16E, 18R) -5,12,18-trihidroxi-icosa-8,10,16-trien-6,14-diinoato de isopropilo
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Se añadió una solución desgasificada de (5S, 8E, 10E, 12R) -5,12-dihidroxipentadeca-8,10-dien-6,14-diinoato de isopropilo (3.972 g, 13.05 mmol) en benceno (50 ml) a una solución desgasificada de (R, E)-1-yodopent-1-en-3-ol (3.62 g, 17.07 mmol), diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.464 g, 0.661 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.482 g, 0.417 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.255 g, 1.34 mmol) en benceno (25 ml). La mezcla se desgasificó y se purgó con nitrógeno (2x), se añadió piperidina (6.5 ml, 65.8 mmol), la solución se desgasificó y se purgó con nitrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 h, la TLC (50% EtOAc/hexano, tinción de permanganato) mostró el consumo del reactivo limitante. La reacción se diluyó con EtOAc (240 ml) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La solución orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El aceite de color ámbar oscuro viscoso crudo/sólido rojo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (0.75 L de gel de sílice, 40% de EtOAc/hexano y luego 50% una vez que el producto comenzó a eluirse) para producir 4.22 g (83%) de (5S, 8E, 10E, 12R, 16E, 18R)-5,12,18-trihidroxi-icosa-8,10,16-trien-6,14-diinoato de isopropilo como un aceite ámbar viscoso. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 56.56 (dd, J = 15.5, 10.9 Hz, 1 H), 6.33 (dd, J = 14.9, 11.1 Hz, 1 H), 6.08 (dd, J = 15.9, 6.1 Hz, 1 H), 5.85 (dd, J = 15.2, 5.9 Hz, 1 H), 5.73 - 5.59 (m, 2 H), 5.00 (hept, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.51 (q, J = 4.8, 3.7 Hz, 1 H ), 4.35 (q, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.13 - 4.01 (m, 1 H), 2.68 - 2.50 (m, 2 H), 2.39 - 2.28 (m, 2 H), 1,86 - 1.68 (m, 4 H), 1.56 (p, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
Etapa 2: (5S, 6Z, 8E, 10E, 12R, 14Z, 16E, 18R)-5,12,18-trihidroxi-icosa-6,8,10,14,16-pentaenoato de isopropilo
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Se añadieron polvo de zinc (208 g, 3.2 mol) y agua (1.2 L) a un matraz y se desgasificaron pasando una corriente de nitrógeno a través de la solución durante 15 min. Se añadió acetato de cobre (II) monohidrato (20.9 g, 105 mmol) y la desgasificación continuó durante 15 min. Se añadió nitrato de plata (21 g, 123 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min bajo desgasificación continua de nitrógeno. La mezcla se filtró (papel de filtro #2, embudo Buchner de 18.5 cm) y el sólido restante se lavó con agua (2 x 200 ml), metanol (2 x 200 ml), acetona (2 x 200 ml) y éter dietílico (2 x 200 ml). El zinc activado se transfirió rápidamente a un matraz que contenía metanol/agua 1:1 (1.2 L) y se trató con una solución de (5S, 8E, 10E, 12R, 16E, 18R)-5,12,18-trihidroxi-icosa-8,10,16-trien-6,14-diinoato de isopropilo (2.1 g, 5.4 mmol) en metanol (56 ml) y cloruro de trimetilsililo (9.3 ml, 73 mmol), se calentó a 40 °C y se agitó durante la noche en nitrógeno. La reacción se controló por GC-MS y mostró una conversión del 99% después de 22 horas. La mezcla se filtró (250 ml de Celite entre dos papeles de filtro #2 de 185 mm en un embudo Buchner) y la torta de filtración se enjuagó con metanol hasta que no quedó producto en la torta. El filtrado se concentró al vacío (temperatura del baño de agua < 40 °C) hasta que se eliminó el ~99% del volumen inicial. A la solución restante se le añadió salmuera (50 ml), una pequeña cantidad de cloruro de sodio y EtOAc (50 ml). Se recogió la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). La solución orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío (temperatura del baño de agua <30°C). El aceite amarillo crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un Biotage Isolera (120 g de gel de sílice, EtOAc al 10-60%/hexano, el producto se eluye en 60 % de EtOAc/hexano) para producir 1.27 g (60%) de (5S, 6Z, 8E, 10E, 12R, 14Z, 16E, 18R)-5,12,18-trihidroxi-icosa-6,8,10,14,16- pentaenoato de isopropilo como un aceite amarillo transparente. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 56.49 (ddd, J = 15.8, 11.2, 4.5 Hz, 2H), 6.35 - 6.04 (m, 4H), 5.78 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 15.2, 6.9 Hz, 1H), 5.44 (ddd, J = 16.0, 10.5, 8.1 Hz, 2H), 5.00 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 6.8, 6.3 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 2.48 (hept, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87 - 1.45 (m, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Etapa 3: ácido (5S, 6Z, 8E, 10E, 12R, 14Z, 16E, 18R)-5,12,18-trihidroxi-icosa-6,8,10,14,16-pentaenoico (RvEl)
