ES2643363T3 - Sales de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida y procesos relacionados con la preparación de las mismas - Google Patents

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Description

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DESCRIPCION
Sales de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida y procesos relacionados con la preparacion de las mismas
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a sales de acido diclortndrico y acido dibencenosulfonico del inhibidor cinasa 2- fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4)triazin-2-il)benzamida, utiles en el tratamiento del cancer y de otras enfermedades relacionadas con la regulacion incorrecta de las rutas de la cinasa. La presente invencion tambien se refiere a procesos y a productos intermedios para preparar 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzamida, y sales de la misma.
Antecedentes de la invencion
Las protemas cinasas (PK) son un grupo de enzimas que regulan diversos procesos biologicos importantes, incluyendo el crecimiento, la supervivencia y la diferenciacion celular, la formacion organos y la morfogenesis, la neovascularizacion, la reparacion y regeneracion tisular, entre otros. Las protemas cinasas ejercen sus funciones fisiologicas mediante la catalizacion de la fosforilacion de protemas (o sustratos) y modulando asf las actividades celulares de los sustratos en diversos contextos biologicos. Ademas de las funciones en los tejidos/organos normales, muchas protemas cinasas tambien desempenan papeles mas especializados en una serie de enfermedades humanas incluyendo el cancer. Un subconjunto de protemas cinasas (tambien denominadas protemas cinasas oncogenicas), cuando estan desreguladas, pueden causar la formacion y el crecimiento tumoral, y contribuir ademas al mantenimiento y avance del tumor (Blume-Jensen P et al., Nature 2001,411(6835):355-365).
Hasta el momento, las protemas cinasas oncogenicas representan uno de los grupos mas grandes y atractivos de dianas proteicas para la intervencion del cancer y el desarrollo de farmacos.
c-Met, un protooncogen, es un miembro de una subfamilia distinta de tirosina cinasas receptoras heterodimericas que incluyen Met, Ron, y Sea (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J. G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). El unico ligando de alta afinidad para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), tambien conocido como factor de dispersion (SF). La union de HGF a c-Met induce la activacion del receptor a traves de la autofosforilacion dando como resultado un aumento de la senalizacion dependiente del receptor. Tanto c-Met como HGF se expresan ampliamente en una diversidad de organos, pero su expresion se limita normalmente a las celulas de origen epitelial y mesenquimal, respectivamente. Las funciones biologicas de c- Met (o ruta de senalizacion de c-Met) en tejidos normales y neoplasias malignas humanas tal como el cancer, se han documentado bien (Christensen, JG et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends en Mol. Med. 2005, 11(6):284-292).
HGF y c-Met son requeridos para el desarrollo normal de mairnferos, y las anomalfas indicadas tanto en ratones HGF como nulos a c-Met son consistentes con la proximidad de la expresion embrionaria y los defectos de transicion epiteliales-mesenquimales durante la morfogenesis de organos (Christensen, JG et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1- 26). De acuerdo con estos hallazgos, se ha demostrado que la transduccion de la senalizacion y los efectos biologicos posteriores de la ruta HGF/c-Met son importantes para la interaccion epitelial-mesenquimal y la regulacion de la migracion celular, la invasion, la proliferacion y supervivencia celular, la angiogenesis, la morfogenesis y la organizacion de estructuras tubulares tridimensionales (por ejemplo, celulas tubulares renales, formacion de glandulas) durante el desarrollo. Las consecuencias espedficas de la activacion de la ruta de c-Met en una celula/tejido dado dependen mucho del contexto.
La ruta de c-Met desregulada desempena un papel importante y a veces causante (en el caso de alteraciones geneticas) en la formacion, crecimiento, mantenimiento y progresion tumoral (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). HGF y/o c-Met se sobreexpresan en porciones significativas de la mayona de los canceres humanos, y a menudo se asocian con malos resultados clmicos tales como enfermedad mas agresiva, progresion de la enfermedad, metastasis tumoral y acortamiento de la supervivencia del paciente. Ademas, los pacientes con altos niveles de protemas HGF/c-Met son mas resistentes a la quimioterapia y la radioterapia. Ademas de la expresion anormal de HGF/c-Met, el receptor c-Met tambien puede activarse en pacientes con cancer a traves de mutaciones geneticas (tanto germinales como somaticas) y amplificacion genica. Aunque la amplificacion genica y las mutaciones son las alteraciones geneticas mas comunes que se han notificado en los pacientes, el receptor tambien puede ser activado por deleciones, truncamientos, transposicion genica, asf como procesamiento anormal del receptor y mecanismos reguladores negativos defectuosos.
Los diversos canceres en los que c-Met esta implicado incluyen, pero sin limitacion: carcinomas (por ejemplo, vejiga, mama, cervical, colangiocarcinoma, colorrectal, esofago, gastrico, cabeza y cuello, rinon, hfgado, pulmon, nasofarmgeo, ovarico, pancreas, prostata, tiroides); sarcomas musculoesqueleticos (por ejemplo, osteosarcaoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma); sarcomas de tejido blanco (por ejemplo, MFH/fibrosarcoma, leiomiosarcoma,
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sarcoma de Kaposi); neoplasias hematopoyeticas (por ejemplo, mieloma multiple, linfomas, leucemia de linfocitos T en adultos, leucemia mielogena aguda, leucemia mieloide cronica); y otras neoplasias (por ejemplo, glioblastomas, astrocitomas, melanoma, mesotelioma y tumor de Wilm (
www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26).
La nocion de que la ruta de c-Met activada contribuye a la formacion y progresion tumoral y podna ser una buena diana para la intervencion eficaz del cancer se ha consolidado adicionalmente por numerosos estudios preclmicos (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1 -26; Corso, S. et al., Trends en Mol. Med. 2005, 1l(6):284-292). Por ejemplo, los estudios demostraron que el gen de fusion tpr-met, la sobreexpresion de c-met y las mutaciones c-met activadas causaron la transformacion oncogenica de diversas lmeas celulares modelo y dieron lugar a formacion de tumores y metastasis en ratones. Mas importante aun, se han demostrado in vitro e in vivo actividades significativas antitumorales (a veces de regresion tumoral) y antimetastasis con agentes que espedficamente deterioran y/o bloquean la senalizacion de HGF/c-Met. Estos agentes incluyen anticuerpos anti-HGF y anti-c-Met, antagonistas peptfdicos HGF, receptor c-Met de senuelo, antagonistas peptfdicos c-Met, mutaciones c-Met negativas dominantes, oligonucleotidos antisentido espedficos de c-Met y ribozimas, e inhibidores de cinasa c-Met de moleculas pequenas selectivos (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26).
Ademas del papel establecido en el cancer, la senalizacion anormal de HGF/c-Met tambien esta implicada en la aterosclerosis, fibrosis pulmonar, fibrosis y regeneracion renal, enfermedades hepaticas, trastornos alergicos, trastornos inflamatorios y autoinmunes, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades cardiovasculares, afecciones asociadas con trasplante de organos (Ma, H. et al., Atherosclerosis. 2002, 164(1):79-87; Crestani, B. et al., Lab. Invest. 2002, 82(8):1015-1022; Sequra-Flores, A.A. et al., Rev. Gastroenterol. Mex. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther. 2004, 4(2)199-206; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49(3)273-284; Liu, Y., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11(1):23-30; Matsumoto, K. et al., Kidney Int. 2001, 59(6):2023-2038; Balkovetz, D.F. et al., Int. Rev. Cytol. 1999, 186:225-250; Miyazawa, T. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4)345-348; Koch, A.E. et al., Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575; Futamatsu, H. et al., Circ. Res. 2005, 96(8)823-830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplant. 1999, 13(6)536-544).
Los inhibidores de c-Met y otras cinasas se indican en el documento WO2008/064157, incluyendo el compuesto 2- fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida (I) que tiene la estructura indicada a continuacion.
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Los moduladores de la protema cinasa de triazolopiridazina se desvelan en el documento WO2008/051805.
Se necesitan continuamente formas nuevas o mejoradas de agentes existentes que inhiben cinasas tales como c- Met para desarrollar farmacos mas eficaces para tratar el cancer y otras enfermedades. Las sales, composiciones y usos descritos en el presente documento estan dirigidos hacia estas necesidades y otros fines.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona una sal que es sal de acido diclorhidrico de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]benzamida, o un hidrato o solvato de la misma.
La presente invencion tambien proporciona una sal que es sal del acido dibencenosulfonico de 2-fluoro-N-metil-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, o un hidrato o solvato de la misma.
La presente invencion tambien proporciona composiciones que comprenden una sal de la invencion, o un hidrato o solvato de la misma, y al menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion tambien proporciona las sales de la invencion, o un hidrato o solvato de las mismas para su uso en el tratamiento de una enfermedad, en la que la enfermedad esta asociada con la regulacion incorrecta de la ruta de senalizacion de HGF/c-MET.
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La presente invencion tambien proporciona procesos de preparacion de una sal de acido diclorhndrico hidrato de 2- fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[l,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, que se caracteriza por un punto de fusion de 220 °C a 224 °C que comprende:
a) hacer reaccionar una primera mezcla que comprende 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-
b] [1,2,4]triazin-2-il] benzamida y agua con al menos dos equivalentes de acido clorhfdrico en un disolvente que comprende agua para formar una segunda mezcla; y
b) combinar la segunda mezcla con metil terc-butil eter.
La presente invencion tambien proporciona procesos para preparar un compuesto de Formula I:
imagen2
o una sal del mismo;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula II:
imagen3
con un compuesto de Formula III:
imagen4
para formar un compuesto de Formula I, o sal del mismo; en la que Xi es cloro, bromo, o yodo.
La presente invencion tambien proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto de Formula V y sales del mismo
imagen5
que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de Formula II:
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en la que X1 es cloro, bromo, o yodo, con un compuesto de Formula III:
imagen7
para formar un compuesto de Formula I, o sal del mismo; y
imagen8
(b) hacer reaccionar dicho compuesto de Formula I, o sal del mismo, con acido clorhidrico concentrado para formar un compuesto de Formula IV o sal del mismo; y
imagen9
(c) hacer reaccionar el compuesto de Formula IV, o sal del mismo, con CH3NH2 en presencia de al menos un agente de acoplamiento para formar un compuesto de Formula V:
imagen10
o sal del mismo, en la que dicho agente de acoplamiento se selecciona entre 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, N-hidroxibenzotriazol, hexaflurofosfato de (benzotriazol-1- iloxil)tripirrolidinofosfonio, y sales de los mismos, o
(d)(i) hacer reaccionar el compuesto de Formula IV o sal del mismo,
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con un agente de halogenacion, para formar un compuesto de Formula VI o sal del mismo;
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en la que X2 es halogeno y dicho agente de halogenacion es preferiblemente cloruro de tionilo; y
(d)(ii) hacer reaccionar dicho compuesto de Formula VI, o sal del mismo, con CH3NH2 para formar un compuesto
de Formula V o sal del mismo.
La presente invencion tambien proporciona compuestos de Formula III:
imagen13
o sales de los mismos.
La presente invencion tambien proporciona compuestos de Formula II:
imagen14
en la que X1 es cloro, yodo o bromo.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra un patron de difraccion de polvo de rayos X (XRPD) caractenstico de una sal de acido diclorhndrico de la invencion preparada de acuerdo con el proceso del Ejemplo 1.
La figura 2 muestra una traza de calorimetna de barrido diferencial (DSC) caractenstica de una sal de acido diclorhidrico de la invencion preparada de acuerdo con el proceso del Ejemplo 1.
La figura 3 muestra un termograma de analisis termogravimetrico (TGA) caractenstico de una sal de acido diclorhidrico de la invencion preparada de acuerdo con el proceso del Ejemplo 1.
La figura 4 muestra un patron de difraccion de polvo de rayos X (XRPD) caractenstico de una sal de acido dibencenosulfonico de la invencion preparada de acuerdo con el proceso del Ejemplo 5.
La figura 5 muestra una traza de calorimetna de barrido diferencial (DSC) caractenstica de una sal de acido dibencenosulfonico de la invencion preparada de acuerdo con el proceso del Ejemplo 5.
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Descripcion detallada
La presente invencion proporciona, inter alia, sales de acido diclortndrico y acido dibencenosulfonico del inhibidor de c-Met cinasa 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida (vease la Formula I anterior). Las sales de la invencion son ventajosas ya que pueden obtenerse en forma cristalina, haciendolas particularmente adecuadas para su uso en formulaciones farmaceuticas.
Sal de acido diclortndrico
La sal de acido diclortndrico puede prepararse combinando 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)-imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida con un exceso molar de acido clortndrico, tal como se describe en el Ejemplo 1 a continuacion. La sal de acido diclortndrico puede obtenerse en forma de un solido cristalino como se evidencia por el patron XRPD mostrado en la figura 1 (vease tambien el Ejemplo 2 a continuacion). La sal de acido diclortndrico tambien puede obtenerse como un hidrato, en base a los resultados TGA mostrados en la figura 3 (vease tambien el Ejemplo 4 a continuacion). El analisis por DSC indica que la sal de acido diclortndrico se funde de aproximadamente 220 a aproximadamente 224 °C, o mas particularmente a aproximadamente 222 °C (vease la figura 2 y el Ejemplo 3). Se encontro que la solubilidad a 25 °C era aproximadamente 4,5 mg/ml en agua; 0,002 mg/ml en tampon a pH 7,4; 0,002 mg/ml en tampon a pH 8,0; y aproximadamente 24 mg/ml en HCl acuoso 0,1 N. Se encontro que la sal preparada por el metodo del Ejemplo 1 era deseablemente reproducible con buenas propiedades de solubilidad.
En algunas realizaciones, la sal diclorhidrato tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende un pico caractenstico expresado en grados 20 a 7,8, 26,0, 24,7, 18,2, y 29,3.
Sal de acido dibencenosulfonico
La sal acido dibencenosulfonico (sal di-besilato) puede prepararse combinando 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida con un exceso molar de acido bencenosulfonico, tal como se describe en el Ejemplo 5 a continuacion. La sal de acido dibencenosulfonico puede obtenerse en forma de un solido cristalino como se evidencia por el patron XRPD mostrado en la figura 4 (vease tambien el Ejemplo 5 a continuacion). El analisis por dSc indica que la sal de acido dibencenosulfonico se funde de aproximadamente 268 a aproximadamente 272 °C, o mas particularmente a aproximadamente 270 °C (vease la figura 5 y el Ejemplo 7). Se encontro que la solubilidad a 25 °C era aproximadamente 3,9 mg/ml en agua; 0,003 mg/ml en tampon a pH 7,4; 0,003 mg/ml en tampon a pH 8,0; y al menos 29 mg/ml en HCl acuoso 0,1 N.
En algunas realizaciones, la sal dibencenosulfonato tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende picos caractensticos expresados en grados 20 a 15,0, 16,3, 18,3, 20,2, 23,8, y 4,9.
Definiciones y realizaciones adicionales
La presente invencion incluye hidratos o solvatos de las sales mencionadas anteriormente. Los solvatos se refieren a sales que contienen disolvente dentro o como un componente de la red cristalina. El termino "hidrato," como se usa en el presente documento, es un solvato particular donde el disolvente es agua y se refiere a una sustancia que tiene aguas de hidratacion. Los hidratos ejemplares incluyen hemihidratos, monohidratos, dihidratos, etc.
En algunas realizaciones, las sales de la invencion son cristalinas. Como se usa en el presente documento, una sustancia "cristalina" se refiere a una sustancia que contiene al menos algun material cristalino. La presencia de material cristalino puede ser detectada por medio de XRPD, por ejemplo. Las sales de la invencion pueden cristalizar en diferentes formas cristalinas que tienen redes cristalinas diferentes y, en consecuencia, tienen propiedades ffsicas diferentes. Algunas formas cristalinas pueden tener diferentes contenidos de agua o disolvente. Las diferentes redes cristalinas pueden identificarse mediante metodos de caracterizacion en estado solido tales como por difraccion de polvo de rayos X (XRPD). Otros metodos de caracterizacion, tales como calorimetna diferencial de barrido (DSC), analisis termogravimetrico (TGA) y la sorcion dinamica de vapor (DVS), ayudan ademas a identificar la forma cristalina, asf como ayudan a determinar la estabilidad y el contenido de disolvente/agua.
Las diferentes formas cristalinas de una sustancia particular, tal como una sal de la invencion, pueden incluir tanto formas anhidras de esa sustancia como formas solvatadas/hidratadas de esa sustancia, donde cada una de las formas anhidras y formas solvatadas/hidratadas se distinguen entre sf por diferentes patrones XRPD, lo que significa de este modo diferentes redes cristalinas. En algunos casos, una sola forma cristalina (por ejemplo, identificada por un patron de XRPD unico) puede tener contenido variable de agua o disolvente, donde la red permanece sustancialmente sin cambios (al igual que el patron XRPD) a pesar de la variacion de composicion con respecto al agua y/o solvente.
Un patron XRPD de reflejos (picos) se considera tipicamente una huella digital de una forma cristalina particular. Se conoce bien que las intensidades relativas de los picos de XRPD pueden variar ampliamente dependiendo, inter alia, de la tecnica de preparacion de la muestra, de la distribucion del tamano del cristal, de los diversos filtros usados,
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del procedimiento de montaje de la muestra, y del instrumento particular empleado. En algunos casos, pueden observarse nuevos picos o desaparecer los picos existentes, dependiendo del tipo de instrumento o de los ajustes.
Como se usa en el presente documento, el termino "pico" se refiere a una reflexion que tiene una altura/intensidad relativa de al menos aproximadamente el 4 % de la altura/intensidad maxima de los picos. Por otra parte, la variacion del instrumento y otros factores pueden afectar a los valores 2-theta. Por lo tanto, las asignaciones de pico, tales como las presentadas en el presente documento, pueden variar en mas o menos aproximadamente 0,2° (2- theta), y el termino "sustancialmente" como se utiliza en el contexto de XRPD en el presente documento pretende incluir las variaciones mencionadas anteriormente.
De la misma manera, las lecturas de temperatura en relacion con DSC, TGA u otros experimentos termicos pueden variar aproximadamente ± 3 °C dependiendo del instrumento, ajustes particulares, preparacion de muestras, etc. Por consiguiente, una forma solida o cristalina que se informa en el presente documento que tiene un termograma DSC "sustancialmente" como se muestra en cualquiera de las figuras se entiende que acepta tal variacion.
La sal de la invencion tambien puede incluir todos los isotopos de atomos que se producen en la sal. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero numeros masicos diferentes. Por ejemplo, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio.
La sal de la invencion, y sus formas solidas, pueden encontrar junto con otras sustancias o pueden aislarse. En algunas realizaciones, la sal de la invencion, o sus formas vendidas, esta sustancialmente aislada. Por "sustancialmente aislado" quiere decir que la sal esta al menos parcial o sustancialmente separada del entorno en el que se formo o se detecto. La separacion parcial puede incluir, por ejemplo, una composicion enriquecida en la sal de la invencion. La separacion sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 %, o al menos aproximadamente el 99 % en peso de la sal de la invencion. Los metodos para aislar compuestos y sus sales son rutinarios en la tecnica.
