ES2587013T3 - Derivados de ciclohexano espirocíclicos - Google Patents

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ES2587013T3 ES09009500.1T ES09009500T ES2587013T3 ES 2587013 T3 ES2587013 T3 ES 2587013T3 ES 09009500 T ES09009500 T ES 09009500T ES 2587013 T3 ES2587013 T3 ES 2587013T3
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Claudia Hinze
Otto Aulenbacher
Bernd Sundermann
Oberbörsch
Elmar Friderichs
Werner Englberger
Babette-Yvonne Kögel
Klaus Linz
Hans Schick
Helmut Sonnenschein
Birgitta Henkel
Valerie Sarah Rose
Michael Jonathan Lipkin
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Gruenenthal GmbH
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Abstract

Derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I,**Fórmula** donde R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, CHO, alquilo(C1-5) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o los grupos R1 y R2 representan juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR11CH2CH2 o (CH2)3-6; siendo R11 igual a H; o alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; R3 representa alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo o (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; W representa NR4, O o S; siendo R4 igual a H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido o no sustituido; siendo R12 igual a H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, (hetero)cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado; OR13; o NR14R15; R5 representa (hetero)cicloalquilo(C3-8) saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o (hetero)cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; R6 representa H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, SO2NH2, CN, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5), (hetero)cicloalquilo(C3-8), sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, (hetero)cicloalquilo(C3-8) o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, unido a través de un alquilo(C1-3), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; siendo R13 igual a H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; o (hetero)cicloalquilo(C3-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido; R14 y R15 significan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-5), en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; o R14 y R15 forman juntos CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 o (CH2)3-6, siendo R16 igual a H o alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido; X representa NR17; donde R17 representa H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR12 o SO2R12; donde por el concepto "sustituido" en relación con "alquilo" se entiende la sustitución de uno o más grupos hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo, NH-(hetero)cicloalquilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, N((hetero)cicloalquilo)2, N(alquilo-OH)2, NO2, SH, S-alquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-alquil-OH; Salquil- SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-alquil-OH, CHO, C(>=O)alquilo(C1-6), C(>=S)alquilo(C1-6), C(>=O)-(hetero)cicloalquilo, C(>=S)-(hetero)cicloalquilo, CO2H, CO2-alquilo, C(>=O)NH2, C(>=O)NH-alquilo, C(>=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(>=O)N(alquilo)2, C(>=O)N((hetero)- cicloalquilo)2, SO-alquilo, SO2-alquilo, SO2NH2, SO3H o (hetero)cicloalquilo, arilo o heteroarilo; y por el concepto "sustituido de forma simple o múltiple" en relación con "arilo" y "(hetero)cicloalquilo" se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple, cuádruple o quíntuple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo, NH- (hetero)cicloalquilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, N((hetero)cicloalquilo)2, N(alquilo-OH)2, NO2, SH, Salquilo, S-(hetero)cicloalquilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, Oalquilo- OH, CHO, C(>=O)alquilo(C1-6), C(>=S)alquilo(C1-6), C(>=O)-(hetero)cicloalquilo, C(>=S)- (hetero)cicloalquilo, CO2H, CO2-alquilo, C(>=O)NH2, C(>=O)NH-alquilo, C(>=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(>=O)N(alquilo)2, C(>=O)N((hetero)-cicloalquilo)2, S(O)-alquilo, SO2-alquilo, SO2NH2, SO3H, CF3, >=O, >=S; alquilo, (hetero)cicloalquilo o heteroarilo; por el concepto "sustituido de forma simple o múltiple" en relación con "heteroarilo" se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple, cuádruple o quíntuple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquilarilo, NH-alquilheteroarilo, NH-(hetero)cicloalquilo, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, N(alquilarilo)2, N(alquilheteroarilo)2, N((hetero)cicloalquilo)2, N(alquil-OH)2, NO2, SH, S-alquilo, S- (hetero)cicloalquilo, S-arilo, S-heteroarilo, S-alquilarilo, S-alquilheteroarilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-(hetero)cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquilarilo, O-alquilheteroarilo, O25 alquil-OH, CHO, C(>=O)alquilo(C1-6), C(>=S)alquilo(C1-6), C(>=O)-(hetero)cicloalquilo, C(>=S)- (hetero)cicloalquilo, CO2H, CO2-alquilo, C(>=O)NH2, C(>=O)NH-alquilo, C(>=O)NH-(hetero)cicloalquilo, C(>=O)N(alquilo)2, C(>=O)N((hetero)cicloalquilo)2, S(O)-alquilo, SO2-alquilo, SO2NH2, SO3H, CF3, >=O, >=S; alquilo, (hetero)cicloalquilo, arilo y/o heteroarilo; la expresión "arilo" significa un sistema de anillo carbocíclico con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos en ninguno de los anillos, pudiendo los grupos arilo estar condensados en caso dado con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos; la expresión "heteroarilo" representa un grupo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene como mínimo 1 y en caso dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, siendo los heteroátomos, iguales o diferentes, nitrógeno, oxígeno o azufre y pudiendo el heterociclo también formar parte de un sistema bicíclico o policíclico; la expresión "(hetero)cicloalquilo" representa un hidrocarburo cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, pudiendo los hidrocarburos estar saturados o insaturados, pero no aromáticos, y pudiendo uno o dos átomos de carbono ser sustituidos en caso dado por un heteroátomo S, N u O; en forma de racemato, de enantiómeros, diastereoisómeros, mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos o cationes fisiológicamente compatibles.

Description

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Como se puede leer en la introducción, en la descripción del estado actual de la técnica, el receptor ORL1 ha sido identificado principalmente en casos de dolor. En consecuencia, los derivados de ciclohexano espirocíclicos según la invención se pueden utilizar para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, neuropático o crónico.
5 Por consiguiente, otro objeto de la invención es la utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.
Otro objeto de la invención es la utilización de un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad, estrés y síndromes relacionados 10 con el estrés, depresiones, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, disfunciones cognitivas generales, trastornos de aprendizaje y memoria (como nootrópico), síndromes de abstinencia, abuso y/o dependencia de alcohol y/o drogas y/o medicamentos, disfunciones sexuales, enfermedades cardiovasculares, hipotensión, hipertensión, tinnitus, prurito, migraña, sordera, motilidad intestinal deficiente, trastornos de la conducta alimentaria, anorexia, obesidad, trastornos locomotores, diarrea, caquexia,
15 incontinencia urinaria, o como relajante muscular, anticonvulsivo o anestésico, o para la administración conjunta en caso de tratamiento con un analgésico opioide o con un anestésico, para la diuresis o antinatriuresis, como ansiolítico, para la modulación de la actividad motora, para la modulación de la distribución neurotransmisora y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con ésta, para el tratamiento de síndromes de abstinencia, y/o para reducir el potencial de adicción de opioides.
20 En una de las utilizaciones arriba indicadas puede ser preferente que el derivado de ciclohexano espirocíclico utilizado se encuentre en forma de diastereoisómero puro y/o enantiómero, en forma de racemato o en forma de mezcla equimolar o no equimolar de diastereoisómeros y/o enantiómeros.
Otro objeto de la invención consiste en un procedimiento para el tratamiento, sobre todo en una de las indicaciones arriba mencionadas, de un mamífero no humano o un humano que requiera un tratamiento para el
25 dolor, en particular de dolor crónico, mediante la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención, o de un medicamento según la invención.
Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de los derivados de ciclohexano espirocíclicos según la invención tal como se indica en la siguiente descripción y los ejemplos de referencia. En este contexto es particularmente adecuado un procedimiento, denominado en lo sucesivo procedimiento
30 principal, para la preparación de un derivado de ciclohexano espirocíclico según la invención que incluye los pasos indicados más abajo,
donde X, W, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 tienen el significado indicado para los compuestos de fórmula I según la invención, y R01 y R02 tienen el significado indicado para R1 y R2 en los compuestos de fórmula I según la invención y además pueden representar, independientemente entre sí, un grupo protector:
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Para preparar los compuestos de fórmula general Ia, se someten a reacción las cetonas de fórmula general A con los compuestos heteroaromáticos de fórmula general B añadiendo ácido o sus trimetilsilil ésteres, por ejemplo trimetilsilil éster de los ácidos trifluorometanosulfónico, acético, fosfórico, metanosulfónico o
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en caso dado a continuación se acila, alquila o sulfura en el orden deseado y dado el caso de forma reiterada y/o, en caso de los compuestos con R01 y/o R02 = grupo protector, al menos en una ocasión se disocia el grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfura y/o, en caso de compuestos
5 con R01 y/o R02 = H, al menos en una ocasión se introduce un grupo protector y en caso dado se acila, alquila o sulfona;
teniendo X, W, R3, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 tienen el significado indicado para los compuestos de fórmula I según la invención,
y
10 teniendo R01 y R02 el significado indicado para R1 y R2 en los compuestos de la fórmula I según la invención y además pueden representar, independientemente entre sí, un grupo protector.
Alternativamente, la preparación también puede tener lugar de acuerdo con el siguiente esquema, en el que X, W, R3, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 tienen el significado indicado para los compuestos de fórmula I según la invención, y R01 y R02 tienen el significado indicado para R1 y R2 en los compuestos de fórmula I según la
15 invención y además pueden representar, independientemente entre sí, un grupo protector.
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Los derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I en los que X significa NR17 y R17 significa COR12 o SO2R12 se pueden obtener mediante la reacción de los derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general I en los que X significa NH con un anhídrido o un cloruro de ácido y añadiendo una base, por
5 ejemplo trietilamina. Preferentemente, esta reacción tiene lugar bajo irradiación con microondas.
El aislamiento de los compuestos según la invención mediante cromatografía en columna con Kieselgel como fase estacionaria y acetato de etilo, metanol, etanol, mezclas de acetato de etilo y metanol o etanol, o mezclas de acetato de etilo y dietil éter como agente eluyente conduce a una separación de los diferentes diastereoisómeros de diferente polaridad. Éstos se caracterizaron en base al tiempo de propagación durante
10 la separación como “diastereoisómero más apolar” (tiempo de propagación más corto) hasta “diastereoisómero más polar” (tiempo de propagación más largo).
Ejemplos de referencia
Los siguientes ejemplos de referencia sirven para ilustrar la invención, pero no limitan la idea general de la 15 misma.
Los rendimientos de los compuestos producidos no han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
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Bajo atmósfera de argón se cargaron 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (868 mg, 4 mmol) y triptofol (644 mg, 4 mmol) en DCM abs. (30 ml). A esta solución se añadió trietilamina (0,07 ml, 0,5 mmol). A continuación, se llevó a cabo una adición muy rápida de trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,9 ml, 4,7 mmol). La carga se agitó durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (50 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa restante se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido, en gran parte sólido después de retirar el disolvente por destilación, se mezcló con metanol (40 ml), se calentó y se agitó durante 15 horas. El sólido suspendido consistía en el diastereoisómero apolar. El diastereoisómero polar se encontraba en la solución metanólica. La recristalización a partir de isopropanol produjo cristales algodonosos que contenían un equivalente de isopropanol. El punto de fusión del producto recristalizado era de 289 -293ºC.
Método D:
Bajo atmósfera de argón se cargaron 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (434 mg, 2 mmol) y triptofol (322 mg, 4 mmol) en DCM abs. (20 ml). A continuación, se llevó a cabo una adición muy rápida de trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,4 ml, 2,07 mmol). La carga se agitó durante 18 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa residal se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido en gran parte sólido después de retirar el disolvente por destilación, se mezcló con metanol (20 ml), se calentó y se agitó durante 15 horas. El sólido suspendido consistía en el diastereoisómero apolar. El diastereoisómero polar se encontraba en la solución metanólica. El diastereoisómero apolar se obtuvo con un rendimiento de 571 mg y un punto de fusión de 284 -286ºC.
Método E:
Bajo atmósfera de argón se cargaron 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (651 mg, 3 mmol) y 3-(2trimetilsilaniloxietil)-1H-indol (699 mg, 3 mmol) en DCM abs. (20 ml). A continuación, se llevó a cabo una adición muy rápida de ácido trifluorometanosulfónico (0,28 ml, 3,16 mmol). La carga se agitó durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa residual se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo sólido obtenido después de retirar el disolvente por destilación consistía en el diastereoisómero apolar (800 mg).
Ejemplo de referencia 1: Clorhidrato del diastereoisómero apolar
Para preparar el clorhidrato, el diastereoisómero apolar de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol (500 mg) se disolvió en 2-butanona (40 ml), se mezcló con clorotrimetilsilano (250 µl, 1,98 mmol) y se agitó durante 3 horas a TA. El sólido formado se aspiró. De este modo se obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero apolar con un rendimiento de 420 mg en forma de un sólido blanco con un punto de fusión de 278 -280ºC.
Se llevaron a cabo análisis para comprobar la tolerabilidad cardiovascular del Ejemplo de referencia 1. Se comprobó que el Ejemplo de referencia 1 presenta ventajas con respecto a la tolerabilidad cardiovascular en comparación con dos opioides, fentanilo y sulfentanilo, utilizados en la clínica.
Ejemplo de referencia 2: Clorhidrato del diastereoisómero polar
A una solución del diastereoisómero polar de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol (50 mg, 0,138 mmol) en 2-butanona (10 ml) se añadió clorotrimetilsilano (25 µl, 0,198 mmol). Después de un tiempo de reacción de 2 horas se aisló el clorhidrato del diastereoisómero polar precipitado con un rendimiento de 36 mg y un punto de fusión de 217 -272ºC.
Ejemplo de referencia 3: Hemicitrato del diastereoisómero apolar
Para preparar el hemicitrato, el diastereoisómero apolar de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol (1,2 g, 3,33 mmol) se disolvió en etanol caliente (350 ml) y se mezcló con una solución también caliente de ácido cítrico (1,2 g, 6,25 mmol) en etanol (30 ml). Después de enfriar la carga, ésta se dejó reposar durante 4 horas a aproximadamente 10ºC. El sólido formado se aspiró. De este modo se obtuvo el hemicitrato con un rendimiento de 1,05 g en forma de un sólido blanco con un punto de fusión de 259 -265ºC.
Ejemplo de referencia 4: Hemicitrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2tia-9-azafluoreno, diastereoisómero apolar
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Ejemplo de referencia 5: Citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9azafluoreno, diastereoisómero polar
Método A:
Bajo argón se cargaron 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (326 mg, 1,5 mmol) y 2-(1H-indol-3-il)etanotiol (266 mg, 1,5 mmol) en DCM abs. (10 ml). A continuación, se añadió trimetilsilil éster de ácido metanosulfónico (254 µl, 1,65 mmol). La carga se agitó durante 4 días a TA. Para la elaboración, el metanosulfonato precipitado se aspiró y se lavó con DCM (3 x 0,5 ml). Se obtuvo el metanosulfonato con un rendimiento de 306 mg en forma de un sólido blanco con un punto de fusión de 242 -245ºC. La fase de DCM se ajustó a un valor alcalino (NaOH 1M, 30 ml, 1 hora de agitación fuerte), las fases se separaron y la fase DCM se concentró. El residuo se cubrió con una capa de etanol abs. (10 ml) y se agitó durante 30 minutos bajo reflujo. Después de varias horas de reposo a TA, el precipitado se aspiró, se lavó con etanol (4 x 1 ml) y después se secó. Se obtuvo una mezcla del diastereoisómero apolar y el diastereoisómero polar de 1,1-(3dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno con un rendimiento de 182 mg.