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Una solución de (5S, 6Z, 8E, 10E, 12R, 14Z, 16E, 18R)-5,12,18-trihidroxi-icosa-6,8,10,14,16-pentaenoato de isopropilo (2.51 g, 6.08 mmol) en THF (37 ml) se trató con una solución de LiOH de 1 M (26 ml, 26 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la TLC (EtOAc) mostró que se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (250 ml) y se acidificó a pH 7-8 con regulador de pH fosfato sódico de 0.2 M pH 7 (28 ml). Las capas se separaron y se añadió cloruro de sodio a la capa acuosa hasta que se saturó. La capa acuosa se lavó con EtOAc hasta que no quedó producto. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se añadió tocoferol (1 gota) y se concentró al vacío. El aceite ámbar viscoso crudo se disolvió en 15% de MeOH/DCM y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (125 ml de gel de sílice, 0-20% de MeOH/DCM) para producir 1.38 g (65%) de ácido (5S, 6Z, 8E, 10E, 12R, 14Z, 16E, 18R)-5,12,18-trihidroxi-icosa-6,8,10,14,16-pentaenoico como un aceite ámbar. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 56.52 (ddd, J = 19.6, 14.7, 11.3 Hz, 2H), 6.36 - 6.18 (m, 2H), 6.07 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 14.6, 6.5 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 15.2, 6.7 Hz, 1H), 5.44 (dt, J = 10.3, 7.5 Hz, 1H), 5.41 -5.31 (m, 1H), 4.56 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.44 (hept, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.40 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Ejemplo 3: Síntesis de la sal de bis RvE1 Mg di-(L)-lisinato
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Una solución de RvE1 (60.3 mg, 0.172 mmol) en metanol (1 ml) y tocoferol (2.1 mg disueltos previamente en 0.2 ml de acetato de etilo) se trató con lisinato de magnesio (27.1 mg, 0.086 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min. a 50 °C. La solución se enfrió ligeramente, se concentró a vacío y luego se colocó en un horno de vacío a temperatura ambiente durante 3 h para producir 85 mg (97%) de sal de bis (RvE1) L-lisinato de magnesio como una espuma crujiente de color naranja muy pálido. 1H RMN (400 MHz, ácido acético-d4) 56.61 - 6.46 (m, 4H), 6.33 (dd, J = 14.8, 10.6 Hz, 2H), 6.24 (dd, J = 14.6, 10.5 Hz, 2H), 6.10 (td, J = 11.1, 4.1 Hz, 4H), 5.79 (dd, J = 14.9, 6.7 Hz, 2H), 5.69 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 2H), 5.45 (dt, J = 14.6, 8.9 Hz, 4H), 4.71 (q, J = 7.5, 6.9 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.50 (ddq, J = 28.8, 14.7, 7.0 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.81 - 1.46 (m, 20H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
Ejemplo 4: Síntesis de la sal de bis RvE1 di-(L)-lisinato de Ca
Figure imgf000036_0003
Una solución de RvE1 (74.2 mg, 0.212 mmol) en metanol (0.7 ml) y tocoferol (2.6 mg disueltos previamente en 0.2 ml de acetato de etilo) se trató con una solución de lisinato de calcio (35 mg, 0.106 mmol) en MeOH (0.6 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min a 50 °C. La solución se enfrió ligeramente, se concentró al vacío y luego se colocó en un horno de vacío a temperatura ambiente durante 3 horas para proporcionar 104 mg (96%) de sal de bis (RvE1) L-lisinato de calcio como un sólido naranja pálido. 1H NMR (400 MHz, óxido de deuterio) 56.64 (td, J = 11.5, 2.9 Hz, 2h ), 6.54 (dd, J = 15.3, 11.1 Hz, 2H), 6.42 - 6.29 (m, 4H), 6.20 (t, J = 11.0 Hz, 4H), 5.89 - 5.79 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.3, 7.0 Hz, 2H), 5.57 - 5.46 (m, 2H), 5.44 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 4.67 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 4H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.20 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.81 (dtd, J = 9.1, 6.4, 2.7 Hz, 4H), 1.75 - 1.37 (m, 24H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
Ejemplo 5: Síntesis de AT-RvD1
(Ácido 4Z, 7S, 8R, 9E, 11E, 13Z, 15E, 17R, 19Z) -7,8,17-trihidroxidocosa-4,9,11,13,15,19- hexaenoico (17-epi-RvD1)
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Etapa 1: (Z) -6 -((4S, 5R)-5 -((R, 1 E,3E,7E,11Z)-9-hidroxitetradeca-1,3,7,11-tetraen- 5-in-1-M)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)hex-4-enoato de metilo
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Una mezcla de (R,1E,5Z)-1-yodoocta-1,5-dien-3-ol (1.18 g, 4.03 mmol) y (Z)-6-((4S,5R)-5-((1E,3E)-hexa-1,3-dien-5-in-1-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)hex-4-enoato de metilo (1.13 g, 3.71 mmol) se secó azeotrópicamente con acetonitrilo anhidro (25 ml). La mezcla se disolvió en acetonitrilo anhidro (43 ml), se desgasificó y se purgó con nitrógeno (2x), se trató con cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (388.3 mg, 0.553 mmol) y yoduro de cobre (516.9 mg, 2.71 mol), se desgasificó, se enfrió a 0 °C, se trató con trietilamina (2.7 ml, 19.4 mmol), se agitó durante 2 horas a 0 °C, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de 18.5 h, la TLC (30% DE EtOAc /hexano) mostró que se consumió el reactivo limitante y se añadieron al matraz regulador de pH fosfato sódico de 0.2 M (20 ml) y EtOAc (80 ml) pH 7. Las capas se separaron y la solución orgánica combinada se lavó con agua (hasta que desapareció el Cu), salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (140 ml de gel de sílice, 20-30 % de EtOAc/hexano) para proporcionar 0.46 g (29%) de (Z)-6-((4S,5R)-5-((R,1E,3E,7E,11Z)-9-hidroxitetradeca-1,3,7,11-tetraen-5-in-1-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo)hex-4-enoato de metilo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 56.59 (dd, J = 15.4, 11.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 14.6, 14.1 Hz, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.16 (dd, J = 15.9, 5.6 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.67 - 5.54 (m, 1H), 5.44 (p, J = 6.5, 5.9 Hz, 2H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 4.59 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 6H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Etapa 2: (4Z, 7S, 8R, 9E, 11E, 15E, 17R, 19Z)-7,8,17-trihidroxidocosa-4,9,11,15,19- pentaen-13-inoato de metilo