Usos medicos
El tratamiento de una celula (in vitro o in vivo) que expresa una protema cinasa con la sal de la invencion puede dar como resultado la inhibicion de la ruta de senalizacion del ligando/cinasa y la inhibicion de eventos aguas abajo relacionados con la ruta de senalizacion tales como la proliferacion celular y el aumento motilidad celular. Por ejemplo, la sal de la invencion puede bloquear y/o alterar los procesos bioqmmicos y biologicos resultantes de la activacion de la ruta de c-Met, incluyendo, pero sin limitacion, la activacion de cinasa c-Met (por ejemplo, fosforilacion c-Met) y la senalizacion (reclutamiento de sustratos celulares tales como Gab1, Grb2, She y c-Cbl y la posterior activacion de un numero de transductores de senal incluyendo PI-3 cinasa, PLC-y, STAT, ERK1/2 y fAk), la proliferacion y supervivencia celular, la motilidad, la migracion e invasion, la metastasis y la angiogenesis. Por lo tanto, tambien se describen en el presente documento metodos de inhibicion de una ruta de senalizacion de ligando/cinasa tal como la ruta de senalizacion de HGF/c-Met cinasa en una celula poniendo en contacto la celula con una sal de la invencion. Tambien se describen en el presente documento metodos para inhibir la actividad proliferativa de una celula o para inhibir la motilidad celular poniendo en contacto la celula con una sal de la invencion.
Las sales de la presente invencion son para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con una ruta de senalizacion de cinasa desregulada, incluyendo la actividad anormal y/o la sobreexpresion de la protema cinasa.
En algunas realizaciones, la cinasa desregulada es de la familia Met (por ejemplo, c-Met, Ron, o Sea). En algunas realizaciones, la cinasa desregulada se sobreexpresa en el tejido enfermo del paciente. En algunas realizaciones, la cinasa con regulacion incorrecta, es anormalmente activa en el tejido enfermo del paciente. La regulacion incorrecta de c-Met y de la ruta de senalizacion de HGF/c-Met pretende incluir la activacion de la enzima a traves de diversos mecanismos incluyendo, pero sin limitacion, la activacion autocrina y paracrina dependiente de HGF, la sobreexpresion y amplificacion del gen c-met, mutaciones puntuales, deleciones, truncamientos, transposicion, asf como procesamiento anormal del receptor c-Met y mecanismos reguladores negativos defectuosos.
En algunas realizaciones, la sal de la invencion es para su uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, fibrosis y regeneracion renal, enfermedad hepatica, trastorno alergico, enfermedad inflamatoria, trastorno autoinmune, enfermedad cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, o afeccion asociada con el trasplante de organos. En realizaciones adicionales, los compuestos de la invencion son para su uso en la inhibicion del crecimiento tumoral o metastasis de un tumor en un paciente.
Los canceres ejemplares que pueden tratarse por los usos en el presente documento incluyen cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de cuello de utero, cancer colangiocarcinoma, cancer colorrectal, cancer esofagico, cancer gastrico, cancer de cabeza y cuello, cancer de rinon, cancer de tugado, cancer de pulmon, cancer nasofarmgeo, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de prostata, cancer de tiroides, osteosarcoma, sarcoma sinovial,
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rabdomiosarcoma, MFH/fibrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, mieloma multiple, linfoma, leucemia de linfocitos T en adultos, leucemia mielogena aguda, leucemia mieloide cronica, glioblastoma, astrocitoma, melanoma, mesotelioma, o tumor de Wilm.
Como se usa en el presente documento, el termino "celula" pretende referirse a una celula que esta in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas realizaciones, una celula ex vivo puede ser parte de una muestra tisular extirpada de un organismo, tal como un mairnfero. En algunas realizaciones, una celula in vitro puede ser una celula en un cultivo celular. En algunas realizaciones, una celula in vivo es una celula que vive en un organismo, tal como un mamnfero.
Como se usa en el presente documento, la expresion "poner en contacto" se refiere a poner juntos los restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" un compuesto de la invencion con una protema cinasa incluye la administracion de un compuesto de la presente invencion a un individuo o paciente, tal como un ser humano, asf como, por ejemplo, introducir un compuesto de la invencion en una muestra que contiene una preparacion celular o purificada de la protema cinasa.
Como se usa en el presente documento, los terminos "individuo" o "paciente", usados de forma intercambiable, se refieren a cualquier animal, incluyendo mamfferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos, o primates, y mucho mas preferiblemente seres humanos.
Como se usa en el presente documento, el termino "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o mas de (1) prevencion de la enfermedad; por ejemplo, prevencion de una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afeccion o trastorno, pero aun no experimenta o muestra la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad; (2) inhibicion de la enfermedad; por ejemplo, inhibicion de una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o muestra la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad, afeccion o trastorno; y (3) la mejora de la enfermedad; por ejemplo, mejora de una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o muestra la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, invertir la patologfa y/o sintomatologfa), tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.
Terapia de combinacion
Uno o mas agentes farmaceuticos o metodos de tratamiento adicionales tales como, por ejemplo, agentes quimioterapeuticos, agentes anticancerosos, agentes citotoxicos o terapias contra el cancer (por ejemplo, radiacion, hormonas, etc.), pueden usarse junto con la sal de la presente invencion para el tratamiento de las enfermedades, trastornos o afecciones descritas en el presente documento. Los agentes o terapias pueden administrarse junto con la sal de la invencion (por ejemplo, combinados en una forma de dosificacion unica), o los agentes o terapias pueden administrarse simultanea o secuencialmente por rutas de administracion separadas.
Los agentes anticancerosos adecuados incluyen agentes inhibidores de la cinasa incluyendo trastuzumab (Herceptin), imatinib (Gleevec), gefitinib (Iressa), clorhidrato de erlotinib (Tarceva), cetuximab (Erbitux), bevacizumab (Avastin), sorafenib (Nexavar), sunitinib (Sutent), e inhibidores de RTK descritos en, por ejemplo, los documentos WO 2005/004808, WO 2005/004607, WO 2005/005378, WO 2004/076412, WO 2005/121125, WO 2005/039586, WO 2005/028475, WO 2005/040345, WO 2005/039586, WO 2003/097641, WO 2003/087026, WO 2005/040154, WO 2005/030140, WO 2006/014325, WO 2005/070891, WO 2005/073224, WO 2005/113494, y la Pub. de Sol. de Pat. de Estados Unidos N.° 2005/0085473, 2006/0046991, y 2005/0075340.
Los agentes quimioterapeuticos u otros agentes anticancerosos adecuados incluyen ademas, por ejemplo, agentes alquilantes (incluyendo, sin limitacion, mostazas de nitrogeno, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triazenos) tales como mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan™), ifosfamida, melfalan, clorambucilo, pipobromano, trietilenmelamina, trietilenotiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina y temozolomida.
Los agentes quimioterapeuticos u otros agentes anticancerosos adecuados incluyen ademas, por ejemplo, antimetabolitos (incluyendo, sin limitacion, antagonistas de acido folico, analogos de pirimidina, analogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa) tales como metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6- mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, y gemcitabina.
Los agentes quimioterapeuticos u otros agentes anticancerosos adecuados incluyen ademas, por ejemplo, ciertos productos naturales y sus derivados (por ejemplo, alcaloides de vinca, antibioticos antitumorales, enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas) tales como vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol™), mitramicina,
desoxicomformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones (especialmente IFN-a), etoposido y teniposido.
Otros agentes citotoxicos incluyen navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida, y droloxafina.
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Tambien son adecuados agentes citotoxicos tales como epidofilotoxina; una enzima antineoplasica; un inhibidor de topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona; complejos de coordinacion de platino tales como cis-platino y carboplatino; modificadores de la respuesta biologica; inhibidores del crecimiento; agentes terapeuticos antihormonales; leucovorina; tegafur; y factores de crecimiento hematopoyetico.
Otros agentes anticancerosos incluyen agentes terapeuticos de anticuerpos tales como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos para moleculas coestimuladoras tales como CTLA-4, 4-1BB y PD-1, o anticuerpos contra citocinas (IL- 10, TGF-p, etc.). Los agentes terapeuticos adicionales de anticuerpos incluyen anticuerpos contra tirosina cinasas y/o sus ligandos tales como anticuerpos anti-HGF y/o anticuerpos anti-c-Met. El termino "anticuerpo" pretende incluir anticuerpos enteros (por ejemplo, monoclonales, policlonales, quimericos, humanizados, humanos, etc.), asf como fragmentos de union a antfgeno de los mismos.
Otros agentes anticancerosos tambien incluyen aquellos que bloquean la migracion de celulas inmunitarias tales como antagonistas a receptores de quimiocinas, incluyendo CCR2 y CCR4.
Otros agentes anticancerosos tambien incluyen aquellos que aumentan el sistema inmune tales como adyuvantes o transferencia adoptiva de linfocitos T.
Otros agentes anticancerosos incluyen vacunas contra el cancer tales como celulas dendnticas, peptidos sinteticos, vacunas de ADN y virus recombinantes.
Los metodos para la administracion segura y eficaz de la mayona de los agentes anteriores son conocidos por los expertos en la tecnica. Ademas, su administracion se describe en la bibliograffa estandar. Por ejemplo, la administracion de muchos de los agentes quimioterapeuticos se describe en "Physicians' Desk Reference" (PDR, por ejemplo, edicion de 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ).
Productos intermedios y procesos
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona un proceso para preparar una forma particular de la sal de diclorhidrato mediante un proceso que comprende:
a) hacer reaccionar una primera mezcla que comprende 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-
b] [1,2,4]triazin-2-il] benzamida y agua con al menos dos equivalentes de acido clorhfdrico en un disolvente que comprende agua para formar una segunda mezcla; y
b) combinar la segunda mezcla con metil terc-butil eter.
En algunas realizaciones, la etapa a) se realiza a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 °C.
En algunas realizaciones, la etapa a) y b) se realizan a aproximadamente la temperatura ambiente.
Otro proceso descrito en el presente documento para preparar una forma particular de la sal diclorhidrato comprende:
a) hacer reaccionar una primera mezcla que comprende 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-
b] [1,2,4]triazin-2-il] benzamida y metanol con al menos dos equivalentes de acido clortndrico en un disolvente que comprende isopropanol para forma una segunda mezcla; y
b) combinar la segunda mezcla con acetona.
La etapa a) y b) puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 60 °C.
La etapa a) y b) puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 55 °C.
Otro proceso descrito en el presente documento para preparar una forma particular de la sal de acido dibencenosulfonico comprende:
a) hacer reaccionar una primera mezcla que comprende 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-
b] [1,2,4]triazin-2-il] benzamida y metanol con al menos dos equivalentes de acido bencenosulfonico en un disolvente que comprende isopropanol; y
b) combinar la segunda mezcla con metil terc-butil eter.
La etapa a) y b) puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 50 a aproximadamente 60 °C.
La etapa a) y b) puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 55 °C.
La presente invencion proporciona tambien, inter alia, procesos y productos intermedios utiles en la preparacion de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida y sales de la misma, incluyendo las sales de la invencion.
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Por ejemplo, en algunas realizaciones, la presente invencion proporciona un compuesto de Formula III:
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o sal del mismo.
La presente invencion tambien proporciona un compuesto de Formula II:
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en la que X1 es cloro, yodo o bromo.
En algunas realizaciones, Xi es cloro.
La presente invencion tambien proporciona un proceso para preparar un compuesto de Formula I:
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o una sal del mismo;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula II:
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con un compuesto de Formula III:
para formar un compuesto de Formula en la que Xi es cloro, bromo, o yodo.
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En algunas realizaciones, Xi es cloro.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en un disolvente tal como etilenglicol. En algunas realizaciones, reaccion se realiza a una temperatura de aproximadamente 120 °C a aproximadamente 150 °C, o
la
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aproximadamente 130 °C a aproximadamente 140 °C. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza durante aproximadamente tres a aproximadamente cuatro horas.
La presente invencion tambien proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto de Formula V y sales del mismo
que comprende
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(a) hacer reaccionar un compuesto de Formula II:
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en la que Xi es cloro, bromo, o yodo, con un compuesto de Formula III:
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para formar un compuesto de Formula I, o sal del mismo; y
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(b) hacer reaccionar dicho compuesto de Formula I, o sal del mismo, con acido clorhndrico concentrado para formar un compuesto de Formula IV o sal del mismo; y
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(c) hacer reaccionar el compuesto de Formula IV, o sal del mismo, con CH3NH2 en presencia de al menos un agente de acoplamiento para formar un compuesto de Formula V:
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o sal del mismo, en la que dicho agente de acoplamiento se selecciona entre 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, N-hidroxibenzotriazol, hexaflurofosfato de (benzotriazol-1- iloxil)tripirrolidinofosfonio, y sales de los mismos, o
(d)(i) hacer reaccionar el compuesto de Formula IV o sal del mismo,
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con un agente de halogenacion, para formar un compuesto de Formula VI o sal del mismo;
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en la que X2 es halogeno y dicho agente de halogenacion es preferiblemente cloruro de tionilo; y
(d)(ii) hacer reaccionar dicho compuesto de Formula VI, o sal del mismo, con CH3NH2 para formar un compuesto
de Formula V o sal del mismo.
En algunas realizaciones, la reaccion del compuesto de Formula I con acido clorhndrico concentrado se realiza a una temperatura de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 120 °C, de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 110 °C, o aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza durante aproximadamente 15 a aproximadamente 24 horas, o aproximadamente 13 horas.
En algunas realizaciones, la reaccion del compuesto de Formula IV con CH3NH2 se realiza a una temperatura de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, o aproximadamente la temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en un disolvente, incluyendo, pero sin limitacion, acetonitrilo. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en presencia de una base, incluyendo, pero sin limitacion, una amina terciaria, tal como trietilamina. En algunas realizaciones, CH3NH2 esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes, de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 equivalentes, o de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 equivalentes.
En algunas realizaciones, X2 es cloro. En algunas realizaciones, el agente de halogenacion es cloruro de tionilo. En algunas realizaciones, el agente de halogenacion es cloruro de oxalilo.
En algunas realizaciones, la reaccion del compuesto de Formula IV con un agente de halogenacion se realiza a una temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 75 °C, o aproximadamente 72 °C. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en un disolvente, incluyendo, pero sin limitacion, tolueno. En algunas realizaciones, el agente de halogenacion esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 equivalentes, de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 equivalentes, o aproximadamente 10 equivalentes.
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En algunas realizaciones, la reaccion del compuesto de Formula VI con CH3NH2 se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 0 a aproximadamente 10 °C, o aproximadamente la temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en un disolvente, incluyendo, pero sin limitacion, tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, CH3NH2 esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 equivalentes, de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 equivalentes, o aproximadamente 10 equivalentes.
En algunas realizaciones, la etapa b) se realiza en presencia de una base (por ejemplo, una amina terciaria).
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas preparar el compuesto de Formula II:
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mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula IIa:
con un compuesto de Formula IIb:
en la que X1 es cloro, bromo, o yodo. En algunas realizaciones, X1 es cloro.
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En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en presencia de prolina. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en presencia de prolina y acido benzoico. En algunas realizaciones, la reaccion del compuesto de Formula IIa con el compuesto de Formula IIb se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en un disolvente, incluyendo, pero sin limitacion, cloruro de metileno. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula IIb esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes, de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,5 equivalentes, de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,2 equivalentes, o aproximadamente 1,05 equivalentes. En algunas realizaciones, la prolina esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 equivalentes, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,2 equivalentes. En algunas realizaciones, la prolina esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 equivalentes y el acido benzoico esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 equivalentes.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas preparar el compuesto de Formula IIa mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula IIc:
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con prop-2-en-1-ol en presencia de un catalizador de paladio y una base;
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en la que X3 es cloro, bromo, o yodo.
En algunas realizaciones, X3 es bromo.
En algunas realizaciones, se utilizan las condiciones de reaccion de acoplamiento de Heck, usando catalizadores de paladio (0) o paladio (II) y se realizan en condiciones conocidas en la tecnica (vease, por ejemplo, Melpolder y Heck, J. Org. Chem. 1976, 41, 265-272, o Littke y Fu, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6989-7000). En algunas realizaciones, el catalizador de paladio es Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)). En algunas realizaciones, el catalizador de paladio esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 equivalentes, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 equivalentes, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,02 equivalentes, o aproximadamente 0,015 equivalentes. En algunas realizaciones, la reaccion comprende ademas la reaccion en presencia de un ligando de fosfina, o sal del mismo. En algunas realizaciones, el ligando de fosfina, o sal del mismo, es tetrafluoroborato de tris(t-butil)fosfonio. En algunas realizaciones, el ligando esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 equivalentes, o aproximadamente 0,03 equivalentes.
En algunas realizaciones, la base es una base inorganica. En algunas realizaciones, la base es una base organica. En algunas realizaciones, la base es una amina terciaria, incluyendo pero sin limitarse a, N-metil-N- ciclohexilciclohexilamina. En algunas realizaciones, la base es carbonato de metal alcalino. En algunas realizaciones, la base esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes, de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,5 equivalentes, o aproximadamente 1,2 equivalentes.
En algunas realizaciones, la reaccion del compuesto de Formula IIc con prop-2-en-1-ol se realiza a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 70 °C, o de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en un disolvente, incluyendo, pero sin limitacion, dioxano. En algunas realizaciones, prop-2-en-1-ol esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes, o aproximadamente 2 equivalentes.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas preparar el compuesto de Formula IIa mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula Ild:
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con un acido de formula HX';
en la que X' es cloro, bromo, o yodo.
En algunas realizaciones, X' es cloro.
En algunas realizaciones, la reaccion del compuesto de Formula Ild con el acido se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 10 °C, o de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en un disolvente, incluyendo, pero sin limitacion, acetato de etilo.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas preparar un compuesto de Formula IId mediante un proceso que comprende reducir un compuesto de Formula IIe:
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con gas hidrogeno en presencia de un catalizador de hidrogenacion.
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En algunas realizaciones, el catalizador de hidrogenacion es paladio sobre carbono. En algunas realizaciones, el gas hidrogeno es a una presion de aproximadamente 1 atmosfera. En algunas realizaciones, En algunas realizaciones, la reaccion del compuesto de Formula lie con gas hidrogeno se realiza a aproximadamente la temperatura ambiente.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas preparar un compuesto de Formula lie mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula llc con un compuesto de Formula Ilf (acoplamiento de Sonogashira usando, por ejemplo, el metodo de Ziesel o Kelly, Suffert y Ziesel, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 757; Kelly, Lee, y Mears, J. Org. Chem. 1997, 62, 2774):
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en presencia de un catalizador de acoplamiento y una base.