Método B:
Bajo argón se disolvieron 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (386,5 mg, 1,78 mmol) y 2-(1H-indol-3il)etanotiol (315 mg, 1,78 mmol) en ácido acético glacial (8 ml). La mezcla se enfrió a 4ºC y se añadió gota a gota un 85 por ciento en masa de ácido fosfórico (2 ml). A continuación, la carga se agitó durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la suspensión formada se enfrió a 5ºC, se mezcló con NaOH 1M (60 ml) y se agitó durante 1 h a TA. Después de añadir DCM (50 ml), la mezcla se agitó durante 2 horas a TA. Las fases claras se separaron, la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y el DCM se retiró por destilación. De este modo se obtuvo uno de los dos diastereoisómeros de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 603 mg y un punto de fusión de 236 -238ºC.
Ejemplo de referencia 4: Hemicitrato del diastereoisómero apolar
La mezcla de diastereoisómeros (172 mg, 0,457 mmol) obtenida mediante el método A se disolvió en etanol caliente (130 ml), se mezcló con ácido cítrico (88,6 mg, 0,461 mmol) y se agitó durante 10 minutos a 65ºC. Después de enfriar la carga a TA, ésta se agitó durante 20 horas. El sólido formado se aspiró, se lavó con etanol frío (2 x 0,5 ml) y a continuación se secó. Se obtuvieron 85 mg del hemicitrato del diastereoisómero apolar de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenil-entametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno (punto de fusión 241 243ºC).
Ejemplo de referencia 5: Citrato del diastereoisómero polar
La solución madre etanólica obtenida en el Ejemplo 4 se redujo a 25 ml, se mezcló con 20 ml de Et2O y se agitó durante 1 hora a TA. El precipitado se aspiró, se lavó con Et2O (3 x 2 ml) y se secó (62 mg, p. f. 165 169ºC, mezcla de diastereoisómeros). Mediante la adición de otros 50 ml de dietil éter se obtuvo de nuevo unsólido blanco. Éste también se aspiró, se lavó con Et2O (3 x 2 ml) y se secó. Se obtuvieron 32 mg del citrato del diastereoisómero polar de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno
(p. f. 155 -160ºC).
Ejemplo de referencia 6: L-tartrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9tiafluoreno
Método A:
Bajo argón se cargaron 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (217 mg, 1 mmol) y 2-(benzo[b]tiofen-3-il)etanol (178 mg, 1 mmol) en DCM abs. (10 ml). A continuación se añadió trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (245 µl, 1,1 mmol). La carga se agitó durante 24 horas a TA. Una vez transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción era de color marrón claro y transparente. Para la elaboración se añadieron 10 g de hielo y la fase acuosa se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 1M. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con agua (2 x 3 ml), se secaron y se concentraron. Mediante extracción por agitación del residuo con etanol (15 ml) con el calor de ebullición se obtuvo 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2-oxa-9-tiafluoreno en forma de un sólido blanco diastereoisoméricamente puro con un rendimiento de 322 mg y un punto de fusión de 219 222ºC.
Método B: -14
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secó. De este modo se obtuvo el diclorhidrato del diastereoisómero apolar de 1,1-(3-dimetilamino-3fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 670 mg y un punto de fusión de 243 -247ºC.
Ejemplo de referencia 10: Diclorhidrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro1H-2,9-diazafluoreno, diastereoisómero polar
Tal como se ha descrito en el Ejemplo de referencia 9, también se obtuvieron 449 mg del diastereoisómero polar de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno en forma de un sólido blanco. Para la preparación del diclorhidrato, estos 449 mg se suspendieron en 2-butanona (7 ml) y se mezclaron con clorotrimetilsilano (417 µl, 3,13 mmol). El sólido formado se aspiró y se secó. De este modo se obtuvo el diclorhidrato del diastereoisómero polar de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H2,9-diazafluoreno en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 540 mg y un punto de fusión de 244 246ºC.
Ejemplo de referencia 11:Clorhidrato de 2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro1H-2,9-diazafluoreno, diastereoisómero apolar
Método A:
El diastereoisómero apolar de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno (375 mg, 1,04 mmol) se disolvió en piridina (10 ml). Después se añadió gota a gota anhídrido acético (985 µl, 10,43 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 días a TA. Para la elaboración, se retiró la piridina por destilación y el residuo se mezcló con agua (10 ml). La carga se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en Kieselgel con metanol. De este modo se obtuvo la acetamida del diastereoisómero apolar de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 356 mg. Para la preparación del clorhidrato, estos 356 mg se suspendieron en 2-butanona (5 ml) y se mezclaron con clorotrimetilsilano (178 µl, 1,34 mmol). El sólido formado se aspiró y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero apolar de 2-acetil1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 388 mg y un punto de fusión de 220 -223ºC.
Método B:
A una suspensión del diastereoisómero apolar de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno (80 mg; 0,22 mmol) en 15 ml de acetonitrilo se añadió trietilamina (0,31 ml; 2,23 mmol) y a continuación anhídrido acético (0,21 ml; 2,23 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 130ºC en un recipiente cerrado en un horno microondas (MLS-Ethos 1600 de la firma MLS GmbH, Leutkirch im Allgäu, Alemania) durante 10 minutos a 1.000 vatios. Después se añadió una disolución acuosa de hidróxido de potasio 5M (6 ml) y agua (4 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Después de separar la fase orgánica, secarla con sulfato de sodio y retirar el disolvente al vacío, se llevó a cabo la purificación adicional mediante cromatografía en columna en Kieselgel con EE y metanol. Se obtuvieron 49 mg de la base acetilada. La precipitación del clorhidrato se llevó a cabo tal como se describe en el método A.
Ejemplo de referencia 12: Clorhidrato de 2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro1H-2,9-diazafluoreno, diastereoisómero polar
El diastereoisómero polar de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno (375 mg, 1,04 mmol) se disolvió en piridina (10 ml). Después se añadió gota a gota anhídrido acético (985 µl, 10,43 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 días a TA. Para la elaboración, se retiró la piridina por destilación y el residuo se mezcló con agua H2O (10 ml). La carga se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró por evaporación. El producto se purificó mediante cromatografía en columna en Kieselgel con metanol. De este modo se obtuvo la acetamida del diastereoisómero polar de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 339 mg. Para la preparación del clorhidrato, estos 339 mg se suspendieron en 2-butanona (5 ml) y se mezclaron con clorotrimetilsilano (168 µl, 1,27 mmol). El sólido formado se aspiró y se secó. De este modo se obtuvo el clorhidrato del diastereoisómero polar de 2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 370 mg y un punto de fusión de 186 -188ºC.
Ejemplo de referencia 13: Clorhidrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metoxi-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol
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La fase orgánica se separó y la fase acuosa residual se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo obtenido, en gran parte sólido después de retirar el disolvente por destilación, se mezcló con metanol (70 ml) y se agitó durante 1 hora. El material no disuelto se aspiró. Resultó ser uno de los dos posibles diastereoisómeros racémicos del 6-bromo-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol, que se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 260 mg (19%) y un punto de fusión de 287 -293ºC en forma pura. Después, 250 mg de este compuesto se disolvieron en etanol caliente (120 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido cítrico (120 mg, 0,62 mmol) en etanol (10 ml). La carga se enfrió y se dejó reposar durante 20 horas a aproximadamente 10ºC. El sólido formado se aspiró. De este modo se obtuvo el hemicitrato de 6-bromo-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol en forma de un sólido blanco (p. f. cristalización a partir de 230ºC, sublimación a partir de 290ºC) con un rendimiento de 188 mg.