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Una solución de (Z)-6-((4S,5R)-5-((R,1E,3E,7E,11Z)-9-hidroxitetradeca-1,3,7,11-tetraen-5-in-1-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)hex-4-enoato de metilo (0.38 g, 0.883 mmol) en metanol (31 ml) se trató con HCl de 1 M (8 ml, 8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 h, la TLC (50% de EtOAc/hexano, tinción con permanganato) mostró que se había completado. La reacción se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 ml) y luego se extrajo con EtOAc (100 ml). La solución orgánica combinada se lavó con agua (60 ml), salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando Biotage Isolera (25 g de sílice, 45-90% de EtOAc/hexano) para producir 0.34 g (99%) de (4Z,7S,8R,9E,11E,15E,17R,19Z)-7,8,17- trihidroxidocosa-4,9,11,15,19- pentaen-13-ynoato de metilo como aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 56.60 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 15.4, 10.8 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 15.8, 5.6 Hz, 1H), 5.93 - 5.82 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.4, 2.0 Hz, 1H), 5.66 - 5.54 (m, 1H), 5.48 (td, J = 4.8, 2.3 Hz, 2H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.72 (dq, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.15 (m, 9H), 2.05 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 3: (4Z, 7S, 8R, 9E, 11E, 13Z, 15E, 17R, 19Z) -7,8,17-trihidroxidocosa-4,9,11,13,15,19-hexaenoato de metilo
Figure imgf000038_0001
Se añadieron polvo de zinc (22.3 g, 341 mmol) y agua (250 ml) a un matraz y se desgasificaron pasando una corriente de nitrógeno a través de la solución durante 15 min. Se añadió acetato de cobre (II) monohidrato (2.24 g, 11.2 mmol) y la desgasificación continuó durante 15 min. Se añadió nitrato de plata (2.24 g, 13.2 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min bajo desgasificación continua de nitrógeno. La mezcla se filtró a través de un embudo Buchner con frita media y el sólido restante se lavó con agua (2 x 50 ml), metanol (2 x 50 ml), acetona (2 x 50 ml) y éter dietílico (2 x 50 ml). La mezcla de zinc se transfirió rápidamente a un matraz que contenía metanol/agua 1:1 (220 ml) y se trató con una solución de (4Z,7S,8R,9E,11E,15E,17R,19Z)-7,8,17-trihidroxidocosa-4,9,11,15,19-pentaen-13-inoato de metilo (350 mg, 0.901 mmol) en metanol ( 325 ml), cloruro de trimetilsililo (1.56 ml, 12.2 mmol) y se agitó durante la noche. La reacción se controló mediante GCMS y mostró una conversión del 100% después de 22 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite (100 ml, la torta del filtro se enjuagó con metanol hasta que todo el producto pasó a través de Celite) y el filtrado se concentró al vacío (temperatura del baño de agua < 30 °C) hasta que se eliminó ~80% del volumen inicial. A la solución restante se le añadió salmuera (50 ml) y EtOAc (80 ml). Se recogió la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (30 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío (temperatura del baño de agua < 30 °C). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (40 ml de gel de sílice, 50 % de EtOAc/hexano) para producir 288 mg (82%) de (4Z,7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17R,19Z)-7,8,17-trihidroxidocosa-4,9,11,13,15,19-hexaenoato de metilo como un sólido vítreo de color amarillo pálido. Nota: Se añadió una gota de (+)-a-tocoferol al producto purificado antes de eliminar el disolvente. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 56.79 - 6.65 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 14.6, 10.8 Hz, 1H), 6.08 - 5.96 (m, 2H), 5.80 (ddd, J = 15.1, 12.6, 6.5 Hz, 2H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 5.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.71 (dt, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.51 - 2.15 (m, 10H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.75 (s, 1H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 4: (ácido 4Z,7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17R,19Z)-7,8,17-trihidroxidocosa-4,9,11,13,15,19-hexaenoico (17-epi-RvD1)
Figure imgf000038_0002
Una solución enfriada (3 °C) de metil (4Z,7S,8R,9E,11E,13Z,15E,17R,19Z)-7,8,17-trihidroxidocosa-4,9,11,13,15,19-hexaenoato (246 mg, 0.630 mmol) en THF (13 ml) se trató con una solución acuosa de LiOH de 1 M (3.8 ml, 3.8 mmol). Después de agitar durante 22 horas a 3 °C, la TLC (EtOAc, tinción CAM) mostró que se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (60 ml) y se acidificó a pH 7-8 con regulador de pH fosfato sódico de 0.2 M pH 7 (­ 17 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con EtOAc hasta que el producto ya no estaba en la capa acuosa (6 x 10 ml). La solución orgánica combinada se lavó con agua (25 ml), salmuera (15 ml), se secó (Na2SO4), se añadió tocoferol (4.2 mg) y se concentró al vacío para producir 207 mg (87%) de ácido (4Z,7S,8R,9E,11E,13Z, 15E,17R,19Z)-7,8,17- trihidroxidocosa-4,9,11,13,15,19-hexaenoico (17-epi-RvD1) como un aceite amarillo translúcido. 1H NMR (400 MHz, cloroformo -d) 56.69 (m, 1H), 6.42 - 6.27 (m, 1H), 6.29 - 6.16 (m, 1H), 6.04 - 5.92 (m, 2H), 5.77 (m, 2H), 5.59 - 5.40 (m, 3H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 4.28 - 4.07 (m, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 2.47 - 2.12 (m, 8H), 2.05 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.34 - 1.15 (m, 2H), 1.01 - 0.88 (m, 3H), 0.88 - 0.76 (m, 1H).
