ES2525581T3 - N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage-dependent sodium channel inhibitors - Google Patents

N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage-dependent sodium channel inhibitors Download PDF

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ES2525581T3 ES11741280.9T ES11741280T ES2525581T3 ES 2525581 T3 ES2525581 T3 ES 2525581T3 ES 11741280 T ES11741280 T ES 11741280T ES 2525581 T3 ES2525581 T3 ES 2525581T3
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Alan Daniel Brown
Marcel John De Groot
Steven Matthieu Gaulier
Russell Andrew Lewthwaite
Ian Roger Marsh
David Simon Millan
Manuel Perez Pacheco
David James Rawson
Nunzio Sciammetta
Robert Ian Storer
Nigel Alan Swain
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Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es O; Het1 es (i) un heteroarilo de 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno; o (ii) un heteroarilo de 6, 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2; Y1 e Y2 son seleccionados independientemente entre F; Cl; CN; NO2; alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; NR7R8; alquiloxi(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R9, o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R10; fenoxi, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R10; Het2; Het2-oxi; y Het3; en el que cicloalquiloxi(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; R1 es alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl u -OCH3; R5 es H, CN, F, Cl o R6; R6 es un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) y alquiloxi(C1-C6), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; R7 y R8 son independientemente H; alquilo(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R11; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; Het2 "unido por C" o Het3 "unido por C"; en los que cicloalquilo(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F y/o con uno a tres R10; o R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, con puente, de 7 a 9 miembros; R9 es alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F o alquilo(C1-C6); Het2; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6; R10 es Cl, CN o R6; R11 es F; alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het2 "unido por C"; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6; Het2 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo seleccionados entre -NR12- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo(C1-C6), alquiloxi(C1-C4)alquileno(C0-C4) y cicloalquilo(C3-C8); Het3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y R12 es H, alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), en el que alquilo(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het2 está "unido por N", está ausente.Compound of formula (I): ** Formula ** or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: X is O; Het1 is (i) a 9 or 10-membered heteroaryl comprising one to three nitrogen atoms; or (ii) a 6, 9 or 10-membered heteroaryl comprising one to three nitrogen atoms, the heteroaryl being independently substituted with one to three substituents selected from Y1 and Y2; Y1 and Y2 are independently selected from F; Cl; CN; NO2; (C1-C8) alkyl, optionally substituted with (C3-C8) cycloalkyl and / or, if valence allows, one to eight F; (C3-C8) cycloalkyl, optionally substituted, if valence allows, with one to eight F; NR7R8; (C1-C8) alkyloxy, optionally and independently substituted with one to three R9, or, if valence allows, one to eight F; (C3-C8) cycloalkyloxy, optionally substituted, if valence allows, with one to eight F; phenyl, optionally and independently substituted with one to three R10; phenoxy, optionally and independently substituted with one to three R10; Het2; Het2-oxy; and Het3; wherein (C3-C8) cycloalkyloxy can be optionally fused with a phenyl ring or can be independently substituted with one to three R10; R1 is (C1-C6) alkyl or (C3-C8) cycloalkyl, each of which is optionally substituted, if valence allows, with one to eight F; R2, R3, R4 are independently H, F, Cl or -OCH3; R5 is H, CN, F, Cl or R6; R6 is a group selected from (C1-C6) alkyl and (C1-C6) alkyloxy, in which each group is optionally substituted, if valence allows, with one to eight F; R7 and R8 are independently H; (C1-C8) alkyl, optionally and independently substituted with one to three R11; (C3-C8) cycloalkyl, optionally substituted, if valence allows, with one to eight F; Het2 "linked by C" or Het3 "linked by C"; wherein (C3-C8) cycloalkyl may be optionally fused with a phenyl ring or may be independently substituted, if valence allows, with one to eight F and / or one to three R10; or R7 and R8, taken together with the nitrogen atom to which they are attached, form a saturated, bridged, 7- to 9-membered ring; R9 is (C1-C6) alkyloxy; (C3-C8) cycloalkyl, optionally substituted with one to three F or (C1-C6) alkyl; Het2; or phenyl, optionally and independently substituted with one to three R6; R10 is Cl, CN or R6; R11 is F; C1-C6 alkyloxy; (C3-C8) cycloalkyl, optionally substituted with one to three F; Het2 "linked by C"; or phenyl, optionally and independently substituted with one to three R6; Het2 is a 3- to 8-membered saturated monoheterocycloalkyl comprising one or two ring members selected from -NR12- and -O-, said monoheterocycloalkyl being optionally substituted on a ring carbon atom with one to three substituents independently selected from F , (C1-C6) alkyl, (C1-C4) alkyloxy (C0-C4) alkylene and (C3-C8) cycloalkyl; Het3 is a 5- or 6-membered heteroaryl comprising one to three nitrogen atoms, said heteroaryl being optionally substituted with one to three substituents selected from F, Cl, CN and R6; and R12 is H, (C1-C6) alkyl or (C3-C8) cycloalkyl, wherein (C1-C6) alkyl and (C3-C8) cycloalkyl are optionally substituted with one to three F; or, when Het2 is "joined by N", it is absent.

Description


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DESCRIPCIÓN
Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje
La invención se refiere a derivados de sulfonamida, a su uso en medicina, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación y a compuestos intermedios usados en tales procedimientos.
Los canales de sodio dependientes de voltaje se encuentran en todas las células excitables incluyendo los miocitos de los músculos y las neuronas del sistema nervioso central y periférico. En las células neuronales, los canales de sodio son los principales responsables de generar la rápida subida del potencial de acción. De este modo, los canales de sodio son esenciales en el inicio y la propagación de las señales eléctricas en el sistema nervioso. La función correcta y apropiada de los canales de sodio es por lo tanto necesaria para la función normal de la neurona. En consecuencia, se cree que la función anómala de los canales de sodio subyace a una diversidad de trastornos médicos (véase Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002) para una revisión general de trastornos heredados de los canales de sodio) incluyendo epilepsia (Yogeeswari y col., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004)), arritmia (Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002)) miotonía (Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000)), y dolor (Wood, JN y col., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)).
Existen en la actualidad al menos nueve miembros conocidos de la familia de las subunidades alfa de los canales de sodio dependientes de voltaje (VGSC). Nombres para esta familia incluyen SCNx, SCNAx, y Navx.x. La familia VGSC se ha dividido filogenéticamente en dos subfamilias Nav1.x (todos excepto SCN6A) y Nav2.x (SCN6A). La subfamilia Nav1.x se puede dividir funcionalmente en dos grupos, los que son sensibles al bloqueo con tetrodotoxina (sensibles a TTX o TTX-s) y los que son resistentes al bloqueo con tetrodotoxina (resistentes a TTX o TTX-r).
Los VGSC Nav1.7 (PN1, SCN9A) son sensibles al bloqueo con tetrodotoxina y se expresan preferentemente en neuronas sensoriales y simpáticas periféricas. El gen SCN9A se ha clonado de numerosas especies, incluyendo la humana, rata, y ratón y muestra una identidad de aminoácidos de ~ 90 % entre los genes humanos y de rata (Toledo-Aral y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)).
Un cuerpo creciente de evidencias sugieren que Nav1.7 puede desempeñar un papel clave en diversas patologías, incluyendo dolor agudo, inflamatorio y/o neuropático. La eliminación del gen SCN9A en neuronas nociceptivas de ratones condujo a la reducción de los umbrales de dolor mecánico y térmico y a la reducción o supresión de respuestas de dolor inflamatorio (Nassar y col., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004)). En seres humanos, se ha mostrado que la proteína Nav1.7 se acumula en las neuronas, particularmente, en neuronas del dolor (Kretschmer y col., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002)). El aumento de mutaciones funcionales de Nav1.7, tanto funcionales como esporádicas, se ha asociado a eritermalgia primaria, una enfermedad caracterizada por dolor urente e inflamación de las extremidades (Yang y col., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004)), y trastorno de dolor extremo paroxístico (Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007)). Congruente con esta observación es el informe de que los bloqueantes de los canales de sodio no selectivos lidocaína y mexiletina pueden proporcionar alivio sintomático en casos de eritermalgia familiar (Legroux-Crepel y col., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433) y la carbamazepina es eficaz en la reducción del número de la gravedad de ataques en PEPD (Fertleman y col., Neuron.; 52(5):767-74 (2006). Otra evidencia del papel de Nav1.7 en el dolor se encuentra en el fenotipo de mutaciones de pérdida de función del gen SCN9A. Cox y colaboradores (Nature, 444(7121):894-8 (2006)) fueron los primeros en informar de la asociación entre las mutaciones de pérdida de función de SNC9A y la indiferencia congénita al dolor (CIP), un raro trastorno autosómico recesivo caracterizado por una completa indiferencia o insensibilidad a los estímulos del dolor. Estudios posteriores han revelado numerosas mutaciones diferentes que dan como resultado una pérdida de función del gen SCN9A y el fenotipo CIP (Goldberg y col., Clin Genet.; 71(4): 311-9 (2007), Ahmad y col., Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007)).
Por lo tanto, los inhibidores de Nav1.7 son potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos, particularmente dolor, incluyendo: dolor agudo; dolor crónico; dolor neuropático; dolor inflamatorio; dolor visceral; dolor nociceptivo incluyendo dolor posquirúrgico; y tipos de dolor mixto que incluyen dolor en vísceras, tracto gastrointestinal, estructuras craneales, sistema musculoesquelético, columna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular y SNC, incluyendo dolor por cáncer, dolor de espalda y dolor orofacial.
Se conocen ciertos inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje útiles en el tratamiento del dolor. De ese modo, el documento de Patente WO-A-2005/013914desvela derivados de heteroarilaminosulfonilfenilo, el documento de Patente WO-A-2008/118758 arilsulfonamidas y el documento de Patente WO-A-2009/012242 Ntiazolilbencenosulfonamidas.
Existe, sin embargo, una necesidad continua de proporcionar nuevos inhibidores de Nav1.7 que sean buenos candidatos a fármacos.
Preferentemente, los compuestos son inhibidores selectivos del canal Nav1.7. Es decir, los compuestos preferentes muestran una afinidad por el canal Nav1.7 sobre otros canales Nav. En particular, deberían mostrar una afinidad por el canal Nav1.7 que sea mayor que su afinidad por los canales Nav1.5. De forma ventajosa, los compuestos deberían mostrar poca o ninguna afinidad por el canal Nav1.5.
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La selectividad por el canal Nav1.7 sobre el canal Nav1.5 puede conducir potencialmente a una o más mejoras en el perfil de efectos secundarios. Sin el deseo de quedar ligado a teoría alguna, se cree que tal selectividad reduce cualquier efecto secundario cardiovascular que pueda estar asociado con la afinidad por el canal Nav1.5. Preferentemente, los compuestos demuestran una selectividad de 10 veces, más preferentemente 30 veces, lo más preferentemente 100 veces, por el canal Nav1.7 cuando se compara con su selectividad por el canal Nav1.5 mientras se mantiene una buena potencia para el canal Nav1.7.
Además, los compuestos preferentes deberían tener una o más de las siguientes propiedades: ser bien absorbidos por el tracto gastrointestinal; ser metabólicamente estables; tener un buen perfil metabólico, en particular con respecto a la toxicidad o alergenicidad de cualquier metabolito formado; o poseer propiedades farmacocinéticas favorables mientras aún retienen su perfil de actividad como inhibidores del canal Nav1.7. Deberían ser no tóxicos y demostrar pocos efectos secundarios. Los candidatos ideales a fármacos deberían existir en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.
Los presentes inventores han descubierto nuevas sulfonamidas inhibidoras de Nav1.7.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
X es O; Het1 es (i) un heteroarilo de 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno; o (ii) un heteroarilo de 6, 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2; Y1 e Y2 son seleccionados independientemente entre F; Cl; CN; NO2; alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; NR7R8; alquiloxi(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R9, o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8); fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R10; fenoxi, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R10; Het2; Het2-oxi; y Het3; en los que cicloalquiloxi(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F y/o con uno a tres R10; R1 es alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl u -OCH3; R5 es H, CN, F, Cl o R6; R6 es un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) y alquiloxi(C1-C6), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; R7 y R8 son independientemente H; alquilo(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R11; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; Het2 “unido por C” o Het3 “unido por C”; en los que cicloalquilo(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo
o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; o R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, con puente, de 7 a 9 miembros; R9 es alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F o alquilo(C1-C6); Het2; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6; R10 es Cl, CNo R6; R11 es F; alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het2 “unido por C”; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6; Het2 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo seleccionados entre -NR12-y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo(C1-C6), alquiloxi(C1-C4)alquileno(C0-C4) y cicloalquilo(C3-C8); Het3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y R12 es H, alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), en el que alquilo(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C8) están opcionalmente
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sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het2 está “unido por N”, está ausente.
A continuación se describen un número de realizaciones (E) de este primer aspecto de la invención, en las que por conveniencia E1 es idéntica al mismo.
E1 Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del 5 mismo.
E2 Un compuesto de acuerdo con E1 en el que Het1 es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.
E3 Un compuesto de acuerdo con E1 o E2 en el que Het1 es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o 10 dos átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.
E4 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E3 en el que Het1 es piridilo o pirimidinilo, cada uno independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.
E5 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E4 en el que Het1 es piridilo independientemente sustituido 15 con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2.
E6 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E5 en el que Het1 es piridilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2 y en el que dicho piridilo está orientado como sigue a continuación: imagen2
20 E7 Un compuesto de acuerdo con E6 en el que dicho piridilo está 2-sustituido con Y1, 3-sustituido con Y2 o, cuando está disustituido, 2-sustituido con Y1 y 3-sustituido con Y2.
E8 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E7 en el que Y1 es alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia
25 lo permite, con uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2.
E9 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E8 en el que Y1 es alquilo(C1-C6), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C6) y/o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2 de 4 a 6 miembros.
30 E10 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E9 en el que Y2 es F, Cl, CN, alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, con o uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2.
E11 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E10 en el que Y2 es F, Cl, CN, alquilo(C1-C4),
35 opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C6) y/o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C6); o Het2 de 4 a 6 miembros.
E12 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E11 en el que Y2 es F, Cl, CN, alquilo(C1-C4),
40 opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C6) y/o, si la valencia lo permite, con uno a seis F; cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a seis F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a seis F; cicloalquiloxi(C3-C6); o Het2 de 4 a 6 miembros.
E13 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E12 en el que R1 es alquilo(C1-C4) o cicloalquilo(C3-C6).
E14 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E13 en el que R1 es alquilo(C1-C3) o cicloalquilo(C3-C4).
45 E15 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E14 en el que R1 es metilo o ciclopropilo.
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E16 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E15 en el que R2, R3 y R4 son independientemente H, F o Cl.
E17 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E16 en el que R2, R3 y R4 son independientemente H o F.
E18 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E17 en el que R2 es F; y R3 y R4 son independientemente 5 H o F.
E19 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E18 en el que R5 es H; CN; F; CI; alquilo(C1-C4), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; o alquiloxi(C1-C4), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F.
E20 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E19 en el que R5 es H, CN, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, -OCH3, 10 OC2H5 u -OCF3.
E21 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de E1 a E20 en el que R5 es F o CI.
E22 Un compuesto de acuerdo con E1 que es el compuesto de uno cualquiera de: los Ejemplos 1 a 14; 4-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-2,5-difluorobenzamida;
15 los Ejemplos 16 a 103; 5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(1,1-difluoroetoxi)piridin-3-iloxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida; los Ejemplos 105 a 201; o los Ejemplos L1 a L70;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20 A continuación se describen un número de realizaciones alternativas (EM) de este primer aspecto de la invención.
EM1 Un compuesto de fórmula (I) imagen3
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
X es O;
25 Het1 es (i) un heteroarilo de 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno; o (ii) un heteroarilo de 6, 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2; Y1 e Y2 son seleccionados independientemente entre F; Cl; CN; alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; NR7R8;
30 alquiloxi(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R9; cicloalquiloxi(C3-C8); fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R10; Het2 y Het3; en los que cicloalquiloxi(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; R1 es alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres
35 F; R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl u -OCH3; R5 es H, CN, F, Cl o R6; R6 es un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) y alquiloxi(C1-C6), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a cinco F;
40 R7 y R8 son independientemente H; alquilo(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R11; cicloalquilo(C3-C8); o Het2 “unido por C”; en los que cicloalquilo(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; o R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, con puente, de 7 a 9 miembros;
45 R9 es F; alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het2; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6; R10 es F, Cl o R6;
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R11 es F ; alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het2 “unido por C”; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6; Het2 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo seleccionados entre -NR12-y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un
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átomo de carbono del anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F,
10
alquilo(C1-C6), alquiloxi(C1-C4)alquileno(C0-C4) y cicloalquilo(C3-C8); Het3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y R12 es H, alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), en el que alquilo(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het2 está “unido por N”, está ausente.
EM2
Un compuesto de acuerdo con EM1 en el que Het1 es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o
dos átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2 .
EM3
Un compuesto de acuerdo con EM1 o EM2 en el que Het1 es un heteroarilo de 6 miembros que comprende
15
uno o dos átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2 . con uno o dos
EM4
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM3 en el que Het1 es piridilo o pirimidinilo, cada uno independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2 .
20
EM5 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM4 en el que Het1 es piridilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2 .
EM6
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM5 en el que Het1 es piridilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2 y en el que dicho piridilo está orientado
como sigue a continuación:
imagen4
25 EM7 Un compuesto de acuerdo con EM6 en el que dicho piridilo está 2-sustituido con Y1, 3-sustituido con Y2 o, cuando está disustituido, 2-sustituido con Y1 y 3-sustituido con Y2.
EM8 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM7 en el que Y1 es alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2.
30 EM9 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM8 en el que Y1 es alquilo(C1-C6), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C6) o uno a tres F; cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2 de 4 a 6 miembros.
EM10 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM9 en el que Y2 es F, Cl, CN, alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido 35 con uno a tres F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2.
EM11 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM10 en el que Y2 es F, Cl, CN, alquilo(C1-C4), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C6) o uno a tres F; cicloalquilo(C3-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; cicloalquiloxi(C3-C6); o Het2 de 4 a 6 miembros.
40 EM12 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM11 en el que R1 es alquilo(C1-C4) o cicloalquilo(C3-C6).
EM13 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM12 en el que R1 es alquilo(C1-C3) o cicloalquilo(C3-C4).
EM14 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM13 en el que R1 es metilo o ciclopropilo.
EM15 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM14 en el que R2, R3 y R4 son independientemente H, F o Cl.
45 EM16 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM15 en el que R2, R3 y R4 son independientemente H o
F.
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EM17 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM16 en el que R2 es F; y R3 y R4 son independientemente H o F.
EM18 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM17 en el que R5 es H; CN; F; Cl; alquilo(C1-C4), opcionalmente sustituido con uno a tres F; o alquiloxi(C1-C4), opcionalmente sustituido con uno a tres F.
EM19 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM18 en el que R5 es H, CN, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, -OCH3, -OC2H5 u -OCF3.
EM20 Un compuesto de acuerdo con cualquiera de EM1 a EM19 en el que R5 es F o Cl.
Los grupos alquilo, alquileno, y alcoxi, que contienen el número necesario de átomos de carbono, pueden estar sin ramificar o ramificados. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y tbutilo. Ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno y 2,2propileno.
Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Halo significa flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión “unido por C” usada en las definiciones de la fórmula (I) significa que el grupo en cuestión está unido a través de un carbono del anillo. La expresión “unido por N” usada en las definiciones de la fórmula (I) significa que el grupo en cuestión está unido a través de un nitrógeno del anillo.
Ejemplos específicos del heteroarilo de 5 o 6 miembros usado en las definiciones de la fórmula (I) incluyen pirrolilo, pirazolilo, imidazoilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Salvo por lo que se ha definido expresamente anteriormente, cuando tales heteroarilos están sustituidos, el sustituyente puede estar ubicado en un carbono del anillo (en todos los casos) o en un nitrógeno del anillo con la valencia apropiada (si el sustituyente se une a través de un átomo de carbono).
Ejemplos específicos del heteroarilo de 9 o 10 miembros usado en las definiciones de la fórmula (I) incluyen indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, pirrolo[2,3-c]piridilo, pirrolo[3,2-c]piridilo, pirrolo[3,2b]piridilo, imidazo[4,5-b]piridilo, imidazo[4,5-c]piridilo, pirazolo[4,3-d]piridilo, pirazolo[4,3-c]piridilo, pirazolo[3,4c]piridilo, pirazolo[3,4-b]piridilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, imidazo[1,2-a]piridilo, imidazo[1,5-a]piridilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, pirrolo[1,2-b]piridazinilo, imidazo[1,2-c]pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo, 2,6-naftiridinilo, 2,7-naftiridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirazinilo y pirido[3,4-b]pirazinilo. Salvo por lo que se ha definido expresamente anteriormente, cuando tales heteroarilos están sustituidos, el sustituyente puede estar ubicado en un carbono del anillo (en todos los casos)
o en un nitrógeno del anillo con la valencia apropiada (si el sustituyente se une a través de un átomo de carbono).
Ejemplos específicos de Het2 incluyen oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, oxepanilo, oxazepanilo y diazepinilo.
En lo sucesivo en el presente documento, todas las referencias a los compuestos de la invención incluyen los compuestos de fórmula (I) o sales, solvatos, o complejos multicomponente farmacéuticamente aceptables de los mismos, o solvatos o complejos multicomponente farmacéuticamente aceptables de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), como se discute con mayor detalle posteriormente.
Los compuestos preferentes de invención son compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Los expertos en la materia entenderán que las sales mencionadas anteriormente incluyen las sales en las que el contraion es ópticamente activo, por ejemplo d-lactato o I-lisina, o racémico, por ejemplo dl-tartrato o dl-arginina.
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Para una revisión de sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante uno o más de tres procedimientos:
(i)
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con el ácido o la base deseados;
(ii)
retirando un grupo protector escindible por ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de fórmula
(I)
usando el ácido o la base deseados; o

(iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (I) en otra por reacción con un ácido o base apropiados o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se realizan por lo general en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi sin ionizar.
Los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden existir en formas tanto solvatadas como sin solvatar. El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen los solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6acetona y d6-DMSO.
Un sistema de clasificación aceptado en la actualidad para los hidratos orgánicos es el que define hidratos de sitio aislado, canal, o ion metálico coordinado -véase Polymorphism in Pharmaceutical Solids de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995), que se incorpora en el presente documento por referencia. Los hidratos de sitio aislado son los hidratos en los que las moléculas de agua están aisladas del contacto directo entre sí mediante moléculas orgánicas interpuestas. En los hidratos de canal, las moléculas de agua descansan en canales de red cristalina en los que están próximas a otras moléculas de agua. En los hidratos de ion metálico coordinado, las moléculas de agua se unen al ion metálico.
Cuando el disolvente o el agua están unidos firmemente, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua están unidos débilmente, en forma de solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y las condiciones de secado. En tales casos, la no estequiometría será la norma.
Los compuestos de la invención pueden existir en un continuo de estados sólidos que varían de completamente amorfo a completamente cristalino. El término "amorfo" se refiere a un estado en el que el material carece de orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede exhibir las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Por lo general, tales materiales no presentan patrones de difracción de rayos X distintivos y, aunque exhiben las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Después de calentamiento, se produce un cambio de propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, por lo general de segundo orden ("transición vítrea"). El término "cristalino" se refiere a una fase sólida en la que el material tiene una estructura interna ordenada regular a nivel molecular y presenta un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Tales materiales, cuando se calientan suficientemente, exhiben las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, por lo general de primer orden ("punto de fusión").
También se incluyen dentro del alcance de la invención de los complejos multicomponente (distintos de sales y solvatos) de los compuestos de fórmula (I) o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en los que el fármaco y al menos un componente distinto están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión fármaco-anfitrión) y cocristales. Estos últimos se definen por lo general como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que están unidos conjuntamente a través de interacciones no covalentes, pero también podrían ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los cocristales se pueden preparar por cristalización en estado fundido, por recristalización en disolventes, o por molienda física conjunta de los componentes -véase Chem Commun, 17, 1889-1896, de O. Almarsson y M. J. Zaworotko (2004), que se incorpora por referencia en el presente documento. Para una revisión general de complejos multicomponente, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, de Haleblian (August 1975), que se incorpora por referencia en el presente documento.
Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a las condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el verdadero estado cristalino y el verdadero estado líquido (fundido o solución). El mesomorfismo que surge como resultado de un cambio en la temperatura se describe como "termotrópico" y el que resulta de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro disolvente, se describe como "liotrópico". Los compuestos que tienen el potencial de formar mesofases liotrópicas se describen como "anfifílicos" y consisten en moléculas que poseen un grupo de cabecera
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polar iónico (tal como -COO-Na+, -COO-K+, o -SO3-Na+) o no iónico (tal como -N-N+(CH3)3). Para más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope de N. H. Hartshorne y A. Stuart, 4ª edición (Edward Arnold, 1970), que se incorpora por referencia en el presente documento.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de profármacos. De ese modo, ciertos derivados de los compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran a o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan "profármacos". Se puede encontrar información adicional del uso de los profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos se pueden producir, por ejemplo, reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en un compuesto de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los expertos en la materia como "prorrestos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Ejemplos de profármacos incluyen profármacos de fosfato, tales como profármacos de dihidrogenofosfato o de fosfato de dialquilo (por ejemplo, di-terc-butilo). Se pueden encontrar otros ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármaco en las referencias mencionadas anteriormente.
También se desvelan metabolitos de los compuestos de fórmula (I), es decir, compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos incluyen en los que el compuesto de fórmula (I) contiene un resto fenilo (Ph), un derivado del fenol del mismo (-Ph > -PhOH);
Los compuestos de la invención que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Se incluyen dentro del alcance de la invención todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención y las mezclas de uno o más de los mismos.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC).
Alternativamente, el racemato (o al precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en el que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido
o básico, una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diastereoisómeros convertirse en el enantiómero o enantiómeros puros por medios bien conocidos por una persona experta.
Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, por lo general HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, por lo general heptano o hexano, que contiene de un 0 a un 50 % en volumen de isopropanol, por lo general de un 2 % a un 20 %, y de un 0 a un 5 % en volumen de una alquilamina, por lo general un 0,1 % de dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia; véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, Nueva York, 1994).
El alcance de la invención incluye todas las formas cristalinas de los compuestos de la invención, incluyendo racematos y mezclas racémicas (conglomerados) de los mismos. Los conglomerados estereoisoméricos también se pueden separar mediante las técnicas convencionales que se acaban de describir anteriormente el presente documento.
El alcance de la invención incluye todos los compuestos de la invención marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables en los que uno o más átomos están reemplazados con átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que predomina en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36Cl, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S.
En una realización, los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) incluyen uno o más átomos de deuterio. En otra realización, cuando Y1 y/o Y2 son independientemente alquilo(C1-C8) o alquiloxi(C1-C8), uno o más átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados con átomos de deuterio.
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Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la invención, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad de incorporación y sencillos medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden ser preferentes en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.
Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) se pueden preparar generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procedimientos análogos a los que se describen en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
También se desvelan compuestos intermedios como se definen posteriormente en el presente documento, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de las sales de los mismos como se han definido anteriormente en el presente documento para los compuestos de fórmula (I).
Cuando se prepara un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, el experto en la materia puede seleccionar rutinariamente la forma del compuesto intermedio que proporcionar la mejor combinación de características para este fin. Tales características incluyen el punto de fusión, solubilidad, procesabilidad y rendimiento de la forma intermedia y la facilidad resultante con la que el producto se puede purificar o aislar.
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga. En particular, los compuestos de invención se pueden preparar mediante los procedimientos que se describen por referencia a los Esquemas que siguen a continuación, o mediante procedimientos específicos que se describen en los Ejemplos, o mediante procedimientos similares a ambos.
El experto en la materia entenderá que las condiciones experimentales expuestas en los esquemas que siguen a continuación son ilustrativas de las condiciones adecuadas para efectuar las transformaciones mostradas, y que puede ser necesario o deseable en variar las condiciones precisas empleadas para la preparación de los compuestos de fórmula (I). Se entenderá además que puede ser necesario o deseable realizar las transformaciones en un orden diferente al que se describe en los esquemas, o modificar una o más de las transformaciones, para proporcionar el compuesto de la invención deseado.
Además, el experto en la materia entenderá que puede ser necesario o deseable proteger uno o más grupos sensibles en cualquier etapa de la síntesis de los compuestos de la invención, de modo que se prevengan reacciones secundarias indeseables. En particular, puede ser necesario o deseable proteger los grupos amino o ácido carboxílico. Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de la invención se pueden usar de forma convencional. Véanse, por ejemplo, los que se describen en "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W Greene y Peter G M Wuts, tercera edición, (John Wiley & Sons, 1999), en particular los capítulos 7 ("Protección del grupo amino") y 5 ("Protección del grupo carboxilo"), que se incorpora por referencia del presente documento, y que también describe procedimientos para la retirada de tales grupos.
En los siguientes procedimientos generales, X, R1, R2, R3, R4, R5 y Het1 son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (I) a menos que se indique otra cosa. Pg es un grupo protector de ácido carboxílico adecuado, tal como terc-butilo, metilo, etilo, o tolilo. Lg es un grupo saliente adecuado, tal como halo (por ejemplo, Br) o sulfonato (por ejemplo, mesilato, triflato o tosilato). E es un aldehído o nitrilo o Lg.
Cuando se dan proporciones de disolventes, las proporciones son en volumen.
El experto en la materia puede seguir las etapas sintéticas que se describen a continuación en cualquier orden adecuado con el fin de llegar a los compuestos de fórmula (I).
De acuerdo con un primer procedimiento, los compuestos de fórmula (I), en la que X es O se pueden preparar mediante el procedimiento que se ilustra en el Esquema 1.
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la etapa de procedimiento (v) por desplazamiento del éster con los compuestos de fórmula (VI) y una base adecuada. Las condiciones adecuadas incluyen terc-butóxido potásico en THF a 60 °C, NaH en THF at 65 °C y carbonato
5 potásico y DBU en DMSO a 50 °C. Las condiciones preferentes comprenden DBU en acetonitrilo a 50 °C.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la etapa de reacción (vi) por activación del grupo ácido con reactivos tales como cloruro de oxalilo, carbonil di-imidazol (CDI), un agente de acoplamiento peptídico basado en uronio o un reactivo de carbodiimida seguido de desplazamiento con una sulfonamida de fórmula (VI) en presencia de una base nucleófila, tal como 4
10 dimetilaminopiridina. Las condiciones preferentes comprenden N,N-dimetilamino-propil-N’-etilcarbodiimida y 4dimetilaminopiridina en DCM o hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metilen]N-metilmetanaminio y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina en DCM o 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6trioxatrifosfinano y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina en THF a 65 °C.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (V) mediante las 15 etapas de procedimiento en sentido inverso (iii) y (vi). Las condiciones preferentes para la etapa de procedimiento
(iii) son las que se describen para la etapa de procedimiento (ii) posterior; para la etapa de procedimiento (vi), las condiciones preferentes comprenden carbonato potásico en DMSO a 90 °C o NaH en THF a 60 °C.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (IV) de acuerdo con la etapa de procedimiento (ii) mediante una reacción de sustitución nucleofílica aromática (SNAr) usando los
20 compuestos de fórmula (VII) y una base. Las condiciones adecuadas incluyen carbonato potásico en DMF o DMSO, hidruro sódico en NMP o DMF, e hidróxido sódico o hidróxido potásico en 1,4-dioxano y agua o DMSO o tercbutóxido potásico en THF o carbonato de cesio y cobre en polvo en piridina a 120 °C. Las condiciones preferentes comprenden 2 equivalentes de carbonato potásico en DMSO a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (V) de acuerdo con la
25 etapa de procedimiento (i) usando la metodología de grupo protector a la que se ha hecho referencia anteriormente en "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis". Cuando Pg es tolilo, las condiciones preferentes comprenden cloruro de tionilo a 50 °C usando para-cresol. Cuando Pg es terc-butilo, las condiciones preferentes comprenden dicarbonato de di-terc-butilo y 4-dimetilaminopiridina en terc-butanol.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (III) de acuerdo con la
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etapa de procedimiento (iv) por hidrólisis del éster en condiciones básicas o ácidas. Las condiciones preferentes son hidróxido sódico en una mezcla de MeOH y THF o hidróxido de litio en una mezcla de THF y agua o TFA en DCM a temperatura ambiente.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (V) de acuerdo con la etapa de procedimiento (iii) mediante una reacción de sustitución nucleofílica aromática (SNAr) usando los compuestos de fórmula (VII) y una base como se describe para la etapa de procedimiento (ii) a temperaturas elevadas. Las condiciones preferentes comprenden carbonato potásico en DMSO a 90 °C.
De acuerdo con un segundo procedimiento, los compuestos de fórmula (I), en la que X es O se pueden preparar mediante el procedimiento que se ilustra en el Esquema 2. imagen6
Cuando E es nitrilo, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XII) de acuerdo con la etapa de reacción (viii) por hidrólisis del nitrilo mediante procedimientos ácidos o básicos en la carboxamida primaria seguido de reacción con un cloruro de sulfonilo apropiado de fórmula (XI). Las condiciones preferentes comprenden peróxido de hidrógeno y carbonato potásico en DMSO seguido de hexametildisilazida de litio en THF, a una temperatura de la temperatura ambiente a 60 °C.
Alternativamente, cuando E es nitrilo, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XII) de acuerdo con la etapa de reacción (iv), por hidrólisis del nitrilo mediante procedimientos ácidos o básicos en el ácido carboxílico, seguido de desplazamiento con una sulfonamida de fórmula (VI) de acuerdo con la etapa de procedimiento (vi). Las condiciones preferentes para ambas etapas se describen para las correspondientes etapas (iv) y (vi) en el Esquema 1.
Cuando E es aldehído, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XII) de acuerdo con la etapa de procedimiento (ix), una reacción de inserción oxidativa de rodio con los compuestos de fórmula (VI). Las condiciones preferentes comprenden metanosulfonamida, bis(terc-butilcarboniloxi)yodobenceno y bis[rodio(ácido alfa,alfa,alfa’,alfa’-tetrametil-1,3-bencenodiproprionico)] en acetato de isopropilo a 55 °C.
Cuando E es Lg, tal como Br, I o triflato, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmulas (XII) y (VI) de acuerdo con la etapa de procedimiento (x), una reacción de carbonilación seguida de carboamidación. De forma conveniente, la reacción se efectúa usando una fuente de carbonilo tal como molibdenohexacarbonilo o monóxido de carbono, un catalizador de paladio tal como acetato de transbis(acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)bencil]dipaladio(II), un ligando de fosfina tal como tetrafluoroborato de tri-tercbutilfosfonio, una base tal como trietilamina y a 50-150 °C a presión o con irradiación de microondas durante 10 minutos a 24 horas en un disolvente tal como THF, NMP o 1,4-dioxano. Las condiciones preferentes comprenden molibdenohexacarbonilo, acetato de trans-bis(acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)bencil]dipaladio(II), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en 1,4-dioxano con irradiación de microondas a 140 °C durante 15 minutos.
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XIII) de acuerdo con la etapa de procedimiento (ii) o (iii) mediante una reacción de sustitución nucleofílica aromática (SNAr) con los compuestos de fórmula (VII) y una base, usando las condiciones descritas en el Esquema 1 para la etapa de procedimiento correspondiente.
De acuerdo con un cuarto procedimiento, los compuestos de fórmula (I), en la que X es O; Y1 se selecciona entre R7R8N; alquiloxi(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R9; y cicloalquiloxi(C3-C8) y R7, R8 y R9 son como se han definido anteriormente, se puede preparar por Intel con versión de los correspondientes compuestos de fórmula (I) en la que Y1 es F mediante el procedimiento que se ilustra en el Esquema 4.
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Los compuestos de fórmula (I) en la que Y1 es distinto de F se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de fórmula (I) en la que Y1 es F de acuerdo con la etapa de procedimiento (xii) por desplazamiento del flúor con los compuestos de fórmula (XVI) y una base. Las condiciones adecuadas para esta interconversión de compuestos de fórmula (I) comprenden hidruro sódico en THF de la temperatura ambiente a temperaturas elevadas, trietilamina en DMSO a temperaturas elevadas o carbonato de cesio en DMSO a 100 °C.
El experto en la materia entenderá que se pueden efectuar los mismos procedimientos de interconversión sobre un precursor de los compuestos de fórmula (I) en la que el piridilo fluorado también está mono o disustituido con Y1 un distinto de F, de modo que se pueden obtener los siguientes compuestos de fórmula (I) en la que Y1 es distinto de F: imagen8
De forma análoga, el experto en la materia entenderá que la interconversión precedente es igualmente aplicable a la introducción de Y2, en la que Y2 es distinto de F.
De acuerdo con un sexto procedimiento, los compuestos de fórmula (III), en la que X es O se pueden preparar mediante el procedimiento que se ilustra en el Esquema 6. imagen9
Los compuestos de fórmula (III) también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XVIII) de acuerdo con la etapa de procedimiento (xiv) por desplazamiento de un grupo saliente adecuado con los compuestos de fórmula (VII) en condiciones de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig. Las condiciones habituales comprenden acetato de paladio, BrettPhos y carbonato potásico en terc-butanol y agua a 110 °C.
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De acuerdo con un séptimo procedimiento, los compuestos de fórmula (III), en la que X es O se pueden preparar mediante el procedimiento que se ilustra en el Esquema 7. imagen10
Los compuestos de fórmula (III) también se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XIX) de acuerdo con la etapa de procedimiento (xv) por desplazamiento de un grupo saliente adecuado con compuestos de fórmula
(XX) en condiciones de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig (por ejemplo, como se acaba de describir anteriormente con respecto al Esquema 6) o mediante una reacción de sustitución nucleofílica aromática (SnAr). Las condiciones habituales comprenden carbonato potásico en DMSO a 60 °C.
Los compuestos de fórmulas (V), (VI), (VII), (XI), (XIII), (XIV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), y (XX) están disponibles en el mercado, se conocen en la literatura, se preparan fácilmente mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia, o se pueden preparar de acuerdo con preparaciones que se describen en el presente documento.
Todos los nuevos procedimientos para preparar compuestos de fórmula (I), y los correspondientes nuevos compuestos intermedios empleados en tales procedimientos, forman aspectos adicionales de la presente invención.
Los compuestos de la invención deseados para uso farmacéutico se pueden administrar en forma de productos cristalinos o amorfos o pueden existir en un continuo de estados sólidos que varía de completamente amorfo a completamente cristalino. Se pueden obtener, por ejemplo, en forma de lechos sólidos, polvos o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado evaporativo. Para este fin, se puede usar secado por microondas o radiofrecuencias.
Se pueden administrar solos o en combinación con uno o más compuestos distintos de la invención o en combinación con uno o más fármacos distintos (o como cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La selección del excipiente dependerá en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención. con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación serán claramente evidentes para los expertos en la materia. Se pueden encontrar tales composiciones y procedimientos para su preparación, por ejemplo, en "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 19ª edición (Mack Publishing Company, 1995).
Modos adecuados de administración incluyen administración oral, parenteral, tópica, inhalada/intranasal, rectal/intravaginal, y ocular/aural.
Las formulaciones adecuadas para los modos de administración mencionados anteriormente se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o se puede emplear administración bucal o sublingual mediante la que el compuesto entra en la corriente sanguínea directamente desde la boca. Formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen partículas, líquidos, o polvos, pastillas para chupar (incluyendo rellenas de líquido), chicles, multi y nanopartículas,
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geles, soluciones sólidas, liposomas, películas, óvulos, pulverizaciones, formulaciones líquidas y parches bucales/mucoadhesivos.
Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y por lo general comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, polipropilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulgentes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de un sobrecito.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida y disgregación rápida tales como las que se describen en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, de Liang y Chen (2001).
Para formas de dosificación en comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de un 1 % en peso a un 80 % en peso de la forma de dosificación, más habitualmente de un 5 % en peso a un 60 % en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá de un 1 % en peso a un 25 % en peso, preferentemente de un 5 % en peso a un 20 % en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes se usan generalmente para conferir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Los comprimidos también contienen diluyentes, tales como la lactosa (monohidrato, monohidrato liofilizada, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y dihidrato de fosfato dibásico de calcio.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como sulfato de laurilo sódico y polisorbato 80, y sustancias de deslizamiento tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de un 0,2 % en peso a un 5 % en peso del comprimido, y las sustancias de deslizamiento pueden comprender de un 0,2 % en peso a un 1 % en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, fumarato de estearilo sódico, y mezclas de estearato de magnesio con sulfato de laurilo sódico. Los lubricantes comprenden generalmente de un 0,25 % en peso a un 10 % en peso, preferentemente de un 0,5 % en peso a un 3 % en peso del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sabor.
Los comprimidos a modo de ejemplo contienen hasta aproximadamente un 80 % del fármaco, de aproximadamente un 10 % en peso a aproximadamente un 90 % en peso de aglutinante, de aproximadamente un 0 % en peso a aproximadamente un 85 % en peso de diluyente, de aproximadamente un 2 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso de disgregante, y de aproximadamente un 0,25 % en peso a aproximadamente un 10 % en peso de lubricante. Las mezclas de comprimido se pueden comprimir directamente o mediante un rodillo para formar los comprimidos. Alternativamente, las mezclas o partes de las mezclas de los comprimidos se pueden granular en húmedo, en seco, o en estado fundido, congelar por fusión, o extruir antes de la formación del comprimido. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar revestida o sin revestir; puede estar incluso encapsulada. La formulación de comprimidos se discute en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablats", Vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
Se describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la invención en el documento de Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Se pueden encontrar detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas en "Pharmaceutical Technology On-line", 25(2), 1-14, de Verma y col. (2001). El uso de goma de mascar para conseguir una liberación controlada se describe en el documento de Patente WO 00/35298.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente a la corriente sanguínea, músculo, o un órgano interno. Medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son por lo general soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponamiento (preferentemente a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, se pueden formular de forma más adecuada en forma de una solución estéril no acuosa o como una forma seca que se usa junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos.
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La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se puede conseguir fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia.
La solubilidad de compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales se puede aumentar mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas tales como la incorporación de agentes de potenciación de la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. De ese modo, los compuestos de la invención se pueden formular en forma de un sólido, semisólido, o líquido tixotrópico para administración en forma de un depósito implantado que proporciona liberación modificada del principio activo. Ejemplos de tales formulaciones incluyen endoprótesis vasculares revestidas con fármaco y microesferas de ácido poli(dl-láctico-co-glicólico) (PGLA).
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía tópica a la piel o la mucosa, es decir, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones habituales para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos para espolvorear, vendas, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos habituales incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquido, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de la penetración -véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, de Finnin y Morgan (octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen suministro mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o mediante inhalación, por lo general en forma de un polvo seco (solo, en forma de una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o en forma de una partícula mezcla de componentes, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o en forma de una pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como 1,1,1,2tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar, o prolongar la liberación del principio activo, un propelente o propelentes como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico.
Antes de usarse en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto farmacológico se microniza hasta un tamaño adecuado para suministro por inhalación (por lo general menos de 5 micrómetros). Esto se puede conseguir mediante cualquier procedimiento de molienda adecuado, tal como molienda a chorro espiral, molienda a chorro en lecho fluido, procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión, o secado por pulverización.
Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropil metilcelulosa), blísteres y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento tal como I-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma de monohidrato, preferentemente la última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para su uso en un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por accionamiento y el volumen de accionamiento puede variar de 1 a 100 µl. Una formulación habitual puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Se pueden añadir aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, a las formulaciones de la invención destinadas a administración inhalada/intranasal.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen por lo general para que administren una dosis medida o "puff" que contiene de 1 µg a 100 mg del compuesto de fórmula (I). La dosis diaria total estará por lo general en el intervalo de 1 µg a 200 mg que se puede administrar en una dosis individual o, con mayor frecuencia, como dosis divididas a lo largo del día.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario, microbicida, anillo vaginal o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero se pueden usar diversas alternativas que son apropiadas.
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Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al ojo o al oído, por lo general en forma de gotas de una suspensión micronizada o de una solución en solución salina estéril isotónica de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas de partículas o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Se puede incorporar un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelana, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Tales formulaciones también se pueden suministrar mediante iontoforesis.
Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.
Se ha descubierto que los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Se pueden usar complejos tanto de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como aditivo auxiliar, es decir, como vehículo, diluyente, o solubilizador. Las usadas con la mayor frecuencia para estos fines son alfa-, beta-y gamma-ciclodextrinas, de las que se pueden encontrar ejemplos en los documentos de Solicitud de Patente Internacional con números WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención está por lo general en el intervalo de 1 mg a 10 g, tal como de 10 mg a 1 g, por ejemplo de 25 mg a 500 mg dependiendo, por supuesto, del modo de administración y la eficacia. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de 50 mg a 100 mg. La dosis diaria total se puede administrar en dosis individuales o divididas y, a criterio del médico, puede estar fuera del rango habitual dado en el presente documento. Estas clasificaciones se basan en un sujeto humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente dosis para sujetos cuyo peso está fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la invención son útiles debido a que exhiben actividad farmacológica en animales, es decir, inhibición del canal Nav1.7. Más particularmente, los compuestos de la invención son de uso en el tratamiento de trastornos para los que está indicado un inhibidor de Nav1.7. Preferentemente el animal es un mamífero, más preferentemente un ser humano.
En un aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de la invención para su uso como un medicamento.
En un aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de la invención para el tratamiento de un trastorno para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7.
En un aspecto más de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7.
También se desvela un procedimiento para tratar un trastorno en un animal (preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano) para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7, que comprende administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Trastornos para los que está indicado un inhibidor de Nav1.7 incluyen dolor, particularmente dolor neuropático, nociceptivo e inflamatoria.
El dolor fisiológico es un importante mecanismo protector diseñado para avisar del peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del entorno externo. El sistema opera a través de un conjunto específico de neuronas sensoriales principales y se activa mediante estímulos nocivos a través de mecanismos de transducción periféricos (véase Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 para una revisión). Estas fibras sensoriales se conocen como nociceptores y son característicamente axones de pequeño diámetro con bajas velocidades de conducción. Los nociceptores codifican la intensidad, duración y calidad del estímulo nocivo y, en virtud de su proyección organizada topográficamente en la espina dorsal, la localización del estímulo. Los nociceptores se encuentran en fibras nerviosas nociceptivas de las que hay dos tipos principales, las fibras A delta (mielinizadas) y las fibras C (no mielinizadas). La actividad generada por la entrada de un nociceptor se transfiere, después de un procesamiento complejo en el asta dorsal, bien directamente, o bien a través de los núcleos de transmisión del tronco del encéfalo, al tálamo ventrobasal y a continuación a la corteza, donde se genera la sensación de dolor.
El dolor se puede clasificar en general como agudo o crónico. El dolor agudo comienza repentinamente y es de corta duración (habitualmente doce semanas o menos). Se asocia habitualmente con una causa específica tal como una lesión específica y a menudo es agudo y fuerte. Es el tipo de dolor que se puede producir después de lesiones específicas resultantes de cirugía, trabajo dental, un esguince o una torcedura. El dolor agudo no da como resultado generalmente ninguna respuesta fisiológica persistente. Por el contrario, el dolor crónico es un dolor a largo plazo,
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que persiste por lo general durante más de tres meses y que conduce a considerables problemas psicológicos y emocionales. Ejemplos comunes de dolor crónico son dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia postherpética), síndrome del túnel carpiano, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor por cáncer, dolor artrítico y dolor crónico posquirúrgico.
Cuando se produce una lesión importante en un tejido corporal, a través de una enfermedad o traumatismo, se alteran las características de activación del nociceptor y se produce una sensibilización en la periferia, localmente en la proximidad de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una sensación intensificada de dolor. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles para fomentar comportamientos protectores que pueden posibilitar que tengan lugar los procedimientos de reparación mejor. La expectativa normal debería ser que la sensibilidad vuelva a ser normal una vez que la lesión se haya curado. Sin embargo, en numerosos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad persiste después del proceso de cura y se debe a menudo a una lesión del sistema nervioso. Esta lesión conduce a menudo a anomalías en las fibras nerviosas sensoriales asociadas con una actividad anómala y de adaptación incorrecta (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
El dolor clínico está presente cuando el malestar y la sensibilidad anormal figuran entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Tales síntomas incluyen: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, urente, o punzante; 2) respuestas de dolor exageradas a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia -Meyer y col., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Aunque los pacientes que padecen diversas formas de dolor agudo y crónico pueden presentar síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y, por lo tanto, pueden requerir estrategias de tratamiento diferentes. Por lo tanto, el dolor también se puede dividir en un número de subtipos diferentes de acuerdo con diversas fisiopatologías, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.
El dolor nociceptivo está inducido por una lesión tisular o por un estímulo intenso con el potencial de causar una lesión. Las aferentes del dolor se activan por transducción del estímulo mediante nociceptores en el lugar de la lesión y activan las neuronas de la espina dorsal a nivel de su terminación. A continuación, esto se transmite hasta los tractos espinales y al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer y col., 1994, Textbook of Pain, 13-44). La activación de los nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras A delta mielinizadas transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones de dolor intenso y punzante, mientras que las fibras C no mielinizadas transmiten a una velocidad más lenta y transmiten un dolor sordo o generalizado. El dolor nociceptivo agudo de moderado a grave es una característica prominente de dolor causado por un traumatismo del sistema nervioso central, esguinces/torceduras, quemaduras, infarto del miocardio y pancreatitis aguda, dolor postoperatorio (dolor que sigue a cualquier tipo de procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor por cáncer y dolor de espalda. El dolor por cáncer puede ser dolor crónico tal como dolor relacionado con un tumor (por ejemplo, dolor óseo, dolor de cabeza, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con la terapia del cáncer (por ejemplo, síndrome postquimioterapia, síndrome de dolor posquirúrgico crónico o síndrome posradiación). El dolor por cáncer también se puede producir en respuesta a quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. El dolor de espalda se puede deber a hernia o ruptura de discos intervertebrales o anomalías de las articulaciones de las facetas lumbares, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento longitudinal posterior. El dolor de espalda se puede resolver de forma natural pero en algunos pacientes, en los que dura 12 semanas, se convierte en una afección crónica que puede ser particularmente debilitante.
El dolor neuropático se define en la actualidad como el dolor iniciado o causado por una lesión o disfunción principal en el sistema nervioso. El daño en los nervios puede ser causado por un traumatismo y enfermedad y de ese modo la expresión "dolor neuropático" incluye numerosos trastornos con diversas etiologías. Estos incluyen, pero no se limitan a, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, dolor de espalda, neuropatía por cáncer, neuropatía por VIH, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, dolor postapoplejía central y dolor asociado con alcoholismo crónico, hipertiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión en la médula espinal, enfermedad de Parkinson, epilepsia y déficit de vitaminas. El dolor neuropático es patológico ya que no tiene ningún papel protector. A menudo está presente bastante después de que haya desaparecido la causa original, durando habitualmente años, y disminuyendo considerablemente la calidad de vida del paciente (Woolf y Mannion, 1999 Lancet, 353, 1959-1964). Los síntomas del dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf y Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf y Mannion, 1999 Lancet, 353, 1959-1964). Estos incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo, y dolor evocado paroxismal o anormal, tal como hiperalgesia (aumento de la sensibilidad a un estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo).
El proceso inflamatorio es una compleja serie de sucesos bioquímicos y celulares, activada en respuesta a una lesión tisular o a la presencia de sustancias extrañas, que da como resultado inflamación y dolor (Levine y Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común. La enfermedad reumatoide es una de las afecciones inflamatorias crónicas más comunes en los países desarrollados y la artritis reumatoide es una causa habitual de discapacidad. La etiología exacta de la artritis reumatoide es desconocida, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes factores tanto genéticos como microbiológicos (Grennan y Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Se ha estimado que casi 16 millones de americanos tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad degenerativa de las articulaciones, la mayoría de los cuales tienen más de 60 años de edad, y se espera que esto aumente a 40 millones a medida que la edad de la población aumente, haciendo de
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esto un problema de salud pública de enorme magnitud (Houge y Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679686; McCarthy y col., 1994, Textbook of Pain, 387-395). La mayoría de los pacientes con osteoartritis solicitan atención médica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto considerable en la función psicosocial y física y se conoce que es la causa principal de discapacidad en edades avanzadas. La espondilitis anquilosante también es
5 una enfermedad reumática que causa artritis de la columna vertebral y de las articulaciones sacroilíacas. Varía de episodios intermitentes de dolor de espalda que se producen a lo largo de toda la vida a una enfermedad crónica grave que ataca la columna vertebral, las articulaciones periféricas y otros órganos del cuerpo humano
Otro tipo de dolor inflamatorio es el dolor visceral que incluye dolor asociado con enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). El dolor visceral es un dolor asociado con las vísceras, que incluyen los órganos de la cavidad 10 abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado con las vísceras se puede dividir en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (GI) encontrados habitualmente que causan dolor incluyen trastorno funcional del intestino (FBD) y enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Estos trastornos GI incluyen una amplia diversidad de patologías que en la actualidad solo se controlan moderadamente, incluyendo, con respecto al FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, síndrome del
15 intestino irritable (IBS) y síndrome funcional de dolor abdominal (FAPS) y, con respecto a la IBD, enfermedad de Crohn, ileítis y colitis ulcerosa, todas las cuales producen regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado con dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico.
Se debería observar que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y de ese modo se pueden clasificar en más de un área, por ejemplo el dolor de espalda y el dolor por cáncer tienen ambos componentes nociceptivos y
20 neuropáticos.
Otros tipos de dolor incluyen:
• dolor resultante de trastornos musculoesqueléticos, incluyendo mialgia, fibromialgia, espondilitis, artropatías seronegativas (no reumatoides), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis y piomiositis;
25 • dolor cardíaco y vascular, incluyendo dolor causado por angina de pecho, infarto del miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodermia e isquemia de músculo esquelético;
•
dolor de cabeza, tal como migraña (incluyendo migraña con aura y migraña sin aura), cefalea en racimos, cefalea de tipo tensión, cefalea mixta y cefalea asociada con trastornos vasculares;
•
eritermalgia; y

30 • dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor ótico, síndrome de boca ardiente y dolor miofascial temporomandibular.
Un inhibidor de Nav1.7 puede ser útil combinado con un principio farmacológicamente activo distinto, o con dos o más principios farmacológicamente activos distintos, particularmente en el tratamiento del dolor. Tales combinaciones ofrecen la posibilidad de ventajas significativas, incluyendo cumplimiento del paciente, facilidad de
35 dosificación y actividad sinérgica.
En las combinaciones que siguen a continuación el compuesto de invención se puede administrar simultáneamente, secuencialmente o separadamente en combinación con el agente o agentes terapéuticos distintos.
Un inhibidor de Nav1.7 de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, se puede administrar en combinación con uno o más agentes seleccionados entre:
40 • un modulador del canal Nav1.7, tal como otro compuesto de la presente invención o un compuesto que se desvela en el documento de Patente WO 2009/012242;
• un modulador de los canales de sodio alternativo, tal como un modulador de Nav1.3 (por ejemplo, como se desvela en el documento de Patente WO2008/118758); o un modulador de Nav1.8 (por ejemplo, como se desvela en el documento de Patente WO2008/135826, más particularmente N-[6-amino-5-(2-cloro-5-metoxi
45 fenil)piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida);
•
un inhibidor del la señalización del factor del crecimiento nervioso, tal como: un agente que se une a NGF e inhibe la actividad biológica de NGF y/o media la ruta o rutas corriente abajo mediante la señalización de NGF (por ejemplo, tanezumab), un antagonista de TrkA o un antagonista de p75;
•
un compuesto que aumenta los niveles de endocannabinoides, tal como un compuesto con actividad inhibitoria

50 de amida de ácido graso hidrolasa (FAAH), en particular los que se desvelan en el documento de Patente WO 2008/047229 (por ejemplo, N-piridazin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridina-2-il]oxi}benciliden)piperidina-1carboxamida);
• un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano,
metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, 55 nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;
• un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetina o zomepirac;
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•
un barbiturato sedante, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, tiamilal o tiopental;
•
una benzodiazepina que tiene acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;

5 • un antagonista de H1 que tiene acción sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina;
•
un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metacualona o dicloralfenazona;
•
un relajante musculoesquelético, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol o orfrenadina;
•
un antagonista del receptor NMDA, por ejemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinacarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación en combinación de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexane o perzinfotel que incluye un antagonista de NR2B, por ejemplo ifenprodilo, traxoprodilo o (-)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1-hidroxietil-3,4-dihidro

15 2(1H)-quinolinona;
•
un alfa-adrenérgico, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinilo,
o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil)quinazolina;
•
un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina;
•
un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato;
•
un antagonista de taquiquinina (NK), particularmente un antagonista de NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo (αR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5(trifluorometoxi)fenil]-metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);

25 • un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio, darifenacina, solifenacina, temiverina y ipratropio;
•
un inhibidor selectivo de COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib,
o lumiracoxib;
•
un analgésico del alquitrán de hulla, en particular paracetamol;
•
un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindore, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion® o sarizotán;

35 • un agonista (por ejemplo, resinferatoxina) o antagonista (por ejemplo, capsazepina) del receptor vanilloide;
•
u beta-adrenérgico tal como propranolol;
•
un anestésico local tal como mexiletina;
•
un corticosteroide tal como dexametasona;
•
un agonista o antagonista del receptor 5-HT, particularmente un agonista de 5-HT1B/1D tal como eletriptán, sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán o rizatriptán;
•
un antagonista del receptor 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4piperidinametanol (MDL-100907);
•
un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetrón

• un analgésico colinérgicos (nicotínico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-145 amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina;
•
Tramadol®;
•
un inhibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7Hpirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafilo), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2’,1’:6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafilo), 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperazin-1-il-1sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafilo), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3-cloro-4metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1

55 metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)etil]-4propoxibencenosulfonamida;
• un ligando alfa-2-delta tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (1α,3α,5α)(3-amino-metilbiciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3fluorobencil)-prolina, ácido [(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometilciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetilheptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanoico;
65 • un antagonista del subtipo 1 del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR1);
• un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como sertralina, el metabolito de la sertralina demetilsertralina,
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fluoxetina, norfluoxetina (metabolito desmetilado de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;
•
un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprion, el metabolito de buproprion hidroxibuproprion, nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina;
•
un inhibidor doble de la recaptación de serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina, el metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, el metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnaciprán e imipramina;
•
un inhibidor de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) tal como S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, S[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)-butil]tio]-5cloro-3-piridinacarbonitrilo; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-6(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4[2-(3-clorobencilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, o disulfuro de guanidinoetilo;
•
un inhibidor de acetilcolinasterasa tal como donepezilo;
•
un antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4) tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico;
•
un inhibidor de prostaglandina E sintasa tipo 1 microsomal (mPGES-1);
•
un antagonista de leucotrieno B4; tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5-[2-(2-carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]valérico (ONO-4057) o DPC-11870,
•
un inhibidor de 5-lipooxigenasa, tal como zileutón, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4-benzoquinona (CV-6504).