Ejemplo de referencia 17: Citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-6-nitro-1,3,4,9tetrahidropirano3,4-b]indol, diastereoisómero apolar
Bajo argón se cargaron 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (651 mg, 3 mmol) y 5-nitro-3-(2trimetilsilaniloxipropil)-1H-indol (876 mg, 3 mmol) en DCM abs. (20 ml). La solución se enfrió a aproximadamente 0ºC con ayuda de una mezcla hielo-cloruro sódico y se combinó bajo agitación con trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,6 ml, 3,1 mmol) a lo largo de 5 minutos. La carga se enfrió en el baño helado durante otras 2 horas. Después de calentarla a TA, se agitó durante otras 70 horas. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (50 ml) y DCM (20 ml), y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa residual se extrajo con DCM (3 x 40 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo vítreo obtenido después de retirar el disolvente por destilación se mezcló con metanol (30 ml) y se agitó durante 1 hora. El sólido insoluble en metanol resultó ser una mezcla de diastereoisómeros. Los dos diastereoisómeros racémicos se separaron por cromatografía en columna en Kieselgel (agente eluyente: EE). Se obtuvo el producto apolar en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 154 mg y un punto de fusión de 252 -265ºC en forma pura. Después, 134 mg de este compuesto se disolvieron en etanol caliente (150 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido cítrico (110 mg, 0,57 mmol) en etanol (20 ml). La carga se enfrió y se dejó reposar durante 20 horas a aproximadamente 10ºC. El sólido formado se aspiró. De este modo se obtuvo el citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-6-nitro-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol con un rendimiento de 117 mg y un punto de fusión de 258 -262ºC.
Ejemplo de referencia 18: Citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-6-nitro-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol,diastereoisómero polar
Tal como se describe en el Ejemplo de referencia 17, también se obtuvieron 120 mg del diastereoisómero polar de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-6-nitro-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol con un punto de fusión de 230 -240ºC. Estos 120 mg se disolvieron en etanol caliente (120 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido cítrico (100 mg, 0,52 mmol) en etanol (10 ml). La solución se enfrió y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo obtenido se recogió en agua (10 ml), con lo que precipitó el citrato en forma de un sólido cristalino. Después de filtrado y secado, se obtuvo el citrato del diastereoisómero polar de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-6-nitro-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol con un rendimiento de 76 mg y un punto de fusión de 190 -192ºC.
Ejemplo de referencia 19: Citrato de 6-cloro-1,1-(3-dimetilamino-3-fenil-pentametilen)-3-metil-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol, diastereoisómero apolar
Bajo argón se cargaron 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (600 mg, 2,76 mmol) y 5-cloro-3-(2trimetilsilaniloxipropil)-1H-indol (846 mg, 3 mmol) en DCM abs. (30 ml). La solución se enfrió a aproximadamente 0ºC con ayuda de una mezcla hielo-cloruro sódico y se combinó bajo agitación con trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,6 ml, 3,1 mmol) a lo largo de 5 minutos. La carga se enfrió en el baño helado durante otras 2 horas. Después de calentarla a TA, se agitó durante otras 18 horas. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (30 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa residual se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo oleaginoso obtenido después de retirar el disolvente por destilación se mezcló con metanol (50 ml) y se agitó durante 1 hora. Se formó una suspensión. El sólido insoluble en metanol se retiró y, mediante separación por cromatografía en columna en Kieselgel (agente eluyente: EE), se obtuvo el diastereoisómero apolar de 6-cloro-1,1-(3dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidropiran-[3,4-b]indol en forma de un sólido blanco (p. f.: a partir de 180ºC) con un rendimiento de 60 mg. Después, 55 mg de este compuesto se disolvieron en etanol caliente (40 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido cítrico (50 mg, 0,26 mmol) en etanol (10 ml). La carga se enfrió y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo obtenido se recogió
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Bajo atmósfera de argón se cargaron 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (325 mg, 1,5 mmol) y 2-(1-fenil-1Hindol-3-il)etanol (355 mg, 1,5 mmol) en DCM abs. (20 ml). A continuación, se llevó a cabo una adición muy rápida de ácido trifluorometanosulfónico (0,14 ml, 1,58 mmol). La carga se agitó durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (30 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa residual se extrajo con DCM (3 x 60 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo sólido obtenido después de retirar el disolvente por destilación se mezcló con metanol (30 ml), se calentó y se agitó durante 15 horas. El sólido suspendido se aspiró. Se obtuvo uno de los dos diastereoisómeros posibles de 1,1-(3dimetilamino-3-fenilpentametilen)-9-fenil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol (385 mg, p. f. 256 -261ºC). Después, 672 mg de este diastereoisómero de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-9-fenil-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol se disolvieron en etanol caliente (500 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido cítrico (500 mg, 2,6 mmol) en etanol (20 ml). A continuación, la solución se concentró a aproximadamente 100 ml. Después de enfriar la carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar durante 48 horas. El sólido formado se aspiró y se secó. Se obtuvieron 570 mg del citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3fenilpentametilen)-9-fenil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol (sólido blanco, p. f. 255 -260ºC, cristalización a partir de 205ºC).
Ejemplo de referencia 28: Hemicitrato de 1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol
Bajo atmósfera de argón se cargaron 4-amino-4-fenilciclohexanona (609 mg, 3 mmol) y triptofol (483 mg, 3 mmol) en DCM abs. (20 ml). A continuación se llevó a cabo una adición muy rápida de ácido trifluorometanosulfónico (0,28 ml, 3,16 mmol). La carga se agitó durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa residual se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo sólido obtenido después de retirar el disolvente por destilación se mezcló con metanol (30 ml), se calentó y se agitó durante 15 horas. El sólido contenido en la suspensión se aspiró. De este modo se obtuvo uno de los dos diastereoisómeros posibles de 1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol con un rendimiento de 630 mg (p. f. 260 -262ºC). Después, 600 mg de este compuesto se disolvieron en etanol caliente (150 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido cítrico (600 mg, 3,12 mmol) en etanol (10 ml). Después de enfriar la carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar durante 12 horas. El sólido formado se aspiró. Se obtuvieron 663 mg del hemicitrato de 1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol (sólido blanco, p. f. 252 -254ºC).
Ejemplo de referencia 29: Citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-3,4-dihidro-1H2,9-diazafluoreno
Se disolvió 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (1,2 g, 5,53 mmol) y 5-metiltriptamina (963 mg, 5,53 mmol) en metanol seco (40 ml) bajo exclusión de oxígeno. A esta mezcla se añadió sulfato de sodio (2 g). Después de 24 horas de reacción, el metanol se retiró por destilación y el residuo se suspendió en 1,2-dicloroetano (40 ml). La mezcla de reacción se combinó con ácido trifluoroacético (4 ml) y se agitó durante 18 horas a TA. Para la elaboración, la carga se diluyó con agua (30 ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH (5 mol/l) y se extrajo con 1,2-dicloroetano (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. El residuo sólido marrón se recristalizó a partir de metanol. Se obtuvieron 236 mg de un sólido blanco. Después, 100 mg de este compuesto se disolvieron en etanol caliente (10 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido cítrico (62 mg, 0,32 mmol) en etanol (1 ml). Después de enfriar la carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar durante 4 horas. El sólido formado se aspiró. De este modo se obtuvo el citrato de un diastereoisómero de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno con un rendimiento de 150 mg (en forma de un sólido blanco, p. f. 205 -206ºC).
Ejemplo de referencia 30: Citrato de 2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
120 mg (0,32 mmol) del 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno preparado de acuerdo con el Ejemplo de referencia 29 se disolvieron en piridina (10 ml). Después se añadió gota a gota anhídrido acético (305 µl, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 días a TA. Para la elaboración, se concentró la piridina y la carga se diluyó con agua (10 ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron por evaporación. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en Kieselgel con metanol. Se obtuvieron 120 mg de una espuma blanca, que se disolvieron en etanol caliente (10 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido cítrico (67 mg, 0,35 mmol) en etanol (1 ml). Después de enfriar la carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar durante 4 horas. El sólido
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formado se aspiró. Se obtuvo el citrato de 2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-metil-3,4-dihidro1H-2,9-diazafluoreno con un rendimiento de 175 mg (sólido blanco, p. f.: 162 -167ºC).
