ES2563634T3 - Aparato para mejorar el funcionamiento del tejido neurológico - Google Patents

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ES2563634T3
ES2563634T3 ES09745760.0T ES09745760T ES2563634T3 ES 2563634 T3 ES2563634 T3 ES 2563634T3 ES 09745760 T ES09745760 T ES 09745760T ES 2563634 T3 ES2563634 T3 ES 2563634T3
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Stefan Dietrich
Christoph Beck
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Abstract

Medios para estimular el tejido neuronal, en el que dichos medios para estimular el tejido neuronal están previstos para suministrar estímulos mediante los cuales cambia la perfusión local relacionada con la actividad neuronal, las respuestas electro-neuro-químicas, bioquímicas, moduladoras de las neuronas o neuroplásticas y/o alteraciones en los procesos de interacción de 'líneas de suministro del metabolismo - tejido neuronal' en vertebrados pueden ser provocadas y/o influenciadas, en que los estímulos suministrables por los medios para estimular el tejido neuronal son estímulos eléctricos, en que dichos medios están dispuestos para estimular la Rama auricular del Nervio en la pinna y/o el canal auditivo externo, en que dichos medios incluyen un alojamiento (5) de agrupación de electrodos acrílico adecuado para ser posicionado en el lado interior del tragus de la pinna izquierda y alojar un electrodo de estimulación (2) y un electrodo de referencia (3), en que los medios comprenden además un estimulador eléctrico autónomo (4) de nervios, y caracterizado por que el electrodo (2) de estimulación es un electrodo de estimulación de plata de ley, los electrodos (2), (3) son electrodos de superficie plana, en que dicho estimulador eléctrico autónomo (4) de nervio está conectado con conductores de fibra de carbono a los electrodos (2, 3) alojados en el alojamiento (5) acrílico de la agrupación de electrodos y está previsto para proporcionar un estímulo como un impulso rectangular monofásico modificado con una anchura de impulso de 250 ms y una amplitud variable entre 4 y 8 mA y una frecuencia de estimulación de 25 Hz.

Description

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DESCRIPCION
Aparato para mejorar el funcionamiento del tejido neurologico
La presente exposicion se refiere generalmente a los campos de mejora neuronal, estimulacion neuronal y modulacion neuronal y a dispositivos medicos y hoKsticos mmimamente invasivos y no invasivos, implantables capaces de modular, mejorar o estimular el tejido neuronal y/o la funcionalidad relacionada con el tejido neuronal provocando y/o influyendo en la actividad neuronal y en los usos de la misma.
ANTECEDENTES
Las ultimas decadas han producido nuevas tecnologfas apasionantes y emergentes para ayudar a los sistemas de neuro-estimulacion que han ganado un rapido crecimiento clmico asf como una aceptacion por el paciente. Los sistemas de neuro-estimulacion son empleados actualmente para tratar numerosas enfermedades debilitadoras, incluyendo el dolor, los desordenes neurologicos y de movimiento como la enfermedad de Parkinson, epilepsia o temblores, desordenes cardiovasculares o respiratorios, desordenes de vejiga, intestinos y sexuales, desordenes psiquiatricos como una depresion aguda o desordenes compulsivos obsesivos, desordenes auditivos y visuales. Las aprobaciones previas al mercado han sido garantizadas para otros sistemas para explorar otras varias aplicaciones. Todos estos sistemas establecen la posibilidad de que el foco futuro no esta solo sobre el tratamiento de personas con enfermedades neurologicas o neuro-psiquiatricas, significando 'restaurarlas' al funcionamiento y operacion tfpica humana, sino que esa mejora neuronal puede a) mantener el estado recuperado y b) mejorar mucho el funcionamiento y la operacion naturales del tejido neuronal de los vertebrados y/o la funcionalidad relacionada con el tejido neuronal provocando y/o influyendo en la actividad neuronal.
Cuando se ha padecido una enfermedad neurologica o neuro-psiquiatrica, esto normalmente significa que se ha perdido el enlace economico-competitivo y emocional-competitivo con los competidores sociales del paciente, por ejemplo en los negocios, educacion y vida social.
Con esto en mente, un proceso de rehabilitacion completo debena conducir a ventajas competitivas. Estas no resultaran solo de la recuperacion tipica. Los pacientes necesitan metodos y dispositivos para volver a ganar su tiempo perdido.
Ademas, muchas personas han de enfrentarse a predeterminaciones desfavorables - social o geneticamente, por ejemplo enfermedades o acceso inadecuado a la educacion. Es importante para ellos acelerar su preparacion mental para ser competitivos.
El documento WO 97/45160 describe un metodo y aparato para modular plasticidad neuronal en el sistema nervioso. Los metodos descritos generalmente emplean estimulacion electrica del nervio vago en sujetos humanos o animales mediante aplicacion de senales electricas moduladoras al nervio vago mediante el uso de un dispositivo neuro- estimulador.
El documento US 4.267.838 A1 describe las caractensticas de acuerdo al preambulo de la reivindicacion 1, y se refiere generalmente al campo de terapia de acupresion o de digitopuntura y mas particularmente a un dispositivo de acupresion perfeccionado en el que pequenos impulsos electricos son transmitidos a puntos de acupresion seleccionados para el tratamiento de un paciente.
El documento US 2005/0165460 A1 se refiere generalmente a cirugfa y mas espedficamente a la medicion de la impedancia electrica y a la estimulacion electrica de nervios, tales como estimulacion transcutanea electrica del nervio con unos auriculares portatiles independientes.
RESUMEN DEL INVENTO
La presente exposicion aborda los problemas indicados anteriormente. El presente invento es como se ha definido en las reivindicaciones adjuntas.