También se incluyen dentro del alcance de la presente invención combinaciones de un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales que ralentizan la velocidad del metabolismo del compuesto de la invención, conduciendo de ese modo a un aumento de la exposición en los pacientes. El aumento de la exposición de tal manera se conoce como potenciación. Esta tiene el beneficio de aumentar la eficacia del compuesto de la invención o reducir la dosis requerida para conseguir la misma eficacia que una dosis sin potenciar. El metabolismo de los compuestos de la invención incluye procesos oxidativos realizados por enzimas de P450 (CYP450), particularmente CYP3A4 y conjugación con UDP glucuronosil transferasa y enzimas de sulfatación. Por lo tanto, entre los agentes que se pueden usar para aumentar la exposición de un paciente a un compuesto de la presente invención están los que pueden actuar como inhibidores de al menos una isoforma de las enzimas del citocromo P450 (CYP450). Las isoformas de CYP450 que se pueden inhibir de forma beneficiosa incluyen, pero no se limitan a, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Agentes adecuados que se pueden usar para inhibir CYP 3A4 incluyen ritonavir, saquinavir, ketoconazol, N-(3,4-difluorobencil)-N-metil-2-{[(4-metoxipiridin-3il)amino]sulfonil}benzamida y N-(1-(2-(5-(4-fluorobencil)-3-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il)acetil)piperidin-4il)metanosulfonamida.
Está dentro del alcance de la invención que se puedan combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la invención, en forma de un kit adecuado para la administración conjunta de las composiciones. De ese modo, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tal como un depósito, botella dividida, o lámina de envoltorio dividida. Un ejemplo de tal kit es el envase en blíster familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas con diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit comprende por lo general directrices para la administración y se puede proporcionar con la denominada ayuda de memoria.
En otro aspecto la invención proporciona un producto farmacéutico (tal como en forma de un kit) que comprende un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un trastorno para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7.
Se debe entender que todas las referencias hechas a tratamiento en el presente documento incluyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
En los Ejemplos y Preparaciones no limitantes que se exponen posteriormente en la descripción, y en los Esquemas mencionados anteriormente, se pueden mencionar las siguientes abreviaturas, definiciones y procedimientos analíticos:
AcOH es ácido acético,
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Cs2CO3 es carbonato de cesio;
Cu(acac)2 es acetilacetonato de cobre(II);
Cul es yoduro de cobre(I);
Cu(OAc)2 es acetato de cobre(II);
DAD es detector de conjunto de diodos;
DCM es diclorometano; cloruro de metileno;
DIPEA es N-etildiisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina;
DMAP es 4-dimetilaminopiridina;
DMF es N,N-dimetilformamida;
DMSO es dimetilsulfóxido;
EDCI es clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
EDTA es ácido etilendiaminatetraacético;
ELSD es detección por dispersión de luz evaporativa;
Et2O es éter dietílico;
EtOAc es acetato de etilo;
EtOH es etanol;
HCl es ácido clorhídrico;
IPA es isopropanol;
Ir2(OMe)2COD2 es bis(1,5-ciclooctadien)di-μ-metoxidiiridio(I);
K2CO3 es carbonato potásico;
KHSO4 es hidrogenosulfato potásico;
KOAc es acetato potásico;
KOH es hidróxido potásico;
K3PO4 es fosfato potásico tribásico;
LCMS es cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (Rt = tiempo de retención)
LiOH es hidróxido de litio;
MeOH es metanol;
MgSO4 es sulfato de magnesio;
NaH es hidruro sódico;
NaHCO3 es hidrogenocarbonato sódico;
Na2CO3 es carbonato sódico;
NaHSO3 es bisulfato sódico;
NaHSO4 es hidrogenosulfato sódico;
NaOH es hidróxido sódico;
Na2SO4 es sulfato sódico;
NH4Cl es cloruro de amonio;
NMP es N-Metil-2-pirrolidona;
Pd/C es paladio sobre carbono;
Pd(PPh3)4 es tetraquistrifenilfosfinapaladio;
Pd(dppf)2Cl2 es [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano;
TBME es terc-butil metil éter;
THF es tetrahidrofurano;
THP es tetrahidropirano;
TLC es cromatografía de capa fina; y
WSCDI es clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H fueron en todos los casos consistentes con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos (δ) característicos se dan en partes por millón campo bajo del tetrametilsilano usando las abreviaturas convencionales para la denominación de los picos principales: por ejemplo s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Se han usado las siguientes abreviaturas para los disolventes comunes: CDCl3, deuterocloroformo; d6-DMSO, deuterodimetilsulfóxido; y CD3OD, deuterometanol.
Los espectros de masas, MS (m/z), se registraron usando ionización por electronebulización (ESI) o ionización química a presión atmosférica (APCI). Cuando fue pertinente, y a menos que se indique otra cosa, los datos de m/z proporcionados son para los isótopos 19F, 35Cl y 79Br.
Cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa automatizada (Auto-HPLC)
Ciertos compuestos de los Ejemplos y las Preparaciones se purificaron usando cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa automatizada (HPLC). Las condiciones de HPLC en fase inversa fueron en sistemas FractionLynx o en un sistema Trilution.
En el caso del sistema Fractionlynx, las Muestras se procesaron disueltas en 1 ml de DMSO. Dependiendo de la naturaleza de los compuestos y de los resultados de un preanálisis, la purificación se realizó en condiciones ácidas ("A-HPLC"), o básicas ("B-HPLC") a temperatura ambiente. A-HPLC se realizó en una columna Sunfire Prep C18 OBD (19 x 100 mm, 5 µm). B-HPLC se realizó en una columna Xterra Prep MS C18 (19 x 100 mm, 5 µm), ambas de
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Waters. Se usó un caudal de 18 ml/min siendo la fase móvil A: agua + modificador al 0,1 % (v/v) y B: acetonitrilo + modificador al 0,1 % (v/v). Para los procesos ácidos el modificador fue ácido fórmico, y para el proceso básico el modificador fue dietilamina. Una bomba binaria de LC Waters 2525 suministró la fase móvil con una composición de un 5 % de B durante 1 min y a continuación varió de un 5 % a un 98 % de B durante 6 min seguido de mantenimiento durante 2 min con un 98 % de B.
La detección se consiguió usando un detector de absorbancia de longitud de onda doble Waters 2487 ajustado a 225 nm seguido en serie por un detector Polymer Labs PL-ELS 2100 y un espectrómetro de masas MUX de 4 vías Waters ZQ 2000 en paralelo. El PL 2100 ELSD se ajustó a 30 °C con suministro de nitrógeno a 1,6 l/min. El Waters ZQ MS se ajustó con los siguientes parámetros:
Tensión de cono en ES+: 30 v Capilar: 3,20 kv
Tensión de cono en ES-: -30 v Capilar: -3,00 kv
Gas de desolvatación: 600 l/h
Temperatura de la fuente: 120 °C.
Intervalo de barrido 150-900 Da
La recolección de la fracción se disparó tanto por MS como por ELSD.
El análisis de control de calidad (QC) se realizó usando un procedimiento por LCMS. Los procesos ácidos se realizaron en una columna Sunfire C18 (4,6 x 50 mm, 5 µm), y los procesos básicos se realizaron en una columna Xterra C18 (4,6 x 50 mm, 5 µm), ambas de Waters. Se usó un caudal de 1,5 ml/min siendo la fase móvil A: agua + modificador al 0,1 % (v/v) y B: acetonitrilo + modificador al 0,1 % (v/v). Para los procesos ácidos el modificador fue ácido fórmico, y para el proceso básico el modificador fue amoníaco. Una bomba binaria de LC Waters 1525 produjo una elución en gradiente de un 5 % a un 95 % de B durante 3 min seguido de mantenimiento durante 1 min con un 95 % de B. La detección se consiguió usando un detector Waters MUX UV 2488 ajustado a 225 nm seguido en serie por un detector Polymer Labs PL-ELS 2100 y un espectrómetro de masas MUX de 4 vías Waters ZQ 2000 en paralelo. El PL 2100 ELSD se ajustó a 30 °C con suministro de nitrógeno a 1,6 l/min. El Waters ZQ MS se ajustó con los siguientes parámetros:
Tensión de cono en ES+: 25 v Capilar: 3,30 kv
Tensión de cono en ES-: -30 v Capilar: -2,50 kv
Gas de desolvatación: 800 l/h
Temperatura de la fuente: 150 °C.
Intervalo de barrido 160-900 Da
Cuando se usó el sistema Trilution en fase inversa (T-HPLC) las condiciones fueron las siguientes:
Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua
Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo
Columna: Phenomenex C18 Luna 21,5 mm x 15 cm con tamaño de partícula de 5 micrómetros
Gradiente: 95-5 % de A durante 15 min, 15 min de mantenimiento, 15 ml/min de caudal
UV: 200nm-400nm
Temperatura: temperatura ambiente
Cromatografía líquida acoplada espectrometría de masas
A menos que se realice mediante Auto-HPLC (en condiciones de A-HPLC o B-HPLC) como se acaba de describir anteriormente, o como se expone específicamente en los Ejemplos y las Preparaciones que siguen a continuación, las condiciones de LCMS se ejecutaron de acuerdo con uno de los conjuntos de condiciones que se dan a continuación (cuando se dan proporciones de disolventes, las proporciones son en volumen):
LCMS ácida de 2 minutos
Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua
Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en 70 % de metanol:30 % de isopropanol
Columna: C18 phase Phenomenex 20 x 4,0 mm con tamaño de partícula de 3 micrómetros
Gradiente: 98-10 de % A durante 1,5 min, 0,3 min de mantenimiento, 0,2 de re-equilibrado, 2 ml/min de caudal
UV: 210nm-450nm DAD
Temperatura: 75 °C
O
Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua
Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo
Columna: C18 phase Phenomenex 20 x 4,0 mm con tamaño de partícula de 3 micrómetros
Gradiente: 70-2 % de A durante 1,5 min, 0,3 min de mantenimiento, 0,2 de re-equilibrado, 1,8 ml/min de caudal
UV: 210nm-450nm DAD
Temperatura: 75 °C
LCMS ácida de 4,5 minutos
Fase móvil A: ácido fórmico al 0,05 % en agua
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Fase móvil B: acetonitrilo Columna: Phenomenex Gemini C18 45 x 45 mm con tamaño de partícula de 5 micrómetros Gradiente: 80-50 % de A durante 0,5 min, 50-2 % de A durante 3 min, 1 min de mantenimiento, 0,2 min de reequilibrado, 2,0 ml/min de caudal UV: 220nm-254nm DAD Temperatura: 40 °C LCMS ácida de 8 minutos Fase móvil A: ácido fórmico al 0,05 % en agua Fase móvil B: acetonitrilo Columna: Phenomenex Gemini C18 45 x 45 mm con tamaño de partícula de 5 micrómetros Gradiente: 80-50 % de A durante 0,5 min, 50-2 % de A durante 3 min, 4,5 min de mantenimiento, 0,2 min de reequilibrado, 2,0 ml/min de caudal UV: 220nm-254nm DAD Temperatura: 40 °C LCMS ácida de 6 minutos Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo Columna: C18 phase Waters Sunfire 50 x 4,6 mm con tamaño de partícula de 5 micrómetros Gradiente: 95-5 % de A durante 3 min, 1 min de mantenimiento, 2 min de re-equilibrado, 1,5 ml/min de caudal UV: 210nm-450nm DAD Temperatura: 50 °C LCMS básica de 6 minutos Fase móvil A: hidróxido de amonio al 0,1 % en agua Fase móvil B: hidróxido de amonio al 0,1 % en acetonitrilo Columna: C18 phase Fortis 50 x 4,6mm con tamaño de partícula de 5 micrómetros Gradiente: 95-5 % de A durante 3 min, 1 min de mantenimiento, 2 min de re-equilibrado, 1 ml/min de caudal UV: 210nm-450nm DAD Temperatura: 50 °C LCMS ácida de 30 minutos Fase móvil A: ácido fórmico al 0,1 % en agua Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo Columna: Phenomenex C18 phase Gemini 150 x 4,6 mm con tamaño de partícula de 5 micrómetros Gradiente: 98-2 % de A durante 18 min, 2 min de mantenimiento, 1 ml/min de caudal UV: 210nm-450nm DAD Temperatura: 50 °C LCMS básica de 30 minutos Fase móvil A: acetato amónico 10 mM en agua Fase móvil B: acetato amónico 10 mM en metanol Columna: Phenomenex Fenil Hexyl 150 x 4,6 mm con tamaño de partícula de 5 micrómetros Gradiente: 98-2 % de A durante 18 min, 2 min de mantenimiento, 1 ml/min de caudal UV: 210nm-450nm DAD Temperatura: 50 °C
En los detalles experimentales tabulados que siguen a continuación, se prepararon los Ejemplos y las Preparaciones de acuerdo con el procedimiento de referencia correspondiente (es decir, Procedimiento A, Procedimiento B, Preparación 15, etc.). El experto en la materia entenderá que, en la síntesis de cualquier Ejemplo o Preparación específicos, puede ser deseable hacer leves variaciones en las condiciones de reacción del procedimiento de referencia (por ejemplo, con respecto al disolvente, temperatura, etc.).
Ejemplo 1
5-Cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxil-3-ciano-N-(metilsulfonil)benzamida imagen11
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Procedimiento A
Se suspendieron ácido 4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-3-cianobenzoico (Preparación 1, 0,17 g, 0,49 mmol), metanosulfonamida (0,093 g, 0,98 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,175 ml, 1,0 mmol) en diclorometano (3,0 ml). A continuación se añadió hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metileno]-N-metilmetanaminio (0,195 g, 0,51 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en EtOAc (15,0 ml) y se lavó dos veces con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2,0 M, 10,0 ml). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo en bruto se disolvió en EtOAc (1,0 ml) y a continuación se añadió lentamente heptano (10,0 ml) hasta la formación de un sólido. El sólido se recogió por filtración y a continuación se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (ISCO®, gradiente de 0-50 % de EtOAc en heptano, 12 g) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,038 g, 18 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,98 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 2,04-2,09 (m, 1 H), 3,35 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 7,07 (d, 1 H), 8,10-8,13 (m, 2H), 8,18 (d, 1 H), 8,45 (d, 1 H). LCMS Rt = 1,93 minutos MS m/z 424 [MH]+.
Ejemplo 2
4-({5-Cloro-6-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen12
Procedimiento B
Se disolvieron ácido 4-({5-cloro-6-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluorobenzoico (Preparación 8, 0,155 g, 0,38 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida (0,110 g, 0,57 mmol), DMAP (0,070 g, 0,57 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,243 ml, 1,4 mmol) en diclorometano (10,0 ml). A continuación se añadió metanosulfonamida (0,054 g, 0,57 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (procedimiento Trilution) para proporcionar el compuesto del título (0,073 g, 43 %).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,40-2,60 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,40 (m, 2H), 7,15 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H). LCMS Rt = 4,36 minutos MS m/z 481 [M]-.
Ejemplo 3
4-[(5-Cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen13
Procedimiento C
A una solución de metanosulfonamida (441 mg, 4,64 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (18 ml) se añadieron hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite, 186 mg, 4,64 mmol) y 4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2,5difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 9, 1,006 g, 2,32 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C y se
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agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió a 0 °C antes de la adición de solución acuosa 1 M de cloruro de hidrógeno (20 ml) y EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío hasta un sólido incoloro. El material en bruto se disolvió en diclorometano (10 ml), se lavó con agua (2 x 5 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Los extractos orgánicos se concentraron al vacío para dar un sólido
5 incoloro que se suspendió en heptano/acetona 9:1 (14 ml). El sólido se filtró, se lavó con eluyente frío (heptano/acetona 9:1, 10 ml) y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (792 mg):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,42-1,43 (d, 6H), 3,44 (s, 3H), 5,30-3,39 (m, 1 H), 6,63-6,68 (m, 1 H), 7,48-7,49 (d, 1 H), 7,92-7,97 (m, 2H), 8,70-8,73 (d, 1 H).
10 LCMS Rt = 1,58 minutos MS m/z 421 [MH]+, 419 [M-H]-.
Ejemplo 4
3-Cloro-N-(metilsulfonil)-4-[(2-piperidin-1-ilpirimidin-5-il)oxi]benzamida imagen14
A una solución de 3-cloro-4-fluorobenzoato de metilo (23,6 mg, 0,125 mmol) y 2-piperidin-1-ilpirimidin-5-ol
15 (Preparación 10, 22,4 mg 0,125 mmol) en piridina (0,5 ml) se añadieron carbonato de cesio (122 mg, 0,375 mmol) y cobre en polvo (16 mg, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó al vacío. Se añadió agua (1 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 1 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (0,7 ml), se añadió solución acuosa de hidróxido de litio (0,7 ml de solución 1 M, 0,7
20 mmol) y la reacción se agitó a 30 °C durante 16 horas. La reacción se evaporó al vacío y se añadió una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (0,7 ml). La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc (3 x 1 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo resultante, metanosulfonamida (11,9 mg, 0,125 mmol), DMAP (45,8 mg, 0,375 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (55 mg, 0,28 mmol) se disolvieron en diclorometano (1 ml) y se agitaron a 30 °C durante 16 horas
25 antes de evaporación al vacío. El residuo se purificó en una columna de HPLC (YMC-pack ODS-AQ 150 x 30mm x 5 µm, gradiente de acetonitrilo-agua (ácido trifluoroacético al 0,1 %)) para proporcionar el compuesto del título (5,23 mg, 12,7 mmol). LCMS Rt = 3,331 minutos MS m/z 411 [MH]+. Condiciones de LCMS
Columna
Welch XB-C18 2,1 x 50mm 5 µm
Temperatura
50 °C
Fase móvil A
ácido trifluoroacético al 0,0375 % en agua
Fase móvil B
ácido trifluoroacético al 0,01875 % en acetonitrilo
Gradiente -Inicial
10 % de B
Tiempo 0,00 min
10 % de B
Tiempo 0,50 min
10 % de B
Tiempo 4,00 min
100 % de B
Tiempo 4,30 min
10 % de B
Tiempo 4,70 min
10 % de B
Caudal
0,8 ml/min
Volumen de inyección
2 µl
Agilent 1200
HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD
Modo de ionización
API-ES

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(continuación)
Polaridad Positiva
Ejemplo 5 5-Cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-3-iloxi)benzamida imagen15
A una solución de quinolin-3-ol (18,1 mg, 0,125 mmol) y 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de metilo (Preparación 11, 25,9 mg, 0,125 mmol) en piridina (0,5 ml) se añadieron carbonato de cesio (82 mg, 0,25 mmol) y 16 mg (0,25 mmol) de cobre en polvo (16 mg, 0,25 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se filtró y se evaporó al vacío. Se añadió agua (1 ml) y la mezcla se extrajo 3
10 veces con EtOAc (3 x 1 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío.
A una solución de este residuo en THF (0,7 ml) se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio (0,7 ml) y la mezcla se agitó a 30 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 M (0,7 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 1 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato
15 sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío.
A este residuo se añadieron metanosulfonamida (28,6 mg 0,300 mmol) y una solución de DMAP (24,4 mg, 0,200 mmol) y EDCI (38,3 mg, 0,200 mmol) en diclorometano (1 ml). La solución se agitó a 30 °C durante 16 horas y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó en una columna de HPLC (Sepax BR-C18 100 x 21,2mm x 5 µm, gradiente de acetonitrilo-agua (ácido trifluoroacético al 0,1 %)) para proporcionar el compuesto del título (3,81 mg,
20 7,50 µmol). LCMS Rt = 2,099 minutos MS m/z 393 [M-H]-. Procedimiento de LCMS
Columna
Welch XB-C18 2,1x50mm 5µm
Temperatura
50 °C
Fase móvil A
NH4OH al 0,05 % en agua
Fase móvil B
acetonitrilo al 100 %
Gradiente -Inicial
5 % de B
Tiempo 0,00 min
5 % de B
Tiempo 0,50 min
5 % de B
Tiempo 3,40 min
100 % de B
Tiempo 4,20 min
100 % de B
Tiempo 4,21 min
5 % de B
Tiempo 4,70 min
5 % de B
Caudal
0,8 ml/min
Volumen de inyección
2 µl
Agilent 1200
HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSD
Modo de ionización
API-ES
Polaridad
Negativa

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05-12-2014
Ejemplo 6 2,5-Difluoro-N-(metilsulfonil)-4-[(6-nitropiridin-3-il)oxi]benzamida imagen16
Se añadió carbonato potásico (0,220 g, 1,59 mmol) a una solución agitada de 2,5-difluoro-4-hidroxi-N
5 (metilsulfonil)benzamida (Preparación 34, 0,200 g, 0,796 mmol) y 5-bromo-2-nitropiridina (0,170 g, 0,836 mmol) en DMSO (2,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación a 60 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y HCl acuoso 2 M para asegurar que la fase acuosa fuera ácida. La fase orgánica se separó y se lavó además con ácido cítrico, agua y solución salina saturada, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se evaporó al vacío y se trituró
10 en éter dietílico para producir el compuesto del título (0,180 g, 60 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,28 (s, 3H), 6,90 -6,98 (m, 1 H) 7,45 (d, 1 H) 7,62 -7,70 (m, 1 H) 8,25 (d, 1H) 8,30 (s, 1 H) MS m/z 372 [M-H]
Ejemplo 7
15 5-Cloro-4-{[5-cloro-6-(1-fluoro-1-metiletil)piridin-3-il]oxi}-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen17
Procedimiento E
Se añadió terc-butóxido potásico (6,4 mg, 0,057 mmol) a una suspensión de metanosulfonamida (5,4 mg, 0,057 mmol) en THF (1,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación se añadió 520 cloro-4-{[5-cloro-6-(1-fluoro-1-metiletil)piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 36, 20,8 mg, 0,046 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 6 horas. Se añadieron metanosulfonamida (2,7 mg, 0,029 mmol) y terc-butóxido potásico (3,2 mg, 0,029 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas más. La reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuación se concentró al vacío y el residuo se repartió entre DCM (15 ml) y solución acuosa al 10 % de ácido cítrico (15 ml). La fase orgánica se lavó a continuación con
25 agua (15 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir un aceite en bruto. El aceite se trituró en heptano (10 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,6 mg, 7 %):
RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 1,78-1,83 (d, 6H), 3,36 (s, 3H), 7,08-7,11 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,93-7,95 (d, 1 H), 8,26-8,27 (d, 1 H)
30 LCMS Rt = 1,70 minutos MS m/z 439 [MH]+.
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05-12-2014
Ejemplo 8 5-Cloro-4-[(5-ciano-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen18
Procedimiento F
5 Se añadió carbonato potásico (232 mg, 1,68 mmol) a 5-hidroxi-2-isopropoxinicotinonitrilo (Preparación 76, 100 mg, 0,56 mmol) y 5-cloro-2,4-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 28, 150 mg, 0,56 mmol) en DMSO (7 ml) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 horas. La reacción se interrumpió vertiéndola en cloruro de amonio acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina saturada (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en
10 bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5 % de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (29 mg, 12 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,37 (d, 6H), 5,34 (m, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,43 (d, 1H), 12,30 (a, 1 H). CH3-SO2 enmascarado por el agua a 3,33 ppm en d6-DMSO. LCMS Rt = 2,64 minutos MS m/z 426 [M-H]
15 Ejemplo 9
4-{[5-Cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}-N-(metilsulfonil)benzamida imagen19
Procedimiento G
Se disolvieron metanosulfonamida (8,4 mg, 0,088 mmol) y bis(terc-butilcarboniloxi)yodobenceno (38,5 mg, 0,095
20 mmol) en acetato de isopropilo (2,50 ml). Se añadió 4-{[5-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}benzaldehído (Preparación 33, 26,5 mg, 0,088 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió (bis[rodio(ácido α,α,α’,α’tetrametil-1,3-bencenodipropiónico)] ) (Rh2(esp)2) (4,5 mg, 0,006 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título, que se purificó por A-HPLC:
25 LCMS Rt = 2,29 minutos MS m/z 393 [M-H]-, 395 [MH]+.
Ejemplo 10
5-Cloro-4-{[5-cloro-6-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen20
5
10
15
20
25
30
35
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Procedimiento H
Se suspendieron 5-cloro-4-[(5-cloro-6-fluoropiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Ejemplo 19, 0,147 g, 0,37 mmol), oxetan-3-ol (0,082 g, 1,11 mmol) y Cs2CO3 (0,362 g, 1,11 mmol) en DMSO (1,0 ml) en un vial cerrado herméticamente y se calentaron a 100 °C durante 1 hora. La reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con solución cítrica acuosa al 10 % (10 ml), y agua (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido (175 mg). El sólido se trituró con heptano/acetona (9:1), y a continuación con TBME, DCM y MeOH para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (19 mg, 11 %). Los filtrados se combinaron y se concentraron al vacío para producir un sólido en bruto, que se purificó por cromatografía en fase inversa (Redisep© C18 de 13 g) eluyendo con 5 a 80 % de MeCN en agua. Las fracciones se combinaron, se diluyeron con EtOAc (300 ml), se lavaron con solución cítrica acuosa al 10 % (10 ml), agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido en bruto (100 mg), que se trituró en MeOH (3 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (45 mg, 27 %). El rendimiento global es 64 mg (38 %):
LCMS Rt = 1,54 minutos. MS m/z 451 [MH]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 3,35 (s, 3H), 4,73-4,77 (m, 2H), 5,00-5,03 (m, 2H), 5,64-5,70 (m, 1 H), 6,83-6,86 (d, 1 H), 7,76-7,77 (d, 1 H), 7,89-7,91 (m, 2H)
Ejemplo 11
4-({5-Cloro-6-[isopropil(metil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen21
Procedimiento I
Se añadieron trietilamina (35 µl, 0,25 mmol) e isopropilmetilamina (15 µl, 0,14 mmol) a una solución de 4-[(5-cloro-6fluoropiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 30, 0,040 g, 0,105 mmol) en DMSO (1,00 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas en un vial cerrado herméticamente. Se añadió isopropilmetilamina (15 µl, 0,14 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 horas. Se añadió una cantidad adicional de isopropilmetilamina (15 µl, 0,14 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió a continuación entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía en fase inversa (Redisep© C18 de 13 g) eluyendo con 5 a 70 % de MeCN en agua para producir un sólido de color blanco (250 mg) que se suspendió en agua, se sonicó durante 10 minutos y se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (7,0 mg, 15 %):
RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,12-1,14 (d, 6H), 2,71 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,98-4,05 (m, 1H), 7,10-7,15 (c, 1H), 7,72-7,77 (c, 1H), 7,79-7,80 (d, 1H), 8,13-8,14 (d, 1H), 12,22 (a, 1H). LCMS Rt = 1,60 minutos. MS m/z 434 [MH]+
Ejemplo 12
4-{[5-Cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen22
5
10
15
20
25
30
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Procedimiento J
Se añadieron NaH (0,023 g, 0,57 mmol) y 1,1,1-trifluoropropan-2-ol (0,03 ml, 0,29 mmol) a una solución de 4-[(5cloro-6-fluoropiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 30, 0,055 g, 0,14 mmol) en THF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (2 x 5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título:
LCMS Rt = 3,36 minutos. MS m/z 473[M-H]-Ejemplo 13 5-Cloro-4-{[5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen23
Procedimiento D
Se añadió 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 26, 150 mg, 0,53 mmol) a una solución en DMSO (5 ml) de 5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-ol (Preparación 95, 134 mg, 0,56 mmol) y K2CO3 (147 mg, 1,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A continuación, se añadieron a la reacción DBU (135 µl, 0,90 mmol) y metanosulfonamida (56 mg, 0,58 mmol) y se calentó durante 2 h a 50 °C. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (170 mg):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,80 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,15 (m, 1 H). LCMS Rt = 3,13 minutos MS m/z 489 [M-H]-
Ejemplo 14
4-[(5-Cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida imagen24
Procedimiento L
Se añadió una solución bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (0,66 ml, 0,66 mmol) a una solución de 4-[(5-cloro-6isobutoxipiridin-3-il)oxi]benzamida (Preparación 31, 0,090 g, 0,281 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,052 ml, 0,672 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se disolvió en DMSO (1,5 ml) y se purificó por cromatografía en fase inversa (Redisep © C18 de 26 g) eluyendo con 5 a 95 % de MeCN (con amoníaco al 5 %) en agua. Las fracciones que portaban el producto se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se repartió a continuación entre EtOAc (15 ml) y HCl acuoso (2 M, 15 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido (18,5 mg, 17 %):
E11741280
05-12-2014
RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 1,04 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,11 (m, 1 H), 3,35 (s, 3H), 4,14 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,64 (d, 1 H), 7,90-7,93 (m, 3H). LCMS Rt = 1,64 minutos. MS m/z 399 [MH]+
Ejemplo 15 Sal de dietilamina de 4-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-2,5-difluorobenzamida imagen25
Se añadió ciclopropanosulfonamida (282,2 mg, 2,33 mmol) a una mezcla de sal de litio del ácido 4-(5-cloro-6
metoxipiridin-3-iloxi)-2,5-difluorobenzoico (Preparación 17, 59,2 mg, 0,176 mmol), hexafluorofosfato de N
[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metileno]-N-metilmetanaminio (0,174 g, 0,458 mmol), N,N10 diisopropiletilamina (418 µl, 2,40 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (6,1 mg, 0,499 mmol) en DCM (15 ml) y DMF (0,15
ml), después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C
durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El
residuo en bruto se repartió entre HCl acuoso (0,5 M, 15 ml) y DCM (30 ml). La fase orgánica se lavó con HCl
acuoso (0,5 M, 2 x 15 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido 15 de color amarillo (62 mg), que se purificó por B-HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título en forma
de la sal de dietilamina.
LCMS Rt = 3,28 minutos MS m/z 419 [MH]+
Ejemplo 16
4-(5-Cloro-6-ciclobutoxipiridin-3-iloxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen26
Se suspendieron 2,4,5-trifluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 27, 0,317 g, 1,25 mmol), 5-cloro-6ciclobutoxipiridin-3-ol (Preparación 19, 0,250 g, 1,25 mmol) y carbonato potásico (0,346 g, 2,50 mmol) en DMSO (16 ml) y se calentaron a 90 °C durante 48 horas. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al
25 vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un 20 % de EtOAc (con AcOH al 0,5 %) en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (64 mg, 12 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,71 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H), 2,24 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 5,23 (m, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 7,93 (m, 1 H), 8,70 (s, 1 H).
30 LCMS Rt = 3,56 minutos. MS m/z 433 [MH]+
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Ejemplo 18 N-(sec-butilsulfonil)-4-[(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)oxi]-2,5-difluorobenzamida imagen27
Se añadió carbonato potásico (0,140 g, 1,01 mmol) a una solución agitada de N-(sec-butilsulfonil)-2,4,5
5 trifluorobenzamida (Preparación 68, 0,090 g, 0,30 mmol) en DMSO (1 ml). Después de 10 minutos, se añadió una solución de 5-cloro-6-metoxipiridin-3-ol (Preparación 77, 0,088 g, 0,51 mmol) en DMSO (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 90 °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (25 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por
10 cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 66 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título (0,068 g):
RMN 1H (400 MHz; en CDCl3): δ 0,90 (m, 1 H), 1,30 (m, 1 H), 1,50 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 2,00 (m, 1 H), 4,00 (s, 3H), 6,45 (m, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,85 (s, 1 H). LCMS Rt = 3,46 minutos. MS m/z 435 [MH]+
15 Ejemplo 19
5-Cloro-4-[(5-cloro-6-fluoropiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen28
Se suspendieron ácido 5-cloro-4-(5-cloro-6-fluoropiridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoico (Preparación 162, 6,100 g, 19,60 mmol), 4-dimetilaminopiridina (2,330 g, 19,06 mmol), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida
20 (5,480 g, 28,59 mmol) y metanosulfonamida (2,720 g, 28,59 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se inactivó con HCl acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,50 g):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,40 (s, 3H), 3,10 (m, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,30 (m, 1 H). 25 LCMS Rt = 2,93 minutos MS m/z 397 [MH]+
Ejemplo 20
5-Cloro-2-fluoro-4-[(1-isopropil-1H-indazol-5-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida imagen29
5
10
15
20
25
30
35
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Se añadió hidruro sódico (al 60 % en aceite mineral, 0,012 g, 0,306 mmol) a una solución de 1-isopropil-1H-indazol5-ol (Preparación 39, 0,045 g , 0,225 mmol) en THF (3,0 ml) mientras se enfriaba la reacción en un baño de hielo y se agitó durante 40 minutos. A continuación se añadió 5-cloro-2,4-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida (Preparación 28, 0,076 g, 0,28 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con EtOAc (25,0 ml) y se lavó con agua (30,0 ml), seguido de solución salina saturada (30,0 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2 % de metanol en DCM para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (8,3 mg):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,62 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,40(s, 3H), 4,91-4,97 (m, 1 H), 6,53 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,03 (s, 1 H). LCMS Rt = 3,31 minutos. MS m/z 426 [MH]+
Ejemplo 21
5-Cloro-4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N-(metanosulfonil)benzamida imagen30
Se suspendieron 5-cloro-4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 70, 0,285 g, 0,659 mmol) y metanosulfonamida (0,069 g, 0,725 mmol) en acetonitrilo (3,0 ml). Se añadió 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (0,110 ml, 0,737 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con DCM (15,0 ml), se lavó con agua (15,0 ml), y a continuación con una solución al 10 % de ácido cítrico acuoso (15,0 ml), seguido de agua (2 x 15,0 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido, que se trituró en una mezcla de heptano/acetona (9:1, 10,0 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,208 g, 0,496 mmol, 75 %):
LCMS Rt = 1,29 minutos MS m/z 419 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,05-1,14 (m, 4H), 2,50-2,56 (m, 1 H), 3,43 (s, 3H), 6,62 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 8,65-8,69 (a, 1 H).
El compuesto del Ejemplo 21 también se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento. A una solución de ácido 5-cloro-4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2-fluorobenzoico (Preparación 265, 45,0 g, 131,52 mmol) en tetrahidrofurano (180 ml) a temperatura ambiente se añadieron metansulfonamida (25,02 g, 263,04 mmol), N-etil-Ndiisopropilpropan-2-amina (68,81 ml, 394,56 mmol) y anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (167,36 g, 263,04 mmol en forma de una solución al 50 % en acetato de etilo) y la mezcla se agitó y se calentó a 70-75 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida a 45 °C y se añadió agua (450 ml), y la suspensión resultante se agitó durante 30 minutos, se filtró y se secó. El producto en bruto se disolvió en 2-propanol (1285 ml) a 85 °C y se enfrió lentamente durante 16 horas. La suspensión resultante se filtró, se lavó con 2-propanol (2 x 40 ml) y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (46 g, 83 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,05 -1,17 (m, 4H), 2,54 (tt, 1H), 3,44 (s, 3H), 6,62 (d, 1H), 7,41 (d, 1 H), 8,21 (d, 1H), 8,24 (d, 1 H), 8,67 (d a, 1 H) HPLC Rt = 6,14 minutos
5
10
15
20
25
30
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Ejemplo 22 5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluoro-N-(metanosulfonil)benzamida imagen31
Se añadieron metanosulfonamida (0,867 g, 9,12 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,40 ml, 13,8 mmol) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano en EtOAc (8,15 ml, 13,7 mmol) a una solución de ácido 5cloro-4-{[5-cloro-6-(1,1,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoico (Preparación 72, 1,97 g, 4,56 mmol) en THF (40,0 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y a continuación se diluyó con EtOAc (40,0 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (2 x 40,0 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para producir un sólido. El sólido resultante se suspendió en propan-2-ol (20,0 ml) y se agitó reflujo hasta disolución completa. El compuesto del título se aisló por filtración después de enfriamiento en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,62 g, 2,65 mmol, 58 %):
LCMS Rt = 2,56 minutos. MS m/z 509 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,42 (s, 3H), 4,76-4,83 (m, 2H), 5,93-6,22 (m, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 8,65-8,69 (a, 1 H).
El compuesto del Ejemplo 22 también se prepara de acuerdo con el siguiente procedimiento,
Procedimiento M:
Se disolvieron ácido 5-cloro-4-{[5-cloro-6-(1,1,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoico (Preparación 72, 30,2 g, 0,699 mmol) y metanosulfonamida (13,5 g, 0,142 mol) en tetrahidrofurano (150 ml). A continuación se añadieron N-etil-N-diisopropilpropan-2-amina (37 ml, 0,212 mol) y anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico en acetato de etilo (solución al 50 % en peso, 120 ml, 0,200 mol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, la solución se concentró al vacío y el residuo se suspendió en agua (150 ml), y a continuación se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (2 x 150 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido de color beige. El sólido se suspendió en isopropanol (375 ml), se calentó a 100 °C y se agitó hasta que se observó disolución completa. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el sólido obtenido se recogió por filtración. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color amarillo pálido (30,98 g, 87 %).
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 3,45 (s, 3H), 4,82 (m, 2H), 5,96-6,25 (tt, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,70 (d a, 1 H) HPLC Rt = 6,489 minutos.
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento A, como se ha descrito para el Ejemplo 1 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
23
4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 4,10 (d, 2H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 12,21 (a, 1 H)
24
4-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,72-1,89 (m, 2H), 1,952,09 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,51-3,63 (m, 2H), 3,91-4,02 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,42-6,50 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,58-7,67 (m, 1H), 7,82 (s, 1H).

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(continuación)
Ej.
Nombre Datos
25
4-[(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): δ 3,20 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,66-6,77 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H), 8,02 (s, 1H).
26
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-{[2(trifluorometil)pirimidin-5-il]oxi}benzamida LCMS Rt = 3,39 min. MS m/z 398 [MH]+, 396 [M-H]
27
4-{[5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]oxi}-2,5difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,4 (3H, s), 5,0 (2H, c), 7,2 (1H, m), 7,8 (1H, m), 8,1 (1H, s), 8,2 (1H, s).
28
4-({5-cloro-6-[(1-metilciclopropil)metoxi]piridin-3il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 0,40 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,90 (s, 1H).
29
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2,3,6-trifluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,36 (d, 6H), 3,07 (s, 3H), 5,24 (m, 1H), 6,30-6,37 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,80 (d, 1H).
30
5-cloro-4-({5-cloro-6-[(1-metilpiperidin-4il)oxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,73-2,38 (m, 9H), 2,562,70 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 5,01-5,11 (m, 1H), 6,32 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,71-7,87 (m, 2H).
31
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2,6-difluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,37 (d, 6H), 3,20 (s, 3H), 5,27 (m, 1H), 6,40 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
32
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3,5-difluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,32 (d, 6H), 3,10 (s, 3H), 5,25 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,72-7,80 (m, 3H). LCMS Rt = 7,58 min.

Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento B, como se ha descrito para el Ejemplo 2 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
33
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,3 (d, 6H), 3,3 (s, 3H), 5,2 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).
34
4-[(6-terc-butoxi-5-cloropiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,6 (s, 9H), 3,4 (s, 3H), 6,6 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (m, 1H).
35
4-{[5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]oxi}-2,5difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,63 min. MS m/z 433[MH]+
36
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,35 (d, 6H), 3,37 (s, 3H), 5,21-5,32 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,02 (t, 1H).
37
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4iloxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,80-1,97 (m, 2H), 2,072,18 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,60-3,72 (m, 2H), 3,98-4,07 (m, 2H), 5,26-5,33 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,20 (d, 1H).

Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento C, como se ha descrito para el Ejemplo 3 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
38
5-cloro-4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 4,10 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,07 (d, 1H)

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Ej.
Nombre Datos
39
5-cloro-4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,37 (d, 6H), 3,07 (s, 3H), 5,23 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
40
-({5-cloro-6-[d7-propan-2-iloxi]piridin-3-il}oxi)-2,5difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 3,44 (s, 3H), 6,64-6,68 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H), 8,69-8,73 (d, 1H). LCMS Rt = 1,61 min. MS m/z 428 [MH]+. Contenía hasta un 50 % del análogo D8. Confirmado por: LCMS Rt = 1,61 min. MS m/z 427 [M-H]
41
4-({5-cloro-6-[2-d1-propan-2-iloxi]piridin-3-il}oxi)-2,5difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,42 (s, 6H), 3,44 (s, 3H), 6,64-6,68 (m, 1H), 7,48-7,49 (d, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H), 8,71 (a, 1H).
42
5-cloro-4-({5-cloro-6-[d7-propan-2-iloxi]piridin-3il}oxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 3,44 (s, 3H), 6,57-6,60 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,92-7,93 (m, 1H), 8,22-8,24 (d, 1H), 8,66 (a, 1H).

El siguiente Ejemplo se preparó mediante el Procedimiento D, como se ha descrito para el Ejemplo 13 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
43
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)piridin-3-il]oxi}2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz d6-DMSO): δ 1,5 (d, 3H), 3,3 (s, 3H), 5,8 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).

Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento E, como se ha descrito para el Ejemplo 7 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
44
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il]oxi}-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 2,01-2,10 (t, 3H), 3,37 (s, 3H), 7,20-7,23 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,95-7,96 (d, 1H), 8,30-8,31 (d, 1H)

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Ej.
Nombre Datos
45
4-{[5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}-2,5difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,35 (s, 3H), 4,70 (t, 2H), 5,85-6,16 (m, 1H), 6,60-6,68 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,84-7,94 (m, 2H).
46
5-cloro-4-({5-cloro-6-[2-d1-propan-2-iloxi]piridin-3-il}oxi)-2fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (s, 6H), 3,42 (s, 3H), 6,58 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,55 -8,70 (a, 1H).
47
2,5-difluoro-4-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 1,33-1,34 (d, 6H), 3,35 (s, 3H), 5,19-5,29 (m, 1H), 6,76-6,80 (c, 1H), 6,79-6,81 (d, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,62-7,66 (c, 1H), 7,98-7,99 (d, 1H).
48
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-il]oxi}-2fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,12 min. MS m/z 437[MH]+
49
4-[(5-cloro-6-isobutilpiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,90-0,91 (d, 6H), 2,10-2,16 (m, 1H), 2,73-2,75 (d, 2H), 3,34 (s, 3H, bajo el pico de H2O), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 7,81-7,82 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 12,24 (a, 1H).
50
4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 1,02-1,04 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 2,49-2,56 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 6,99-7,03 (m, 1H), 7,59-7,60 (d, 1H), 7,657,69 (m, 1H), 8,20 (d, 1H).
51
4-[(6-terc-butil-5-cloropiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 1,50 (s, 9H), 3,35 (s, 3H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,56-7,57 (d, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 8,26-8,27 (d, 1H).
52
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi) piridin-3-il]oxi}-2fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,40 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 6,20 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,20 (d, 1H).
53
5-cloro-4-({5-cloro-6-[2-fluoro1-(fluorometil)etoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, d4-CD3OD): δ 3,35 (s, 3H), 4,71 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 5,69 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,97 (d, 1H).
54
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,45 (s, 3H), 6,67 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,67 (d, 1H).
55
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(ciclopropiloxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,87 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 4,37 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,66 (d, 1H).
56
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3il]oxi}-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,43 (s, 3H), 4,90 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,66 (a, 1H)
57
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2-fluoro-2-metilpropoxi)piridin-3-il]oxi}2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,53 (d, 6H), 3,43 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 6,57 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,23 (d, 1H.)
58
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]oxi}-2fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,06 (s, 3H), 5,04 (c, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Ej.
Nombre Datos
59
4-[(5-cloro-6-{[2-d3-metil-d6-propan-2-il]oxi}piridin-3-il)oxi]2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,34 (s, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 12,21 (a, 1H).
60
5-cloro-4-{[5-cloro-6-( 1,1-difluoro-2-metilpropil)piridin-3il]oxi}-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 1,05-1,06 (d, 6H), 2,78-2,92 (m, 1H), 7,22-7,25 (d, 1H), 7,677,68 (d, 1H), 7,95-7,97 (d, 1H), 8,34 (d, 1H).

Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento F, como se ha descrito para el Ejemplo 8 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
61
5-cloro-2-fluoro-4-[(2-isopropoxipirimidin-5-il)oxi]N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,06 min. MS m/z 404 [MH]+, 402 [M-H]
62
4-{[5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,60 min. MS m/z 473[M-H]
63
4-{[5-cloro-6-(2-fluoro-2-metilpropoxi)piridin-3il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,51 min. MS m/z 453 [MH]+
64
4-{[5-cloro-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,40 (s, 3H), 4,80 (t, 2H), 6,60 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,90 (m, 1H).
65
4-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]piridin-3il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,80 min. MS m/z 495 [M-H]
66
4-{[5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-il]oxi}-2,5difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,40 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 6,20 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,20 (d, 1H).
67
4-({5-cloro-6-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]piridin-3il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,72-1,90 (m, 2H), 1,922,03 (m, 2H), 2,13-2,38 (m, 5H), 2,58-2,70 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 5,00-5,08 (m, 1H), 6,36-6,45 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,51-7,60 (m, 1H), 7,78 (d, 1H)
68
4-{[5-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}-2,5difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,18 min. MS m/z 431 [MH]+

Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento G, como se ha descrito para el Ejemplo 9 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
69
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3-metoxiN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz d6-DMSO): δ 1,25 (d, 6H), 3,40 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,20 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,95 (m, 1H), 12,0 (a, 1H).
70
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-5-fluoro2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,29-1,31 (d, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,19-5,25 (m, 1H), 6,88-6,89 (d, 1H), 7,55-7,57 (d, 1H), 7,67-7,68 (d, 1H), 7,90-7,91 (d, 1H), 11,89 (s, 1H).

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Ej.
Nombre Datos
71
2,5-difluoro-4-[(5-fluoro-6-isopropoxipiridin-3il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,32-1,34 (d, 6H), 3,34 (s, 3H), 5,24-5,33 (m, 1H), 7,11-7,15 (c, 1H), 7,73-7,77 (c, 1H), 7,81-7,84 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 12,23 (a, 1H).
72
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3,6difluoro-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,40-1,42 (d, 6H), 3,41 (s, 3H), 4,15-4,16 (d, 3H), 5,30-5,36 (m, 1H), 6,36-6,41 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,96 (m, 1H).
73
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3-cianoN-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,35-1,36 (d, 6H), 3,37 (s, 3H), 5,26-5,35 (m, 1H), 7,09-7,11 (d, 1H), 8,12-8,15 (d, 2H), 8,20-8,21 (d, 1H), 8,47-8,48 (d, 1H)
74
4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,99 (d, 6H), 2,06 (m, 1H), 4,11 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 12,10 (a, 1H).
75
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2-fluoro5-metil-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (CDCl3): δ 1,40 (6H, d), 2,35 (3H, s), 3,40 (3H, s), 5,35 (1H, m), 6,40 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,95 (1H, d).

Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento H, como se ha descrito para el Ejemplo 10 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
76
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1,1dimetiletoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 1,82 (d, 6H), 3,34 (s, 3H), 6,89-6,91 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,90-7,91 (d, 1H), 7,96-7,97 (d, 1H).
77
5-cloro-4-({5-cloro-6-[2,2,2-trifluoro-1(trifluorometil)etoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 3,44 (s, 3H), 6,386,44 (m, 1H), 6,66-6,69 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,96-7,97 (d, 1H), 8,25-8,27 (d, 1H), 8,668,69 (d, 1H).
78
4-{[5-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletoxi)piridin-3il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 3,44 (s, 3H), 6,386,44 (m, 1H), 6,66-6,69 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,96-7,97 (d, 1H), 8,25-8,27 (d, 1H), 8,668,69 (d, 1H).

El siguiente Ejemplo se preparó mediante el Procedimiento I, como se ha descrito para el Ejemplo 11 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
79
4-{[5-cloro-6-(isopropilamino)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,29 min. MS m/z 420 [MH]+

Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento J como se ha descrito para el Ejemplo 12 10 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
80
4-({5-cloro-6-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]piridin-3-il}oxi)2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,40 (s, 3H), 4,80 (m, 4H), 5,60 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,95 (m, 1H).
81
5-cloro-4-({5-cloro-6-[(1-metilazetidin-3-il)oxi]piridin-3il}oxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,95 (s, 3H), 2,92 (d, 3H), 4,08-4,19 (m, 2H), 4,40-4,50 (m, 2H), 5,31-5,40 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,00 (s, 2H).

E11741280
05-12-2014
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante el Procedimiento L, como se ha descrito para el Ejemplo 14 anteriormente, usando las Preparaciones y condiciones apropiadas.
Ej.
Nombre Datos
82
3-cloro-4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-N(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,99 min. MS m/z 417 [MH]
83
3-cloro-4-[(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)oxi]-N(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,63 min. MS m/z 391 [MH]+
84
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-N(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,69 min. MS m/z 385 [MH]+
85
4-[(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)oxi]-N(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,31 min. MS m/z 357 [MH]+
86
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2-metoxi-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,42 (d, 6H), 3,42 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 5,34 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,02 (s, 1H).
87
4-[(5-cloroquinolin-8-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 2,99 (s, 3H), 6,55 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,51-7,56 (m, 3H), 8,52 (m, 1H), 8,71 (m, 1H).
88
4-[(6-cloroquinolin-8-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,18 min. MS m/s 413[MH]+
89
2,5-difluoro-4-(4-metoxipiridin-3-iloxi)-N(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,06 min. MS m/z 359[MH]+
90
2,5-difluoro-4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-iloxi)-N(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,10 min. MS m/z 368[MH]+


Ejemplo 91 2,5-Dicloro-4-(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida imagen32
Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (51 mg, 0,42 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (80 mg, 0,42 mmol) a una suspensión de ácido 2,5-dicloro-4-(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-iloxi)benzoico (Preparación 220, 100 mg, 0,28 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
10 ambiente durante 20 minutos. Se añadió metilsulfonamida (40 mg, 0,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de concentrarse al vacío. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna en fase inversa eluyendo con acetonitrilo:agua (de 5:95 a 95:5) seguido por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (15,1 mg, 12 %). LCMS Rt = 3,72 minutos MS m/z 435 [MH]+
15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,05-1,12 (m, 4H), 2,48-2,55 (m, 1 H), 3,41 (s, 3H), 6,87 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,16 (d, 1H)
5
10
15
20
25
30
E11741280
05-12-2014
Ejemplo 92 5-Cloro-4-(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-iloxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-2-fluorobenzamida imagen33
Se suspendieron ácido 5-cloro-4-(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoico (Preparación 265, 15 mg, 0,44 mmol), 4-dimetilaminopiridina (81 mg, 0,66 mmol), y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (127 mg, 0,66 mmol) en diclorometano (2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y a continuación se añadió dimetilformamida (4 ml) y la suspensión se agitó durante 10 minutos. Se añadieron ciclopropanosulfonamida (107 mg, 0,88 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (160 µl, 0,88 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC semipreparativa en fase inversa (Columna phenomenex Luna C18 150 x 21,2 mm 110A 5 µ, 3 inyecciones de 2 ml, detección a 254 nm, fracciones de 5 ml cada una, gradiente de disolvente A: HCO2H al 0,05 % en acetonitrilo, disolvente B: HCO2H al 0,05 % en agua; 0 min 10 % de A, 2,5 min 10 % de A, 32,5 min 95 % de A, 37,5 min 95 % de A y a continuación vuelta a las condiciones iniciales, caudal 15 ml/min) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (43 mg, 22 %). LCMS Rt = 3,01 minutos MS m/z 445 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,05 (m, 4H), 1,14 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 2,54 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 8,18 (m, 1 H)
Ejemplo de Referencia 93
5-Cloro-4-((5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)metil)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen34
A una solución de tetrahidrofurano (10 ml) y agua (2 ml) se añadieron 3-cloro-2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina (Preparación 221, 32 mg, 0,11 mmol), 4-(bromometil)-5-cloro-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida (Preparación 243, 43 mg, 0,13 mmol) y carbonato potásico (46 mg, 0,35 mmol). El matraz se desgasificó con N2 (x 5), y se añadió tetraquistrifenilfosfinapaladio (13,2 mg, 0,01 mmol). El matraz se desgasificó con N2 (x 5), y se calentó a 65 °C durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (100 ml). La reacción se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiró hasta dejar un aceite de color amarillo. El material se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:acetato de etilo 1:1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que solidificó en un sólido de color amarillo pálido después de un periodo de reposo (23 mg, 48 %). LCMS Rt = 2,82 minutos, MS m/z 417 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,98-1,10 (m, 4H), 2,42-2,52 (m, 1 H), 3,40 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 6,96 (d, 1 H), 7,36 (s, 1H), 8,08 (d, 1 H), 8,19 (s, 1H).
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Ejemplo de Referencia 94 5-Cloro-4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)tiol-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen35
A una suspensión de metanosulfonamida (93,4 mg, 0,98 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente se añadió
5 terc-butóxido potásico (119 mg, 1,06 mmol) en una porción con agitación en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió 5-cloro-4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)tio]-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 224, 352 mg, 0,75 mmol) en forma de una solución en THF (2 ml). A continuación, la mezcla se calentó a 60 °C durante 3 horas y a continuación se dejó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (10 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se separó y a continuación se lavó con
10 NaOH 1 M (5 ml), HCl 2 M (5 ml), y solución salina acuosa saturada (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con acetona/heptano (1:9) para proporcionar un sólido de color blanco que se filtró y se lavó con heptano para producir el compuesto del título (45 mg, 13 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS Rt = 2,97 minutos, MS m/z 451 [M-H]-RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,45 (d, 6H), 3,40 (s, 3H), 5,40 -5,46 (m, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 8,08 (d,
15 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,55 -8,70 (s a, 1 H).
Ejemplo 95
5-Cloro-4-(5-cloro-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)piridin-3-iloxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen36
Se añadió trietilamina (0,21 ml, 1,51 mmol) a una mezcla de 5-cloro-4-[5-cloro-6-fluoropiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N
20 (metilsulfonil)benzamida (Ejemplo 19, 150 mg, 0,38 mmol) y sal de clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (60 mg, 0,41 mmol), en DMSO (3,8 ml) y la reacción se calentó a 80 °C durante 120 horas. La mezcla se diluyó hasta 5 ml mediante la adición de agua y la mezcla se purificó por HPLC preparativa. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige (49 mg, 27 %). LCMS Rt = 3,69 minutos, MS m/z 484 [MH]+
25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,43 (m, 2H), 3,40 (d, 3H), 3,91 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,57 (d, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,20 (m, 1 H).
Ejemplo 96
5-Cloro-4-(5-cloro-6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)piridin-3-iloxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen37
Se añadió clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (98 mg, 0,76 mmol) a una suspensión de 5-cloro-4-(5-cloro-6fluoropiridin-3-iloxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Ejemplo 19, 150 mg, 0,38 mmol) y carbonato potásico (74
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mg, 0,53 mmol) en dimetilsulfóxido (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C en el microondas durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto en bruto se purificó por HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con acetonitrilo:agua (de 5:95 a 95:5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (44 mg, 25 %). LCMS Rt = 3,61 minutos, MS m/z 470 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,27 (s, 3H), 4,53 (t, 4H), 6,91 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H).
Ejemplo de Referencia 97
4-[(6-terc-Butoxi-5-cloropiridin-3-il )metil]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen38
Se combinaron 4-(bromometil)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 245, 70 mg, 0,21 mmol), 2-tercbutoxi-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Preparación 118, 72,9 mg, 0,234 mmol), tetraquistrifenilfosfinapaladio (24,3 mg, 0,021 mmol), solución acuosa de carbonato potásico (1,8 M, 0,35 ml, 0,639 mmol) y tetrahidrofurano (15 ml) y se agitaron en una atmósfera de nitrógeno a reflujo durante 5 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se filtró a través de Celite™ y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en agua (20 ml) y se acidificó con solución acuosa de hidrogenosulfato potásico (0,5 M) a pH 2 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con solución salina saturada (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para dar un aceite. El aceite se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano a acetato de etilo:heptano 1:1 para dar un sólido. El sólido se purificó adicionalmente por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título (21 mg, 23 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS Rt = 3,86 minutos. MS m/z 433 [MH]+.
Ejemplo 98
5-Cloro-4-({5-cloro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen39
A una solución de metanosulfonamida (26 mg, 0,28 mmol) en THF (2 ml) se añadió terc-butóxido potásico (32 mg, 0,28 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 5-cloro-4({5-cloro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 230, 108 mg, 0,21 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y se acidificó con solución acuosa 1 N de ácido cítrico. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 ml) y se filtró usando un cartucho de separación de fases. El filtrado se concentró al vacío para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano para dar una mezcla de productos en forma de un sólido de color blanco. El sólido se purificó por cromatografía en columna en fase inversa eluyendo con 5-95 % de CH3CN en agua para dar un sólido de color blanco que se purificó adicionalmente usando trituración con heptanos/acetona 9/1 para dar el compuesto del título (28 mg, 27 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,51 (d, 3H), 3,35 (s, 3H), 5,87 (m, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 8,10 (d, 1H), 8,15 (d, 1H) LCMS Rt = 2,80 minutos MS m/z 491 [MH]+, 489 [M-H]-
El compuesto del Ejemplo 98 también se prepara como sigue a continuación:
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Se añadió diisopropiletilamina (11,7 ml, 66,8 mmol) a una solución de ácido (S)-5-cloro-4-((5-cloro-6-((1,1,1trifluoropropan-2-il)oxi)piridin-3-il)oxi)-2-fluorobenzoico (Preparación 299, 6,9 g, 16,7 mmol), hexafluorofosfato de (2(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) (9,5 g, 25,1 mmol) y metilsulfonamida (2,4 g, 25,1 mmol) en diclorometano (125 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, y a continuación se inactivó con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (2 M, 50 ml). Los componentes orgánicos se retiraron al vacío y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (de 100:0 a 96:4), seguido de cromatografía en fase inversa, eluyendo con acetonitrilo:agua (de 5:95 a 95:5) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,8 g, 56 %). LCMS Rt = 4,13 minutos, m/z 491 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,49 (d, 3H), 3,34 (s, 3H), 5,84 (m, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,92 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,13 (d, 1 H). RMN 19F (400 MHz, CDCl3): δ -77, -110.
Ejemplo 99
5-Cloro-4-({5-cloro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen40
A una solución de metanosulfonamida (105 mg, 1,1 mmol) en THF (4 ml) se añadió terc-butóxido potásico (126 mg, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 5-cloro-4-({5cloro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 234, 429 mg, 0,85 mmol) en THF (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua y se acidificó con solución acuosa 1 N de ácido cítrico. La mezcla se repartió entre agua y DCM (3 x 5 ml) y se filtró a través de un cartucho de separación de fases. El filtrado se concentró al vacío para dar un sólido en bruto que se purificó usando trituración con heptanos/acetona 9/1 para dar el compuesto del título (199 mg, 48 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,51 (d, 3H), 3,36 (s, 3H), 5,87 (m, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 8,16 (d, 1 H). LCMS Rt = 2,80 minutos MS m/z 491 [MH]+, 489 [MH]-
Ejemplo 100
5-Cloro-4-[(5-cloro-6-fenoxipiridin-3-il)oxil]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen41
A una solución de 5-cloro-4-[(5-cloro-6-fluoropiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Ejemplo 19, 100 mg, 0,25 mmol) y fenol (71 mg, 0,76 mmol) en DMSO (1 ml) se añadió Cs2CO3 (246 mg, 0,76 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua, y se acidificó con solución acuosa 1 N de ácido cítrico. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 3 ml) y se filtró a través de un cartucho de separación de fases. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (3 ml), y se filtró a través de un cartucho de separación de fases. El filtrado se secó por soplado con N2 para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna en fase inversa eluyendo con 5-95 % de CH3CN en agua para dar un sólido en bruto de
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color blanco. El sólido se purificó usando trituración con heptano/acetona 9/1 para dar el compuesto del título (78 mg, 65 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 3,36 (s, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,95 (d, 1 H), 8,07 (d, 1H), 8,16 (d, 1 H). LCMS Rt = 2,71 minutos MS m/z 471 [MH]+, 469 [MH]-
Ejemplo 101
4-[(6-terc-Butoxi-5-cloropiridin-3-il)oxi]-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen42
A una solución de 3,3-difluorociclobutanocarboxilato de terc-butílico (Preparación 227, 126 mg, 0,66 mmol) en tolueno (2 ml) se añadió una solución de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-ida sódica (solución 1 M en THF, 1,6 ml, 1,6 mmol) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura, y a continuación se añadió 5-cloro-4-[(5-cloro-6-fluoro-piridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Ejemplo 19, 200 mg, 0,50 mmol) se añadió. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 36 horas. La reacción se interrumpió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución acuosa 1 N de ácido cítrico, y a continuación con solución salina saturada, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para dar un producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-100 % de EtOAc en heptano para dar una espuma de color amarillo. La espuma se trituró con heptano para dar el compuesto del título (101 mg, 44 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,58 (s, 9H), 3,35 (s a, 3H), 7,11 (d, 1 H), 7,94 (m, 2H), 8,05 (d, 1 H). LCMS Rt = 2,89 minutos MS m/z 451 [MH]+, 449 [M-H]-
Ejemplo Nº 102
Ejemplo de Referencia 103
4-(5-Cloro-6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)piridin-3-ilamino)-N-(metilsulfonil)benzamida imagen43
A una solución de ácido 4-(5-cloro-6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)piridin-3-ilamino)benzoico (Preparación 259, 116 mg, 0,27 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadieron 4-dimetilaminopiridina (50 mg, 0,41 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (77 mg, 0,41 mmol). La solución se agitó durante 25 minutos a temperatura ambiente y se añadió metanosulfonamida (39 mg, 0,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el material se purificó por cromatografía en fase inversa eluyendo con acetonitrilo:agua (de 5:95 a 95:5, 30 minutos de gradiente seguido de 5 minutos y isocrático) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (98 mg, 74 %). LCMS Rt = 3,38 min, m/z 492 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,30 (s, 3H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,85 (m, 2H), 7,90 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,90 (s, 1H).
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Ejemplo 104
Sal de clorhidrato de 5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(1,1-difluoroetoxi)piridin-3-iloxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil) benzamida imagen44
5 A una solución en diclorometano (10 ml) de ácido 5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(1,1-difluoroetoxi)piridin-3-iloxi)-2fluorobenzoico (Preparación 271, 220 mg, 0,57 mmol) se añadieron metanosulfonamida (64 mg, 0,68 mmol), HATU (259 mg, 0,68 mmol) y DIPEA (0,35 ml, 1,99 mmol). La reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se lavó con una solución acuosa 2 M de HCl (50 ml) y se extrajo en DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiró para dejar un
10 sólido de color blanquecino. El sólido se trituró en una cantidad mínima de metanol, se filtró y se secó en aire, para dejar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en forma de la sal de HCl. (131 mg, 50 %). LCMS Rt = 2,64 minutos MS m/z 465 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,91-1,02 (m, 4H), 2,02 (t, 3H), 2,30-2,39 (m, 1 H), 3,35 (s, 3H), 7,12 (d, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8,26 (s, 1 H).
15 Ejemplo 105
5-Cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-iloxi)benzamida imagen45
Se añadieron metanosulfonamida (89,54 mg, 0,94 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,15 ml, 1,03 mmol) a 5-cloro-4-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación
20 263, 475 mg, 0,86 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en fase inversa (acetonitrilo/agua ambos con ácido fórmico al 0,1 %) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (303 mg, 55 %).
25 LCMS Rt = 2,97 minutos MS m/z 543 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,43 (s, 3H), 4,85 (t, 2H), 6,16-5,87 (m, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,65 (s a, 1 H).
Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante procedimientos análogos a los Procedimientos M, B y E, como se han descrito para los Ejemplos 22, 2 y 7 anteriormente, usando metanosulfonamida. A menos que se indique otra
30 cosa, los detalles de la preparación son como se describen para el procedimiento al que hacen referencia.
Ej.
Nombre Datos
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5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(difluorometoxi)piridin-3iloxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,57 minutos MS m/z 449 [M-H]
107
5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3iloxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,95 minutos MS m/z 453 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,12 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 6,60 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,42 (m, 1H)