En algunas realizaciones, el catalizador de acoplamiento es un catalizador de paladio, incluyendo, pero sin limitacion, acetato de paladio. En algunas realizaciones, el catalizador es una mezcla de acetato de paladio y Cul. En algunas realizaciones, la base es una base inorganica. En algunas realizaciones, la base es una base organica. En algunas realizaciones, la base es una amina terciaria, incluyendo, pero sin limitacion, trietilamina. En algunas realizaciones, la base es carbonato de metal alcalino. En algunas realizaciones, la base esta presente en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 equivalentes, de aproximadamente 4 a aproximadamente 9 equivalentes, de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 equivalentes, o aproximadamente 7,2 equivalentes.
En algunas realizaciones, la reaccion comprende ademas la reaccion en presencia de un ligando de fosfina, o sal del mismo, incluyendo, pero sin limitacion, trifenilfosfina. En algunas realizaciones, el acetato de paladio esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 equivalentes, o aproximadamente 0,03 equivalentes. En algunas realizaciones, el yoduro de cobre (I) esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,2 equivalentes, o aproximadamente 0,01 equivalentes. En algunas realizaciones, el ligando de fosfina, o sal del mismo, esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,2 equivalentes, o aproximadamente 0,012 equivalentes.
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza a una temperatura de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 100 °C, o aproximadamente 90 °C. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en un disolvente, incluyendo, pero sin limitacion, dimetilformamida. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula Ilf esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes, o aproximadamente 2 equivalentes.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas preparar un compuesto de Formula lid:
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mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula llg:
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con 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN), seguido de la reaccion con un compuesto de Formula llc:
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en presencia de un catalizador de acoplamiento para formar el compuesto de Formula IId, en la que X3 es cloro, bromo, o yodo.
En algunas realizaciones, X3 es cloro.
En algunas realizaciones, el 9-BBN se anade directamente. En algunas realizaciones, el 9-BBN se genera in situ (Soderquist y Negron, J. Org. Chem., 1987, 52, 3441-3442). En algunas realizaciones, el compuesto de Formula IIg esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes, o de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 equivalentes, o aproximadamente 1,75 equivalentes.
En algunas realizaciones, se utilizan condiciones de reaccion de acoplamiento, usando catalizadores de paladio (0) o paladio (II) y se realizan en condiciones conocidas en la tecnica (vease, por ejemplo, Miyaura y Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483). En algunas realizaciones, el catalizador de paladio es acetato de paladio (II). En algunas realizaciones, el catalizador de paladio esta presente en una cantidad de aproximadamente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 equivalentes, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 equivalentes, de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,07 equivalentes, o aproximadamente 0,05 equivalentes.
En algunas realizaciones, la reaccion comprende ademas la reaccion en presencia de un ligando de fosfina, o sal del mismo. En algunas realizaciones, el ligando de fosfina es triciclohexilfosfina. En algunas realizaciones, el ligando de fosfina, o sal del mismo, esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,2 equivalentes, o aproximadamente 0,1 equivalentes.
En algunas realizaciones, la segunda etapa se realiza en un disolvente, incluyendo, pero sin limitacion, tetrahidrofurano, agua, o mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones, la segunda etapa se realiza a la temperatura de reflujo.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas preparar el compuesto de Formula III mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula IIIa:
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con un compuesto de Formula IIIb:
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en presencia de un catalizador de paladio y una base; en la que:
X4 es cloro, bromo o yodo; y
cada Ra es, independientemente, alquilo C1-6; o
cada Ra, junto con los dos atomos de oxfgeno y atomo de boro forman un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros; en la que el anillo heterodclico esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos alquilo C1-4 independientemente seleccionados.
En algunas realizaciones, X4 es bromo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Formula IIIb tiene la formula IIIb-1:
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En algunas realizaciones, X4 es bromo.
En algunas realizaciones, se utilizan las condiciones de reaccion de acoplamiento de Suzuki, usando catalizadores de paladio (0) o paladio (II) y se realizan en condiciones conocidas en la tecnica (vease, por ejemplo, Miyaura y Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 24572483).
En algunas realizaciones, el catalizador de paladio es 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio (II) (Pd(dppf)2Cl2). En algunas realizaciones, el catalizador de paladio esta presente en una cantidad de aproximadamente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 equivalentes, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4 equivalentes, o aproximadamente 0,3 equivalentes.
En algunas realizaciones, la base es una base inorganica. En algunas realizaciones, la base es una base organica. En algunas realizaciones, la base es una amina terciaria. En algunas realizaciones, la base es un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato potasico o carbonato sodico).
En algunas realizaciones, la reaccion se realiza a una temperatura de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 90 °C, de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 90 °C, o aproximadamente 86 °C. En algunas realizaciones, la reaccion se realiza en un disolvente, incluyendo, pero sin limitacion, dioxano. En algunas realizaciones, el compuesto de Formula IIIb o IIIb-1 esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes, o aproximadamente 1,3 equivalentes.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas preparar el compuesto de Formula IIIa haciendo reaccionar 1,2,4-triazina-3-amina con un agente de halogenacion.
En algunas realizaciones, X4 es bromo; y el agente de halogenacion es N-bromosuccinimida. En algunas realizaciones, el agente de halogenacion esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,1 equivalentes. En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas preparar 1,2,4-triazina-3-amina mediante un proceso que comprende hacer reaccionar glioxal con aminoguanidina, o una sal de la misma.
En algunas realizaciones, el proceso comprende ademas preparar el compuesto de Formula IIIb-1 mediante un proceso que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de Formula IIIc:
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Hie
un reactivo de formula R-iMgY, seguido de la reaccion con un compuesto de formula B(OR2)3 para formar un compuesto de Formula IIId:
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y
b) despues de la reaccion en la etapa a), hacer reaccionar el compuesto de Formula IIId con un acido, seguido de la reaccion con pinacol para formar el compuesto de Formula IIIb-1; en la que:
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Ri es alquilo Ci-a;
cada R2 es, independientemente, alquilo Ci-a; y X5 es cloro, bromo, o yodo.
En algunas realizaciones, X5 es bromo. En algunas realizaciones, Ri es isopropilo. En algunas realizaciones, R2 es metilo. En algunas realizaciones, el B(OR2)3 esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes, o aproximadamente 1,4 equivalentes. En algunas realizaciones, la etapa a) se realiza a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 25 °C, o de aproximadamente 7 a aproximadamente 16 °C.
En algunas realizaciones, el pinacol esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes, o aproximadamente 2 equivalentes. En algunas realizaciones, la etapa b) se realiza a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la etapa b) se realiza en un disolvente, incluyendo, pero sin limitacion, ciclohexano.
En algunas realizaciones, cualquiera de los productos intermedios descritos en las realizaciones en el presente documento pueden estar presentes en forma de la base libre. En algunas realizaciones, cualquiera de los productos intermedios descritos en las realizaciones del presente documento pueden estar presentes como una sal. En algunas realizaciones, los productos intermedios descritos en el presente documento son la forma de hidrato o solvato.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona cualquiera de las etapas de proceso individuales o compuestos intermedios descritos anteriormente.
En diversos lugares en la presente memoria descriptiva, los sustituyentes de compuestos se desvelan en grupo o en intervalos. Se pretende espedficamente que los compuestos incluyan cada subcombinacion individual de los miembros de dichos grupos e intervalos. Por ejemplo, el termino "alquilo C1-a" esta destinado espedficamente a desvelar individualmente metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, y alquilo Ca.
Se aprecia ademas que ciertas caractensticas, que son, por razones de claridad, descritas en el contexto de realizaciones separadas, tambien pueden proporcionarse junto con una unica realizacion. Por el contrario, diversas caractensticas que se describen, para mayor brevedad, en el contexto de una unica realizacion, tambien pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinacion adecuada.
Como se usa en el presente documento, la expresion "opcionalmente sustituido" significa sin sustituir o sustituido. Como se usa en el presente documento, el termino "sustituido" significa que un atomo de hidrogeno se retira y se reemplaza por un sustituyente. Se entiende que la sustitucion en un atomo dado esta limitada por valencia.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo Cn-m", empleado en solitario o junto con otros terminos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada, que tiene de n a m atomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 12, de 1 a 8, de 1 a a, o de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero sin limitacion, grupos qmmicos, tales como metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo, sec-butilo, 2-metil-1-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2- trimetilpropilo, n-heptilo, n-octilo, y similares.
Como se usa en el presente documento, la expresion "anillo heterodclico de 5 miembros o a miembros" en el contexto de un resto de formula -B(ORa)2, se refiere a un anillo monodclico saturado con 5 o a miembros en el anillo que incluye los dos atomos de oxfgeno y un atomo de boro, en el que los 2 o 3 miembros en el anillo son atomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el termino "aproximadamente" se refiere a mas o menos el 10 % del valor.
Como se usa en el presente documento, las expresiones, "temperatura ambiental" y "temperatura ambiente", como se usan en el presente documento, se entienden en la tecnica, y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reaccion, que es aproximadamente la temperatura de la habitacion en la que se realiza la reaccion, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
Los procesos descritos en el presente documento pueden controlarse de acuerdo con cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica. Por ejemplo, la formacion del producto puede controlarse por medios espectroscopicos, tales como espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia de infrarrojos o espectrofotometna (por ejemplo, UV-visible); o por cromatograffa tal como cromatograffa ffquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatograffa de capa fina (TLC).
Como se usa en el presente documento, el termino "reaccion" se usa como se conoce en la tecnica y se refiere generalmente a la union de reactivos qmmicos de tal manera que permita su interaccion a nivel molecular para lograr una transformacion qmmica o ffsica. En algunas realizaciones, la reaccion implica dos reactivos, en la que uno
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o mas equivalentes de segundo reactivo se usan con respecto al primer reactivo. Las etapas de reaccion de los procesos descritos en el presente documento pueden realizarse durante un tiempo y bajo condiciones adecuadas para preparar el producto identificado.
Los compuestos tambien pueden incluir formas salinas de los compuestos y productos intermedios descritos en el presente documento. Los ejemplos de sales (o formas de sal) incluyen, pero sin limitacion, sales de acidos minerales y organicos de residuos basicos, tales como aminas, sales alcalinas u organicas de residuos acidos, tales como acidos carboxflicos. Por lo general, las formas de sal pueden prepararse haciendo reaccionar la base o acido libre con cantidades estequiometricas o con un exceso del acido o base inorganico u organico que forma una sal deseada en un disolvente adecuado o varias combinaciones de disolventes.
Los compuestos y productos intermedios tambien incluyen sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos desvelados en el presente documento. Como se usa en el presente documento, la expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal formada por la adicion de un acido o base farmaceuticamente aceptable a un compuesto desvelado en el presente documento. Como se usa en el presente documento, la expresion "farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es aceptable para su uso en aplicaciones farmaceuticas desde una perspectiva toxicologica y no interactua negativamente con el principio activo. Las sales farmaceuticamente aceptables, incluyendo mono y bisales, incluyen, pero sin limitacion, las obtenidos a partir de acidos organicos e inorganicos, tales como, pero sin limitacion, acetico, lactico, dtrico, cinnamico, tartarico, succmico, fumarico, maleico, malonico, mandelico, malico, oxalico, propionico, clorhndrico, bromlddrico, fosforico, mtrico, sulfurico, glicolico, piruvico, metanosulfonico, etanosulfonico, toluenosulfonico, salidlico, benzoico, y acidos aceptables conocidos de forma similar. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pag. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1997).
La preparacion de compuestos puede implicar la proteccion y desproteccion de diversos grupos qmmicos. La necesidad de proteccion y desproteccion, y la seleccion de grupos protectores apropiados pueden ser determinadas facilmente por un experto en la tecnica. La qmmica de grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., Wiley & Sons, 2007.
Los ajustes de los grupos protectores y los metodos de formacion y escision descritos en el presente documento pueden ajustarse segun sea necesario a la luz de los diversos sustituyentes.
Las reacciones de los procesos descritos en el presente documento pueden realizarse en disolventes adecuados que pueden seleccionarse facilmente por un experto en la tecnica de la smtesis organica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactantes), los intermedios, o productos a las temperaturas a las que se realizan las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelacion del disolvente hasta la temperatura de ebullicion del disolvente. Una reaccion dada puede llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de mas de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reaccion particular, se pueden seleccionar disolventes adecuados para una etapa de reaccion particular. En algunas realizaciones, las reacciones pueden llevarse a cabo en ausencia de disolvente, tal como cuando al menos uno de los reactivos es un lfquido o gas.
Los disolventes adecuados pueden incluir disolventes halogenados tales como tetracloruro de carbono, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromoformo, cloroformo, bromoclorometano, dibromometano, cloruro de butilo, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetileno, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1-dicloroetano, 2- cloropropano, a,a,a-trifluorotolueno, 1,2-dicloroetano, 1,2-dibromoetano, hexafluorobenceno, 1,2,4-triclorobenceno, 1,2-diclorobenceno, clorobenceno, fluorobenceno y mezclas de los mismos.
Los disolventes de eter adecuados incluyen: dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, eter dietflico, etilenglicol dimetil eter, etilenglicol dietil eter, dietilenglicol dimetil eter, dietilenglicol dietil eter, trietilenglicol dimetil eter, anisol, t-butil metil eter y mezclas de los mismos.
Los disolventes proticos adecuados pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitacion, agua, metanol, etanol, 2- nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2- butanol, alcohol i-butflico, alcohol t-butflico, 2-etoxietanol, dietilenglicol, 1-, 2-, o 3-pentanol, alcohol neo-pentflico, alcohol t-pentflico, dietilenglicol monometil eter, dietilenglicol monoetil eter, ciclohexanol, alcohol bendlico, fenol, o glicerol.
Los disolventes aproticos adecuados pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitacion, tetrahidrofurano (THE), N,N- dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DmPU), 1,3- dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfoxido, propionitrilo, formiato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, etil metil cetona, acetato de etilo, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, tetrametilurea, nitrometano, nitrobenceno, o hexametilfosforamida.
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Los disolventes de hidrocarburo adecuados incluyen benceno, ciclohexano, pentano, hexano, tolueno, cicloheptano, metilciclohexano, heptano, etilbenceno, m-, o-, o p-xileno, octano, indano, nonano, o naftaleno.
Tambien se pueden usar dioxido de carbono supercntico y lfquidos ionicos como disolventes.
Las reacciones de los procesos descritos en el presente documento pueden llevarse a cabo a temperatures apropiadas que pueden ser facilmente determinadas por el experto en la tecnica. Las temperaturas de reaccion dependeran, por ejemplo, de los puntos de fusion y de ebullicion de los reactivos y del disolvente, si estan presentes; la termodinamica de la reaccion (por ejemplo, las reacciones vigorosamente exotermicas pueden necesitar ser realizadas a temperaturas reducidas); y la cinetica de la reaccion (por ejemplo, una barrera de alta energfa de activacion puede necesitar temperaturas elevadas). "Temperature elevada" se refiere a temperaturas por encima de la temperature ambiente (aproximadamente 22 °C).
Las reacciones de los procesos descritos en el presente documento pueden realizarse en aire o en una atmosfera inerte. Tfpicamente, las reacciones que contienen reactivos o productos que son sustancialmente reactivos con el aire pueden realizarse usando tecnicas sinteticas sensibles al aire que se conocen bien por los expertos en la tecnica.
En algunas realizaciones, la preparacion de compuestos puede implicar la adicion de acidos o bases para efectuar, por ejemplo, catalisis de una reaccion deseada o formacion de formas de sales tales como sales de adicion de acido.
Los acidos ejemplares pueden ser acidos inorganicos u organicos. Los acidos inorganicos incluyen acido clortndrico, acido bromtndrico, acido sulfurico, acido fosforico, y acido rntrico. Los acidos organicos incluyen acido formico, acido acetico, acido propionico, acido butanoico, acido benzoico, acido 4-nitrobenzoico, acido metanosulfonico, acido p- toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido tartarico, acido trifluoroacetico, acido propiolico, acido butmco, acido 2-butinoico, acido vinil acetico, acido pentanoico, acido hexanoico, acido heptanoico, acido octanoico, acido nonanoico y acido decanoico.
Las bases ejemplares incluyen hidroxido de litio, hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato de litio, carbonato sodico, y carbonato potasico. Algunas bases fuertes ejemplares incluyen, pero sin limitacion, hidroxido, alcoxidos, amidas metalicas, hidruros metalicos, dialquilamidas metalicas y arilaminas, en las que; los alcoxidos incluyen sales de litio, sodio y potasio de metilo, oxidos de etilo y t-butilo; las amidas metalicas incluyen amida sodica, amida potasica y amida de litio; los hidruros metalicos incluyen hidruro sodico, hidruro potasico e hidruro de litio; y las dialquilamidas metalicas incluyen sales de sodio y potasio de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, trimetilsililo y amidas sustituidas con ciclohexilo.
Tras realizar la preparacion de compuestos de acuerdo con los procesos descritos en el presente documento, las operaciones habituales de aislamiento y purificacion tales como la concentracion, filtracion, extraccion, extraccion en fase solida, recristalizacion y cromatograffa, pueden usarse para aislar los productos deseados.
Formulaciones farmaceuticas y formas de dosificacion
Cuando se emplean como productos farmaceuticos, las sales de la invencion pueden administrarse en forma de composiciones farmaceuticas, tal como una sal de la invencion combinada con al menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en las tecnicas farmaceuticas, y pueden administrarse por una diversidad de vfas, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistemico y del area a tratar. La administracion puede ser topica (incluyendo oftalmica y a las membranas mucosas, incluyendo administracion intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalacion o insuflacion de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador, intratraqueal, intranasal, epidermico y transdermico), ocular, oral o parenteral. Los metodos para la administracion ocular pueden incluir administracion topica (gotas para los ojos), inyeccion subconjuntival, periocular o intravftrea o introduccion por cateter con balon o insertos oftalmicos colocados quirurgicamente en el saco conjuntival. La administracion parenteral incluye inyeccion o infusion intravenosa, intraarterial, subcutanea, intraperitoneal o intramuscular; o administracion intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administracion parenteral puede estar en forma de una unica dosis en bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusion continua. Las composiciones farmaceuticas y las formulaciones para administracion topica pueden incluir parches transdermicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizadores, lfquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehfculos farmaceuticos convencionales, bases acuosas, en polvo o aceitosas, espesantes y similares.
Esta invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que contienen, como el principio activo, una sal de la invencion anterior junto con uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables. En la preparacion de las composiciones de la invencion, el principio activo se mezcla tfpicamente con un excipiente, se diluye por un excipiente o se encierra dentro de tal vehfculo en forma de, por ejemplo, una capsula, sobrecito, papel, u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material solido, semi-solido, o lfquido, que actua como un vehfculo, transportador o medio para el principio activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar
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en forma de comprimidos, pfldoras, polvos, pastillas para chupar, sobrecitos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un solido o en un medio lfquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10 % en peso del compuesto activo, capsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables esteriles, y polvos envasados esteriles.