Esta exposicion basada, en parte, en nuestro descubrimiento de que la estimulacion electrica ortodromica transdermica de fibras nerviosas aferentes parasimpaticas en la pinna humana conduce a respuestas positivas dependiendo de un nivel de oxigenacion de la sangre en partes significativas del cerebro humano asociadas con nucleos de transmision de orden mas elevado de trayectos aferentes vagales, sistema lnribico asf como areas sensoriales motrices medidas por formacion de imagenes por resonancia magnetica funcional. En una comparacion de activa a lmea base, se detectaron areas significativas de activacion en el bulbo raqrndeo, mas precisamente en el locus ceruleo izquierdo / el tegmento pontino, el talamo (izquierdo>derecho) / nucleos talamicos anterior y medio / Ncl. paraventriculares, la parte posterior del putamen, el cortex (o corteza) prefrontal izquierdo / superior-frontal, circunvolucion postcentral bilateral, la circunvolucion cingulada posterior izquierda y la insula izquierda. Se encontraron desactivaciones en el nucleo accumbens y en el hemisferio derecho del cerebelo. Asf, se ha descubierto que el actual funcionamiento del tejido parasimpatico neuronal y estructuras relacionadas pueden ser mejorados por un estimulo aplicado transdermicamente debido a cambios de perfusion local relacionados con la actividad neuronal, respuestas electro-neuronales-qmmicas, bioqmmicas o neuroplasticas y/o alteraciones en procesos de interaccion de 'lmeas de suministro del metabolismo - tejido neuronal' en
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vertebrados.
En una realizacion, la presente exposicion puede ser utilizada para mejorar el rendimiento de estructuras neuronales y trayectos relacionados previamente mencionados en los vertebrados. El metodo comprende estimulacion, en particular estimulacion transdermica, de nervios parasimpaticos aferentes, por ejemplo el nervio vago, sus rafces o partes del mismo, utilizando impulsos y/u ondas de radiacion, bioffsicos, electricos, electroqmmicos, electromagneticos, neuroqmmicos, sonoros. Aplicar el metodo a vertebrados pretende mejorar sus capacidades cognitiva y emocional o parametros influenciados psico-fisiologicamente, por ejemplo su variabilidad de ritmo cardfaco o calidad de sueno.
La estimulacion puede ser conseguida mediante cualquier estimulo fisiologicamente adecuado o inadecuado (por ejemplo impulsos y/u ondas de radiacion, bioffsicos, electricos, electroqmmicos, electromagneticos, neuroqmmicos, sonoros) apropiados para estimulacion de las estructuras neuronales, preferiblemente por disenos de esffmulos o senales electricos simples o complejos. Cuando se utiliza un esffmulo electrico, las senales pueden ser o bien unipolares o bien bipolares, ffpicamente en un rango de 0,01 voltios hasta 100 voltios, dependiendo del area de aplicacion y de otros factores. Con el fin de controlar la energfa del esffmulo electrico puede ser aplicado un control de bucle abierto o un control de bucle cerrado. La fuente del esffmulo puede estar disenada como una fuente de tension accionada por tension, o una fuente de tension accionada por corriente, o una fuente de corriente accionada por tension, o una fuente de corriente accionada por corriente. El rango de frecuencia preferible para estimulacion repetitiva, medido en los electrodos, es de desde 0.01 hercios a 1000 hercios. El tiempo de duracion de cada esffmulo electrico puede oscilar ffpicamente desde 1 ps a 10 s. Preferiblemente todos los parametros del esffmulo son ajustables de modo preciso en pasos menores de un 1%.
La presente exposicion puede comprender los siguientes aspectos:
Modular, mejorar y/o estimular tejido neuronal y/o la funcionalidad relacionada con el tejido neuronal puede ser conseguido por un metodo de acuerdo con la presente exposicion. En este metodo, los cambios de perfusion local relacionados con la actividad neuronal, respuestas electro-neuronales-qmmicas, bioqmmicas o neuroplasticas y/o alteraciones en los procesos de interaccion en 'lmeas de suministro de metabolismo - tejido neuronal' en vertebrados son provocados y/o influenciados por medios de estimulacion del tejido neuronal y/o de la funcionalidad relacionada con el tejido neuronal con senales estimuladoras.
Al menos un medio de modulacion, mejora y/o estimulacion capaz de interactuar con el tejido neuronal o con las estructuras biologicas relacionadas con el tejido neuronal es posicionado en contacto con o proximo a dicho tejido neuronal o estructuras biologicas relacionadas con el tejido neuronal. Los esffmulos son suministrados al menos a un medio de modulacion, mejora y/o estimulacion capaz de interactuar directa o indirectamente con un objetivo relacionado con el sistema nervioso axonal proximo.
Por medio de dicha estimulacion es posible generar informacion local neurofisiologica, neurovascular, neuroendocrina o neurobioqmmica capaz de provocar o disparar efectos en las areas subcortical y/o cortical del bulbo raqmdeo, con el proposito de mejorar el rendimiento de estructuras neuronales y trayectos relacionados en vertebrados que conduce a capacidades cognitiva y emocional mejoradas o para tratar desordenes y/o smtomas neurologicos y/o neuro-psiquiatricos resultantes de causas subyacentes.
Las senales estimuladoras pueden ser impulsos y/u ondas de radiacion, bioffsicas, electricas, electroqmmicas, electromagneticas, neuroqmmicas, sonoras, en que la amplitud de senal y la frecuencia de senal pueden ser moduladas.