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(continuación)
Ej.
Nombre Datos
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5-cloro-4-[(5-cloro-6-fenilpiridin-3-il)oxi]-2-fluoro-N(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 3,34 (s, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,68 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,55 (d, 1H). LCMS Rt = 2,62 minutos MS m/z 455 [MH]+, 453 [M-H]
109
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(3,3-difluorociclobutil)piridin-3il]oxi}-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 2,98 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 12,30 (s a, 1H). LCMS Rt = 2,68 minutos MS m/z 469 [MH]+, 467 [MH].
110
5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(trifluorometoxi)piridin-3iloxi)-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 3,78 minutos MS m/z 469 [MH]+RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,08 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 6,62 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 8,24 (m, 2H)
111
5-Cloro-4-(5-cloro-6-isopropilpiridin-3-iloxi)-2fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,83 minutos, m/z 421 [MH]+ . RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,21 (d, 6H), 3,33 (s, 3H), 3,46 (sept, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,40 (d, 1H).
112
5-cloro-4-(5-cloro-6-ciclobutilpiridin-3-iloxi)-2fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,93 minutos, m/z 433 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,85-1,96 (m, 1H), 2,022,17 (m, 1H), 2,31-2,50 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 4,00 (quint, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,65 (s a, 1H).
113
5-cloro-4-[(5,6-diciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2-fluoroN-(metilsulfonil)benzamida LCMS Rt = 2,48 minutos MS m/z 425 [MH]+

Ejemplos 114-152 imagen46
5 A las aminas de fórmula R7R8NH (en la que R7 y R8 son como se han definido anteriormente para un compuesto de fórmula (I) a menos que se indique otra cosa) (0,105 mmol) se añadió una solución de 4-[(5-cloro-6-fluoropiridin-3il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 30, 28,6 mg, 0,075 mmol) en DMSO (0,6 ml), fluoruro de cesio (23 mg, 0,15 mmol) y DIPEA (39 µl, 0,225 mmol). Las mezclas de reacción se agitaron en un vial cerrado herméticamente a 80 °C durante 16 horas. Las mezclas de reacción se purificaron por HPLC (columna DIKMA
10 Diamonsil(2) C18 200 x 20 mm x 5 µm o Boston Symmetrix ODS-H 150 x 30 mm x 5 µm, eluyendo con gradiente de acetonitrilo:agua (que contenía ácido fórmico al 0,225 %) de 10:90 a 85:15) para proporcionar los compuestos del título.
Ej.
NOMBRE MS
114
4-({5-cloro-6-[isopropil(metil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil )benzamida 434 [M+H]+
115
4-({5-cloro-6-[(ciclobutilmetil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 446 [M+H]+
116
4-({5-cloro-6-[ciclopropil(metil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 432 [M+H]+
117
4-({5-cloro-6-[etil(metil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 420 [M+H]+
118
4-{[5-cloro-6-(4-etilpiperazin-1-il)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 475 [M+H]+
119
4-({5-cloro-6-[(3R,4R)-3,4-difluoropirrolidin-1-il]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 468 [M+H]+

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05-12-2014
(continuación)
Ej.
NOMBRE MS
120
4-[(5-cloro-6-{[(1S,3S)-3-fluorociclopentil]amino}piridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 464 [M+H]+
121
4-({5-cloro-6-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 476 [M+H]+
122
4-({5-cloro-6-[(2-metoxi-2-metilpropil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 464 [M+H]+
123
4-{[5-cloro-6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 468 [M+H]+
124
4-{[5-cloro-6-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 450 [M+H]+
125
4-{[5-cloro-6-(3-metoxi-3-metilazetidin-1-il)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 462 [M+H]+
126
4-{[5-cloro-6-(4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 460 [M+H]+
127
4-({5-cloro-6-[(1-metilpiperidin-3-il)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 475 [M+H]+
128
4-({5-cloro-6-[(3R)-3-metoxipiperidin-1-il]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 476 [M+H]+
129
4-[(5-cloro-6-{[1-(metoximetil)propil]amino}piridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 464 [M+H]+
130
4-{[5-cloro-6-(3,3-difuoroazetidin-1-il)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 454 [M+H]+
131
4-({6-[(1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-cloropiridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 458 [M+H]+
132
4-({5-cloro-6-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 446 [M+H]+
133
4-({5-cloro-6-[ciclobutil(metil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 446 [M+H]+
134
4-{[5-cloro-6-(3-fluoroazetidin-1-il)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil )benzamida 436 [M+H]+
135
4-({5-cloro-6-[isobutil(metil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 448 [M+H]+
136
4-[(5-cloro-6-{[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]amino}piridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 450 [M+H]+
137
4-{[5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 392 [M+H]+
138
4-{[5-cloro-6-(ciclopentilamino)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 446 [M+H]+
139
4-({5-cloro-6-[metil(tetrahidrofurano-3-il)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 462 [M+H]+
140
4-{[5-cloro-6-(ciclopropilamino)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 418 [M+H]+
141
4-({5-cloro-6-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 446 [M+H]+
142
4-[(5-cloro-6-piperidin-1-ilpiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 446 [M+H]+
143
4-({5-cloro-6-[(2-metoxietil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 436 [M+H]+
144
4-[(5-cloro-6-{[(1R,2R)-2-fluorociclopentil]amino}piridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 464 [M+H]+
145
4-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-3-ilamino)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 462 [M+H]+
146
4-[(5-cloro-6-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 432 [M+H]+
147
4-{[5-cloro-6-(etilamino)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 406 [M+H]+
148
4-({5-cloro-6-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida 475 [M+H]+
149
4-({5-cloro-6-[etil(2-metoxietil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 464 [M+H]+

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Ej.
NOMBRE MS
150
4-{[5-cloro-6-(dietilamino)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 434 [M+H]+
151
4-{[5-cloro-6-(dimetilamino)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 406 [M+H]+
152
4-({5-cloro-6-[(ciclopropilmetil)amino]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 432 [M+H]+

Ejemplos 153-201 imagen47
5 en la que Het1 es como se ha definido anteriormente para un compuesto de fórmula (I) y Lg es como se ha definido anteriormente (por ejemplo, halo).
A una solución de 2,5-difluoro-4-hidroxi-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 34, 0,10 mmol) en DMSO o NMP (1 ml) se añadieron carbonato potásico o de cesio (0,20 mmol) y una solución de Het1Lg (Het1Lg, 0,13 mmol) en DMSO
o NMP (1 ml) y la mezcla se calentó en un vial cerrado herméticamente a 100-150 °C durante 5-16 h. Las mezclas
10 de reacción se purificaron por HPLC (columna DIKMA Diamonsil(2) C18 200 x 20 mm x 5 um o Boston Symmetrix ODS-H 150 x 30 mm x 5 µm o Agella Venusil ASB C18 150 x 21,2 mm x 5 um o Kromasil Eternity-5-C18 150 x 30 mm x 5 um, eluyendo con acetonitrilo:agua (que contenía ácido fórmico al 0,225 %) o acetonitrilo:NH4OH acuoso (pH 10) en gradiente de 0-76 %) para proporcionar los compuestos del título. A menos que se indique otra cosa, los datos de MS m/z son para el ion [MH]+.
Ej.
NOMBRE MS
153
2,5-difluoro-4-[(4-metoxipirimidin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 360
154
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinazolin-2-iloxi)benzamida 380
155
2,5-difluoro-4-(isoquinolin-1-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 379
156
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iloxi)benzamida 369
157
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-{[5-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il]oxi}benzamida 396
158
4-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 358
159
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}benzamida 398
160
4-[(3-ciano-4-metilpiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 368
161
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benzamida 397
162
4-[(5-ciano-6-metilpiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 368
163
4-[(3-ciano-4-metoxipiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 384
164
2,5-difluoro-4-[(4-metilpirimidin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 344
165
4-[(4-cianopiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 354
166
4-{[2-(dimetilamino)-6-metilpirimidin-4-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 387
167
4-[(3-ciano-6-metilpiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 368
168
4-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 370
169
4-[(3-cianopiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 354
170
2,5-difluoro-4-[(8-metoxiquinolin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 409
171
4-{[4-(dimetilamino)pirimidin-2-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 373

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DESCRIPTION
N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage-dependent sodium channel inhibitors
The invention relates to sulfonamide derivatives, their use in medicine, compositions containing them, processes for their preparation and intermediate compounds used in such procedures.
Voltage-dependent sodium channels are found in all excitable cells including muscle myocytes and neurons of the central and peripheral nervous system. In neuronal cells, sodium channels are primarily responsible for generating the rapid rise in action potential. In this way, sodium channels are essential in the onset and propagation of electrical signals in the nervous system. The correct and appropriate function of the sodium channels is therefore necessary for the normal function of the neuron. Consequently, it is believed that the abnormal function of sodium channels underlies a variety of medical disorders (see Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11 (20): 2435-45 (2002) for a review general inherited disorders of sodium channels) including epilepsy (Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5 (7): 589-602 (2004)), arrhythmia (Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99 (9): 5755-6 (2002)) Myotonia (Cannon, SC, Kidney Int. 57 (3): 772-9 (2000)), and pain (Wood, JN et al., J. Neurobiol. , 61 (1): 55-71 (2004)).
There are currently at least nine known members of the family of alpha subunits of voltage dependent sodium channels (VGSC). Names for this family include SCNx, SCNAx, and Navx.x. The VGSC family has been phylogenetically divided into two subfamilies Nav1.x (all except SCN6A) and Nav2.x (SCN6A). The Nav1.x subfamily can be functionally divided into two groups, those that are sensitive to blockade with tetrodotoxin (sensitive to TTX or TTX-s) and those that are resistant to blockade with tetrodotoxin (resistant to TTX or TTX-r).
The VGSC Nav1.7 (PN1, SCN9A) are sensitive to blockade with tetrodotoxin and are preferably expressed in peripheral sensory and sympathetic neurons. The SCN9A gene has been cloned from numerous species, including the human, rat, and mouse and shows an amino acid identity of ~ 90% between human and rat genes (Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 94 (4): 1527-1532 (1997)).
A growing body of evidence suggests that Nav1.7 may play a key role in various pathologies, including acute, inflammatory and / or neuropathic pain. The elimination of the SCN9A gene in nociceptive neurons of mice led to the reduction of mechanical and thermal pain thresholds and to the reduction or suppression of inflammatory pain responses (Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101 (34): 12706 -11 (2004)). In humans, Nav1.7 has been shown to accumulate in neurons, particularly in pain neurons (Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144 (8): 803-10 (2002) ). The increase in functional mutations of Nav1.7, both functional and sporadic, has been associated with primary erythemalgia, a disease characterized by burning pain and inflammation of the extremities (Yang et al., J. Med. Genet., 41 (3) : 171-4 (2004)), and paroxysmal extreme pain disorder (Waxman, SG Neurology. 7; 69 (6): 505-7 (2007)). Consistent with this observation is the report that non-selective sodium channel blockers lidocaine and mexiletine can provide symptomatic relief in cases of familial erythemalgia (Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433) and carbamazepine is effective in reducing the number of severity of attacks in PEPD (Fertleman et al., Neuron .; 52 (5): 767-74 (2006). Other evidence of Nav1.7's role in pain is found in the phenotype of loss-of-function mutations of the SCN9A gene Cox et al. (Nature, 444 (7121): 894-8 (2006)) were the first to report the association between the loss-of-function mutations of SNC9A and congenital indifference to pain (CIP), a rare autosomal recessive disorder characterized by complete indifference or insensitivity to pain stimuli Later studies have revealed numerous different mutations that result in a loss of SCN9A gene function and CIP phenotype (Goldberg et al., Clin Genet .; 71 (4): 311-9 (2007), Ahmad et al., Hum Mol Genet. 1; 16 (17): 2114-21 (2007)).
Therefore, Nav1.7 inhibitors are potentially useful in the treatment of a wide variety of disorders, particularly pain, including: acute pain; chronic pain; neuropathic pain; inflammatory pain; visceral pain; nociceptive pain including postsurgical pain; and types of mixed pain that include pain in the viscera, gastrointestinal tract, cranial structures, musculoskeletal system, spine, urogenital system, cardiovascular system and CNS, including cancer pain, back pain and orofacial pain.
Certain voltage-dependent sodium channel inhibitors useful in the treatment of pain are known. Thus, Patent document WO-A-2005/013914 discloses derivatives of heteroarylaminosulfonylphenyl, Patent document WO-A-2008/118758 arylsulfonamides and Patent document WO-A-2009/012242 Nthiazolylbenzenesulfonamides.
There is, however, a continuing need to provide new Nav1.7 inhibitors that are good drug candidates.
Preferably, the compounds are selective inhibitors of the Nav1.7 channel. That is, the preferred compounds show an affinity for the Nav1.7 channel over other Nav channels. In particular, they should show an affinity for the Nav1.7 channel that is greater than their affinity for the Nav1.5 channels. Advantageously, the compounds should show little or no affinity for the Nav1.5 channel.
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Selectivity on the Nav1.7 channel over the Nav1.5 channel can potentially lead to one or more improvements in the side effects profile. Without the desire to be bound by any theory, it is believed that such selectivity reduces any cardiovascular side effect that may be associated with affinity for the Nav1.5 channel. Preferably, the compounds demonstrate a selectivity of 10 times, more preferably 30 times, most preferably 100 times, on the Nav1.7 channel when compared with their selectivity on the Nav1.5 channel while maintaining good power for the Nav1 channel .7.
In addition, the preferred compounds should have one or more of the following properties: be well absorbed by the gastrointestinal tract; be metabolically stable; have a good metabolic profile, in particular with respect to the toxicity or allergenicity of any metabolite formed; or possess favorable pharmacokinetic properties while still retaining their activity profile as inhibitors of the Nav1.7 channel. They should be non-toxic and show few side effects. Ideal drug candidates should exist in a physical form that is stable, non-hygroscopic and easily formulated.
The present inventors have discovered new sulfonamide inhibitors of Nav1.7.
According to a first aspect of the invention there is provided a compound of formula (I) image 1
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which:
X is O; Het1 is (i) a 9 or 10 membered heteroaryl comprising one to three nitrogen atoms; or (ii) a 6, 9 or 10-membered heteroaryl comprising one to three nitrogen atoms, the heteroaryl being independently substituted with one to three substituents selected from Y1 and Y2; Y1 and Y2 are independently selected from F; Cl; CN; NO2; (C1-C8) alkyl, optionally substituted with (C3-C8) cycloalkyl and / or, if valence permits, one to eight F; cycloalkyl (C3-C8), optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; NR7R8; (C1-C8) alkyloxy, optionally and independently substituted with one to three R9, or, if valence permits, one to eight F; cycloalkyloxy (C3-C8); phenyl, optionally and independently substituted with one to three R10; phenoxy, optionally and independently substituted with one to three R10; Het2; Het2-oxy; and Het3; in which cycloalkyloxy (C3-C8) may optionally be condensed with a phenyl ring or may be independently substituted, if valence permits, with one to eight F and / or with one to three R10; R1 is (C1-C6) alkyl or (C3-C8) cycloalkyl, each of which is optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; R2, R3, R4 are independently H, F, Cl or -OCH3; R5 is H, CN, F, Cl or R6; R6 is a group selected from (C1-C6) alkyl and (C1-C6) alkyloxy, in which each group is optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; R7 and R8 are independently H; (C1-C8) alkyl, optionally and independently substituted with one to three R11; cycloalkyl (C3-C8), optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; Het2 "linked by C" or Het3 "linked by C"; in which cycloalkyl (C3-C8) may optionally be condensed with a phenyl ring
or it can be independently substituted with one to three R10; or R7 and R8, taken together with the nitrogen atom to which they are attached, form a saturated, bridged ring of 7 to 9 members; R9 is (C1-C6) alkyloxy; (C3-C8) cycloalkyl, optionally substituted with one to three F or (C1-C6) alkyl; Het2; or phenyl, optionally and independently substituted with one to three R6; R10 is Cl, CNo R6; R11 is F; (C1-C6) alkyloxy; cycloalkyl (C3-C8), optionally substituted with one to three F; Het2 "bound by C"; or phenyl, optionally and independently substituted with one to three R6; Het2 is a 3- to 8-membered saturated monoheterocycloalkyl comprising one or two ring members selected from -NR12-and -O-, said monoheterocycloalkyl being optionally substituted on a ring carbon atom with one to three substituents independently selected from F , (C1-C6) alkyl, (C1-C4) alkyloxy (C0-C4) alkylene and (C3-C8) cycloalkyl; Het3 is a 5- or 6-membered heteroaryl comprising from one to three nitrogen atoms, said heteroaryl being optionally substituted with one to three substituents selected from F, Cl, CN and R6; and R12 is H, (C1-C6) alkyl or (C3-C8) cycloalkyl, in which (C1-C6) alkyl and (C3-C8) cycloalkyl are optionally
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substituted with one to three F; or, when Het2 is "joined by N", it is absent.
A number of embodiments (E) of this first aspect of the invention are described below, in which for convenience E1 is identical thereto.
E1 A compound of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
E2 A compound according to E1 in which Het1 is a 6-membered heteroaryl comprising one or two nitrogen atoms with the heteroaryl being independently substituted with one to three substituents selected from Y1 and Y2.
E3 A compound according to E1 or E2 in which Het1 is a 6-membered heteroaryl comprising one or 10 two nitrogen atoms with the heteroaryl being independently substituted with one or two substituents selected from Y1 and Y2.
E4 A compound according to any of E1 to E3 in which Het1 is pyridyl or pyrimidinyl, each independently substituted with one or two substituents selected from Y1 and Y2.
E5 A compound according to any of E1 to E4 in which Het1 is independently substituted pyridyl with one or two substituents selected from Y1 and Y2.
E6 A compound according to any of E1 to E5 in which Het1 is pyridyl independently substituted with one or two substituents selected from Y1 and Y2 and wherein said pyridyl is oriented as follows: image2
E7 A compound according to E6 wherein said pyridyl is 2-substituted with Y1, 3-substituted with Y2 or, when disubstituted, 2-substituted with Y1 and 3-substituted with Y2.
E8 A compound according to any of E1 to E7 in which Y1 is (C1-C8) alkyl, optionally substituted with cycloalkyl (C3-C8) and / or, if valence permits, with one to eight F; cycloalkyl (C3-C8), optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; (C1-C6) alkyloxy, optionally substituted, if the valence
25 allows it, with one to eight F; cycloalkyloxy (C3-C8); or Het2.
E9 A compound according to any of E1 to E8 in which Y1 is (C1-C6) alkyl, optionally substituted with cycloalkyl (C3-C6) and / or, if valence permits, with one to eight F; cycloalkyl (C3-C6), optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; (C1-C6) alkyloxy, optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; cycloalkyloxy (C3-C8); or Het2 with 4 to 6 members.
E10 A compound according to any of E1 to E9 in which Y2 is F, Cl, CN, (C1-C8) alkyl, optionally substituted with cycloalkyl (C3-C8) and / or, if valence permits, with or one to eight F; cycloalkyl (C3-C8), optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; (C1-C6) alkyloxy, optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; cycloalkyloxy (C3-C8); or Het2.
E11 A compound according to any of E1 to E10 in which Y2 is F, Cl, CN, (C1-C4) alkyl,
35 optionally substituted with cycloalkyl (C3-C6) and / or, if valence permits, with one to eight F; cycloalkyl (C3-C6), optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; (C1-C6) alkyloxy, optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; cycloalkyloxy (C3-C6); or Het2 with 4 to 6 members.
E12 A compound according to any of E1 to E11 in which Y2 is F, Cl, CN, (C1-C4) alkyl,
40 optionally substituted with cycloalkyl (C3-C6) and / or, if valence permits, with one to six F; cycloalkyl (C3-C6), optionally substituted, if valence permits, with one to six F; (C1-C6) alkyloxy, optionally substituted, if valence permits, with one to six F; cycloalkyloxy (C3-C6); or Het2 with 4 to 6 members.
E13 A compound according to any of E1 to E12 in which R1 is (C1-C4) alkyl or (C3-C6) cycloalkyl.
E14 A compound according to any of E1 to E13 in which R1 is (C1-C3) alkyl or (C3-C4) cycloalkyl.
E15 A compound according to any of E1 to E14 in which R1 is methyl or cyclopropyl.
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E16 A compound according to any of E1 to E15 in which R2, R3 and R4 are independently H, F or Cl.
E17 A compound according to any of E1 to E16 in which R2, R3 and R4 are independently H or F.
E18 A compound according to any of E1 to E17 in which R2 is F; and R3 and R4 are independently 5 H or F.
E19 A compound according to any of E1 to E18 in which R5 is H; CN; F; CI; (C1-C4) alkyl, optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; or (C1-C4) alkyloxy, optionally substituted, if valence permits, with one to eight F.
E20 A compound according to any of E1 to E19 in which R5 is H, CN, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, -OCH3, OC2H5 or -OCF3.
E21 A compound according to any of E1 to E20 in which R5 is F or CI.
E22 A compound according to E1 which is the compound of any one of: Examples 1 to 14; 4- (5-Chloro-6-methoxypyridin-3-yloxy) -N- (cyclopropylsulfonyl) -2,5-difluorobenzamide;
Examples 16 to 103; 5-Chloro-4- (6-cyclopropyl-5- (1,1-difluoroethoxy) pyridin-3-yloxy) -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide; Examples 105 to 201; or Examples L1 to L70;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
A number of alternative embodiments (MS) of this first aspect of the invention are described below.
EM1 A compound of formula (I) image3
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which:
X is O;
Het1 is (i) a 9 or 10 membered heteroaryl comprising one to three nitrogen atoms; or (ii) a 6, 9 or 10-membered heteroaryl comprising one to three nitrogen atoms, the heteroaryl being independently substituted with one to three substituents selected from Y1 and Y2; Y1 and Y2 are independently selected from F; Cl; CN; (C1-C8) alkyl, optionally substituted with (C3-C8) cycloalkyl or one to three F; cycloalkyl (C3-C8), optionally substituted with one to three F; NR7R8;
(C1-C8) alkyloxy, optionally and independently substituted with one to three R9; cycloalkyloxy (C3-C8); phenyl, optionally and independently substituted with one to three R10; Het2 and Het3; in which cycloalkyloxy (C3-C8) may optionally be condensed with a phenyl ring or may be independently substituted with one to three R10; R1 is (C1-C6) alkyl or (C3-C8) cycloalkyl, each of which is optionally substituted with one to three
35 F; R2, R3, R4 are independently H, F, Cl or -OCH3; R5 is H, CN, F, Cl or R6; R6 is a group selected from (C1-C6) alkyl and (C1-C6) alkyloxy, in which each group is optionally substituted, if valence permits, with one to five F;
R7 and R8 are independently H; (C1-C8) alkyl, optionally and independently substituted with one to three R11; cycloalkyl (C3-C8); or Het2 "bound by C"; wherein cycloalkyl (C3-C8) may optionally be condensed with a phenyl ring or may be independently substituted with one to three R10; or R7 and R8, taken together with the nitrogen atom to which they are attached, form a saturated, bridged ring of 7 to 9 members;
R9 is F; (C1-C6) alkyloxy; cycloalkyl (C3-C8), optionally substituted with one to three F; Het2; or phenyl, optionally and independently substituted with one to three R6; R10 is F, Cl or R6;
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R11 is F; (C1-C6) alkyloxy; cycloalkyl (C3-C8), optionally substituted with one to three F; Het2 "bound by C"; or phenyl, optionally and independently substituted with one to three R6; Het2 is a 3- to 8-membered saturated monoheterocycloalkyl comprising one or two ring members selected from -NR12-and -O-, said monoheterocycloalkyl being optionally substituted in a
5
ring carbon atom with one to three substituents independently selected from F,
10
(C1-C6) alkyl, (C1-C4) alkyloxy (C0-C4) alkylene and (C3-C8) cycloalkyl; Het3 is a 5- or 6-membered heteroaryl comprising from one to three nitrogen atoms, said heteroaryl being optionally substituted with one to three substituents selected from F, Cl, CN and R6; and R12 is H, (C1-C6) alkyl or (C3-C8) cycloalkyl, wherein (C1-C6) alkyl and (C3-C8) cycloalkyl are optionally substituted with one to three F; or, when Het2 is "joined by N", it is absent.
EM2
A compound according to EM1 in which Het1 is a 6-membered heteroaryl comprising one or
two nitrogen atoms with the heteroaryl independently substituted with one to three substituents selected from Y1 and Y2.
EM3
A compound according to EM1 or EM2 in which Het1 is a 6-membered heteroaryl comprising
fifteen
one or two nitrogen atoms with the heteroaryl independently substituted substituents selected from Y1 and Y2. with one or two
EM4
A compound according to any of EM1 to EM3 in which Het1 is pyridyl or pyrimidinyl, each independently substituted with one or two substituents selected from Y1 and Y2.
twenty
EM5 A compound according to any of EM1 to EM4 in which Het1 is pyridyl independently substituted with one or two substituents selected from Y1 and Y2.
EM6
A compound according to any of EM1 to EM5 in which Het1 is pyridyl independently substituted with one or two substituents selected from Y1 and Y2 and in which said pyridyl is oriented
as follows:
image4
EM7 A compound according to EM6 in which said pyridyl is 2-substituted with Y1, 3-substituted with Y2 or, when disubstituted, 2-substituted with Y1 and 3-substituted with Y2.
EM8 A compound according to any of EM1 to EM7 in which Y1 is (C1-C8) alkyl, optionally substituted with cycloalkyl (C3-C8) or one to three F; cycloalkyl (C3-C8), optionally substituted with one to three F; (C1-C6) alkyloxy, optionally substituted with one to three F; cycloalkyloxy (C3-C8); or Het2.
EM9 A compound according to any of EM1 to EM8 in which Y1 is (C1-C6) alkyl, optionally substituted with cycloalkyl (C3-C6) or one to three F; cycloalkyl (C3-C6), optionally substituted with one to three F; (C1-C6) alkyloxy, optionally substituted with one to three F; cycloalkyloxy (C3-C8); or Het2 with 4 to 6 members.
EM10 A compound according to any of EM1 to EM9 in which Y2 is F, Cl, CN, (C1-C8) alkyl, optionally substituted with cycloalkyl (C3-C8) or one to three F; cycloalkyl (C3-C8), optionally substituted with one to three F; (C1-C6) alkyloxy, optionally substituted with one to three F; cycloalkyloxy (C3-C8); or Het2.
EM11 A compound according to any of EM1 to EM10 in which Y2 is F, Cl, CN, (C1-C4) alkyl, optionally substituted with cycloalkyl (C3-C6) or one to three F; cycloalkyl (C3-C6), optionally substituted with one to three F; (C1-C6) alkyloxy, optionally substituted with one to three F; cycloalkyloxy (C3-C6); or Het2 with 4 to 6 members.
EM12 A compound according to any of EM1 to EM11 in which R1 is (C1-C4) alkyl or (C3-C6) cycloalkyl.
EM13 A compound according to any of EM1 to EM12 in which R1 is (C1-C3) alkyl or cycloalkyl (C3-C4).
EM14 A compound according to any of EM1 to EM13 in which R1 is methyl or cyclopropyl.
EM15 A compound according to any of EM1 to EM14 in which R2, R3 and R4 are independently H, F or Cl.
EM16 A compound according to any of EM1 to EM15 in which R2, R3 and R4 are independently H or
F.
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EM17 A compound according to any of EM1 to EM16 in which R2 is F; and R3 and R4 are independently H or F.
EM18 A compound according to any of EM1 to EM17 in which R5 is H; CN; F; Cl; (C1-C4) alkyl, optionally substituted with one to three F; or (C1-C4) alkyloxy, optionally substituted with one to three F.
EM19 A compound according to any of EM1 to EM18 in which R5 is H, CN, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, -OCH3, -OC2H5 or -OCF3.
EM20 A compound according to any of EM1 to EM19 in which R5 is F or Cl.
The alkyl, alkylene, and alkoxy groups, which contain the necessary number of carbon atoms, may be unbranched or branched. Examples of alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl and t-butyl. Examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy and t-butoxy. Examples of alkylene include methylene, 1,1-ethylene, 1,2-ethylene, 1,1-propylene, 1,2-propylene, 1,3-propylene and 2,2-propylene.
Examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
Halo means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
The term "C-linked" used in the definitions of formula (I) means that the group in question is linked through a ring carbon. The term "N-linked" used in the definitions of the formula (I) means that the group in question is linked through a ring nitrogen.
Specific examples of the 5- or 6-membered heteroaryl used in the definitions of formula (I) include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazoyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl. Except as expressly defined above, when such heteroaryls are substituted, the substituent may be located on a ring carbon (in all cases) or on a ring nitrogen with the appropriate valence (if the substituent is attached through of a carbon atom).
Specific examples of the 9- or 10-membered heteroaryl used in the definitions of formula (I) include indolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, pyrrolo [2,3-b] pyridyl, pyrrolo [2,3-c] pyridyl, pyrrolo [ 3,2-c] pyridyl, pyrrolo [3,2b] pyridyl, imidazo [4,5-b] pyridyl, imidazo [4,5-c] pyridyl, pyrazolo [4,3-d] pyridyl, pyrazolo [4, 3-c] pyridyl, pyrazolo [3,4c] pyridyl, pyrazolo [3,4-b] pyridyl, isoindolyl, indazolyl, purinyl, indolizinyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-c] pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, 1,6-naphthyridinyl, 1,7-naphthyridinyl, 1,8-naphthyridinyl, 1,5-naphthyridinyl, 2,6-naphthyridinyl, 2,7-naphthyridinyl, pyrido [3,2-d] pyrimidinyl, pyrido [4,3-d] pyrimidinyl, pyrido [3,4-d] pyrimidinyl, pyrido [2,3-d] pyrimidinyl, pyrido [2,3-d] pyrazinyl and pyrido [3,4-b] pyrazinyl. Except as expressly defined above, when such heteroaryls are substituted, the substituent may be located on a ring carbon (in all cases)
or in a ring nitrogen with the appropriate valence (if the substituent is attached through a carbon atom).
Specific examples of Het2 include oxyranyl, aziridinyl, oxetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, azepanyl, oxepanyl, oxazepanyl and diazepinyl.
Hereinafter, all references to the compounds of the invention include the compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable multicomponent salts thereof, or pharmaceutically acceptable multicomponent solvates or complexes of pharmaceutically acceptable salts. of the compounds of formula (I), as discussed in greater detail below.
Preferred compounds of the invention are compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
Suitable acid addition salts are formed from acids that form non-toxic salts. Examples include the salts of acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate / carbonate, bisulfate / sulfate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisilate, silate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, iodide / iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methyl sulfate, naphthylate, 2-napsilate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogen phosphate / dihydrogen phosphate / dihydrogen phosphate / dihydrogen phosphate pyroglutamate, sucrate, stearate, succinate, tanate, tartrate, tosylate, trifluoroacetate and xinofoate.
Suitable base salts are formed from bases that form non-toxic salts. Examples include the salts of aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine and zinc.
Hemisalts of acids and bases may also be formed, for example, hemisulfate and hemicalcium salts.
Those skilled in the art will understand that the salts mentioned above include salts in which the counterion is optically active, for example d-lactate or I-lysine, or racemic, for example dl-tartrate or dl-arginine.
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For a review of suitable salts, see "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) can be prepared by one or more of three procedures:
(i)
by reacting the compound of formula (I) with the desired acid or base;
(ii)
removing an acid or base cleavable protecting group from a suitable precursor of the compound of formula
(I)
using the desired acid or base; or

(iii) converting one salt of the compound of formula (I) into another by reaction with an appropriate acid or base or by means of a suitable ion exchange column.
All three reactions are usually performed in solution. The resulting salt can be precipitated and collected by filtration or can be recovered by evaporation of the solvent. The degree of ionization of the resulting salt can vary from completely ionized to almost non-ionized.
The compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in both solvated and unsolvated forms. The term "solvate" is used herein to describe a molecular complex comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, for example, ethanol. The term "hydrate" is used when said solvent is water. Pharmaceutically acceptable solvates according to the invention include solvates in which the crystallization solvent may be isotopically substituted, for example, D2O, d6acetone and d6-DMSO.
A classification system currently accepted for organic hydrates is the one that defines hydrates of isolated site, channel, or coordinated metal ion - see Polymorphism in Pharmaceutical Solids by KR Morris (Ed. HG Brittain, Marcel Dekker, 1995), which is incorporated herein by reference. Isolated site hydrates are hydrates in which water molecules are isolated from direct contact with each other by interposed organic molecules. In channel hydrates, water molecules rest in crystalline network channels in which they are close to other water molecules. In coordinated metal ion hydrates, water molecules bind to the metal ion.
When the solvent or water are firmly bound, the complex will have a well-defined stoichiometry independent of moisture. However, when the solvent or water are weakly bound, in the form of channel solvates and hygroscopic compounds, the water / solvent content will depend on the humidity and drying conditions. In such cases, non-stoichiometry will be the norm.
The compounds of the invention may exist in a continuum of solid states that vary from completely amorphous to completely crystalline. The term "amorphous" refers to a state in which the material lacks long-range order at the molecular level and, depending on the temperature, can exhibit the physical properties of a solid or a liquid. Generally, such materials do not exhibit distinctive X-ray diffraction patterns and, although they exhibit the properties of a solid, they are more formally described as a liquid. After heating, there is a change from solid to liquid properties that is characterized by a change of state, usually of the second order ("glass transition"). The term "crystalline" refers to a solid phase in which the material has a regular internal structure arranged at the molecular level and has a distinctive X-ray diffraction pattern with defined peaks. Such materials, when sufficiently heated, exhibit the properties of a liquid, but the change from solid to liquid is characterized by a phase change, usually of the first order ("melting point").
Also included within the scope of the invention are multicomponent complexes (other than salts and solvates) of the compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof in which the drug and at least one other component are present. in stoichiometric or non-stoichiometric quantities. Complexes of this type include clathrates (drug-host inclusion complexes) and co-crystals. The latter are generally defined as crystalline complexes of neutral molecular constituents that are joined together through non-covalent interactions, but could also be a complex of a neutral molecule with a salt. The co-crystals can be prepared by crystallization in the molten state, by recrystallization in solvents, or by joint physical grinding of the components - see Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and MJ Zaworotko (2004), which is incorporated by reference in this document. For a general review of multi-component complexes, see J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, of Haleblian (August 1975), which is incorporated by reference herein.
The compounds of the invention may also exist in a mesomorphic state (mesophase or liquid crystal) when subjected to the appropriate conditions. The mesomorphic state is intermediate between the true crystalline state and the true liquid state (molten or solution). Mesomorphism that arises as a result of a change in temperature is described as "thermotropic" and that resulting from the addition of a second component, such as water or other solvent, is described as "liotropic." Compounds that have the potential to form liotropic mesophases are described as "amphiphilic" and consist of molecules that possess a header group
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ionic polar (such as -COO-Na +, -COO-K +, or -SO3-Na +) or non-ionic (such as -N-N + (CH3) 3). For more information, see Crystals and the Polarizing Microscope by NH Hartshorne and A. Stuart, 4th edition (Edward Arnold, 1970), which is incorporated by reference herein.
The compounds of the invention can be administered in the form of prodrugs. Thus, certain derivatives of the compounds of formula (I) that may have little or no pharmacological activity by themselves can, when administered to or over the body, become compounds of formula (I) that have the desired activity, by example, by hydrolytic cleavage. Such derivatives are called "prodrugs." Additional information on the use of prodrugs can be found in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed EB Roche, American Pharmaceutical Association).
Prodrugs can be produced, for example, by replacing the appropriate functionalities present in a compound of formula (I) with certain moieties known to those skilled in the art as "pro-forms" as described, for example, in "Design of Prodrugs" of H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Examples of prodrugs include phosphate prodrugs, such as dihydrogen phosphate or dialkyl phosphate prodrugs (eg, di-tert-butyl). Other examples of replacement groups can be found according to the above examples and examples of other types of prodrug in the references mentioned above.
Metabolites of the compounds of formula (I), that is, compounds formed in vivo after drug administration, are also disclosed. Some examples of metabolites include in which the compound of formula (I) contains a phenyl moiety (Ph), a phenol derivative thereof (-Ph>-PhOH);
Compounds of the invention containing one or more asymmetric carbon atoms may exist in the form of two or more stereoisomers. All stereoisomers of the compounds of the invention and mixtures of one or more thereof are included within the scope of the invention.
Conventional techniques for the preparation / isolation of individual enantiomers include chiral synthesis from a suitable optically pure precursor or resolution of the racemate (or the racemate of a salt or derivative) using, for example, high pressure chiral liquid chromatography (HPLC) .
Alternatively, the racemate (or racemic precursor) can be reacted with a suitable optically active compound, for example, an alcohol or, in the case where the compound of formula (I) contains an acid moiety
or basic, a base or acid such as 1-phenylethylamine or tartaric acid. The resulting diastereomeric mixture can be separated by chromatography and / or fractional crystallization and one or both diastereoisomers become the pure enantiomer or enantiomers by means well known to a skilled person.
The chiral compounds of the invention (and chiral precursors thereof) can be obtained enantiomerically enriched using chromatography, usually HPLC, on an asymmetric resin with a mobile phase consisting of a hydrocarbon, usually heptane or hexane , which contains from 0 to 50% by volume of isopropanol, usually from 2% to 20%, and from 0 to 5% by volume of an alkylamine, usually 0.1% of diethylamine The concentration of the eluate provides the enriched mixture.
Mixtures of stereoisomers can be separated by conventional techniques known to those skilled in the art; see, for example, "Stereochemistry of Organic Compounds" by EL Eliel and SH Wilen (Wiley, New York, 1994).
The scope of the invention includes all crystalline forms of the compounds of the invention, including racemates and racemic mixtures (conglomerates) thereof. The stereoisomeric conglomerates can also be separated by the conventional techniques described above herein.
The scope of the invention includes all isotopically labeled pharmaceutically acceptable compounds of the invention in which one or more atoms are replaced with atoms having the same atomic number, but an atomic mass or a mass number different from the atomic mass or number Mass that predominates in nature.
Examples of isotopes suitable for inclusion in the compounds of the invention include hydrogen isotopes, such as 2H and 3H, carbon, such as 11C, 13C and 14C, chlorine, such as 36Cl, fluorine, such as 18F, iodine, such as 123I and 125I, nitrogen, such as 13N and 15N, oxygen, such as 15O, 17O and 18O, phosphorus, such as 32P, and sulfur, such as 35S.
In one embodiment, the isotopically labeled compounds of formula (I) include one or more deuterium atoms. In another embodiment, when Y1 and / or Y2 are independently (C1-C8) alkyl or (C1-C8) alkyloxy, one or more hydrogen atoms may be replaced with deuterium atoms.
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Certain isotopically labeled compounds of the invention, for example, those that incorporate a radioactive isotope, are useful in studies of drug distribution and / or tissue substrates. Tritium radioactive isotopes, i.e. 3H, and carbon-14, i.e. 14C, are particularly useful for this purpose in view of their ease of incorporation and simple means of detection. Substitution with heavier isotopes such as deuterium, i.e. 2H, may provide certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, for example, greater in vivo half-life or lower dosage requirements and, therefore, may be preferred in some circumstances. . Substitution with positron-emitting isotopes, such as 11C, 18F, 15O and 13N, may be useful in Positron Emission Tomography (PET) studies to examine the occupation of the receptor in the substrate.
Isotopically labeled compounds of formula (I) can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by analogous procedures to those described in the Examples and Preparations attached using an isotopically labeled reagent in place of the unlabeled reagent previously employed
Intermediate compounds are also disclosed as defined hereinbelow, all salts, solvates and complexes thereof and all solvates and salt complexes thereof as defined hereinbefore for compounds of formula (I).
When a compound of formula (I) according to the invention is prepared, the person skilled in the art can routinely select the intermediate compound form to provide the best combination of features for this purpose. Such characteristics include the melting point, solubility, processability and yield of the intermediate form and the resulting ease with which the product can be purified or isolated.
The compounds of the invention can be prepared by any method known in the art for the preparation of compounds of analogous structure. In particular, the compounds of the invention can be prepared by the procedures described by reference to the Schemes that follow, or by specific procedures described in the Examples, or by procedures similar to both.
The person skilled in the art will understand that the experimental conditions set forth in the following schemes are illustrative of the conditions suitable for effecting the transformations shown, and that it may be necessary or desirable to vary the precise conditions employed for the preparation of the compounds of formula (I). It will be further understood that it may be necessary or desirable to perform the transformations in a different order than that described in the schemes, or modify one or more of the transformations, to provide the desired compound of the invention.
In addition, the person skilled in the art will understand that it may be necessary or desirable to protect one or more sensitive groups at any stage of the synthesis of the compounds of the invention, so that undesirable side reactions are prevented. In particular, it may be necessary or desirable to protect the amino or carboxylic acid groups. The protecting groups used in the preparation of the compounds of the invention can be used in a conventional manner. See, for example, those described in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W Greene and Peter GM Wuts, third edition, (John Wiley & Sons, 1999), in particular chapters 7 ("Protection of the amino group ") and 5 (" Protection of the carboxyl group "), which is incorporated by reference herein, and also describes procedures for the removal of such groups.
In the following general procedures, X, R1, R2, R3, R4, R5 and Het1 are as defined above for a compound of formula (I) unless otherwise indicated. Pg is a suitable carboxylic acid protecting group, such as tert-butyl, methyl, ethyl, or tolyl. Lg is a suitable leaving group, such as halo (for example, Br) or sulfonate (for example, mesylate, triflate or tosylate). E is an aldehyde or nitrile or Lg.
When solvent proportions are given, the proportions are by volume.
The person skilled in the art can follow the synthetic steps described below in any suitable order in order to arrive at the compounds of formula (I).
According to a first procedure, the compounds of formula (I), in which X is O can be prepared by the procedure illustrated in Scheme 1.
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The compounds of formula (I) can be prepared from the compounds of formula (III) according to the process step (v) by displacement of the ester with the compounds of formula (VI) and a suitable base. Suitable conditions include potassium tert-butoxide in THF at 60 ° C, NaH in THF at 65 ° C and carbonate
5 potassium and DBU in DMSO at 50 ° C. Preferred conditions comprise DBU in acetonitrile at 50 ° C.
Alternatively, the compounds of formula (I) can be prepared from the compounds of formula (II) according to reaction step (vi) by activation of the acid group with reagents such as oxalyl chloride, carbonyl di-imidazole ( CDI), a uronium-based peptide coupling agent or a carbodiimide reagent followed by displacement with a sulfonamide of formula (VI) in the presence of a nucleophilic base, such as 4
10 dimethylaminopyridine. Preferred conditions include N, N-dimethylamino-propyl-N'-ethylcarbodiimide and 4-dimethylaminopyridine in DCM or N - [(dimethylamino) (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3 hexafluorophosphate] -yloxy) methylene] N-methylmethanamine and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine in DCM or 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphine 2,4,6-trioxide and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine in THF at 65 ° C.
The compounds of formula (I) can also be prepared from the compounds of formula (V) by the reverse process steps (iii) and (vi). Preferred conditions for the procedural stage
(iii) are those described for the subsequent procedural stage (ii); for the process step (vi), the preferred conditions comprise potassium carbonate in DMSO at 90 ° C or NaH in THF at 60 ° C.
The compounds of formula (III) can be prepared from the compounds of formula (IV) according to process step (ii) by an aromatic nucleophilic substitution reaction (SNAr) using the
20 compounds of formula (VII) and a base. Suitable conditions include potassium carbonate in DMF or DMSO, sodium hydride in NMP or DMF, and sodium hydroxide or potassium hydroxide in 1,4-dioxane and water or DMSO or potassium tert-butoxide in THF or cesium carbonate and copper powder in pyridine a 120 ° C Preferred conditions comprise 2 equivalents of potassium carbonate in DMSO at room temperature.
The compounds of formula (IV) may be prepared from the compounds of formula (V) according to the
25 procedure step (i) using the protective group methodology referred to above in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis". When Pg is tolyl, preferred conditions include thionyl chloride at 50 ° C using para-cresol. When Pg is tert-butyl, preferred conditions comprise di-tert-butyl dicarbonate and 4-dimethylaminopyridine in tert-butanol.
The compounds of formula (II) may be prepared from the compounds of formula (III) according to the
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process step (iv) by ester hydrolysis under basic or acidic conditions. Preferred conditions are sodium hydroxide in a mixture of MeOH and THF or lithium hydroxide in a mixture of THF and water or TFA in DCM at room temperature.
Alternatively, the compounds of formula (II) can be prepared from the compounds of formula (V) according to process step (iii) by an aromatic nucleophilic substitution reaction (SNAr) using the compounds of formula (VII) and a base as described for the process step (ii) at elevated temperatures. Preferred conditions include potassium carbonate in DMSO at 90 ° C.
According to a second procedure, the compounds of formula (I), in which X is O can be prepared by the procedure illustrated in Scheme 2. image6
When E is nitrile, the compounds of formula (I) can be prepared from the compounds of formula (XII) according to reaction step (viii) by hydrolysis of nitrile by acidic or basic procedures in the primary carboxamide followed by reaction with an appropriate sulfonyl chloride of formula (XI). Preferred conditions include hydrogen peroxide and potassium carbonate in DMSO followed by lithium hexamethyldisilazide in THF, at a temperature of room temperature to 60 ° C.
Alternatively, when E is nitrile, the compounds of formula (I) can be prepared from the compounds of formula (XII) according to reaction step (iv), by hydrolysis of the nitrile by acidic or basic processes in the acid carboxylic, followed by displacement with a sulfonamide of formula (VI) according to the process step (vi). The preferred conditions for both stages are described for the corresponding stages (iv) and (vi) in Scheme 1.
When E is aldehyde, the compounds of formula (I) can be prepared from the compounds of formula (XII) according to the process step (ix), an oxidative insertion reaction of rhodium with the compounds of formula (VI ). Preferred conditions include methanesulfonamide, bis (tert-butylcarbonyloxy) iodobenzene and bis [rhodium (alpha, alpha, alpha ', alpha'-tetramethyl-1,3-benzenediproprionic acid)] in isopropyl acetate at 55 ° C.
When E is Lg, such as Br, I or triflate, the compounds of formula (I) can be prepared from the compounds of formulas (XII) and (VI) according to the process step (x), a reaction of carbonylation followed by carboamidation. Conveniently, the reaction is carried out using a carbonyl source such as molybdenumhexacarbonyl or carbon monoxide, a palladium catalyst such as transbis (acetate) bis [o- (di-o-tolylphosphino) benzyl] dipaladium (II) , a phosphine ligand such as tri-tert-butyl phosphonium tetrafluoroborate, a base such as triethylamine and at 50-150 ° C under pressure or with microwave irradiation for 10 minutes to 24 hours in a solvent such as THF, NMP or 1,4- dioxane Preferred conditions include molybdenumhexacarbonyl, trans-bis (acetate) bis [o- (di-o-tolylphosphino) benzyl] dipaladium (II) acetate, tri-tert-butylphosphonium tetrafluoroborate and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene in 1,4-dioxane with microwave irradiation at 140 ° C for 15 minutes.
The compounds of formula (XII) can be prepared from the compounds of formula (XIII) according to process step (ii) or (iii) by an aromatic nucleophilic substitution reaction (SNAr) with the compounds of formula ( VII) and a base, using the conditions described in Scheme 1 for the corresponding procedure step.
According to a fourth procedure, the compounds of formula (I), in which X is O; Y1 is selected from R7R8N; (C1-C8) alkyloxy, optionally and independently substituted with one to three R9; and cycloalkyloxy (C3-C8) and R7, R8 and R9 are as defined above, can be prepared by Intel with version of the corresponding compounds of formula (I) in which Y1 is F by the procedure illustrated in Scheme 4.
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The compounds of formula (I) in which Y1 is different from F can be prepared from the corresponding compounds of formula (I) in which Y1 is F according to the process step (xii) by fluorine displacement with the compounds of formula (XVI) and a base. Suitable conditions for this interconversion of compounds of formula (I) comprise sodium hydride in THF at room temperature at elevated temperatures, triethylamine in DMSO at elevated temperatures or cesium carbonate in DMSO at 100 ° C.
The person skilled in the art will understand that the same interconversion procedures can be performed on a precursor of the compounds of formula (I) in which the fluorinated pyridyl is also mono or disubstituted with Y1 other than F, so that they can be obtained the following compounds of formula (I) in which Y1 is different from F: image8
Similarly, the person skilled in the art will understand that the preceding interconversion is equally applicable to the introduction of Y2, in which Y2 is different from F.
According to a sixth procedure, the compounds of formula (III), wherein X is O can be prepared by the procedure illustrated in Scheme 6. image9
The compounds of formula (III) can also be prepared from the compounds of formula (XVIII) according to the process step (xiv) by displacement of a suitable leaving group with the compounds of formula (VII) under coupling conditions Buchwald-Hartwig Crusader. Typical conditions include palladium acetate, BrettPhos and potassium carbonate in tert-butanol and water at 110 ° C.
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According to a seventh process, the compounds of formula (III), in which X is O, can be prepared by the procedure illustrated in Scheme 7. image10
The compounds of formula (III) can also be prepared from the compounds of formula (XIX) according to the process step (xv) by displacing a suitable leaving group with compounds of formula
(XX) under Buchwald-Hartwig cross coupling conditions (for example, as described above with respect to Scheme 6) or by an aromatic nucleophilic substitution reaction (SnAr). The usual conditions include potassium carbonate in DMSO at 60 ° C.
Compounds of formulas (V), (VI), (VII), (XI), (XIII), (XIV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), and (XX) are available in the market, they are known in the literature, are easily prepared by procedures well known to those skilled in the art, or can be prepared in accordance with preparations described herein.
All the new processes for preparing compounds of formula (I), and the corresponding new intermediates employed in such processes, form additional aspects of the present invention.
The compounds of the invention desired for pharmaceutical use can be administered in the form of crystalline or amorphous products or they can exist in a solid state continuum ranging from completely amorphous to completely crystalline. They can be obtained, for example, in the form of solid beds, powders or films by methods such as precipitation, crystallization, lyophilization, spray drying or evaporative drying. For this purpose, microwave or radiofrequency drying can be used.
They can be administered alone or in combination with one or more other compounds of the invention or in combination with one or more other drugs (or as any combination thereof). Generally, they will be administered in the form of a formulation together with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The term "excipient" is used herein to describe any ingredient other than the compound or compounds of the invention. The selection of the excipient will largely depend on factors such as the particular mode of administration, the effect of the excipient on solubility and stability, and the nature of the dosage form.
In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention. with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Pharmaceutical compositions suitable for the delivery of compounds of the present invention and the methods for their preparation will be clearly apparent to those skilled in the art. Such compositions and procedures can be found for their preparation, for example, in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th edition (Mack Publishing Company, 1995).
Suitable modes of administration include oral, parenteral, topical, inhaled / intranasal, rectal / intravaginal, and ocular / aural administration.
Formulations suitable for the modes of administration mentioned above may be formulated to be immediate and / or modified release. Modified release formulations include delayed, sustained, pulsed, controlled, directed and programmed release.
The compounds of the invention can be administered orally. Oral administration may involve swallowing, so that the compound enters the gastrointestinal tract, or oral or sublingual administration can be employed whereby the compound enters the bloodstream directly from the mouth. Formulations suitable for oral administration include solid formulations such as tablets, capsules containing particles, liquids, or powders, lozenges (including liquid fillers), chewing gum, multi and nanoparticles,
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gels, solid solutions, liposomes, films, ovules, sprays, liquid formulations and buccal / mucoadhesive patches.
Liquid formulations include suspensions, solutions, syrups and elixirs. Such formulations can be used as fillers in soft or hard capsules and generally comprise a vehicle, for example, water, ethanol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, methylcellulose, or a suitable oil, and one or more emulsifying agents and / or suspending agents . Liquid formulations can also be prepared by reconstituting a solid, for example, a sachet.
The compounds of the invention can also be used in rapid dissolution and rapid disintegration dosage forms such as those described in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).
For dosage forms in tablets, depending on the dose, the drug may constitute from 1% by weight to 80% by weight of the dosage form, more usually from 5% by weight to 60% by weight of the dosage. dosage form. In addition to the drug, the tablets generally contain a disintegrant. Examples of disintegrants include sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose substituted with lower alkyl, starch and pregelatin sodium gelatin starch. Generally, the disintegrant will comprise from 1% by weight to 25% by weight, preferably from 5% by weight to 20% by weight of the dosage form.
Binders are generally used to confer cohesive qualities to a tablet formulation. Suitable binders include microcrystalline cellulose, gelatin, sugars, polyethylene glycol, natural and synthetic gums, polyvinyl pyrrolidone, pregelatinized starch, hydroxypropylcellulose and hydroxypropyl methylcellulose. The tablets also contain diluents, such as lactose (monohydrate, lyophilized monohydrate, anhydrous and the like), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microcrystalline cellulose, starch and calcium dibasic phosphate dihydrate.
The tablets may also optionally comprise surfactants, such as sodium lauryl sulfate and polysorbate 80, and slip substances such as silicon dioxide and talc. When present, the surfactants may comprise from 0.2% by weight to 5% by weight of the tablet, and the slip substances may comprise from 0.2% by weight to 1% by weight of the tablet.
The tablets also generally contain lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate, and mixtures of magnesium stearate with sodium lauryl sulfate. The lubricants generally comprise from 0.25% by weight to 10% by weight, preferably from 0.5% by weight to 3% by weight of the tablet. Other possible ingredients include antioxidants, colorants, flavoring agents, preservatives and taste masking agents.
Exemplary tablets contain up to about 80% of the drug, from about 10% by weight to about 90% by weight of binder, from about 0% by weight to about 85% by weight of diluent, of about 2% by weight to about 10% by weight of disintegrant, and from about 0.25% by weight to about 10% by weight of lubricant. The tablet mixtures can be compressed directly or by a roller to form the tablets. Alternatively, the mixtures or parts of the tablet mixtures can be granulated in wet, dry, or molten state, melt frozen, or extruded before tablet formation. The final formulation may comprise one or more layers and may be coated or uncoated; It can even be encapsulated. The tablet formulation is discussed in "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablats", Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Modified release formulations suitable for the purposes of the invention are described in US Patent No. 6,106,864. Details of other suitable release technologies such as high energy dispersions and osmotic and coated particles can be found in "Pharmaceutical Technology On-line", 25 (2), 1-14, of Verma et al. (2001). The use of chewing gum to achieve controlled release is described in WO 00/35298.
The compounds of the invention can also be administered directly to the bloodstream, muscle, or an internal organ. Suitable means for parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular and subcutaneous. Suitable devices for parenteral administration include needle injectors (including microneedle), needleless injectors and infusion techniques.
Parenteral formulations are generally aqueous solutions that may contain excipients such as salts, carbohydrates and buffering agents (preferably at a pH of 3 to 9), but, for some applications, they can be formulated more appropriately in the form of a sterile non-aqueous solution or as a dry form that is used together with a suitable vehicle such as sterile pyrogen-free water.
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The preparation of parenteral formulations under sterile conditions, for example, by lyophilization, can be easily achieved using conventional pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art.
The solubility of compounds of formula (I) used in the preparation of parenteral solutions can be increased by the use of appropriate formulation techniques such as the incorporation of solubility enhancing agents. Formulations for parenteral administration may be formulated to be immediate and / or modified release. Modified release formulations include delayed, sustained, pulsed, controlled, directed and programmed release. Thus, the compounds of the invention can be formulated in the form of a solid, semi-solid, or thixotropic liquid for administration in the form of an implanted reservoir that provides modified release of the active ingredient. Examples of such formulations include drug-coated vascular stents and microspheres of poly (dl-lactic-co-glycolic acid) (PGLA).
The compounds of the invention can also be administered topically to the skin or mucosa, that is, dermally or transdermally. Common formulations for this purpose include gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments, dusting powders, bandages, foams, films, skin patches, wafers, implants, sponges, fibers, bandages and microemulsions. Liposomes can also be used. Typical vehicles include alcohol, water, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, glycerin, polyethylene glycol and propylene glycol. Penetration enhancers can be incorporated - see, for example, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, from Finnin and Morgan (October 1999).
Other means of topical administration include delivery by electroporation, iontophoresis, phonophoresis, sonophoresis and microneedle or needleless injection (eg, Powderject ™, Bioject ™, etc.).
The compounds of the invention can also be administered intranasally or by inhalation, usually in the form of a dry powder (alone, in the form of a mixture, for example, in a dry mixture with lactose, or in the form of a particle mixing of components, for example, mixed with phospholipids, such as phosphatidylcholine) from a dry powder inhaler or in the form of an aerosol spray from a pressurized container, pump, sprayer, atomizer (preferably an atomizer that uses electrohydrodynamics to produce a mist fine), or nebulizer, with or without the use of a suitable propellant, such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane. For intranasal use, the powder may comprise a bioadhesive agent, for example, chitosan or cyclodextrin.
The pressurized container, pump, sprayer, atomizer, or nebulizer contains a solution or suspension of the compound or compounds of the invention comprising, for example, ethanol, aqueous ethanol, or an alternative agent suitable for dispersing, solubilizing, or prolonging the release of the active ingredient, a propellant or propellants as a solvent and an optional surfactant, such as sorbitan trioleate, oleic acid, or an oligolactic acid.
Before being used in a dry powder or suspension formulation, the drug product is micronized to a size suitable for inhalation delivery (usually less than 5 micrometers). This can be achieved by any suitable milling process, such as spiral jet milling, fluid bed jet milling, supercritical fluid processing to form nanoparticles, high pressure homogenization, or spray drying.
Capsules (made, for example, of gelatin or hydroxypropyl methylcellulose), blisters and cartridges for use in an inhaler or insufflator may be formulated to contain a powder mixture of the compound of the invention, a suitable powder base such as lactose or starch and a performance modifier such as I-leucine, mannitol, or magnesium stearate. The lactose may be anhydrous or in the form of a monohydrate, preferably the latter. Other suitable excipients include dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose and trehalose.
A solution formulation suitable for use in an atomizer that uses electrohydrodynamics to produce a fine mist may contain from 1 µg to 20 mg of the compound of the invention per drive and the drive volume may vary from 1 to 100 µl. A usual formulation may comprise a compound of formula (I), propylene glycol, sterile water, ethanol and sodium chloride. Alternative solvents that can be used in place of propylene glycol include glycerol and polyethylene glycol.
Suitable aromas, such as menthol and levomenthol, or sweeteners, such as saccharin or sodium saccharin, may be added to the formulations of the invention intended for inhaled / intranasal administration.
In the case of dry powder inhalers and aerosols, the dosing unit is determined by means of a valve that supplies a measured quantity. The units according to the invention are generally arranged to administer a measured dose or "puff" containing from 1 µg to 100 mg of the compound of formula (I). The total daily dose will usually be in the range of 1 µg to 200 mg that can be administered in an individual dose or, more frequently, as divided doses throughout the day.
The compounds of the invention can be administered rectally or vaginally, for example, in the form of a suppository, pessary, microbicide, vaginal ring or enema. Cocoa butter is a traditional suppository base, but various alternatives that are appropriate can be used.
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The compounds of the invention can also be administered directly to the eye or ear, usually in the form of drops of a micronized suspension or a solution in sterile isotonic saline solution of adjusted pH. Other formulations suitable for ocular and aural administration include ointments, biodegradable implants (for example, absorbable gel sponges, collagen) and non-biodegradable (for example, silicone), wafers, lenses and particle or vesicular systems, such as niosomes or liposomes. A polymer such as cross-linked polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, hyaluronic acid, a cellulosic polymer, for example, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethylcellulose, or methylcellulose, or a heteropolysaccharide polymer, for example, gellan gum, together with a preservative, may be incorporated. as benzalkonium chloride. Such formulations can also be delivered by iontophoresis.
The compounds of the invention can be combined with soluble macromolecular entities, such as cyclodextrin and suitable derivatives thereof or polymers containing polyethylene glycol, in order to improve their solubility, dissolution rate, taste masking, bioavailability and / or stability for its use in any of the modes of administration mentioned above.
It has been found that drug-cyclodextrin complexes, for example, are generally useful for most dosage forms and routes of administration. Both inclusion and non-inclusion complexes can be used. As an alternative to direct complexation with the drug, cyclodextrin can be used as an auxiliary additive, that is, as a vehicle, diluent, or solubilizer. The most frequently used for these purposes are alpha-, beta- and gamma-cyclodextrins, of which examples can be found in International Patent Application documents with numbers WO 91/11172, WO 94/02518 and WO 98 / 55148.
For administration to human patients, the total daily dose of the compounds of the invention is generally in the range of 1 mg to 10 g, such as 10 mg to 1 g, for example 25 mg to 500 mg depending, Of course, the mode of administration and effectiveness. For example, oral administration may require a total daily dose of 50 mg to 100 mg. The total daily dose may be administered in individual or divided doses and, at the physician's discretion, may be outside the usual range given herein. These classifications are based on an average human subject that weighs approximately 60 kg to 70 kg. The doctor can easily determine doses for subjects whose weight is outside this range, such as children and the elderly.
As indicated above, the compounds of the invention are useful because they exhibit pharmacological activity in animals, that is, inhibition of the Nav1.7 channel. More particularly, the compounds of the invention are of use in the treatment of disorders for which a Nav1.7 inhibitor is indicated. Preferably the animal is a mammal, more preferably a human being.
In a further aspect of the invention, a compound of the invention is provided for use as a medicament.
In a further aspect of the invention, a compound of the invention is provided for the treatment of a disorder for which a Nav1.7 inhibitor is indicated.
In a further aspect of the invention, the use of a compound of the invention is provided for the preparation of a medicament for the treatment of a disorder for which a Nav1.7 inhibitor is indicated.
A method is also disclosed for treating a disorder in an animal (preferably a mammal, more preferably a human being) for which a Nav1.7 inhibitor is indicated, which comprises administering to said animal a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
Disorders for which a Nav1.7 inhibitor is indicated include pain, particularly neuropathic, nociceptive and inflammatory pain.
Physiological pain is an important protective mechanism designed to warn of the danger of potentially harmful stimuli from the external environment. The system operates through a specific set of major sensory neurons and is activated by harmful stimuli through peripheral transduction mechanisms (see Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 for a review). These sensory fibers are known as nociceptors and are characteristically small diameter axons with low conduction velocities. The nociceptors encode the intensity, duration and quality of the harmful stimulus and, by virtue of its topographically organized projection in the spine, the location of the stimulus. Nociceptors are found in nociceptive nerve fibers of which there are two main types, A delta fibers (myelinated) and C fibers (unmyelinated). The activity generated by the entry of a nociceptor is transferred, after complex processing in the dorsal horn, either directly, or through the transmission nuclei of the brain stem, to the ventrobasal thalamus and then to the cortex, where It generates the sensation of pain.
Pain can be classified in general as acute or chronic. Acute pain begins suddenly and is short-lived (usually twelve weeks or less). It is usually associated with a specific cause such as a specific lesion and is often acute and strong. It is the type of pain that can occur after specific injuries resulting from surgery, dental work, a sprain or a sprain. Acute pain usually does not result in any persistent physiological response. On the contrary, chronic pain is a long-term pain,
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that persists usually for more than three months and that leads to considerable psychological and emotional problems. Common examples of chronic pain are neuropathic pain (eg, painful diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia), carpal tunnel syndrome, back pain, headache, cancer pain, arthritic pain and chronic post-surgical pain.
When an important injury occurs in a body tissue, through a disease or trauma, the activation characteristics of the nociceptor are altered and sensitization occurs in the periphery, locally in the vicinity of the lesion and centrally where the nociceptors end. These effects lead to an intensified pain sensation. In acute pain these mechanisms may be useful to encourage protective behaviors that may enable better repair procedures to take place. The normal expectation should be that the sensitivity returns to normal once the lesion has healed. However, in numerous chronic pain states, hypersensitivity persists after the healing process and is often due to an injury to the nervous system. This lesion often leads to abnormalities in sensory nerve fibers associated with abnormal activity and improper adaptation (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
Clinical pain is present when discomfort and abnormal sensitivity are among the patient's symptoms. Patients tend to be quite heterogeneous and may present various pain symptoms. Such symptoms include: 1) spontaneous pain that may be dull, burning, or stabbing; 2) exaggerated pain responses to harmful stimuli (hyperalgesia); and 3) pain caused by normally harmless stimuli (allodynia-Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Although patients suffering from various forms of acute and chronic pain may have similar symptoms, the underlying mechanisms may be different and, therefore, may require different treatment strategies. Therefore, pain can also be divided into a number of different subtypes according to various pathophysiologies, including nociceptive, inflammatory and neuropathic pain.
Nociceptive pain is induced by a tissue injury or by an intense stimulus with the potential to cause an injury. Pain afferents are activated by transduction of the stimulus by nociceptors at the site of the lesion and activate the spinal neurons at the level of their termination. This is then transmitted to the spinal tracts and to the brain where pain is perceived (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). The activation of nociceptors activates two types of afferent nerve fibers. Myelinated delta A fibers transmit rapidly and are responsible for the sensations of severe and stabbing pain, while non-myelinated C fibers transmit at a slower rate and transmit a dull or widespread pain. Moderate to severe acute nociceptive pain is a prominent feature of pain caused by trauma to the central nervous system, sprains / sprains, burns, myocardial infarction and acute pancreatitis, postoperative pain (pain that follows any type of surgical procedure), posttraumatic pain, renal colic, cancer pain and back pain. Cancer pain may be chronic pain such as pain related to a tumor (for example, bone pain, headache, facial pain or visceral pain) or pain associated with cancer therapy (for example, post-chemotherapy syndrome, pain syndrome chronic postoperative or postradiation syndrome). Cancer pain can also occur in response to chemotherapy, immunotherapy, hormonal therapy or radiation therapy. Back pain may be due to hernia or rupture of intervertebral discs or abnormalities of the lumbar facet joints, sacroiliac joints, paraspinal muscles or the posterior longitudinal ligament. Back pain can resolve naturally but in some patients, in which it lasts 12 weeks, it becomes a chronic condition that can be particularly debilitating.
Neuropathic pain is currently defined as pain initiated or caused by a lesion or major dysfunction in the nervous system. Nerve damage can be caused by trauma and disease and thus the expression "neuropathic pain" includes numerous disorders with various etiologies. These include, but are not limited to, peripheral neuropathy, diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, back pain, cancer neuropathy, HIV neuropathy, phantom limb pain, carpal tunnel syndrome, central post-apoplexy pain and associated pain. with chronic alcoholism, hyperthyroidism, uremia, multiple sclerosis, spinal cord injury, Parkinson's disease, epilepsy and vitamin deficiency. Neuropathic pain is pathological since it has no protective role. It is often present long after the original cause has disappeared, usually lasting years, and considerably reducing the patient's quality of life (Woolf and Mannion, 1999 Lancet, 353, 1959-1964). The symptoms of neuropathic pain are difficult to treat, since they are often heterogeneous even among patients with the same disease (Woolf and Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999 Lancet, 353, 1959 -1964). These include spontaneous pain, which can be continuous, and paroxysmal or abnormal evoked pain, such as hyperalgesia (increased sensitivity to a harmful stimulus) and allodynia (sensitivity to a normally innocuous stimulus).
The inflammatory process is a complex series of biochemical and cellular events, activated in response to a tissue lesion or the presence of foreign substances, which results in inflammation and pain (Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). Arthritic pain is the most common inflammatory pain. Rheumatoid disease is one of the most common chronic inflammatory conditions in developed countries and rheumatoid arthritis is a common cause of disability. The exact etiology of rheumatoid arthritis is unknown, but current hypotheses suggest that both genetic and microbiological factors may be important (Grennan and Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). It has been estimated that almost 16 million Americans have symptomatic osteoarthritis (OA) or degenerative joint disease, most of which are over 60 years of age, and this is expected to increase to 40 million as the age of the population increases, making
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this is a public health problem of enormous magnitude (Houge and Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). Most patients with osteoarthritis seek medical attention due to the associated pain. Arthritis has a considerable impact on psychosocial and physical function and is known to be the leading cause of disability at advanced ages. Ankylosing spondylitis is also
5 a rheumatic disease that causes arthritis of the spine and sacroiliac joints. It varies from intermittent episodes of back pain that occur throughout life to a serious chronic disease that attacks the spine, peripheral joints and other organs of the human body
Another type of inflammatory pain is visceral pain that includes pain associated with inflammatory bowel disease (IBD). Visceral pain is pain associated with the viscera, which include the organs of the abdominal cavity. These organs include the sexual organs, spleen and part of the digestive system. The pain associated with the viscera can be divided into digestive visceral pain and non-digestive visceral pain. Gastrointestinal disorders (GI) commonly found to cause pain include functional bowel disorder (FBD) and inflammatory bowel disease (IBD). These GI disorders include a wide variety of pathologies that are currently only moderately controlled, including, with respect to FBD, gastroesophageal reflux, dyspepsia, syndrome
15 irritable bowel (IBS) and functional abdominal pain syndrome (FAPS) and, with respect to IBD, Crohn's disease, ileitis and ulcerative colitis, all of which regularly produce visceral pain. Other types of visceral pain include pain associated with dysmenorrhea, cystitis and pancreatitis and pelvic pain.
It should be noted that some types of pain have multiple etiologies and thus can be classified in more than one area, for example back pain and cancer pain have both nociceptive components and
20 neuropathic
Other types of pain include:
• pain resulting from musculoskeletal disorders, including myalgia, fibromyalgia, spondylitis, seronegative (non-rheumatoid) arthropathies, non-articular rheumatism, dystrophinopathy, glycogenolysis, polymyositis and pyomyositis;
25 • cardiac and vascular pain, including pain caused by angina pectoris, myocardial infarction, mitral stenosis, pericarditis, Raynaud's phenomenon, scleroderma and skeletal muscle ischemia;
•
headache, such as migraine (including migraine with aura and migraine without aura), cluster headache, tension-type headache, mixed headache and headache associated with vascular disorders;
•
erythemalgia; Y