Ejemplo 7: Síntesis de sal de bis AT-RvD1 Mg di-(L)-lisinato
Figure imgf000038_0003
Una solución de 17-epi-RvD1 (35.9 mg, 95.4 |jmol) en metanol (0.5 ml) y tocoferol (1.3 mg disueltos previamente en 0.2 ml de acetato de etilo) se trató con L-lisinato de magnesio (15 mg, 47.7 jmol) y la mezcla se agitó durante 20 min a 50 °C. La solución se enfrió ligeramente, se concentró al vacío y luego se colocó en un horno de vacío a temperatura ambiente durante 3 horas para producir 51 mg (100%) de sal de bis (17-epi-RvD1) L-lisinato de magnesio como un sólido naranja vítreo. 1H NMR (400 MHz, ácido acético -d4) 56.81 - 6.69 (m, 4H), 6.41 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 14.6, 10.7 Hz, 2H), 6.09 -5.94 (m, 4H), 5.86 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 2H), 5.77 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 2H), 5.49 (m, 6H), 5.36 (dt, J = 11.7, 7.5 Hz, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 4H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 4H), 2.45 - 2.25 (m, 16H), 2.09 - 1.91 (m, 8H), 1.75 (dt, J = 14.4, 7.4 Hz, 4H), 1.58 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
Ejemplo 8: Síntesis de RvD2
Ácido (4Z,7S,8E,10Z,12E,14E, 16R,17S,19Z)-7,16,17-trihidroxidocosa-4,8,10,12,14,19-hexaenoico)
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: (S,4Z,8E,12E,14E)-metil 15-((4R,5S,)-2,2-dimetil-5-((Z)-pent-2-en-1-il)-1,3-dioxolan-4-il)-7-hidroxipentadeca-4,8,12,14-tetraen-10-inoato
Figure imgf000039_0002
Una mezcla de (4R,5S)-4-((1E,3E)-4-yodobuta-1,3-dien-1-il)-2,2-dimetil-5-((Z)-pent-2-en-1-il)-1,3-dioxolano (1.68 g, 4.83 mmol) y (S,4Z,8E)-7-hidroxiundeca-4,8-dien-10-inoato de metilo (0.919g, 4.41 mmol) se secó azeotrópicamente con acetonitrilo anhidro (3 x 5 ml). La mezcla se disolvió en acetonitrilo anhidro (50 ml), se desgasificó al vacío y se purgó con nitrógeno (2x), se trató con cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.318 g, 0.453 mmol) y yoduro de cobre (0.315 g, 1.65 mmol), se desgasificó, se enfrió a 0 °C, se trató con trietilamina (3.05 ml, 21.9 mmol), se agitó durante 2 h. a 0 °C y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. Después de las 18 h, la TLC (20 % de EtOAc/hexano) mostró que la reacción se había completado y al matraz se añadió regulador de pH fosfato sódico de 0.2 M pH 7 (75 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con EtOAc (150 ml). La solución orgánica combinada se lavó con agua (2 x 75 ml), salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (30 % de EtOAc/hexano) para proporcionar 1.48 g (79%) de (S,4Z,8E,12E,14E)-metil 15-((4R,5S,)-2,2-dimetil-5-((Z)-pent-2-en-1-il)-1,3-dioxolan-4-il)-7-hidroxipentadeca-4,8,12,14-tetraen-10-inoato como un aceite marrón. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 56.59 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 15.0, 10.9 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.81 - 5.70 (m, 2H), 5.48 (m, 3H), 5.31 (m, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 6H), 2.27 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 2: (4Z,7S,8E,12E,14E,16R,17S,19Z)-metil 7,16,17-trihidroxidocosa- 4,8,12,14,19-pentaen-10-inoato
Figure imgf000039_0003
Una solución de (S,4Z,8E,12E,14E)-metil 15-((4R,5S,)-2,2-dimetil-5-((Z)-pent-2-en-1-il)-1,3-dioxolan-4-il)-7-hidroxipentadeca-4,8,12,14-tetraen-10-inoato (1.48 g, 3.45 mmol) en metanol (75 ml) se trató con HCl de 1 M (19 ml, 18.9 mmol). Después de agitar durante 2 h, la TLC (50 % de EtOAc/hexano, tinción con permanganato) mostró que la reacción se había completado. La reacción se neutralizó con una solución sat. acuosa de NaHCO3 (60 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). La solución orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó (Na2SO4), se trató con una gota de (+)-a-tocoferol y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (50% de EtOAc/hexano) para proporcionar 1.03 g (77%) de (4Z,7S,8E,12E,14E,16R,17S,19Z) -metil 7,16,17-trihidroxidocosa-4,8,12,14,19-pentaen-10-inoato. 1H NMR (400 MHz, cloroformo -d) 56.60 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 15.2, 11.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1H), 5.95 - 5.81 (m, 2H), 5.75 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.64 - 5.48 (m, 2H), 5.51 - 5.40 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 3.73 (dt, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 6H), 2.29 (dt, J = 16.1, 8.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Etapa 3: (4Z,7S,8E,10Z,12E,14E,16R,17S,19Z)-metil 7,16,17-trihidroxidocosa-4,8,10,12,14,19-hexaenoato