El metodo puede ser utilizado con uno mas vertebrados, cada uno adecuado para modular, mejorar y/o estimular su tejido neuronal y/o la funcionalidad relacionada con el tejido neuronal y/o que exhiben uno o mas desordenes espedficos comunes neurologicos y/o neuro-psiquiatricos.
Dichos medios de modulacion, mejora y/o estimulacion pueden ser posicionados en contacto con o proximos a un nervio de un vertebrado, en el que dicho nervio puede comprender fibras parasimpaticas y/o simpaticas. En particular, el Nervio vago, la rama auricular del nervio vago, y/o el nervio trigemino pueden ser estimulados. La rama auricular del nervio vago puede ser estimulada en la pinna y/o el canal auditivo externo.
Dicha estimulacion puede generar potenciales de accion de propagacion unidireccionalmente.
Dichas fibras nerviosas parasimpaticas pueden ser aferentes o eferentes.
La modulacion, mejora y/o estimulacion por medio de un metodo de acuerdo con la presente exposicion puede conducir a respuestas positivas dependientes del nivel de oxigenacion de la sangre en el sistema nervioso central y/o en el cerebro de un vertebrado, en el que dichas respuestas tienen lugar en el locus ceruleo y/o el tegumento pontino y/o el talamo (izquierdo>derecho) y/o los nucleos talamicos anterior y medio y/o el Hipocampo y/o Ncl. paraventriculares, y/o la parte posterior del putamen y/o el cortex (o corteza) prefrontal izquierdo y/o superior-frontal y/o la circunvolucion postcentral bilateral y/o la circunvolucion cingulada posterior izquierda y/o la insula izquierda y/o el nucleo accumbens y/o el hemisferio derecho del cerebelo.
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El metodo de acuerdo con la presente exposicion puede ser utilizado en particular con desorden neurologico y/o neuro- psiquiatrico y/o smtomas resultantes de una causa subyacente seleccionada de un grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Temblor, depresion aguda, desordenes bipolares, ansiedad, desordenes en los habitos de comida, desordenes del sueno, dolor, zumbido de o^dos, desordenes cardiovasculares, fibrilacion atrial, epilepsia, esquizofrenia, desordenes adictivos, demencia, desordenes de deficit de atencion, smdrome premenstrual, obesidad, espasticidad, smdrome de Tourette, distoma, desordenes de vejiga neurogenicos y psicogenicos, desordenes de defecacion neurogenicos y psicogenicos, desordenes sexuales neurogenicos y psicogenicos, desordenes compulsivos obsesivos.
Las capacidades cognitiva y emocional mejoradas pueden ser mejora de productividad, atencion, aprendizaje, concentracion, conocimiento, vigilancia, tranquilizacion, sedacion, evaluation emocional, validation, inteligencia emocional, capacidades decisivas, retentiva, conversacion.
La estimulacion puede ser proporcionada por medio de estimuladores neuronales implantados, incluyendo estimuladores del nervio vago, estimuladores del cerebro en profundidad o estimuladores corticales. La estimulacion puede ser tambien proporcionada por estimuladores mmimamente invasivos. La estimulacion puede ser tambien proporcionada por estimuladores neuronales no invasivos, incluyendo estimuladores transcutaneos del nervio vago o estimuladores magneticos transcraneales.
Para estimulacion puede ser utilizado un impulso de estimulacion con al menos una anchura de la plataforma de impulso de duration ajustable, una fase posterior ascendente y descendente de duration ajustable y una fase de recuperation de carga de duracion ajustable. La caractenstica de estimulacion puede ser reproducida.
Dichos medios de modulation, mejora y/o estimulacion pueden comprender al menos un electrodo de estimulacion.
La exposicion tambien se refiere a un metodo de generar respuestas dependientes del nivel de oxigenacion de la sangre en nucleos de transmision de orden mas elevado de trayectos vagales aferentes, en que el metodo puede comprender una o mas de las siguientes operaciones:
- generar la propagation de potenciales de action de la rama auricular del nervio vago por medio de estimulacion,
- configurar la propagacion de dichos potenciales de accion para pasar a traves del canalmulo mastoideo
- configurar la propagacion de dichos potenciales de accion para pasar el rostrato de Ganglio
- configurar la propagacion de dichos potenciales de accion para generar respuestas dependientes del nivel de oxigenacion de la sangre en el bulbo raqrndeo
- configurar la propagacion de dichos potenciales de accion para generar respuestas dependientes del nivel de oxigenacion de la sangre en el Talamo.
Dicho metodo de generar respuestas dependientes del nivel de oxigenacion de la sangre en nucleos de transmision de orden mas elevado de trayectos aferentes vagales puede comprender ademas medios de influir en la propagacion de dichos potenciales de accion hacia areas del cerebro subcorticales y corticales asociadas con trayectos vagales y lnmbicos. El invento esta descrito en las reivindicaciones adjuntas siguientes. Los ejemplos, realizaciones o aspectos de la presente exposicion que no caen dentro del marco de dichas reivindicaciones son proporcionados con propositos de ilustracion solamente y no forman parte del presente invento.
DESCRIPCION DETALLADA DEL INVENTO
Una realization ilustrativa de un dispositivo de acuerdo con la presente description esta mostrada en el dibujo, en el que:
La fig. 1 es un diagrama de circuito esquematico de un dispositivo para estimulacion transdermica de la rama auricular del nervio vago, y
La fig. 2 muestra el dispositivo de estimulacion, disenado como un dispositivo para situar detras de la oreja.
La fig. 3 muestra el metodo y diseno de estimulador tVNS La fig. 4 muestra un protocolo de evaluacion Las figs. 5 y 6 muestran cortes del cerebro La fig. 7 es un diagrama de la actividad neuronal y Las figs. 8 y 9 son diagramas funcionales.