Ejemplo de referencia 31: Citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno, diastereoisómero polar
Se disolvió 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (544 mg, 2,5 mmol) y 6-fluorotriptamina (445 mg, 2,5 mmol) en metanol seco (20 ml). A esta mezcla se añadió sulfato de sodio (1 g). Después de 24 horas de reacción, el metanol se retiró por destilación y el residuo se suspendió en 1,2-dicloroetano (20 ml). La mezcla de reacción se combinó con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó durante 18 horas a TA. Para la elaboración, la carga se diluyó con agua (20 ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH (5 mol/l) y se extrajo con 1,2-dicloroetano (3 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. El residuo sólido blanco se recristalizó a partir de metanol y a partir de la solución madre se obtuvo el diastereoisómero polar (300 mg de un sólido blanco). Estos 300 mg se disolvieron en etanol caliente (20 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido cítrico (193 mg, 1 mmol) en etanol (2 ml). Después de enfriar la carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar durante 4 horas. El sólido formado se aspiró y se secó. De este modo se obtuvo el citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno con un rendimiento de 430 mg (sólido blanco, p. f. 224 -226ºC).
Ejemplo de referencia 32: Citrato de 2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenil-pentametilen)-7-fluor-3,4dihidro-1H-2,9-diazafluoreno, diastereoisómero apolar
El residuo obtenido por recristalización a partir de metanol de acuerdo con el Ejemplo de referencia 31 se recristalizó de nuevo a partir de EE. Se obtuvieron 330 mg del diastereoisómero apolar de 1,1-(3dimetilamino-3-fenilpentametilen)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno en forma de un sólido blanco. Después, 150 mg de este compuesto se disolvieron en piridina (10 ml). A continuación, se añadió gota a gota anhídrido acético (380 µl, 4 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 días a TA. Para la elaboración, la carga se concentró, se diluyó con agua (10 ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con EE (3 x 10 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron por evaporación. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en Kieselgel con metanol. Los 154 mg de 2acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno obtenidos se disolvieron en etanol caliente (10 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido cítrico (87 mg, 0,45 mmol) en etanol (1 ml). Después de enfriar la carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar durante 4 horas. El sólido formado se aspiró. De este modo se obtuvo el citrato del diastereoisómero apolar de 2-acetil-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-7-fluor-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno con un rendimiento de 230 mg (sólido blanco, p. f. 135 -140ºC).
Ejemplo de referencia 33: Citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-3,4-dihidro-1H2,9-diazafluoreno
Se disolvió 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (435 mg, 2 mmol) y 2-(1H-indol-3-il)-1-metiletilamina rac. (“DL--metiltriptamina”, 348 mg, 2 mmol) en en metanol seco (20 ml). A esta mezcla se añadió sulfato de sodio (1 g). Después de 24 horas de reacción, el metanol se retiró por destilación y el residuo se suspendió en 1,2-dicloroetano (20 ml). La mezcla de reacción se combinó con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó durante 16 horas a TA. Para la elaboración, la carga se diluyó con agua (20 ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH (5 mol/l) y se extrajo con 1,2-dicloroetano (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró. El residuo consistía en una mezcla contaminada de los dos 1,1-(3-dimetilamino-3fenilpentametilen)-3-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluorenos diastereoisoméricos, que se purificaron mediante recristalización a partir de metanol, pero no se pudieron separar (660 mg de un sólido blanco). Después, 200 mg de este compuesto se disolvieron en etanol caliente (15 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido cítrico (124 mg, 0,64 mmol) en etanol (2 ml). Después de enfriar la carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar durante 3 horas. El sólido formado se aspiró y se secó. De este modo se obtuvo el citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno con un rendimiento de 140 mg (sólido blanco, p. f. 209 -212ºC). Con esta precipitación de citrato se obtuvo únicamente uno de los dos diastereoisómeros.
Ejemplo de referencia 34: Diclorhidrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-3,4-dihidro1H-2,9-diazafluoreno
Se disolvió 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (1,01 g, 4,64 mmol) y 5-fluorotriptamina (827 mg, 4,64 mmol) en metanol seco (40 ml). A esta mezcla se añadió sulfato de sodio (2 g). Después de 24 horas de reacción, el metanol se retiró por destilación y el residuo se suspendió en 1,2-dicloroetano (40 ml). La mezcla de reacción se combinó con ácido trifluoroacético (4 ml) y se agitó durante 16 horas a TA. Para la elaboración, la carga se diluyó con agua (40 ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH (5 mol/l) y se extrajo con 1,2-dicloroetano (3 x
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Se disolvió 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (435 mg, 2 mmol) y 1-(1-fenil-1H-indol-3-il)etanol (503 mg, 2 mmol) en ácido acético conc. (8 ml). A esta mezcla se añadió lentamente gota a gota ácido fosfórico (2 ml, 85% en masa). Después de 30 minutos de reacción se formó una solución roja. Ésta se agitó durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la carga se diluyó con agua (40 ml), se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5M y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación. El residuo sólo contenía uno de los dos diastereoisómeros racémicos posibles del producto buscado, y se obtuvo con un rendimiento de 900 mg en forma de un sólido blanco. Estos 900 mg se suspendieron en etanol caliente (50 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido cítrico (770 mg, 4 mmol) en etanol (15 ml). El sólido precipitado al enfriar la carga a aproximadamente 5ºC se aspiró y se secó. De este modo se obtuvo el citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3-metil-9-fenil1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol con un rendimiento de 1,2 g en forma de un sólido blanco (p. f. 253 256ºC).
Ejemplo de referencia 39: Metanosulfonato de 1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno
Bajo atmósfera de argón se cargaron 4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona (353 mg, 1,5 mmol) y 2(1H-indol-3-il)etanotiol (266 mg, 1,5 mmol) en DCM abs. (10 ml). A continuación, se llevó a cabo la adición de trimetilsilil éster de ácido metanosulfónico (254 µl, 1,65 mmol). Después de 20 horas de agitación a TA no se podía ver ningún precipitado. Luego se añadió de nuevo trimetilsilil éster de ácido metanosulfónico (254 µl, 1,65 mmol) a la mezcla de reacción. Después, la carga se agitó durante 3 días a TA. Para la elaboración, el metanosulfonato precipitado se aspiró, se lavó con DCM (3 x 1 ml) y dietil éter (3 x 3 ml). Se obtuvo el metanosulfonato de uno de los dos diastereoisómeros posibles de 1,1-(3-dimetilamino-3-(4fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 550 mg (p. f. 245 -250ºC).
Ejemplo de referencia 40: Metanosulfonato de 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametilen)1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno
Bajo atmósfera de argón se cargaron 4-dimetilamino-4-(3-fluorofenil)ciclohexanona (353 mg, 1,5 mmol) y 2(1H-indol-3-il)etanotiol (266 mg, 1,5 mmol) en DCM abs. (10 ml). A continuación, se llevó a cabo la adición de ácido metanosulfónico (195 µl, 3 mmol). Después de 2 horas de agitación a TA, la mezcla de reacción era una solución transparente. Después de otras 16 horas de agitación a TA se había producido una gran cantidad de precipitado blanco. La suspensión se diluyó con DCM (5 ml). El precipitado se aspiró, se lavó con DCM (3 x 1 ml) y se secó. Se obtuvo el metanosulfonato de uno de los dos diastereoisómeros posibles de 1,1-(3-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)pentametilen)-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno en forma de un sólido de color crema (695 mg, p. f. 258 -260ºC).
Ejemplo de referencia 41: Citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenil-pentametilen)-3,4-dihidro-1H-9oxa-2-tiafluoreno
Bajo atmósfera de argón se cargaron 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (2,06 g, 9,5 mmol) y 2-(benzofuran3-il)etanotiol (1,70 g, producto crudo, contenido de aproximadamente un 80% del tiol deseado según NMR) en DCM abs. (25 ml). A continuación se llevó a cabo la adición de ácido metanosulfónico (680 µl, 10,45 mmol). La carga se agitó durante 4 días a TA. Para la elaboración, la carga se mezcló con agua (15 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con ácido sulfúrico 2M y se concentraron. El residuo amarillo pegajoso se lavó con dietil éter (3 x 10 ml) y a continuación se mezcló con NaOH 2M (20 ml). La mezcla obtenida se extrajo con dietil éter (3 x 15 ml). La fase etérica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. A partir del residuo obtenido, mediante cromatografía en columna en Kieselgel con EE/etanol en una relación en volumen 9:1, se aisló uno de los dos diastereoisómeros posibles del producto buscado (112 mg de sólido blanco, p. f. 160 -165ºC). Estos 112 mg se disolvieron en etanol en ebullición (12 ml), se mezclaron con una solución etanólica (2 ml) de ácido cítrico (62 mg, 0,324 mmol) y se agitaron durante 10 minutos. Después de enfriar la carga, el disolvente se concentró a aproximadamente 5 ml y se ajustó a una temperatura de aproximadamente 5ºC. El precipitado blanco formado después de aproximadamente 6 horas se separó y se secó. Se obtuvieron 112 mg del citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-9-oxa-2-tiafluoreno (sólido blanco, p. f. 207 209ºC).