En la preparacion de una formulacion, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamano de partfcula apropiado antes de combinarse con los demas ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler hasta un tamano de partfcula de malla de menos de 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamano de partfcula puede ajustarse por molienda para proporcionar una distribucion sustancialmente uniforme en la formulacion, por ejemplo, malla de aproximadamente 40.
La sal de la invencion se puede moler usando procedimientos de molienda conocidos tales como molienda en humedo para obtener un tamano de partfcula apropiado para la formacion de comprimidos y para otros tipos de formulacion. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticuladas) de la sal de la invencion se pueden preparar mediante procesos conocidos en la tecnica, por ejemplo, vease la Solicitud de Patente Internacional N.° WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato calcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato calcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes de lubricacion tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspension; agentes conservantes, tales como metil y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saponferos. Las composiciones de la invencion pueden formularse para proporcionar una liberacion rapida, sostenida o retardada del principio activo despues de la administracion al paciente empleando procedimientos conocidos en la tecnica.
Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificacion unitaria, conteniendo cada dosificacion de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg, mas usualmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, del principio activo. La expresion "formas de dosificacion unitarias" se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mairnferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con un excipiente farmaceutico adecuado.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificacion y se administra generalmente en una cantidad farmaceuticamente eficaz. Se entendera, sin embargo, que la cantidad del compuesto administrado realmente sera determinada por un medico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afeccion a tratar, la via de administracion elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual y la gravedad de los smtomas del paciente.
Para preparar composiciones solidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmaceutico para formar una composicion solida de preformulacion que contiene una mezcla homogenea de un compuesto de la presente invencion. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulacion como homogeneas, el principio activo se dispersa tfpicamente uniformemente a traves de la composicion de manera que la composicion pueda subdividirse facilmente en formas de dosificacion unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, pfldoras y capsulas. Esta preformulacion solida se subdivide entonces en formas de dosificacion unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de 0,1 a aproximadamente 500 mg del principio activo de la presente invencion.
Los comprimidos o pfldoras de la presente invencion pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificacion que proporcione la ventaja de una accion prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pfldora puede comprender una dosificacion interna y un componente de dosificacion exterior, estando esta ultima en forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes pueden separarse por una capa enterica que sirve para resistir la desintegracion en el estomago y permitir que el componente interior pase intacto al duodeno o se retrase en su liberacion. Pueden usarse una diversidad de materiales para tales capas entericas o recubrimientos, incluyendo dichos materiales una serie de acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con dichos materiales tales como goma laca, alcohol cetflico y acetato de celulosa.
Las formas lfquidas en las que pueden incorporarse los compuestos y composiciones de la presente invencion para administracion oral o por inyeccion incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, asf como elixires y vehfculos farmaceuticos similares.
Las composiciones para inhalacion o insuflacion incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u organicos farmaceuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones lfquidas o solidas pueden contener excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. En
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algunas realizaciones, las composiciones se administran por la via respiratoria oral o nasal para efecto local o sistemico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo de nebulizacion o el dispositivo de nebulizacion se puede unir a una mascara facial, o una maquina de respiracion de presion positiva en tienda o intermitente. Las composiciones en solucion, suspension o polvo pueden administrarse por via oral o nasal a partir de dispositivos que administran la formulacion de una manera apropiada.
La cantidad de compuesto o composicion administrada a un paciente variara dependiendo de lo que se administre, el fin de la administracion, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administracion y similares. En aplicaciones terapeuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar, o al menos detener parcialmente, los smtomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependeran de la patologfa que se este tratando, asf como del juicio del clmico asistente, dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente, y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmaceuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante tecnicas de esterilizacion convencionales, o pueden esterilizarse por filtracion. Las soluciones acuosas se pueden envasar para su uso tal cual, o liofilizarse, combinandose la preparacion liofilizada con un vetuculo acuoso esteril antes de la administracion. Se entendera que el uso de algunos de los excipientes, vetuculos o estabilizantes anteriores dara como resultado la formacion de sales farmaceuticas.
La dosificacion terapeutica de la sal de la presente invencion puede variar segun, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administracion del compuesto, la salud y la afeccion del paciente, y el criterio del medico tratante. La proporcion o concentracion de la sal de la invencion en una composicion farmaceutica puede variar dependiendo de un numero de factores incluyendo la dosificacion, caractensticas qmmicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la via de administracion. Por ejemplo, la sal de la invencion puede proporcionarse en una solucion tampon fisiologica acuosa que contiene de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10 % p/v del compuesto para administracion parenteral. Algunos intervalos de dosis tfpicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al dfa. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al dfa. Es probable que la dosificacion dependa de variables tales como el tipo y extension de la progresion de la enfermedad o trastorno, el estado general de salud del paciente en particular, la eficacia biologica relativa del compuesto seleccionado, la formulacion del excipiente y su via de administracion. Las dosis eficaces se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayo de modelos in vitro o animales.
Las sales de la invencion tambien pueden formularse en combinacion con uno o mas principios activos adicionales que pueden incluir cualquier agente farmaceutico tal como agentes antivmcos, vacunas, anticuerpos, potenciadores inmunes, inmunosupresores y agentes antiinflamatorios.
Compuestos marcados y metodos de ensayo
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a un colorante fluorescente, una etiqueta espm, un metal pesado o una sal radiomarcada de la invencion que sera util no sOlo en la formacion de imagenes, sino tambien en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar la diana de protema cinasa en muestras de tejido, incluyendo humanas, y para identificar ligandos de cinasa por union de inhibicion de un compuesto marcado. Por consiguiente, tambien se describen en el presente documento ensayos de enzimas cinasas que contienen la sal marcada.
Tambien se incluyen compuestos marcados isotopicamente de los compuestos de la invencion. Un compuesto "isotopicamente" marcado o "radiomarcado", es un compuesto de la invencion en el que uno o mas atomos estan reemplazados o sustituidos por un atomo que tiene una masa atomica o un numero de masa diferente al de la masa atomica o un numero de masa tfpicamente encontrado en la naturaleza (es decir, de origen natural). Los radionuclidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, 2H (tambien escrito como D para deuterio), 3H (tambien escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, NsF, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionuclido que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependera de la aplicacion espedfica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo,
1 1 11 3 14 AO 10A n 1
para los ensayos de etiquetado y competicion in vitro, los compuestos que incorporan H, C, Br, I, I s generalmente seran mas utiles. Para las aplicaciones de radioimagen, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br seran generalmente mas utiles.
Se entiende que un compuesto "radiomarcado" o "compuesto marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionuclido. En algunas realizaciones, el radionuclido se selecciona del grupo que consiste en 3H, 14C,
125I, 35S y 82Br.
Los metodos sinteticos para incorporar radioisotopos en compuestos organicos son aplicables a compuestos de la invencion y son bien conocidos en la tecnica.
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Una sal radiomarcada de la invencion puede usarse en un ensayo de seleccion para identificar/evaluar compuestos.
En terminos generales, se puede evaluar un compuesto recien sintetizado o identificado (es decir, compuesto de ensayo) para determinar su capacidad para reducir la union de la sal radiomarcada de la invencion a la enzima. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con la sal radiomarcada para la union a la enzima se correlaciona directamente con su afinidad de union.
Kits
Tambien se describen en el presente documento kits farmaceuticos utiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevencion de enfermedades, tales como cancer y otras enfermedades a las que se hace referencia en el presente documento, que incluyen uno o mas recipientes que contienen una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de la sal de la invencion. Dichos kits pueden incluir ademas, si se desea, uno o mas de diversos componentes en kit farmaceuticos convencionales, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o mas vehnculos farmaceuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como sera evidente facilmente para los expertos en la tecnica. Tambien se pueden incluir en el kit instrucciones, ya sea como insertos o como etiquetas, indicando cantidades de los componentes a administrar, directrices para la administracion y/o directrices para mezclar los componentes.
La invencion se describira con mas detalle por medio de ejemplos espedficos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos, y no pretenden limitar la invencion de ninguna manera. Los expertos en la materia reconoceran facilmente una diversidad de parametros no cnticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados.
Ejemplos
Ejemplo 1
Preparacion de sal de acido diclorhndrico de 2-Fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazolo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida
Una suspension de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazolo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida (421,2 g, 1,021 mol) (vease el documento de Estados Unidos N.° de serie 11/942.130 para su preparacion, cuya divulgacion se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad) en metanol (MeOH, 6600 ml) se calento a 55 °C antes de anadir gota a gota una solucion premezclada de acido clorhndrico acuoso concentrado (HCl conc., 37 % en peso, 12 M, 420 ml, 5,10 mol, 5,0 equiv.) en alcohol isopropflico (IPA, 1510 ml) a 55 °C. La solucion transparente resultante se agito a 55 °C durante 30 min antes de anadir metil terc-butil eter (MTBE, 6750 ml) mediante un embudo de adicion durante 30 min. Los solidos se eliminaron por precipitacion lentamente despues de la adicion de metil terc-butil eter. La mezcla resultante se agito a 55 °C durante 1 h mas antes de enfriarse gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con metil terc-butil eter (MTBE, 3 x 500 ml), y se secaron en una estufa de vado a 45 - 55 °C con respecto a un peso constante. El diclorhidrato de 2-fluoro-N metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazolo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida deseado (470,7 g, 495,5 g teoricos, rendimiento del 95 %) se obtuvo en forma de un solido cristalino de color blanquecino a amarillo claro. P.f. (descom.) 222 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,46 (s, 1H), 9,25 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, 1,4 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,51 (m, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 1,8 Hz), 8,09-8,02 (m, 3H), 7,79 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, 8,3 Hz), 4,77 (s, 2H), 2,78 (s, 3H, J = 4,5 Hz); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 163,4, 159,4 (d, J = 249,9 Hz), 145,8, 145,4, 144,5, 143,8, 140,4, 138,8, 136,8, 135,9, 135,7 (J = 8,6 Hz), 131,2 (J = 3,1 Hz), 130,7, 128,7, 128,2, 126,2 (J = 14,9 Hz), 126,0, 123,1 (J = 3 Hz), 122,5, 121,0, 114,9 (J = 5,6 Hz), 28,4, 26,3; 19F RMN (376,3 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -113,2; C23H17FN6O (base libre, MW 412,42), LCMS (EI) m/e 413,1 (M+ + H) y 435,0 (M+ + Na).
Ejemplo 2
Difraccion de polvo de rayos X de la sal de acido diclorhndrico
El analisis XRPD se realizo usando un instrumento difractometro de polvo de rayos X Rigaku MiniFlex (la radiacion de rayos X es de sobre (Cu) a 1,054056 A con filtro Kp, Angulo de inicio - 3; Angulo de detencion - 45; Muestreo - 0,02; Velocidad de exploracion - 2). El polvo de muestra se disperso sobre un portamuestras de fondo cero. El patron XRPD de la sal de acido diclortndrico preparada por el proceso del Ejemplo 1 se proporciona en la figura 1. Se proporcionan valores de pico dos-theta en la Tabla 1 a continuacion.
2-Theta
Altura % de H
3,8
58 4
6,0
57 3,9
7,8
403 27,7
9,1
86 5,9
12,0
584 40,1
12,6
371 25,5
14,3
202 13,9
14,9
306 21
15,9
346 23,8
16,3
277 19
17,4
247 17
18,2
1367 93,9
20,0
283 19,5
20,5
212 14,6
21,4
240 16,5
21,8
60 4,1
22,4
314 21,6
23,3
281 19,3
23,9
176 12,1
24,7
1362 93,6
25,4
81 5,6
26,0
1456 100
27,1
226 15,5
27,4
138 9,5
28,0
142 9,8
29,3
962 66,1
30,5
165 11,3
31,0
502 34,5
31,9
76 5,3
33,0
485 33,3
33,4
285 19,6
34,5
166 11,4
35,4
78 5,4
36,2
381 26,1
37,2
449 30,9
38,4
190 13,1
39,8
82 5,7
40,5
79 5,4
42,4
99 6,8
43,7
107 7,4
Ejemplo 3 5
Calorimetna diferencial de barrido de la sal de acido diclorhndrico
La sal de acido diclorhndrico preparada por el proceso del Ejemplo 1 esta caracterizada por la traza DSC mostrada en la figura 2. El termograma DSC revelo un evento endotermico con aparicion de pico a 216,1 °C y un pico a 221,91 10 °C. Los experimentos se realizaron en un instrumento de calorimetna diferencial de barrido (DSC) Mettler Toledo
822, con un recipiente de muestras de aluminio (40 jl), una temperatura inicial de 30 °C a una temperatura final de 280 °C usando una velocidad de calentamiento de 10 °C/min.
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Analisis termogravimetrico de la sal de acido diclorlddrico
La sal de acido diclorlddrico preparada por el proceso del Ejemplo 1 esta caracterizada por el analisis TGA mostrado en la figura 3. El TGA mostro una perdida de peso significativa que comenzaba a l5o °C cuando la muestra se calento de 20 °C a 600 °C a una velocidad de calentamiento de 20 °C/min. Esto estaba seguido de un evento exotermico con un pico a 221,9 °C que se creyo que era el pico de fusion. Los experimented se realizaron en un instrumento TA Q500.
Ejemplo 5
Preparacion de sal de acido dibencenosulfonico de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazolo[1,2- b][1,2,b]triazin-2-il]benzamida
Una suspension de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazolo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida (500 mg, 1,212 mmol) en metanol (MeOH, 12 ml) se calento a 55 °C antes de anadir gota a gota una solucion premezclada de acido bencenosulfonico (578 mg, 3,65 mmol, 3,01 equiv.) en alcohol isopropflico (IPA, 3,66 ml) a 55 °C. La solucion transparente resultante se agito a 55 °C durante 30 min antes de anadir gota a gota metil terc-butil eter (MTBE, 12 ml) a traves de un embudo adicional. Los solidos se eliminaron por precipitacion lentamente despues de la adicion de metil terc-butil eter. La mezcla resultante se agito a 55 °C durante una hora mas antes de enfriarse gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con metil terc-butil eter (MTBE, 2 x 10 ml), y se secaron en una estufa de vado a 45 - 55 °C con respecto a un peso constante. El producto de acido dibencenosulfonico deseado (848 mg, 883,3 mg teoricos, rendimiento del 96 %) se obtuvo en forma de solidos cristalinos de color blanquecino. P.f. (descom.) 270,5 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,51 (s, 1H), 9,30 (dd, 1H, J= 5,4 Hz, 1,4 Hz), 9,13 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,45 (m, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 8,30 (s, 1H), 8,21 (dd, 2H, J = 9,0 Hz, 1,8 Hz), 8,10 - 8,04 (m, 3H), 7,80 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, 8,3 Hz), 7,62 - 7,56 (m, 4H), 7,33 - 7,27 (m, 6H), 4,79 (s, 2H), 2,78 (d, 3H, J= 4,5 Hz); 19F RMN (376,3 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -113,2; C23H17FN6O (base libre, MW 412,42), LCMS (EI) m/e 413,0 (M+ + H) y 435,0 (M+ + Na).
Ejemplo 6
Difraccion de polvo de rayos X de la sal de acido dibencenosulfonico
El analisis XRPD se realizo usando un instrumento difractometro de polvo de rayos X Rigaku MiniFlex (la radiacion de rayos X es de sobre (Cu) a 1,054056 A con filtro Kp, Angulo de inicio - 3; Angulo de detencion - 45; Muestreo - 0,02; Velocidad de exploracion - 2). El patron XRPD de la sal preparada por el proceso del Ejemplo 5 se proporciona en la figura 4. Se proporcionan valores de pico dos-theta en la Tabla 2 a continuacion.
Tabla 2
2-Theta
Altura % de H
4,9
688 100
9,9
163 23,7
11,1
169 24,6
13,8
226 32,9
15,0
441 64,1
16,3
378 54,9
16,7
262 38,1
17,6
53 7,7
18,3
430 62,5
19,0
46 6,6
20,2
661 96,1
22,2
284 41,3
22,8
93 13,6
5
10
15
20
25
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2-Theta
Altura % de H
23,8
460 66,8
24,8
244 35,5
25,2
306 44,5
26,7
237 34,4
27,0
212 30,9
29,4
95 13,8
30,4
66 9,6
31,1
47 6,8
31,9
39 5,6
33,0
54 7,8
34,1
75 10,8
34,8
42 6,2
35,1
43 6,3
40,0
48 7
40,5
58 8,4
42,1
35 5
Ejemplo 7
Calorimetna diferencial de barrido de la sal de acido dibencenosulfonico
La sal de acido dibencenosulfonico preparada por el proceso del Ejemplo 5 esta caracterizada por la traza DSC mostrada en la figura 5. El termograma DSC revelo un evento endotermico con una aparicion de pico a 269,4 °C seguido de un evento exotermico con un pico a 270,45 °C. Los experimentos se realizaron en un instrumento de calorimetna diferencial de barrido (DSC) Mettler Toledo 822, una temperatura inicial de 30 °C a una temperatura final de 280 °C usando una velocidad de calentamiento de 10 °C/min.
Ejemplo 7A
Caractensticas ffsicas de la sal de acido dibencenosulfonico
La sal acido dibencenosulfonico es generalmente un polvo de color blanquecino a amarillo claro en una inspeccion visual contra un fondo de color blanco.
Ejemplo 7B
Solubilidad de la sal de acido dibencenosulfonico
La sal acido dibencenosulfonico se obtiene generalmente en forma de un polvo de color blanquecino a amarillo claro en una inspeccion visual contra un fondo de color blanco. La solubilidad de la sal de acido dibencenosulfonico a 25 °C se encontro en aproximadamente 3,9 mg/ml en agua; 0,003 mg/ml en tampon a pH 7,4; 0,003 mg/ml en tampon a pH 8,0; y al menos 29 mg/ml en HCl acuoso 0,1 N.
La solubilidad en equilibrio se determino mezclando la muestra en los disolventes acuosos seleccionados (HCl 0,1 N, agua, tampon a pH 7,4, y tampon a pH 8,0) durante al menos 12 horas. Despues, la concentracion de muestra se determino por HPLC usando una calibracion de un unico punto.