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El dispositivo de estimulacion de esta realizacion esta disenado y es adecuado para estimulacion transdermica del nervio vago en el area del canal auditivo externo y/o en la auricula por electrodos de estimulacion insertables en el canal auditivo externo.
El diagrama de circuito de un dispositivo 1 para estimulacion transdermica del nervio vago esta mostrado esquematicamente en la fig. 1. La rama auricular en particular es estimulada con el fin de influir en los parametros psicovegetativos. De este modo, por ejemplo, pueden reducirse los niveles de estres, o puede ejercerse una influencia positiva sobre depresiones u otras perturbaciones neuro-psiquiatricas.
El dispositivo 1 esta compuesto principalmente de la unidad 11 de electrodo de estimulacion (indicada con lmeas de trazos en el lado izquierdo de la fig. 1) y de la unidad de control 4 (indicada con lmeas de trazos en el lado derecho de la fig. 1).
La estimulacion del nervio tiene lugar mediante el electrodo 2 de estimulacion. El electrodo 3 de referencia sirve como un punto de referencia electrico. Ambos electrodos 2, 3 forman la unidad 11 de electrodo de estimulacion. Los electrodos 2 y 3 para estimulacion transdermica son conocidos, comercialmente disponibles y faciles de producir.
La frecuencia de estimulacion y la intensidad de estimulacion son predeterminadas y generadas por la unidad de control 4. Estos parametros son ajustados por distintos elementos de control 12. Se necesitan senales oscilatorias para estimulacion transdermica. Son generadas por un oscilador 13 situado en la unidad de control 4. Las senales de entrada y salida que son entregadas mediante un circuito 15 de entrada/salida de la unidad 11 de electrodo de estimulacion son procesadas en un circuito 14 de logica y control. La corriente es suministrada desde una bateria 10.
Como puede verse a partir de la fig. 2, el dispositivo 1 es similar en estructura a un audffono situado por detras de la oreja y tiene un alojamiento 5. La unidad de electrodo de estimulacion en forma de una cabeza de electrodo o de un electrodo 7 de oreja es insertada en el canal auditivo externo de tal manera que el electrodo de estimulacion 2 y el electrodo de referencia 3 lleguen a descansar sobre la superficie de la piel. La conexion entre la cabeza de electrodo 7 y la parte del alojamiento 5 mostrada en el lado izquierdo de la fig. 2 esta disenada como una pieza 6 de extension en forma de arco, a traves del cual todas las lmeas de entrada y salida entre la unidad de electrodo de estimulacion y la unidad de control estan tambien encaminadas; la pieza 6 de extension en forma de arco es ajustada sobre el margen superior de la auricula. En el extremo de la conexion o enlace, la unidad de control 4 esta situada en el alojamiento 5 con un tamano aproximado de 5 cm x 2 cm x 1 cm.
Integrado en la unidad de control 4 hay, en el primer caso, un regulador 16 de intensidad de estimulacion para regular la amplitud (intensidad) de la senal de estimulacion. Las amplitudes elevadas estimulan el nervio mas que las amplitudes bajas. Ademas, la intensidad de estimulacion requerida varia entre individuos.
La unidad de control 4 tambien contiene un regulador 17 de frecuencia de estimulacion para regular el diseno de frecuencia de la senal de estimulacion. Asf, senales que se siguen una a otra en rapida sucesion pueden ser controladas justo como lo pueden ser senales que se siguen una a otra en un intervalo mayor.
Un interruptor 18 de activacion/desactivacion esta tambien previsto para activar y desactivar el dispositivo 1. Un compartimiento 19 de bateria es utilizado para acomodar una pequena bateria de celula boton, preferiblemente de tamano 13 a 675.
Un ejemplo de la accion del dispositivo propuesto sobre el nervio vago es el siguiente: La corriente aplicada es de entre 0,25 y 1,5 mA. La frecuencia de la corriente es de entre 20 y 30 Hz. La anchura del impulso es de entre 250 y 500 ms. La corriente es aplicada cada 3 a 5 minutos durante cerca de 30 segundos.
El dispositivo 1 de estimulacion propuesto es muy pequeno y por ello eminentemente adecuado para uso domestico. Permite una gran libertad para el usuario, debido a que su colocacion detras de la oreja es muy ventajosa y discreta.
Los electrodos de estimulacion y referencia 2, 3 deben tener contacto electrico con la superficie de la piel del paciente, y este contacto es permitido por los puntos de contacto 8, 9 que pueden ser disenados como pequenas bolas metalicas. Los electrodos 2, 3 se encuentran sobre la cara inferior del tragus, es decir una parte anatomica de la auricula. La distancia entre los puntos de contacto 8, 9 es preferiblemente de entre 1 mm y 15 mm, particularmente del modo preferible entre 2 mm y 6 mm.
En otra variante de la solucion, la pieza para la oreja puede ser insertada mas lejos en el canal auditivo y puede tambien proporcionarse allf estimulacion del nervio vago. Con este proposito, los electrodos 2, 3 pueden estar disenados como electrodos de superficie plana, por ejemplo. Otras terminaciones nerviosas del nervio vago son estimuladas mas profundamente dentro del canal auditivo.
Los electrodos 2, 3 estan conectados a cables (no mostrado) que son encaminados de una manera disimulada dentro de la pieza para la oreja. Las conexiones de cable a su vez son conectadas a la unidad de control 4 preferiblemente situada detras de la oreja. La conexion es establecida a traves de la pieza 6 de extension en forma de arco, como se ha explicado. La frecuencia de estimulacion, intensidad de estimulacion, duracion del impulso, intervalos de estimulacion y
forma de la corriente son ajustadas mediante el regulador 17 de frecuencia de estimulacion.