Figure imgf000040_0001
Se añadieron polvo de zinc (63.68 g, 973.6 mmol) y agua (750 ml) a un matraz y se desgasificaron pasando una corriente de nitrógeno a través de la solución durante 15 min. Se añadió acetato de cobre (II) monohidrato (6.35 g, 31.81 mmol) y la desgasificación continuó durante otros 15 min. Se añadió nitrato de plata (6.35 g, 37.38 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min con una desgasificación continua de nitrógeno. La mezcla se filtró a través de un embudo Buchner de frita media y el sólido restante se lavó con agua (2 x 160 ml), metanol (2 x 160 ml), acetona (2 x 160 ml) y éter (2 x 160 ml). El zinc activado se transfirió rápidamente a un matraz que contenía metanol/agua 1:1 (320 ml) y se trató con una solución de (4Z,7S,8E,12E,14E,16R,17S,19Z)-metil 7,16,17-trihidroxidocosa-4,8,12,14,19-pentaen-10-inoato (1.03 g, 2.65 mmol) en metanol (1 l), cloruro de trimetilsilil (4.4 ml, 34.4 mmol) y se agitó durante la noche. La reacción se controló mediante GCMS y mostró una conversión del 100% después de 22 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite (la torta del filtro se enjuagó con metanol) y el filtrado se concentró al vacío (la temperatura del baño de agua se mantuvo por debajo de 27 °C) hasta que se eliminó el ~70% del volumen inicial. A la solución restante se le añadió agua y EtOAc hasta que se formaron dos capas. Se recogió la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 100 ml). La solución orgánica combinada se secó (Na2SO4), se trató con una gota de (+)-a -tocoferol y se concentró al vacío (la temperatura del baño de agua se mantuvo por debajo de 27 °C) para proporcionar 1.27 g (82%) de producto bruto como un aceite de color amarillo claro. 1H NMR (600 MHz, cloroformo-d) 56.78 - 6.67 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.32 - 6.22 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.84 - 5.73 (m, 1H), 5.60 - 5.42 (m, 3H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.25 (d, J = 26.6 Hz, 2H), 3.73 (dq, J = 9.1,4.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 6H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Etapa 4: ácido (4Z,7S,8E,10Z,12E,14E,16R,17S,19Z)-7,16,17-trihidroxidocosa-4,8,10,12,14,19-hexaenoico (RvD2)
Figure imgf000040_0002
Una solución enfriada (0 °C) de (4Z,7S,8E,10Z,12E,14E,16R,17S,19Z)-metil 7,16,17-trihidroxidocosa-4,8,10,12,14,19-hexaenoato (1.03 g, 2.64 mmol) en THF (54 ml) bajo nitrógeno se trató con una solución de LiOH de 1 M (16.5 ml, 16.5 mmol) y se agitó durante 1 día a 4° C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se acidificó (pH 7­ 8) con regulador de pH fosfato sódico de 0.2 M pH 7 (175 ml). Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo bien con EtOAc (6 x 75 ml). La solución orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar 0.94 g (75%) de ácido (4Z,7S, 8E,10Z,12E,14E,16R,17S,19Z)-7,16,17-trihidroxidocosa-4,8,10,12,14,19-hexaenoico (RvD2) como un aceite amarillo opaco. 1H NMR (600 MHz, cloroformo -d) 56.76 - 6.67 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 15.2, 10.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 14.7, 10.8 Hz, 1H), 6.06 - 5.97 (m, 2H), 5.79 (m, 2H), 5.59 - 5.44 (m, 3H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 4.28 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 6H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.18 (dt, J = 14.8, 5.8 Hz, 1H), 2.05 (m, J = 7.1 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Ejemplo 10: Síntesis de la sal de bis RvD2 Mg di-(L)-lisinato