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4-Bromo-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (3)
A una suspension de acido 4-bromo-3-fluorobenzoico (1, 967,9 g, 4,4 mol) en diclorometano (5,9 l) y DMF (21 ml) se le anadio lentamente una solucion de cloruro de oxalilo ((COCl)2, 560 ml, 6,4 mol, 1,45 equiv.) en diclorometano (520 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 20 h y despues se enfrio a 0 °C por un bano de hielo-agua. Se anadio clorhidrato de N,O-dimetil hidroxilamina (826 g, 8,4 mol, 1,9 equiv.) seguido de la adicion lenta de trietilamina (TEA, 2,5 l, 17,7 mol, 4,0 equiv.) a 0 °C. Despues, la mezcla de reaccion se calento gradualmente a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante una noche. Una vez se completo la reaccion de acoplamiento, la mezcla de reaccion se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (NaHCO3, 2 l). La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (1 l). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (1 l) y salmuera (1 l), y se concentraron a presion reducida. El residuo solido resultante se disolvio en metil terc-butil eter (MTBE, 5 l), se lavo secuencialmente con agua (5 x 1 l) y salmuera (1 l), y se seco sobre sulfato sodico anhidro (Na2SO4). La solucion filtrada se concentro a presion reducida y el solido resultante se seco en una estufa de vado a 45 °C para proporcionar 4-bromo-3-fluoro-N metoxi-N- metilbenzamida (3, 1106 g, 1153 g teoricos, rendimiento del 95,9 %) que se uso para la reaccion posterior sin purificacion adicional. Para 3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,78 (t, 1H, J= 7,47 Hz), 7,56 (dd, 1H, J= 9,3, 1,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,53 (s, 3H), 3,25(s, 3H); CgHgBrFNO2 (MW 262,08), LCMS (EI) m/e 262,0/ 264,0 (M+ + H).
imagen43
Esquerna 1 | Ejemplo* B-14.) d*t altanee de la inv^nttin
HU'®''
MeMga
1: £
C.H.BrCFfi
CJHpBfFNO,
p Mai 213C1
P Mnl 237.45
P Md. H1 00
HBi a 40 *JDMBO
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CtK;JUrH3,
p Mel 217M
P Mol 231 C2
p uci wn.u
......
OJtBifNi
c Md 25907
p. Mg; 434
2njZn(CNJ,
v This 333 3B
Ejemplo 9
1-(4-Bromo-3-fluorofenil)etanona (4)
A una solucion de 4-bromo-3-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida en bruto (3, 1106 g, 4,2 mol) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 11 l) se le anadio lentamente una solucion 3,0 M de cloruro de metilmagnesio (MeMgCl, 2,5 l, 7,5 mol, 1,7 equiv.) en THF a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a 0 °C durante 2 h y despues se inactivo muy cuidadosamente con cloruro de amonio acuoso saturado (NH4Cl, 1,5 l). La solucion resultante se concentro a presion reducida para retirar la mayor parte de THF. El residuo despues se diluyo con acetato de etilo (EtOAc, 5 l) y la solucion resultante se lavo con agua (2 l). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 2 x 2 l). Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2 l) y salmuera (2 l) y se secaron sobre sulfato sodico anhidro (Na2SO4). La solucion filtrada se concentro a presion reducida y el solido resultante se seco en una estufa de vacfo a 45 °C para proporcionar 1-(4-bromo-3-fluorofenil)etanona (4, 890,8 g, 911,6 g teoricos, rendimiento del 97,7 %) en forma de un solido que se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional. Para 4: 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 8 ppm 7,89-7,84 (m, 2H), 7,71 (dd, 1H, J = 8,30, 1,87 Hz), 2,57 (s, 3H).
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2- (4-Bromo-3-fluorofenil)-2-oxoacetaldetndo (5)
A una solucion de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)etanona (4, 890,8 g, 4,1 mol) en DMSO (4 l) se le anadio lentamente una solucion acuosa al 48 % de hidrogenobromuro (HBr, 1420 ml, 12,5 mol, 3,0 equiv.). La temperatura de reaccion se aumento gradualmente de 20 °C a 50 °C durante el transcurso de la adicion. Despues, la mezcla de reaccion se calento a 60 °C y se agito a 60 °C durante una noche. El sulfuro de dimetilo resultante se retiro por destilacion y el residuo se vertio en agua enfriada con hielo (28 l). El precipitado de color amarillo resultante se recogio por filtracion (guardar el filtrado) y se lavo con agua (5 l). El solido de color amarillo se disolvio en acetato de etilo (EtOAc, 5 l), se lavo con salmuera (1 l) y se seco sobre sulfato sodico anhidro (Na2SO4). Despues, la solucion se concentro a presion reducida y el solido resultante se seco en una estufa de vado a 45 °C para dar el producto deseado, 2-(4- bromo-3-fluorofenil)-2-oxoacetaldel'ndo, en forma de su hidrato (hidrato de 5, 730,6 g, 1020,9 g teoricos, rendimiento del 71,6 %). La fase acuosa (filtrado) se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 l) y la fase organica combinada se lavo con agua (2 x 2 l) y salmuera (2 l) y se seco sobre sulfato sodico anhidro (Na2SO4). La solucion se concentro a presion reducida y el solido resultante se seco en una estufa de vado a 45 °C para dar el segundo extracto de 2-(4- bromo-3-fluorofenil)-2-oxoacetaldel'ndo hidrato (hidrato de 5, 289,4 g, 1020,9 g teoricos, rendimiento del 28,3 %; total 1020 g, 1020,9 g teoricos, rendimiento del 99,9 %) que se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional. Para el hidrato de 5:1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,00-7,70 (m, 3H), 6,69 (s a, 2H), 5,59 (s, 1H).
Ejemplo 11
1-(4-Bromo-3-fluorofenil)-2,2-dietoxietanona (6)
Un matraz de 22 l se cargo con el hidrato de (4-bromo-3-fluorofenil)-2-oxoacetaldel'ndo (5, 1020 g, 4,41 mol), tolueno (7,5 l), ortoformiato de trietilo (1633 g, 1,8 l, 11,04 mol, 2,5 equiv.), acido para-tolueno sulfonico (33,5 g, 0,176 mol, 0,4 equiv.) a temperatura ambiente, y la mezcla de reaccion resultante se calento a 110 °C y se agito a 110 °C durante 6 h. Cuando el analisis por HpLC mostro la reaccion se hada completado, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente antes de verterse en un embudo de separacion de 50 l junto con acetato de etilo (7,5 l) y la solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (NaHCO3, 3 l). La mezcla se agito y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (4 l), se secaron con sulfato sodico (Na2SO4), y se concentraron a presion reducida para proporcionar 1-(4-bromo-3- fluorofenil)-2,2-dietoxietanona en bruto (6, 1240 g, 1345,7 g teoricos, rendimiento del 92,1 %) que se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional. Para 6: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,94-7,94 (m, 2H), 7,78 (dd, 1H, J = 8,51,2,08 Hz), 5,40 (s, 1H), 3,77-3,60 (m, 4H), 1,16-1,14 (m, 6H).
Ejemplo 12
6-(4-Bromo-3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (7)
Un matraz de 22 l se cargo con 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2,2-dietoxietanona (6, 1240 g, 4,07 mol), etanol (11 l), agua (1,4 l), hidroxido potasico (KOH, 910 g, 16,3 mol, 4,0 equiv.), y bicarbonato de aminoguanidina (1105 g, 8,13 mol, 2,0 equiv.) a temperatura ambiente. Despues, la mezcla de reaccion resultante se calento a 75 °C durante 14 h. Cuando el analisis por HPLC mostro que la reaccion de condensacion se hada considerado completa, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente antes de filtrarse. Despues, el filtrado se concentro a presion reducida para retirar la mayor parte de los disolventes. La solucion acuosa residual se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 3 x 6 l). Las capas organicas se combinaron y se concentraron a presion reducida para dar un solido de color pardo oscuro. Este solido se disolvio en etanol (4 l) y la solucion resultante se trato con una solucion acuosa 0,2 M de acido clorddrico (4 l). La suspension resultante se calento posteriormente a 50 °C durante 6 h antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. Una solucion de una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (NaHCO3 2 l) se anadio lentamente a la suspension, y la mezcla resultante se concentro despues a presion reducida para retirar la mayor parte de los disolventes. Despues, el residuo acuoso se trato con acetato de etilo (20 l) para disolver los solidos. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 l). Las capas organicas combinadas se concentraron a presion reducida. Los solidos de color pardo oscuro se trataron con metil terc-butil eter (MTBE, 4 l) y la suspension resultante se calento a 30 °C y se agito a 30 °C durante 30 min. La mezcla se filtro y los solidos (de color verde a naranja) se recogieron (guardar el filtrado) y se lavaron con metil terc-butil eter (MTBE, 2 l) para dar el primer extracto del producto deseado en bruto (7). El filtrado se evaporo a presion reducida, y los solidos de color pardo oscuro resultantes se trataron con metil terc-butil eter (MTBE, 2 l). La suspension resultante se calento a 30 °C y se agito a 30 °C durante 30 min. La mezcla se filtro para dar el segundo extracto del producto en bruto deseado (7) que se lavo con MTBE (1 l). Los solidos combinados se secaron al vado a 40 - 45 °C para proporcionar 6-(4-bromo-
3- fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (7, 585 g, 1095,1 g teoricos, rendimiento del 53,4 %) que se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional. Para 7: ^H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,86 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 10,79 Hz), 7,81 (m, 2H), 7,52 (s a, 2H); CgH6BrFN4 (MW 269,07), LCMS (EI) m/e 269,0/271,1 (M+ + H).
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6-((2-(4-Bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)metil)quinolina (12)
1- (2-Cloro-1-hidroxi-3-(quinolin-6-il)propil)pirrolidin-2,5-diona (11, 228 g, 0,74 mol, 1,1 equiv.) y 6-(4-bromo-3- fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (7, 181 g, 0,673 mol) se suspendieron en 1-butanol (1800 ml) y la suspension resultante se calento a 110 °C y se agito a 110 °C durante 18 h (la mezcla de reaccion se volvio homogenea en este punto). Despues, la mezcla de reaccion se enfrio gradualmente a temperatura ambiente antes de enfriarse adicionalmente a 10 °C en un bano de hielo. El solido de color amarillo resultante se recogio por filtracion (guardar los filtrados de 1-butanol), se lavo con 1-butanol frio (3 x 100 ml) y se seco por succion. Despues, este solido se suspendio en la solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (NaHCO3, 500 ml) y la suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h para neutralizar la sal clorhidrato correspondiente. Despues, la base libre se filtro, se lavo con agua (500 ml) y se seco en una estufa de vado a 45 °C durante 18 h para proporcionar el primer extracto de la 6-((2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)metil)quinolina en bruto (12, 125,1 g,
292,3 g teoricos, rendimiento del 42,8 %). Despues, los filtrados de 1-butanol se concentraron a presion reducida y los solidos resultantes se disolvieron en diclorometano (CH2Cl2, 2 l). La solucion se lavo con la una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (NaHCO3, 1 l), se seco sobre sulfato sodicos (Na2SO4), y se concentro a presion reducida. Despues, el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (SO2, elucion en gradiente de MeOH al 0 - 10 %-CH2Cl2) para proporcionar el segundo extracto de 6-((2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2- b][1,2,4] triazin-7-il)metil)-quinolina (12, 19,7 g, 292,3 g teoricos, rendimiento del 6,7 %; total 144,8 g, 292,3 g teoricos, rendimiento del 49,5 %) en forma de solidos de color amarillo. Para 12: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,23 (s, 1H), 9,11 (dd, 1H, J= 4,98, 1,55 Hz), 8,85 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 8,25 - 8,18 (m, 2H), 8,12 - 8,00 (m, 3H), 7,93 - 7,86 (m, 3H), 4,70 (s, 2H); C21H-,3BrFN5 (MW 434,26), LCMS (EI) m/e 434,00/435,95 (M+ + H).
Ejemplo 14
2- Fluoro-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzonitrilo (13)
6-((2-(4-Bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)metil)quinolina (12, 200 g, 0,461 mol), cianuro de cinc (ZncN2, 32,7 g, 0,277 mol, 0,6 equiv.), polvo de cinc (Zn, 6,0 g, 0,093 mol, 0,2 equiv.) y Pd(dppf)2Cl2 (22,6 g 0,028 mol, 0,06 equiv.) se suspendieron en una solucion premezclada de N,N-dimetil acetamida (dMAc, 2000 ml) y agua (H2O, 40 ml). Despues, la suspension resultante se desgasifico con una corriente de nitrogeno durante 20 min antes de calentarse a 110 °C y se agito a 110 °C durante 1 - 2 h (se observo una solucion homogenea). Cuando el analisis por LC/MS indico que la reaccion se considero completa, la mezcla de reaccion se enfrio en primer lugar a temperatura ambiente y despues en un bano de hielo a 5 °C. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con una mezcla de la solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (NH4Cl ac.), la solucion acuosa concentrada de hidroxido de amonio (NH4OH ac.), y agua (4:1:4 en volumen, 8,1 l) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Los solidos resultantes se recogieron por filtracion y se secaron en una estufa de vacfo durante una noche a 45 °C para proporcionar el producto en bruto deseado (13). Despues, este material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (SO2, elucion en gradiente con trietilamina al 1 % en diclorometano, acetona al 2,5 % y trietilamina al 1 % en diclorometano, acetona al 5,0 % y trietilamina al 1 % en diclorometano, y acetona al
10,0 % y trietilamina al 1 % en diclorometano secuencialmente) para proporcionar el 2-fluoro-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)- imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il)benzonitrilo puro (13, 127,4 g, 175,4 g teoricos, rendimiento del 72,6 %) en forma de solidos de color amarillo. Para 13: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,24 (s, 1 H), 8,81 (dd, 1H, J = 4,15, 1,66 Hz), 8,26 - 8,12 (m, 4H), 8,02 (s, 1H), 7,95 - 7,93 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H, J = 8,71, 2,08 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,70, 4,15 Hz), 4,62 (s, 2H); C22H13FN6 (MW 380,38), LCMS (EI) m/e 381,0 (M+ + H).
Ejemplo 15
6-(3,3-Dietoxiprop-1-inil)quinolina (22)
Una mezcla de 6-bromoquinolina (8, 2,63 g, 12,6 mmol), propargilaldehffdo dietil acetal (3,73 ml, 25,2 mmol, 2,0 equiv.), trietilamina (TEA, 12,7 ml, 90,8 mmol, 7,2 equiv.), yoduro de cobre (I) (Cul, 24,0 mg, 0,126 mmol, 0,01 equiv.), y trifenilfosfina (PPh3, 0,39716 g, 1,5142 mmol, 0,12 equiv.) en N,N-dimetilformamida (DMF, 15,6 ml, 202 mmol) se desgasifico con burbujeo de nitrogeno durante 5 min. Se anadio acetato de paladio (Pd(OAc)2, 0,08499 g, 0,3786 mmol, 0,03 equiv.) y la mezcla se desgasifico con burbujeo de nitrogeno durante 5 min. La mezcla de reaccion se calento a 90 °C en una atmosfera de nitrogeno con agitacion. Despues de 3 h y 10 min, el analisis por HPLC indico que la reaccion estaba completa. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (EtOAc, 100 ml) y se lavo con agua (H2O, 2 x 100 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 20 ml). Despues, los extractos organicos combinados se concentraron a presion reducida para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color negro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (SiO2, EtOAc al 0 - 40 % en elucion en gradiente de hexano) para proporcionar 6-(3,3-dietoxiprop-1-inil)quinolina (22, 3,2 g, 3,22 g teoricos, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite incoloro. Para 22: 1H RMN (400 MHz, DMSo-d6) 8 ppm 8,92 (dd, 1H, J=4,35 Hz, 1,86 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,40 Hz, 1,66 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 1,78 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8,71 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 8,71 Hz, 1,87 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,09 Hz, 4,05 Hz), 5,58 (s, 1H), 3,75 - 3,55 (m, 4H), 1,17 (t, 6H, J= 7,16 Hz); C16H17NO2 (MW 255,31), LCMS (EI) m/e 256,0 (M+ + H).
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Ejemplo 16
6-(3,3-Dietoxipropil)quinolina (23)
Metodo A. Se anadio 3,3-dietoxi-1-propeno (548 g, 4,2 mol, 1,75 equiv.) en un matraz de 22 l cargado con una solucion 0,5 M de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano en tetrahidrofurano (solucion de 9-BBN en THF, 8,4 l, 4,2 mol, 1,75 equiv.) a temperatura ambiente (la temperatura interna se elevo a 40 °C) durante 1 h. La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. Momento en el que la 1H RMN de una alfcuota de la mezcla de reaccion indico que todo el 3,3-dietoxi-1-propeno se ha^a consumido. Se anadieron 6-bromoquinolina (8, 500 g, 2,4 mol, 1,0 equiv.), carbonato potasico (K2CO3, 662 g, 4,8 mol, 2,0 equiv.), triciclohexilfosfina (67,4 g, 0,24 mol, 0,1 equiv.), acetato de paladio (Pd(OAc)2, 27 g, 0,12 mol, 0,05 equiv.) y agua (90 ml) a la mezcla de reaccion en ese orden seguido de desgasificacion con nitrogeno durante 0,5 h. Despues, la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 4 h. Una vez que el analisis por TLC y LC/MS mostro que el material de partida se habfa consumido, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente con agitacion antes de inactivarse con agua (7,5 l) y acetato de etilo (EtOAc, 7,5 l). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 4 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada de salmuera (NaCl, 4 l), se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSO4) y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (SO2, 10-60 % de acetato de etilo en una solucion de gradiente de heptano) para proporcionar 6-(3,3- dietoxipropil)quinolina (23, 520 g, 622,4 g teoricos, rendimiento del 83,5 %) en forma de un aceite incoloro. Para 23: 1HRMN (DMSO-d6, 300MHz) 8 ppm 8,81 (dd, 1H, J= 4,23 Hz, 1,73 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 8,07 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 8,62 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 8,63 Hz, 1,92 Hz), 7,46 (dd, 1H, J= 8,25 Hz, 4,22 Hz), 4,46 (t, 1H, J= 5,60 Hz), 3,61 - 3,38 (m, 4H), 2,79 (t, 2H, J = 8,53 Hz), 1,95 -1,85 (m, 2H), 1,11 (t, 6H, J= 6,84 Hz); C16H21NO2 (MW 259,34), LCMS (EI) m/e 260,2 (M+ + H).
Metodo A - Alternativo. Se genero 9-BBN in situ y se uso para preparar el compuesto 23 que se describe como se indica a continuacion: En una atmosfera de nitrogeno se cargo 1,2-dimetoxietano anhidro (DME, 47,0 ml) en un matraz de 3 bocas de 500 ml equipado con un aparato de destilacion. Se anadio complejo de borano-sulfuro de dimetilo (12,1 g, 151 mmol, 2 equiv.) y la temperatura de la solucion aumento de 20 a 22 °C. A esta solucion, se anadio gota a gota 1,5-ciclooctadieno (16,3 g, 151 mmol, 2 equiv.) durante un periodo de 30 min para mantener una temperatura de la reaccion de 50 - 60 °C, momento durante el cual se recogio una pequena cantidad de sulfuro de dimetilo por el aparato de destilacion. Despues, la mezcla de reaccion se destilo en una atmosfera de nitrogeno hasta que la temperatura del destilado alcanzo 84 °C. Los destilados recogidos teman un volumen de ~ 21 ml. El
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bano de aceite se retiro y se anadio THF anhidro (49 ml). Se recogio una pequena muestra de la mezcla de reaccion para el analisis de 1H RMN y el resultado indico que la olefina se habfa consumido. Esta solucion de 9-BBN se uso directamente en la siguiente etapa.