Ejemplo de referencia 42: Citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,2,3,4tetrahidrobenzo[4,5]furo[2,3-c]piridina
Se disolvió 2-(benzofuran-3-il)etilamina (0,74 g, 4,6 mmol) y 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (1,01 g, 4,6 mmol) en metanol (35 ml) y se agitó durante 24 horas a TA. A continuación, la carga se concentró por evaporación hasta sequedad. El residuo se suspendió en 1,2-dicloroetano seco (40 ml) y se mezcló con ácido
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trifluoroacético (4 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas a TA. Para la elaboración se ajustó un valor pH 11 con NaOH 5M. Después de adición subsiguiente de EE (20 ml), se depositó un diastereoisómero del producto buscado en forma de un precipitado blanco. Quince minutos después, el precipitado se aspiró y se secó (867 mg, p. f. 193 -196ºC). Después, 400 mg de este compuesto se disolvieron en etanol caliente (9 ml) y se mezclaron con una solución etanólica de ácido cítrico también caliente (212 mg, 1,1 mmol en 3 ml de etanol). Inmediatamente después se depositó un precipitado blanco. La carga se dejó reposar durante 4 horas a aproximadamente 5ºC para completar la precipitación. El sólido formado se aspiró. De este modo se obtuvo el citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[4,5]furo[2,3-c]piridina con un rendimiento de 400 mg (sólido blanco, p. f. 222 -224ºC).
Ejemplo de referencia 43: Citrato de 6,6-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,2,3,4,4a,6,7,11coctahidro-5-oxa-7-azabenzo[c]fluoreno
Bajo atmósfera de argón se cargaron 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (261 mg, 1,2 mmol) y 2-(1H-indol3-il)ciclohexanol rac. (260 mg, 1,2 mmol) en DCM abs. (20 ml). A continuación, se llevó a cabo una adición rápida de trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,25 ml, 1,3 mmol). La carga se agitó durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa restante se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron hasta sequedad. El sólido formado a partir del residuo después de añadir metanol (aproximadamente 25 ml) consistía, según NMR, en los dos productos diastereoisoméricos buscados y esperables. La carga se enfrió durante 2 horas a aproximadamente 5ºC para completar la precipitación. A continuación, el sólido se aspiró y se secó. De este modo se obtuvo la mezcla de diastereoisómeros del producto buscado con un rendimiento de 277 mg y un punto de fusión de 150 -170ºC. Después, 250 mg de este compuesto se suspendieron en etanol caliente (200 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido cítrico (192 mg, 1 mmol) en etanol (20 ml). No se observó ninguna cristalización, ni siquiera después de enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente 5ºC. Por ello, la solución se concentró al vacío a aproximadamente 30 ml y se dejó reposar durante 3 días a aproximadamente 5ºC. Se obtuvieron 190 mg del citrato de una mezcla aproximadamente
60:40 de los dos 6,6-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-octahidro-5-oxa-7azabenzo[c]fluorenos diastereoisoméricos (sólido blanco, p. f. 184 -192ºC).
Ejemplo de referencia 44: Hemicitrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-bromo-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol
Se cargó 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (326 mg, 1,5 mmol) y 5-bromo-3-(2-trimetilsilaniloxietil)-1H-indol (468 mg, 1,5 mmol) en DCM (50 ml). A continuación, se llevó a cabo una adición rápida de ácido trifluorometanosulfónico (0,145 ml, 1,51 mmol). La carga se agitó durante 15 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 2M (10 ml) y se agitó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo sólido obtenido después de retirar el disolvente por destilación se mezcló con metanol (30 ml), se calentó y se agitó durante 15 horas a TA. El sólido suspendido en metanol se aspiró. De este modo se obtuvo uno de los dos diastereoisómeros del producto buscado con un rendimiento de 583 mg (p. f. 271 -281ºC). Después, 550 mg de este compuesto se disolvieron en etanol caliente (300 ml) y se mezclaron con una solución etanólica de ácido cítrico también caliente (385 mg, 2 mmol en 20 ml). Ya a la temperatura de ebullición precipitó un sólido cristalino. La carga se dejó reposar durante 12 horas a 5ºC para completar la cristalización. El sólido formado se aspiró. De este modo se obtuvo el hemicitrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-bromo-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol con un rendimiento de 510 mg (sólido blanco, p. f. 262 -267ºC).
Ejemplo de referencia 45: Citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol-6-ol
Se cargó 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (490 mg, 2,26 mmol) y 3-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-ol (400 mg, 2,26 mmol) en DCM (150 ml). A continuación, se llevó a cabo una adición rápida de trimetilsilil éster de ácido trifluorometanosulfónico (0,45 ml, 2,3 mmol). La carga se agitó durante 3 días a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 1M (30 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró, la fase orgánica se separó y la fase acuosa residual se extrajo con DCM (3 x 60 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo sólido obtenido después de retirar el disolvente por destilación se mezcló con metanol (50 ml). La solución transparente formada se concentró a aproximadamente 10 ml y se dejó reposar durante 2 horas a 5ºC. El sólido precipitado en metanol se aspiró. Se obtuvo uno de los dos diastereoisómeros (180 mg, p. f. 252 -257ºC). Después, 160 mg de este compuesto se disolvieron en etanol caliente (20 ml) y se mezclaron con una solución etanólica de ácido cítrico también caliente (150 mg, 0,78 mmol en 10 ml). Ya a la temperatura de ebullición precipitó un sólido cristalino. La carga se dejó reposar durante 20 horas a 5ºC para completar la
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cristalización. El sólido formado se aspiró. De este modo se obtuvo el citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3fenilpentametilen)-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol-6-ol con un rendimiento de 125 mg (sólido blanco, p. f. 248 -254ºC).
Ejemplo de referencia 46: Citrato de (3S)-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-3metoxicarbonil-1H-2,9-diazafluoreno
Se disolvió 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (434,8 mg, 2 mmol) y L-triptofanometil éster (metil éster de ácido (2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propiónico, 436,5 mg, 2 mmol) en metanol seco (20 ml). Después de 24 horas de reacción, se retiró el metanol por destilación y el residuo amarillo oleaginoso se suspendió en 1,2dicloroetano (20 ml). La mezcla de reacción se combinó con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó durante 18 horas a TA. Para la elaboración, la carga se diluyó con agua (20 ml) y se ajustó a un valor pH 11 con NaOH (5 mol/l). Después de añadir EE (20 ml), precipitó un sólido blanco, que se aspiró. El sólido se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó. Se trataba de una mezcla de los diastereoisómeros del producto buscado (70% apolar:30% polar), que se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 600 mg. Estos 600 mg se suspendieron en etanol caliente (30 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido cítrico (276 mg, 1,44 mmol) en etanol (5 ml). Después de enfriar la carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar durante 4 horas. El sólido formado se aspiró. De este modo se obtuvo el citrato de (3S)-1,1-(3dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-3-metoxicarbonil-1H-2,9-diazafluoreno en forma de una mezcla aproximadamente 70:30 del diastereoisómero apolar y el diastereoisómero polar con un rendimiento de 875 mg (sólido blanco, p. f. 193 -196ºC).