30 • orofacial pain, including dental pain, otic pain, burning mouth syndrome and temporomandibular myofascial pain.
A Nav1.7 inhibitor may be useful in combination with a different pharmacologically active principle, or with two or more other pharmacologically active principles, particularly in the treatment of pain. Such combinations offer the possibility of significant advantages, including patient compliance, ease of
35 dosage and synergistic activity.
In the combinations that follow the compound of the invention can be administered simultaneously, sequentially or separately in combination with the different therapeutic agent or agents.
A Nav1.7 inhibitor of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined above, can be administered in combination with one or more agents selected from:
• a Nav1.7 channel modulator, such as another compound of the present invention or a compound disclosed in WO 2009/012242;
• an alternative sodium channel modulator, such as a Nav1.3 modulator (for example, as disclosed in WO2008 / 118758); or a Nav1.8 modulator (for example, as disclosed in WO2008 / 135826, more particularly N- [6-amino-5- (2-chloro-5-methoxy)
Phenyl) pyridin-2-yl] -1-methyl-1 H -pyrazol-5-carboxamide);
•
an inhibitor of nerve growth factor signaling, such as: an agent that binds NGF and inhibits the biological activity of NGF and / or mediates the route or routes downstream by NGF signaling (eg, tanezumab), a TrkA antagonist or a p75 antagonist;
•
a compound that increases endocannabinoid levels, such as a compound with inhibitory activity

50 fatty acid hydrolase (FAAH) amide, in particular those disclosed in WO 2008/047229 (for example, N-pyridazin-3-yl-4- (3 - {[5- (trifluoromethyl)) pyridine-2-yl] oxy} benzylidene) piperidine-1-carboxamide);
• an opioid analgesic, for example, morphine, heroin, hydromorphone, oxymorphone, levorphanol, levalorphane,
methadone, meperidine, fentanyl, cocaine, codeine, dihydrocodeine, oxycodone, hydrocodone, propoxyphene, nalmefene, nalorphine, naloxone, naltrexone, buprenorphine, butorphanol, nalbuphine or pentazocine;
• a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), for example, aspirin, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, meclofenamic acid, mefenamide, naphenumene, naphoxymethyl , nitroflurbiprofen, olsalazine, oxaprozin, phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, sulindac, tolmetin or zomepirac;
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•
a sedative barbiturate, for example, amobarbital, approbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, phenobartital, secobarbital, talbutal, tiamillal or thiopental;
•
a benzodiazepine that has a sedative action, for example, chlordiazepoxide, chlorazepate, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam or triazolam;

5 • an H1 antagonist that has a sedative action, for example, diphenhydramine, pyrilamine, promethazine, chlorpheniramine or chlorcycline;
•
a sedative such as glutethimide, meprobamate, methaqualone or dicloralphenazone;
•
a musculoskeletal relaxant, for example, baclofen, carisoprodol, chlorzoxazone, cyclobenzaprine, metocarbamol or orfrenadine;
•
an NMDA receptor antagonist, for example, dextromethorphan ((+) - 3-hydroxy-N-methylmorphinan) or its metabolite dextrorphan ((+) - 3-hydroxy-N-methylmorphinan), ketamine, memantine, pyrroloquinoline quinine, cis acid -4- (phosphonomethyl) -2-piperidinecarboxylic acid, budipine, EN-3231 (MorphiDex®, a combination formulation of morphine and dextromethorphan), topiramate, neramexane or perzinfotel that includes an NR2B antagonist, for example ifenpropyl, traxoprodyl or (- ) - (R) -6- {2- [4- (3-fluorophenyl) -4-hydroxy-1-piperidinyl] -1-hydroxyethyl-3,4-dihydro

15 2 (1H) -quinolinone;
•
an alpha-adrenergic agent, for example, doxazosin, tamsulosin, clonidine, guanfacine, dexmetatomidine, modafinil,
or 4-amino-6,7-dimethoxy-2- (5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl) -5- (2-pyridyl) quinazoline;
•
a tricyclic antidepressant, for example, desipramine, imipramine, amitriptyline or nortriptyline;
•
an anticonvulsant, for example, carbamazepine, lamotrigine, topiratmate or valproate;
•
a tachykinin (NK) antagonist, particularly an NK-3, NK-2 or NK-1 antagonist, for example (αR, 9R) -7- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzyl] -8.9, 10,11-tetrahydro-9-methyl-5- (4-methylphenyl) -7H- [1,4] diazocino [2,1-g] [1,7] naphthyridine-6-13-dione (TAK-637) , 5 - [[(2R, 3S) -2 - [(1R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethoxy-3- (4-fluorophenyl) -4morpholinyl] -methyl] -1,2 -dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant or 3 - [[2-methoxy-5 (trifluoromethoxy) phenyl] -methylamino] -2-phenylpiperidine ( 2S, 3S);

• a muscarinic antagonist, for example, oxybutynin, tolterodine, propiverine, tropsium chloride, darifenacin, solifenacin, temiverine and ipratropium;
•
a selective COX-2 inhibitor, for example, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib,
or lumiracoxib;
•
a coal tar pain reliever, in particular paracetamol;
•
a neuroleptic such as droperidol, chlorpromazine, haloperidol, perphenazine, thioridazine, mesoridazine, trifluoperazine, fluphenazine, clozapine, olanzapine, risperidone, ziprasidone, quetiapine, sertindole, aripiprazole, sonepiprazole, peronepriprotholone lurasidone, amisulpride, balaperidone, palindore, eplivanserine, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion® or sarizotan;

• an agonist (for example, resinferatoxin) or antagonist (for example, capsazepine) of the vanilloid receptor;
•
or beta-adrenergic such as propranolol;
•
a local anesthetic such as mexiletine;
•
a corticosteroid such as dexamethasone;
•
a 5-HT receptor agonist or antagonist, particularly a 5-HT1B / 1D agonist such as eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan or rizatriptan;
•
a 5-HT2A receptor antagonist such as R (+) - alpha- (2,3-dimethoxy-phenyl) -1- [2- (4-fluorophenylethyl)] -4-piperidinemethanol (MDL-100907);
•
a 5-HT3 antagonist, such as ondansetron

• a cholinergic (nicotinic) analgesic, such as ispronicline (TC-1734), (E) -N-methyl-4- (3-pyridinyl) -3-buten-145 amine (RJR-2403), (R) -5 - (2-azetidinylmethoxy) -2-chloropyridine (ABT-594) or nicotine;
•
Tramadol®;
•
a PDEV inhibitor, such as 5- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinyl-sulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7Hpyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-7-one (sildenafil), (6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylenedioxyphenyl) -pyrazine [2 ', 1': 6.1] -pyrid [3,4-b] indole-1,4-dione (IC-351 or tadalafil), 2- [2-ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1 -yl-1sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one (vardenafil), 5- (5-acetyl- 2-Butoxy-3-pyridinyl) 3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one, 5- (5 -acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2 (1-isopropyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one, 5 - [2-Ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-sulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- [2-methoxyethyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one, 4 - [(3-chloro-4methoxybenzyl) amino] -2 - [(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] -N- (pyrimidin-2-ylmethyl) pyrimidine-5 -carboxamide, 3- (1

Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1 H -pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) -N- [2- (1-methyl-pyrrolidin-2-yl) ethyl] -4propoxybenzenesulfonamide;
• an alpha-2-delta ligand such as gabapentin, pregabalin, 3-methylgabapentin, acid (1α, 3α, 5α) (3-amino-methylbicyclo [3.2.0] hept-3-yl) -acetic acid (3S, 5R) -3-aminomethyl-5-methyl-heptanoic acid, (3S, 5R) -3-amino-5-methylheptanoic acid, (3S, 5R) -3-amino-5-methyl-octanoic acid, (2S, 4S) -4- (3-chlorophenoxy) proline, (2S, 4S) -4- (3fluorobenzyl) -proline, [(1R, 5R, 6S) -6- (aminomethyl) bicyclo [3.2.0] hept-6-yl ] acetic, 3- (1-aminomethylcyclohexylmethyl) -4H- [1,2,4] oxadiazol-5-one, C- [1- (1H-tetrazol-5-ylmethyl) -cycloheptyl] -methylamine, acid (3S, 4S) - (1 aminomethyl-3,4- dimethyl- cyclopentyl) -acetic acid (3S, 5R) -3-aminomethyl-5-methyl-octanoic acid (3S, 5R) -3-amino-5-methyl-nonanoic acid, acid (3S, 5R) -3-amino-5-methyl-octanoic acid (3R, 4R, 5R) -3-amino-4,5-dimethylheptanoic acid and (3R, 4R, 5R) -3-amino-4, 5-dimethyl octanoic;
65 • a subtype 1 antagonist of the metabotropic glutamate receptor (mGluR1);
• a serotonin reuptake inhibitor such as sertraline, the metabolite of sertraline demethylsertraline,
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fluoxetine, norfluoxetine (demethylated metabolite of fluoxetine), fluvoxamine, paroxetine, citalopram, the metabolite of citalopram desmethylcitalopram, escitalopram, d, l-fenfluramine, femoxetine, ifoxetine, cyanodotiepine, litoxetine, dapoxetine, dapoxetine, nephrozetine, dapoxetone, nephrozetine, dapoxamine
•
a norepinephrine (norepinephrine) reuptake inhibitor, such as maprotiline, lofepramine, mirtazepine, oxaprotiline, phezolamine, tomoxetine, mianserine, buproprion, the metabolite of buproprion hydroxybuproprion, nomifensin and viloxazine re-inhibitor (viloxazine); norepinephrine such as reboxetine, in particular (S, S) -reboxetine;
•
a double serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor, such as venlafaxine, the venlafaxine O-desmethylvenlafaxine metabolite, clomipramine, the clomipramine desmethylclomipramine metabolite, duloxetine, milnacipran and imipramine;
•
an inducible nitric oxide synthase (iNOS) inhibitor such as S- [2 - [(1-iminoethyl) amino] ethyl] -L-homocysteine, S [2 - [(1-iminoethyl) -amino] ethyl] -4, 4-dioxo-L-cysteine, S- [2 - [(1-iminoethyl) amino] ethyl] -2-methyl-L-cysteine, acid (2S, 5Z) -2amino-2-methyl-7 - [(1 -iminoethyl) amino] -5-heptenoic, 2 - [[(1R, 3S) -3-amino-4-hydroxy-1- (5-thiazolyl) -butyl] thio] -5-chloro-3-pyridinecarbonitrile; 2 - [[(1R, 3S) -3-amino-4-hydroxy-1- (5-thiazolyl) butyl] thio] -4-chlorobenzonitrile, (2S, 4R) -2amino-4 - [[2-chloro- 5- (trifluoromethyl) phenyl] thio] -5-thiazolbutanol, 2 - [[(1R, 3S) -3-amino-4-hydroxy-1- (5-thiazolyl) butyl] thio] -6 (trifluoromethyl) -3 -pyridinecarbonitrile, 2 - [[(1R, 3S) -3-amino-4-hydroxy-1- (5-thiazolyl) butyl] thio] -5-chlorobenzonitrile, N- [4 [2- (3-chlorobenzylamino) ethyl ] phenyl] thiophene-2-carboxamidine, or guanidinoethyl disulfide;
•
an acetylcholinesterase inhibitor such as donepezil;
•
a prostaglandin E2 subtype 4 (EP4) antagonist such as N - [({2- [4- (2-ethyl-4,6-dimethyl-1 H -imidazo [4,5c] pyridin-1-yl) phenyl] ethyl } amino) -carbonyl] -4-methylbenzenesulfonamide or 4 - [(1S) -1 - ({[5-chloro-2- (3-fluorophenoxy) pyridin-3-yl] carbonyl} amino) ethyl] benzoic acid;
•
a microsomal type 1 prostaglandin E synthase inhibitor (mPGES-1);
•
a B4 leukotriene antagonist; such as 1- (3-biphenyl-4-ylmethyl-4-hydroxy-chroman-7-yl) cyclopentanecarboxylic acid (CP-105696), 5- [2- (2-carboxyethyl) -3- [6- (4 -methoxyphenyl) -5E-hexenyl] oxyphenoxy] valeric (ONO-4057) or DPC-11870,
•
a 5-lipoxygenase inhibitor, such as zileuton, 6 - [(3-fluoro-5- [4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4yl]) phenoxy-methyl] -1- methyl-2-quinolone (ZD-2138), or 2,3,5-trimethyl-6- (3-pyridylmethyl), 1,4-benzoquinone (CV-6504).

Also included within the scope of the present invention are combinations of a compound of the invention together with one or more additional therapeutic agents that slow the metabolism rate of the compound of the invention, thereby leading to increased exposure in patients. . Increasing exposure in such a way is known as potentiation. This has the benefit of increasing the efficacy of the compound of the invention or reducing the dose required to achieve the same efficacy as an unimproved dose. The metabolism of the compounds of the invention includes oxidative processes carried out by P450 enzymes (CYP450), particularly CYP3A4 and conjugation with UDP glucuronosyl transferase and sulphation enzymes. Therefore, among the agents that can be used to increase a patient's exposure to a compound of the present invention are those that can act as inhibitors of at least one isoform of cytochrome P450 enzymes (CYP450). CYP450 isoforms that can be beneficially inhibited include, but are not limited to, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4. Suitable agents that can be used to inhibit CYP 3A4 include ritonavir, saquinavir, ketoconazole, N- (3,4-difluorobenzyl) -N-methyl-2 - {[(4-methoxypyridin-3-yl) amino] sulfonyl} benzamide and N- (1- (2- (5- (4-Fluorobenzyl) -3- (pyridin-4-yl) -1 H -pyrazol-1-yl) acetyl) piperidin-4-yl) methanesulfonamide.
It is within the scope of the invention that two or more pharmaceutical compositions may be conveniently combined, at least one of which contains a compound of the invention, in the form of a kit suitable for the joint administration of the compositions. Thus, the kit of the invention comprises two or more separate pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound of the invention, and means for retaining said compositions separately, such as a reservoir, divided bottle, or wrap sheet divided. An example of such a kit is the family blister pack used for the packaging of tablets, capsules and the like. The kit of the invention is particularly suitable for administering different dosage forms, for example, orally and parenterally, for administering the separate compositions with different dosage ranges, or for assessing the compositions separated from each other. To aid compliance, the kit generally includes guidelines for administration and can be provided with the so-called memory aid.
In another aspect the invention provides a pharmaceutical product (such as in the form of a kit) comprising a compound of the invention together with one or more additional therapeutically active agents in the form of a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of a disorder for which a Nav1.7 inhibitor is indicated.
It should be understood that all references made to treatment herein include curative, palliative and prophylactic treatment.
In the Non-limiting Examples and Preparations set forth below in the description, and in the Schemes mentioned above, the following abbreviations, definitions and analytical procedures may be mentioned:
AcOH is acetic acid,
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Cs2CO3 is cesium carbonate;
Cu (acac) 2 is copper (II) acetylacetonate;
What is copper iodide (I);
Cu (OAc) 2 is copper (II) acetate;
DAD is a diode set detector;
DCM is dichloromethane; methylene chloride;
DIPEA is N-ethyldiisopropylamine, N, N-diisopropylethylamine;
DMAP is 4-dimethylaminopyridine;
DMF is N, N-dimethylformamide;
DMSO is dimethylsulfoxide;
EDCI is 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride;
EDTA is ethylenediaminetetraacetic acid;
ELSD is evaporative light scattering detection;
Et2O is diethyl ether;
EtOAc is ethyl acetate;
EtOH is ethanol;
HCl is hydrochloric acid;
IPA is isopropanol;
Ir2 (OMe) 2COD2 is bis (1,5-cyclooctadien) di-μ-methoxydiiride (I);
K2CO3 is potassium carbonate;
KHSO4 is potassium hydrogen sulfate;
KOAc is potassium acetate;
KOH is potassium hydroxide;
K3PO4 is tribasic potassium phosphate;
LCMS is liquid chromatography coupled to mass spectrometry (Rt = retention time)
LiOH is lithium hydroxide;
MeOH is methanol;
MgSO4 is magnesium sulfate;
NaH is sodium hydride;
NaHCO3 is sodium hydrogen carbonate;
Na2CO3 is sodium carbonate;
NaHSO3 is sodium bisulfate;
NaHSO4 is sodium hydrogen sulfate;
NaOH is sodium hydroxide;
Na2SO4 is sodium sulfate;
NH4Cl is ammonium chloride;
NMP is N-Methyl-2-pyrrolidone;
Pd / C is palladium on carbon;
Pd (PPh3) 4 is tetrakistriphenylphosphine palladium;
Pd (dppf) 2Cl2 is [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropaladium (II), complex with dichloromethane;
TBME is tert-butyl methyl ether;
THF is tetrahydrofuran;
THP is tetrahydropyran;
TLC is thin layer chromatography; Y
WSCDI is 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride.
The 1H nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were in all cases consistent with the proposed structures. The characteristic chemical shifts (δ) are given in parts per million low-field tetramethylsilane using conventional abbreviations for the designation of the main peaks: for example s, singlet; d, double up; t, triplet; c, quadruplet; m, multiplet; to width. The following abbreviations have been used for common solvents: CDCl3, deuterochloroform; d6-DMSO, deuterodimethylsulfoxide; and CD3OD, deuterometanol.
Mass spectra, MS (m / z), were recorded using electrospray ionization (ESI) or atmospheric pressure chemical ionization (APCI). When relevant, and unless otherwise indicated, the m / z data provided is for the 19F, 35Cl and 79Br isotopes.
High performance automated preparative liquid chromatography (Auto-HPLC)
Certain compounds of the Examples and the Preparations were purified using automated preparative high performance liquid chromatography (HPLC). The reverse phase HPLC conditions were in FractionLynx systems or in a Trilution system.
In the case of the Fractionlynx system, the Samples were processed dissolved in 1 ml of DMSO. Depending on the nature of the compounds and the results of a pre-analysis, purification was performed under acidic ("A-HPLC"), or basic ("B-HPLC") conditions at room temperature. A-HPLC was performed on a Sunfire Prep C18 OBD column (19 x 100 mm, 5 µm). B-HPLC was performed on an Xterra Prep MS C18 column (19 x 100 mm, 5 µm), both of
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Waters A flow rate of 18 ml / min was used, the mobile phase being A: water + 0.1% modifier (v / v) and B: acetonitrile + 0.1% modifier (v / v). For the acid processes the modifier was formic acid, and for the basic process the modifier was diethylamine. A binary LC Waters 2525 pump supplied the mobile phase with a composition of 5% B for 1 min and then varied from 5% to 98% B for 6 min followed by maintenance for 2 min with 98% of B.
Detection was achieved using a Waters 2487 double wavelength absorbance detector set at 225 nm followed in series by a Polymer Labs PL-ELS 2100 detector and a Waters ZQ 2000 4-way MUX mass spectrometer in parallel. The PL 2100 ELSD was set at 30 ° C with a nitrogen supply at 1.6 l / min. The Waters ZQ MS was adjusted with the following parameters:
Cone voltage in ES +: 30 v Capillary: 3.20 kv
Cone voltage in ES-: -30 v Capillary: -3.00 kv
Desolvation gas: 600 l / h
Source temperature: 120 ° C.
Sweep range 150-900 Da
The fraction collection was triggered by both MS and ELSD.
Quality control analysis (QC) was performed using an LCMS procedure. The acid processes were performed on a Sunfire C18 column (4.6 x 50 mm, 5 µm), and the basic processes were performed on a Xterra C18 column (4.6 x 50 mm, 5 µm), both of Waters. A flow rate of 1.5 ml / min was used, the mobile phase being A: water + 0.1% modifier (v / v) and B: acetonitrile + 0.1% modifier (v / v). For the acid processes the modifier was formic acid, and for the basic process the modifier was ammonia. A binary LC Waters 1525 pump produced a gradient elution of 5% to 95% B for 3 min followed by maintenance for 1 min with 95% B. Detection was achieved using a Waters MUX UV 2488 adjusted detector at 225 nm in series followed by a Polymer Labs PL-ELS 2100 detector and a Waters ZQ 2000 4-way MUX mass spectrometer in parallel. The PL 2100 ELSD was set at 30 ° C with a nitrogen supply at 1.6 l / min. The Waters ZQ MS was adjusted with the following parameters:
Cone voltage in ES +: 25 v Capillary: 3.30 kv
Cone voltage in ES-: -30 v Capillary: -2.50 kv
Desolvation gas: 800 l / h
Source temperature: 150 ° C.
Sweep range 160-900 Da
When the reverse phase Trilution system (T-HPLC) was used the conditions were as follows:
Mobile phase A: 0.1% formic acid in water
Mobile phase B: 0.1% formic acid in acetonitrile
Column: Phenomenex C18 Luna 21.5 mm x 15 cm with particle size of 5 micrometers
Gradient: 95-5% of A for 15 min, 15 min maintenance, 15 ml / min flow
UV: 200nm-400nm
Temperature: room temperature
Liquid chromatography coupled mass spectrometry
Unless performed using Auto-HPLC (under A-HPLC or B-HPLC conditions) as described above, or as specifically set forth in the Examples and Preparations that follow, the LCMS conditions were executed. according to one of the sets of conditions given below (when proportions of solvents are given, the proportions are by volume):
2-minute acid LCMS
Mobile phase A: 0.1% formic acid in water
Mobile phase B: 0.1% formic acid in 70% methanol: 30% isopropanol
Column: C18 phase Phenomenex 20 x 4.0 mm with particle size of 3 micrometers
Gradient: 98-10% A for 1.5 min, 0.3 min maintenance, 0.2 re-equilibration, 2 ml / min flow
UV: 210nm-450nm DAD
Temperature: 75 ° C
OR
Mobile phase A: 0.1% formic acid in water
Mobile phase B: 0.1% formic acid in acetonitrile
Column: C18 phase Phenomenex 20 x 4.0 mm with particle size of 3 micrometers
Gradient: 70-2% of A for 1.5 min, 0.3 min of maintenance, 0.2 of rebalancing, 1.8 ml / min of flow
UV: 210nm-450nm DAD
Temperature: 75 ° C
4.5-minute acid LCMS
Mobile phase A: 0.05% formic acid in water
5
10
fifteen
twenty
25
30
35
40
Four. Five
fifty
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Mobile phase B: acetonitrile Column: Phenomenex Gemini C18 45 x 45 mm with particle size of 5 micrometers Gradient: 80-50% A for 0.5 min, 50-2% A for 3 min, 1 min maintenance, 0.2 min rebalancing, 2.0 ml / min UV flow rate: 220nm-254nm DAD Temperature: 40 ° C LCMS 8 minutes acid Mobile phase A: 0.05% formic acid in water Mobile phase B: acetonitrile Column : Phenomenex Gemini C18 45 x 45 mm with 5 micrometer particle size Gradient: 80-50% of A for 0.5 min, 50-2% of A for 3 min, 4.5 min of maintenance, 0.2 min Rebalanced, 2.0 ml / min UV flow rate: 220nm-254nm DAD Temperature: 40 ° C 6-minute acid LCMS Mobile phase A: 0.1% formic acid in water Mobile phase B: 0.1 formic acid % in acetonitrile Column: C18 phase Waters Sunfire 50 x 4.6 mm with particle size of 5 micrometers Gradient: 95-5% A for 3 min, 1 min maintenance, 2 min re-equilibrated, 1.5 ml / min UV flow: 210nm-4 50nm DAD Temperature: 50 ° C 6-minute basic LCMS Mobile phase A: 0.1% ammonium hydroxide in water Mobile phase B: 0.1% ammonium hydroxide in acetonitrile Column: C18 phase Fortis 50 x 4.6mm with 5 micrometer particle size Gradient: 95-5% of A for 3 min, 1 min of maintenance, 2 min of rebalancing, 1 ml / min of UV flow: 210nm-450nm DAD Temperature: 50 ° C Acid LCMS 30 minutes Mobile phase A: 0.1% formic acid in water Mobile phase B: 0.1% formic acid in acetonitrile Column: Phenomenex C18 phase Gemini 150 x 4.6 mm with 5 micrometer particle size Gradient: 98-2% A for 18 min, 2 min maintenance, 1 ml / min UV flow: 210nm-450nm DAD Temperature: 50 ° C 30-minute basic LCMS Mobile phase A: 10 mM ammonium acetate in water Mobile phase B : 10 mM ammonium acetate in methanol Column: Phenomenex Fenil Hexyl 150 x 4.6 mm with 5 micrometer particle size Gradient: 98-2% A for 18 min, 2 min maintenance, 1 ml / min of UV flow: 210nm-450nm DAD Temperature: 50 ° C
In the tabulated experimental details that follow, the Examples and Preparations were prepared according to the corresponding reference procedure (ie, Procedure A, Procedure B, Preparation 15, etc.). The person skilled in the art will understand that, in the synthesis of any specific Example or Preparation, it may be desirable to make slight variations in the reaction conditions of the reference procedure (for example, with respect to the solvent, temperature, etc.).
Example 1
5-Chloro-6-isobutoxypyridin-3-yl) oxyl-3-cyano-N- (methylsulfonyl) benzamide image11
5
10
fifteen
twenty
25
30
35
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Procedure A
4 - [(5-Chloro-6-isobutoxypyridin-3-yl) oxy] -3-cyanobenzoic acid (Preparation 1, 0.17 g, 0.49 mmol), methanesulfonamide (0.093 g, 0.98 mmol) were suspended and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.175 ml, 1.0 mmol) in dichloromethane (3.0 ml). Then N - [(dimethylamino) (3 H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridine-3-yloxy) methylene] -N-methylmethanamine (0.195 g, 0.51 mmol) hexafluorophosphate was added and The mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 3 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was taken up in EtOAc (15.0 ml) and washed twice with an aqueous solution of hydrochloric acid (2.0 M, 10.0 ml). The organic phase was then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The crude residue was dissolved in EtOAc (1.0 ml) and then heptane (10.0 ml) was added slowly until a solid formed. The solid was collected by filtration and then further purified by silica gel column chromatography (ISCO®, gradient 0-50% EtOAc in heptane, 12 g) to give the title compound as a colored solid. white (0.038 g, 18%):
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.98 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 2.04-2.09 (m, 1 H), 3.35 (s, 3H), 4.12 (d, 2H), 7.07 (d, 1 H), 8.10-8.13 (m, 2H), 8.18 (d, 1 H), 8.45 (d , 1 HOUR). LCMS Rt = 1.93 minutes MS m / z 424 [MH] +.
Example 2
4 - ({5-Chloro-6 - [(3,3-difluorocyclobutyl) methoxy] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image12
Procedure B
4 - ({5-Chloro-6 - [(3,3-difluorocyclobutyl) methoxy] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluorobenzoic acid (Preparation 8, 0.155 g, 0.38 mmol) was dissolved, N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.115 g, 0.57 mmol), DMAP (0.070 g, 0.57 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine ( 0.243 ml, 1.4 mmol) in dichloromethane (10.0 ml). Methanesulfonamide (0.054 g, 0.57 mmol) was then added and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 16 hours. The solvent was removed in vacuo. The residue was purified by preparative reverse phase HPLC (Trilution procedure) to provide the title compound (0.073 g, 43%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.40-2.60 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.40 (m, 2H), 7.15 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H). LCMS Rt = 4.36 minutes MS m / z 481 [M] -.
Example 3
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image13
Procedure C
To a solution of methanesulfonamide (441 mg, 4.64 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (18 ml) were added sodium hydride (60% dispersion in oil, 186 mg, 4.64 mmol) and 4 - [(5-chloro- 4-methylphenyl 6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluorobenzoate (Preparation 9, 1,006 g, 2.32 mmol). The reaction mixture was heated to 65 ° C and was
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stirred for 16 hours. The reaction was cooled to 0 ° C before the addition of 1 M aqueous solution of hydrogen chloride (20 ml) and EtOAc (20 ml). The organic extracts were separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to a colorless solid. The crude material was dissolved in dichloromethane (10 ml), washed with water (2 x 5 ml) and dried over sodium sulfate. The organic extracts were concentrated in vacuo to give a solid.
5 colorless which was suspended in heptane / acetone 9: 1 (14 ml). The solid was filtered, washed with cold eluent (heptane / acetone 9: 1, 10 ml) and dried to give the title compound as a colorless solid (792 mg):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42-1.43 (d, 6H), 3.44 (s, 3H), 5.30-3.39 (m, 1 H), 6.63- 6.68 (m, 1 H), 7.48-7.49 (d, 1 H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.70-8.73 (d, 1 H) .
10 LCMS Rt = 1.58 minutes MS m / z 421 [MH] +, 419 [MH] -.
Example 4
3-Chloro-N- (methylsulfonyl) -4 - [(2-piperidin-1-ylpyrimidin-5-yl) oxy] benzamide image14
To a solution of methyl 3-chloro-4-fluorobenzoate (23.6 mg, 0.125 mmol) and 2-piperidin-1-ylpyrimidin-5-ol
15 (Preparation 10, 22.4 mg 0.125 mmol) in pyridine (0.5 ml) cesium carbonate (122 mg, 0.375 mmol) and copper powder (16 mg, 0.25 mmol) were added and the reaction mixture stirred at 120 ° C for 16 hours. The reaction mixture was filtered and evaporated in vacuo. Water (1 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (3 x 1 ml). The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (0.7 ml), aqueous lithium hydroxide solution (0.7 ml of 1 M solution, 0.7 was added
20 mmol) and the reaction was stirred at 30 ° C for 16 hours. The reaction was evaporated in vacuo and a 1M aqueous solution of hydrochloric acid (0.7 ml) was added. The mixture was extracted three times with EtOAc (3 x 1 ml), the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The resulting residue, methanesulfonamide (11.9 mg, 0.125 mmol), DMAP (45.8 mg, 0.375 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (55 mg, 0.28 mmol) were dissolved in dichloromethane (1 ml) and stirred at 30 ° C for 16 hours
25 before evaporation under vacuum. The residue was purified on an HPLC column (YMC-pack ODS-AQ 150 x 30mm x 5 µm, acetonitrile-water gradient (0.1% trifluoroacetic acid)) to provide the title compound (5.23 mg, 12.7 mmol). LCMS Rt = 3,331 minutes MS m / z 411 [MH] +. LCMS conditions
Column
Welch XB-C18 2.1 x 50mm 5 µm
Temperature
50 ° C
Mobile phase A
0.0375% trifluoroacetic acid in water
B mobile phase
0.01875% trifluoroacetic acid in acetonitrile
Gradient - Initial
10% of B
Time 0.00 min
10% of B
Time 0.50 min
10% of B
Time 4.00 min
100% B
Time 4.30 min
10% of B
Time 4.70 min
10% of B
Flow
0.8 ml / min
Injection volume
2 µl
Agilent 1200
HPLC / 1956 MSD / SEDEX 75 ELSD
Ionization mode
API-ES

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(continuation)
Positive Polarity
Example 5 5-Chloro-2-fluoro-N- (methylsulfonyl) -4- (quinolin-3-yloxy) benzamide image15
To a solution of quinolin-3-ol (18.1 mg, 0.125 mmol) and methyl 5-chloro-2,4-difluorobenzoate (Preparation 11, 25.9 mg, 0.125 mmol) in pyridine (0.5 ml) Cesium carbonate (82 mg, 0.25 mmol) and 16 mg (0.25 mmol) of copper powder (16 mg, 0.25 mmol) were added and the resulting mixture was stirred at 120 ° C for 16 hours. After a period of cooling, the mixture was filtered and evaporated in vacuo. Water (1 ml) was added and the mixture was extracted 3
10 times with EtOAc (3 x 1 ml), the combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo.
To a solution of this residue in THF (0.7 ml) was added a 1 M aqueous solution of lithium hydroxide (0.7 ml) and the mixture was stirred at 30 ° C for 16 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo, 1M aqueous hydrochloric acid (0.7 ml) was added and extracted with EtOAc (3 x 1 ml). The combined organic phases were dried over sulfate
Anhydrous sodium, filtered and evaporated in vacuo.
To this residue were added methanesulfonamide (28.6 mg 0.300 mmol) and a solution of DMAP (24.4 mg, 0.200 mmol) and EDCI (38.3 mg, 0.200 mmol) in dichloromethane (1 ml). The solution was stirred at 30 ° C for 16 hours and evaporated in vacuo. The resulting residue was purified on an HPLC column (Sepax BR-C18 100 x 21.2mm x 5 µm, acetonitrile-water gradient (0.1% trifluoroacetic acid)) to provide the title compound (3.81 mg ,
20 7.50 µmol). LCMS Rt = 2,099 minutes MS m / z 393 [MH] -. LCMS procedure
Column
Welch XB-C18 2,1x50mm 5µm
Temperature
50 ° C
Mobile phase A
0.05% NH4OH in water
B mobile phase
100% acetonitrile
Gradient - Initial
5% of B
Time 0.00 min
5% of B
Time 0.50 min
5% of B
Time 3.40 min
100% B
Time 4.20 min
100% B
Time 4.21 min
5% of B
Time 4.70 min
5% of B
Flow
0.8 ml / min
Injection volume
2 µl
Agilent 1200
HPLC / 1956 MSD / SEDEX 75 ELSD
Ionization mode
API-ES
Polarity
Negative