De un modo similar a un audffono en la oreja, la tecnologfa completa pueden ser tambien integrada en un dispositivo que viene a situarse en la concha de la oreja y se ajusta en ella.
El dispositivo es alimentado con corriente por la batena 10 y por ello es independiente de una fuente de corriente 5 externa. Puede preverse que la corriente sea suministrada a traves de una batena recargable 10, que esta integrada en el alojamiento 5. Para la operacion de recarga, el dispositivo 1 es insertado en una pequena caja especialmente disenada que esta conectada a una fuente de corriente externa y que carga la batena 10 durante la noche por induccion, por ejemplo.
La pieza para la oreja puede adicionalmente estar provista con un sensor para medir el pulso y la saturacion de oxfgeno. 10 Tales sensores son conocidos para la medicion de la funcion respiratoria y del pulso y estan comercialmente disponibles. Los valores medidos puede ser registrados o grabados en un chip de memoria situado en el alojamiento 5 por detras o dentro de la oreja, de tal modo que puedan ser lefdos posteriormente por un medico mediante una interfaz inalambrica y pueden ser evaluados utilizando software. A partir del cambio en la variabilidad del ritmo cardfaco calculado por el software, el medico es capaz de obtener informacion importante relativa al efecto de modulacion psicovegetativa del 15 dispositivo de estimulacion y es asf tambien provisto con datos de control sobre el curso de la terapia.
El dispositivo descrito puede ser construido de acuerdo con valores estandar, o la pieza para la oreja y otras partes pueden ser fabricadas individualmente.
En una realizacion alternativa, la cabeza de electrodo 7 y la unidad de control 4 estan almacenadas separadamente y estan conectadas mediante un cable.
20 En otra alternativa, la tecnologfa de estimulacion pueden estar integrada en un telefono movil y en su unidad de manos libres. La unidad de control 4 y su electronica pueden en este caso estar integradas en los circuitos del telefono movil. La unidad de estimulacion 7 con el electrodo de estimulacion 2 y el electrodos de referencia 3 pueden ser instalados en la pieza para la oreja de la unidad de manos libres. La comunicacion entre la pieza para la oreja y el telefono movil puede ser inalambrica, por ejemplo por medio de tecnologfa Bluetooth, o puede ser mediante un cable de conexion.
25 Es tambien posible que la tecnologfa sea integrada en auriculares y dispositivos por ejemplo para la reproduction de medios digitales. Estos pueden ser reproductores MP3 o, en particular, reproductores MD o Discmans.
La fig. 3 esta dividida en cuatro secciones, en las que la section A muestra el lugar de aplicacion del electrodo. El electrodo de estimulacion esta colocado en el tragus de la pinna izquierda. En la seccion B se ha mostrado, que el electrodo de estimulacion bipolar esta hecho de plata y colocado sobre un cuerpo acnlico para un ajuste confortable en la 30 pinna. De acuerdo con la seccion C, para estimulacion fMRI, el estimulador tVNS es colocado fuera de la sala del escaner y conectado a los electrodos por un cable MR compatible. Con referencia a la seccion D, el estimulo fue un impulso rectangular monofasico modificado con una anchura de impulso de 250 ps y la amplitud variaba entre 4 y 8 mA.
EJEMPLO
Introduccion
35 La estimulacion del nervio vago (VNS) del estado actual de la tecnica comprende un dispositivo implantable, llamado la protesis Neuro-Cybernetic (NCP_) (Cyberonics Inc., Houston, Tx, Estados Unidos de Norteamerica) w33x. Ha mostrado tener efectos clmicos beneficiosos en el tratamiento de la epilepsia w3, 36x y recientemente resultados prometedores en el tratamiento de pacientes con depresion refractaria a la terapia w20, 22, 28, 29x. Actualmente, la VNS requiere una intervention quirurgica para implantar la unidad de estimulacion en el pecho y conectar una agrupacion de electrodos 40 envueltos o enrollados alrededor la rama del nervio vago cervical izquierdo en el cuello. La agrupacion entrega corriente electrica con parametros variables, tales como amplitud, anchura del impulso, frecuencia y relation de tiempo de activado/desactivado, al nervio con el objetivo de influir beneficiosamente en las areas del cerebro implicadas en el ataque de epilepsia o depresion. Aunque prometedor, el dispositivo implantable actual tiene numerosas desventajas, en particular costes elevados, el requisito de una infraestructura clmica para intervencion quirurgica, riesgos quirurgicos, un 45 procedimiento quirurgico irreversible, un riesgo de danos en el nervio y alteraciones de la voz cuando el dispositivo es activado. Ademas, los efectos a largo plazo de este metodo no son conocidos. Con esto en mente, un metodo no invasivo para estimular el nervio vago tendna beneficios sustanciales para pacientes neurologicos y neuro-psiquiatricos. En el ano 2000, Ventureyra w35x propuso un concepto no invasivo estimulando la zona de Ramsey Hunt en la pinna, un area de piel delimitada alimentada por los gernculos ganglionares del intermedio nervioso. Se sugirio que los estfmulos 50 podnan alcanzar el nervio vago y el nucleo del tracto solitario a traves del nervio intermedio de Wrisberg, una rama del nervio facial. Fallgatter y col., w6, 7x y Polak y col., w25x investigaron ademas la posibilidad de estimular representaciones cutaneas del nervio vago en el canal auditivo externo incluyendo el lado interior del tragus utilizando tecnicas establecidas de potenciales acusticos evocados antes para utilizar como un util de diagnostico para la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. La asuncion de que la VNS transcutanea directa (tVNS) del 55 ofdo externo es posible es razonada a partir de interpretar la anatoirna funcional. La rama auricular del nervio vago (ramus auricularis nervi vagi) atraviesa el canalfculo mastoideo y la fisura petrotimpanica y es distribuida al lado interior