Ejemplo de referencia 47: Citrato de (3S)-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9diazafluoreno-3-metanol
Se disolvió 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (434,8 mg, 2 mmol) y L-triptofanol ((2S)-2-amino-3-(1H-indol3-il)-1-propanol, 380,5 mg, 2 mmol) en metanol seco (20 ml). Después de 24 horas de reacción, se retiró metanol por destilación y el residuo amarillo oleaginoso se suspendió en 1,2-dicloroetano (20 ml). La mezcla de reacción se combinó con ácido trifluoroacético (2 ml) y se agitó durante 18 horas a TA. Para la elaboración, la carga se diluyó con agua (20 ml) y se ajustó a un valor pH 11 con NaOH (5 mol/l). Después de añadir EE (20 ml), precipitó un sólido blanco, que se aspiró. El sólido se lavó con agua (3 x 5 ml) y se secó. Se trataba de una mezcla de los diastereoisómeros del producto buscado (30% apolar:70% polar), que se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento de 700 mg. Estos 700 mg se suspendieron en etanol caliente (40 ml) y se mezclaron con una solución también caliente de ácido cítrico (346 mg, 1,8 mmol) en etanol (5 ml). Después de enfriar la carga a aproximadamente 5ºC, ésta se dejó reposar durante 4 horas. El sólido formado se aspiró. De este modo se obtuvo el citrato de (3S)-1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno-3-metanol con un rendimiento de 1,0 mg en forma de una mezcla aproximadamente 30:70 del diastereoisómero apolar y el diastereoisómero polar (sólido blanco, p. f. 265 270ºC).
Ejemplo de referencia 48: 1,1-(3-dimetilamino-3-feniletilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-diazafluoreno
Se disolvió 4-dimetilamino-4-fenetilciclohexanona (5 g, 20 mmol) y triptamina (3,2 g, 20 mmol) en metanol seco (200 ml). Después de 24 horas de reacción, se retiró metanol por destilación y el residuo amarillo oleaginoso se suspendió en 1,2-dicloroetano (200 ml). La mezcla de reacción se combinó con ácido trifluoroacético (20 ml) y se agitó durante 2 horas a TA. Para la elaboración, la carga se diluyó con agua (100 ml) y se ajustó a un valor pH 11 con NaOH (5 mol/l). Después de añadir EE (50 ml), precipitó un sólido blanco, que se aspiró. El sólido se lavó con agua (3 x 25 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Se trataba de una mezcla de los diastereoisómeros del producto buscado (10% apolar:90% polar), que se obtuvo en forma de un sólido blanco (p. f. 225 -230ºC) con un rendimiento de 4,42 g.
Ejemplo de referencia 49: Hemicitrato de 1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol
Se cargó 4-metilamino-4-fenilciclohexanona (406 mg, 2 mmol) y 5-fluor-3-(2-trimetilsilaniloxietil)-1H-indol (503 mg, 2 mmol) en DCM (50 ml). A continuación, se llevó a cabo una adición rápida de ácido trifluorometanosulfónico (0,18 ml, 2,03 mmol). La carga se agitó durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con NaOH 2M (20 ml) y se agitó durante 20 minutos. La fase orgánica se separó y la fase acuosa residual se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo sólido obtenido después de retirar el disolvente por destilación se mezcló con metanol (25 ml), se calentó y a continuación se agitó durante 4 horas a TA. El sólido suspendido en metanol se aspiró. De este modo se obtuvo uno de los dos diastereoisómeros posibles del producto buscado con un rendimiento de 490 mg (p. f. 248 -252ºC). Después, 450 mg de este compuesto se disolvieron en etanol caliente (50 ml) y se mezclaron con una solución etanólica de ácido
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cítrico también caliente (384 mg, 2 mmol en 10 ml). Ya a la temperatura de ebullición precipitó un sólido cristalino. La carga se dejó reposar durante 15 horas a aproximadamente 5ºC para completar la cristalización. El sólido formado se aspiró. De este modo se obtuvo el hemicitrato de 1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametilen)6-fluor-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4-b]indol con un rendimiento de 550 mg (sólido blanco, p. f. 226 -228ºC).
Ejemplo de referencia 50: Metanosulfonato de 1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)-3,4dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno
Bajo argón se cargaron 4-dimetilamino-4-(4-fluorofenil)ciclohexanona (353 mg, 1,5 mmol) y 2-(benzo[b]tiofen3-il)etanotiol (297 mg en 11,5 ml solución, 1,5 mmol) en DCM absoluto (20 ml). A continuación, se añadió ácido metanosulfónico (194,5 µl, 3,0 mmol). La carga se agitó durante 24 horas a TA. La mezcla de reacción se combinó con otros 100 µl de ácido metanosulfónico y se agitó de nuevo durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción transparente se combinó con agua (4 ml) y se agitó durante 1 hora. En este tiempo se produjo un precipitado. El precipitado se aspiró, se lavó con agua (2 x 1 ml) y dietil éter y se secó. El sólido blanco consistía en el metanosulfonato de 1,1-(3-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)pentametilen)3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno (262 mg, p. f. 256 -258ºC).
Ejemplo de referencia 51: Citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenil-pentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9ditiafluoreno
Bajo argón se cargaron 4-dimetilamino-4-fenetilciclohexanona (326 mg, 1,5 mmol) junto con 2(benzo[b]tiofen-3-il)etanotiol (297 mg, 1,5 mmol) en diclorometano absoluto (20 ml) y se añadió ácido metanosulfónico (195 µl, 3,0 mmol). La carga se agitó durante 24 horas a TA. La mezcla de reacción se combinó con otros 100 µl de ácido metanosulfónico y se agitó de nuevo durante 20 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción transparente se combinó con agua (5 ml) y se agitó durante 1 hora. Después se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 1M y se diluyó con DCM (5 ml). Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos se reunieron, se lavaron una vez con una disolución saturada de NaCl y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de retirar el DCM por destilación, el residuo consistía en un sólido amarillo. Para purificarlo, se mezcló con etanol (5 ml) y se sometió a ebullición bajo reflujo durante 10 minutos. Después de enfriar la carga a TA, se agitó durante 24 horas. El precipitado existente se aspiró, se lavó con etanol frío (3 x 2 ml) y se secó. De este modo se obtuvo una de las dos bases libres posibles del producto buscado (335 mg, beige, 57%) con un punto de fusión de 210 214ºC. Después, 120 mg de este compuesto se disolvieron en etanol caliente (40 ml), se mezclaron con ácido cítrico (59,2 mg, 0,308 mmol, disuelto en 1 ml de etanol) y se agitaron durante 10 minutos a 65ºC. Después de enfriar la carga a TA, ésta se agitó durante 20 horas. Dado que no se había producido ningún precipitado, el etanol se concentró hasta 2 ml y la carga se mezcló lentamente con dietil éter (30 ml). El sólido formado se aspiró, se lavó con dietil éter (3 x 2 ml) y a continuación se secó. Se obtuvieron 152 mg del citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno en forma de un sólido blanco (p. f. 125 -128ºC).
Ejemplo de referencia 52: Citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-2-oxo-1,3,4,9-tetrahidro2-tia-9-azafluoreno
Se suspendió 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno (200 mg, 0,53 mmol) en ácido acético (3 ml), después se añadió gota a gota, bajo agitación, peróxido de hidrógeno al 30 por ciento (200 µl) y la mezcla se agitó durante 2 horas a TA. Para la elaboración, la mezcla de reacción se combinó con 5 ml de agua y se ajustó a un valor alcalino con NaOH 5M. Se formó una suspensión que no se disolvía por completo, ni siquiera después de añadir EE (50 ml). El precipitado se aspiró, se lavó con agua (2 x 1 ml) y se desechó. La solución madre acuosa se ajustó a un valor pH 11 con NaOH 5M. Se produjo un precipitado blanco. El sólido se aspiró, se lavó con agua (1 x 2 ml) y éter (3 x 1 ml) y se secó. Se obtuvieron 76 mg de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-2-oxo-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno (p. f. 188 -192ºC). Después, 61 mg de este compuesto se disolvieron en etanol caliente (8 ml), se mezclaron con ácido cítrico (32,8 mg, 0,17 mmol) y se agitaron durante 10 minutos a 65ºC. Después de enfriar la carga a TA, ésta se agitó durante 20 horas. Dado que sólo se había depositado una cantidad muy pequeña de precipitado, el etanol se concentró hasta 2 ml y la carga se mezcló lentamente con éter (30 ml). El sólido formado se aspiró, se lavó con éter (3 x 2 ml) y a continuación se secó. Se obtuvieron 74 mg del citrato de 1,1-(3-dimetilamino-3fenilpentametilen)-2-oxo-1,3,4,9-tetrahidro-2-tia-9-azafluoreno (sólido blanco, p. f. 162 -167ºC).