Una solución a 50 °C de L-lisinato de magnesio (40 mg, 0.127 mmol) en metanol (0.5 ml) se trató con una solución de tocoferol (3.1 mg en 0.2 ml de EtOAc) y una solución de RvD2 (104.6 mg, 0.278 mmol) en metanol (0.5 mL). La mezcla se agitó durante 20 minutos, se enfrió ligeramente y se concentró al vacío. La espuma se resuspendió en acetonitrilo de calidad HPLC (~ 3 ml), se agitó durante 1.5 horas para triturar el sólido, se filtró y se secó durante la noche en un horno de vacío (temperatura ambiente) para producir 107 mg (79%) de sal de bis (RvD2) L-lisinato de magnesio como un sólido de color naranja claro. 1H NMR (400 MHz, ácido acético -d4) 56.83 - 6.69 (m, 4H), 6.41 (dd, J = 15.1, 10.8 Hz, 2H), 6.29 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 2H), 6.10 - 5.96 (m, 4H), 5.87 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 2H), 5.79 (dd, J = 15.1, 6.6 Hz, 2H), 5.54 - 5.34 (m, 8H), 4.33 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.08 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.39 - 2.27 (m, 16H), 2.10 - 1.93 (m, 8H), 1.76 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
Ejemplo 12: Síntesis de la sal de bis PDX Mg di-(L)-lisinato
Figure imgf000041_0001
A 50 °C una solución de L-lisinato de magnesio (40.1 mg, 0.127 mmol) en metanol (0.5 ml) se trató con una solución de tocoferol (2.2 mg en 0.2 ml de EtOAc) y una solución de PDX (103.0 mg, 0.286 mmol) en metanol (0.5 ml). La solución se agitó durante 20 minutos, se enfrió ligeramente y se concentró al vacío. El aceite se resuspendió en acetonitrilo de grado HPLC (~ 3 ml), se agitó durante 1.5 h para triturar el sólido, se filtró y se secó durante la noche en un horno de vacío (temperatura ambiente) para producir 68 mg (50%) de sal de bis(PDX) L-lisinato de magnesio como un sólido naranja ligeramente pegajoso. 1h n Mr (400 MHz, ácido acético -d4) 56.74 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 4H), 6.04 - 5.92 (m, 4H), 5.76 (ddd, J = 15.0, 6.4, 3.6 Hz, 4H), 5.53 - 5.29 (m, 12H), 4.30 (dq, J = 13.0, 6.4 Hz, 4H), 4.04 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.53 - 2.24 (m, 16H), 2.10 - 1.92 (m, 8H), 1.75 (m, 4H), 1.59 (dt, J = 15.1, 6.4 Hz, 4H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
Ejemplo 13: Síntesis de LXA4
Ácido (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-5,6,15-trihidroxi-icosa-7,9,11,13-tetraenoico
Figure imgf000041_0002
Etapa 1: butanoato de etil 4-((4S,5R)-5-((S,1E,3E,7E)-9-hidroxitetradeca-1,3,7-trien-5-in-1-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo)
Figure imgf000041_0003
Una solución desgasificada de butanoato de etilo 4-((4S,5R)-5-((1E,3E)-hexa-1,3-dien-5-in-1-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo) (2.28 g, 7.80 mmol) en benceno (10 ml) se añadió a una solución desgasificada de (S,E)-1-yodooct-1-en-3-ol (2.64 g, 10.39 mmol) diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (363 mg, 0.517 mmol) y yoduro de cobre (I) (181 mg, 0.950 mmol) en benceno (34 ml) bajo argón. Se añadió peperidina (3.8 ml, 38.5 mmol), la mezcla se desgasificó y se purgó con argón y se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Después de 2 h, la TLC (20 % de EtOAc/ hexano, tinción de permanganato) mostró el consumo del reactivo limitante. La reacción se diluyó con EtO Ac (125 ml) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (2x 40 ml) y salmuera (40 ml). La solución orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El aceite crudo se disolvió en 50 % de EtOAc/hexano y se purificó por cromatografía ultrarrápida (700 ml de gel de sílice, 40-50 % de EtOAc/hexano) para producir 2.84 g (86%) de butanoato de etil 4-((4S,5R)-5-((S,1E,3E,7E)-9-hidroxitetradeca-1,3,7-trien-5-in-1-il)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo) como aceite de color ámbar claro. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 56.58 (dd, J = 15.5, 10.9 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 15.2, 10.9 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 15.9, 6.2 Hz, 1H), 5.84 (dt, J = 15.9, 1.8 Hz, 1H), 5.78 - 5.65 (m, 2H), 4.55 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 2.32 (td, J = 7.4, 2.4 Hz, 2H), 1.79 (ddtd, J = 12.6, 10.1, 7.4, 5.4 Hz, 1H), 1.72 - 1.48 (m, 5H), 1.48 (s, 3H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (q, J = 3.7, 2.8 Hz, 4H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 - 0.79 (m, 3H).