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Materiales y metodos
Sujetos
Un total de cuatro voluntarios masculinos saludables (de edades comprendidas entre 26-32 anos) tomo parte en este estudio. Los participates teman una edad media de 30 anos ("2,7). Se utilizo un cuestionario detallado para ganar informacion de anamnesis general. Ningun voluntario habfa tenido una diagnosis clmica de epilepsia, depresion o desordenes neurofuncionales o habfa sufrido tratamiento de terapia asociado en el pasado o de derecho durante el estudio. En una sesion de entrenamiento, todos los sujetos se familiarizaron con el procedimiento de estimulacion. Todos los sujetos informaron que fueron utilizados a la amplitud de esffmulo despues de unos pocos segundos y asf la corriente fue elevada escalonadamente hasta un nivel en el que se alcanzo una sensacion constante. La estimulacion fue siempre mantenida por debajo de un umbral de dolor (entre 4 y 8 mA). El algoritmo de estimulacion (vease la seccion siguiente) fue realizado como en la ultima sesion de fMRI. Para este procedimiento, los sujetos se encuentran horizontalmente en un sofa de examen. La presion sangumea y el ritmo cardfaco fueron registrados de manera continua durante la sesion de entrenamiento (utilizando instrumentos AD, PowerLab_ 4/25T y Chart_Software, Spechbach, Alemania). Se realizo una medicion de flujo Doppler Laser en la yema del dedo mdice para medir el flujo de sangre periferico en la piel (Sonda OxyFlo XP, Oxford Optronix Ltd., Reino Unido).
Procedimiento de estimulacion
Se realizo la tVNS en el lado interior del tragus izquierdo (fig. 3A) utilizando un estimulador de nervio electrico autonomo conectado con conductores de fibra de carbono a una agrupacion de electrodos acnlicos utilizando un electrodo de estimulacion de plata de ley y un electrodo de referencia (fig. 3B). La distancia de centro a centro de los electrodos superficiales fue de aproximadamente 8 mm. La agrupacion fue fijada a la piel con una cinta adhesiva y se sellaron los canales del ofdo por proteccion del ofdo. Todos los componentes de la agrupacion de electrodos y los conductores de conexion al estimulador fueron fabricados sin el uso de ningun componente ferromagnetico dentro del campo magnetico del escaner. Los conductores de conexion fueron colocados sobre el pecho del sujeto a lo largo del eje longitudinal del cuerpo. El estimulador de tVNS fue colocado fuera de la sala del escaner (fig. 3C). El esffmulo fue un impulso rectangular monofasico modificado (fig. 3D) con una anchura de impulso de 250 ms. La amplitud de la corriente electrica fue variada individualmente entre 4 y 8 mA. El ajuste individual de la intensidad de estimulacion fue realizado adicionalmente antes de la exploracion. La frecuencia de estimulacion fue mantenida a 25 Hz, que se sabe activa las fibras del nervio parasimpatico w36x.
Protocolo experimental
Se realizaron sesiones de MRI funcionales utilizando el siguiente protocolo: el experimento duro 700 s y fue comenzado con una lmea base que duro 100 s. Esto fue seguido por un primer periodo de estimulacion de 50 s y una interrupcion/lmea base de 100 s. Se realizaron cuatro secuencias de estimulacion y lmea base alternativas de acuerdo con el esquema representado en la fig. 4.
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Formacion de imagenes por resonancia magnetica
Se realizo un MRI funcional con un escaner 1.5-Tesla Avanto MRI (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Alemania) en el Instituto de Formacion de Imagenes y Terapia, Erlangen, Alemania. La cabeza del sujeto fue fijada en una antena de cabeza mediante almohadillas de caucho y se taponaron ambos ofdos. Se grabo una secuencia de gradiente eco rapida (MPRAGE) preparada por magnetizacion consistente de 176 rebanadas sagitales de 1 mm de grosor y en resolucion en plano de una matriz de 256=256 pfxeles (campo de vision 224=224 mm2). Se obtuvieron imagenes ponderadas T2* funcionales utilizando una tecnica de formacion de imagenes plana de eco consistente en 36 rebanadas axiales (TRs110ms, TEs60 ms, angles908 de volteo, tiempo de rebanada de 5000 ms por bloque de 30 rebanadas, grosor de rebanada de 3 mm, campo de vision 224=224 mm2, 64=64 pfxeles). Los posibles movimientos de la cabeza del sujeto fueron corregidos utilizando la funcion de correccion de movimiento del software del SYNGO_scanner (Siemens Medical Solutions).
Analisis de datos y estadfsticas
Se analizaron datos psicoffsicos con SCOPE_ y CHART_ (AD Instruments, Spechbach, Alemania). Se realizo un tratamiento posterior al MRI funcional utilizando BrainVoyager_OX (BrainInnovations, Holanda) con correccion de movimiento, filtro temporal de paso alto y eliminacion de tendencia lineal. Un modelo lineal general (GLM) para multiples estudios fue utilizado para detectar las areas activadas del cerebro. Para presentar los grupos activados en diferentes lugares del cerebro, las imagenes funcionales fueron registradas al mismo tiempo con el conjunto de datos tridimensional (3D) MPRAGE evitando las rutinas de acuerdo al BrainVoyager_OX. Se mezclaron las transformaciones resultantes en un mapa de activacion 3D de solapamiento. Se identificaron las regiones de interes (Rol) (fig. 5) basandose en un atlas del cerebro humano impreso w19x y se compararon con conjuntos de datos de fMRI. En el caso de solapamientos, se incluyeron grupos en analisis estadfstico subsiguiente. Las areas de interes fueron: BS: bulbo raqrndeo, Tha: talamo; PFC: cortex prefrontal; POC: circunvolucion postcentral; PCI: crngulo posterior, insula; NC: nucleo caudado; Amy: airngdala; Hipp: hipocampo; Put: putamen; DAC: crngulo anterior y NC: nucleo accumbens.