Ejemplo de referencia 53: 1,1-(3-dimetilamino-3-bencilpentametilen)-3,4-dihidro-1H-2,9-ditiafluoreno
Se disolvió 4-bencil-4-dimetilaminociclohexanona (3,47 g, 25 mmol) y triptamina (2,40 g, 15 mmol) en metanol seco (150 ml) bajo argón. Después de 24 horas de reacción, se retiró metanol por destilación y el residuo se suspendió en 1,2-dicloroetano (150 ml). La mezcla de reacción se combinó con ácido trifluoroacético (15 ml) y se agitó durante 2 horas a TA. Para la elaboración, la carga se diluyó con agua (100 ml) y se ajustó a un valor
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Sinopsis de ejemplos de referencia
Ej. Ref. nº
Estructura Forma de sal Comentarios
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Clorhidrato Diastereoisómero apolar
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Clorhidrato Diastereoisómero polar
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Hemicitrato Diastereoisómero apolar
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Hemicitrato Diastereoisómero apolar
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Citrato Diastereoisómero polar
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Tartrato Uno de 2 diastereoisómeros
Ej. Ref. nº
Estructura Forma de sal Comentarios
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Triflato Uno de 2 diastereoisómeros
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Hemicitrato Uno de 2 diastereoisómeros
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Diclorhidrato Diastereoisómero apolar:polar 70:30
10
Diclorhidrato Diastereoisómero polar
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Clorhidrato Diastereoisómero apolar
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Clorhidrato Diastereoisómero polar
Ej. Ref. nº
Estructura Forma de sal Comentarios
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Clorhidrato Diastereoisómero apolar
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imagen18 Hemicitrato Diastereoisómero apolar
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Citrato Diastereoisómero polar
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Hemicitrato Uno de 2 diastereoisómeros
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Citrato Diastereoisómero apolar
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Citrato Diastereoisómero polar
Ej. Ref. nº
Estructura Forma de sal Comentarios
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Citrato Diastereoisómero apolar
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Citrato Diastereoisómero polar
21
Citrato Uno de 2 diastereoisómeros
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Hemicitrato Uno de 2 diastereoisómeros
23
Hemicitrato Uno de 2 diastereoisómeros
24
Hemicitrato Diastereoisómero apolar
Ej. Ref. nº
Estructura Forma de sal Comentarios
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Hemicitrato Diastereoisómero polar
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Hemicitrato Uno de 2 diastereoisómeros
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Citrato Uno de 2 diastereoisómeros
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Hemicitrato Uno de 2 diastereoisómeros
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Citrato Diastereoisómero polar
30
Citrato Diastereoisómero polar
Ej. Ref. nº
Estructura Forma de sal Comentarios
31
Citrato Diastereoisómero polar
32
Citrato Rotámero diastereoisómero apolar
33
Citrato Uno de 2 diastereoisómeros
34
Diclorhidrato Mezcla de los diastereoisómeros
35
Hemicitrato Uno de 2 diastereoisómeros
36
Hemicitrato Diastereoisómero apolar
Ej. Ref. nº
Estructura Forma de sal Comentarios
37
Citrato Diastereoisómero polar
38
Citrato Uno de 2 diastereoisómeros
39
Metanosulfonato Uno de 2 diastereoisómeros
40
Metanosulfonato Uno de 2 diastereoisómeros
41
Citrato
42
Citrato Uno de 2 diastereoisómeros
Ej. Ref. nº
Estructura Forma de sal Comentarios
43
Citrato Mezcla de diastereoisómeros
44
Hemicitrato Uno de 2 diastereoisómeros
45
Citrato Uno de 2 diastereoisómeros
46
Citrato Diastereoisómero apolar:polar 70:30
47
Citrato Diastereoisómero apolar:polar 30:70
48
Base
Ej. Ref. nº
Estructura Forma de sal Comentarios
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Hemicitrato Uno de 2 diastereoisómeros
50
Metanosulfonato Uno de 2 diastereoisómeros
51
Citrato Uno de 2 diastereoisómeros
52
Citrato Uno de 2 diastereoisómeros
53
Base Diastereoisómero apolar:polar 15:85
Análisis de la eficacia de los compuestos de referencia
Los datos recogidos en los siguientes ensayos y modelos están resumidos en la Tabla 1.
Medición de la unión a ORL1
5 Los derivados de ciclohexano de fórmula general I se analizaron en un ensayo de unión al receptor con 3Hnociceptina/orfanina FQ con membranas de células ORL1 CHO recombinantes. Este sistema de ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el método presentado por Ardati y col. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, pp. 816-824). La concentración de 3H-nociceptina/orfanina FQ en estos ensayos era de 0,5 nM. Los ensayos de unión se llevaron a cabo en cada caso con 20 g de proteína de membrana por cada 200 l de carga en Hepes 50
10 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM y EDTA 1 mM. La unión con el receptor ORL1 se determinó utilizando en cada
imagen19
minutos después de la administración intravenosa. El efecto analgésico se determinó como el aumento de la latencia del dolor (% del efecto antinociceptivo máximo posible) de acuerdo con la siguiente fórmula:
[(T1 -T0)/(T2 -T0)] x 100
El tiempo T0 es el tiempo de latencia antes de la administración, el tiempo T1 es el tiempo de latencia 5 después de la administración de la combinación de principios activos y el tiempo T2 es el tiempo de exposición máximo (12 segundos).
Tabla 1
Ej. Ref. nº
ORL1 Ki [nM] o % inhib. [1 µM] µ Ki [nM] o % inhib. [1 µM] Writhing (ratón, i.v.) ED50 [mg/kg] o % inhib. (dosis [mg/kg]) Tail Flick (ratón, i.v.) ED50 [mg/kg] o % inhib. (dosis [mg/kg])
1
0,3 0,6 0,0035
2
310
3
0,6 1,3 0,0182 (i.p.)
4
3,7 3,1
6
53 %
7
76 %
8
80 % 89 % (10)
9
0,26 0,36 94 % (1)
10
3,4 4,5
11
2,9 4,4
12
2,4 2,2 67 % (0,1)
13
5,8 2,0 0,0033 0,02
14
1,2 12,0 0,029
15
42,0 58,0
16
23,0 14,0
17
70,0 6,6
18
29,0 25,0
19
91 % 95 %
20
56 % 75 %
21
3,2 7,2 100 % (0,1)
22
3,2 7,2 100 % (0,1)
23
1,2 2,1 0,018
24
2,9 1,5 0,019
25
22,0 12,0 100 % (1)
26
4,5 2,7 0,039
28
1,4 1,2 0,042
29
32,0 15,0
30
58 % 99 %
31
6,9 17,0
32
1,1 1,7 100 % (0,1)
33
0,5 0,5 100 % (1)
34
1,4 0,7 89 % (1)
35
83,0 61,0
36
4,4 14,0 100 % (1)
37
56 % 90 %
38
43 %
39
90 %
40
55 % 100 %
42
75 % 86 %
43
91 % 96 %
44
52,0 19,0
45
1,6 1,1 0,013
46
0,9 2,3
47
99 % 2,7
49
10,0 6,8 0,22
52
62,0 58,0
53
1,1 0,6
imagen20

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