A la solucion anterior de 9-BBN, se le anadio gota a gota 3,3-dietoxi-1-propeno (19,3 g, 142 mmol, 1,89 equiv.) mientras se mantema la temperatura por debajo de 30 °C. La reaccion es ligeramente exotermica y un precipitado de color blanco se disolvio lentamente. Despues, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h.
A la solucion preparada anteriormente se le anadieron 6-bromoquinolina (8, 15,7 g, 75,4 mmol, 1 equiv.), triciclohexilfosfina (1,27 g, 4,52 mmol, 0,06 equiv.), carbonato potasico (20,8 g, 151 mmol, 2 equiv.), y agua (0,421 ml, 23,4 mmol). La mezcla se desgasifico con burbujeo de nitrogeno durante 10 - 15 min. Se anadio acetato de paladio (Pd(OAc)2, 0,508 g, 2,26 mmol, 0,03 equiv.) y el burbujeo de nitrogeno continuo durante 10 min mas. La mezcla de reaccion se calento a 75 °C y se mantuvo a 75 - 78 °C durante 2 - 3 h. Cuando el analisis por HPLC mostro la finalizacion de la reaccion, el calentamiento se interrumpio y la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Se anadieron acetato de etilo (EtOAc, 162 ml) y agua (H2O, 162 ml) y la capa organica se separo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 2 x 60 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (gel de sflice, elucion en gradiente de EtOAc al 0 - 40 % en hexano) para proporcionar 6-(3,3- dietoxipropil)quinolina (23, 17,6 g, 19,6 g teoricos, rendimiento del 90 %) en forma de un aceite transparente, que se encontro como identico al material fabricado a partir del Metodo A en cada aspecto comparable.
Metodo B. Una mezcla de 6-(3,3-dietoxiprop-1-in-1-il)quinolina (22, 56 mg, 0,22 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (5 mg) en THF (5 ml) se hidrogeno en una atmosfera de H2 a 1 atm durante 6 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite y el lecho de celite se lavo con THF (2 x 2 ml). Los filtrados combinados se concentraron a presion reducida para proporcionar 6-(3,3-dietoxipropil)quinolina (23, 56 mg, 57 mg teoricos, rendimiento del 98 %) en forma de un aceite transparente, que se encontro que era suficientemente puro para usarse en la siguiente reaccion sin purificacion adicional, y era identico al material fabricado a partir del Metodo A en cada aspecto comparable.
Ejemplo 17
3-(Quinolin-6-il)propanal (9)
Metodo 1. Un matraz de 22 l se cargo con tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (70,0 g, 0,076 mol, 0,015 equiv.), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio (44 g, 0,152 mol, 0,03 equiv.), y dioxano (12 l) a temperatura ambiente. Despues, la solucion resultante se desgasifico con una corriente estable de nitrogeno durante 20 min antes de anadir 6-bromoquinolina (8, 1055 g, 5,07 mol, 1,0 equiv.), alcohol alflico (588 g, 10,1 mol, 2,0 equiv.), y N-metil-N- ciclohexilciclohexilamina (1186 g, 6,08 mol, 1,2 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se agito de 50 - a 55 °C durante 8 -12 h. Cuando el analisis por TLC y LC/MS mostro que la reaccion se considero completa, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente antes de anadir metil terc-butil eter (MTBE, 10 l) a la mezcla de reaccion. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 10 min antes de filtrarse a traves de un lecho de celite. El filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (SiO2, acetato de etilo al 20 - 80 % en elucion en gradiente de heptano) para proporcionar 3- (quinolin-6-il)propanal (9, 495 g, 939,1 g teoricos, rendimiento del 52,7 %) en forma de un aceite de color amarillo, que solidifico parcialmente despues de un periodo de reposo a 0 - 5 °C. Para 9: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,75 (t, 1H, J = 1,24 Hz), 8,83 (dd, 1H, J = 4,15 Hz, 1,66 Hz), 8,25 (dd, 1H, J = 8,3, 1,03 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,71 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 1,45 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,72 Hz, 2,08 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,30 Hz, 4,36 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 7,26 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,26 Hz); C12H11NO (MW 185,22), LCMS (EI) m/e 186 (M+ + H).
Metodo 2. Una solucion de 6-(3,3-dietoxipropil)quinolina (23, Metodo A del Ejemplo 16, 520 g, 2,08 mol, 1,0 equiv.) en acetato de etilo (EtOAc, 2,2 l) se enfrio a 0 °C antes de anadir una solucion acuosa 2 N de acido clorhndrico (HCl) (2,2 l) durante 1 h mientras se mantiene la temperatura de reaccion por debajo de 5 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 2 h mas a 0 - 5 °C. Cuando el analisis por TLC y HPLC/MS indico que la reaccion se habfa completado, la reaccion se interrumpio con una solucion acuosa enfriada con hielo 3 N de hidroxido sodico (NaOH) a 0 °C hasta que el pH estuvo entre 8 a 9. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 2 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 l), se secaron con sulfato sodico (Na2SO4), y se concentraron a presion reducida para proporcionar 3-(quinolin-6-il)propanal en bruto (9, 385,3 g,
385,3 g teoricos, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite de color amarillo, que se encontro que era identico al material obtenido a partir del Metodo 1 en cada aspecto comparable. Dado que se encontro que este material en bruto era suficientemente puro, se uso directamente en una reaccion posterior sin purificacion adicional.
Metodo 3. Un matraz de 22 l cargado con una solucion 0,5 M de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano en tetrahidrofurano (9- BBN, 5,75 l, 2,89 mol, 2,0 equiv.) y tetrahidrofurano (THF, 6 l) se trato con 3,3-dietoxi-1-propeno (393 g, 3,02 mol, 2,10 equiv.) a 0 - 5 °C y la mezcla de reaccion resultante se calento posteriormente a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 14 h. Se anadieron 6-bromoquinolina (8, 300 g, 1,44 mol, 1,0 equiv.), acetato
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de paladio (Pd(OAc)2, 16,1 g, 0,072 mol, 0,05 equiv.), carbonato potasico (K2CO3, 398 g, 2,89 mol, 2,0 equiv.), triciclohexilfosfina (22,3 g, 0,079 mol, 0,055 equiv.), y agua (52 g, 2,8 mol) a la mezcla de reaccion a temperatura ambiente antes de desgasificarse con nitrogeno durante 1 h. La mezcla de reaccion resultante se calento a 75 °C durante 1 h. Cuando el analisis por TLC y LC/MS mostro que la reaccion se consideraba completa, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadio agua (2 l) para disolver las sales. Despues, la mezcla resultante se concentro a presion reducida hasta un volumen de aproximadamente 4 l antes de filtrarse a traves de un lecho de Celite. El lecho de Celite se lavo con acetato de etilo (EtOAc, 2 l). El filtrado se concentro a presion reducida hasta un volumen de aproximadamente 2 l y esta solucion residual se anadio entonces lentamente durante 5 min en un matraz que contema una solucion acuosa 2,0 M de acido clortndrico (HCl) (2 l) a 0 - 5 °C. La solucion resultante se agito a 0 - 5 °C durante 14 h antes de inactivarse con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (solucion de NaHCO3 a 0 °C hasta que el pH estuvo entre 8 a 9. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 2 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (1 l), se secaron con sulfato sodico (Na2SO4), y se concentraron a presion reducida. El residuo, que contema el 3-(quinolin-6- il)propanal en bruto (9) se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (SO2, acetato de etilo al 20 - 80 % en elucion en gradiente de heptano) para proporcionar 3-(quinolin-6-il)propanal (9, 139 g, 266,7 g teoricos, rendimiento del 52,1 %) en forma de un aceite de color amarillo, que se encontro que era identico al material obtenido a partir de los Metodos 1 y 2.
Ejemplo 18
1-(2-Cloro-1-hidroxi-3-(quinolin-6-il)propil)pirrolidin-2,5-diona (11)
Metodo I. Una solucion de 3-(quinolin-6-il)propanal (9, 407 g, 2,2 mol, 1,0 equiv.) en cloroformo (CHCh, 1700 ml) se enfrio a 0 °C antes de anadir prolina (52 g, 0,44 mol, 0,2 equiv.) y N-clorosuccinimida (NCS, 303 g, 2,31 mol, 1,05 equiv.). La mezcla de reaccion resultante se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente (se volvio homogenea) y se agito a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion era exotermica a aproximadamente 40 °C cuando alcanzo la temperatura ambiente y en este punto se habfa formado un precipitado. Una vez que el analisis por TLC y LC/MS mostro que la reaccion se considero completa, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (EtOAc, 1700 ml) y la mezcla resultante se enfrio a 0 °C. El solido se recogio por filtracion y la torta solida humeda recogida se puso en un matraz y se trituro con agua (750 ml). La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min antes de recoger los solidos por filtracion. Los solidos recogidos se lavaron con agua (250 ml) y metil terc-butil eter (MTBE, 500 ml) y se secaron en una estufa de vacfo a 45 °C a un peso constante para proporcionar 1-(2-cloro-1-hidroxi-3-(quinolin-6-il)propil)pirrolidin-2,5-diona (11, 378,7 g, 701,3 g teoricos, rendimiento del 54 %) en forma de un polvo de color blanquecino. Para 11: 1HRMN (DMSO-d6, 400MHz) 8 ppm 8,86 (dd, 1H, J = 4,15 Hz, 1,66 Hz), 8,33 (dd, 1H, J = 8,51 Hz, 1,04 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,72 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 1,66 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 8,51 Hz, 1,87 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 8,29 Hz, 4,15 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 7,05 Hz), 5,28 (dd, 1H, J= 9,54 Hz, 6,85 Hz), 5,07 (dt, 1H, J= 9,75 Hz, 2,70 Hz), 3,65 (dd, 1H, J= 14,52 Hz, 2,49 Hz), 3,09 (dd, 1H, J = 14,52 Hz, 9,75 Hz), 2,64 (s, 4H); C^H-iaCl^Os (MW 318,75), LCMS (EI) m/e 319,2 (M+ + H).
Metodo II. Una solucion de 3-quinolin-6-ilpropanal (9, 74,8 g, 0,404 mol) en acetonitrilo (202 ml, 3,87 mol) se enfrio a 0 °C antes de anadir L-prolina (4,70 g, 0,0404 mol, 0,10 equiv.), acido benzoico (4,96 g, 0,0404 mol, 0,10 equiv.), y N-clorosuccinimida (NCS, 57,8 g, 0,424 mol, 1,05 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 3 h y la solucion transparente resultante se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se convirtio en una suspension espesa y el analisis por LCMS mostro la finalizacion de la reaccion. Se anadio acetato de etilo (EtOAc, 202 ml) a la mezcla de reaccion y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con acetato de etilo (EtOAc, 100 ml) y se secaron al vacfo a 40 - 45 °C a un peso constante para proporcionar 1-(2-cloro-1-hidroxi-3- (quinolin-6-il)propil)pirrolidin-2,5-diona (11, 88,8 g, 128,8 g teoricos, rendimiento del 69 %) en forma de un polvo blanquecino, que se encontro que era identico al material fabricado a partir del metodo I en cada aspecto comparable.
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Esquema 3 (Ejemplos 14-21)
I ICI ivyic
HvfcOtVTEA
CaHiChFNA
P Mb Iffl .10
P. Mol.: 472.30
rCI ac. on ^'tOH
71. lK.IO*hl<Jr;ilti
qnH,rF4hO
Cj^a^o
P r. Ini 412 42
■■ Mol -OS 1J
Ejemplo 19
Acido 2-fluoro-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzoico (14)
Una suspension de 2-fluoro-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzonitrilo (13, 277,5 g, 0,73 mol,
1.0 equiv.) en acido clorhndrico concentrado (2500 ml) y agua (250 ml) se calento a 100 °C (homogenea en este punto) y se agito a aproximadamente 100 °C durante 18 h. Cuando el analisis por LC/MS indico que la reaccion se considero completa, la mezcla de reaccion se enfrio a 70 - 80 °C antes de diluirse con agua (2500 ml). La mezcla de reaccion diluida resultante se enfrio entonces a temperatura ambiente (se formo un solido de color amarillo a 40 - 50 °C) y posteriormente a 0 - 5 °C. Despues, los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con una pequena cantidad de HCl acuoso 1 N (100 ml), y se secaron en una estufa de vado a 45 °C a un peso constante para proporcionar acido 2-fluoro-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzoico (14, 271 g, 291,5 g teoricos, rendimiento del 93 %) en forma de polvos de color amarillo a amarillo brillante. Para 14: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,34 (s, 1H), 9,23 (dd, 1H, J = 5,19 Hz, 1,45 Hz), 9,08 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 8,92 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 1,24 Hz), 8,18 (dd, 1H, J = 8,72 Hz, 1,87 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,08 - 8,00 (m, 4H), 4,75 (s, 2H); C22H16Cl2FNsO2 (MW 472,30), C22H14FN5O2 (base libre: MW 399,38), LCMS (EI) m/e 400,0 (M+ + H).
Ejemplo 20
2-Fluoro-N-metil-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzamida (15).
Una suspension de acido 2-fluoro-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzoico (14, 431,4 g, 0,914 mol, 1,0 equiv.) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP, 570 g, 1,1 mol, 1,2 equiv.) en N,N-dimetilformamida (DMF, 3700 ml) se trato con una solucion 2 M de metilamina en THF (1830 ml, 3,656 mol,
4.0 equiv.) durante 15 min a temperatura ambiente. La temperatura de reaccion aumento a 30 °C durante la adicion de metilamina y la mezcla de reaccion se volvio homogenea una vez que se completo la adicion de metilamina. Despues, a la mezcla de reaccion se le anadio trietilamina (TEA, 382 ml, 2,742 mol, 3,0 equiv.) y la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 - 4 h. Cuando el analisis por Lc/MS mostro que la reaccion de acoplamiento se considero completa, la mezcla de reaccion se trato con agua (950 ml). La suspension resultante se enfrio a 0 - 5 °C en un bano de hielo y se agito a 0 - 5 °C durante 30 min. Los solidos se recogieron por filtracion y se lavaron con agua (200 ml). Despues, la torta solida humeda se suspendio en una mezcla de agua y acetonitrilo (1/1 en volumen, 2000 ml) y la suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavo con agua y acetonitrilo, y se seco en una estufa de vado a 40 - 45 °C a un peso constante para proporcionar 2-fluoro-N-metil-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il)benzamida (15, 322 g, 377 g teoricos, rendimiento del 85,4 %) en forma de polvos de color amarillo a amarillo brillante. Para 15: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,20 (s, 1H), 8,82 (dd, 1H, J = 4,05, 1,56 Hz), 8,38 (m a, 1H), 8,27 (dd, 1H, J= 8,50 Hz, 1,25 Hz), 8,06 - 7,93 (m, 5H), 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H, J= 8,40 Hz, 4,35 Hz), 4,62 (s, 2H), 2,78 (d, 3H, J= 4,36 Hz); C23H17FN6O (MW 412,42), LCMS (EI) m/e 413,1 (M+ + H).
Ejemplo 21
Diclorhidrato de 2-fluoro-N-metil-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzamida (21, diclorhidrato)
Una suspension de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazolo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida (15, 421,2 g, 1,021 mol) en metanol (MeOH, 6600 ml) se calento a 55 °C antes de anadir gota a gota una solucion premezclada de acido clorhfdrico acuoso concentrado (HCl, conc. 37 % en peso, 12 M, 420 ml, 5,10 mol, 5,0 equiv.) en alcohol
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isopropilico (IPA, 1510 ml) a 55 °C. La solucion transparente resultante se agito a 55 °C durante 30 min antes de anadir metil terc-butil eter (MTBE, 6750 ml) a traves de un embudo de adicion durante 30 min. Los solidos se eliminaron por precipitacion lentamente despues de la adicion de metil terc-butil eter. La mezcla resultante se agito a 55 °C durante 1 h mas antes de enfriarse gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperature ambiente durante una noche. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con metil terc-butil eter (MTBE, 3 x 500 ml), y se secaron en una estufa de vado a 45 - 55 °C con respecto a un peso constante. El diclorhidrato de 2- fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazolo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida deseado (21, diclorhidrato, 470,7 g, 495,5 g teoricos, rendimiento del 95 %) se obtuvo en forma de solidos cristalinos de color blanquecino a amarillo claro. Para 21 (diclorhidrato): p.f. (descomp.) 222 °C; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,46 (s, 1H), 9,25 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, 1,4 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,51 (m, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 1,8 Hz), 8,09-8,02 (m, 3H), 7,79 (dd, 1H, J = 7,5 Hz, 8,3 Hz), 4,77 (s, 2H), 2,78 (s, 3H, J= 4,5 Hz); 13C RMN (100 MHz, DMSO-da) 8 ppm 163,4, 159,4 (d, J= 249,9 Hz), 145,8, 145,4, 144,5, 143,8, 140,4, 138,8, 136,8, 135,9, 135,7 (J = 8,6 Hz), 131,2 (J = 3,1 Hz), 130,7, 128,7, 128,2, 126,2 (J = 14,9 Hz), 126,0, 123,1 (J= 3 Hz), 122,5, 121,0, 114,9 (J = 5,6 Hz), 28,4, 26,3; 19F RMN (376,3 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -113,2; C23H17FN6O (base libre, MW 412,42), LCMS (EI) m/e 413,1 (M+ + H) y 435,0 (M+ + Na).
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Ejemplo 22
1,2,4-Triazin-3-amina (16)
Una solucion acuosa de glioxal (57 kg de una solucion acuosa al 40 % en peso, 393 mol, 0,73 equiv.) se anadio a una suspension de bicarbonato de aminoguanidina (73 kg, 536,3 mol) en agua (400 l) a temperatura ambiente. El desprendimiento de dioxido de carbono (CO2) comenzo casi inmediatamente. Despues, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h y el desprendimiento de gas se detuvo virtualmente despues de aproximadamente 2 h. Despues, la mezcla de reaccion se filtro, y el filtrado se evaporo a sequedad a presion reducida. Despues, el residuo se extrajo con metanol frio (MeOH, 3 x 120 l), y la solucion de metanol combinada se enfrio a 0 - 5 °C antes de filtrarse para retirar los solidos residuales. Despues, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se recristalizo en acetonitrilo para proporcionar 1,2,4-triazin-3-amina (16, 34 kg, 37,76 kg teoricos, rendimiento del 90 %) en forma de agujas finas de color blanco. Para 16: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,54 (d, 1H, J= 2,33 Hz), 8,20 (d, 1H, J= 2,33 Hz), 7,15 (s a, 2H).