Resultados
La anamnesis general fue sin hallazgos patologicos. Las imagenes estructurales ponderadas en T1 de alta resolucion no mostraron anormalidades o patologfas obvias de cerebro. No hubo efectos adversos durante la sesion de entrenamiento y el experimento de fMRI. Los parametros de la tVNS elegidos aseguraron que no hada reflejos de tos como se informo ocasionalmente en la literatura como resultado de irritaciones del nervio vago w12x.
Psicoffsica
La evaluacion de los parametros psicofisiologicos presion sangumea, ritmo cardfaco y flujo Doppler laser mostraron que no hubo cambios significativos durante la sesion de entrenamiento (ensayo t). Despues de la estimulacion, todos los sujetos informaron de una condicion relajada pero concentrada.
Aplicaciones corticales y subcorticales
Los resultados principales estan presentados en la fig. 6 y en la Tabla 1. En la comparacion Tvns_BASELINE, se detectaron areas significativas de activacion en el bulbo raqrndeo, mas precisamente en el locus ceruleo izquierdo, el talamo (left4right), el cortex prefrontal izquierdo, circunvolucion postcentral derecha e izquierda, circunvolucion cingulada posterior y la insula izquierda. Se encontraron desactivaciones en el nucleo accumbens derecho y en el hemisferio derecho del cerebelo.
En la fig. 6 resultados funcionales de MRI del multiestudio GLM en un diseno de presentacion mezclado de activaciones y desactivaciones. La fila izquierda muestra rebanadas axiales, la fila central rebanadas sagitales diferentes y la fila derecha rebanadas coronales con areas activadas en el multiestudio GLM. La cuarta fila horizontal muestra desactivaciones encontradas en el multiestudio GLM en vistas axial y sagital.
Discusion
El modo de accion de la VNS es aun comprendido con dificultad. El BOLD fMRI ha sido estudiado previamente en pacientes bien con depresion o bien con epilepsia resistente al tratamiento utilizando el NCP_w2, 16, 17, 21, 23, 24, 31x. Hemos revisado los recientes estudios de fMRI/VNS (Tabla 2) y el campo es muy inconsistente debido a normalizaciones erroneas en los metodos y en los diversos disenos experimentales. No obstante, hay algun acuerdo a traves de los estudios relativo a estructuras neuro-anatomicas implicadas en el tratamiento de la senal de VNS. Recientemente, Kraus y col., w13x informaron de desactivaciones de BOLD fMRI de estructuras del cerebro lfmbicas y temporales utilizando tecnicas de tVNS no invasivas en sujetos saludables. Los autores propusieron que las tVNS aplicadas al lado del interior del tragus se desplazan a lo largo de la rama auricular del nervio vago hada el bulbo raqrndeo donde las senales son procesadas. Sin embargo, Kraus y col., w13x podnan no mostrar activaciones del bulbo raqrndeo que son consideradas como obligatorias para otras actividades subcorticales y corticales. Eligiendo ajustes de parametros mas espedficos e impulsos adecuados para la activacion del sistema nervioso parasimpatico (vease lo anterior), nuestro estudio mostro una activacion mas robusta en el locus ceruleo izquierdo (LC), un nucleo del bulbo raqrndeo que ha sido recientemente
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relacionado con la depresion clmica w1x. El LC es el lugar principal de norepinefrina en el cerebro y algunos antidepresivos se cree que actuan en este area como inhibidores de readmision de norepinefrina. Ademas, el Lc ha sido estudiado en relacion a la VNS. En un estudio experimental en animales, Groves y col., w9x demostraron respuestas neuronales directas procedente del LC despues del desaffo agudo de la VNS y resumieron un impacto preeminente del LC para VNS. Krahl y col., w15x mostraron que lesionar el LC en ratas minimiza la supresion de ataque inducida por la VNS. Las proyecciones del LC estan lejos, por ejemplo, dentro del bulbo raqrndeo, del cerebelo, el talamo y el hipotalamo, las airngdalas y el cortex. El LC recibe una entrada constante y excitante desde el cortex prefrontal, un area responsable de funciones ejecutivas, tales como la determinacion del bien y el mal o el control social. De manera interesante, nuestro estudio ha mostrado una activacion significativa del cortex prefrontal durante la tVNS aguda. Datos de morfometna w26x y de formacion de imagenes funcionales w5x han resumido que las anormalidades anatomicas funcionales pueden estar relacionadas con el comienzo de desordenes depresivos. Los pacientes deprimidos sufren disminuciones del grosor cortical, tamanos neuronales y volumen de area. El talamo se cree que transmite informacion de manera selectiva a distintas partes del cortex. Desempena tambien una mision importante en la regulacion de los estados del sueno y esta implicado en la conciencia. Utilizando tVNS, hemos producido una activacion bilateral (left4right) de este area. Hemos identificado la circunvolucion cingulada posterior, una parte del sistema lfmbico, como otra area activada del cerebro. Los estudios de formacion de imagenes funcionales han encontrado de manera consistente que los estfmulos emocionales activan el cortex cingulado posterior w18x. Esta region puede mediar interacciones de procesos emocionales y relacionados con la memoria. Ademas, hemos observado desactivaciones significativas en el nucleo accumbens derecho (NAc). Este nucleo se ha pensado que desempena una mision importante actuando como una "transmision de motivacion" entre el sistema lfmbico y los sistemas implicados en los controles motores. Ademas, parece estar implicado de manera profunda en los procesos de generacion de recompensa, placer y adiccion. El NAc ha sido estudiado recientemente en relacion a la depresion refractaria a la terapia. Schlaepfer y col., w30x utilizaron una estimulacion profunda del cerebro para estimular este nucleo junto con areas estriadas ventrales. Sus hallazgos, en tres pacientes con depresion refractaria, sugieren que la estimulacion del NAc podna ser un nuevo enfoque prometedor para condiciones depresivas refractarias al tratamiento.