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Example 6 2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4 - [(6-nitropyridin-3-yl) oxy] benzamide image16
Potassium carbonate (0.220 g, 1.59 mmol) was added to a stirred solution of 2,5-difluoro-4-hydroxy-N
5 (methylsulfonyl) benzamide (Preparation 34, 0.200 g, 0.796 mmol) and 5-bromo-2-nitropyridine (0.160 g, 0.836 mmol) in DMSO (2.5 ml) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then at 60 ° C for 24 hours. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and 2M aqueous HCl to ensure that the aqueous phase was acidic. The organic phase was separated and further washed with citric acid, water and saturated saline, then dried over magnesium sulfate, filtered, evaporated in vacuo and triturated.
10 in diethyl ether to produce the title compound (0.188 g, 60%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.28 (s, 3H), 6.90 -6.98 (m, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.62 -7.70 (m , 1 H) 8.25 (d, 1 H) 8.30 (s, 1 H) MS m / z 372 [MH]
Example 7
15-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (1-fluoro-1-methylethyl) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image17
Procedure E
Potassium tert-butoxide (6.4 mg, 0.057 mmol) was added to a suspension of methanesulfonamide (5.4 mg, 0.057 mmol) in THF (1.0 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Then 520-4-methylphenyl chloro-4 - {[5-chloro-6- (1-fluoro-1-methyl ethyl) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluorobenzoate (Preparation 36, 20.8 mg , 0.046 mmol) and the mixture was stirred at 60 ° C for 6 hours. Methanesulfonamide (2.7 mg, 0.029 mmol) and potassium tert-butoxide (3.2 mg, 0.029 mmol) were added and the mixture was stirred for a further 2 hours. The reaction was kept under stirring at room temperature for 16 hours, then concentrated in vacuo and the residue was partitioned between DCM (15 ml) and 10% aqueous citric acid solution (15 ml). The organic phase was then washed with
Water (15 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to yield a crude oil. The oil was triturated in heptane (10 ml) to produce the title compound as a white solid (5.6 mg, 7%):
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.78-1.83 (d, 6H), 3.36 (s, 3H), 7.08-7.11 (d, 1 H), 7.61 ( d, 1 H), 7.93-7.95 (d, 1 H), 8.26-8.27 (d, 1 H)
30 LCMS Rt = 1.70 minutes MS m / z 439 [MH] +.
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Example 8 5-Chloro-4 - [(5-cyano-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image18
Procedure F
5 Potassium carbonate (232 mg, 1.68 mmol) was added to 5-hydroxy-2-isopropoxycinotinonitrile (Preparation 76, 100 mg, 0.56 mmol) and 5-chloro-2,4-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide (Preparation 28, 150 mg, 0.56 mmol) in DMSO (7 ml) and the mixture was heated at 90 ° C for 16 hours. The reaction was stopped by pouring it into saturated aqueous ammonium chloride (15 ml) and extracted with DCM (3 x 30 ml). The combined organic extracts were washed with saturated saline solution (2 x 30 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The product in
The crude was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 5% MeOH in DCM to give the title compound as a white solid (29 mg, 12%):
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.37 (d, 6H), 5.34 (m, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H) , 8.31 (d, 1 H), 8.43 (d, 1H), 12.30 (a, 1 H). CH3-SO2 masked by water at 3.33 ppm in d6-DMSO. LCMS Rt = 2.64 minutes MS m / z 426 [MH]
15 Example 9
4 - {[5-Chloro-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] oxy} -N- (methylsulfonyl) benzamide image19
Procedure G
Methanesulfonamide (8.4 mg, 0.088 mmol) and bis (tert-butylcarbonyloxy) iodobenzene (38.5 mg, 0.095) were dissolved
20 mmol) in isopropyl acetate (2.50 ml). 4 - {[5-Chloro-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] oxy} benzaldehyde (Preparation 33, 26.5 mg, 0.088 mmol) was added and the mixture was stirred for 5 minutes. (Bis [rhodium (α, α, α ', α'tetramethyl-1,3-benzenedipropionic acid)]) (Rh2 (esp) 2) (4.5 mg, 0.006 mmol) was added and the mixture was stirred at temperature atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to yield the title compound, which was purified by A-HPLC:
25 LCMS Rt = 2.29 minutes MS m / z 393 [MH] -, 395 [MH] +.
Example 10
5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (oxetan-3-yloxy) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image20
5
10
fifteen
twenty
25
30
35
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Procedure H
5-Chloro-4 - [(5-chloro-6-fluoropyridin-3-yl) oxy] -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide (Example 19, 0.147 g, 0.37 mmol), oxetan- 3-ol (0.082 g, 1.11 mmol) and Cs2CO3 (0.362 g, 1.11 mmol) in DMSO (1.0 ml) in a tightly sealed vial and heated at 100 ° C for 1 hour. The reaction was diluted with EtOAc (15 ml) and washed with 10% aqueous citric solution (10 ml), and water (10 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to yield a solid (175 mg). The solid was triturated with heptane / acetone (9: 1), and then with TBME, DCM and MeOH to produce the title compound as a white solid (19 mg, 11%). The filtrates were combined and concentrated in vacuo to yield a crude solid, which was purified by reverse phase chromatography (Redisep C18 13 g) eluting with 5 to 80% MeCN in water. The fractions were combined, diluted with EtOAc (300 ml), washed with 10% aqueous citric solution (10 ml), water (2 x 10 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to yield a crude solid (100 mg), which was triturated in MeOH (3 ml) to yield the title compound as a white solid. (45 mg, 27%). The overall yield is 64 mg (38%):
LCMS Rt = 1.54 minutes. MS m / z 451 [MH] +. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.35 (s, 3H), 4.73-4.77 (m, 2H), 5.00-5.03 (m, 2H), 5.64-5 , 70 (m, 1 H), 6.83-6.86 (d, 1 H), 7.76-7.77 (d, 1 H), 7.89-7.91 (m, 2H)
Example 11
4 - ({5-Chloro-6- [isopropyl (methyl) amino] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image21
Procedure I
Triethylamine (35 µl, 0.25 mmol) and isopropylmethylamine (15 µl, 0.14 mmol) were added to a solution of 4 - [(5-chloro-6fluoropyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro- N- (methylsulfonyl) benzamide (Preparation 30, 0.040 g, 0.105 mmol) in DMSO (1.00 ml) and the mixture was stirred at 60 ° C for 16 hours in a sealed vial. Isopropylmethylamine (15 µl, 0.14 mmol) was added and the mixture was stirred at 70 ° C for 16 hours. An additional amount of isopropylmethylamine (15 µl, 0.14 mmol) was added and the mixture was stirred at 70 ° C for 16 hours. The reaction mixture was then partitioned between EtOAc (10 ml) and water (10 ml). The organic phase was washed with saturated saline (20 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. It was purified by reverse phase chromatography (Redisep® C18 13 g) eluting with 5 to 70% MeCN in water to yield a white solid (250 mg) that was suspended in water, sonicated for 10 minutes and filtered. To produce the title compound as a white solid (7.0 mg, 15%):
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.12-1.14 (d, 6H), 2.71 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.98-4.05 (m, 1H), 7.10-7.15 (c, 1H), 7.72-7.77 (c, 1H), 7.79-7.80 (d, 1H), 8.13-8 , 14 (d, 1H), 12.22 (a, 1H). LCMS Rt = 1.60 minutes. MS m / z 434 [MH] +
Example 12
4 - {[5-Chloro-6- (2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image22
5
10
fifteen
twenty
25
30
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J procedure
NaH (0.023 g, 0.57 mmol) and 1,1,1-trifluoropropan-2-ol (0.03 ml, 0.29 mmol) were added to a solution of 4 - [(5-chloro-6-fluoropyridin-3 -yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide (Preparation 30, 0.055 g, 0.14 mmol) in THF and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted in EtOAc (10 ml) and washed with water (2 x 5 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by preparative HPLC to provide the title compound:
LCMS Rt = 3.36 minutes. MS m / z 473 [MH] -Example 13 5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (3,3,3-trifluoropropoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluoro-N- ( methylsulfonyl) benzamide image23
Procedure D
4-Methylphenyl 5-chloro-2,4-difluorobenzoate (Preparation 26, 150 mg, 0.53 mmol) was added to a solution in DMSO (5 ml) of 5-chloro-6- (3,3,3- trifluoropropoxy) pyridin-3-ol (Preparation 95, 134 mg, 0.56 mmol) and K2CO3 (147 mg, 1.06 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Subsequently, DBU (135 µl, 0.90 mmol) and methanesulfonamide (56 mg, 0.58 mmol) were added to the reaction and heated for 2 h at 50 ° C. The reaction was stopped with water and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were dried and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by reverse phase chromatography to give the title compound as a white solid (170 mg):
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.80 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.60 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7, 95 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.15 (m, 1 H). LCMS Rt = 3.13 minutes MS m / z 489 [MH] -
Example 14
4 - [(5-Chloro-6-isobutoxypyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide image24
Procedure L
A solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide in THF (0.66 ml, 0.66 mmol) was added to a solution of 4 - [(5-chloro-6isobutoxypyridin-3-yl) oxy] benzamide (Preparation 31, 0.090 g, 0.281 mmol) in THF (3 ml) at room temperature. After 30 minutes, methanesulfonyl chloride (0.052 ml, 0.672 mmol) was added and the mixture was stirred for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo, dissolved in DMSO (1.5 ml) and purified by reverse phase chromatography (Redisep® C18 of 26 g) eluting with 5 to 95% MeCN (with 5% ammonia) in water The fractions carrying the product were combined and concentrated in vacuo. The residue was then partitioned between EtOAc (15 ml) and aqueous HCl (2 M, 15 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to yield the title compound as a solid (18.5 mg, 17%):
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1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.04 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.11 (m, 1 H), 3.35 (s, 3H), 4.14 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.64 (d, 1 H), 7.90-7.93 (m, 3H). LCMS Rt = 1.64 minutes. MS m / z 399 [MH] +
Example 15 4- (5-Chloro-6-methoxypyridin-3-yloxy) -N- (cyclopropylsulfonyl) -2,5-difluorobenzamide diethylamine salt image25
Cyclopropanesulfonamide (282.2 mg, 2.33 mmol) was added to a mixture of 4- (5-chloro-6 acid lithium salt
Methoxypyridin-3-yloxy) -2,5-difluorobenzoic acid (Preparation 17, 59.2 mg, 0.176 mmol), N hexafluorophosphate
[(dimethylamino) (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylene] -N-methylmethanamine (0.174 g, 0.458 mmol), N, N10 diisopropylethylamine (418 µl, 2.40 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (6.1 mg, 0.499 mmol) in DCM (15 ml) and DMF (0.15
ml), after stirring at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was heated to 50 ° C
for 18 hours in a nitrogen atmosphere, it was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. He
The crude residue was partitioned between aqueous HCl (0.5 M, 15 ml) and DCM (30 ml). The organic phase was washed with HCl
aqueous (0.5 M, 2 x 15 mL), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to provide a yellow solid (62 mg), which was purified by preparative B-HPLC to provide the compound of the title in form
of diethylamine salt.
LCMS Rt = 3.28 minutes MS m / z 419 [MH] +
Example 16
4- (5-Chloro-6-cyclobutoxypyridin-3-yloxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image26
2,4,5-Trifluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide (Preparation 27, 0.317 g, 1.25 mmol), 5-chloro-6cyclobutoxypyridine-3-ol (Preparation 19, 0.250 g, 1.25 mmol) were suspended and potassium carbonate (0.346 g, 2.50 mmol) in DMSO (16 ml) and heated at 90 ° C for 48 hours. The reaction was diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3 x 20 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to
25 empty. The crude residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 20% EtOAc (with 0.5% AcOH) in heptane to give the title compound as a white solid (64 mg, 12% ):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.71 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 2.24 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3, 43 (s, 3H), 5.23 (m, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 8.70 (s, 1 H).
30 LCMS Rt = 3.56 minutes. MS m / z 433 [MH] +
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Example 18 N- (sec-butylsulfonyl) -4 - [(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluorobenzamide image27
Potassium carbonate (0.134 g, 1.01 mmol) was added to a stirred solution of N- (sec-butylsulfonyl) -2.4.5
5 trifluorobenzamide (Preparation 68, 0.090 g, 0.30 mmol) in DMSO (1 ml). After 10 minutes, a solution of 5-chloro-6-methoxypyridin-3-ol (Preparation 77, 0.088 g, 0.51 mmol) in DMSO (2 ml) was added at room temperature. The mixture was heated at 90 ° C for 72 hours. The reaction mixture was diluted with water (25 ml) and extracted with EtOAc (3 x 25 ml). The combined organic extracts were washed with water (25 ml), dried over magnesium sulfate, filtered, and evaporated in vacuo. The resulting crude product was purified by
10 silica gel chromatography eluting with 0 to 66% EtOAc in heptane to yield the title compound (0.068 g):
1H NMR (400 MHz; in CDCl3): δ 0.90 (m, 1 H), 1.30 (m, 1 H), 1.50 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H) , 2.00 (m, 1 H), 4.00 (s, 3H), 6.45 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H). LCMS Rt = 3.46 minutes. MS m / z 435 [MH] +
15 Example 19
5-Chloro-4 - [(5-chloro-6-fluoropyridin-3-yl) oxy] -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image28
5-Chloro-4- (5-chloro-6-fluoropyridin-3-yloxy) -2-fluorobenzoic acid (Preparation 162, 6,100 g, 19.60 mmol), 4-dimethylaminopyridine (2,330 g, 19.06 mmol were suspended ), N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride
20 (5,480 g, 28.59 mmol) and methanesulfonamide (2,720 g, 28.59 mmol) in DCM (20 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, quenched with 1M aqueous HCl and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by reverse phase chromatography to give the title compound as a white solid (4.50 g):
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.40 (s, 3H), 3.10 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H) , 8.30 (m, 1 H). 25 LCMS Rt = 2.93 minutes MS m / z 397 [MH] +
Example 20
5-Chloro-2-fluoro-4 - [(1-isopropyl-1H-indazol-5-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide image29
5
10
fifteen
twenty
25
30
35
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12-05-2014
Sodium hydride (60% in mineral oil, 0.012 g, 0.306 mmol) was added to a solution of 1-isopropyl-1H-indazol 5-ol (Preparation 39, 0.045 g, 0.225 mmol) in THF (3.0 ml) while The reaction was cooled in an ice bath and stirred for 40 minutes. Then 5-chloro-2,4-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide (Preparation 28, 0.076 g, 0.28 mmol) was added and the reaction was heated at 60 ° C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with EtOAc (25.0 ml) and washed with water (30.0 ml), followed by saturated saline (30.0 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, concentrated in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 2% methanol in DCM to yield the title compound as a white solid ( 8.3 mg):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.62 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.91-4.97 (m, 1 H) , 6.53 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.32 ( d, 1H), 10.03 (s, 1 H). LCMS Rt = 3.31 minutes. MS m / z 426 [MH] +
Example 21
5-Chloro-4 - [(5-chloro-6-cyclopropylpyridin-3-yl) oxy] -2-fluoro-N- (methanesulfonyl) benzamide image30
4-Methylphenyl 5-chloro-4 - [(5-chloro-6-cyclopropylpyridin-3-yl) oxy] -2-fluorobenzoate (Preparation 70, 0.285 g, 0.659 mmol) and methanesulfonamide (0.069 g, 0.725 mmol) ) in acetonitrile (3.0 ml). 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido [1,2-a] azepine (0,110 ml, 0.737 mmol) was added and the mixture was stirred at 50 ° C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo, diluted with DCM (15.0 ml), washed with water (15.0 ml), and then with a 10% solution of aqueous citric acid (15.0 ml), followed by water (2 x 15.0 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to provide a solid, which was triturated in a heptane / acetone mixture (9: 1, 10.0 ml) to yield the title compound as a white solid (0.208 g, 0.496 mmol, 75%):
LCMS Rt = 1.29 minutes MS m / z 419 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05-1.14 (m, 4H), 2.50-2.56 (m, 1 H), 3.43 (s, 3H), 6.62 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H ), 8.65-8.69 (a, 1 H).
The compound of Example 21 was also prepared according to the following procedure. To a solution of 5-chloro-4 - [(5-chloro-6-cyclopropylpyridin-3-yl) oxy] -2-fluorobenzoic acid (Preparation 265, 45.0 g, 131.52 mmol) in tetrahydrofuran (180 ml ) at room temperature methanesulfonamide (25.02 g, 263.04 mmol), N-ethyl-Ndiisopropylpropan-2-amine (68.81 ml, 394.56 mmol) and 1-propanophosphonic acid cyclic anhydride (167, 36 g, 263.04 mmol as a 50% solution in ethyl acetate) and the mixture was stirred and heated at 70-75 ° C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure at 45 ° C and water (450 ml) was added, and the resulting suspension was stirred for 30 minutes, filtered and dried. The crude product was dissolved in 2-propanol (1285 ml) at 85 ° C and cooled slowly for 16 hours. The resulting suspension was filtered, washed with 2-propanol (2 x 40 ml) and dried to give the title compound as an off-white solid (46 g, 83%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 -1.17 (m, 4H), 2.54 (tt, 1H), 3.44 (s, 3H), 6.62 (d, 1H), 7.41 (d, 1 H), 8.21 (d, 1H), 8.24 (d, 1 H), 8.67 (da, 1 H) HPLC Rt = 6.14 minutes
5
10
fifteen
twenty
25
30
E11741280
12-05-2014
Example 22 5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluoro-N- (methanesulfonyl) benzamide image31
Methanesulfonamide (0.867 g, 9.12 mmol), N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (2.40 ml, 13.8 mmol) and 2,4,6-2,4,6-trioxide were added tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan in EtOAc (8.15 ml, 13.7 mmol) to a solution of 5-chloro-4 - {[5-chloro-6- (1,1, 3,3-tetrafluoropropoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluorobenzoic acid (Preparation 72, 1.97 g, 4.56 mmol) in THF (40.0 ml) and the mixture was stirred at reflux temperature for 16 hours The reaction mixture was concentrated in vacuo and then diluted with EtOAc (40.0 ml). The organic extracts were washed with water (2 x 40.0 ml), dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to yield a solid. The resulting solid was suspended in propan-2-ol (20.0 ml) and reflux was stirred until complete dissolution. The title compound was isolated by filtration after cooling as a pale yellow solid (1.62 g, 2.65 mmol, 58%):
LCMS Rt = 2.56 minutes. MS m / z 509 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.42 (s, 3H), 4.76-4.83 (m, 2H), 5.93-6.22 (m , 1 H), 6.60 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.65-8 , 69 (a, 1 H).
The compound of Example 22 is also prepared according to the following procedure,
Procedure M:
5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (1,1,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluorobenzoic acid (Preparation 72, 30.2 g, 0.699 mmol) and methanesulfonamide (13.5 g, 0.142 mol) in tetrahydrofuran (150 ml). Then N-ethyl-N-diisopropylpropan-2-amine (37 ml, 0.212 mol) and cyclic anhydride of 1-propanophosphonic acid in ethyl acetate (50% solution by weight, 120 ml, 0.200 mol) and the The mixture was stirred at reflux temperature for 18 hours. After cooling the reaction to room temperature, the solution was concentrated in vacuo and the residue was suspended in water (150 ml), and then extracted with ethyl acetate (150 ml). The organic phase was separated and washed with water (2 x 150 ml). The organic phase was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a beige solid. The solid was suspended in isopropanol (375 ml), heated to 100 ° C and stirred until complete dissolution was observed. The solution was cooled to room temperature and the solid obtained was collected by filtration. The title compound was isolated as a pale yellow solid (30.98 g, 87%).
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3.45 (s, 3H), 4.82 (m, 2H), 5.96-6.25 (tt, 1 H), 6.62 (d, 1 H ), 7.57 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.70 (da, 1 H) HPLC Rt = 6.489 minutes.
The following Examples were prepared by Procedure A, as described for Example 1 above, using the appropriate Preparations and conditions.
Ex.
Data Name
2. 3
4 - [(5-Chloro-6-isobutoxypyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.97 (s, 3H) , 0.99 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 12.21 (a, 1 H)
24
4 - {[5-Chloro-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.72-1.89 (m, 2H), 1,952.09 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.51-3.63 (m, 2H), 3.91-4, 02 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 6.42-6.50 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.58-7.67 (m, 1H) , 7.82 (s, 1 H).

E11741280
12-05-2014
(continuation)
Ex.
Data Name
25
4 - [(5-Chloro-6-methoxypyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 3.20 (s, 3H), 3 , 89 (s, 3H), 6.66-6.77 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 8.02 (s, 1H ).
26
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4 - {[2 (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] oxy} benzamide LCMS Rt = 3.39 min. MS m / z 398 [MH] +, 396 [MH]
27
4 - {[5-Chloro-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.4 (3H, s), 5.0 (2H, c), 7.2 (1H, m), 7.8 (1H, m), 8.1 (1H, s), 8.2 (1H , s).
28
4 - ({5-Chloro-6 - [(1-methylcyclopropyl) methoxy] pyridin-3yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.40 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.90 (s, 1H) , 7.65 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
29
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -2,3,6-trifluoroN- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (d, 6H), 3.07 (s, 3H), 5.24 (m, 1H), 6.30-6.37 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
30
5-Chloro-4 - ({5-chloro-6 - [(1-methylpiperidin-4il) oxy] pyridin-3-yl} oxy) -2-fluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.73-2.38 (m, 9H), 2,562.70 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 5.01-5.11 (m, 1H), 6.32 ( d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.71-7.87 (m, 2H).
31
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -2,6-difluoroN- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (d, 6H), 3, 20 (s, 3H), 5.27 (m, 1H), 6.40 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H).
32
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -3,5-difluoroN- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.32 (d, 6H), 3, 10 (s, 3H), 5.25 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.72-7.80 (m, 3H). LCMS Rt = 7.58 min.

The following Examples were prepared by Procedure B, as described for Example 2 above, using the appropriate Preparations and conditions.
Ex.
Data Name
33
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -3-fluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.3 (d, 6H), 3 , 3 (s, 3H), 5.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.05 (s, 1 HOUR).
3. 4
4 - [(6-tert-Butoxy-5-chloropyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoroN- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.6 (s, 9H ), 3.4 (s, 3H), 6.6 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (m, 1H).
35
4 - {[5-Chloro-6- (cyclopropylmethoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2,5difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 3.63 min. MS m / z 433 [MH] +
36
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -2-fluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (d, 6H), 3.37 (s, 3H), 5.21-5.32 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.83 ( s, 1H), 8.02 (t, 1H).
37
5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (tetrahydro-2 H -pyran-4-yloxy) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.80-1.97 (m, 2H), 2,072.18 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.60-3.72 (m, 2H), 3.98-4 , 07 (m, 2H), 5.26-5.33 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8, 20 (d, 1 H).

The following Examples were prepared by Procedure C, as described for Example 3 above, using the appropriate Preparations and conditions.
Ex.
Data Name
38
5-Chloro-4 - [(5-chloro-6-isobutoxypyridin-3-yl) oxy] -2-fluoroN- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.97 (s, 3H ), 0.99 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.07 (d, 1H)

E11741280
12-05-2014
(continuation)
Ex.
Data Name
39
5-Chloro-4 - [(5-chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -2fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.37 (d, 6H), 3.07 (s, 3H), 5.23 (m, 1H), 6.36 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.89 (s , 1 HOUR).
40
- ({5-Chloro-6- [d7-propan-2-yloxy] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3.44 (s, 3H), 6.64-6.68 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.69-8.73 (d , 1 HOUR). LCMS Rt = 1.61 min. MS m / z 428 [MH] +. It contained up to 50% of analog D8. Confirmed by: LCMS Rt = 1.61 min. MS m / z 427 [MH]
41
4 - ({5-Chloro-6- [2-d1-propan-2-yloxy] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.42 (s, 6H), 3.44 (s, 3H), 6.64-6.68 (m, 1H), 7.48-7.49 (d, 1H), 7.92-7, 97 (m, 2H), 8.71 (a, 1H).
42
5-Chloro-4 - ({5-chloro-6- [d7-propan-2-yloxy] pyridin-3-yl} oxy) -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3.44 (s, 3H), 6.57-6.60 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.92-7.93 (m, 1H), 8.22-8, 24 (d, 1H), 8.66 (a, 1H).

The following Example was prepared by Procedure D, as described for Example 13 above, using the appropriate Preparations and conditions.
Ex.
Data Name
43
5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy) pyridin-3-yl] oxy} 2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz d6-DMSO): δ 1.5 (d, 3H), 3.3 (s, 3H), 5.8 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.95 (m, 1H) , 8.03 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H).

The following Examples were prepared by Procedure E, as described for Example 7 above, using the appropriate Preparations and conditions.
Ex.
Data Name
44
5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (1,1-difluoroethyl) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluoroN- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 2, 01-2.10 (t, 3H), 3.37 (s, 3H), 7.20-7.23 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.95-7.96 ( d, 1H), 8.30-8.31 (d, 1H)

E11741280
12-05-2014
(continuation)
Ex.
Data Name
Four. Five
4 - {[5-Chloro-6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.35 (s, 3H), 4.70 (t, 2H), 5.85-6.16 (m, 1H), 6.60-6.68 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.84-7.94 (m, 2H).
46
5-Chloro-4 - ({5-chloro-6- [2-d1-propan-2-yloxy] pyridin-3-yl} oxy) -2fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.40 (s, 6H), 3.42 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.55-8.70 (a, 1H).
47
2,5-Difluoro-4 - [(6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -N (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.33-1.34 (d, 6H), 3 , 35 (s, 3H), 5.19-5.29 (m, 1H), 6.76-6.80 (c, 1H), 6.79-6.81 (d, 1H), 7.48 -7.51 (m, 1H), 7.62-7.66 (c, 1H), 7.98-7.99 (d, 1H).
48
5-chloro-4 - {[5-chloro-6- (1-hydroxy-1-methylethyl) pyridin-3-yl] oxy} -2fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 2.12 min. MS m / z 437 [MH] +
49
4 - [(5-Chloro-6-isobutylpyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.90-0.91 ( d, 6H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.73-2.75 (d, 2H), 3.34 (s, 3H, below the H2O peak), 7.31- 7.35 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.81-7.82 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 12.24 (a, 1 HOUR).
fifty
4 - [(5-Chloro-6-cyclopropylpyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.02-1.04 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 2.49-2.56 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.59 -7.60 (d, 1H), 7.657.69 (m, 1H), 8.20 (d, 1H).
51
4 - [(6-tert-Butyl-5-chloropyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.50 (s, 9H) , 3.35 (s, 3H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.56-7.57 (d, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 8 , 26-8.27 (d, 1 H).
52
5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (2,2-difluoroethoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3, 40 (s, 3H), 4.60 (m, 2H), 6.20 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.95 (s, 1H ), 8.20 (d, 1 H).
53
5-Chloro-4 - ({5-chloro-6- [2-fluoro1- (fluoromethyl) ethoxy] pyridin-3-yl} oxy) -2-fluoroN- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, d4-CD3OD ): δ 3.35 (s, 3H), 4.71 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 5.69 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7, 77 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.97 (d, 1H).
54
5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (difluoromethoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluoroN- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.45 (s, 3H), 6.67 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8, 67 (d, 1 H).
55
5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (cyclopropyloxy) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluoroN- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 0.87 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8, 24 (d, 1H), 8.66 (d, 1H).
56
5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) pyridin-3yl] oxy} -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.43 (s, 3H), 4.90 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8 , 24 (d, 1H), 8.66 (a, 1H)
57
5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (2-fluoro-2-methylpropoxy) pyridin-3-yl] oxy} 2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.53 (d, 6H), 3.43 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 6.57 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.92 ( d, 1H), 8.23 (d, 1H.)
58
5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ 2.06 (s, 3H), 5.04 (c, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).

E11741280
12-05-2014
(continuation)
Ex.
Data Name
59
4 - [(5-Chloro-6 - {[2-d3-methyl-d6-propan-2-yl] oxy} pyridin-3-yl) oxy] 2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.34 (s, 3H), 7.17 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.05 ( d, 1H), 12.21 (a, 1H).
60
5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (1,1-difluoro-2-methylpropyl) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; CD3OD) : δ 1.05-1.06 (d, 6H), 2.78-2.92 (m, 1H), 7.22-7.25 (d, 1H), 7.677.68 (d, 1H), 7.95-7.97 (d, 1H), 8.34 (d, 1H).

The following Examples were prepared by Procedure F, as described for Example 8 above, using the appropriate Preparations and conditions.
Ex.
Data Name
61
5-Chloro-2-fluoro-4 - [(2-isopropoxypyrimidin-5-yl) oxy] N- (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 2.06 min. MS m / z 404 [MH] +, 402 [MH]
62
4 - {[5-Chloro-6- (3,3,3-trifluoropropoxy) pyridin-3-yl] oxy} 2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 3.60 min. MS m / z 473 [MH]
63
4 - {[5-Chloro-6- (2-fluoro-2-methylpropoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 3.51 min. MS m / z 453 [MH] +
64
4 - {[5-Chloro-6- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) pyridin3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 3.40 (s, 3H), 4.80 (t, 2H), 6.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.90 (m, 1H).
65
4 - ({5-Chloro-6 - [(4,4-difluorocyclohexyl) oxy] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 3.80 min. MS m / z 495 [MH]
66
4 - {[5-Chloro-6- (2,2-difluoroethoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 3.40 ( s, 3H), 4.60 (m, 2H), 6.20 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.20 (d, 1 H).
67
4 - ({5-Chloro-6 - [(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.72-1.90 (m, 2H), 1,922.03 (m, 2H), 2.13-2.38 (m, 5H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2 , 95 (s, 3H), 5.00-5.08 (m, 1H), 6.36-6.45 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.78 (d, 1H)
68
4 - {[5-Chloro-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] oxy} -2,5difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 2.18 min. MS m / z 431 [MH] +

The following Examples were prepared by Procedure G, as described for Example 9 above, using the appropriate Preparations and conditions.
Ex.
Data Name
69
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -3-methoxyN- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz d6-DMSO): δ 1.25 (d, 6H), 3.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.20 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (m, 2H) , 7.95 (m, 1 H), 12.0 (a, 1 H).
70
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -5-fluoro2-methoxy-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.29-1.31 (d, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.19-5.25 (m, 1H), 6.88-6.89 (d, 1H), 7.55-7.57 (d, 1H), 7.67-7.68 (d, 1H), 7.90-7.91 (d, 1H), 11.89 (s, 1H).

E11741280
12-05-2014
(continuation)
Ex.
Data Name
71
2,5-Difluoro-4 - [(5-fluoro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.32-1.34 (d , 6H), 3.34 (s, 3H), 5.24-5.33 (m, 1H), 7.11-7.15 (c, 1H), 7.73-7.77 (c, 1H ), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 12.23 (a, 1H).
72
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -3,6difluoro-2-methoxy-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.40-1.42 (d, 6H), 3.41 (s, 3H), 4.15-4.16 (d, 3H), 5.30-5.36 (m, 1H), 6.36-6.41 (d , 1H), 7.45 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.96 (m, 1H).
73
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -3-cyanoN- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.35-1.36 (d, 6H ), 3.37 (s, 3H), 5.26-5.35 (m, 1H), 7.09-7.11 (d, 1H), 8.12-8.15 (d, 2H), 8.20-8.21 (d, 1H), 8.47-8.48 (d, 1H)
74
4 - [(5-Chloro-6-isobutoxypyridin-3-yl) oxy] -2-fluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.99 (d, 6H), 2 , 06 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 12.10 (a, 1H).
75
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -2-fluoro5-methyl-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (CDCl3): δ 1.40 (6H, d), 2.35 (3H, s), 3.40 (3H, s), 5.35 (1H, m), 6.40 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.82 (1H, d) , 7.95 (1H, d).

The following Examples were prepared by Procedure H, as described for Example 10 above, using the appropriate Preparations and conditions.
Ex.
Data Name
76
5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (2,2,2-trifluoro-1,1-dimethylethoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz ; CD3OD): δ 1.82 (d, 6H), 3.34 (s, 3H), 6.89-6.91 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.90-7 , 91 (d, 1H), 7.96-7.97 (d, 1H).
77
5-Chloro-4 - ({5-chloro-6- [2,2,2-trifluoro-1 (trifluoromethyl) ethoxy] pyridin-3-yl} oxy) -2-fluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR ( 400 MHz; CDCl3): δ 3.44 (s, 3H), 6.386.44 (m, 1H), 6.66-6.69 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.96-7.97 (d, 1H), 8.25-8.27 (d, 1H), 8.668.69 (d, 1H).
78
4 - {[5-Chloro-6- (2,2,2-trifluoro-1,1-dimethylethoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3.44 (s, 3H), 6.386.44 (m, 1H), 6.66-6.69 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.96-7.97 (d, 1H), 8.25-8.27 (d, 1H), 8.668.69 (d, 1H).

The following Example was prepared by Procedure I, as described for Example 11 above, using the appropriate Preparations and conditions.
Ex.
Data Name
79
4 - {[5-Chloro-6- (isopropylamino) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 2.29 min. MS m / z 420 [MH] +

The following Examples were prepared by Procedure J as described for Example 12 10 above, using the appropriate Preparations and conditions.
Ex.
Data Name
80
4 - ({5-Chloro-6- [2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethoxy] pyridin-3-yl} oxy) 2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 3.40 (s, 3H), 4.80 (m, 4H), 5.60 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95 (m, 1H).
81
5-Chloro-4 - ({5-chloro-6 - [(1-methylazetidin-3-yl) oxy] pyridin-3-yl} oxy) -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, d6 -DMSO): δ 1.95 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 4.08-4.19 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 2H), 5 , 31-5.40 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.00 (s, 2H).

E11741280
12-05-2014
The following Examples were prepared by Procedure L, as described for Example 14 above, using the appropriate Preparations and conditions.
Ex.
Data Name
82
3-chloro-4 - [(5-chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -N (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 3.99 min. MS m / z 417 [MH]
83
3-chloro-4 - [(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl) oxy] -N (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 3.63 min. MS m / z 391 [MH] +
84
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -N (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 3.69 min. MS m / z 385 [MH] +
85
4 - [(5-Chloro-6-methoxypyridin-3-yl) oxy] -N (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 3.31 min. MS m / z 357 [MH] +
86
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -2-methoxy-N (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42 (d, 6H), 3.42 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.34 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.45 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 10.02 (s, 1H).
87
4 - [(5-Chloroquinolin-8-yl) oxy] -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.99 (s, 3H), 6.55 (m , 1H), 7.15 (d, 1H), 7.51-7.56 (m, 3H), 8.52 (m, 1H), 8.71 (m, 1H).
88
4 - [(6-Chloroquinolin-8-yl) oxy] -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 2.18 min. MS m / s 413 [MH] +
89
2,5-Difluoro-4- (4-methoxypyridin-3-yloxy) -N (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 2.06 min. MS m / z 359 [MH] +
90
2,5-Difluoro-4- (imidazo [1,2-a] pyridin-8-yloxy) -N (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 2.10 min. MS m / z 368 [MH] +


Example 91 2,5-Dichloro-4- (5-chloro-6-cyclopropylpyridin-3-yloxy) -N- (methylsulfonyl) benzamide image32
4-Dimethylaminopyridine (51 mg, 0.42 mmol) and N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (80 mg, 0.42 mmol) were added to a suspension of 2,5-dichloro-4 acid - (5-Chloro-6-cyclopropylpyridin-3-yloxy) benzoic acid (Preparation 220, 100 mg, 0.28 mmol) in dichloromethane (3 ml). The reaction mixture was stirred at temperature.
10 room for 20 minutes. Methylsulfonamide (40 mg, 0.42 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours before being concentrated in vacuo. The crude compound was purified by reverse phase column chromatography eluting with acetonitrile: water (from 5:95 to 95: 5) followed by preparative HPLC to provide the title compound (15.1 mg, 12%). LCMS Rt = 3.72 minutes MS m / z 435 [MH] +
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05-1.12 (m, 4H), 2.48-2.55 (m, 1 H), 3.41 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.16 (d, 1H)
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Example 92 5-Chloro-4- (5-chloro-6-cyclopropylpyridin-3-yloxy) -N- (cyclopropylsulfonyl) -2-fluorobenzamide image33
5-Chloro-4- (5-chloro-6-cyclopropylpyridin-3-yloxy) -2-fluorobenzoic acid (Preparation 265, 15 mg, 0.44 mmol), 4-dimethylaminopyridine (81 mg, 0.66 mmol) ), and N- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (127 mg, 0.66 mmol) in dichloromethane (2.5 ml). The reaction mixture was stirred for 20 minutes and then dimethylformamide (4 ml) was added and the suspension was stirred for 10 minutes. Cyclopropanesulfonamide (107 mg, 0.88 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (160 µl, 0.88 mmol) were added and the reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature. The crude reaction mixture was purified by reverse phase semi-preparative HPLC (Phenomenex Luna C18 150 x 21.2 mm 110A 5 µ column, 3 injections of 2 ml, detection at 254 nm, fractions of 5 ml each, solvent gradient A: 0.05% HCO2H in acetonitrile, solvent B: 0.05% HCO2H in water; 0 min 10% A, 2.5 min 10% A, 32.5 min 95% A, 37, 5 min 95% A and then return to the initial conditions, flow rate 15 ml / min) to provide the title compound as a white solid (43 mg, 22%). LCMS Rt = 3.01 minutes MS m / z 445 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.05 (m, 4H), 1.14 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 2.54 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H)
Reference Example 93
5-Chloro-4 - ((5-chloro-6-cyclopropylpyridin-3-yl) methyl) -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image34
To a solution of tetrahydrofuran (10 ml) and water (2 ml) were added 3-chloro-2-cyclopropyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine ( Preparation 221, 32 mg, 0.11 mmol), 4- (bromomethyl) -5-chloro-2-fluoro-N (methylsulfonyl) benzamide (Preparation 243, 43 mg, 0.13 mmol) and potassium carbonate (46 mg, 0.35 mmol). The flask was degassed with N2 (x 5), and tetrakistriphenylphosphine palladium (13.2 mg, 0.01 mmol) was added. The flask was degassed with N2 (x 5), and heated at 65 ° C for 18 hours. The reaction was allowed to cool to room temperature and washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride (100 ml). The reaction was extracted in ethyl acetate (3 x 50 ml). The combined organic phases were dried over MgSO4, filtered and the solvent was removed until leaving a yellow oil. The material was purified by column chromatography on silica gel eluting with heptane: 1: 1 ethyl acetate to give the title compound as a yellow oil that solidified into a pale yellow solid after a period of rest (23 mg, 48%). LCMS Rt = 2.82 minutes, MS m / z 417 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.98-1.10 (m, 4H), 2.42-2.52 (m, 1 H), 3.40 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 6.96 (d, 1 H), 7.36 (s, 1H), 8.08 (d, 1 H) , 8.19 (s, 1 H).
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Reference Example 94 5-Chloro-4 - [(5-chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) thiol-2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image35
To a suspension of methanesulfonamide (93.4 mg, 0.98 mmol) in THF (2 ml) at room temperature was added
5 potassium tert-butoxide (119 mg, 1.06 mmol) in one portion with stirring under a nitrogen atmosphere for 15 minutes. 4-Methylphenyl 5-chloro-4 - [(5-chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) thio] -2-fluorobenzoate (Preparation 224, 352 mg, 0.75 mmol) was added as a solution in THF (2 ml). The mixture was then heated at 60 ° C for 3 hours and then left at room temperature for 18 hours. The solvent was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between EtOAc (10 ml) and water (5 ml). The organic phase was separated and then washed with
10 M NaOH (5 ml), 2 M HCl (5 ml), and saturated aqueous saline (5 ml), dried over MgSO4, filtered and evaporated. The residue was triturated with acetone / heptane (1: 9) to provide a white solid that was filtered and washed with heptane to yield the title compound (45 mg, 13%) as a white solid. LCMS Rt = 2.97 minutes, MS m / z 451 [MH] -RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.45 (d, 6H), 3.40 (s, 3H), 5.40 -5.46 (m, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.08 (d,
15 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.55-8.70 (sa, 1 H).
Example 95
5-Chloro-4- (5-chloro-6- (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yloxy) -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image36
Triethylamine (0.21 ml, 1.51 mmol) was added to a mixture of 5-chloro-4- [5-chloro-6-fluoropyridin-3-yl) oxy] -2-fluoro-N
20 (methylsulfonyl) benzamide (Example 19, 150 mg, 0.38 mmol) and 3,3-difluoropyrrolidine hydrochloride salt (60 mg, 0.41 mmol), in DMSO (3.8 ml) and the reaction was heated at 80 ° C for 120 hours. The mixture was diluted to 5 ml by the addition of water and the mixture was purified by preparative HPLC. The title compound was obtained as a beige solid (49 mg, 27%). LCMS Rt = 3.69 minutes, MS m / z 484 [MH] +
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.43 (m, 2H), 3.40 (d, 3H), 3.91 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 6.57 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.20 (m, 1 H).
Example 96
5-Chloro-4- (5-chloro-6- (3,3-difluoroazetidin-1-yl) pyridin-3-yloxy) -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image37
3,3-Difluoroazetidine hydrochloride (98 mg, 0.76 mmol) was added to a suspension of 5-chloro-4- (5-chloro-6fluoropyridin-3-yloxy) -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide (Example 19, 150 mg, 0.38 mmol) and potassium carbonate (74
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mg, 0.53 mmol) in dimethylsulfoxide (1 ml). The reaction mixture was stirred at 90 ° C in the microwave for 15 hours. The reaction mixture was diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 10 ml). The combined organic phases were dried (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo. The crude compound was purified by preparative reverse phase HPLC eluting with acetonitrile: water (from 5:95 to 95: 5) to give the title compound as a colorless solid (44 mg, 25%). LCMS Rt = 3.61 minutes, MS m / z 470 [MH] + 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.27 (s, 3H), 4.53 (t, 4H), 6.91 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H).
Reference Example 97
4 - [(6-tert-Butoxy-5-chloropyridin-3-yl) methyl] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image38
4- (bromomethyl) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide (Preparation 245, 70 mg, 0.21 mmol), 2-tert-butoxy-3-chloro-5- (4,4,5, 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (Preparation 118, 72.9 mg, 0.234 mmol), tetraquistriphenylphosphine palladium (24.3 mg, 0.021 mmol), aqueous potassium carbonate solution (1.8 M, 0.35 ml, 0.639 mmol) and tetrahydrofuran (15 ml) and stirred under a nitrogen atmosphere at reflux for 5 hours. After a period of cooling, the mixture was filtered through Celite ™ and the filtrate was evaporated. The residue was dissolved in water (20 ml) and acidified with aqueous potassium hydrogen sulfate solution (0.5 M) at pH 2 and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml). The organic phase was separated and washed with saturated saline (3 x 20 ml), dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give an oil. The oil was purified using column chromatography on silica gel eluting with heptane to ethyl acetate: heptane 1: 1 to give a solid. The solid was further purified by reverse phase HPLC to give the title compound (21 mg, 23%) as a white solid. LCMS Rt = 3.86 minutes. MS m / z 433 [MH] +.
Example 98
5-Chloro-4 - ({5-chloro-6 - [(1 S) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy] pyridin-3-yl} oxy) -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image39
To a solution of methanesulfonamide (26 mg, 0.28 mmol) in THF (2 ml) was added potassium tert-butoxide (32 mg, 0.28 mmol) and the mixture was stirred for 10 minutes at room temperature. A solution of 4- 5-chloro-4 ({5-chloro-6 - [(1S) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy] pyridin-3-yl} oxy) -2-fluorobenzoate 4- methylphenyl (Preparation 230, 108 mg, 0.21 mmol) in THF (2 ml) and the mixture was stirred at 50 ° C for 10 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature. The reaction was stopped with water and acidified with 1 N aqueous citric acid solution. The mixture was extracted with DCM (3 x 5 ml) and filtered using a phase separation cartridge. The filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product that was purified by chromatography on silica gel eluting with 0-100% EtOAc in heptane to give a mixture of products as a white solid. The solid was purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-95% CH3CN in water to give a white solid that was further purified using trituration with 9/1 heptanes / acetone to give the title compound (28 mg , 27%) in the form of a white solid. 1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.51 (d, 3H), 3.35 (s, 3H), 5.87 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.10 (d, 1H), 8.15 (d, 1H) LCMS Rt = 2.80 minutes MS m / z 491 [MH] +, 489 [MH] -
The compound of Example 98 is also prepared as follows:
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Diisopropylethylamine (11.7 ml, 66.8 mmol) was added to a solution of (S) -5-chloro-4 - ((5-chloro-6 - ((1,1,1-trifluoropropan-2-yl) oxy ) pyridin-3-yl) oxy) -2-fluorobenzoic acid (Preparation 299.6.9 g, 16.7 mmol), (2 (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1,1 hexafluorophosphate), 3,3-tetramethyluronium) (9.5 g, 25.1 mmol) and methylsulfonamide (2.4 g, 25.1 mmol) in dichloromethane (125 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours, and then quenched with an aqueous solution of hydrogen chloride (2 M, 50 ml). The organic components were removed in vacuo and the aqueous residue was extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml). The combined organic phases were dried (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo. The crude compound was purified by chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol (from 100: 0 to 96: 4), followed by reverse phase chromatography, eluting with acetonitrile: water (from 5:95 to 95: 5 ) to provide the title compound as a white solid (4.8 g, 56%). LCMS Rt = 4.13 minutes, m / z 491 [M + H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (d, 3H), 3.34 (s, 3H), 5.84 ( m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.92 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (d, 1 H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -77, -110.
Example 99
5-Chloro-4 - ({5-chloro-6 - [(1R) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy] pyridin-3-yl} oxy) -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image40
To a solution of methanesulfonamide (105 mg, 1.1 mmol) in THF (4 mL) was added potassium tert-butoxide (126 mg, 1.1 mmol) and the mixture was stirred for 10 minutes at room temperature. A solution of 4-methylphenyl 5-chloro-4 - ({5-chloro-6 - [(1R) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy] pyridin-3-yl} oxy) -2-fluorobenzoate (Preparation 234, 429 mg, 0.85 mmol) in THF (4 ml) and the resulting mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature. The reaction was stopped with water and acidified with 1 N aqueous citric acid solution. The mixture was partitioned between water and DCM (3 x 5 ml) and filtered through a phase separation cartridge. The filtrate was concentrated in vacuo to give a crude solid that was purified using trituration with 9/1 heptanes / acetone to give the title compound (199 mg, 48%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.51 (d, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.87 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H). LCMS Rt = 2.80 minutes MS m / z 491 [MH] +, 489 [MH] -
Example 100
5-Chloro-4 - [(5-chloro-6-phenoxypyridin-3-yl) oxyl] -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image41
To a solution of 5-chloro-4 - [(5-chloro-6-fluoropyridin-3-yl) oxy] -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide (Example 19, 100 mg, 0.25 mmol) and Phenol (71 mg, 0.76 mmol) in DMSO (1 mL) Cs2CO3 (246 mg, 0.76 mmol) was added at room temperature under an N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 100 ° C for 45 minutes. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature. The reaction was quenched with water, and acidified with 1 N aqueous citric acid solution. The mixture was extracted with DCM (3 x 3 ml) and filtered through a phase separation cartridge. The organic phase was washed with saturated saline solution (3 ml), and filtered through a phase separation cartridge. The filtrate was blow dried with N2 to give a crude product that was purified by reverse phase column chromatography eluting with 5-95% CH3CN in water to give a crude solid of
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White color. The solid was purified using trituration with 9/1 heptane / acetone to give the title compound (78 mg, 65%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 3.36 (s, 3H), 7.20 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7, 95 (d, 1 H), 8.07 (d, 1H), 8.16 (d, 1 H). LCMS Rt = 2.71 minutes MS m / z 471 [MH] +, 469 [MH] -
Example 101
4 - [(6-tert-Butoxy-5-chloropyridin-3-yl) oxy] -5-chloro-2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image42
To a solution of tert-butyl 3,3-difluorocyclobutanecarboxylate (Preparation 227, 126 mg, 0.66 mmol) in toluene (2 ml) was added a solution of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan- 2-way sodium (1 M solution in THF, 1.6 ml, 1.6 mmol) at 0 ° C. The resulting solution was stirred for 10 minutes at the same temperature, and then 5-chloro-4 - [(5-chloro-6-fluoro-pyridin-3-yl) oxy] -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) ) benzamide (Example 19, 200 mg, 0.50 mmol) was added. The resulting mixture was heated to room temperature and stirred for 36 hours. The reaction was stopped with saturated aqueous NH4Cl solution and extracted with EtOAc. The organic phase was washed with 1 N aqueous citric acid solution, and then with saturated saline, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give a crude product as a yellow oil. The crude product was purified by column chromatography on silica gel eluting with 0-100% EtOAc in heptane to give a yellow foam. The foam was triturated with heptane to give the title compound (101 mg, 44%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.58 (s, 9H), 3.35 (sa, 3H), 7.11 (d, 1 H), 7.94 (m, 2H), 8 , 05 (d, 1 H). LCMS Rt = 2.89 minutes MS m / z 451 [MH] +, 449 [MH] -
Example No. 102
Reference Example 103
4- (5-Chloro-6- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yloxy) pyridin-3-ylamino) -N- (methylsulfonyl) benzamide image43
To a solution of 4- (5-Chloro-6- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yloxy) pyridin-3-ylamino) benzoic acid (Preparation 259, 116 mg, 0.27 mmol) in dichloromethane (5 ml) 4-dimethylaminopyridine (50 mg, 0.41 mmol) and N- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (77 mg, 0.41 mmol) were added. The solution was stirred for 25 minutes at room temperature and methanesulfonamide (39 mg, 0.41 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature. The solution was concentrated in vacuo and the material was purified by reverse phase chromatography eluting with acetonitrile: water (from 5:95 to 95: 5, 30 minutes gradient followed by 5 minutes and isocratic) to provide the title compound as of a white solid (98 mg, 74%). LCMS Rt = 3.38 min, m / z 492 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.30 (s, 3H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7, 85 (m, 2H), 7.90 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.90 (s, 1H).
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Example 104
5-Chloro-4- (6-cyclopropyl-5- (1,1-difluoroethoxy) pyridin-3-yloxy) -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide hydrochloride salt image44
5 To a solution in dichloromethane (10 ml) of 5-chloro-4- (6-cyclopropyl-5- (1,1-difluoroethoxy) pyridin-3-yloxy) -2fluorobenzoic acid (Preparation 271, 220 mg, 0.57 mmol) methanesulfonamide (64 mg, 0.68 mmol), HATU (259 mg, 0.68 mmol) and DIPEA (0.35 mL, 1.99 mmol) were added. The reaction was kept under stirring at room temperature for 2 hours. The reaction was washed with a 2M aqueous solution of HCl (50 ml) and extracted in DCM (3 x 50 ml). The combined organic extracts were dried over MgSO4, filtered and the solvent removed to leave a
10 off-white solid. The solid was triturated in a minimum amount of methanol, filtered and dried in air, to leave the title compound as a white solid as the HCl salt. (131 mg, 50%). LCMS Rt = 2.64 minutes MS m / z 465 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91-1.02 (m, 4H), 2.02 (t, 3H), 2, 30-2.39 (m, 1 H), 3.35 (s, 3H), 7.12 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H) , 8.26 (s, 1 H).
15 Example 105
5-Chloro-2-fluoro-N- (methylsulfonyl) -4- (6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) -5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yloxy) benzamide image45
Methanesulfonamide (89.54 mg, 0.94 mmol) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.15 ml, 1.03 mmol) were added to 5-chloro-4- (6 - 4-methylphenyl (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) -5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yloxy) -2-fluorobenzoate (Preparation
20 263, 475 mg, 0.86 mmol) in acetonitrile (5 ml) and the reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature. The reaction was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water, the organic phase was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by reverse phase chromatography (acetonitrile / water both with 0.1% formic acid) to give the title compound as a white solid (303 mg, 55%).
25 LCMS Rt = 2.97 minutes MS m / z 543 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.43 (s, 3H), 4.85 (t, 2H), 6.16-5 , 87 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8 , 65 (sa, 1 H).
The following Examples were prepared by procedures analogous to Procedures M, B and E, as described for Examples 22, 2 and 7 above, using methanesulfonamide. Unless otherwise indicated
30 thing, the details of the preparation are as described for the procedure to which they refer.
Ex.
Data Name
106
5-Chloro-4- (6-cyclopropyl-5- (difluoromethoxy) pyridin-3yloxy) -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 2.57 minutes MS m / z 449 [MH]
107
5-Chloro-4- (6-cyclopropyl-5- (trifluoromethyl) pyridin-3yloxy) -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 2.95 minutes MS m / z 453 [MH] + 1 H NMR ( 400 MHz, CDCl3): δ 1.12 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 6.60 (m, 1H ), 7.59 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.42 (m, 1H)

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(continuation)
Ex.
Data Name
108
5-Chloro-4 - [(5-chloro-6-phenylpyridin-3-yl) oxy] -2-fluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 3.34 (s, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.68 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8, 55 (d, 1 H). LCMS Rt = 2.62 minutes MS m / z 455 [MH] +, 453 [MH]
109
5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (3,3-difluorocyclobutyl) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 2.98 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.98 (d , 1H), 8.49 (d, 1H), 12.30 (sa, 1H). LCMS Rt = 2.68 minutes MS m / z 469 [MH] +, 467 [MH].
110
5-Chloro-4- (6-cyclopropyl-5- (trifluoromethoxy) pyridin-3-yloxy) -2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 3.78 minutes MS m / z 469 [MH] + 1 H NMR ( 400 MHz, CDCl3): δ 1.08 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 6.62 (m, 1H ), 7.28 (m, 1H), 8.24 (m, 2H)
111
5-Chloro-4- (5-chloro-6-isopropylpyridin-3-yloxy) -2fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 2.83 minutes, m / z 421 [MH] +. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.21 (d, 6H), 3.33 (s, 3H), 3.46 (sept, 1H), 7.24 (d, 1H), 7, 76 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.40 (d, 1H).
112
5-Chloro-4- (5-chloro-6-cyclobutylpyridin-3-yloxy) -2fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 2.93 minutes, m / z 433 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.85-1.96 (m, 1H), 2,022.17 (m, 1H), 2.31-2.50 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 4, 00 (quint, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.65 (sa, 1H ).
113
5-Chloro-4 - [(5,6-dicyclopropylpyridin-3-yl) oxy] -2-fluoroN- (methylsulfonyl) benzamide LCMS Rt = 2.48 minutes MS m / z 425 [MH] +

Examples 114-152 image46
To the amines of formula R7R8NH (wherein R7 and R8 are as defined above for a compound of formula (I) unless otherwise indicated) (0.105 mmol) was added a solution of 4 - [(5 -chloro-6-fluoropyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide (Preparation 30, 28.6 mg, 0.075 mmol) in DMSO (0.6 ml), cesium fluoride (23 mg, 0.15 mmol) and DIPEA (39 µl, 0.225 mmol). The reaction mixtures were stirred in a sealed vial at 80 ° C for 16 hours. The reaction mixtures were purified by HPLC (DIKMA column
10 Diamonsil (2) C18 200 x 20 mm x 5 µm or Boston Symmetrix ODS-H 150 x 30 mm x 5 µm, eluting with acetonitrile gradient: water (containing 0.225% formic acid) from 10:90 to 85: 15) to provide the title compounds.
Ex.
MS NAME
114
4 - ({5-chloro-6- [isopropyl (methyl) amino] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 434 [M + H] +
115
4 - ({5-chloro-6 - [(cyclobutylmethyl) amino] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 446 [M + H] +
116
4 - ({5-Chloro-6- [cyclopropyl (methyl) amino] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 432 [M + H] +
117
4 - ({5-Chloro-6- [ethyl (methyl) amino] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 420 [M + H] +
118
4 - {[5-chloro-6- (4-ethylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 475 [M + H] +
119
4 - ({5-chloro-6 - [(3R, 4R) -3,4-difluoropyrrolidin-1-yl] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 468 [M + H] +

E11741280
12-05-2014
(continuation)
Ex.
MS NAME
120
4 - [(5-Chloro-6 - {[(1S, 3S) -3-fluorocyclopentyl] amino} pyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 464 [M + H] +
121
4 - ({5-Chloro-6- [2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 476 [M + H] +
122
4 - ({5-Chloro-6 - [(2-methoxy-2-methylpropyl) amino] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 464 [M + H] +
123
4 - {[5-Chloro-6- (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 468 [M + H] +
124
4 - {[5-Chloro-6- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 450 [M + H] +
125
4 - {[5-Chloro-6- (3-methoxy-3-methylazetidin-1-yl) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 462 [M + H] +
126
4 - {[5-Chloro-6- (4-methylpiperidin-1-yl) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 460 [M + H] +
127
4 - ({5-chloro-6 - [(1-methylpiperidin-3-yl) amino] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 475 [M + H] +
128
4 - ({5-chloro-6 - [(3R) -3-methoxypiperidin-1-yl] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 476 [M + H] +
129
4 - [(5-Chloro-6 - {[1- (methoxymethyl) propyl] amino} pyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 464 [M + H] +
130
4 - {[5-Chloro-6- (3,3-difuoroazetidin-1-yl) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 454 [M + H] +
131
4 - ({6 - [(1R, 4S) -2-azabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -5-chloropyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 458 [M + H] +
132
4 - ({5-chloro-6 - [(2R) -2-methylpyrrolidin-1-yl] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 446 [M + H] +
133
4 - ({5-Chloro-6- [cyclobutyl (methyl) amino] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 446 [M + H] +
134
4 - {[5-Chloro-6- (3-fluoroazetidin-1-yl) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 436 [M + H] +
135
4 - ({5-Chloro-6- [isobutyl (methyl) amino] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 448 [M + H] +
136
4 - [(5-Chloro-6 - {[(1S) -2-methoxy-1-methylethyl] amino} pyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 450 [M + H] +
137
4 - {[5-chloro-6- (methylamino) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 392 [M + H] +
138
4 - {[5-Chloro-6- (cyclopentylamino) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 446 [M + H] +
139
4 - ({5-Chloro-6- [methyl (tetrahydrofuran-3-yl) amino] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 462 [M + H] +
140
4 - {[5-Chloro-6- (cyclopropylamino) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 418 [M + H] +
141
4 - ({5-chloro-6 - [(cyclopropylmethyl) (methyl) amino] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 446 [M + H] +
142
4 - [(5-Chloro-6-piperidin-1-ylpyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 446 [M + H] +
143
4 - ({5-chloro-6 - [(2-methoxyethyl) amino] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 436 [M + H] +
144
4 - [(5-chloro-6 - {[(1R, 2R) -2-fluorocyclopentyl] amino} pyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 464 [M + H] +
145
4 - {[5-Chloro-6- (tetrahydro-2H-pyran-3-ylamino) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 462 [M + H] +
146
4 - [(5-Chloro-6-pyrrolidin-1-ylpyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 432 [M + H] +
147
4 - {[5-Chloro-6- (ethylamino) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 406 [M + H] +
148
4 - ({5-chloro-6 - [(1-methylpiperidin-4-yl) amino] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide 475 [M + H] +
149
4 - ({5-Chloro-6- [ethyl (2-methoxyethyl) amino] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 464 [M + H] +

E11741280
12-05-2014
(continuation)
Ex.
MS NAME
150
4 - {[5-Chloro-6- (diethylamino) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 434 [M + H] +
151
4 - {[5-chloro-6- (dimethylamino) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 406 [M + H] +
152
4 - ({5-chloro-6 - [(cyclopropylmethyl) amino] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 432 [M + H] +

Examples 153-201 image47
5 in which Het1 is as defined above for a compound of formula (I) and Lg is as defined above (eg, halo).
To a solution of 2,5-difluoro-4-hydroxy-N- (methylsulfonyl) benzamide (Preparation 34, 0.10 mmol) in DMSO or NMP (1 ml) was added potassium or cesium carbonate (0.20 mmol) and a solution of Het1Lg (Het1Lg, 0.13 mmol) in DMSO
or NMP (1 ml) and the mixture was heated in a sealed vial at 100-150 ° C for 5-16 h. Mixes
The reaction was purified by HPLC (DIKMA Diamonsil column (2) C18 200 x 20 mm x 5 um or Boston Symmetrix ODS-H 150 x 30 mm x 5 µm or Agella Venusil ASB C18 150 x 21.2 mm x 5 um or Kromasil Eternity-5-C18 150 x 30 mm x 5 um, eluting with acetonitrile: water (containing 0.225% formic acid) or acetonitrile: aqueous NH4OH (pH 10) in gradient of 0-76%) to provide the compounds of Title. Unless otherwise indicated, the MS m / z data is for the [MH] + ion.
Ex.
MS NAME
153
2,5-Difluoro-4 - [(4-methoxypyrimidin-2-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 360
154
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4- (quinazolin-2-yloxy) benzamide 380
155
2,5-Difluoro-4- (isoquinolin-1-yloxy) -N- (methylsulfonyl) benzamide 379
156
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4- (pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yloxy) benzamide 369
157
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4 - {[5- (1 H -pyrazol-1-yl) pyrimidin-2-yl] oxy} benzamide 396
158
4 - [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 358
159
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4 - {[4- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] oxy} benzamide 398
160
4 - [(3-Cyano-4-methylpyridin-2-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 368
161
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4 - {[6- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} benzamide 397
162
4 - [(5-cyano-6-methylpyridin-2-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 368
163
4 - [(3-cyano-4-methoxypyridin-2-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 384
164
2,5-Difluoro-4 - [(4-methylpyrimidin-2-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 344
165
4 - [(4-cyanopyridin-2-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 354
166
4 - {[2- (dimethylamino) -6-methylpyrimidin-4-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 387
167
4 - [(3-Cyano-6-methylpyridin-2-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 368
168
4 - [(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 370
169
4 - [(3-cyanopyridin-2-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 354
170
2,5-Difluoro-4 - [(8-methoxyquinolin-2-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 409
171
4 - {[4- (dimethylamino) pyrimidin-2-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 373

E11741280


05-12-2014
(continuación)

Ej.
NOMBRE MS
172
2,5-difluoro-4-[(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 383
173
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-iloxi)benzamida 369
174
4-[(5-cianopiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 354
175
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloxi)benzamida 381
176
4-{[6-(dimetilamino)pirimidin-4-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 373
177
4-[(3-cianopirazin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 355
178
4-[(4-cloropiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 363
179
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinoxalin-2-iloxi)benzamida 380
180
4-[(2-etilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 397
181
2,5-difluoro-4-[(6-metoxipiridin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 359
182
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benzamida 397
183
4-[(2,6-dimetilpirimidin-4-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 358
184
4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 363
185
4-[(6-ciano-4-metilpiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 368
186
4-{[4-(dimetilamino)-6-metilpirimidin-2-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 387
187
2,5-difluoro-4-[(3-metilquinoxalin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 394
188
2,5-difluoro-4-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 343
189
2,5-difluoro-4-[(3-metilpirazin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 344
190
2,5-difluoro-4-[(6-metoxiquinolin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 409
191
2,5-difluoro-4-[(6-metilpiridin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 343
192
4-[(3-cloropiridin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 363
193
2,5-difluoro-4-[(3-isopropilpirazin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 372
194
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benzamida 397
195
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(ftalazin-1-iloxi)benzamida 380
196
2,5-difluoro-4-[(3-metilquinolin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 393
197
2,5-difluoro-4-[(5-fluoro-2-propilpirimidin-4-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 390
198
4-[(5-cloropirimidin-2-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 364
199
2,5-difluoro-4-[(6-metilpirimidin-4-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 344
200
2,5-difluoro-4-[(6-metoxipirimidin-4-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 360
201
4-[(2-cianopiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 354

Los compuestos de fórmula (I) que siguen a continuación se prepararon mediante procedimientos descritos en los Esquemas mencionados anteriormente, Ejemplos precedentes y las correspondientes Preparaciones, usando los reactivos y las condiciones apropiadas, o mediante procedimientos similares a los mismos. A menos que se indique otra cosa, los datos de MS m/z proporcionados son para el ion [MH]+.
Ej.
Nombre MS
L1
2,5-difluoro-4-[(6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 401
L2
2,5-difluoro-4-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 359
L3
2,5-difluoro-4-[(6-metilquinolin-8-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 393
L4
4-({2-[etil(metil)amino]-4-metilpirimidin-5-il}oxi)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 401