Etapa 2: (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-5,6,15-trihidroxi-icosa-7,9,13-trien-11 -inoato de etilo
Figure imgf000042_0001
Se trató una solución de butanoato de etil 4-((4S,5R)-5-((S,1E,3E,7E)-9-hidroxitetradeca-1,3,7-trien-5-in-1-il) -2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo) (2.84 g, 6.79 mmol) en EtOH (110 ml) con HCl de 1 M (34 ml, 34 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la TLC (EtOAc, tinción de permanganato) mostró finalización. La reacción se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La solución orgánica combinada se lavó con agua (100 ml), salmuera (150 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El aceite ámbar se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (400 ml de gel de sílice, 50% y luego 80% de EtOAc/hexano) para proporcionar 1.57 g (61%) de (5S,6R,7E,9E,13E,15S)-5,6,15-trihidroxi-icosa-7,9,13-trien-11-inoato de etilo en forma de aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 56.58 (dd, J = 15.4, 10.9 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 15.3, 10.9 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 15.8, 6.1 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 15.3, 6.9 Hz, 2H), 5.75 (dd, J = 15.4, 2.2 Hz, 1H), 4.14 (dtd, J = 17.6, 6.9, 3.3 Hz, 4H), 3.70 (dq, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 2.34 (td, J = 7.3, 2.2 Hz, 2H), 1.83 (ddq, J = 13.2, 9.2, 7.0, 6.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.28 (m, 10H), 1.25 (td, J = 7.1, 2.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
Etapa 3: (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-5,6,15-trihidroxi-icosa-7,9,11,13-tetraenoato de etilo
Figure imgf000042_0002
Se añadieron polvo de zinc (104.6 g, 1.6 mol) y agua (1.2 L) a un matraz y se desgasificó pasando una corriente de nitrógeno a través de la solución durante 15 min. Se añadió acetato de cobre (II) monohidrato (10.4 g, 52 mmol) y la desgasificación continuó durante 15 min. Se añadió nitrato de plata (10.3 g, 61 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min con una desgasificación continua de nitrógeno. La mezcla se filtró (papel de filtro #2, embudo Buchner) y el sólido restante se lavó con agua (2 x 100 ml), metanol (2 x 100 ml), acetona (2 x 100 ml) y éter dietílico (2 x 100 ml). El zinc se transfirió rápidamente a un matraz que contenía metanol/agua 1:1
(840 mL) y se trató con una solución de etil (5S,6R,7E,9E,13E,15S) -5,6,15- trihidroxi-icosa-7,9,3-trien-11-inoato (1.57 g, 4,15 mmol) en metanol (400 ml) y cloruro de trimetilsililo (7 ml, 55 mmol). La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se controló por GC-MS y mostró una conversión > 99% después de 23 horas. La mezcla se filtró (100 ml de Celite entre dos papeles de filtro #2 de 185 mm en un embudo Buchner) y la torta de filtración se enjuagó con metanol hasta que no quedó producto en la torta. El filtrado se concentró al vacío (temperatura del baño de agua <35°C) hasta que se eliminó el -99% del volumen inicial. La solución restante se diluyó con EtOAc (50 ml) y salmuera (30 ml) y se añadió una pequeña cantidad de cloruro de sodio. Se recogió la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). La solución orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío (temperatura del baño de agua < 30 °C). La cera amarilla cruda se disolvió en DCM/hexano 1:1 y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (300 ml de gel de sílice, 50% y luego 75% de EtOAc/hexano una vez que el producto comenzó a eluir) para producir 1.26 g (80%) de (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-5,6,15-trihidroxi-icosa-7,9,11,13-tetraenoato de etilo como una cera amarilla pegajosa, translúcida. 1H NMR (400 MHz, cloroformo-d) 56.76 - 6.63 (m, 1H), 6.44 - 6.19 (m, 4H), 6.10 - 5.96 (m, 1H), 5.77 (ddd, J = 15.6, 9.1, 6.9 Hz, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.12 (qd, J = 7.2, 2.7 Hz, 3H), 3.70 (s, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.53 - 1.19 (m, 14H), 0.94 - 0.82 (m, 3H).
Etapa 4: ácido (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-5,6,15-trihidroxi-icosa-7,9,11,13-tetraenoico (LxA4)
Figure imgf000042_0003
Una solución enfriada (4 °C) de etil(5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-5,6,15-trihidroxi-icosa-7,9,11,13-tetraenoato (1.26 g, 3.31 mmol) en THF (70 ml) se trató con una solución de LiOH de 1 M (20 ml, 20 mmol). Después de agitar durante 15 horas a 4 °C, la TLC (EtOAc, tinción de permanganato) mostró que se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (250 ml) y se acidificó a pH 7-8 con regulador de pH fosfato sódico de 0.2 M pH 7 (~30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con EtOAc hasta que el producto ya no estaba en la capa acuosa. La solución orgánica combinada se lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4), se añadió tocoferol (5 mg) y se concentró al vacío para producir 0.77 g (66%) de ácido (5S,6R,7E,9E,11Z,13E,15S)-5,6,15-trihidroxi-icosa-7,9,11,13-tetraenoico como un polvo opaco de color amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 56.82 - 6.64 (m, 2H), 6.38 (dd, J = 14.7, 10.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 1H), 6.07 - 5.93 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 6.6, 5.1, 1.1 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 9.3, 5.0, 3.0 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.26 (m, 11H), 0.97 - 0.84 (m, 3H).
Ejemplo 14: Síntesis de la sal de bis LXA4 Mg di-(L)-lisinato
Figure imgf000043_0001
Una solución de LxA4 (84.4.3 mg, 0.240 mmol) en metanol (1.6 ml) y tocoferol (3.3 mg disueltos previamente en 0.2 ml de acetato de etilo) se trató con L-lisinato de magnesio (37.7 mg, 0.120 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 min a 50 °C. La solución se enfrió ligeramente, se concentró al vacío y luego se colocó en un horno de vacío a temperatura ambiente durante la noche para proporcionar 122 mg (100%) de sal de bis(LxA4) L-lisinato de magnesio como un sólido naranja muy pálido. 1H NMR (400 MHz, metanol -d4) 56.80 - 6.64 (m, 4H), 6.37 (ddd, J = 15.1, 10.8, 1.1 Hz, 2H), 6.27 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 2H), 6.06 - 5.92 (m, 4H), 5.83 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 2H), 5.70 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.99 (ddd, J = 6.5, 5.0, 1.1 Hz, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 4H), 2.19 (ddd, J = 9.0, 7.0, 2.3 Hz, 4H), 1.91 - 1.41 (m, 24H), 1.37 - 1.26 (m, 12H), 0.94 - 0.86 (m, 6H).
Ejemplo 15: Los compuestos de fórmulas I y IV muestran una mayor estabilidad frente a la degradación.