Ejemplo 23
6-Bromo-1,2,4-triazin-3-amina (17)
Una solucion de 1,2,4-triazin-3-amina (16, 33 kg, 343,4 mol) en agua (500 l) y acetonitrilo (300 l) se trato con N- bromosuccinimida (NBS, 66 kg, 370 mol, 1,08 equiv.) a 5 - 15 °C, y la mezcla de reaccion resultante se agito a 10 - 15 °C durante 1 - 4 h. Cuando el analisis por TLC y LC/MS mostro que la reaccion de bromacion se considero completa, la mezcla de reaccion se trato con una solucion acuosa saturada de carbonato sodico (Na2CO3). Despues, la solucion resultante se extrajo con acetato de etilo (EtOAc, 3 x 500 l). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 l), se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSO4), y se concentraron a presion reducida para proporcionar 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amina (17, 10,3 kg, 60 kg teoricos, rendimiento del 17,2 %) en forma de polvos de color amarillo a pardo. Para 17: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,39 (s, 1H), 7,47 (a, 2H); CaHaBrN (MW 174,99), LCMS (EI) m/e 175,0/176,9 (M+ + H).
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2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (19)
Etapa 1. Una solucion de 2-fluoro-4-bromobenzonitrilo (18, 12,5 kg, 62,5 mol) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 30 l) se trato con una solucion de cloruro de isopropilmagnesio generada a partir de magnesio (Mg, 1,8 kg, 150 mol, 1,2 equiv.) y 2-cloropropano (7,2 kg, 92 mol, 1,47 equiv.) en THF (20 l) y 2-(2-(dimetilamino)etoxi)-N,N-dimetiletanamina (11 kg, 69 mol, 1,1 equiv.) a temperatura ambiente. Despues, la mezcla resultante se agito a 12 - 20 °C durante 2 h mas antes de tratarse con trimetilborato (9 kg, 86,7 mol, 1,4 equiv.) a 10 -15 °C. La mezcla de reaccion se agito a 7 -16 °C durante 40 min. Cuando el analisis por TLC y LC/MS mostro que la reaccion se considero completa, la mezcla de reaccion se inactivo con acido clorlddrico acuoso 1 N (HCl, 35 kg) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion acuosa inactivada se extrajo entonces con acetato de etilo (EtOAc, 4 x 35 l). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (50 l), se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSO4), y se concentraron a presion reducida. Despues, los solidos residuales se recristalizaron en acetonitrilo (20 l) y hexanos (45 l) para proporcionar el acido 3-fluoro-4-cianofenil boronico en bruto correspondiente (5,0 kg, rendimiento del 48 %).
Etapa 2. Una suspension del acido 3-fluoro-4-cianofenil boronico en bruto (9,2 kg, 55,8 mol) en ciclohexano (150 l) se trato con pinacol (13,2 kg, 111,6 mol, 2,0 equiv.) a temperatura ambiente, y la mezcla de reaccion resultante se calento a 40 °C durante 4 h. Cuando el analisis por TLC y LC/MS mostro que la reaccion se considero completa, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente antes de lavarse con agua (2 x 75 l). Despues, la capa organica se seco sobre sulfato de magnesio (MgSO4) y se concentro a presion reducida para proporcionar 2-fluoro-
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (19, 11,8 kg, 13,8 kg teoricos, rendimiento del 85,6 %) en forma de un solido de color amarillo claro. Para 19: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,92 (t, 1H, J= 7,00 Hz), 7,62 (m, 2H), 1,29 (s, 12 H).
Ejemplo 25
4-(3-Amino-1,2,4-triazin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo (20).
Una mezcla de 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amina (17, 100,0 g, 571,47 mmol) y 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (19, 145,43 g, 588,61 mmol, 1,03 equiv.) en 1,4-dioxano (1200 ml) se agito a temperatura ambiente durante 10 min antes de anadir carbonato potasico (K2CO3, 355,4 g, 2572 mmol) en agua (600 ml) para dar una solucion de color rojo intensa. La mezcla se desgasifico por burbujeo con nitrogeno durante 10 min antes de anadir complejo de 1,1'-bis(difenil fosfino)ferroceno dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (Pd(dppf)2Cl2, 14,14 g, 17,14 mmol, 0,03 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se desgasifico por burbujeo con nitrogeno durante 10 min y despues se calento a 86 °C en una atmosfera de nitrogeno.
Despues de 2 h, el analisis por HPLC mostro que la reaccion se considero completa, y la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues a 0 - 5 °C con un bano de hielo-agua. Se anadio 1,4-dioxano (400 ml) a la mezcla de reaccion enfriada antes de anadir gota a gota una solucion acuosa 3,3 M de acido clorhfdrico (HCl, 1900 ml) con agitacion para ajustar el pH a 0,40 - 0,93. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min y se filtro. El solido recogido se agito con 1,4-dioxano (260 ml) y despues se anadio HCl 1 N (400 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 min y se filtro. El filtrado se combino con el filtrado obtenido anteriormente y se lavo con acetato de etilo (EtOAc, 2 x 2 l). Los extractos de acetato de etilo combinados se extrajeron con una solucion acuosa 1 N de acido clorlddrico (HCl, 3 x 200 ml). Despues, la solucion acuosa combinada se trato con carbon activado (20 g) y se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtro a traves de un lecho de celite y el filtrado se enfrio a 0 - 5 °C con un bano de hielo-agua. Se anadio gota a gota una solucion al 50 % de hidroxido sodico en agua (NaOH, 240 ml, 4500 mmol) a 5-12 °C para ajustar el pH a 10,6 -11,6. La mezcla se agito a 0 - 5 °C durante 30 min y despues se filtro. Los solidos recogidos se lavaron con hidroxido de amonio acuoso (1 a 3 de NH4OH concentrado al 28 % con respecto a agua, 1900 ml) y se secaron al vado a 40 - 45 °C a peso constante para proporcionar 4-(3-amino-1,2,4-triazin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo (20, 101,2 g, 122,9 g teoricos, rendimiento del
82,3 %) en forma de un polvo de color blanquecino. Para 20: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,94 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 11,41 Hz), 8,08 -8,00 (m, 2 H), 7,71 (s a, 2 H); C10H6FN5 (MW 215,19), LCMS (EI) m/e 215,9 (M+ + H).
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2-Fluoro-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzonitrilo (13).
Etapa 1. Un reactor de 22 l equipado con un agitador de helice, un termopar, un aparato de destilacion, y una entrada de nitrogeno se purgo con nitrogeno antes de cargar 4-(3-amino-1,2,4-triazin-6-il)-2-fluorobenzonitrilo (20, 300 g, 1,39 mol), 1 -(2-cloro-1 -hidroxi-3-(quinolin-6-il)propil)pirrolidin-2,5-diona (11, 635 g, 1,99 mol, 1,43 equiv.), y etilenglicol (3,0 l) en el reactor a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se calento a 130-140 °C con nitrogeno en burbujeo continuamente. El destilado se recogio con el aparato de destilacion. Despues de 3 - 4 h, el analisis por HPLC indico que la reaccion se considero completa (presencia de <1,5 % de material de partida 20). La mezcla de reaccion se enfrio gradualmente a temperatura ambiente. Se anadio una solucion acuosa al 2,5 % de carbonato sodico (Na2CO3, 14,1 l) con agitacion al reactor durante 60 min y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 - 2 h. Despues, la mezcla se filtro, y el solido se lavo con agua (9,6 l) y se seco al vado para proporcionar el producto en bruto deseado (13, 980,4 g), que se combino con varios lotes diferentes para la purificacion como se describe a continuacion.
Etapa 2. Una solucion del producto en bruto (13, 2754 g) en cloruro de metileno (CH2O2, 37,8 l) y metanol (0,54 l) se trato con gel de silice (SO2, 2700 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla se filtro y la torta de filtro se lavo con una mezcla de CH2Cl2 (18 l) y metanol (0,26 l). Los filtrados combinados se trataron con gel de sflice (SO2, 1800 g) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 90 min y despues se filtro. La torta de filtro se lavo con una mezcla de CH2Cl2 (18 l) y metanol (0,26 l). Los filtrados combinados se concentraron a presion reducida a 20 - 60 °C a aproximadamente 8 - 12 l. El residuo se trato en porciones con una mezcla de isopropanol (IPA) y agua (1:1, 9 l) y la destilacion se continuo a 1 atm de presion hasta que la temperatura alcanzo 68 - 75 °C. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y los solidos se recogieron por filtracion. Los solidos recogidos se lavaron con isopropanol (IPA, 3,6 l) y se secaron al vado a 40 - 45 °C a peso constante para proporcionar 2-fluoro-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il)benzonitrilo puro (13, 940,27 g) en forma de un polvo de color amarillo brillante. La reaccion anterior y el proceso de purificacion dieron el producto 13 con un rendimiento del 59 - 64 %. Los datos espectroscopicos del compuesto 13 hecho por este proceso sintetico se encontraron como identicos a los obtenidos a partir del material hecho por cianacion del compuesto 12 descrito previamente. Para 13: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,24 (s, 1H), 8,81 (dd, 1H, J = 4,15, 1,66 Hz), 8,26 - 8,12 (m, 4H), 8,02 (s, 1H), 7,95 - 7,93 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H, J = 8,71, 2,08 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,70,4,15 Hz), 4,62 (s, 2H); C22H13FN6 (MW 380,38), LCMS (EI) m/e 381,0 (M+ + H).
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Esquema 6 (Ejemplos 27-19)
MeNBj
EDCi.HCEI
C-mH^FNcC
P. Md 399.33
P Udl. *12 42
liSOQ:
-IL s; ataKu
-ICI aovazetana
L K Ul
C,,H,.CkFNcO
P M31. 412.42
P. Md
Ejemplo 27
Acido 2-fluoro-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzoico (14).
En un reactor de 22 l equipado con un agitador de helice, un termopar, y una entrada de nitrogeno se cargo el compuesto 13 (900 g, 2,37 mol), agua (0,9 l), y HCl concentrado (9,1 l) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se calento a 100 °C durante 12 h. Cuando el analisis por HPLC mostro que la reaccion se habfa completado, la mezcla de reaccion se enfrio a 90 °C y se anadio agua (4,9 l) durante 15 min mientras se mantuvo la temperatura A 65 - 90 °C. La mezcla de reaccion se enfrio adicionalmente a temperatura ambiente y se agito a
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temperature ambiente durante 3 h. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con agua (1,2 l) y se secaron al vado a 40 - 45 °C a un peso constante para proporcionar acido 2-fluoro-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il)benzoico (l4, 945 g, 946,5 g teoricos, rendimiento del 99,8 %) en forma de un solido de color amarillo claro, que se encontro que era identico al material fabricado por el metodo anterior. Para 14: 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,34 (s, 1H), 9,23 (dd, 1H, J = 5,19 Hz, 1,45 Hz), 9,08 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 8,38 (d, 1H, J= 8,92 Hz), 8,30 (d, 1H, J= 1,24 Hz), 8,18 (dd, 1H, J= 8,72 Hz, 1,87 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,08-8,00 (m, 4H), 4,75 (s, 2H); C22H16Cl2FN5O2 (MW 472,30), C22H14FN5O2 (base libre: MW 399,38), LCMS (EI) m/e 400,0 (M+ + H).
Ejemplo 28
2-Fluoro-N-metil-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzamida (15).
Metodo A. En una solucion agitada de acido 2-fluoro-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzoico (14, 1000 g, 2,12 mol) en acetonitrilo (5 l) y CH2O2 (10 l) se cargaron HoBt (358 g, 2,65 mol, 1,25 equiv.), y clorhidrato de EDC (508,4 g, 2,65 mol, 1,25 equiv.) a temperatura ambiente. Despues, se anadio otra porcion de CH2Cl2 (10 l) a la mezcla de reaccion y la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 20 min. Se anadio una solucion 2,0 M de metilamina (MeNH2) en THF (3,44 l, 6,88 mol, 3,25 equiv.) con agitacion mientras se mantuvo la temperatura a 15 - 30 °C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h antes de anadir una porcion adicional de una solucion 2,0 M de metilamina (MeNH2) en THF (1,06 l, 2,12 mol, 1 equiv.). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h y se anadio una segunda porcion de clorhidrato de EDC (406 g, 2,12 mol, 1 equiv.) y la agitacion se continuo durante 6 h. Cuando el analisis por HPLC mostro que quedaba menos del 1 % de material de partida (14), la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida a <50 °C. Durante la destilacion se anadio acetonitrilo (20 l) y la destilacion se continuo hasta que el volumen restante fue de aproximadamente 20 l. El residuo se trato con una solucion acuosa al 2,5 % de carbonato sodico (Na2CO3, 40 l) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con agua (3 x 4,0 l), se secaron al aire tirando vado por el filtro para proporcionar el producto en bruto deseado (15). Los solidos en bruto se trataron con CH2O2 (17,6 l) y MeOH (5,2 l) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agito hasta obtener una solucion transparente. La solucion se filtro para retirar los materiales insolubles. Con agitacion vigorosa, se anadio una solucion acuosa al 2,5 % de carbonato sodico (Na2CO3, 17,6 l) al filtrado y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 60 min para dar una suspension. Se anadio heptano (20 l) y la mezcla se agito durante 60 min mas. La mezcla se filtro y el solido se lavo secuencialmente con agua (3 x 4,0 l) y heptano (4,0 l), y se seco al vado para proporcionar 2-fluoro-N-metil-4-(7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzamida (15, 1095,3 g, 874,3 g teoricos) en forma de un solido de color amarillo brillante, que se encontro que no estaba totalmente seco y conterna ~ 25 % de disolventes residuales. Este solido humedo se uso directamente para la reaccion de formacion de sal diclorhidrato posterior (21) sin secado adicional. Una pequena muestra se seco completamente para analisis espectroscopicos y los datos eran coherentes con los obtenidos por el metodo anterior: Para 15: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,20 (s, 1H), 8,82 (dd, 1H, J = 4,05, 1,56 Hz), 8,38 (m a, 1H), 8,27 (dd, 1H, J = 8,50 Hz, 1,25 Hz), 8,06 - 7,93 (m, 5H), 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H, J= 8,40 Hz, 4,35 Hz), 4,62 (s, 2H), 2,78 (d, 3H, J= 4,36 Hz); C23H17FN6O (MW 412,42), LCMS (EI) m/e 413,1 (M+ + H).
Metodo B. A diclorhidrato de acido 2-fluoro-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico (14, 50,00 g, 0,1059 mol) se le anadieron tolueno (300 ml) y seguido de cloruro de tionilo (SOCl2, 77,2 ml, 1,06 mol, 10,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se calento a 72 °C en una atmosfera de N2 y la reaccion se siguio de analisis por HPLC de la desaparicion del acido benzoico de material de partida (14). Despues de 48 h, el analisis por HPLC indico ~4 % de material de partida restante y la reaccion se detuvo. La mezcla de reaccion se concentro a sequedad por destilacion al vado a 40-50 °C. A los solidos residuales se les anadio tolueno (300 ml) y el disolvente se retiro por destilacion al vado a 40-50 °C. Se anadio THF (250 ml) y la mezcla se enfrio con un bano de hielo-agua. Se anadio gota a gota metilamina 2,0 M (MeNH2) en THF (529 ml, 1,06 mol, 10 equiv.). La mezcla de reaccion resultante se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 17 h. Se anadio agua (600 ml) a la mezcla de reaccion y se retiro THF (400 - 500 ml) por destilacion al vado a 40 °C. Se anadio carbonato sodico (15,60 g, 0,147 mol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtro y el solido se lavo con agua (3 x 30 ml) y se seco. El solido se disolvio en cloruro de metileno premezclado (CH2Cl2, 1000 ml) y metanol (MeOH, 300 ml). Con agitacion vigorosa, se anadio gota a gota una solucion de 0,236 M de carbonato sodico (Na2CO3 en agua (1000 ml). El solido se retiro por precipitacion lentamente despues de la adicion de una solucion acuosa de carbonato sodico (Na2CO3). Despues, se anadio gota a gota hexano (1000 ml) con agitacion. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 - 40 min y los solidos se recogieron por filtracion. Los solidos recogidos se lavaron con agua (3 x 200 ml) y se secaron al vado a 40 - 50 °C a un peso constante para proporcionar 2-fluoro-N-metil-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il)benzamida (15, 42,2 g, 43,67 g teoricos, rendimiento del 96,6 %) en forma de un solido de color amarillo brillante, que se encontro que era identico al material fabricado por el Metodo A en cada aspecto comparable. Para 15: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,20 (s, 1H), 8,82 (dd, 1H, J = 4,05, 1,56 Hz), 8,3 8 (m a, 1H), 8,27 (dd, 1H, J = 8,50 Hz, 1,25 Hz), 8,06 - 7,93 (m, 5H), 7,81-7,74 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H, J= 8,40 Hz, 4,35 Hz), 4,62 (s, 2H), 2,78 (d, 3H, J= 4,36 Hz); C23H17FN6O (MW 412,42), LCMS (EI) m/e 413,1 (M+ + H).
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Diclorhidrato de 2-fluoro-N-metil-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzamida (21, diclorhidrato)
2-Fluoro-N-metil-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzamida (15, 2100 g, que contema ~25 % de disolventes residuales) y agua USP filtrada (7,6 l) se cargaron en un reactor de 50 l a temperature ambiente. Con agitacion, se anadio una solucion acuosa 6 M de acido clorlmdrico (HCl, 3 l) con un embudo de adicion. La mezcla de reaccion resultante se agito a temperature ambiente durante 1,5 h. Se anadio acetona (30,5 l) al reactor con agitacion durante 1 h y la mezcla resultante se agito a temperature ambiente durante 2,5 h. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con acetona (2 x 4,3 l) y se secaron al vado a un peso constante para proporcionar diclorhidrato de 2-fluoro-N-metil-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)benzamida (21, diclorhidrato, 1629,2 g, 1830,6 g teoricos, rendimiento del 89 %) en forma de un polvo cristalino de color amarillento palido, que se encontro que era identico al material fabricado por el metodo anterior en cada aspecto comparable. Para 21 (diclorhidrato): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,46 (s, 1H), 9,25 (dd, 1H, J = 5,4 Hz, 1,4 Hz), 9,12 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,51 (m, 1H), 8,47 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H, J = 9,0, 1,8 Hz), 8,09 - 8,02 (m, 3H), 7,79 (dd, 1H, J= 7,5, 8,3 Hz), 4,77 (s, 2H), 2,78 (s, 3H, J = 4,5 Hz); 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 163,4, 159,4 (d, J= 249,9 Hz), 145,8, 145,4, 144,5, 143,8, 140,4, 138,8, 136,8, 135,9, 135,7 (J= 8,6 Hz), 131,2 (J = 3,1 Hz), 130,7, 128,7, 128,2, 126,2 (J= 14,9 Hz), 126,0, 123,1 (J= 3 Hz), 122,5, 121,0, 114,9 (J= 5,6 Hz), 28,4, 26,3; 19F RMN (376,3 MHz, DMSO-d6) 8 ppm -113,2; C23H17FN6O (base libre, MW 412,42), LCMS (EI) m/e 413,1 (M+ + H) y 435,0 (M+ + Na).