E11741280
05-12-2014
(continuación)
Ej.
Nombre MS
L5
4-[(6-etilpiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 357
L6
2,5-difluoro-4-[(7-fluoroquinolin-8-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 397
L7
2,5-difluoro-4-[(2-metilquinolin-6-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 393
L8
2,5-difluoro-4-[(5-metilquinolin-8-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 393
L9
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}benzamida 397
L10
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-6-iloxi)benzamida 379
L11
2,5-difluoro-4-[(5-metilpiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 343
L12
2,5-difluoro-4-[(6-fluoroquinolin-8-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 397
L13
2,5-difluoro-4-[(2-metilquinolin-8-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 393
L14
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-7-iloxi)benzamida 379
L15
2,5-difluoro-4-(isoquinolin-7-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 379
L16
2,5-difluoro-4-[(8-metilquinolin-5-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 393
L17
2,5-difluoro-4-[(4-metil-2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 413
L18
4-[(1,2-dimetil-1H-benzoimidazol-5-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 396
L19
2,5-difluoro-4-[(4-metil-2-piperidin-1-ilpirimidin-5-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 427
L20
2,5-difluoro-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 343
L21
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-5-iloxi)benzamida 379
L22
2,5-difluoro-4-(isoquinolin-5-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 379
L23
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-4-iloxi)benzamida 379
L24
4-{[2-(dimetilamino)-4-metilpirimidin-5-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 387
L25
4-{[2-(dimetilamino)-4,6-dimetilpirimidin-5-il]oxi}-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 401
L26
2,5-difluoro-4-[(7-fluoroquinolin-4-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 397
L27
2,5-difluoro-4-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 343
L28
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-[(6-propilpiridin-3-il)oxi]benzamida 371
L29
2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)-4-[(2-piperidin-1-ilpirimidin-5-il)oxi]benzamida 413
L30
4-[(2-etil-4,6-dimetilpirimidin-5-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 386
L31
3-cloro-4-[(1-metil-1H-benzoimidazol-7-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 380
L32
3-ciano-N-(metilsulfonil)-4-[(4-fenilpiridin-2-il)oxi]benzamida 392
L33
3-ciano-N-(metilsulfonil)-4-[(6-fenilpiridin-2-il)oxi]benzamida 392
L34
3-ciano-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-2-iloxi)benzamida 366
L35
3-ciano-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-3-iloxi)benzamida 366
L36
3-cloro-4-(isoquinolin-1-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 375
L37
3-ciano-4-(isoquinolin-4-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 366
L38
5-cloro-2-fluoro-4-(isoquinolin-1-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 393
L39
5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-2-iloxi)benzamida 393
L40
5-cloro-2-fluoro-4-(isoquinolin-3-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 393
L41
5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-(quinolin-3-iloxi)benzamida 393
L42
4-[(1-m etil-1H-benzoimidazol-7-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 344
L43
3-ciano-4-(isoquinolin-3-iloxi)-N-(metilsulfonil)benzamida 366

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(continuación)
Ej.
Nombre MS
L44
5-cloro-2-fluoro-4-[(1-metil-1H-benzoimidazol-7-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 396
L45
3-fluoro-4-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 341
L46
3-cloro-4-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 357
L47
3-fluoro-4-{[6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il]oxi}-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 451
L48
3-fluoro-N-(metilsulfonil)-4-[(6-propilpiridin-3-il)oxi]benzamida 353
L49
3-cloro-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 341
L50
3-cloro-4-[(6-etilpiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 355
L51
3-fluoro-4-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 325
L52
4-[(6-etilpiridin-3-il)oxi]-3-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 339
L53
3-fluoro-4-[(6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-2-metoxi-N-(metilsulfonil)benzamida 413
L54
4-[(6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 365
L55
4-[(6-etilpiridin-3-il)oxi]-2-metil-N-(metilsulfonil)benzamida -
L56
3-cloro-N-(metilsulfonil)-4-[(6-propilpiridin-3-il)oxi]benzamida 369
L57
4-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 323
L58
3-cloro-4-[(2-metilpirimidin-5-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 342
L59
3-metil-N-(metilsulfonil)-4-[(2-piperidin-1-ilpirimidin-5-il)oxi]benzamida 391
L60
3-cloro-N-(metilsulfonil)-4-[(2-piperidin-1-ilpirimidin-5-il)oxi]benzamida 411
L61
4-[(2-metilpirimidin-5-il)oxi]-N-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)benzamida 376
L62
3-fluoro-2-metoxi-N-(metilsulfonil)-4-[(2-piperidin-1-ilpirimidin-5-il)oxi]benzamida 425
L63
4-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)benzamida 391
L64
3-cloro-N-(metilsulfonil)-4-(pirimidin-5-iloxi)benzamida 328
L65
4-[(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)oxi]-N-(ciclopropilsulfonil)-2,5-difluorobenzamida 419
L66
2,5-difluoro-4-[(2-metoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 359
L67
4-[(6-cloro-5-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 421
L68
2,5-difluoro-4-[(4-metoxipiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 359
L69
4-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida 3271
L70
3-cloro-4-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-(metilsulfonil)benzamida 3592
1 "Observado en bruto" 2 [M-H]

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Preparación 1 Ácido 4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-3-cianobenzoico imagen48
Se suspendieron 5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-ol (Preparación 16, 0,124 g, 0,62 mmol) y carbonato potásico (0,28 g,
5 2,03 mmol) en DMSO (3,0 ml). A continuación se añadió en porciones ácido 3-ciano-4-fluorobenzoico (0,0835 g, 0,51 mmol). A continuación, la reacción se agitó a 90 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas, se diluyó en EtOAc (15 ml) y se lavó dos veces con una solución acuosa de HCl (2,0 M, 10 ml). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en fase inversa (ISCO®, gradiente de 5-95 % de acetonitrilo en agua, columna C18 de 13 g) para
10 proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (0,21 g, 120 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,98-0,99 (d, 6H), 2,04-2,09 (m, 1 H), 4,12 (d, 2H), 7,03 (d, 1H), 8,09-8,13 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,32 (d, 1H). LCMS Rt = 1,61 minutos MS m/z 347 [MH]+
Preparación 2
15 (3,3-Difluorociclobutil)metanol imagen49
Se disolvió ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (5,0 g, 36,7 mmol) en THF (50,0 ml) y la reacción se enfrió a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno con un baño de hielo. A continuación se añadió gota a gota tiodimetano -borano (1:1) (5,23 ml, 61,4 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 4 horas. Se añadieron una solución acuosa de HCl (1,0 M,
20 75 ml) y EtOAc (100 ml) y a continuación la fase orgánica se recogió y se lavó además con agua (30 ml). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (3,25 g, 73 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,15-2,40 (m, 3H), 2,40-2,60 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,75 (m, 1 H).
Preparación 3
25 3-Cloro-2-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]piridina imagen50
5
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Se suspendió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,017 g, 70,6 mmol) en THF (30,0 ml) y la reacción se enfrió a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno con un baño de hielo. Se añadió gota a gota (3,3difluorociclobutil)metanol (Preparación 2, 2,95 g, 24,2 mmol) en THF (30 ml) a la mezcla manteniendo la temperatura a 0 °C. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió 2,3-dicloropiridina (3,25 g, 22,0 mmol) y la suspensión se calentó a reflujo durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa de HCl (1,0M, 20 ml) y la reacción se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron a continuación sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage®, gradiente de 0-50 % de EtOAc en heptano,) para proporcionar el compuesto del título (4,82 g, 85 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,40-2,50 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H), 4,40 (m, 2H), 7,00 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 8,10 (m, 1 H). LCMS Rt = 3,11 minutos MS m/z 234 [MH]+
Preparación 4
3-Cloro-2-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina imagen51
Se disolvió 3-cloro-2-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]piridina (Preparación 3, 4,82 g, 20,6 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y se añadió 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2-dioxaborolano (10,48 g, 41,2 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y también se añadieron di-□-metanolatodiiridio(Ir-Ir) -cicloocta-1,5-dieno (1:2) (0,41 g, 0,62 mmol) y 4,4’di-terc-butil-2,2’-bipiridina (0,33 g, 1,23 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 60 horas. Se añadió a metanol (20 ml) y se observó burbujeo. Cuando se detuvo el burbujeo, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage®, gradiente de 0-40 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (6,4 g, 86 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,30 (s, 12H), 2,50 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H), 4,40 (m, 2H), 7,90 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H). LCMS Rt = 5,24 minutos
Preparación 5
5-Cloro-6-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]piridin-3-ol imagen52
Se suspendió 3-cloro-2-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Preparación 4, 4,5 g, 12,5 mmol) en metanol (30 ml). Se añadió peróxido de hidrógeno (1,6 ml, 21,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa de tiosulfito (10 %, 10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage®, gradiente de 0-50 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el
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compuesto del título (2,53 g, 81 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,50 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H), 4,25 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 9,75 (s, 1 H). LCMS Rt = 2,50 minutos MS m/z 248 [M-H]-
Preparación 6 2,4,5-Trifluorobenzoato de terc-butilo imagen53
Se disolvió ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (10,0 g, 56,8 mmol) en terc-butanol (280 ml). Se añadió en porciones dicarbonato de di-terc-butilo (24,8 g, 114 mmol) seguido de DMAP (0,694 g, 5,68 mmol) y la mezcla se agitó a 30 °C
10 en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió EtOAc (400 ml) y la mezcla se lavó con una solución acuosa de HCl (1,0 M, 2 x 50 ml), a continuación con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (2 x 50 ml), y finalmente con solución salina saturada (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (12,31 g, 93 %):
15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,58 (s, 9H), 6,93-6,99 (m, 1 H), 6,68-6,74 (m, 1 H).
Preparación 7
4-({5-Cloro-6-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluorobenzoato de terc-butilo imagen54
Se suspendieron 2,4,5-trifluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 6, 0,200 g, 0,86 mmol), 5-cloro-6-[(3,3
20 difluorociclobutil)metoxi]piridin-3-ol (Preparación 5, 0,258 g, 1,03 mmol) y carbonato potásico (0,178 g, 1,29 mmol) en DMSO (5,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió EtOAc (50 ml) y la mezcla se lavó con agua (3 x 150 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,400 g, 101 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,50 (s, 9H), 2,50 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H), 4,40 (m, 2H), 7,10 (m, 1 H), 7,75 25 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H). LCMS Rt = 4,75 minutos MS m/z 462 [MH]+
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Preparación 8 Ácido 4-({5-cloro-6-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluorobenzoico imagen55
Se disolvió 4-({5-cloro-6-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]piridin-3-il}oxi)-2,5-difluorobenzoato de terc-butilo (Preparación
5 7, 0,400 g, 0,87 mmol) en THF (5,0 ml) y metanol (5,0 ml). A continuación se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (3,0 M, 5,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Se añadió solución acuosa de HCl (1,0 M, 75,0 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (procedimiento Trilution) para proporcionar el compuesto del título (0,31 g, 88 %):
10 RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,50 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H), 4,40 (m, 2H), 7,10 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 8,00 (s, 1H), 8,10(s, 1 H). LCMS Rt = 3,53 minutos MS m/z 404 [M-H]-
Preparación 9
4-[(5-Cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxil-2,5-difluorobenzoato de 4-metilfenilo imagen56
Se suspendieron 2,4,5-trifluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 12, 1,00 g, 3,54 mmol) y carbonato potásico (1,66 g, 12,04 mmol) en DMSO (24 ml). Se añadió en porciones 5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-ol (Preparación 15, 651 mg, 3,47 mmol) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos, y a continuación se repartió entre agua (100 ml) y EtOAc (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
20 sódico, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color verde (2,5 g) que cristalizó después de un periodo de reposo. El sólido se trituró con heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,01 g, 65 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,42-1,43 (d, 6H), 2,38 (s, 3H), 5,30-5,40 (m, 1 H), 6,67-6,71 (m, 1 H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,48-7,49 (d, 1 H), 7,91-7,95 (m, 2H).
25 LCMS Rt = 1,81 minutos MS m/z 434 [MH]+
Preparación 10
2-Piperidin-1-ilpirimidin-5-ol imagen57
Una solución de 5-bromo-2-piperidin-1-ilpirimidina (1,00 g, 4,15 mmol) en THF destilado recientemente (5,2 ml), se 30 purgó con argón y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota a la mezcla reacción enfriada una solución de n-butillitio
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en hexano (2,5 M, 1,99 ml, 4,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos y a continuación se añadió gota a gota durante 10 minutos a una solución de borato de trimetilo (0,559 ml, 4,98 mmol) en THF (5,2 ml), que se había purgado con argón y enfriado a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante un periodo adicional de 20 minutos, seguido de la adición de ácido acético (0,356 ml, 6,22 mmol). Después de un periodo adicional de 5 minutos de agitación, se añadió gota a gota una solución acuosa al 30 % de peróxido de hidrógeno (0,517 ml, 4,57 mmol) y la agitación se continuó a 0 °C durante 5 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de bisulfito sódico (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con una solución salina acuosa saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró sobre Celite™ y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 25 % de EtOAc en hexano para proporcionar el compuesto del título (728 mg, 98 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40-1,70 (a, 6H), 3,55-3,75 (a, 4H), 8,05 (d, 2H).
MS m/z 180 [MH]+, 178 [M-H]-
CHN Teórico -C: 60,32 %, H: 7,31 %, N: 23,45 %
CHN Encontrado -C: 60,32 %, H: 7,43 %, N: 23,10 %
Preparación 11
5-Cloro-2,4-difluorobenzoato de metilo imagen58
Una solución de ácido 5-cloro-2,4-difluorobenzoico (2,8 g, 15 mmol) en una solución de HCl en metanol (4 M, 10 ml) se agitó a 60 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. imagen59
Se añadió cloruro de tionilo (50 ml, 680 mmol) a ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (10 g, 57 mmol) y la mezcla se agitó a 55 °C durante 18 horas. Después de un periodo de refrigeración, el exceso cloruro de tionilo se retiró al vacío. El aceite en bruto resultante se destiló azeotrópicamente dos veces con DCM (30 ml) y tolueno (20 ml) y el residuo se redisolvió en DCM (50 ml), a continuación se enfrió a 0 °C con un baño de hielo. Se añadió una mezcla de 4metilfenol (6,4 g, 59 mmol) y trietilamina (10 ml, 71 mmol) en DCM (20 ml) durante 30 minutos. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción en bruto se repartió entre EtOAc (200 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (70 ml). La fase acuosa se extrajo además con EtOAc (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se combinaron, y se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico (70 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar un sólido en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título (10,08 g, 66 %) en forma de un sólido de color blanco.
El compuesto del título también se puede preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento: se añadió 4-metilfenol (80,0 g, 739,8 mmol) a una suspensión de ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (136,8 g, 776,8 mmol) y 1,1carbonildiimidazol (83-85 % en peso, 163,6 g, 849,7 mmol) en EtOAc (1,20 l) a 40 °C. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2 horas, a continuación se enfrió a 20 °C y se lavó con agua (480 ml), una solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico (2 x 400 ml) y agua (400 ml). Los extractos orgánicos se concentraron al vacío y se destilaron azeotrópicamente con heptano para dar un aceite de color amarillo. Se añadió heptano (640 ml) y la reacción se
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agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se usó una semilla para facilitar la formación de una suspensión. La suspensión resultante se enfrió a 10 °C y se filtró. El residuo se lavó con heptano frío (80 ml) y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (147,5 g, 75 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,40 (s, 3H), 7,10 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,95 (m, 1 H). LCMS Rt = 3,53 minutos
Preparación 13
3-Cloro-2-isopropoxipiridina imagen60
Se añadió gota a gota iso-propanol (128 ml; 1,07 mol) durante 50 minutos a una suspensión de hidruro sódico (64,10 g; 1,07 mol) en THF (1,65 l) a 5 °C. La mezcla de reacción se calentó a continuación a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió 2,3-dicloropiridina (154,6 g; 1,11 mol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo suave y se mantuvo en agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 5-10 °C y se inactivó cuidadosamente con una mezcla de solución salina saturada:agua (50:50; 100 ml) seguido de agua (300 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 600 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo oscuro (164,1 g, 89 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (d, 6H), 5,36 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 8,05 (m, 1 H).
LCMS Rt = 3,09 minutos
Preparación 14
3-Cloro-2-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina imagen61
Se añadieron 3-cloro-2-isopropoxipiridina (Preparación 13, 154,1 g, 897,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (273,6 g, 1077,4 mmol), y 4,4-di-terc-butil-2,2-dipiridilo (2,459 g, 8,979 mmol) a heptano (400 ml), seguido de di-□metanolatodiiridio(Ir-Ir)-cicloocta-1,5-dieno (1:2) (0,193 g, 0,2914 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se inactivó con MeOH y se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo-pardo (479 g). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,32 (s, 12H), 1,38 (d, 6H), 5,41 (m, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 8,37 (d, 1H). LCMS Rt = 5,10 minutos m/z 256 [MH]+
Preparación 15
5-Cloro-6-isopropoxipiridin-3-ol imagen62
Se añadió ácido peracético (191 ml, 1077 mmol) a una solución de 3-cloro-2-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina (Preparación 14, 479 g de material en bruto, 897,9 mmol si se tuviera un 100 % de rendimiento en la Preparación 14 previa) en ácido acético acuoso a 5-10 °C. La reacción se calentó lentamente a
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temperatura ambiente durante 4 horas, se concentró hasta un 10 % del volumen y se extrajo con EtOAc. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 50 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (110 g, 65 %, en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,35 (d, 6H), 5,19 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,68 (d, 1H). LCMS Rt = 2,10 minutos m/z 186 [MH]+
Preparación 16
5-Cloro-6-isobutoxipiridin-3-ol imagen63
A una suspensión de ácido 5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-ilborónico (3,02 g, 13,1 mmol) en ácido acético/agua (1:1, 20
10 ml) enfriada a 0 °C se añadió lentamente ácido peracético (3,9 ml, 20,0 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a 0 °C durante 1,5 horas y a continuación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una cantidad adicional de ácido peracético (3,9 ml, 20,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos después de lo cual la suspensión se disolvió. La mezcla de reacción se inactivó con solución de tiosulfato sódico (15 ml) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se
15 lavaron con solución salina saturada (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo (3,66 g). El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Biotage™ de 50 g) eluyendo con 80 a 100 % de metanol en DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,94 g, 73 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,02 (d, 6H), 2,11 (m, 1 H), 4,05 (d, 2H), 6,03 (a, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H). 20 LCMS Rt = 2,51 minutos MS m/z 200 [M-H]-
Preparación 17
Sal de litio del ácido 4-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-iloxi)-2,5-difluorobenzoico imagen64
Se añadió una solución de hidróxido de litio acuoso (1 M, 0,88 ml, 0,88 mmol) a una solución de 4-(5-cloro-6
25 metoxipiridin-3-iloxi)-2,5-difluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 18, 65 mg, 0,176 mmol) en THF (2 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. A continuación, la reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de litio (59 mg, 107 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,95 (s, 3H), 6,57 (m, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,83 (m, 1 H), 8,04 (d, 1H).
LCMS Rt = 3,12 minutos. MS m/z 316 [MH]+
30 Preparación 18
4-(5-Cloro-6-metoxipiridin-3-iloxi)-2,5-difluorobenzoato de terc-butilo imagen65
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Una mezcla de 5-cloro-6-metoxipiridin-3-ol (Preparación 77, 100 mg, 0,627 mmol), 2,4,5-trifluorobenzoato de tercbutilo (Preparación 6, 147 mg, 0,633 mmol) y carbonato potásico (260 mg, 1,88 mmol) en DMSO (5 ml) se agitó durante una noche a 25 °C en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 30 ml) y solución salina saturada (2 x 40 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (65 mg, 28 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,59 (s, 9H), 3,95 (s, 3H), 6,57 (m, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H).
LCMS Rt = 3,98 minutos. MS m/z 372 [MH]+
Preparación 19
5-Cloro-6-ciclobutoxipiridin-3-ol imagen66
Se añadió una solución en ácido acético de ácido peracético (35 %, 4,2 ml, 21,3 mmol) a una solución de 3-cloro-2ciclobutoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Preparación 20, 4,4 g, 14,2 mmol) en ácido acético glacial (26 ml) y agua (13 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se añadió solución acuosa de tiosulfato sódico (0,5 M, 80 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (2,05 g, 72 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,67 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 2,17 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 5,13 (m, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H). LCMS Rt = 2,44 minutos. MS m/z 202 [MH]+
Preparación 20
3-Cloro-2-ciclobutoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina imagen67
Se suspendieron 3-cloro-2-ciclobutoxipiridina (Preparación 21, 3,7 g, 20,1 mmol) y bis(pinacolato)diboro (5,6 g, 22,1 mmol) en heptano (35 ml) y se desgasificaron con nitrógeno. Se añadieron 4,4’-di-terc-butil-2,2’-dipiridilo (54 mg, 0,20 mmol) y dímero de (1,5-ciclooctadien)(metoxi)iridio(I) (67 mg, 0,10 mmol) y la suspensión resultante se desgasificó con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió gota a gota metanol (10 ml), a continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (4,4 g, 71 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,32 (s, 12H), 1,68 (m, 1 H), 1,84 (m, 1 H), 2,19 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 5,29 (m, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 8,35 (m, 1 H). LCMS Rt = 4,42 minutos. MS m/z 310 [MH]+
Preparación 21 3-Cloro-2-ciclobutoxipiridina imagen68
Se suspendió dispersión de hidruro sódico (60 %, 1,22 g, 30,5 mmol) en THF anhidro (40 ml) en una atmósfera de
5 nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de ciclobutanol (2,0 g, 27,7 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente y a continuación la reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió 2,3-dicloropiridina (5,0 g, 33,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla de reacción se concentró al vacío. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El
10 material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 3 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (3,7 g, 72 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,70 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 2,22 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 5,25 (m, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 8,05 (m, 1 H). LCMS Rt = 2,99 minutos. No se observó ion molecular.
15 Preparación 22
Ácido 4-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluorobenzoico imagen69
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución de 4-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-il]oxi}-2,5difluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 23, 0,28 g, 0,64 mmol) en DCM (10 ml) y se agitaron a temperatura
20 ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para producir un aceite de color amarillo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar un sólido de color blanquecino. El sólido se trituró con heptano:EtOAc 4:1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,24 g):
25 RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,72-1,85 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H), 3,57-3,67 (m, 2H), 3,91-3,99 (m, 2H), 5,32 (m, 1H), 6,80-6,86 (m, 1H), 7,74-7,81 (m, 1H), 7,96 (s, 1H). LCMS Rt = 2,70 minutos. MS m/z 385 [MH]+
Preparación 23 4-{[5-Cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-il]oxi}-2,5-difluorobenzoato de terc-butilo imagen70
Se añadió carbonato potásico (0,14 g, 1,63 mmol) a una solución de 5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-ol
5 (Preparación 24, 0,23 g, 0,65 mmol) en DMSO (10 ml). Después de 1 minuto, se añadió 2,4,5-trifluoro-terc-butiléster (Preparación 6, 0,24 g, 0,69 mmol) en una porción, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 100 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron a continuación sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, que se usó
10 en la siguiente etapa sin purificación adicional (0,28 g, 98 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,61 (s, 9H), 1,80-1,91 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 2H), 3,57-3,67 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 5,22-5,31 (m, 1 H), 6,56-6,64 (m, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,69-7,74 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H). LCMS Rt = 4,76 minutos. MS m/z 442 [MH]+
Preparación 24
15 5-Cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-ol imagen71
Se disolvieron 3-cloro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridina (Preparación 25, 1,40 g, 6,55 mmol) y bis(pinacolato)diboro (6,65 g, 13,11 mmol) en heptano (30 ml) y se desgasificaron cinco veces con nitrógeno. Se añadió di-terc-butildipiridilo (0,017 mg, 0,066 mmol), seguido de dímero de (1,5-ciclooctadien)(metoxi)Iridio(I) (0,022 20 mg, 0,033 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo cinco veces con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió por adición lenta de metanol (50 ml) y se concentró al vacío para proporcionar un aceite de color rojo/naranja, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 66 % de EtOAc en heptano para proporcionar un producto impuro. El producto en bruto obtenido se disolvió y se añadió una mezcla 1:1 de ácido acético:agua (30 ml) y se enfrió a 5 °C (baño de hielo). Se añadió ácido peracético 25 lentamente durante 2 minutos. La reacción se agitó a 5 °C durante 30 minutos, y a continuación se añadió una solución acuosa 1 M de tiosulfato sódico. La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). A continuación los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite de color amarillo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar
30 un sólido de color blanquecino. El sólido se trituró en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,483 g, 43 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,79-1,90 (m, 2H), 2,01-2,12 (m, 2H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,95-4,08 (m, 2H), 5,18 (m, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H). LCMS Rt = 1,72 minutos MS m/z 230 [MH]+
35 Se añadió lentamente tetrahidro-2H-piran-4-ol (1,03 g, 10,1 mmol) durante 1 min a una suspensión de NaH (al 60 % imagen72
5 en aceite mineral) (0,41 g, 10,16 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 5 °C (baño de hielo). La suspensión se calentó a continuación a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió 2,3-dicloropiridina (1,00 g, 6,76 mmol), y la reacción se calentó a 70 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron a continuación sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del
10 título en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (1,40 g, 98 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,60-2,10 (m, 4H), 3,58-3,67 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 5,32 (m, 1 H), 6,81 (m, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 8,00 (d, 1 H). LCMS Rt = 2,53 minutos. No se observó ion molecular.
15 Preparación 26
5-Cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo imagen73
Se disolvió ácido 5-cloro-2,4-difluorobenzoico (1,17 g, 6,08 mmol) en cloruro de tionilo (5,0 ml) y se calentó a 60 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se destiló 20 azeotrópicamente con DCM (2 x 10 ml) y tolueno (10 ml). A continuación la mezcla en bruto se disolvió en DCM (15 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron gota a gota 4-metilfenol (0,665 g, 6,15 mmol) y trietilamina (1,05 ml, 7,53 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), y a continuación se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato
25 sódico y se concentró al vacío para producir el sólido en bruto. El sólido se trituró en la cantidad mínima de heptanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,20 g, 69 %):
RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 7,15-7,20 (d, 2H), 7,25-7,30 (d, 2H), 7,80 (t, 1 H), 8,28 (t, 1H). LCMS Rt = 1,89 minutos. MS m/z 283 [MH]+
Preparación 27
30 2,4,5-Trifluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen74
Se suspendieron ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (3,00 g, 17,0 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (8,9 ml, 6,6 g, 51,1 mmol), solución de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido al 50 % en EtOAc/DMF (12,7 ml, 13,6 g, 42,6 mmol) y metanosulfonamida (3,24 g, 34,1 mmol) en THF (40 ml) y se agitaron en una atmósfera de nitrógeno a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío y el residuo se
5 suspendió en agua (pH = 4). La mezcla se acidificó a pH = 2 con una solución acuosa de hidrogenosulfato potásico (0,5 M). La mezcla se extrajo con EtOAc (1 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para producir el sólido en bruto. El sólido en bruto se trituró con hexano para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanquecino (3,08 g, 72 %):
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,45 (s, 3H), 7,10-7,13 (m, 1H), 7,97-8,02 (m, 1H), 8,74 (a, 1 H). RMN 19F (400 MHz, CDCl3): δ -112,4, -121,9, -138,5.
Preparación 28
5-Cloro-2,4-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen75
15 Se suspendieron ácido 5-cloro-2,4-difluorobenzoico (0,291 g, 1,511 mmol), clorhidrato de N-etil-N’-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (0,438 g, 2,285 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,420 g, 3,438 mmol) en DCM (5 ml). Se añadió metanosulfonamida (0,222 g, 2,334 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con solución acuosa de HCl (2 M, 2 x 15 ml). La fase orgánica se secó con un cartucho de separación de fases y se concentró al vacío para producir el compuesto
20 del título en forma de un sólido de color blanco (0. 388 g, 95 %):
RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 3,38 (s, 3H), 7,65 (t, 1 H), 7,95 (t, 1 H) LCMS Rt = 1,43 minutos. MS m/z 268 [M-H]-
Preparación 29
Butano-2-sulfonamida imagen76
Se añadió cuidadosamente cloruro de butano-2-sulfonilo (0,800 g, 5,10 mmol) a una solución enfriada de hidróxido de amonio (~ 35 %, 5,00 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 4 horas. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo resultante se trituró con acetona. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se trituró con EtOAc/heptano (1:1) para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,487 g, 70 %):
RMN 1H (400 MHz; en CDCl3): δ 0,95 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,35 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 6,60 (a, 2H).
Preparación 30 4-[(5-Cloro-6-fluoropiridin-3-il)oxil-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen77
Se suspendió metanosulfonamida (52,0 mg, 0,547 mmol) en MeCN (3 ml) en un vial cerrado herméticamente. Se
5 añadió 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (0,085 ml, 0,57 mmol) seguido de 4-[(5-cloro-6-fluoro-piridin3-il)oxi]-2,5-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 67, 215,0 mg, 0,546 mmol). La mezcla se calentó a 45 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (15 ml), y a continuación se lavó con solución acuosa al 10 % de ácido cítrico (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El sólido resultante se repartió entre DCM (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua (2
10 x 10 ml) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (75 mg). Se añadió EtOAc (15 ml) se añadió a los extractos acuosos combinados. La fase orgánica se lavó a continuación con agua (3 x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir un segundo lote del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (75,0 mg, 35 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,44 (s, 3H), 6,79-6,84 (c, 1 H), 7,59-7,62 (m, 1 H), 7,95-7,96 (m, 1 H), 7,96-8,01 (c,
15 1 H), 8,71-8,75 (a, 1 H). LCMS Rt = 1,29 minutos. MS m/z 381 [MH]+ RMN 19F (400 MHz, CDCl3): -73,88, -112,29, -132,68
Preparación 31
4-[(5-Cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]benzamida imagen78
Se suspendieron 4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]benzonitrilo (Preparación 32, 162 mg, 0,535 mmol) y carbonato potásico (150 mg, 1,085 mmol) en DMSO (3 ml). Se añadió gota a gota solución acuosa de peróxido de hidrógeno (0,250 ml, 8,08 mmol) (reacción exotérmica) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con agua (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre
25 sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido de color blanco que se trituró en DCM para producir el compuesto del título. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se trató de nuevo triturado con DCM para producir un segundo lote del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2 lotes combinados, 85,0 mg, 49 %):
RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,97 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 2,05 (m, 1 H), 4,10 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,29 (a, 1 H),
30 7,85-7,88 (m, 3H), 7,91 (a, 1 H), 8,01 (d, 1 H). LCMS Rt = 1,64 minutos. MS m/z 321 [MH]+ Se disolvieron 5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-ol (Preparación 16, 145 mg, 0,719 mmol) y carbonato potásico (400 mg, imagen79
5 2,561 mmol) en DMSO (3,00 ml). A continuación se añadió 4-fluorobenzonitrilo (200 mg, 1,651 mmol) y la mezcla se calentó a 110 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con agua (15 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 20 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente (162 mg, 74 %):
10 RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,97 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 2,05 (m, 1 H), 4,10 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,97 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H). LCMS Rt = 1,64 minutos. MS m/z 303 [MH]+
Preparación 33
4-{[5-Cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}benzaldehído imagen80
Se añadió 5-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-ol (Preparación 83, 250 mg, 1,266 mmol) a una solución de 4fluorobenzaldehído (150 mg, 1,209 mmol) y carbonato potásico (260 mg, 1,881 mmol) en DMSO (5 ml). La mezcla se agitó a 85 °C durante 18 horas, y a continuación a 125 °C durante 72 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El
20 aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 20 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (26,5 mg, 70 %):
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 7,20-7,24 (m, 2H), 7,47-7,48 (d, 1H), 7,96-8,00 (m, 2H), 8,37-8,38 (d, 1 H), 10,01 (s, 1 H). LCMS Rt = 1,65 minutos. No se observó ion molecular.
25 Preparación 34
2,5-Difluoro-4-hidroxi-N-(metilsulfonil)benzamida imagen81
Se añadió solución de ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 30 ml) a 4-terc-butoxi-2,5-difluoro-N(metilsulfonil)benzamida (Preparación 35, 1,76 g, 5,73 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura 30 ambiente. Después de 3 horas la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente repetidamente con DCM para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,49 g, 100 %):
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 3,25 (s, 3H), 6,60 -6,68 (m, 1 H), 7,45 -7,55 (m, 1 H), 9,80 -9,95 (a, 1 H), 10,50 10,65 (a, 1 H) LCMS Rt = 0,72 minutos. MS m/z 250 [M-H]-, 252 [MH]+ imagen82
Se añadió terc-butóxido potásico (1,46 g, 13,0 mmol) a una solución de 2,4,5-trifluoro-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 27, 1,5 g, 5,924 mmol) en DMSO (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadió una cantidad adicional de terc-butóxido potásico (140 mg, 1,3 mmol) y se agitó durante 18 horas más. La
10 mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y solución acuosa al 10 % de ácido cítrico. El pH de la fase acuosa era ácido. La fase orgánica se lavó con más ácido cítrico acuoso al 10 % y solución salina saturada, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (1,76 g, 100 %):
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,45 (s, 9H), 3,42 (s, 3H), 6,88 -6,93 (m, 1 H), 7,80 -7,87 (m, 1 H), 8,70 -8,85 (a, 1 15 H).
Preparación 36
5-Cloro-4-{[5-cloro-6-(1-fluoro-1-metiletil)piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo imagen83
Se añadió 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 26, 141 mg, 0,199 mmol) a una suspensión de
20 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-ol (Preparación 90, 120 mg, 0,51 mmol) y carbonato potásico (115 mg, 0,832 mmol) en DMSO (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó a continuación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 15 % de EtOAc en heptanos para producir el compuesto del título (20,8 mg, 23 %):
25 RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,83-1,88 (d, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 6,78-6,81 (d, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 8,25-8,26 (d, 1H), 8,28-8,29 (m, 1 H). LCMS Rt = 1,87 minutos. MS m/z 452 [MH]+, Se disolvieron 4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-2,5-difluorobenzoato de etilo (Preparación 38, 150 mg, 0,389 imagen84
5 mmol) e hidróxido de litio (250 mg, 10,44 mmol) en agua (2,5 ml) y THF (2,5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con agua (10 ml) y HCl acuoso (2 M, 10 ml), a continuación se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (140 mg, 100 %):
RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 2,05 (m, 1 H), 4,10 (d, 2H), 7,04-7,08 (c, 1 H), 7,7610 7,80 (c, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H). LCMS Rt = 1,72 minutos. MS m/z 358 [MH]+
Preparación 38
4-[(5-Cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-2,5-difluorobenzoato de etilo imagen85
15 Se disolvieron 2,4,5-trifluorobenzoato de etilo (135 mg, 0,661 mmol) y carbonato potásico (156 mg, 1,129 mmol) en DMSO (3,0 ml). Se añadió 5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-ol (Preparación 16, 127,5 mg, 0,632 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó en EtOAc (10,0 ml) y se lavó con solución salina saturada (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10 % de EtOAc en heptano para
20 producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente que solidificó después de un periodo de reposo (155 mg, 35 %):
RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,28 (t, 3H), 2,05 (m, 1 H), 4,10 (d, 2H), 4,29 (c, 2H), 7,10 (c, 1H), 7,82 (c, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,10 (d, 1 H). LCMS Rt = 1,77 minutos. MS m/z 386 [MH]+
25 Preparación 39
1-Isopropil-1H-indazol-5-ol imagen86
Se combinaron 5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-isopropil-1H-indazol (Preparación 40, 238 mg, 0,819 mmol), trisfluorhidrato de trietilamina (132 mg, 0,819 mmol) y metanol y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se redisolvió con amoníaco metanólico y se concentró de nuevo al vacío. El procedimiento se repitió una vez más y el residuo se
5 purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 30 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título (123 mg, 86 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,60 (d, 6H), 4,82 (m, 1 H), 7,11 (m, 1H), 7,14 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,90 (a, 1 H). MS m/z 177 [MH]+
Preparación 40
10 5-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-1-isopropil-1H-indazol imagen87
Se añadió hidruro sódico (dispersión en aceite al 60 %, 211 mg, 5,28 mmol) a una solución de 5-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol (Preparación 41, 1,09 g, 4,40 mmol) en THF (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución se calentó a continuación a 50 °C durante 18 horas, y a continuación a
15 reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, solución acuosa de ácido cítrico 0,5 N y solución salina saturada, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente (261 mg, 20 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,20 (s, 6H), 1,00 (s, 9H), 1,59 (d, 6H), 4,82 (m, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 20 7,30 (d, 1 H) y 7,89 (s, 1 H). MS m/z 291 [MH]+
Preparación 41
5-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-1H-indazol imagen88
25 Se mezclaron 5-hidroxiindazol (3,00 g, 22,37 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (4,05 g, 26,8 mmol) e imidazol (2,28 g, 33,5 mmol) en DCM (50 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de ácido cítrico 0,5 N y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 50 % de EtOAc en hexano para producir el
30 compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (5,09 g, 90 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,21 (s, 6H), 1,00 (s, 9H), 7,11 (d, 1 H), 7,13 (s, 1 H) 7,52 (d, 1 H) y 8,06 (s, 1 H), NH no observado. MS m/z 249[MH]+, 247 [M-H]
Preparación 42 6-Cloroquinolin-8-ol imagen89
Se añadió 6-cloro-8-metoxiquinolina (Preparación 43, 10 g, 51,6 mmol) a clorhidrato de piridina (43 g, 375 mmol) y la
5 mezcla se calentó a 150 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml), se basificó a pH = 8 con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se purificó con cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 5 a 10 % de EtOAc en éter de petróleo para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (5,6 g, 70 %):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 4,76 (a, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 8,76 (m, 1 10 H).
Preparación 43
6-Cloro-8-metoxiquinolina imagen90
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (40 ml) a una mezcla de clorhidrato de 4-cloro-2-anisidina (20 g, 127 mmol),
15 sal sódica de ácido m-nitrobencenosulfónico (42,4 g, 190 mmol), ácido bórico (10 g, 161,8 mmol), sulfato ferroso (6,0 g, 21,5 mmol) y glicerol (400 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 140 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 ml) y el pH se ajustó a 10 con solución acuosa al 10 % de hidróxido sódico. Se añadió DCM (1 l), se agitó durante 30 minutos, se filtró a través de Celite y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 500 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina
20 saturada (500 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20 % de EtOAc en éter de petróleo para producir el compuesto del título en forma de un líquido (14,2 g, 58 %):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 4,09 (s, 3H), 7,01 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 8,03 (m, 1H), 8,90 (m, 1 H).
25 Preparación 44
2-Isopropoxipirimidin-5-ol imagen91
Se añadió gota a gota una solución acuosa (5 ml) de peroximonosulfato potásico (1,40 g, 2,27 mmol) a una solución de 2-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (Preparación 45, 500 mg, 1,89 mmol) en 30 acetona (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se filtró, el filtrado se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (1 x 20 ml). La fase orgánica se
lavó con solución salina saturada (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío. El aceite resultante se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5 % de MeOH (con amoníaco acuoso al 10 %) en DCM para producir un sólido. El sólido se suspendió en éter dietílico y se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (100 mg, 34 %):
RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,37 (d, 6H), 1,97 (a, 1 H), 5,14-5,31 (m, 1 H), 8,20 (s, 2H).
LCMS Rt = 10 minutos. MS m/z 153 [M-H]-
Preparación 45
2-Isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina imagen92
10 Se mezclaron 5-bromo-2-isoproxipirimidina (171,0 g, 787,8 mmol), bis(pinacolato)diboro (290,0 g, 1142,0 mmol), acetato potásico (237,0 g, 2360 mmol) y dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (9,10 g, 12,44 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente en dioxano (1,0 l). La mezcla se calentó a 95 °C durante 30 minutos, y a continuación a 105 °C hasta que se completó la reacción. La solución se diluyó con agua (1000 ml) y DCM (2 l), y a continuación se filtró a través de Celite. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (1
15 l), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5 % de EtOAc en hexano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (162 g, 54 %): RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,30-1,32 (m, 10H), 5,22-5,28 (m, 1 H), 8,70 (s, 2H). No se observó ion molecular.
Preparación 46
20 6-Isopropoxipiridin-3-ol imagen93
Se disolvió 5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-ol (0,288 g, 1,54 mmol) en etanol absoluto (5 ml) y se calentó a reflujo. A continuación se añadieron paladio al 10 % sobre carbono (0,085 g, 0,799 mmol) y formiato amónico (1,35 g, 0,0214 mol) y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante una hora. La mezcla de
25 reacción se filtró sobre una capa de arbocel® en una corriente de nitrógeno y se lavó con MeOH (15 ml). El filtrado se concentró al vacío. La mezcla en bruto resultante se diluyó a continuación en EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (30 ml). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,23 g, 97 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,20-1,22 (d, 6H), 5,00-5,09 (m, 1 H), 6,54-6,56 (d, 1H), 7,10-7,13 (m, 1H), 7,6330 7,64 (d, 1 H), 9,18 (s, 1H) LCMS Rt = 0,72 minutos MS m/z 154 [MH]+
5
10
15
20
25
30
35
Preparación 47 3-Cloro-2-yodopiridina imagen94
Se disolvieron 2-bromo-3-cloropiridina (6,25 g, 0,033 mol) y yoduro sódico (14,5 g, 0,10 mol) en propionitrilo (26 ml). A continuación se añadió gota a gota cloro(trimetil)silano (4,1 ml, 32 mmol) a la mezcla. Después de que se detuviera el burbujeo, la mezcla de reacción se llevó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante dos horas. La mezcla se diluyó en EtOAc (75 ml) y se lavó tres veces con agua (50 ml). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (6,69 g, 86 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,42-7,45 (c, 1H), 7,94-7,97 (m, 1H), 8,30-8,32 (m, 1 H)
LCMS Rt = 1,38 minutos MS m/z 240 [MH]+
Preparación 48
3-Cloro-2-ciclopropil piridina imagen95
Se suspendieron 3-cloro-2-bromopiridina (5,0 g, 26 mmol) y fosfato tribásico potásico (19,3 g, 90,9 mol) en tolueno (40,0 ml) y agua (2,0 ml). La mezcla se sonicó durante 10 minutos, y a continuación se añadieron a la mezcla de reacción ácido ciclopropilborónico (1,12 g, 13,0 mmol), diacetato de paladio (0,093 g, 0,414 mol) y triciclohexilfosfina (0,243 g, 0,867 mol), que se calentó en un DrySyn® precalentado a 100 °C, en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. A continuación se añadieron ácido ciclopropilborónico (1,12 g, 13,0 mmol), diacetato de paladio (0,093 g, 0,41 mol) y triciclohexilfosfina (0,243 g, 0,87 mol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 2 horas. A continuación se añadieron ácido ciclopropilborónico (1,12 g, 13,0 mmol), diacetato de paladio (0,093 g, 0,41 mol) y triciclohexilfosfina (0,243 g, 0,87 mol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 2 horas más. A continuación la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40,0 ml) y agua (40,0 ml) y se filtró sobre una capa de arbocel® en una corriente de nitrógeno. La fase orgánica se separó y se lavó con una solución al 10 % de ácido cítrico acuoso (3 x 25,0 ml), seguido de una solución acuosa de ácido clorhídrico (1,0 M, 3 x 20,0 ml). La fase orgánica se descartó y la fase acuosa se basificó de nuevo por adición cuidadosa de una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (100,0 ml). El producto se extrajo con terc-butil metil éter (3 x 20,0 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez más con una solución al 10 % de ácido cítrico acuoso (25,0 ml). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo pálido (2,45 g, 62 %).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,94-1,01 (m, 4H), 2,40-2,48 (m, 1H), 7,13-7,16 (m, 1 H), 7,78-7,81 (m, 1 H), 8,33-8,34 (m, 1 H). LCMS Rt = 2,27 minutos MS m/z 154 [MH]+
Preparación 49
3-Cloro-2-isobutilpiridina imagen96
5
10
15
20
25
30
35
40
Se suspendieron 3-cloro-2-yodopiridina (1,552 g, 6,482 mmol), ácido isobutilborónico (0,725 g, 7,112 mmol), carbonato potásico (2,7 g, 0,0195 mol) y óxido de plata (3,8 g, 0,0164 mol) en THF (25 ml). La mezcla se desgasificó tres veces y se añadió dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) diclorometano (1:1) (0,520 g, 0,637 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C en una atmósfera de nitrógeno durante siete horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2,0 M, 2 x 15 ml). La fase orgánica se descartó y la fase acuosa se basificó por adición cuidadosa de una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico (50 ml). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,582 g, 53 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,87-0,89 (d, 6H), 2,09-2,17 (m, 1 H), 2,72-2,74 (d, 2H), 7,24-7,27 (m, 1 H), 7,837,86 (m, 1 H), 8,44-8,45 (m, 1 H). LCMS Rt = 1,30 minutos MS m/z 170 [MH]+
Preparación 50
2-terc-Butil-3-cloropiridina imagen97
Se disolvieron 2,3-dicloropiridina (1,0 g, 0,0068 mol) y yoduro de cobre (0,065 g, 0,341 mmol) en THF (6 ml). La mezcla se desgasificó tres veces y a continuación se enfrió a 0 °C con un baño de hielo. A continuación se añadió gota a gota terc-butil(cloro)magnesio en éter dietílico (5,10 ml, 0,0102 mol) a la mezcla de reacción en una atmósfera de nitrógeno manteniendo la temperatura a 0 °C con un baño de hielo. Cuando se completó la adición, se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de cloruro sódico a la mezcla de reacción (20 ml). El producto se extrajo a continuación con terc-butil metil éter (20 ml). La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La mezcla en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5 % de EtOAc en heptanos para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,108 g, 9 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,51 (s, 3H), 7,07-7,10 (m, 1 H), 7,61-7,63 (m, 1 H), 8,42-8,44 (m, 1 H). LCMS Rt = 1,55 minutos MS m/z 170 [MH]+
Preparación 51
5-Cloro-6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3-ol imagen98
Se disolvió 1-(3-cloro-5-hidroxipiridin-2-il)etanona (0,075 g, 0,0068 mol) en THF (2 ml). La mezcla se desgasificó tres veces y a continuación se enfrió a 0 °C con un baño de hielo. A continuación se añadió gota a gota bromo(metil)magnesio en éter dietílico (0,3 ml, 0,0009 mol) a la mezcla de reacción en una atmósfera de nitrógeno manteniendo la temperatura a 0 °C con un baño de hielo. Cuando se completó la adición, se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación se añadió gota a gota bromo(metil)magnesio en éter dietílico (0,3 ml, 0,0009 mol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante un periodo adicional de 3 horas. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de cloruro sódico a la mezcla de reacción (10 ml) y a continuación se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido translúcido (0,049 g, 4 % de rendimiento):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 5,30 (s, 1 H), 7,24-7,25 (d, 1 H), 8,00-8,01 (d, 1H).
LCMS Rt = 0,81 minutos MS m/z 188 [MH]+
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Preparación 52 3,4,6-Trifluoro-2-metoxibenzaldehído imagen99
Se suspendieron paraformaldehído (0,960 g, 0,01066 mol) y dicloruro de magnesio (0,505 g, 0,005304 mol) en THF (10,0 ml). Se añadió trietilamina (0,75 ml, 0,0054 mol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. A continuación se añadió 2,3,5-trifluorofenol (0,524 g, 0,00027 mol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se sometió a filtración y el filtrado se diluyó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2,0 M, 15 ml). El producto se extrajo a continuación con terc-butil metil éter (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La mezcla en bruto se disolvió en DMF (5,0 ml). A continuación se añadieron a la mezcla carbonato potásico (0,55 g, 0,003979 mol) y yoduro de metilo (0,175 ml, 0,00072 mol), que se agitó a 50 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas, y a continuación se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se diluyó en una solución acuosa de solución salina saturada (15 ml) y se extrajo con terc-butil metil éter (20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,080 g, 0,432 mmol). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,14-4,15 (d, 3H), 6,68-6,74 (m, 1H), 10,27 (m, 1 H). LCMS Rt = 1,07 minutos
Preparación 53
3-Cloro-2-(1,1-difluoro-2-metilpropil)piridina imagen100
Se añadió gota a gota N-etil-N-(trifluoro-lambda~4~-sulfanil)etanamina (5,29 ml, 0,040 mol) a una solución de 1-(3cloropiridin-2-il)-2-metilpropan-1-ona (0,74 g, 4,4 mmol) en DCM (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 240 horas. Se añadió DCM a la mezcla de reacción (10 ml), seguido de una solución acuosa de solución salina saturada (3 ml) y agua (5 ml). La fase acuosa se extrajo además con DCM (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,803 g, 44 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,06-1,07 (d, 6H), 2,74-2,90 (m, 1 H), 7,32-7,35 (m, 1 H), 7,77-7,80 (m, 1 H), 8,50-8,53 (m, 1 H).
Preparación 54
1-(3-Cloropiridin-2-il-2-metilpropan-1-ona imagen101
Se añadió gota a gota cloro(isopropil)magnesio en THF (35,0 ml, 0,070 mol) a una solución de cloro-2piridinacarbonitrilo (5,01 g, 0,036 mol) en THF (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C. Se mantuvo a 0 °C durante 2 horas después de completar la adición. La mezcla de reacción se vertió en hielo (100 g) y a continuación
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se acidificó a pH = 3 con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2,0 M, 100 ml). El producto se extrajo a continuación con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La mezcla en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 3 a 10 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,98 g, 15 % de rendimiento):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,18 (d, 6H), 3,70 (m, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 8,52 (m, 1 H).
LCMS Rt = 2,89 minutos MS m/z 184 [MH]+
Preparación 55
3-Cloro-2-(1,1-difluoroetil)piridina imagen102
Preparado de acuerdo con la Preparación 53 usando 1-(3-cloropiridin-2-il)etanona:
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,04-2,13 (t, 3H), 7,32-7,34 (m, 1 H), 7,78-7,81 (m, 1 H), 8,49-8,51 (m, 1H). LCMS Rt = 1,24 minutos MS m/z 178 [MH]+
Preparación 56 Ciclopropanol imagen103
Una solución de H2O2 acuoso (30 %, 20 ml, 200 mmol) se añadió gota a gota con agitación continua a 0 °C a una suspensión de ácido ciclopropilborónico (0,62 g, 7,2 mmol) en NaOH acuoso al 10 % (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0 °C. La mezcla de reacción se inactivó con Na2S2O3 acuoso saturado y se extrajo con Et2O. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío a 0 °C. El material se disolvió en Et2O (15 ml), se añadieron tamices moleculares de 4 A y se dejó durante una noche a temperatura ambiente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (140 mg, 33 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,43 (m, 4 H), 3,36 (m, 1 H).
Preparación 57
3-Cloro-2-(difluorometoxi)piridina imagen104
Se añadió 2-hidroxipiridina (1,0 g, 7,7 mmol) lentamente a una suspensión de NaH (0,34 g, 8,5 mmol) en acetonitrilo seco en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. A continuación se añadió fluoruro de cesio (0,12 g, 0,77 mmol) seguido de adición lenta de difluoro(fluorosulfonil)acetato de trimetilsililo (1,7 ml, 2,1 g, 8,5 mmol). La mezcla de reacción se inactivó con agua y la mayoría del disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,3 g, 94 % de rendimiento):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,09 (d, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H).
LCMS Rt = 1,37 minutos MS m/z 180 [MH]+
Preparación 58 6-d9-terc-Butoxi-5-cloropiridin-3-ol imagen105
Se añadió solución de peróxido de hidrógeno (30 %, 0,462 ml, 4,52 mmol) en cinco porciones a una solución de 2
5 terc-butoxi-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-d-9-(Preparación 112, 1,21 g, 3,773 mmol) en Me-OH/H2O (30 ml:10 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas y media. Se añadió una solución acuosa de tiosulfato sódico (0,1 M, 20 ml), a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se extrajo con 50 ml de EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con solución salina saturada (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío para proporcionar el material en
10 bruto en forma de un aceite de color amarillo. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 60 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido ceroso de color blanco:
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,73 (s, OH), 7,24 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H).
LCMS Rt = 1,27 minutos MS m/z 209 [M-H]
15 Preparación 59
5-Cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo imagen106
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (22,7 g, 104 mmol) en porciones seguido de N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,635 g, 5,20 mmol) a una solución de ácido 5-cloro-2,4-difluorobenzoico (10,0 g, 51,9 mmol) en terc-butanol (140,0 ml). La 20 mezcla se agitó a 45 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 64 horas. El disolvente se concentró al vacío y a continuación se añadió EtOAc (50,0 ml). La mezcla se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1,0 M, 50,0 ml), a continuación con una solución saturada acuosa de hidróxido sódico (1,0 M, 50,0 ml), y finalmente con solución salina saturada (50,0 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El aceite resultante se filtró a través de una capa de sílice eluyendo con una solución al 30 % de EtOAc en heptano
25 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (11,6 g, 90 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,50 (s, 9H), 7,62-7,67 (m, 1 H), 7,94-7,98 (m, 1 H).
LCMS Rt = 2,98 minutos
Preparación 60
2,4-Difluorobenzoato de terc-butilo imagen107
Una solución de ácido 2,4-difluorobenzoico (1 g, 6,32 mmol), carbonato de di-terc-butilo (2,76 g, 12,65 mmol) y 4dimetilaminopiridina (77 mg, 0,63 mmol) en terc-butanol (10 ml) se calentó a 40 °C durante 18 horas. La reacción se interrumpió con HCl acuoso 2 M y se extrajo en EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de NaOH (1 M) y se evaporaron para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,1 g, 81 %):
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,57 (s, 9H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,82-7,91 (m, 1 H).
LCMS Rt = 3,14 minutos. No se observó ion molecular.
Preparación 61
3,4,5-Trifluorobenzoato de terc-butilo imagen108
10
A una solución de tBuOH (10 ml) se añadieron ácido 3,4,5-trifluorobenzoico (1,00 g, 5,67 mmol), 4dimetilaminopiridina (70 mg, 0,57 mmol) y a continuación carbonato de di-terc-butilo (2,48 g, 11,35 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 18 horas, se inactivó con HCl acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en
15 forma de un aceite incoloro (1,31 g, 100 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,56 (s, 9H), 7,60 (t, 2H).
LCMS Rt = 3,59 minutos No se observó ion molecular.
Preparación 62
Ácido 4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3,5-difluorobenzoico imagen109
20
Se añadieron 4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3,5-difluorobenzoato (Preparación 145, 426 mg, 1,06 mmol) y LiOH (100 mg) a una solución de THF:agua (1:1) y se calentaron a 50 °C durante 3 horas. La reacción se interrumpió a continuación con HCl acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco
25 (342 mg, 94 % de rendimiento):
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,33 (d, 6H), 5,25 (m, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,76 (d, 2H), 7,81 (s, 1H).
LCMS Rt = 3,59 minutos MS m/z 344 [MH]+
Preparación 63
2,4,6-Trifluorobenzoato de terc-butilo imagen110
Se añadió carbonato de di-terc-butilo (4,95 g, 22,7 mmol) a una solución de ácido 2,4,6-trifluorobenzoico (2,0 g, 11,3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (139 mg, 1,14 mmol) en tBuOH (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó a continuación con HCl acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1 M, seguido de solución salina saturada, se secaron
5 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,63 g, 52 % de rendimiento):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,58 (s, 9H), 6,67 (t, 2H).
LCMS Rt = 3,16 minutos No se observó ion molecular.
Preparación 64
10 Ácido 2,3,4,6-tetrafluorobenzoico imagen111
Se añadieron (2,3,4,6-tetrafluorofenil)metanol (1,50 g, 8,33 mmol), peryodato sódico (8,91 g, 41,6 mmol) y cloruro de rutenio(III) (345 mg, 1,67 mmol) a una mezcla de MeCN (20 ml), agua (10 ml) y tetracloruro de carbono (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, a continuación se filtró a través de arbocel (eluyendo con
15 EtOAc) y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,60 g, 99 % de rendimiento):
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 5,06 (m, 1 H).
LCMS Rt = 1,74 minutos. No se observó ion molecular
20 Preparación 65
2,3,4,6-Tetrafluorobenzoato de terc-butilo imagen112
Se añadió carbonato de di-terc-butilo (3,63 g, 16,7 mmol) a una mezcla de ácido 2,3,4,6-tetrafluorobenzoico (1,60 g, 8,88 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (102 mg, 0,83 mmol) en tBuOH (20 ml) y se calentó a 40 °C durante 16 horas.
25 La mezcla de reacción se inactivó con HCl acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1 M, y a continuación solución salina saturada y se evaporaron al vacío. La mezcla en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 50 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,25 g, 59 % de rendimiento):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,57 (s, 9H), 6,73-6,85 (m, 1 H). 30 LCMS Rt = 3,84 minutos. No se observó ion molecular.
Preparación 66 3-Cloro-2-d7-isopropoxipiridina imagen113
Una solución de alcohol d8-isopropílico (4,71 ml, 61,5 mmol) en THF anhidro (10 ml) se añadió lentamente durante 1
5 min a una suspensión de NaH (al 60 % en aceite mineral) (2,46 g, 61,5 mmol) en THF anhidro (50 ml). Después de 10 min se añadió una solución de 2-fluoro-3-cloropiridina (5,05 g, 38,4 mmol) en THF (10 ml) durante 5 min a 5 °C (baño de hielo). La reacción se calentó a continuación a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con THF (20 ml), se enfrió a 5 °C (baño de hielo) y se inactivó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml). Se añadió solución salina saturada para ayudar a la separación. Los extractos orgánicos
10 se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite en bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 30 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (5:37 g, 53 % de rendimiento):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,78-6,81 (m, 1 H), 7,60-7,62 (m, 1 H), 8,03-8,04 (m, 1 H).
LCMS Rt = 1,41 minutos. No se observó ion molecular.
15 Preparación 67
4-(5-Cloro-6-fluoropiridin-3-iloxi)-2,5-difluorobenzoato de p-tolilo imagen114
Se añadió carbonato potásico (1,40 g, 10,14 mmol) a una solución de 2,4,5-trifluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 12, 1,80 g, 6,76 mmol), y 5-cloro-6-fluoropiridin-3-ol (1,05 g, 7,10 mmol) en DMSO y la mezcla se agitó
20 a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc (50 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La mezcla en bruto remanente se purificó a continuación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10 a 50 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título (1,48 g, 56 %):
RMN 1H (d6-DMSO): δ 2,30 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,40 (m, 1 H), 8,10 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,35 25 (m, 1 H). LCMS Rt = 5,05 minutos. No se observó ion molecular imagen115
Se añadieron clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida (0,41 g, 2,1 mmol), 4-dimetilaminopiridina
5 (0,26 g, 2,1 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,9 ml, 4,2 mmol) a una solución de ácido 2,4,5trifluorobenzoico (0,25 g, 1,4 mmol) en DCM. Después de 10 minutos se añadió butano-2-sulfonamida (Preparación 29, 0,29 g, 2,1 mmol) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,19 g, 31 % de rendimiento):
10 RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,0 (m, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,6 (m, 1 H), 1,9 (m, 1 H), 3,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 1H). LCMS Rt = 2,26 minutos. MS m/z 294[M-H]-
Preparación 69
5-Cloro-6-ciclopropilpiridin-3-ol imagen116
Un matraz de fondo redondo se cargó con 3-cloro-2-ciclopropilpiridina (Preparación 48, 0,475 g; 3,092 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,980 g, 3,859 mol) y 4,4-di-terc-butil-2,2-dipiridilo (0,025 g; 0,093 mmol) en heptano (1,55 l). La mezcla de reacción se cicló entre vacío y nitrógeno 6 veces durante 15 minutos. A continuación se añadió di-μmetanolatodiiridio(Ir-Ir) -cicloocta-1,5-dieno (1:2) (0,063 g; 0,093 mmol) y la reacción se agitó durante 18 horas en 20 una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para proporcionar un aceite viscoso de color rojo. El aceite resultante se disolvió en acetona (10,0 ml) y se enfrió a 0 °C con un baño de hielo. A continuación se añadió gota a gota a la mezcla peroximonosulfato potásico (2,55 g, 4,15 mmol) en agua (10,0 ml) y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La reacción se diluyó a continuación en tercbutil metil éter (25,0 ml) y se lavó con solución salina saturada (3 x 25,0 ml). La fase orgánica se secó a continuación
25 sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 30 % de EtOAc en heptano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,220 g, 1,28 mmol, 42 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,81-0,85 (m, 2H), 0,86-0,91 (m, 2H), 2,26-2,32 (m, 1H), 7,19 (d, 1 H), 7,94-7,95 (d, 1 H), 10,05 (s, 1 H).
30 LCMS Rt = 1,85 minutos MS m/z 170 [MH]+
Preparación 70 5-Cloro-4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxil-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo imagen117
Se añadió 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 26, 0,330 g, 1,168 mmol) en porciones durante
5 5 minutos a una suspensión de 5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-ol (Preparación 69, 0,214 g, 1,262 mmol) y carbonato potásico (0,32 g, 2,315 mmol) en DMSO (5,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y a continuación se repartió entre agua (20,0 ml) y terc-butil metil éter (20,0 ml). La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua (2 x 20,0 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 5 % de EtOAc en heptano para
10 producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,289 g, 0,668 mmol, 57 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,97-1,00 (m, 2H), 1,00-1,07 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,44-2,50 (m, 1H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,37 (d, 1 H). LCMS Rt = 3,60 minutos MS m/z 432 [MH]+
Preparación 71
15 5-Cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoato de terc-butilo imagen118
Se añadió carbonato potásico (3,02 g, 21,85 mmol) en porciones a una suspensión de 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 59, 2,26 g, 9,09 mmol), y 5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-ol (Preparación 73, 2,25 g, 8,67 mmol) en DMSO (13,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno 20 durante 3 horas. Se añadió terc-butil metil éter (50,0 ml) y la mezcla se lavó con agua (3 x 50,0 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. El aceite resultante se suspendió con heptano (20,0 ml) y se concentró al vacío. El sólido resultante se suspendió en heptano (20,0 ml) y se calentó a 90 °C hasta disolución total. La mezcla se enfrió con agitación y el sólido residual se recogió por filtración. El filtrado se concentró al vacío y el sólido resultante se suspendió en heptano (10,0 ml) y se calentó a 90 °C hasta disolución. La mezcla se
25 enfrió de nuevo con agitación y el sólido residual se recogió por filtración. Las dos cosechas se combinaron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,58 g, 5,29 mmol, 61 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,52 (s, 9H), 4,93 (t, 2H), 6,50-6,78 (m, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,088,14 (m, 2H). LCMS Rt = 3,41 minutos MS m/z 522 [MH]+
30
Preparación 72 Ácido 5-cloro-4-{[5-cloro-6-(1,1,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoico imagen119
Se añadió ácido trifluoroacético (5,0 ml) a una solución de 5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3
5 il]oxi}-2-fluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 71, 2,56 g, 5,24 mmol) en DCM (5,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y a continuación se diluyó con EtOAc (30,0 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 x 15,0 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para producir un aceite de color amarillo. Este aceite se recogió en heptano (20,0 ml) y se agitó a reflujo durante 2 horas, y a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente. El
10 compuesto del título se aisló por filtración en forma de un sólido de color blanco (1,98 g, 4,58 mmol, 87 %):
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 4,93 (t, 2H), 6,50-6,78 (m, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,10-8,15 (m, 2H).
LCMS Rt = 2,63 minutos. MS m/z 432 [MH]+
Preparación 73
5-Cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-ol imagen120
Se añadió solución de peróxido de hidrógeno (solución ac. al 30 %, 30,2 ml, 0,26 mol) a una solución de 3-cloro-2(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Preparación 74, 81,0 g, 0,22 mol) en metanol (500 ml) a 0 °C y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó con solución al 10 % de tiosulfato sódico (100 ml) y el metanol se retiró al vacío. La
20 mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml), y los extractos orgánicos combinados se separaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir un aceite de color amarillo. Este aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un 10 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro (46,7 g, 82 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,60 (t, 2H), 5,60 (a, 1 H), 5,95-6,20 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H). 25 LCMS Rt = 2,43 minutos MS m/z 257 [MH]
Preparación 74 3-Cloro-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina imagen121
Un matraz de 3 bocas se cargó con 3-cloro-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina (Preparación 75, 71,0, 0,3 mol) y
5 heptano (350 ml). La mezcla se cicló tres veces entre nitrógeno y vacío. A continuación se añadieron bispinacolatodiboro (74,0 g, 0,3 mol) y di-terc-butil dipiridilo (4,70 g, 17,5 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo y se mantuvo en una atmósfera de nitrógeno. A continuación se añadió di-μ-metanolatodiiridio(Ir-Ir) -cicloocta-1,5dieno (1:2) (6,00 g, 9,05 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a 0 °C y se añadió gota a gota MeOH (70 ml), a continuación se concentró al
10 vacío y la mezcla resultante se repartió entre EtOAc (500 ml) y agua (300 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir un aceite de color pardo. Este aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 10 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (81 g, 75 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,36 (s, 12H), 4,82 (t, 2H), 5,95-6,23 (m, 1H), 8,05 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H). 15 MS m/z 370 [M]+
Preparación 75
3-Cloro-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridina imagen122
Se añadió 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol (60,0 g, 0,45 mol) a una suspensión de NaH (dispersión al 60 % en aceite,
20 15,20 g, 0,63 mol) en THF anhidro (450 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y a continuación se agitó durante 1 hora. Se añadió 2,3-dicloropiridina (45,0 g, 0,30 mol) y la reacción se calentó a reflujo suave durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (300 ml) y solución salina saturada (200 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un
25 aceite de color amarillo (71 g, 96 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,75 (t, 2H), 5,95-6,2 (m, 1H), 6,95 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 8,12 (m, 1H).
LCMS Rt = 3,07 minutos. Ion molecular no visible.
Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 15, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
76
5-hidroxi-2-isopropoxinicotinonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,37 (d, 6H), 5,28 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,01 (d, 1H).
77
5-cloro-6-metoxipiridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,96 (s, 3 H), 7,29 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H). LCMS: Rt = 1,00