Se evaluó la estabilidad de SPM seleccionados y sus derivados iónicos basados en las fórmulas I y IV. El SPM original y su derivado iónico sólido se colocaron en tubos de ensayo abiertos y se mantuvieron a temperatura ambiente entre 68-72 F (20-22.22 °C) y humedad relativa entre 20-40% durante 6 u 8 semanas. La demostración cualitativa de estabilidad se determinó utilizando procedimientos analíticos de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) estándar. Brevemente, el análisis de HPLC se realizó en una columna PFP (Poroshell 120, PFP, 4,6 x 150 mm, 2.7 m, Agilent), montada en un sistema de HPLC Gilson equipado con un detector ELS. La fase móvil consistió en un gradiente entre la solución A, agua y la solución B, acetonitrilo, y ambas contenían 0.1% de ácido trifluoroacético. El programa de gradiente fue del 30 al 80% con respecto a la solución B. El caudal fue de 0.5 ml/min. La aparición de nuevos picos de HPLC en comparación con el rastreo de HPLC de línea base en el punto de tiempo inicial es indicativo de productos de descomposición y falta de estabilidad. La ausencia de tales nuevos picos de HPLC en los puntos de tiempo posteriores es indicativa de estabilidad.
En el punto de tiempo inicial, RvE1 eluye como un único pico principal en el tiempo de retención (rt) de 7 minutos, con productos de degradación menores a los 15 y 17.5 minutos (Fig. 1A). Después de 8 semanas de exposición a las condiciones de prueba descritas anteriormente, RvE1 se había degradado ampliamente, como lo indica la aparición de múltiples picos correspondientes a los productos de degradación a rt de 15 a 25 minutos (Fig. 1B).
Por el contrario, en las mismas condiciones, el RvE1 di-lisinato de magnesio (Mg) no presentó ningún producto de degradación. En el punto de tiempo inicial, el RvE1 Mg di-lisinato eluye como dos picos que representan su disociación en RvE1 (a rt de 7 minutos) y lisina (a rt de 3 minutos) de la sal de RvE1 Mg-di-lisinato (compárense las Fig. 2A y 2B).
De manera similar, la forma de sal de di-lisinato de calcio (Ca) de RvE1 exhibió el mismo perfil de estabilidad mejorado observado para la forma de sal de di-lisinato de Mg (compárese la Fig. 3A a 3B). En este ejemplo y como se observó para la sal de di-lisinato de Mg, tanto en el punto de tiempo inicial como después de 6 semanas de exposición a las condiciones de prueba, el compuesto eluye como dos picos, RvE1 (rt 7 min) y lisina (rt 3 min) que refleja la disociación de la sal de RvE1 Ca di-lisinato. No se observaron picos adicionales correspondientes a productos de degradación.
Un compuesto representativo de Fórmula I, una forma de sal de lisil lisina (lys lys) de RvE1, mostró la misma estabilidad mejorada. Como los compuestos de Fórmula IV, en el punto de tiempo inicial, RvE1 lys lys eluye como dos picos, RvE1 (rt 7 min) y lisina (rt 3 min) (Fig. 4A). Después de 8 semanas en las condiciones de prueba descritas anteriormente, estos mismos dos picos están presentes, sin productos de degradación (Fig. 4B).
En resumen, estos resultados muestran que la forma de ácido libre de RvE1 experimentó una degradación significativa durante 8 semanas de exposición a las condiciones de prueba (compárese la Fig.1A con la 1B), mientras que los compuestos representativos de las fórmulas I y IV que tienen RvE1 como componente SPM no mostraron degradación del SPM en las mismas condiciones durante el mismo período de tiempo o similar. Estos resultados indican que los compuestos de fórmulas I y IV pueden mejorar significativamente la estabilidad de la forma de ácido libre de un SPM que, de otra manera, es inestable en las condiciones aquí utilizadas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula IV,
Figure imgf000044_0001
(Fórmula IV)
donde
M es un metal divalente seleccionado de magnesio (Mg2+), calcio (Ca2+) y zinc (Zn2+),
A y B son cada uno RvE1,
R1 y R2 son cada uno independientemente -(CH2)3-Y1, y -(CH2)4-Y2,
donde Y1 e Y2 son cada uno una función básica seleccionada de una amina primaria cargada positivamente, una amina secundaria cargada positivamente, una amina terciaria cargada positivamente y una guanidina cargada positivamente,
X1 y X2 son cada uno independientemente H o CO-Z y Z es un péptido que comprende de 1 a 5 aminoácidos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que M es Mg2+.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que R1 y R2 son cada uno -(CH2)4-Y2 e Y2 es -NH3+.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que X1 y X2 son cada uno H.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que M es Mg2+; que R1 y R2 son cada uno - (CH2)4-NH3+; y X1 y X2 son cada uno H (bis RvE1 di-lisinato de magnesio).
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un vehículo o excipiente.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, formulada como una forma de dosificación oral o rectal.
8. Un compuesto o composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en terapia.
9. Un compuesto o composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en un procedimiento para tratar la inflamación en un sujeto que lo necesite.
10. Un compuesto o composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) seleccionado entre colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, proctitis, pouchitis, enfermedad de la bolsa de Crohn, colitis eosinofílica, colitis linfocítica, colitis colagenosa, colitis de derivación, colitis química y colitis isquémica.
11. El compuesto o composición para el uso de la reivindicación 10, en el que la enfermedad o trastorno es el síndrome del intestino irritable.
12. El compuesto o composición para el uso de la reivindicación 10, en el que la enfermedad o trastorno es colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn o pouchitis.
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