Ejemplo 30
Caractensticas ffsicas de la sal diclorhidrato de 2-fluoro-N-metil-4-(7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il)benzamida (21)
La sal de acido diclorlmdrico es un polvo de color blanquecino a amarillo claro segun se confirmo por inspeccion visual contra un fondo de color blanco.
Ejemplo 31
Estudio de solubilidad
Se encontro que la solubilidad del diclorhidrato (21, vease el Ejemplo 21) a 25 °C era aproximadamente de 4,9 mg/ml en agua; 0,002 mg/ml en tampon a pH 7,4; 0,002 mg/ml en tampon a pH 8,0; y aproximadamente 24 mg/ml en HCl acuoso 0,1 N. La solubilidad en equilibrio se determino mezclando la muestra en los disolventes acuosos seleccionados (HCl 0,1 N, agua, tampon a pH 7,4, y tampon a pH 8,0) durante al menos 12 horas. Despues, la concentracion de muestra se determino por HPLC usando una calibracion de un unico punto.
Ejemplo A
Ensayos de enzima cinasa c-Met in vitro
Se cribo 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazolo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida in vitro para determinar su capacidad para inhibir la actividad cinasa c-Met. El valor de CI50 para la inhibicion de cinasa c-Met se determino como se describe en la bibliograffa con algunas modificaciones (Wang, X. et al, Mol. Cancer Ther. 2003, 2(11):1085- 1092; Calic, M. et al., Croatica Chemical ACTA. 2005, 78(3):367-374). En resumen, se utilizo la protema de fusion del dominio catalftico de c-Met etiquetada con histidina (Invitrogen, # PV3143) para el ensayo. Las mediciones de CI50 se basaron en el grado de fosforilacion de poli Glu-Tyr (Sigma-Aldrich, # P0275) que se recubrio (0,01 mg/por pocillo) en microplacas de 96 pocillos (R&D systems, # DY990). La reaccion se realizo en una solucion de 50 pl que contema HEPES 50 mM (pH 7,5), MnCh 10 mM, MgCh 10 mM, DTT 0,5 mM, NaaNO4 100 pM, ATP 5 pM (Cell Signaling Technology, # 9804) y diluciones seriadas del compuesto de ensayo. La reaccion duro 25 minutos a 30 °C. Despues de que la reaccion se completase, el contenido de las placas se descarto. Despues, las placas se lavaron con TBS-T (250 pl/pocillo, 5 x) y despues se bloquearon con tBS-T que contema BSA al 1 % durante 2 horas. El contenido de las placas se descarto, y despues se anadieron 100 pl (por pocillo) de anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con peroxidasa (Sigma, # A5964) diluido (1:60,000) en BSA al 1 % que contema TBS-T y se incubo durante 1 hora. Las placas se lavaron con TBS-T (250 pl/pocillo, 5x) y seguido de la reaccion de color usando 100 pl (mezcla 1:1) de H2O2 y tetrametilbenzidina (R&D Systems, # DY999). La reaccion se detuvo en minutos con 100 pl de H2SO4 2 N. La densidad optica se midio inmediatamente usando un lector de microplacas a 450 nm con correccion de longitud de onda a 540 nm. Los valores de CI50 se calcularon con el programa informatico GraphPad Prism. El intervalo lineal (es decir, el penodo de tiempo durante el cual la tasa permanecio equivalente a la velocidad inicial) se determino para la cinasa, y las determinaciones de CI50 se realizaron dentro de este intervalo.
Wang, X., et al. Potent and selective inhibitors of the Met [hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) receptor] tyrosine kinase block HGF/SF-induced tumor cell growth and invasion. Mol. Cancer Ther. 2003, 2(11):1085-1092.
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Calic, M., et al. Flavonoids as inhibitors of Lck and Fyn kinases. Croatica Chemica ACTA. 2005, 78(3):367-374.
Se encontro que 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazolo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida tema un valor de CI50 menor de 500 nM. Vease, por ejemplo, documento U.S. N.° de Serie 11/942.130.
Ejemplo B
Ensayos de proliferacion/supervivencia celular
Se pueden obtener lmeas celulares que representan diversos canceres humanos (SNU-1 y SUN-5 gastrico, A549 y NCI-H441 de pulmon, U-87 de glioblastoma, HT-29 de colon, 786-O de rinon, PC-3 pancreatico) de la Coleccion Americana de Cultivos Tipo y se mantuvieron rutinariamente en medios de cultivo y condiciones recomendadas por la ATCC. La densidad celular optima utilizada en el ensayo de proliferacion/supervivencia puede predeterminarse para lmeas celulares individuales. Los compuestos se examinan para determinar su capacidad para inhibir la proliferacion/supervivencia celular, y se determinan los valores de CI50. A continuacion se presentan los protocolos de muestra para los ensayos de proliferacion/supervivencia de celulas SNU-5 y SNU-1. Las celulas SNU-5 y SNU-1 se siembran en placas de cultivo celular de 96 pocillos a 4000 celulas/pocillo y 2000 celulas/pocillo respectivamente en medios apropiados que conteman FBS al 2 % y suplementadas con diluciones en serie de compuestos individuales en un volumen final de 100 pl/pocillo. Despues de 72 horas de incubacion, se anaden 24 pl de reactivo CellTiter 96® AQueous One Solution (Promega, # G3581) a cada pocillo (concentracion final = 333 pg/ml), y las placas se incuban durante 2 horas mas en una incubadora a 37 °C. La densidad optica se mide en el intervalo lineal usando un lector de microplacas a 490 nm con correccion de longitud de onda a 650 nm. Los valores de CI50 se calculan con el programa informatico GraphPad Prism. Para los ensayos de proliferacion usando celulas A549, NCI- H441, U-87, HT-29, 786-0 y PC-3, las celulas se privan por primera vez durante 48 horas en condicion de suero bajo (FBS al 0,1-0,5 % en medio de cultivo apropiado), despues se trataron con diferentes concentraciones de compuestos durante 2 horas. Despues de tratar las celulas con HGF (50 ng/ml) (R&D, # 294-HGN) durante 24 horas, se anade el reactivo CellTiter 96® AQueous One Solution y las placas se incuban durante 2 horas. Los resultados se registran con un lector de placas.
Ejemplo C
Ensayos de fosforilacion de c-Met basados en celulas
El efecto inhibidor de los compuestos sobre la fosforilacion de c-Met en lmeas celulares relevantes (lmeas celulares de cancer SNU-5 gastrico, a549 y NCI-H441 de pulmon, U-87 de glioblastoma, HT-29 de colon, 786-O de rinon y PC-3 pancreatico y lmea celular HUVEC) puede evaluarse usando analisis de inmunotransferencia y ensayos de fosforilacion de c-Met basados en ELISA. Las celulas se cultivan en medios de cultivo apropiados y se tratan con diversas concentraciones de compuestos individuales. Para las celulas SNU-5, HT-29, 786-0, las celulas se cultivan en medio apropiado suplementado con FBS al 0,2 % o el 2 % y se tratan con compuestos durante 3-4 horas. Los extractos de protemas de celulas enteras se preparan usando reactivos y un protocolo (# FNN0011) obtenido de Biosource International con ligeras modificaciones. En resumen, los extractos proteicos se preparan mediante incubacion en tampon de lisis con inhibidores de proteasa y fosfatasa [HEPES 50 mM (pH 7,5), NaCl 100 mM, MgCh 1,5 mM, glicerol al 10 %, Triton X-100 al 1 %, ortovanadato sodico 1 mM, fluoruro sodico, aprotinina (2 pg/ml), leupeptina (2 pg/ml), pepstatina A (2 pg/ml), y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (1 mM)] a 4 °C. Los extractos proteicos se eliminan de los desechos celulares por centrifugacion a 14.000 x g durante 20 minutos. Para las celulas A549, H441, U-87 y PC-3, las celulas son suero (FBS al 0,2 %) privadas durante al menos 24 horas, despues pretratadas con diversas concentraciones de compuestos durante 1 hora. Los extractos de celulas enteras se preparan despues de que las celulas se tratasen con HGF (50 ng/ml) durante 10 minutos.
Analisis de inmunotransferencia
Los anticuerpos relevantes se obtienen a partir de fuentes comerciales: los anticuerpos policlonales de conejo inclman c-Met anti-humano (Santa Cruz Biotechnology, # sc-161) y c-Met anti-fosforilado (Biosource International, pY1230/4/5 y pY1003). Para la inmunotransferencia, se resuelven 10-20 pg de extractos de protema de condiciones de tratamiento individuales por electroforesis en gel SDS-PAGE al 10 %, y se electrotransfirieron a una membrana de nitrocelulosa (o PVDF). La membrana se bloquea en PBS que contema leche al 3 % y Tween-20 al 0,1 % durante 1 hora, y despues se incuba con anticuerpos anti-c-Met primarios en solucion de bloqueo durante 1 hora. Despues de 3 lavados, la membrana se incuba con anticuerpos secundarios con rabano picante apropiados durante 1 hora. Despues del lavado final, la transferencia se incuba con reactivo de deteccion por quimioluminiscencia durante 5 minutos y se expone a pelmula de rayos X. La imagenes se escanean, se cuantifican y se corrigen con c-Met total, y los valores de CI50 se calculan. Los compuestos que tienen una CI50 de 10 pM o menos se consideran activos.
ELISA
Los extractos de protema celular se analizan usando un kit ELISA de fosfo-c-Met humana de acuerdo con las instrucciones del fabricante (R&D Systems, #DYC2480). Las cantidades optimas de extractos proteicos estan
predeterminadas para lmeas celulares individuales. En resumen, para el ensayo, se capturan cantidades apropiadas de extractos proteicos con un anticuerpo anti-c-Met humano de captura durante 2 horas en una microplaca de 96 pocillos. Despues de los lavados, se anade un anticuerpo de deteccion (anticuerpo anti-fosfo-tirosina conjugado con HRP) y se incuba durante 2 horas. Despues de lavados adicionales, se anaden 100 |jl de una solucion de sustrato 5 (mezcla 1:1 de H2O2 y tetrametilbenzidina) en cada pocillo y la reaccion se detiene con H2SO4 2 N dentro de una cantidad apropiada de tiempo durante el desarrollo del color. La densidad optica se mide en el intervalo lineal usando un lector de microplacas a 450 nm con correccion de longitud de onda a 540 nm. Los valores de CI50 se calculan con el programa informatico GraphPad Prism.

Claims (21)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Una sal que es la sal de acido diclorhndrico de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida, o un hidrato o solvato de la misma.
  2. 2. El hidrato de la reivindicacion 1, que esta caracterizado por un punto de fusion de 220 a 224 °C, preferiblemente 222 °C.
  3. 3. El hidrato de la reivindicacion 2, que es cristalino.
  4. 4. El hidrato de la reivindicacion 2 que tiene un termograma DSC que esta caracterizado por un pico endotermico a 222 °C, o un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la figura 2, o un TGA sustancialmente como se muestra en la figura 3.
  5. 5. El hidrato de la reivindicacion 2, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende picos caractensticos expresados en grados 20 a 26,0, 24,7, 18,2, 29,3, y 7,8.
  6. 6. Una sal que es la sal de acido dibencenosulfonico de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, o un hidrato o solvato de la misma.
  7. 7. La sal de la reivindicacion 6, en la que dicha sal es anhidra.
  8. 8. La sal de la reivindicacion 6, que esta caracterizada por un punto de fusion de 268 a 272 °C, preferiblemente 270 °C.
  9. 9. La sal de la reivindicacion 6, que es cristalina.
  10. 10. La sal de la reivindicacion 9, que tiene un termograma DSC que esta caracterizado por un pico endotermico a 270 °C, o un termograma DSC sustancialmente como se muestra en la figura 5.
  11. 11. La sal de la reivindicacion 6, que tiene un patron de difraccion de polvo de rayos X que comprende picos caractensticos expresados en grados 20 a 15,0, 16,3, 18,3, 20,2, 23,8, y 4,9.
  12. 12. Una composicion que comprende la sal, o un hidrato o solvato de la misma, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y al menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  13. 13. La sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o un hidrato o solvato de la misma, para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la regulacion incorrecta de la ruta de senalizacion de HGF/c-MET, en la que dicha enfermedad es preferiblemente cancer, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, fibrosis y regeneracion renal, enfermedad hepatica, trastorno alergico, enfermedad inflamatoria, trastorno autoinmune, enfermedad cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, o afeccion asociada con trasplante de organos, mas preferiblemente cancer de vejiga, cancer de mama, cancer de cuello de utero, cancer colangiocarcinoma, cancer colorrectal, cancer esofagico, cancer gastrico, cancer de cabeza y cuello, cancer de rinon, cancer de hngado, cancer de pulmon, cancer nasofanngeo, cancer de ovario, cancer de pancreas, cancer de prostata, cancer de tiroides, osteosarcoma, sarcoma sinovial, rabdomiosarcoma, MFH/fibrosarcoma, leiomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, mieloma multiple, linfoma, leucemia de linfocitos T en adultos, leucemia mielogena aguda, leucemia mieloide cronica, glioblastoma, astrocitoma, melanoma, mesotelioma, o tumor de Wilm.
  14. 14. Un proceso para preparar el hidrato de la reivindicacion 2, que comprende:
    a) hacer reaccionar una primera mezcla que comprende 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-
    b] [1,2,4]triazin-2-il]benzamida y agua con al menos dos equivalentes de acido clorhidrico en un disolvente que comprende agua para formar una segunda mezcla; y
    b) combinar la segunda mezcla con metil terc-butil eter.
  15. 15. Un proceso para preparar un compuesto de Formula I:
    imagen1
    5
    10
    15
    20
    25
    o una sal del mismo;
    que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula II:
    imagen2
    con un compuesto de Formula III:
    imagen3
    para formar un compuesto de Formula I, o sal del mismo; en la que Xi es cloro, bromo o yodo.
  16. 16. Un proceso para la preparacion de un compuesto de Formula V y sales del mismo
    imagen4
    que comprende
    (a) hacer reaccionar un compuesto de Formula II:
    imagen5
    en la que Xi es cloro, bromo o yodo, con un compuesto de Formula III:
    imagen6
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen7
    (b) hacer reaccionar dicho compuesto de Formula I, o sal del mismo, con acido clorhndrico concentrado para formar un compuesto de Formula IV o sal del mismo; y
    imagen8
    (c) hacer reaccionar el compuesto de Formula IV, o sal del mismo, con CH3NH2 en presencia de al menos un agente de acoplamiento para formar un compuesto de Formula V:
    imagen9
    o sal del mismo, en la que dicho agente de acoplamiento se selecciona entre 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, N-hidroxibenzotriazol, hexaflurofosfato de (benzotriazol-1- iloxil)tripirrolidinofosfonio, y sales de los mismos, o
    (d)(i) hacer reaccionar el compuesto de Formula IV o sal del mismo,
    imagen10
    con un agente de halogenacion, para formar un compuesto de Formula VI o sal del mismo;
    imagen11
    en la que X2 es halogeno y dicho agente de halogenacion es preferiblemente cloruro de tionilo; y
    (d)(ii) hacer reaccionar dicho compuesto de Formula VI, o sal del mismo, con CH3NH2 para formar un compuesto
    de Formula V o sal del mismo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  17. 17. El proceso de la reivindicacion 15 o la reivindicacion 16, que comprende ademas preparar el compuesto de Formula II:
    imagen12
    mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula Ila:
    imagen13
    con un compuesto de Formula IIb:
    imagen14
    durante un tiempo adecuado para preparar un compuesto de Formula II, en la que Xi es cloro, bromo o yodo, preferiblemente en presencia de prolina, en el que el proceso preferiblemente comprende ademas las etapas de:
    preparar el compuesto de Formula IIa:
    imagen15
    mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula IIc:
    imagen16
    con prop-2-en-1-ol en presencia de un catalizador de paladio y una base; en la que X3 es cloro, bromo o yodo, o preparar el compuesto de Formula IIa:
    imagen17
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen18
    con un acido de formula HX'; en la que X' es cloro, bromo o yodo.
  18. 18. Un proceso de la reivindicacion 17, que comprende ademas preparar un compuesto de Formula Ild:
    imagen19
    mediante un proceso que comprende reducir un compuesto de Formula lie:
    imagen20
    con gas hidrogeno en presencia de paladio sobre carbono, en la que dicho proceso preferiblemente comprende ademas preparar un compuesto de Formula lie mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula llc con un compuesto de Formula Ilf:
    imagen21
    en presencia de acetato de paladio y Cul y una base; o
    preferiblemente comprende ademas preparar un compuesto de Formula lld:
    imagen22
    mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula llg:
    imagen23
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen24
    en presencia de diacetato de paladio (II) para formar el compuesto de Formula IId; en la que X3 es cloro, bromo o yodo.
  19. 19. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, que comprende ademas preparar el compuesto de Formula III mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de Formula Ilia:
    con un compuesto de Formula IIIb:
    imagen25
    imagen26
    en presencia de un catalizador de paladio y una base; en la que:
    X4 es cloro, bromo o yodo; y
    cada Ra es, independientemente, alquilo C1-6; o
    cada Ra, junto con los dos atomos de oxfgeno y atomo de boro forman un anillo heterodclico de 5 o 6 miembros; en la que dicho anillo heterodclico esta opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos alquilo C1-4 independientemente seleccionados, preferiblemente en el que el compuesto de Formula IIIb tiene la formula IIIb- 1:
    imagen27
    comprendiendo dicho proceso incluso mas preferiblemente ademas preparar el compuesto de Formula IIIb-1 mediante un proceso que comprende:
    a) hacer reaccionar un compuesto de Formula IIIc:
    imagen28
    I lie
    un reactivo de formula R-iMgY, seguido de la reaccion con un compuesto de formula B(OR2)3 para formar un compuesto de Formula IIId:
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen29
    y
    b) despues de la reaccion en la etapa a), hacer reaccionar el compuesto de Formula IIId con un acido, seguido de la reaccion con pinacol para formar el compuesto de Formula IIIb-1;
    en la que:
    R1 es alquilo C1-6;
    cada R2 es, independientemente, alquilo C1.6; y X5 es cloro, bromo o yodo.
  20. 20. El proceso de la reivindicacion 19, que comprende ademas preparar el compuesto de Formula IIIa haciendo reaccionar 1,2,4-triazina-3-amina con un agente de halogenacion.
  21. 21. Un compuesto de Formula III:
    imagen30
    o sal del mismo, o un compuesto de Formula II:
    imagen31
    en la que X1 es cloro, yodo o bromo.
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