(continuación)
Prep
Nombre Datos
78
5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-ol LCMS Rt = 2,61 min. MS m/z 228[MH]+
79
5-cloro-6-((1-metilciclopropil)metoxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,40 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 4,80 (a, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
80
5-cloro-6-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,02 (a, 2H), 1,20 (a, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,62 (a, 2H), 1,93 (a, 2H), 4,20 (a, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,78 (s, 1H).
81
5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,30 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,85 (a, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,60 (s, 1H).
82
5-cloro-6-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,80 (t, 2H), 5,20 (a, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante procedimientos análogos al procedimiento que se ha descrito para la Preparación 44.
Prep
Nombre Datos
83
5-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,48-7,49 (d, 1H), 8,17-8,18 (d, 1H), 11,42 (s, 1H).
84
5-cloro-6-isobutilpiridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,84-0,86 (d, 6H), 1,98-2,08 (m, 1H), 2,59-2,61 (d, 2H), 7,19-7,20 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 10,14 (s, 1H).
85
5-cloro-6-(ciclopropiloxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,82 (m, 4H), 4,25 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,78 (d, 1H).
86
6-terc-butil-5-cloropiridin-3-ol RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,37 (s, 9H), (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 10,13 (s, 1H).
87
5-cloro-6-(1,1-difluoro-2metilpropil)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,96-0,97 (d, 6H), 2,69-2,84 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 10,99 (s, 1H).
88
5-fluoro-6-isopropoxipiridin-3-ol RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,24-1,26 (d, 6H), 5,08-5,17 (m, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,65 (a, 1H).
89
1-(3-cloro-5-hidroxipiridin-2-il)etanona RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 2,52 (s, 3H), 7,28-7,29 (d, 1H), 8,15-8,16 (d, 1H), 11,24 (s, 1H).
90
5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,95-2,04 (t, 3H), 7,37 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 10,96 (s, 1H).
91
5-cloro-6-[2-fluoro-1(fluorometil)etoxi]piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,68 (d, 2H), 4,80 (d, 2H), 5,49 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,67 (d, 1H).
92
5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,32 (t, 1H), 7,38 (d,1H), 7,73 (d, 1H).
93
5-cloro-6-d 1-isopropoxipiridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,36 (s, 6H), 7,28 (d, 1H), 7,69 (d, 1H).

(continuación)
Prep
Nombre Datos
94
5-cloro-6-d7-isopropoxipiridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,77 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,687,69 (d, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante procedimientos análogos al procedimiento que se ha descrito para la Preparación 58.
Prep
Nombre Datos
95
5-cloro-6-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,7 (m, 2H), 4,5 (t, 2H), 5,24 (a, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (s, 1H).
96
6-terc-butoxi-5-cloropiridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,60 (s, 9H), 6,9 (a, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
97
5-cloro-6-(2-fluoro-2-metilpropoxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,45 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 4,30 (d, 2H), 4,95 (a, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
98
5-cloro-6-(4,4-difluorociclohexiloxi)piridin-3-ol RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 2,1 (m, 8H), 3,8 (s, 1H), 5,2 (a, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,7 (s, 1H).
99
5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,50 (m, 2H), 5,75 (a, 1H), 6,07 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
100
5-cloro-6-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)piridin-3-ol RMN 1H (400 MHz CDCl3): δ 1,4 (d, 3H), 5,1 (a, 1H), 5,6 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).

Las Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 14, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
101
2-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)nicotinonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,33 (s, 12H), 1,39 (d, 6H), 5,47 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,64 (d, 1H).
102
3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(trifluorometil)piridina -
103
3-cloro-2-isobutil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,87-0,89 (d, 6H), 1,29 (s, 12H), 2,07-2,18 (m, 1H), 2,75-2,77 (d, 2H), 7,89-7,89 (d, 1H), 8,60 (d, 1H).
104
2-terc-butil-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,29 (s, 12H), 1,43 (s, 9H), 7,85-7,86 (d, 1H), 8,58 (d, 1H).
105
3-cloro-2-(1,1-difluoro-2-metilpropil)-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina -
106
3-fluoro-2-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,27-1,30 (m, 18H), 5,32-5,38 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 8,15 (m, 1H).
107
1-[3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)piridin-2-il]etanona -

(continuación) (continuación)
Prep
Nombre Datos
108
3-cloro-2-(1,1-difluoroetil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina -
109
3-cloro-2-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina LCMS Rt = 1,89 min. MS m/z 334 [MH]+
110
3-cloro-2-(difluorometoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina LCMS Rt = 1,82 min. MS m/z 305 [M H]+
111
3-cloro-2-(ciclopropiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina LCMS Rt = 1,87 min. MS m/z 296[MH]+
112
2-d9-terc-butoxi-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,32 (s, 12H), 7,92 (d, 1H), 8,36 (d, 1H).
113
3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(3,3,3-trifluoropropoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,3 (s, 12H), 2,7 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).
114
3-cloro-2-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,19 (s, 12H), 1,83-1,97 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,48-2,62 (m, 2H), 2,80-2,87 (m, 2H), 2,195,30 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H).
115
3-cloro-2-d7-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,34 (s, 12H), 7,95 -7,96 (d, 1H), 8,38 (d, 1H).
Prep
Nombre Datos
116
3-cloro-2-d1-isopropoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,34 (s, 12H), 1,39 (s, 6H), 7,95-7,96 (d, 1H), 8,38 (d, 1H).
117
3-cloro-2-((1-metilciclopropil)metoxi)-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,42 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,39-1,24 (m, 15H), 4,22 (s, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
118
2-terc-butoxi-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,25 (s, 12H), 1,60 (s, 9H), 7,80 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).
119
3-cloro-2-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,41-0,38 (m, 2H), 0,64-0,59 (m, 2H), 1,38-1,24 (m, 13H), 4,27 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,37 (d, 1H).
120
3-cloro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,30 (s, 12H), 4,85 (t, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,30 (s, 1H).
121
3-cloro-2-(2-fluoro-2-metilpropoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,35 (s, 12H), 1,50 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,40 (s, 1H).
122
3-cloro-2-(4,4-difluorociclohexiloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,4 (s, 12H), 2,1 (m, 8H), 5,4 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).
123
3-cloro-2-(2,2-difluoroetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,30 (a, 12H), 4,60 (m, 2H), 6,20 -5,90 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).
124
3-cloro-5-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)-2-(1,1,1trifluoropropan-2-iloxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,4 (s, 12H), 1,5 (d, 3H), 5,8 (m, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,4 (s, 1H).
125
3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,35 (s, 12H), 4,86 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,38 (d, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 13 anteriormente, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
126
2-isopropoxinicotinonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (d, 6H), 5,41 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,32 (m, 1H).
127
3-fluoro-2-isopropoxipiridina RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,29-1,31 (d, 6H), 5,25-5,34 (m, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,59-7,65 (m, 1H), 7,93-794 (m, 1H).
128
3-cloro-2-[2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi]piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,71 (d, 2H), 4,83 (d, 2H), 5,64 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,68 (d, 1 H), 8,03 (d, 1H).
129
3-cloro-2-(ciclopropiloxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,85 (m, 4 H), 0,35 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).

(continuación)
Prep
Nombre Datos
130
2-d9-terc-butoxi-3-cloropiridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,72 -6,80 (m, 1H), 7,55 -7,61 (m, 1H), 8,00 (m, 1H).
131
3-cloro-2-(3,3,3-trifluoropropoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,7 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
132
3-cloro-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,81-1,96 (m, 2H), 1,972,09 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,582,75 (m, 2H), 5,12-5,20 (m, 1H), 6,76-6,82 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,01 (d, 1H).
133
3-cloro-2-d1-isopropoxipiridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,39 (s, 6H), 6,78-6,81 (m, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 8,02-8,04 (m, 1H).
134
3-cloro-2-((1-metilciclopropil)metoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,43 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,01 (m, 1H).
135
3-cloro-2-(ciclopropilmetoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,03-0,01 (m, 2H), 0,260,21 (m, 2H), 0,96 (m, 1H), 3,85 (d, 2H), 6,44 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,64 (m, 1H).
136
2-terc-butoxi-3-cloropiridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,6 (s, 9H), 6,80 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
137
3-cloro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,95 (t, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,05 (d, 1H).
138
3-cloro-2-(2-fluoro-2-metilpropoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,00 (d, 1H).
139
3-cloro-2-(4,4-difluorociclohexiloxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,1 (8H, m), 5,3 (1H, m), 6,8 (1H, m), 7,6 (1H, d), 8,0 (1H, m).
140
3-cloro-2-(2,2-difluoroetoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,60 (2H, m), 6,08 (1H, m), 6,90 (1H, m), 7,63 (1H, d), 8,05 (1H, d).
141
3-cloro-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-iloxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,6 (d, 3H), 5,8 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 8,0 (m, 1H).
142
3-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,83 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 8,05 (m, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 7, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
143
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin3-il]oxi}-2-fluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,41 (s, 9H), 1,631,75 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 2H), 3,43-3,53 (m, 2H), 3,79-3,87 (m, 2H), 5,10-5,18 (m, 1H), 6,41 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,81 (d, 1H).
144
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2-fluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,30 (d, 6H), 1,51 (s, 9H), 5,18-5,24 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,72-6,83 (m, 1 H), 7,74-7,82 (m, 2H).
145
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3,5difluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,36 (d, 6H), 1,58 (s, 9H), 5,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,80 (s, 1H).
146
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2,6difluorobenzoato de terc-butilo -
147
5-cloro-4-(5-cloro-6-(1-metilpiperidin-4-iloxi)piridin-3iloxi)-2-fluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,58 (s, 9H), 1,821,94 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 2H), 2,17-2,39 (m, 5H), 2,61-2,72 (m, 2H), 5,06-5,17 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,92 (d, 1H).
148
4-(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-2,3,6trifluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (d, 6H), 1,59 (s, 9H), 5,30 (m, 1H), 6,36-6,47 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,88 (s, 1H).
149
5-cloro-4-(5-cloro-6-fluoropiridin-3-iloxi)-2fluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,55 (s, 9H), 7,20 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,20 (m, 1H).
150
de terc-butilo 4-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3iloxi)-2,5-difluorobenzoato RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,6 (9H, s), 4,8 (2H, c), 6,6 (1H, m), 7,5 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,8 (1H, s).
151
4-(5-cloro-6-((1-metilciclopropil)metoxi)piridin-3-iloxi)2,5-difluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,40 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,55 (s, 9H), 4,20 (s, 2H), 6,60 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,85 (s, 1H).
152
4-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-iloxi)-2,5difluorobenzoato de terc-butilo LCMS Rt = 1,80 min. No se observó ion molecular.
153
4-(6-terc-butoxi-5-cloropiridin-3-iloxi)-2,5difluorobenzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz CDCl3): δ 1,62 (s, 9H), 1,65 (s, 9H), 6,6 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,80 (s, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 8, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
154
ácido 4-(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-2,6difluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,37 (d, 6H), 5,30 (m, 1H), 5,57 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,90 (s, 1H).
155
ácido 4-(5-cloro-6-((1-metilciclopropil)metoxi)piridin -3-iloxi)2,5-difluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,40 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 6,60 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,80 (m, 1H ), 7,90 (s, 1H).
156
ácido 4-(5-cloro-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-iloxi)-2,5difluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,30 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 4,15 (d, 2H), 6,55 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,85 (s, 1H).
157
ácido 4-(6-terc-butoxi-5-cloropiridin-3-iloxi)-2,5difluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,6 (s, 9H), 6,6 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,95 (s, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 22, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
158
ácido 5-cloro-4-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4iloxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,60-1,75 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 3,43-3,57 (m, 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 5,20-5,28 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 13,40 (a, 1H).
159
ácido 4-(5-Cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-2fluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,37 (d, 6H), 5,27-5,39 (m, 1H), 6,72-6,81 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,91-7,98 (m, 2H).
160
ácido 5-cloro-4-(5-cloro-6-(1-metilpiperidin-4iloxi)piridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,92-2,53 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 3,18-3,67 (m, 4H), 5,22-5,37 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,92-7,97 (m, 1H), 8,05 (d, 1H).
161
ácido 4-(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-2,3,6trifluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,37 (d, 6H), 5,26 (m, 1H), 6,27-6,35 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
162
ácido 5-cloro-4-(5-cloro-6-fluoropiridin-3-iloxi)-2fluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,20 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,30 (m, 1H).
163
ácido 4-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3iloxi)-2,5-difluorobenzoico RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 4,8 (2H, c), 6,7 (1H, m), 7,5 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7,9 (1H, s).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 9, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
164
2,5-difluoro-4-[(6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]benzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,29-1,30 (d, 6H), 2,31 (s, 3H), 5,18-5,24 (m, 1H), 6,83-6,85 (d, 1H), 6,99-7,04 (c, 1H), 7,12-7,14 (m, 2H), 7,247,26 (m, 2H), 7,64-7,67 (m, 1H), 8,01-8,05 (c, 1H), 8,12-8,13 (d, 1H).
165
4-[(5-cloro-6-isobutilpiridin-3-il)oxi]-2,5difluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,90-0,92 (d, 6H), 2,15-2,20 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,77-2,78 (d, 2H), 7,17-7,18 (d, 2H), 7,25-7,27 (d, 2H), 7,367,40 (c, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,05-8,10 (c, 1H), 8,45 (d, 1H).
166
4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2,5difluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,95-1,00 (m, 2H), 1,00-1,06 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,43-2,50 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,24-7,26 (m, 2H), 7,287,32 (c, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,04-8,08 (c, 1H), 8,38 (d, 1H).
167
4-[(6-terc-butil-5-cloropiridin-3-il)oxi]-2,5difluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,45 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 7,13-7,15 (m, 2H), 7,24-7,26 (m, 2H), 7,357,39 (m, 1H), 7,82-7,83 (d, 1H), 8,05-8,09 (m, 1H), 8,43 (d, 1H).
168
4-[(6-d9-terc-butoxi-5-cloropiridin-3-il)oxi]-2,5difluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,37 (s, 3H), 6,66 6,74 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,91 (d, 2H).

(continuación)
Prep
Nombre Datos
169
4-[(5-cloro-6-d7-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2,5difluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 2,38 (s, 3H), 6,666,71 (m, 1H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,48-7,49 (d, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H). LCMS Rt = 1,86 min MS m/z 442 [MH]+. Contenía hasta un 50 % de un análogo D8. Confirmado por LCMS: Rt = 1,86 min. MS m/z 443 [MH]+
170
4-[(5-cloro-6-d1-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2,5difluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,42 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 6,66-6,71 (m, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,227,24 (m, 2H), 7,48-7,49 (d, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H).
171
4-(5-cloro-6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)piridin-3-iloxi)2,5-difluorobenzoato de p-tolilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,30 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,00 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,00 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,45 (s, 1 H), 7,85 (m, 2H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 36, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
172
5-cloro-4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-2fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,98 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 7,10-7,15 (m, 3H), 7,25 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,21 (d, 1H)
173
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il]oxi}2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,02-2,12 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,25-7,27 (m, 2H), 7,52.-755 (d, 1H), 8,05-8,06 (d, 1H), 8,27-8,29 (d, 1H), 8,54-8,55(d, 1H).
174
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3il]oxi}-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,58 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 5,32 (s, 1H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,27-7,27 (m, 2H), 7,31-7,33 (d, 1H), 7,85-7,86 (d, 1H), 8,258,27 (d, 1H), 8,2 (d, 1H).
175
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(1,1-difluoro-2-etilpropil)piridin3-il]oxi}-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 1,00-1,02 (d, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,76-2,87 (m, 1H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,55-7,58 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,27-8,29 (d, 1H), 8,58 (d, 1H).
176
5-cloro-4-({5-cloro-6-[2-fluoro-1(fluorometil)etoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo LCMS Rt = 1,62 min. MS m/z 486[MH]+
177
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(difluorometoxi)piridin-3-il]oxi}2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo LCMS Rt = 1,92 min. MS m/z 458[MH]+
178
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(ciclopropiloxi)piridin-3-il]oxi}-2fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 0,87 -0,91 (m, 4 H), 4,33 -4,41 (m, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 7,07 -7,12 (m, 2 H), 7,23 (d, 2 H), 7,49 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,23 (d, 1 H).

(continuación)
Prep
Nombre Datos
179
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,3,3,3pentafluoropropoxi)piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,37 (s, 3H), 4,89 (m, 2H), 6,64 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
180
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2-fluoro-2-metilpropoxi)piridin3-il]oxi}-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,46 -1,54 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 4,40 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
181
5-cloro-4-(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-2fluorobenzoato de p-tolilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (d, 6H), 2,37 (s, 3H), 5,35 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,20 (d, 1H).
182
5-cloro-4-(5-cloro-6-(2,2-difluoroetoxi)piridin-3-iloxi)2-fluorobenzoato de p-tolilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,35 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 6,15 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).
184
5-cloro-4-[(5-cloro-6-d7-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,38 (s, 3H), 6,60-6,62 (d, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,487,49 (d, 1H), 7,93-7,94 (m, 1H), 8,22-8,23 (d, 1H)
185
5-cloro-4-[(5-cloro-6-d1-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-2fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 1,40 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 6,60 (d, 1H), 7,06 -7,12 (m, 2H), 7,20 -7,25 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,21 (d, 1H).
186
5-cloro-4-{[5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il]oxi}-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo RMN 1H (400 MHz; CDCl3): δ 2,39 (s, 3H), 4,84 (c, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 31, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
187
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3il)oxi]-2-metoxibenzamida RMN 1H (400 MHz; CD3OD): δ 1,37 (s, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 4,61 (a, 2H), 5,33 (t, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H).
188
4-[(5-cloro-6-metoxipiridin-3il)oxi]benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,90 (s, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,90 (m, 3H), 8,05 (m, 1H).
189
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3il)oxi]benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,35 (d, 6H), 3,25 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,95 (m, 4H), 8,00 (s, 1H).
190
3-cloro-4-[(5-cloro-6metoxipiridin-3il)oxi]benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,80 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,05 (m, 2H).
191
3-cloro-4-[(5-cloro-6isopropoxipiridin-3il)oxi]benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,38 (6H, d), 5,25 (1H, m), 7,05 (1H, d), 7,4 (2H, a), 7,80 (1H, m), 8,05 (1H, m), 8,15 (1H, m).

(continuación)
Prep
Nombre Datos
192
4-(6-cloroquinolin-8-iloxi)-2,5difluorobenzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 6,88 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,637,69 (m, 4H), 8,06 (d, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,86 (m, 1H).
193
4-(5-cloroquinolin-8-iloxi)-2,5difluorobenzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 6,78 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,627,68 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,94 (m, 1H).
194
2,5-difluoro-4-(4-metoxipiridin-3iloxi)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,84 (s, 3H), 6,71 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,60-7,68 (m, 3H), 8,35 (a, 1H), 8,43 (m, 1H).
195
2,5-difluoro-4-(imidazo[1,2-a]piridin8-iloxi)benzamida RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 6,87 (t, 1H), 6,95 (d, 1H,), 7,02 (m, 1H,), 7,53 (s, 1H), 7,62-7,76 (m, 3H), 8,04 (m, 1H), 8,44 (m, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 32, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
196
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3il)oxi]-2-metoxibenzonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,41 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 5,33 (t, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H).
197
4-[(5-cloro-6-metoxipiridin-3il)oxi]benzonitrilo -
198
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3il)oxi]benzonitrilo -
199
3-cloro-4-[(5-cloro-6metoxipiridin-3il)oxi]benzonitrilo LCMS Rt = 3,50 min. MS m/z 295 [MH]+
200
3-cloro-4-[(5-cloro-6isopropoxipiridin-3il)oxi]benzonitrilo LCMS Rt = 3,87 min. MS m/z 323 [MH]+
201
4-(5-cloroquinolin-8-iloxi)-2,5difluorobenzonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,49 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,92 (m, 1H).
202
4-(6-cloroquinolin-8-iloxi)-2,5difluorobenzonitrilo RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,09 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,15 (d, 1H,) 8,18 (d, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,85 (m, 1H).
203
2,5-difluoro-4-(4-metoxipiridin-3iloxi)benzonitrilo RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,09 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,15 (d, 1H,) 8,18 (d, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,85 (m, 1H).
204
2,5-difluoro-4-(imidazo[1,2-a]piridin8-iloxi)benzonitrilo RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 7,09 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,15 (d, 1H,) 8,18 (d, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,85 (m, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 33, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
205
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-5-fluoro-2metoxibenzaldehído RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,30-1,32 (d, 6H), 3,83 (s, 3H), 5,21-5,27 (m, 1H), 6,83-6,84(d, 1H), 7,56-7,59 (d, 1H), 7,86-7,87 (d, 1H), 8,03-8,04 (d, 1H), 10,15-10,16 (d, 1H).
206
2,5-difluoro-4-[(5-fluoro-6-isopropoxipiridin-3il)oxi]benzaldehído RMN 1H (400 MHz, DMSO d6): δ 1,32-1,34 (d, 6H), 5,28-5,37 (m, 1H), 7,13-7,18 (c, 1H), 7,76-7,80 (c, 1H), 7,86-7,89 (m, 1H), 7,99-8,00 (d, 1H), 10,0710,08 (d, 1H).
207
4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-3,6-difluoro-2metoxibenzaldehído RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40-1,42 (d, 6H), 4,14-4,15 (d, 3H), 5,30-5,36 (m, 1H), 6,26-6,31 (c, 1H), 7,46-7,47 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 10,25 (m, 1H).

(continuación)
Prep
Nombre Datos
208
4-[(5-cloro-6-isobutoxipiridin-3-il)oxi]-2fluorobenzaldehído -
209
2-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)oxi]-5formilbenzonitrilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,42-1,44 (d, 6H), 5,31-5,41 (m, 1H), 6,94-6,96 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,96-7,97 (d, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,95 (s, 1H).
210
4-(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-2-fluoro-5-metil benzaldehído RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (6H, d), 2,35 (3H, s), 5,35 (1H, m), 6,40 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,85 (1H, d), 10,10 (1H, s).
211
4-(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-3metoxibenzaldehído RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (d, 6H), 3,95 (s, 3H), 5,25 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,90 (s, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 38, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
212
2,5-difluoro-4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5il]oxi}benzoato de etilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,41 (t, 3H), 4,43 (c, 2H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,86-7,90 (m, 1H), 8,62 (s, 2H).
213
4-(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-3fluorobenzoato de metilo RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,4 (d, 6H), 3,9 (s, 3H), 5,3 (m, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,0 -7,7 (m, 3H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante el procedimiento que se ha descrito para la Preparación 37, usando los reactivos y las condiciones apropiadas.
Prep
Nombre Datos
214
ácido 2,5-difluoro-4-{[2-(trifluorometil)pirimidin-5il]oxi}benzoico RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,31-7,35 (m, 1H), 7,87-7,92 (m, 1H), 8,80 (s, 2H).
215
ácido 4-(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-iloxi)-3fluorobenzoico RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 0,6 (d, 6H), 4,5 (m, 1H), 6,2 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,1 (s, 1H).


Preparación 216 10 3-Difluorometoxi-2-ciclopropilpiridina imagen123
Preparado de acuerdo con la Preparación 48 usando 3-difluorometoxi-2-bromopiridina (Preparación 217) y ácido ciclopropilborónico. La reacción se calentó a 95 °C durante 18 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente y filtrarse a través de arbocel. El filtrado se concentró al vacío y se purificó usando cromatografía en columna sobre gel
15 de sílice eluyendo con acetato de etilo:heptano 1:5 para formar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (273 mg, 58 %). RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,95 (m, 4H), 2,3 (m, 1 H), 7,05-7,42 (t, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 8,25 (m, 1 H). LCMS Rt = 2,09 minutos MS m/z 186 [MH]+
20
5
10
15
20
25
30
35
Preparación 217 3-Difluorometoxi-2-bromopiridina imagen124
A una solución de 2-bromo-3-piridinol (1,26 g, 7,23 mmol) en DMF (35 ml) y agua (5 ml) se añadió clorodifluoroacetato sódico (2,93 g, 18,1 mmol) seguido de carbonato de cesio (4,71 g, 14,5 mmol). La reacción se calentó a 100 °C durante 36 horas antes de repartirse entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:Heptano 1:3 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (570 mg, 35 %). RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 7,15-7,55 (t, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,25 (m, 1 H). LCMS Rt = 1,91 minutos MS m/z 226 [MH]+
Preparación 218
2,5-Dicloro-4-fluorobenzoato de terc-butilo imagen125
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (940 mg, 4,31 mmol) a una solución de ácido 2,5-dicloro-4-fluorobenzoico (J. Med. Chem., 1972, 15, p79, 300 mg, 1,44 mmol) y dimetilaminopiridina (35 mg, 0,29 mmol) en alcohol terc-butílico (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 24 horas y a continuación se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:diclorometano (de 95:5 a 60:40) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (251 mg, 66 %, mezcla 5,5:1 del compuesto esperado:material de partida). LCMS Rt = 3,19 minutos, ningún ion de masas. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,52 (s, 9H), 7,15 (d, 1 H), 7,77 (d, 1 H).
Preparación 219
2,5-Dicloro-4-(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-iloxi)benzoato de terc-butilo imagen126
Se añadió 2,5-dicloro-4-fluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 218, 251 mg, 0,61 mmol) a una solución de 5cloro-6-ciclopropilpiridin-3-ol (Preparación 69, 161 mg, 0,61 mmol) y carbonato potásico (393 mg, 1,82 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se diluyó con hidróxido sódico (1 M, 5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:diclorometano (de 95:5 a 60:40) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (116 mg, 30 %). LCMS Rt = 4,54 minutos MS m/z 416 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,96-1,03 (m, 4H), 1,53 (s, 9H), 2,39-2,46 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H). imagen127
Se añadió ácido trifluoroacético (42 µl, 0,56 mmol) a una solución de 2,5-dicloro-4-(5-cloro-6-ciclo-propilpiridin-3
5 iloxi)benzoato de terc-butilo (Preparación 219, 116 mg, 0,28 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol (10 ml) y a continuación se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (100 mg, 100 %). LCMS (proceso ácido de 8 min) Rt = 3,79 minutos MS m/z 360 [MH]+
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,95-0,98 (m, 2H), 1,00-1,04 (m, 2H), 2,43-2,47 (m, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,30 (d, 1 H)
Preparación 221
3-Cloro-2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina imagen128
15 Se añadieron 3-cloro-2-ciclopropilpiridina (Preparación 48, 70 mg, 0,46 mmol) y bis(pinacolato)diboro (105 mg, 0,41 mmol) a dioxano (100 ml). La solución se desgasificó por burbujeo de N2 a través de la solución durante 30 minutos. La solución se calentó a 80 °C, y se añadieron 4,4-di-terc-butil-2,2-dipiridilo (2,4 mg, 0,009 mmol) más dímero de ciclooctadien(dimetoxi)Iridio(I) (3,0 mg, 0,005 mmol). El matraz se desgasificó con N2 (x 3), y se agitó a 80 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo, y se interrumpió por adición lenta de metanol (20 ml) y
20 se concentró hasta sequedad para proporcionar un aceite de color rojo-pardo. El material se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:acetato de etilo 2:1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (32 mg, 25 %). LCMS Rt = 2,26 minutos, ningún ion de masas observado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,98-1,28 (m, 4H), 1,30 (s, 12H), 2,47-2,58 (m, 1 H), 7,94 (s, 1H), 8,61 (s, 1 H).
25 Preparación 222
Trifluorometanosulfonato de 5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-ilo imagen129
A una solución enfriada en hielo en agitación de 5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-ol (Preparación 15, 1050 mg, 3,37 mmol) y trietilamina (356 mg, 0,49 ml, 3,52 mmol) en DCM (10 ml) se añadió N-feniltrifluorometanosulfonimida (633
30 mg, 2,93 mmol) en porciones durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se lavó con solución 1 M de NaOH (2 x 5 ml), y agua (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (895 mg, 95 %) en forma de un aceite transparente.
LCMS Rt = 2,93 minutos, MS m/z 278 [M-iPrH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,38 (d, 6H), 5,28 -5,40 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H). imagen130
5
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-ilo (Preparación 222, 361 mg, 1,13 mmol) y carbonato de cesio (515 mg, 1,58 mmol) en tolueno (6 ml) se roció con nitrógeno durante 5 minutos antes de añadir tri-isopropilsililtiol (344 mg, 0,388 ml, 1,81 mmol) en forma de una solución en tolueno (2 ml) seguido de complejo de (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II) con diclorometano (138 mg, 0,169 mmol). La mezcla resultante se
10 calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La reacción enfriada se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con una solución saturada acuosa de solución salina saturada (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/pentano como eluyente (0:100 -5/95) para dar el compuesto del título (422 mg, 100 %) en forma de un aceite transparente que se usó directamente en la siguiente etapa.
15 Preparación 224
5-Cloro-4-[(5-cloro-6-isopropoxipiridin-3-il)tio]-2-fluoro-benzoato de 4-metilfenilo imagen131
A una solución agitada de 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 12, 275 mg, 0,97 mmol) y 5cloro-6-isopropoxi-3-tri-isopropilsililtiopiridina (Preparación 223, (420 mg, 1,17 mmol) en DMSO (3 ml) se añadió
20 carbonato potásico (269 mg, 1,95 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se repartió entre EtOAc (10 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (5 ml) y una solución salina acuosa saturada (5 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, se evaporó y se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/pentano 0/100 a 1/9 para producir el compuesto del título (352 mg, 77 %) en forma de un aceite transparente que se usó directamente en la siguiente etapa.
25 Preparación 225
2-Ciclopropil-3-(trifluorometil)piridina imagen132
Se suspendieron 2-bromo-3-trifluorometilpiridina (5 g, 22,1 mmol), ácido ciclopropilborónico (2,09 g, 24,3 mmol) y fosfato potásico tribásico (14,1 g, 66,4 mmol) en una mezcla de tolueno (150 ml) y agua (30 ml), con agitación
rápida. La suspensión se calentó a 80 °C, y el disolvente se desgasificó por burbujeo directo de gas N2 a través de la suspensión durante 30 minutos. La reacción se calentó a continuación a 95 °C, y se añadieron triciclohexil fosfina (620 mg, 2,21 mmol) seguido de acetato de paladio (248 mg, 1,12 mmol). La reacción se mantuvo en agitación y calentamiento a 95 °C durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de un lecho 5 de arbocel™, eluyendo con acetato de etilo. El disolvente se retiró para dejar un aceite de color amarillo oscuro. Se añadió TBME (300 ml), y la fase orgánica se lavó con solución 2 M de HCl (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se descartaron. Se añadió TBME (300 ml) a las fases acuosas combinadas, y se añadió bicarbonato sódico sólido hasta que la fase acuosa alcanzó pH 7. La fase orgánica se retiró, y la fase acuosa se extrajo con TBME (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al
10 vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:acetato de etilo 4:1, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (400 mg, 10 %). LCMS Rt = 2,77 minutos MS m/z 188 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,96-1,08 (m, 4H), 2,28-2,38 (m, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 7,83 (d, 1H), 8,58 (d, 1 H).
Preparación 226
15 5-Cloro-6-fenilpiridin-3-ol imagen133
A una solución de 6-bromo-5-cloropiridin-3-ol (Preparación 239, 100 mg, 0,48 mmol) y ácido fenilborónico (117 mg, 0,96 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se añadió solución acuosa 2 M de Na2CO3 (1 ml) y tetraquistrifenilfosfina paladio (28 mg, 0,024 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 3,5 horas. La mezcla de 20 reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre agua y EtOAc. El producto deseado estaba en la fase acuosa (pH ~11). La fase orgánica se lavó con solución acuosa al 10 % en peso de NaOH (2 x 15 ml). Las fases acuosas combinadas en neutralizaron con solución acuosa 1 N de ácido cítrico y se extrajeron con EtOAc (4 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía
25 sobre gel de sílice eluyendo con 0-30 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (67 mg, 68 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,33 (s a, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,43 (m, 3H), 7,66 (m, 2H), 8,22 (d, 1 H). LCMS Rt = 2,00 minutos MS m/z 206 [MH]+, 204 [MH]-
Preparación 227
30 3,3-Difluorociclobutanocarboxilato de terc-butilo imagen134
Se disolvió ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico (1,0 g, 7,3 mmol) en DCM (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo. A la solución se añadió N,N-dimetilpiridin-4-amina (92 mg, 0,735 mmol) en porciones seguido de 2-metilpropan-2-ol (1,1 g, 14,7 mmol) en una porción. Se añadió gota a gota una solución 1 M de N,N’35 diciclohexilcarbodiimida en DCM (8,1 ml, 8,1 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La suspensión resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se lavó con solución acuosa 2 N de HCl (2 x 15 ml), agua (2 x 15 ml), y a continuación solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para dar 1,49 g de un producto en bruto en forma de una mezcla de un sólido de color blanco y un aceite de color amarillo. A
40 la mezcla se le añadió pentano (30 ml) y la mezcla se filtró a continuación a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con pentano para dar el compuesto del título (896 mg, 63 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,47 (s, 9H), 2,81 (m, 5H).
Preparación 228 3-Cloro-2-(3,3-difluorociclobutil)piridina imagen135
A una solución de 1-(3-cloropiridin-2-il)-3,3-difluorociclobutanocarboxilato de terc-butilo (Preparación 229, 500 mg,
5 1,65 mmol) en DCM (6,5 ml) se añadió TFA (0,50 ml, 6,6 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La solución resultante se agitó durante 18 horas. El disolvente se retiró al vacío y se añadió tolueno (5 ml). La mezcla resultante se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, y a continuación con solución salina saturada, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío para dar el
10 producto en bruto en forma de un aceite de color pardo oscuro. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-30 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (271 mg, 81 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,01 (m, 4H), 3,82 (m, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,66 (m, 1 H), 8,50 (m, 1 H) LCMS Rt = 1,26 minutos MS m/z 204 [MH]+
15 Preparación 229
1-(3-Cloropiridin-2-il)-3,3-difluorociclobutanocarboxilato de terc-butilo imagen136
Una solución de 3-cloro-2-fluoropiridina (500 mg, 3,8 mmol) y 3,3-difluorociclobutanocarboxilato de terc-butilo (Preparación 227, 877 mg, 4,6 mmol) en tolueno (13 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota una solución de 20 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-ida sódica (solución 1 M en THF, 5,7 ml, 5,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura, y a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se interrumpió con solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa 1 N de ácido cítrico (3 x 15 ml), y a continuación con solución salina saturada (3 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se
25 concentró al vacío para dar un producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-20 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (505 mg, 44 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (s, 9H), 3,41 (m, 4H), 7,23 (m, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 8,50 (d, 1H). LCMS Rt = 2,85 minutos. Ningún ion de masas detectado.
30
Preparación 230 5-Cloro-4-({5-cloro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo imagen137
A una mezcla de 5-cloro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-ol (Preparación 231, 60 mg, 0,25 mmol) y 5
5 cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 26, 70 mg, 0,25 mmol) en DMSO (1 ml) se añadió K2CO3 (69 mg, 0,50 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 1 hora antes de enfriamiento a temperatura ambiente y agitación durante 18 horas. La reacción se interrumpió con agua y se repartió entre agua y DCM (3 x 5 ml). La mezcla se filtró a través de un cartucho de separación de fases, la fase orgánica se lavó con solución salina
10 saturada (3 ml) y se filtró a través de otro cartucho de separación de fases. El filtrado se secó por soplado con N2 para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-20 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (108 mg, 86 %) en forma de una goma incolora. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,58 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 5,77 (m, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 7,11 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,54 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H).
15 LCMS Rt = 3,64 minutos MS m/z 504 [MH]+, 502 [MH]-
Preparación 231
5-Cloro-6-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-ol imagen138
A una solución de 3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina
20 (Preparación 232, 130 mg, 0,37 mmol) en acetona (1 ml) se añadió una solución acuosa de oxone® (1 ml, 287 mg, 0,44 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). La mezcla se filtró a través de un cartucho de separación de fases, la fase orgánica se lavó con solución salina saturada (3 ml) y se filtró a través de otro cartucho de separación de fases. El filtrado se secó por soplado con N2 para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
25 sílice eluyendo con 0-30 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (62 mg, 69 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,51 (d, 3H), 5,63 (m, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H). LCMS Rt = 2,35 minutos MS m/z 242 [MH]+, 240 [MH]
Preparación 232 3-Cloro-5-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridina imagen139
Una mezcla de 3-cloro-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridina (Preparación 233, 85 mg, 0,38 mmol),
5 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2-dioxaborolano (115 mg, 0,45 mmol), di-μ-metanolatodiiridio(Ir-Ir)-cicloocta1,5-dieno (1:2) (7,4 mg, 0,011 mmol) y 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridina (3 mg, 0,011 mmol) en TBME (2 ml) se calentó a 80 °C en el microondas durante 30 minutos. El disolvente se redujo por soplado con N2 y el residuo se filtró a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con EtOAc (30 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título. El material se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
10 LCMS Rt = 1,80 minutos MS m/z 352 [MH]+
Preparación 233
3-Cloro-2-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxilpiridina imagen140
A una solución de 3-cloro-2-fluoropiridina (115 mg, 0,88 mmol) y (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (solución al 45 % en
15 peso en TBME, 218 mg, 0,88 mmol) en THF (1 ml) se añadió 2-metilpropan-2-olato potásico (120 mg, 1,05 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La adición fue ligeramente exotérmica (~ 40 °C). La solución resultante se calentó hasta 60 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo en DCM (3 x 5 ml) y la mezcla se filtró a través de un cartucho de separación de fases. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (3 ml) y se filtraron a través de otro cartucho de separación de fases. El
20 filtrado se secó por soplado con N2 para dar un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-30 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (128 mg, 65 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,55 (m, 3H), 5,81 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 8,04 (m, 1H). LCMS Rt = 1,38 minutos MS m/z 226 [MH]+
25
Preparación 234 5-Cloro-4-({5-cloro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-il}oxi)-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo imagen141
A una mezcla de 5-cloro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-ol (Preparación 235, 360 mg, 0,86 mmol) y 5
5 cloro-2,4-difluorobenzoato de 4-metilfenilo (Preparación 12, 242 mg, 0,86 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió K2CO3 (237 mg, 1,7 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). La mezcla se filtró a través de un cartucho de separación de fases. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (3 ml) y se filtraron a través de otro cartucho de separación de fases. El filtrado se secó por soplado con N2 para dar un producto en bruto.
10 El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-40 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (429 mg, 99 %) en forma de una goma incolora. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,58 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 5,77 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,55 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H) LCMS Rt = 3,64 minutos MS m/z 504 [MH]+
15 Preparación 235
5-Cloro-6-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-ol imagen142
A una solución de 3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina (Preparación 236, 560 mg, 1,59 mmol) en acetona (5 ml) se añadió una solución acuosa de oxone® (5 ml, 1,24 g,
20 1,91 mmol) gota a gota con agitación a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar un producto en bruto en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-40 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (361 mg, 54 %) en forma de un aceite de color amarillo.
25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,07 (s, 3H), 5,18 (s a, 1 H), 5,64 (m, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,68 (d, 1H). LCMS Rt = 2,24 minutos MS m/z 242 [MH]+, 240 [MH]
Preparación 236 3-Cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridina imagen143
Una mezcla de 3-cloro-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridina (Preparación 237, 360 mg, 1,6 mmol),
5 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2-dioxaborolano (486 mg, 1,92 mmol), di-μ-metanolatodiiridio(Ir-Ir)-cicloocta1,5-dieno (1:2) (33 mg, 0,05 mmol) y 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridina (13 mg, 0,05 mmol) en TBME (8 ml) se calentó a 80 °C en el microondas durante 30 minutos. El disolvente se redujo por soplado con N2 y el residuo se filtró a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con EtOAc (50 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título. El material se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
10 LCMS Rt = 3,46 minutos MS m/z 352 [MH]+
Preparación 237
3-Cloro-2-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridina imagen144
A una solución de 3-cloro-2-fluoropiridina (500 mg, 3,8 mmol) y (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (solución al 75 % en
15 peso en TBME, 752 mg, 4,9 mmol) en DMSO (7 ml) se añadió Cs2CO3 (1,6 g, 4,9 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron otros 500 mg de (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante otras 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con solución salina saturada (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío
20 para dar un producto en bruto en forma de un aceite incoloro. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0-30 % de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título (365 mg, 43 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,55 (m, 3H), 5,81 (m, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 8,04 (m, 1 H) LCMS Rt = 2,70 minutos MS m/z 226 [MH]+
25 Preparación 238
2-Bromo-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina imagen145
Se añadió dímero de (1,5-ciclooctadien)(metoxi)iridio(I) (86 mg, 0,13 mmol) a una mezcla desgasificada de 2-bromo3-cloropiridina (5,0 g, 26,0 mmol), 4,4’-di-terc-butil-2,2’-dipiridilo (70 mg, 0,26 mmol) y bis(pinacolato)diboro (5,28 g, 20,8 mmol) en heptanos (45 ml) y la reacción se calentó a 90 °C durante 18 horas. La reacción enfriada se interrumpió con metanol (10,0 ml) y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,14 (s, 12H), 7,84 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H) LCMS Rt = 2,34 minutos, MS m/z 238 [MH]+
Preparación 239
6-Bromo-5-cloropiridin-3-ol imagen146
10
A 2-bromo-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en bruto (Preparación 238, 8,27 g, 26,0 mmol) se añadió metanol (100 ml), y la solución en agitación se enfrió en un baño de hielo. A la solución se añadió solución de peróxido de hidrógeno (35 % en agua, 4,25 ml, 43,8 mmol) durante 5 minutos. La solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de solución
15 acuosa 1 M de tiosulfato sódico (500 ml), con agitación rápida durante 15 minutos. Los extractos orgánicos se retiraron al vacío, y se añadió solución salina saturada (100 ml). La fase acuosa se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se retiró dejar un sólido de color blanquecino. El sólido se trituró en hepteno:acetato de etilo 4:1 y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,20 g, 41 %).
20 LCMS Rt = 2,36 minutos, MS m/z 209 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 5,33 (s a, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H)
Preparación 240
5-Cloro-2-fluoro-4-metilbenzoato de metilo imagen147
25 A una solución de 1-bromo-5-cloro-2-fluoro-4-metilbenceno (10 g, 44,7 mmol) en metanol (200 ml) se añadió 1,1’binaftaleno-2,2’-diilbis(difenilfosfina)-dicloropaladio (1:1) (358 mg, 0,447 mmol) y N,N-dietiletanamina (8,11 ml, 58,2 mmol). La mezcla resultante se puso en una bomba y se presurizó con monóxido de carbono a 80 psi (551 kPa) y se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a continuación al vacío para producir un semisólido, que se disolvió en EtOAc (300 ml) y se lavó con agua (200 ml). La fase orgánica se separó, se secó
30 sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para producir un aceite de color naranja, que solidificó después de un periodo de reposo (9,87 g). El sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 20 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco (8,47 g, 93 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,40 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,03 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H) 35 LCMS Rt = 1,64 minutos. No se observó ion molecular
Preparación 241 Ácido 5-cloro-2-fluoro-4-metilbenzoico imagen148
A una solución agitada de 5-cloro-2-fluoro-4-metilbenzoato de metilo (Preparación 240, 340 mg, 1,68 mmol) en
5 dioxano/agua (5:1, 12 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (5 M, 1,63 ml, 8,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se evaporó al vacío. El residuo resultante se suspendió en agua y se extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml). La fase acuosa se separó, se enfrió en un baño de hielo, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (6 M) y a continuación se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con solución salina saturada (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío
10 para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (266 mg, 84 %). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,36 (s, 3H), 7,38 (dd, 1 H), 7,80 (d, 1 H). LCMS Rt = 1,39 minutos MS m/z 187 [M-H]-
Preparación 242
5-Cloro-2-fluoro-4-metil-N-(metilsulfonil)benzamida imagen149
A ácido 5-cloro-2-fluoro-4-metilbenzoico (Preparación 241, 200 g, 1,06 mol) en DCM (1,4 l) se añadieron metanosulfonamida (152 g, 1,6 mol), 4-(dimetilamino)piridina (183 g 1,6 mol) y clorhidrato de N-(3dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida (306 g, 1,6 mol). La mezcla de reacción se calentó espontáneamente a 30 °C durante 30 minutos, y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de
20 nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico acuoso (4 M, 0,8 l). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (500 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para producir un sólido de color castaño, que se recristalizó en EtOAc caliente (0,9 l) mediante la adición de n-heptano (100 ml) y enfriamiento para producir el compuesto del título (118 g, 45 %):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,42 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 7,10 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,78 (a, 1H).
25 Preparación 243
4-(Bromometil)-5-cloro-2-fluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen150
A una suspensión de 5-cloro-2-fluoro-4-metil-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 242, 118 g, 0,45 mol) en 1,2dicloroetano (1,25 l) se añadió N-bromosuccinimida (9 1 g, 0,51 mol) y peróxido de benzoílo (5 g, 20 mmol) y la 30 mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. A continuación se añadió N-bromosuccinimida (30 g, 0,17 mol) y la solución se calentó 24 horas más. Se añadió una porción adicional de N-bromosuccinimida (20 g, 0,11 mol) y la solución se calentó durante 3 horas, y a continuación se enfrió y se lavó con agua (1 l) que contenía solución acuosa
de tiosulfato sódico (200 ml, 0,5 M). La fase orgánica se lavó con agua (500 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para producir un sólido en bruto. A una solución de este sólido en bruto en EtOAc (1 l) se añadió diisopropiletilamina (130 ml, 0,75 mol) y fosfito de dietilo (27,6 g, 0,2 mol) y la mezcla se agitó durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno, a continuación se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1 l, 2 M), se secó sobre sulfato de
5 magnesio y se evaporó para producir un sólido oscuro. La trituración con éter dietílico (200 ml) dio la primera cosecha del compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (68 g). El filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10 % de EtOAc en DCM que contenía ácido acético (1 %), seguido de cristalización en acetonitrilo (130 ml) para producir la segunda cosecha del compuesto del título (30 g):
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,41 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 7,38 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,78 (a, 1H).
10 Preparación 244
2,5-Difluoro-4-metil-N-(metilsulfonil)benzamida imagen151
Una mezcla de ácido 2-5-difluoro-4-metilbenzoico (6,0 g, 34,9 mmol), diisopropiletilamina (13,5 g, 105,0 mmol), anhídrido cíclico de ácido propanofosfónico (50 ml, solución al 50 % p/p en EtOAc, 84,0 mmol) y metanosulfonamida
15 (6,6 g, 69,7 mmol) en THF (200 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después de un periodo de refrigeración, la solución se evaporó al vacío y el residuo resultante se suspendió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (300 ml) y el extracto orgánico se lavó con solución salina saturada (2 x 80 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío para producir un sólido. La trituración del sólido con hexano proporcionó el compuesto del título (7,6 g, 87 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
20 RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 2,26 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 7,33 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H). LCMS Rt = 1,24 minutos MS m/z 248 [M-H]-
Preparación 245
4-(Bromometil)-2,5-difluoro-N-(metilsulfonil)benzamida imagen152
25 Una mezcla en agitación de 2,5-difluoro-4-metil-N-(metilsulfonil)benzamida (Preparación 244, 5,07 g, 20,3 mmol), Nbromosuccinimida (recristalizada recientemente y seca, 4,71 g, 26,4 mmol) y azobisisobutironitrilo (0,05 g, 0,30 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno mientras se irradiaba con luz desde una lámpara. Después de 2 horas, se añadió una cantidad adicional de azobisisobutironitrilo (0,05 g, 0,30 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
30 ambiente y se evaporó al vacío. El residuo resultante se repartió entre solución salina saturada (200 ml) y EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para producir un aceite de color amarillo pálido que solidificó después de un periodo de reposo (7,88 g). El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 a 30 % de EtOAc en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,71 g, 56 %):
35 RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 3,34 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 7,58 (m, 2H). LCMS Rt = 1,37 minutos MS m/z 326 [M-H]imagen153
A una suspensión de hidruro sódico (1,72 g, 43,1 mmol) en NMP (50 ml) se añadió una solución de 2-bromo-3
5 hidroxipiridina (5 g, 28,74 mmol) en NMP (50 ml). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido de calentamiento a 50 °C durante 45 minutos antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se añadió lentamente dibromodifluorometano (3,15 ml, 34,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó lentamente en cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 ml) y solución salina saturada
10 (2 x 100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar una goma de color pardo. Este residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc 70/30 para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,2 g, 14 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,35 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,40 (m, 1H) LCMS Rt = 2,36 minutos MS m/z 303 [MH]+
15 Preparación 247
2-Bromo-3-trifluorometoxipiridina imagen154
A una solución enfriada (-78 °C) de 2-bromo-3-(bromo-difluoro-metoxi)-piridina (Preparación 246, 1 g, 3,3 mmol) en DCM (20 ml) (en un matraz de teflón) se añadió tetrafluoroborato de plata (1,41 g, 7,26 mmol). La mezcla se calentó
20 lentamente a temperatura ambiente y se mantuvo en agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió (usando un cartucho de separación de fases) entre NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (635 mg, 80 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): δ 7,45 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 8,55 (m, 1 H)
25 LCMS Rt = 2,03 minutos MS m/z 241 [MH]+
Preparación 248
2-Ciclopropil-3-(trifluorometoxi)piridina imagen155
Una solución de 2-bromo-3-(trifluorometoxi)piridina (Preparación 247, 776 mg, 3,21 mmol), ácido ciclopropilborónico
30 (331 mg, 3,85 mmol) y fosfato potásico tribásico (1,70 g, 8,02 mmol) en tolueno (10 ml) y agua (3 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos a 80 °C. Se añadieron acetato de paladio (36 mg, 0,16 mmol) y triciclohexil fosfina (90 mg, 0,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 18 horas a 95 °C en una atmósfera de nitrógeno. La solución se concentró al vacío, se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El
35 material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 10 % de éter dietílico en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (292 mg, 45 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,03 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 8,36 (m, 1 H) LCMS Rt = 2,51 minutos MS sin ionización imagen156
Preparado de acuerdo con la Preparación 229 usando ciclobutilcarboxilato de terc-butilo. LCMS Rt = 2,75 minutos MS m/z 268 [MH]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,38 (s, 9H), 1,86 (m, 1 H), 2,23 (m, 1 H), 2,76 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,48 (m, 1H).
Preparación 250
3-Cloro-2-ciclobutilpiridina imagen157
Preparado de acuerdo con la Preparación 228 usando 1-(3-cloropiridin-2-il)ciclobutanocarboxilato de terc-butilo (Preparación 249). LCMS Rt = 1,19 minutos MS m/z 168 [MH]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,92 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,40 (m, 4H), 4,02 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H),
15 8,49 (m, 1 H).
Preparación 251
2-(3-Cloropiridin-2-il)-2-metilpropanoato de terc-butilo imagen158
Preparado de acuerdo con la Preparación 229 usando isobutirato de terc-butilo. 20 LCMS Rt =1,39 minutos. MS m/z 256 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,41 (s, 9H), 1,62 (s, 6H), 7,15 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 8,46 (m, 1 H).
Preparación 252 3-Cloro-2-isopropilpiridina imagen159
Preparado de acuerdo con la Preparación 228 usando 2-(3-cloropiridin-2-il)-2-metilpropanoato de terc-butilo (Preparación 251). LCMS Rt = 2,24 minutos MS m/z 156 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,30 (d, 6H), 3,58 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 8,47 (m, 1 H).
Preparación 253
2,3-Diciclopropilpiridina imagen160
Preparado de acuerdo con la Preparación 48 usando ácido ciclopropilborónico y 2-bromo-3-cloropiridina. LCMS Rt = 0,84 minutos
10 MS m/z 160 [MH]+ Preparación 254 5,6-Diciclopropilpiridin-3-ol imagen161
Preparado de acuerdo con la Preparación 69 usando 2,3-diciclopropilpiridina (Preparación 253) a reflujo con 15 purificación usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 50 % de acetato de etilo en heptano. LCMS Rt = 0,91 minutos MS m/z 176 [MH]+ imagen162
20 Una dispersión al 60 % de hidruro sódico en aceite mineral (450 mg, 11,25 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). La suspensión se enfrió a 0 °C y se añadió 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (1,74 g, 10,35 mmol) durante 15 minutos. La suspensión se agitó 30 minutos y se añadió 2,3-dicloro-5-nitropiridina (1,50 g, 7,77 mmol) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y a continuación se concentró al vacío. El residuo en bruto se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de
25 etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (2,55 g, 100 %). LCMS Rt = 3,48 min. MS sin ionización RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 6,48 (m, 1 H), 8,58 (m, 1 H), 9,00 (m, 1 H) Se suspendieron 3-cloro-2-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)-5-nitropiridina (Preparación 255, 2,55 g, 7,9 mmol), imagen163
5 cloruro de amonio (2,50 g, 46,7 mmol) y polvo de hierro (1,70 g, 30,4 mmol) en una mezcla de etanol (10 ml) y agua (3 ml). La suspensión se calentó durante 3 horas a reflujo y a continuación se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite™ y el lecho se lavó con etanol. El filtrado se concentró al vacío y el residuo en bruto se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
10 concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 50 % de éter dietílico en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (2,0 g, 87 %). LCMS Rt = 3,24 min, MS m/z 295 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 3,60 (s, 2H), 6,30 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H).
15 Preparación 257
4-Bromobenzoato de terc-butilo imagen164
A una solución de terc-butanol (30 ml) se añadió ácido 4-bromobenzoico (4,00 g, 19,9 mmol) y dimetilaminopiridina (0,24 g, 1,99 mmol). Después de 1 minuto se añadió carbonato de di-terc-butilo (8,68 g, 218 mmol), y la reacción se
20 calentó a 45 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa de HCl (0,25 M), y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se purificó a través de un lecho de sílice (acetato de etilo:heptano, 1:2) seguido de cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 20 % de DCM en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,59 g, 10 %). LCMS (4,5 min) Rt = 3,87 minutos, ningún ion de masas observado.
25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,58 (s, 9H), 7,52 (d, 2H), 7,81 (d, 2H).
Preparación 258
4-(5-Cloro-6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)piridin-3-ilamino)benzoato de terc-butilo imagen165
A una suspensión desgasificada de 4-bromobenzoato de terc-butilo (Preparación 257, 250 mg, 0,97 mmol), 5-cloro30 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)piridin-3-amina (Preparación 256, 430 mg, 1,46 mmol) y carbonato potásico (403 mg, 2,92 mmol) en una mezcla de terc-butanol (10 ml)/agua (0,2 ml) se añadieron Pd(OAc)2 (1 % en moles) y
BrettPhos (3 % en moles). La mezcla se calentó a 110 °C durante 18 horas. Después de 18 horas, se añadieron cantidades adicionales de Pd(OAc)2 (1 % en moles) y BrettPhos (3 % en moles) y la reacción se calentó durante 24 horas a 110 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo (50 ml) y agua (15 ml), las fases se separaron y los extractos orgánicos combinados se evaporaron. El producto en bruto se purificó por
5 cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con DCM en Heptano (10 % a 80 %), para dar el compuesto del título en forma de un aceite (0,22 g, 48 %). LCMS (4,5 min) Rt = 4,13 minutos, m/z 471 M[H]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,50 (s, 9H), 7,05 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 7,90 (s, 1 H), 8,05 (s, 1H). RMN 19F (400 MHz, CDCl3): δ -72 (s, 6F).
10 Preparación 259
Ácido 4-(5-cloro-6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)piridin-3-ilamino)benzoico imagen166
A una solución en diclorometano (10 ml) de 4-(5-cloro-6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-iloxi)piridin-3ilamino)benzoato de terc-butilo (Preparación 258, 220 mg, 0,47 mmol) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a
15 temperatura ambiente, y la reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en fase inversa eluyendo con acetonitrilo:agua (5 : 95 a 95 : 5) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (116 mg, 60 %). LCMS (4,5 min) Rt = 3,41 minutos, m/z 415 M[H]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,00-7,10 (m, 3H), 7,80 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).
20 Preparación 260
2-(2,2,3,3-Tetrafluoropropoxi)-3-(trifluorometil)piridina imagen167
Se añadió 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol (5,54 g, 41,31 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (2,20 g, 55,08 mmol, 60 % en aceite mineral) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 25 temperatura ambiente. A continuación se añadió una solución de 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (5,00 g, 27,54 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se calentó a 40 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se inactivó lentamente con agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el filtrado se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida
30 sobre gel de sílice eluyendo con 20 % de acetato de etilo en heptano para dar el compuesto del título en forma de un aceite (3,10 g, 41 %). LCMS Rt = 2,53 minutos, m/z no detectada RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,82 (t, 2H), 6,17-5,87 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,92 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H).
Preparación 261 2-(2,2,3,3-Tetrafluoropropoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridina imagen168
Se disolvieron 2-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-3-(trifluorometil)piridina (Preparación 260, 3,06 g, 11,04 mmol) y
5 bis(pinacolato)diboro (2,52 g, 9,94 mmol) en dioxano (30 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó. La reacción se calentó a 90 °C y a continuación se añadieron bis(1,5-ciclooctadien)di-μ-metoxidiiridio(I) (72,90 mg, 0,11 mmol) seguido de 4,4’-di-terc-butil-2,2’-dipiridilo (59,00 mg, 0,22 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 18 horas. La reacción se enfrió a 0 °C (baño de hielo), a continuación se interrumpió lentamente con metanol y el disolvente se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de un lecho de gel de sílice y el
10 filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (4,45 g, 100 %). LCMS Rt = 3,94 minutos, m/z 404 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,35 (s, 12H), 4,85 (t, 2H), 6,15-5,88 (m, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H).
Preparación 262
6-(2,2,3,3-Tetrafluoropropoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-ol imagen169
Se añadió peróxido de hidrógeno (1,29 ml, 13,33 mmol, solución al 35 %) a una solución de 2-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridina (Preparación 261, 4,45 g, 11,04 mmol) en metanol (50 ml) a 0 °C (baño de hielo) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se interrumpió con solución 1 M de tiosulfato sódico y a continuación se
20 retiró el metanol al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 30 % de heptano en acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un aceite (2,95 g, 91 %). LCMS Rt = 2,30 minutos, m/z 292 [MH]
25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,73 (t, 2H), 5,35 (s a, 1 H), 6,13-5,87 (m, 1 H), 7,49 (d, 1H), 7,93 (d, 1 H).
Preparación 263
5-Cloro-4-(6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo imagen170
Se disolvió 6-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-ol (300 mg, 1,02 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) y 30 a continuación se añadieron carbonato potásico (282 mg, 2,04 mmol) seguido de 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de ptolilo (290 mg, 1,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se repartió a continuación entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con 30 % de acetato de etilo en heptano para dar el compuesto del título en forma de una goma (483
5 mg, 85 %). LCMS Rt = 4,18 minutos, m/z no detectada RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,38 (s, 3H), 4,84 (t, 2H), 6,17-5,88 (m, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 7,10 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,73 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,25 (d, 1 H).
Preparación 264
10 5-Cloro-4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2-fluorobenzoato de terc-butilo imagen171
A una solución de 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 59, 35,7 g, 143,86 mmol) en DMSO (97,6 ml) se añadió 5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-ol (Preparación 69, 24,4 g, 143,86 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una solución. Se añadió carbonato potásico (49,7 g, 359,65 mmol) en porciones
15 manteniendo la temperatura interna a 15-25 °C con una camisa de agua fría. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se cargó agua fría y la suspensión resultante se agitó durante 90 minutos. La mezcla se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (54,0 g, 94 %). HPLC Rt = 8,593 minutos
20 Preparación 265
Ácido 5-cloro-4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2-fluorobenzoico imagen172
A una solución de 5-cloro-4-[(5-cloro-6-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2-fluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 264, 54,0 g, 135,59 mmol) en diclorometano (270 ml) se añadió ácido trifluoroacético (30,76 ml, 406,77 mmol). La
25 solución resultante se calentó a 45 °C durante 24 horas y se concentró a presión reducida a 45 °C. Se añadió tercbutil metil éter (100 ml) al residuo y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se filtró, se lavó con terc-butil metil éter (20 ml) y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (45,0 g, 97 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,02-1,09 (m, 4 H), 2,48-2,58 (m, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 8,18
30 (d, 1 H) HPLC Rt = 6,485 minutos
Preparación 266
2-Bromo-3-(1,1-difluoroetoxi)piridina imagen173
5
10
15
20
25
30
35
40
Se agitó 3-acetil-2-bromopiridina (1,05 g, 5,25 mmol) en DCM (20 ml) en un vial de plástico con difluoruro de xenón (1,78 g, 10,5 mmol) y HF/piridina (14 ml, 160 mmol) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml) y se inactivó por adición lenta a NaHCO3 saturado acuoso (200 ml) que contenía un exceso de NaHCO3 sólido (10 g). Las fases se separaron y la acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, destilándose azeotrópicamente con tolueno para retirar la piridina. La mezcla en bruto se cargó en seco sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EtOAc 95:5 aumentando a
70:30 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (700 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,03 (t, 3H), 7,26 (dd, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 8,24 (dd, 1 H). LCMS Rt = 2,14 minutos, MS m/z 238 [MH]+
Preparación 267
2-Ciclopropil-3-(1,1-difluoroetoxi)piridina imagen174
Se suspendieron 2-bromo-3-(1,1-difluoroetoxi)piridina (Preparación 266, 700 mg, 2,948 mmol), ácido ciclopropilborónico (252 mg, 2,94 mmol) y fosfato potásico tribásico (1,56 g, 7,35 mmol) en una mezcla de tolueno (100 ml) y agua (20 ml), con agitación rápida. La suspensión se calentó a 80 °C, y el disolvente se desgasificó por burbujeo directo de gas N2 a través de la suspensión durante 30 minutos. La reacción se calentó a continuación a 95 °C, y se añadieron triciclohexil fosfina (82 mg, 0,29 mmol), seguido rápidamente de acetato de paladio (33 mg, 0,15 mmol). La reacción se mantuvo en agitación y calentamiento a 95 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de un lecho de arbocel, eluyendo con acetato de etilo. El disolvente se retiró para dejar un aceite de color amarillo oscuro. Se añadió acetato de etilo (100 ml), y la fase orgánica se extrajo con solución 2 M de HCl (3 x 100 ml). La fase orgánica se descartó. Se añadió acetato de etilo (150 ml) a las fases acuosas combinadas, y se añadió bicarbonato sódico sólido hasta que la fase acuosa alcanzó pH 7. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, se retiró la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se retiró para dejar un aceite de color amarillo. El material se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano:acetato de etilo 1:1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (252 mg, 43 %). LCMS (5,0 min) Rt = 3,13 minutos, m/z 200 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,92-0,99 (m, 2H), 1,03-1,10 (m, 2H), 1,97 (t, 3H), 2,30-2,38 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 8,28 (d, 1 H). RMN 19F (400 MHz, CDCl3): δ -64 (s, 2F).
Preparación 268
2-Ciclopropil-3-(1,1-difluoroetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina imagen175
A dioxano (10 ml) se añadieron 2-ciclopropil-3-(1,1-difluoroetoxi)piridina (Preparación 267, 252 mg, 1,27 mmol) y bis(pinacolato)diboro (289 mg, 1,14 mmol). La solución se desgasificó por burbujeo de N2 a través de la solución durante 30 minutos. La solución se calentó a 80 °C, y se añadieron 4,4-di-terc-butil-2,2-dipiridilo (6,80 mg, 0,03 mmol) más dímero de ciclooctadien(dimetoxi)Iridio(I) (8,30 mg, 0,01 mmol). El matraz se desgasificó con N2, y se mantuvo 80 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo, y se interrumpió por adición lenta de metanol (20 ml) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo
pardo que se usó en bruto (412 mg, 1,27 mmol teórico). LCMS (5,0 min) Rt = 1,92 minutos RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,95-1,12 (m, 4H), 1,32 (s, 12H), 1,98 (t, 3H), 2,30-2,40 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H).
Preparación 269
6-Ciclopropil-5-(1,1-difluoroetoxi)piridin-3-ol imagen176
A la 2-ciclopropil-3-(1,1-difluoroetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en bruto (Preparación 268, 412 mg, 1,27 mmol) se añadió metanol (20 ml), y la solución en agitación se enfrió en un baño de hielo. A la solución 10 se añadió solución de peróxido de hidrógeno (35 % en agua) (0,15 ml, 1,52 mmol) durante 2 minutos. La solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de solución acuosa 1 M de tiosulfato sódico (50 ml), y se agitó rápidamente durante 15 minutos. Los extractos orgánicos se retiraron al vacío, y se añadió solución salina saturada (50 ml). La fase acuosa se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el
15 disolvente se retiró para dejar un aceite de color naranja. El aceite se purificó a través de un lecho de sílice, eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (155 mg, 57 %). LCMS (5,0 min) Rt = 2,08 minutos, m/z 216 M[H]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,88-0,99 (m, 4H), 1,95 (t, 3H), 2,16-2,25 (m, 1 H), 7,14 (s, 1H), 7,87 (s, 1 H).
20 Preparación 270
5-Cloro-4-(6-ciclopropil-5-(1,1-difluoroetoxi)piridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoato de terc-butilo imagen177
Una suspensión de 6-ciclopropil-5-(1,1-difluoroetoxi)piridin-3-ol (Preparación 269, 155 mg, 0,72 mmol), 5-cloro-2,4difluorobenzoato de terc-butilo (179 mg, 0,72 mmol) y carbonato potásico (299 mg, 2,16 mmol) en dimetilsulfóxido (3
25 ml) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 5 % de éter dietílico en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (260 mg, 81 %).
30 LCMS Rt = 4,23 minutos MS m/z 444 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,02 (m, 4H), 1,58 (s, 9H), 2,02 (m, 3H), 2,39 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 8,12 (m, 1 H).
Preparación 271 Ácido 5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(1,1-difluoroetoxi)piridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoico imagen178
A una solución de 5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(1,1-difluoroetoxi)piridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoato de terc-butilo
5 (Preparación 270, 260 mg, 0,59 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (440 µl, 5,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y a continuación se concentró al vacío y el residuo en bruto se destiló azeotrópicamente con metanol (2 x 25 ml). El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 50 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (200 mg, 96 %).
10 LCMS Rt = 2,67 minutos MS m/z 388 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,03 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 2,01 (m, 3H), 2,35 (m, 1 H), 6,59 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 10,44 (s, 1H).
Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante procedimientos análogos al Procedimiento descrito para la Preparación 22.
Prep
Nombre Datos
272
Ácido 5-cloro-4-(6-ciclopropil-5(difluorometoxi)piridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoico LCMS Rt = 1,31 minutos MS m/z 374 [MH]+
274
Ácido 5-cloro-4-(6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin3-iloxi)-2-fluorobenzoico LCMS Rt = 3,63 minutos MS m/z 376 [MH]+
275
Ácido 5-cloro-4-(6-ciclopropil-5(trifluorometoxi)piridin-3-iloxi)-2-fluorobenzoico LCMS Rt = 3,65 minutos MS m/z 392 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,01 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,15 (m, 1H)
276
Ácido 5-cloro-4-(5-cloro-6-isopropilpiridin-3-iloxi)-2fluorobenzoico LCMS Rt = 2,27 minutos, m/z 344 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 1,27 (d, 6H), 3,57 (sept, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
277
Ácido 5-cloro-4-(5-cloro-6-ciclobutilpiridin-3-iloxi)-2fluorobenzoico LCMS Rt = 2,75 minutos MS m/z 356 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,84-1,96 (m, 1H), 2,03-2,14 (m, 1H), 2,32-2,48 (m, 4H), 4,01 (quint, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 10,22 (s a, 1H).
278
Ácido 5-cloro-4-[(5,6-diciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2fluorobenzoico LCMS Rt = 2,30 minutos MS m/z 348 [MH]+