Conclusion
Muchos estudios han revelado que la VNS tiene claramente efectos sobre el cerebro. Como hay algun acuerdo con los estudios de fMRI revisados sobre la VNS y nuestros resultados relativos a las estructuras neuro-anatomicas implicadas en el tratamiento de senales de la VNS, nuestros dispositivo y ajustes de parametros son factibles y adecuados para los procedimientos cientfficos de tVNS. Nuestro dispositivo y los parametros pueden activar las areas del cerebro corticales asf como las subcorticales incluyendo el bulbo raqrndeo. Las tecnologfas del estado de la tecnica actual para terapia y diagnosis implican infraestructura clmica (por ejemplo, para formacion de imagenes) o requieren intervenciones quirurgicas. Debido a la consistencia de nuestros resultados con la VNS tradicional, sugerimos que esta tVNS no invasiva de la rama auricular del nervio vago en el tragus izquierdo abrina nuevas aplicaciones prometedoras para diagnosticar y tratar condiciones neuro-psiquiatricas, tales como depresiones o epilepsia resistentes al tratamiento.
La fig. 7 es una vista esquematica que muestra el recorrido en el tiempo de la senal fuera de la region de interes focalizada en un nucleo del bulbo raqrndeo (Locus ceruleo). En este ejemplo, la rama auricular del nervio vago fue estimulada en el canal del ofdo externo izquierdo y se evaluaron cambios en la perfusion local utilizando un diseno de bloques clasico con 4 veces una estimulacion de 30 segundos y 5 penodos de descanso cada uno de 60 segundos. La actividad neuronal esta relacionada con tales cambios de perfusion y cambios de la relacion oxi-hemoglobina a desoxi- hemoglobina. La medicion fue realizada utilizando formacion de imagenes por resonancia magnetica funcional.
La fig. 8 es una vista esquematica del trayecto neuronal que sigue a la estimulacion electrica del tejido neuronal de acuerdo con la realizacion preferida, iniciado en un nervio autonomico de un vertebrado y seguido por la propagacion de potenciales de accion en el bulbo raqrndeo, talamo y nucleos de transmision mas elevados (en este ejemplo del nervio vago) o nucleos del sistema lfmbico.
La fig. 9 muestra la realizacion preferida alternativa en la que la estimulacion transcutanea del nervio vago es aplicada a la rama auricular del nervio vago y la propagacion del potencial de accion sigue el trayecto mostrado.
El invento esta descrito en las siguientes reivindicaciones.

Claims (6)

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    REIVINDICACIONES
    1. Medios para estimular el tejido neuronal, en el que dichos medios para estimular el tejido neuronal estan previstos para suministrar estimulos mediante los cuales cambia la perfusion local relacionada con la actividad neuronal, las respuestas electro-neuro-qmmicas, bioqmmicas, moduladoras de las neuronas o neuroplasticas y/o alteraciones en los procesos de interaccion de 'lmeas de suministro del metabolismo - tejido neuronal' en vertebrados pueden ser provocadas y/o influenciadas,
    en que los estimulos suministrables por los medios para estimular el tejido neuronal son estimulos electricos,
    en que dichos medios estan dispuestos para estimular la Rama auricular del Nervio en la pinna y/o el canal auditivo externo,
    en que dichos medios incluyen un alojamiento (5) de agrupacion de electrodos acnlico adecuado para ser posicionado en el lado interior del tragus de la pinna izquierda y alojar un electrodo de estimulacion (2) y un electrodo de referencia (3),
    en que los medios comprenden ademas un estimulador electrico autonomo (4) de nervios,
    y caracterizado por que el electrodo (2) de estimulacion es un electrodo de estimulacion de plata de ley, los electrodos (2), (3) son electrodos de superficie plana,
    en que dicho estimulador electrico autonomo (4) de nervio esta conectado con conductores de fibra de carbono a los electrodos (2, 3) alojados en el alojamiento (5) acnlico de la agrupacion de electrodos y esta previsto para proporcionar un estfmulo como un impulso rectangular monofasico modificado con una anchura de impulso de 250 ms y una amplitud variable entre 4 y 8 mA y una frecuencia de estimulacion de 25 Hz.
  2. 2. Medios segun la reivindicacion 1, caracterizados por que los estfmulos generan potenciales de accion que se propagan unidireccionalmente.
  3. 3. Medios segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizados por que el impulso de estimulacion como un impulso rectangular monofasico modificado es inmediatamente seguido por una fase de recuperacion de carga de duracion ajustable.
  4. 4. Medios segun la reivindicacion 3, caracterizados por que la caractenstica de estimulacion esta reproducida.
  5. 5. Medios segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dichos medios para estimular el tejido neuronal incluyen una pieza para la oreja fabricada individualmente.
  6. 6. Medios segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los electrodos (2, 3) comprenden puntos de contacto (8, 9) que estan separados en 8 mm.
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