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante procedimientos análogos al Procedimiento descrito para la Preparación 23.
Prep
Nombre Datos
279
5-Cloro-4-(6-ciclopropil-5-(difluorometoxi)piridin3-iloxi)-2-fluorobenzoato de terc-butilo LCMS Rt = 1,31 minutos MS m/z 374 [MH]+
281
5-Cloro-4-(6-ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3iloxi)-2-fluorobenzoato de terc-butilo LCMS Rt = 3,59 minutos MS m/z 432 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,03-1,09 (m, 2H), 1,12-1,19 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 2,24-2,36 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,36 (s, 1H).

(continuación)
Prep
Nombre Datos
282
5-Cloro-4-(6-ciclopropil-5-(trifluorometoxi)piridin3-iloxi)-2-fluorobenzoato de terc-butilo LCMS Rt = 4,38 minutos MS m/z 448 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,05 (m, 2H), 1,11 (m, 2H), 1,59 (m, 9H), 2,36 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,20 (m, 1H).
283
5-Cloro-4-(5-cloro-6-isopropilpiridin-3-iloxi)-2fluorobenzoato de terc-butilo LCMS Rt = 3,37 minutos MS m/z 400 [MH]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,22 (d, 6H), 1,52 (s, 9H), 3,48 (sept, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
284
5-Cloro-4-(5-cloro-6-ciclobutilpiridin-3-iloxi)-2fluorobenzoato de terc-butilo LCMS Rt = 3,84 minutos MS m/z 412 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,58 (s, 9H), 1,82-1,94 (m, 1H), 2,00-2,11 (m, 1H), 2,30-2,49 (m, 4H), 3,96 (quint, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
285
5-Cloro-4-[(5,6-diciclopropilpiridin-3-il)oxi]-2fluorobenzoato de terc-butilo LCMS Rt = 3,56 minutos MS m/z 404 [MH]+

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante procedimientos análogos al Procedimiento descrito para la Preparación 58 (precedido, en el caso de las Preparaciones 290 y 291, por un procedimiento análogo al Procedimiento descrito para la Preparación 14).
Prep
Nombre Datos
286
6-Ciclopropil-5-(difluorometoxi)piridin-3-ol LCMS Rt = 1,68 minutos MS m/z 202 [MH]+RMN 1H (400 MHz; d6-DMSO): δ 0,80 (m, 4H), 2,10-2,20 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,00-7,40 (t, 1H), 7,85 (m, 1H), 10,00 (s a, 1H).
287
6-Ciclopropil-5-(trifluorometil)piridin-3-ol LCMS Rt = 2,56 minutos MS m/z 204 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 0,88-1,03 (m, 4H), 2,13-2,23 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 8,07 (d, 1H).
288
5-Cloro-6-(3,3-difluorociclobutil)piridin-3ol LCMS Rt = 2,02 minutos MS m/z 220 [MH]+, 218 [MH]-RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,95 (m, 4H), 3,73 (m, 1H), 5,29 (s a, 1H), 7,22 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
289
6-Ciclopropil-5-(trifluorometoxi)piridin-3-ol LCMS Rt = 2,91 minutos MS m/z 220 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,00 (m, 4H), 2,26 (m, 1H), 5,89 (b s, 1H), 7,07 (m, 1H), 8,03 (m, 1H).
290
5-Cloro-6-ciclobutilpiridin-3-ol LCMS Rt = 2,03 minutos MS m/z 184 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,36 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,34 (m, 4H), 3,94 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 8,09 (s, 1H).
291
5-Cloro-6-isopropilpiridin-3-ol LCMS Rt = 1,90 minutos MS m/z 172 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,26 (d, 6H), 3,52 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 8,06 (m, 1H).

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante procedimientos análogos al Procedimiento descrito para la Preparación 14.
Prep
Nombre Datos
292
3-Difluorometoxi-2-ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina LCMS Rt = 1,55 minutos MS m/z 230 [MH]+
293
2-Ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3(trifluorometil)piridina LCMS Rt = 2,74 minutos Ningún ion de masas observado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,02-1,10 (m, 2H), 1,16-1,27 (m, 14H), 2,29-2,38 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).

(continuación)
Prep
Nombre Datos
294
3-Cloro-2-(3,3-difluorociclobutil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)piridina LCMS Rt = 1,88 minutos MS m/z 248 [MH]+, 246 [MH].
295
2-Ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3(trifluorometoxi)piridina LCMS Rt = 4,13 minutos MS m/z 330 [MH]+

Las siguientes Preparaciones se prepararon mediante procedimientos análogos al procedimiento que se ha descrito para la Preparación 9.
Prep
Nombre Datos
296
5-Cloro-4-[(5-cloro-6-fenilpiridin-3-il)oxi]-2fluorobenzoato de 4-metilfenilo LCMS Rt = 3,58 minutos MS m/z 468 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,39 (s, 3H), 6,86 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,77 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
297
5-Cloro-4-{[5-cloro-6-(3,3-difluorociclobutil) piridin-3-il]oxi}-2-fluorobenzoato de 4-metilfenilo LCMS Rt = 3,60 minutos MS m/z 482 [MH]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2,39 (s, 3H), 3,00 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,36 (d,1H).


Preparación 298 (S)-5-Cloro-4-((5-cloro-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)piridin-3-il)oxi)-2-fluorobenzoato de terc-butilo imagen179
Se añadió 5-cloro-2,4-difluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 59, 8,3 g, 33,4 mmol) a una solución de 5-cloro-6
10 [(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi]piridin-3-ol (Preparación 231, 16,2 g, 66,8 mmol) y carbonato potásico (27,8 g, 200 mmol) en dimetilsulfóxido (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se inactivó con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 100 ml). Se formó un precipitado de color blanco y se recogió por filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9,2 g). LCMS Rt = 3,43 minutos, m/z 468 [M-H]
15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,55 (d, 3H), 1,59 (s, 9H), 5,73 (m, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 7,47 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,99 (d, 1 H). RMN 19F (400 MHz, CDCl3): δ -79, -108.
Preparación 299
Ácido (S)-5-cloro-4-((5-cloro-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)oxi)piridin-3-il)oxi)-2-fluorobenzoico imagen180
Se añadió ácido trifluoroacético (4,4 ml, 58,7 mmol) a una solución de (S)-5-cloro-4-((5-cloro-6-((1,1,1trifluoropropan-2-il)oxi)piridin-3-il)oxi)-2-fluorobenzoato de terc-butilo (Preparación 298, 9,2 g, 19,6 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y a continuación se concentró al vacío. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con heptano:acetato de etilo (de 95:5 a 40:60), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6,9 g, 85 %). LCMS Rt = 2,88 minutos, m/z 414 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 1,56 (d, 3H), 5,75 (m, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H). RMN 19F (400 MHz, CDCl3): δ -79, -105.
La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para bloquear el canal Nav1.7 (o SCN9A) se midió usando el ensayo que se describe a continuación.
Construcción y mantenimiento de la línea celular
Se transfectaron células de Riñón de Embrión Humano (HEK) con un constructo hSCN9A usando reactivo de lipofectamina (Invitrogen), usando técnicas convencionales. Las células que expresan de forma estable los constructos hSCN9A se identificaron por su resistencia a G-418 (400 µg/ml). La expresión de los clones se identificó sistemáticamente usando la técnica de fijación de tensión de células completas.
Cultivo celular
Las células HEK transfectadas de forma estable con hSCN9A se mantuvieron en medio DMEM complementado con suero bovino fetal al 10 % inactivado por calor y 400 µg/ml de G-418 en una incubadora a 37 °C con una atmósfera humidificada de CO2 al 10 %. Para HTS, las células se recogieron de los matraces mediante tripsinización y se volvieron a sembrar en una placa de múltiples pocillos apropiada (por lo general 96 o 384 pocillos/placa) de tal manera que la confluencia se conseguiría dentro de las 24 horas de la siembra. Para los estudios electrofisiológicos, las células se retiraron del matraz de cultivo mediante una breve tripsinización y se volvieron a sembrar sobre cubreobjetos de vidrio a baja densidad. Por lo general, las células se usan para experimentos electrofisiológicos dentro de 24 a 72 horas después de la siembra.
Registro Electrofisiológico
Se colocaron cubreobjetos que contenían células HEK que expresan hSCN9A en un baño en la platina de un microscopio invertido y se perfundieron (aproximadamente 1 ml/minuto) con solución extracelular de la siguiente composición: NaCl 138 mM, CaCl2 2 mM, KCI 5,4 mM, MgCl2 1 mM, glucosa 10 mM, y HEPES 10 mM, pH 7,4, con NaOH. Las pipetas se llenaron con una solución intracelular de la siguiente composición: CsF 135 mM, CsCl 5 mM, MgCl2 2 mM, EGTA 10 mM, HEPES 10 mM, pH 7,3 con NaOH, y tenían una resistencia de 1 a 2 megaohmios. La osmolaridad de las soluciones extracelulares e intracelulares era de 300 mOsm/kg y 295 mOsm/kg, respectivamente. Todos los registros se realizaron a temperatura ambiente (22-24 °C) usando amplificadores AXOPATCH 200B y software PCLAMP (Axon Instruments, Burlingame, CA).
Las corrientes de hSCN9A en las células HEK se midieron usando la configuración de célula completa de la técnica de pinzamiento zonal (Hamill y col., 1981). La resistencia en serie no compensada era por lo general de 2 a 5 megaohmios y se consiguió una compensación de la resistencia en serie > 85 % de forma rutinaria. Como resultado, los errores de tensión eran insignificantes y no se aplicó corrección. Se adquirieron registros de corriente de 20 a 50 KHz y se filtraron de 5 a 10 KHz.
Las células HEK transfectadas de forma estable con hSCN9A se visualizaron con óptica de contraste de Hoffman y se colocaron enfrente de un conjunto de columnas de flujo que emiten soluciones extracelulares ya sea de control o que contienen compuesto. Todos los compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido para preparar soluciones de reserva 10 mM, que a continuación se diluyeron en solución extracelular para alcanzar las concentraciones finales deseadas. Se encontró que la concentración final de dimetilsulfóxido (< 0,3 % de dimetilsulfóxido) no tenía ningún efecto significativo sobre las corrientes de sodio de hSCN9A. La dependencia de la tensión de inactivación se determinó mediante la aplicación de una serie de prepulsos despolarizantes (periodo de 8 segundos con incrementos de 10 mV) a partir de un potencial de mantenimiento negativo. A continuación, la tensión se midió inmediatamente a 0 mV para evaluar la magnitud de la corriente de sodio. Las corrientes provocadas a 0 mV se representaron como una función del potencial del prepulso para permitir la estimación de la tensión a la que se inactivó un 50 % de los canales (punto medio de inactivación o V1/2). Los compuestos se sometieron a ensayo para determinar su capacidad para inhibir los canales de sodio hSCN9A mediante la activación del canal con un paso de tensión de 20 ms a 0 mV seguido de un prepulso de acondicionamiento de 8 segundos al V1/2 determinado de forma empírica. El efecto del compuesto (% de inhibición) se determinó por diferencia en la amplitud de la corriente antes y después de la aplicación de compuestos de ensayo. Para facilitar la comparación, se calcularon los valores de "CI-50 estimados " (CIE50) a partir de datos de electrofisiología de un solo punto mediante la siguiente ecuación, (concentración sometida a ensayo, uM) X (100 % de inhibición /% de inhibición). Los valores de inhibición < 20 % y > 80 % se excluyeron del cálculo.
Los ensayos electrofisiológicos se realizaron con el hardware PatchXpress 7000 y el software asociado (Molecular Devices Corp). Todos los tampones y soluciones de ensayo eran idénticos a los usados en los experimentos de fijación de tensión en células enteras convencionales que se han descrito anteriormente. Las células hSCN9A se cultivaron como anteriormente para un 50 % -80 % de confluencia y se recogieron por tripsinización. Las células
5 tripsinadas se lavaron y se resuspendieron en tampón extracelular a una concentración de 1 x 106 células/ml. La instalación de manipulación de líquidos de a bordo del PatchXpress se usó para administrar las células y la aplicación de los compuestos de ensayo. La determinación del punto medio de la tensión de inactivación fue tal como se describe para los registros convencionales de células enteras. A continuación, las células se fijaron con tensión al V1/2 determinada empíricamente y la corriente se activó por un paso de 20 ms de tensión a 0 mV.
10 Los ensayos electrofisiológicos también se realizaron usando la plataforma electrofisiológica automatizada IonWorks Quattro (Molecular Devices Corp.). Las soluciones intracelulares y extracelulares eran tal como se ha descrito anteriormente con los siguientes cambios, se añadieron 120 µg/ml de anfotericina a la solución intracelular para perforar la membrana y permitir el acceso eléctrico a las células. Las células hSCN9A se cultivaron y se recogieron en cuanto a PatchXpress y las células se resuspendieron en solución extracelular a una concentración de 1 x 106
15 células/ml. La instalación de manipulación de líquidos de a bordo de la IonWorks Quattro se usó para administrar las células y la aplicación de los compuestos de ensayo. A continuación, se aplicó un protocolo de tensión que consistía en un paso de tensión para inactivar completamente los canales de sodio, seguido de un breve periodo de recuperación hiperpolarizado para permitir la recuperación parcial de la inactivación de los canales de sodio sin bloquear, seguido por una etapa de tensión de ensayo despolarizada para evaluar la magnitud de la inhibición por el
20 compuesto de ensayo. El efecto del compuesto se determinó en base a la diferencia de amplitud de corriente entre la adición del compuesto previo y las exploraciones de adición después de los compuestos.
Los compuestos de los Ejemplos se sometieron a ensayo en los ensayos que se han descrito anteriormente y se encontró que tenían los valores de CIE50 (µM) de Nav1.7 que se especifican en la tabla que sigue a continuación. Todos los datos derivan del ensayo PatchXpress a menos que se indique explícitamente de otro modo.
Ej.
CIE50 Ej. CIE50 Ej. CIE50 Ej. CIE50
1
0,16 2 0,091 3 0,041 4 0,30
5
1,0 6 NT 7 0,29 8 0,24
9
> 1 10 0,90 11 0,21 12 0,12
13
0,05 14 0,14 15 4,6 16 0,13
17
NT 18 0,97 19 NT 20 > 3
21
0,030 22 0,019 23 0,039 24 0,78
25
9,8 26 > 10 27 0,22 28 0,033
29
2,3 30 7,6 31 1,0 32 0,34
33
0,70 34 0,033 35 0,041 36 0,31
37
0,14 38 0,0075 39 0,025 40 0,13
41
0,19 42 0,031 43 0,011 44 0,56
45
0,11 46 0,11 47 0,68 48 3,5
49
0,76 50 0,16 51 0,27 52 0,16
53
0,26 54 0,18 55 0,048 56 0,013
57
0,094 58 0,023 59 NT 60 0,14
61
5,5 62 0,24 63 0,16 64 0,028
65
0,65 66 0,65 67 9,9 68 1,8
69
0,25 70 NT 71 1,7 72 > 1
73
0,62 74 0,050 75 NT 76 0,0094
77
0,015 78 NT 79 0,15 80 1,5
81
NT 82 0,042 83 > 10 84 0,85
85
> 10 86 7,2 87 > 3 88 > 3
89
> 3 90 > 3 91 0,68 92 0,050

(continuación)
Ej.
CIE50 Ej. CIE50 Ej. CIE50 Ej. CIE50
93
0,47 94 0,83 95 0,037 96 0,073
97
1,0 98 0,012 99 0,015 100 0,072
101
0,034 102 Nº Ej. 102 103 0,40 104 0,067
105
0,031 106 1,1 107 0,049 108 0,24
109
0,097 110 0,10 111 0,29 112 0,019
113
0,053 114 0,21 115 0,054 116 0,98
117
0,90 118 > 1 119 0,40 120 0,66
121
0,68 122 0,25 123 0,12 124 0,64
125
0,96 126 0,47 127 > 1 128 2,4
129
0,54 130 0,74 131 0,071 132 0,16
133
0,17 134 0,58 135 0,14 136 0,89
137
3,2 138 0,085 139 2,6 140 1,6
141
0,27 142 0,17 143 > 1 144 0,49
145
0,81 146 0,076 147 NT 148 NT
149
NT 150 0,22 151 NT 152 NT
153
NT 154 NT 155 NT 156 NT
157
NT 158 NT 159 NT 160 NT
161
NT 162 NT 163 NT 164 NT
165
NT 166 NT 167 NT 168 NT
169
NT 170 NT 171 NT 172 NT
173
NT 174 NT 175 NT 176 NT
177
NT 178 NT 179 NT 180 232 (IW)
181
NT 182 > 3 183 > 323 (IW) 184 4,4
185
> 323 (IW) 186 > 323 (IW) 187 > 3 188 NT
189
232 (IW) 190 29,3 (IW) 191 NT 192 NT
193
2,1 194 3,1 195 > 323 (IW) 196 > 3
197
> 323 (IW) 198 > 323 (IW) 199 > 323 (IW) 200 173 (IW)
201
NT
L33
323 (IW) L34 222 (IW) L35 50,2 (IW) L36 > 323 (IW)
L37
> 323 (IW) L38 > 323 (IW) L43 41 (IW) L44 > 323 (IW)
L47
121 (IW) L48 38,5 (IW) L51 300 (IW) L55 300 (IW)
L58
216 (IW) L61 100 (IW) L62 57,4 (IW) L64 > 323 (IW)
IW = ensayo de lonwork NT = no sometido a ensayo

También se puede medir la capacidad de los compuestos de fórmula (I) para bloquear el canal de Nav1.5 (o SCN5A) usando un ensayo análogo al que se ha descrito anteriormente, pero sustituyendo el gen SCN9A con el gen SCN5A. Todas las demás condiciones permanecen igual incluyendo la misma línea celular y las condiciones para el crecimiento celular. Los valores de CI50 estimados se determinan en la mitad de la inactivación para Nav1.5. Estos resultados se pueden comparar con el valor de CIE50 en el canal Nav1.7 para determinar la selectividad de un compuesto dado para Nav1.7 frente a Nav1.5.
12-05-2014
(continuation)
Ex.
MS NAME
172
2,5-Difluoro-4 - [(5-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 383
173
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4- (5H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-yloxy) benzamide 369
174
4 - [(5-cyanopyridin-2-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 354
175
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4- (pyrido [2,3-d] pyrimidin-2-yloxy) benzamide 381
176
4 - {[6- (dimethylamino) pyrimidin-4-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 373
177
4 - [(3-Cyanopyrazin-2-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 355
178
4 - [(4-chloropyridin-2-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 363
179
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4- (quinoxalin-2-yloxy) benzamide 380
180
4 - [(2-ethylimidazo [1,2-b] pyridazin-6-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 397
181
2,5-Difluoro-4 - [(6-methoxypyridin-2-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 359
182
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4 - {[3- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} benzamide 397
183
4 - [(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 358
184
4 - [(5-chloropyridin-2-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 363
185
4 - [(6-cyano-4-methylpyridin-2-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 368
186
4 - {[4- (dimethylamino) -6-methylpyrimidin-2-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 387
187
2,5-Difluoro-4 - [(3-methylquinoxalin-2-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 394
188
2,5-Difluoro-4 - [(4-methylpyridin-2-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 343
189
2,5-Difluoro-4 - [(3-methylpyrazin-2-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 344
190
2,5-Difluoro-4 - [(6-methoxyquinolin-2-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 409
191
2,5-Difluoro-4 - [(6-methylpyridin-2-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 343
192
4 - [(3-chloropyridin-2-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 363
193
2,5-Difluoro-4 - [(3-isopropylpyrazin-2-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 372
194
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4 - {[5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] oxy} benzamide 397
195
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4- (phthalazin-1-yloxy) benzamide 380
196
2,5-Difluoro-4 - [(3-methylquinolin-2-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 393
197
2,5-Difluoro-4 - [(5-fluoro-2-propylpyrimidin-4-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 390
198
4 - [(5-chloropyrimidin-2-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 364
199
2,5-Difluoro-4 - [(6-methylpyrimidin-4-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 344
200
2,5-Difluoro-4 - [(6-methoxypyrimidin-4-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 360
201
4 - [(2-cyanopyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 354

The compounds of formula (I) which follow below were prepared by procedures described in the Schemes mentioned above, preceding Examples and the corresponding Preparations, using the appropriate reagents and conditions, or by procedures similar thereto. Unless otherwise indicated, the MS m / z data provided is for the [MH] + ion.
Ex.
MS Name
L1
2,5-Difluoro-4 - [(6-isobutoxypyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 401
L2
2,5-Difluoro-4 - [(6-methoxypyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 359
L3
2,5-Difluoro-4 - [(6-methylquinolin-8-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 393
L4
4 - ({2- [ethyl (methyl) amino] -4-methylpyrimidin-5-yl} oxy) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 401

E11741280
12-05-2014
(continuation)
Ex.
MS Name
L5
4 - [(6-ethylpyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 357
L6
2,5-Difluoro-4 - [(7-fluoroquinolin-8-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 397
L7
2,5-Difluoro-4 - [(2-methylquinolin-6-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 393
L8
2,5-Difluoro-4 - [(5-methylquinolin-8-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 393
L9
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4 - {[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] oxy} benzamide 397
L10
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4- (quinolin-6-yloxy) benzamide 379
L11
2,5-Difluoro-4 - [(5-methylpyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 343
L12
2,5-Difluoro-4 - [(6-fluoroquinolin-8-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 397
L13
2,5-Difluoro-4 - [(2-methylquinolin-8-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 393
L14
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4- (quinolin-7-yloxy) benzamide 379
L15
2,5-Difluoro-4- (isoquinolin-7-yloxy) -N- (methylsulfonyl) benzamide 379
L16
2,5-Difluoro-4 - [(8-methylquinolin-5-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 393
L17
2,5-Difluoro-4 - [(4-methyl-2-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-5-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 413
L18
4 - [(1,2-dimethyl-1 H -benzoimidazol-5-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 396
L19
2,5-Difluoro-4 - [(4-methyl-2-piperidin-1-ylpyrimidin-5-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 427
L20
2,5-Difluoro-4 - [(6-methylpyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 343
L21
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4- (quinolin-5-yloxy) benzamide 379
L22
2,5-Difluoro-4- (isoquinolin-5-yloxy) -N- (methylsulfonyl) benzamide 379
L23
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4- (quinolin-4-yloxy) benzamide 379
L24
4 - {[2- (dimethylamino) -4-methylpyrimidin-5-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 387
L25
4 - {[2- (dimethylamino) -4,6-dimethylpyrimidin-5-yl] oxy} -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 401
L26
2,5-Difluoro-4 - [(7-fluoroquinolin-4-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 397
L27
2,5-Difluoro-4 - [(5-methylpyridin-2-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 343
L28
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4 - [(6-propylpyridin-3-yl) oxy] benzamide 371
L29
2,5-Difluoro-N- (methylsulfonyl) -4 - [(2-piperidin-1-ylpyrimidin-5-yl) oxy] benzamide 413
L30
4 - [(2-ethyl-4,6-dimethylpyrimidin-5-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 386
L31
3-Chloro-4 - [(1-methyl-1H-benzoimidazol-7-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 380
L32
3-cyano-N- (methylsulfonyl) -4 - [(4-phenylpyridin-2-yl) oxy] benzamide 392
L33
3-cyano-N- (methylsulfonyl) -4 - [(6-phenylpyridin-2-yl) oxy] benzamide 392
L34
3-cyano-N- (methylsulfonyl) -4- (quinolin-2-yloxy) benzamide 366
L35
3-cyano-N- (methylsulfonyl) -4- (quinolin-3-yloxy) benzamide 366
L36
3-Chloro-4- (isoquinolin-1-yloxy) -N- (methylsulfonyl) benzamide 375
L37
3-cyano-4- (isoquinolin-4-yloxy) -N- (methylsulfonyl) benzamide 366
L38
5-Chloro-2-fluoro-4- (isoquinolin-1-yloxy) -N- (methylsulfonyl) benzamide 393
L39
5-Chloro-2-fluoro-N- (methylsulfonyl) -4- (quinolin-2-yloxy) benzamide 393
L40
5-Chloro-2-fluoro-4- (isoquinolin-3-yloxy) -N- (methylsulfonyl) benzamide 393
L41
5-Chloro-2-fluoro-N- (methylsulfonyl) -4- (quinolin-3-yloxy) benzamide 393
L42
4 - [(1-m ethyl-1H-benzoimidazol-7-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 344
L43
3-cyano-4- (isoquinolin-3-yloxy) -N- (methylsulfonyl) benzamide 366

E11741280
12-05-2014
(continuation)
Ex.
MS Name
L44
5-Chloro-2-fluoro-4 - [(1-methyl-1H-benzoimidazol-7-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 396
L45
3-fluoro-4 - [(6-methoxypyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 341
L46
3-Chloro-4 - [(6-methoxypyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 357
L47
3-fluoro-4 - {[6- (4-fluorophenoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2-methoxy-N- (methylsulfonyl) benzamide 451
L48
3-fluoro-N- (methylsulfonyl) -4 - [(6-propylpyridin-3-yl) oxy] benzamide 353
L49
3-Chloro-4 - [(6-methylpyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 341
L50
3-Chloro-4 - [(6-ethylpyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 355
L51
3-fluoro-4 - [(6-methylpyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 325
L52
4 - [(6-ethylpyridin-3-yl) oxy] -3-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 339
L53
3-fluoro-4 - [(6-isobutoxypyridin-3-yl) oxy] -2-methoxy-N- (methylsulfonyl) benzamide 413
L54
4 - [(6-isobutoxypyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 365
L55
4 - [(6-ethylpyridin-3-yl) oxy] -2-methyl-N- (methylsulfonyl) benzamide -
L56
3-Chloro-N- (methylsulfonyl) -4 - [(6-propylpyridin-3-yl) oxy] benzamide 369
L57
4 - [(6-methoxypyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 323
L58
3-Chloro-4 - [(2-methylpyrimidin-5-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 342
L59
3-methyl-N- (methylsulfonyl) -4 - [(2-piperidin-1-ylpyrimidin-5-yl) oxy] benzamide 391
L60
3-Chloro-N- (methylsulfonyl) -4 - [(2-piperidin-1-ylpyrimidin-5-yl) oxy] benzamide 411
L61
4 - [(2-methylpyrimidin-5-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) -3- (trifluoromethyl) benzamide 376
L62
3-fluoro-2-methoxy-N- (methylsulfonyl) -4 - [(2-piperidin-1-ylpyrimidin-5-yl) oxy] benzamide 425
L63
4 - [(6-methoxypyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) -3- (trifluoromethyl) benzamide 391
L64
3-Chloro-N- (methylsulfonyl) -4- (pyrimidin-5-yloxy) benzamide 328
L65
4 - [(5-Chloro-6-methoxypyridin-3-yl) oxy] -N- (cyclopropylsulfonyl) -2,5-difluorobenzamide 419
L66
2,5-Difluoro-4 - [(2-methoxypyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 359
L67
4 - [(6-Chloro-5-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 421
L68
2,5-Difluoro-4 - [(4-methoxypyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 359
L69
4 - [(5-chloropyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide 3271
L70
3-Chloro-4 - [(5-chloropyridin-3-yl) oxy] -N- (methylsulfonyl) benzamide 3592
1 "Observed raw" 2 [MH]

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Preparation 1 4 - [(5-Chloro-6-isobutoxypyridin-3-yl) oxy] -3-cyanobenzoic acid image48
5-Chloro-6-isobutoxypyridin-3-ol (Preparation 16, 0.124 g, 0.62 mmol) and potassium carbonate (0.28 g, were suspended.
5 2.03 mmol) in DMSO (3.0 ml). Then 3-cyano-4-fluorobenzoic acid (0.0835 g, 0.51 mmol) was added portionwise. The reaction was then stirred at 90 ° C under a nitrogen atmosphere for 16 hours, diluted in EtOAc (15 ml) and washed twice with an aqueous solution of HCl (2.0 M, 10 ml). The organic phase was then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by reverse phase column chromatography (ISCO®, 5-95% gradient of acetonitrile in water, C18 column of 13 g) to
10 provide the title compound as an orange oil (0.21 g, 120%):
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.98-0.99 (d, 6H), 2.04-2.09 (m, 1 H), 4.12 (d, 2H), 7, 03 (d, 1H), 8.09-8.13 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.32 (d, 1H). LCMS Rt = 1.61 minutes MS m / z 347 [MH] +
Preparation 2
15 (3,3-Difluorocyclobutyl) methanol image49
3,3-Difluorocyclobutanecarboxylic acid (5.0 g, 36.7 mmol) was dissolved in THF (50.0 ml) and the reaction was cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere with an ice bath. Thiodimethane-borane (1: 1) (5.23 ml, 61.4 mmol) was then added dropwise and the mixture was stirred at 0 ° C for 4 hours. An aqueous solution of HCl (1.0 M,
75 ml) and EtOAc (100 ml) and then the organic phase was collected and further washed with water (30 ml). The organic phase was then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to provide the title compound (3.25 g, 73%):
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.15-2.40 (m, 3H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.75 (m, 1 H).
Preparation 3
3-Chloro-2 - [(3,3-difluorocyclobutyl) methoxy] pyridine image50
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Sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 1.017 g, 70.6 mmol) was suspended in THF (30.0 ml) and the reaction was cooled to 0 ° C under a nitrogen atmosphere with an ice bath. Methanol (Preparation 2.95 g, 24.2 mmol) in THF (30 ml) was added dropwise (30 ml) to the mixture, maintaining the temperature at 0 ° C. After stirring for 30 minutes, 2,3-dichloropyridine (3.25 g, 22.0 mmol) was added and the suspension was heated at reflux for 16 hours. An aqueous solution of HCl (1.0M, 20 ml) was added and the reaction was extracted with EtOAc (2 x 100 ml). The combined organic extracts were then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (Biotage®, gradient of 0-50% EtOAc in heptane,) to provide the title compound (4.82 g, 85%):
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.40-2.50 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 7.00 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H). LCMS Rt = 3.11 minutes MS m / z 234 [MH] +
Preparation 4
3-Chloro-2 - [(3,3-difluorocyclobutyl) methoxy] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine image51
3-Chloro-2 - [(3,3-difluorocyclobutyl) methoxy] pyridine (Preparation 3, 4.82 g, 20.6 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (50 ml) and 4.4 was added, 4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane (10.48 g, 41.2 mmol). The reaction mixture was degassed and di- □ -methanolatodiiridium (Ir-Ir) -cycloocta-1,5-diene (1: 2) (0.41 g, 0.62 mmol) and 4.4'di were also added -terc-butyl-2,2'-bipyridine (0.33 g, 1.23 mmol). Then, the reaction mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 60 hours. It was added to methanol (20 ml) and bubbling was observed. When the bubbling was stopped, the mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography (Biotage®, gradient 0-40% EtOAc in heptane) to provide the title compound (6.4 g, 86%):
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (s, 12H), 2.50 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.40 (m, 2H ), 7.90 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H). LCMS Rt = 5.24 minutes
Preparation 5
5-Chloro-6 - [(3,3-difluorocyclobutyl) methoxy] pyridin-3-ol image52
3-Chloro-2 - [(3,3-difluorocyclobutyl) methoxy] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine was suspended (Preparation 4, 4 , 5 g, 12.5 mmol) in methanol (30 ml). Hydrogen peroxide (1.6 ml, 21.3 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 16 hours. An aqueous solution of thiosulfite (10%, 10 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (2 x 200 ml). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (Biotage®, gradient 0-50% EtOAc in heptane) to provide the
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title compound (2.53 g, 81%):
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.50 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.25 (m, 2H), 7.35 (s, 1H ), 7.60 (s, 1 H), 9.75 (s, 1 H). LCMS Rt = 2.50 minutes MS m / z 248 [MH] -
Preparation 6 Tert-Butyl 2,4,5-Trifluorobenzoate image53
2,4,5-Trifluorobenzoic acid (10.0 g, 56.8 mmol) was dissolved in tert-butanol (280 ml). Di-tert-butyl dicarbonate (24.8 g, 114 mmol) was added portionwise followed by DMAP (0.694 g, 5.68 mmol) and the mixture was stirred at 30 ° C
10 in a nitrogen atmosphere for 16 hours. EtOAc (400 ml) was added and the mixture was washed with an aqueous HCl solution (1.0 M, 2 x 50 ml), then with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (2 x 50 ml), and finally with saturated saline solution (2 x 50 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless oil (12.31 g, 93%):
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.58 (s, 9H), 6.93-6.99 (m, 1 H), 6.68-6.74 (m, 1 H).
Preparation 7
Tert-Butyl 4 - ({5-Chloro-6 - [(3,3-difluorocyclobutyl) methoxy] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluorobenzoate image54
Tert-butyl 2,4,5-trifluorobenzoate (Preparation 6, 0.200 g, 0.86 mmol), 5-chloro-6 - [(3.3
20 difluorocyclobutyl) methoxy] pyridin-3-ol (Preparation 5, 0.258 g, 1.03 mmol) and potassium carbonate (0.178 g, 1.29 mmol) in DMSO (5.0 ml). The mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 16 hours. EtOAc (50 ml) was added and the mixture was washed with water (3 x 150 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to provide the title compound (0.400 g, 101%):
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.50 (s, 9H), 2.50 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.40 (m, 2H ), 7.10 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H). LCMS Rt = 4.75 minutes MS m / z 462 [MH] +
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Preparation 8 4 - ({5-Chloro-6 - [(3,3-difluorocyclobutyl) methoxy] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluorobenzoic acid image55
Tert-Butyl 4 - ({5-chloro-6 - [(3,3-difluorocyclobutyl) methoxy] pyridin-3-yl} oxy) -2,5-difluorobenzoate (Preparation
5, 0.400 g, 0.87 mmol) in THF (5.0 ml) and methanol (5.0 ml). An aqueous solution of sodium hydroxide (3.0 M, 5.0 ml) was then added and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 3 hours. Aqueous HCl solution (1.0 M, 75.0 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (100 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by preparative reverse phase HPLC (Trilution procedure) to provide the title compound (0.31 g, 88%):
10 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.50 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 7.10 (m, 1 H), 7.80 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H). LCMS Rt = 3.53 minutes MS m / z 404 [MH] -
Preparation 9
4-Methylphenyl 4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxyl-2,5-difluorobenzoate image56
4-Methylphenyl 2,4,5-trifluorobenzoate (Preparation 12, 1.00 g, 3.54 mmol) and potassium carbonate (1.66 g, 12.04 mmol) were suspended in DMSO (24 ml). 5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-ol (Preparation 15, 651 mg, 3.47 mmol) was added portionwise over 5 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 60 minutes, and then partitioned between water (100 ml) and EtOAc (2 x 75 ml). The combined organic extracts were dried over sulfate
20 sodium, filtered and concentrated in vacuo to provide a green oil (2.5 g) that crystallized after a rest period. The solid was triturated with heptane to provide the title compound as a colorless solid (1.01 g, 65%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42-1.43 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 5.30-5.40 (m, 1 H), 6.67- 6.71 (m, 1 H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.48-7.49 (d, 1 H), 7.91-7.95 (m, 2H).
25 LCMS Rt = 1.81 minutes MS m / z 434 [MH] +
Preparation 10
2-Piperidin-1-ilpirimidin-5-ol image57
A solution of 5-bromo-2-piperidin-1-ylpyrimidine (1.00 g, 4.15 mmol) in freshly distilled THF (5.2 ml), was purged with argon and cooled to -78 ° C. A solution of n-butyllithium was added dropwise to the cooled reaction mixture
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in hexane (2.5 M, 1.99 ml, 4.98 mmol). The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 10 minutes and then added dropwise for 10 minutes to a solution of trimethyl borate (0.599 ml, 4.98 mmol) in THF (5.2 ml), which it had been purged with argon and cooled to 0 ° C. The resulting reaction mixture was stirred at 0 ° C for an additional period of 20 minutes, followed by the addition of acetic acid (0.356 ml, 6.22 mmol). After an additional period of 5 minutes of stirring, a 30% aqueous solution of hydrogen peroxide (0.517 ml, 4.57 mmol) was added dropwise and stirring was continued at 0 ° C for 5 minutes. A saturated aqueous solution of sodium bisulfite (50 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc. The organic extract was washed with a saturated aqueous saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered over Celite ™ and concentrated in vacuo. The crude material was purified using silica gel chromatography eluting with 25% EtOAc in hexane to provide the title compound (728 mg, 98%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40-1.70 (a, 6H), 3.55-3.75 (a, 4H), 8.05 (d, 2H).
MS m / z 180 [MH] +, 178 [MH] -
Theoretical CHN -C: 60.32%, H: 7.31%, N: 23.45%
CHN Found -C: 60.32%, H: 7.43%, N: 23.10%
Preparation 11
Methyl 5-Chloro-2,4-Difluorobenzoate image58
A solution of 5-chloro-2,4-difluorobenzoic acid (2.8 g, 15 mmol) in a solution of HCl in methanol (4 M, 10 ml) was stirred at 60 ° C for 4 hours. The reaction was cooled and the solvent evaporated to provide the title compound, which was used for the next step without further purification. image59
Thionyl chloride (50 ml, 680 mmol) was added to 2,4,5-trifluorobenzoic acid (10 g, 57 mmol) and the mixture was stirred at 55 ° C for 18 hours. After a cooling period, the excess thionyl chloride was removed in vacuo. The resulting crude oil was azeotropically distilled twice with DCM (30 ml) and toluene (20 ml) and the residue was redissolved in DCM (50 ml), then cooled to 0 ° C with an ice bath. A mixture of 4-methylphenol (6.4 g, 59 mmol) and triethylamine (10 ml, 71 mmol) in DCM (20 ml) was added over 30 minutes. The reaction was allowed to warm to room temperature for 1 hour. The crude reaction mixture was partitioned between EtOAc (200 ml) and a saturated sodium bicarbonate solution (70 ml). The aqueous phase was further extracted with EtOAc (100 ml). The combined organic extracts were combined, and washed with a saturated solution of sodium bicarbonate (70 ml) and water (100 ml). The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated to provide a crude solid, which was purified by chromatography on silica gel eluting with 5% EtOAc in heptane to provide the title compound (10.08 g, 66% ) in the form of a white solid.
The title compound can also be prepared according to the following procedure: 4-methylphenol (80.0 g, 739.8 mmol) was added to a suspension of 2,4,5-trifluorobenzoic acid (136.8 g, 776 , 8 mmol) and 1,1-carbonyldiimidazole (83-85% by weight, 163.6 g, 849.7 mmol) in EtOAc (1.20 l) at 40 ° C. The reaction mixture was stirred at 40 ° C for 2 hours, then cooled to 20 ° C and washed with water (480 ml), a 0.5 M aqueous solution of sodium hydroxide (2 x 400 ml) and water (400 ml). The organic extracts were concentrated in vacuo and azeotropically distilled with heptane to give a yellow oil. Heptane (640 ml) was added and the reaction was
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stirred at room temperature for 16 hours. A seed was used to facilitate the formation of a suspension. The resulting suspension was cooled to 10 ° C and filtered. The residue was washed with cold heptane (80 ml) and dried to give the title compound as an off-white solid (147.5 g, 75%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (s, 3H), 7.10 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.95 (m, 1 H). LCMS Rt = 3.53 minutes
Preparation 13
3-Chloro-2-isopropoxypyridine image60
Iso-propanol (128 ml; 1.07 mol) was added dropwise over 50 minutes to a suspension of sodium hydride (64.10 g; 1.07 mol) in THF (1.65 l) at 5 ° C. The reaction mixture was then heated to room temperature and stirred for 1 hour. 2,3-Dichloropyridine (154.6 g; 1.11 mol) was added and the reaction mixture was heated to gentle reflux and kept under stirring for 18 hours. The reaction mixture was cooled to 5-10 ° C and carefully quenched with a mixture of saturated saline: water (50:50; 100 ml) followed by water (300 ml). The aqueous phase was extracted with EtOAc (3 x 600 ml). The combined organic extracts were washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to give the title compound as a dark red oil (164.1 g, 89%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (d, 6H), 5.36 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 8 , 05 (m, 1 H).
LCMS Rt = 3.09 minutes
Preparation 14
3-Chloro-2-isopropoxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine image61
3-Chloro-2-isopropoxypyridine (Preparation 13, 154.1 g, 897.9 mmol), bis (pinacolato) diboro (273.6 g, 1077.4 mmol), and 4,4-di-tert-were added butyl-2,2-dipyridyl (2,459 g, 8,979 mmol) to heptane (400 ml), followed by di- □ methanolatodiiridium (Ir-Ir) -cycloocta-1,5-diene (1: 2) (0.193 g, 0 , 2914 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 18 hours, quenched with MeOH and concentrated to dryness to give the title compound as a red-brown oil (479 g). The product was used in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (s, 12H), 1.38 (d, 6H), 5.41 (m, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 7, 94 (d, 1 H), 8.37 (d, 1H). LCMS Rt = 5.10 minutes m / z 256 [MH] +
Preparation 15
5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-ol image62
Peracetic acid (191 ml, 1077 mmol) was added to a solution of 3-chloro-2-isopropoxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (Preparation 14 , 479 g of crude material, 897.9 mmol if 100% yield was obtained in Preparation 14 above) in aqueous acetic acid at 5-10 ° C. The reaction was slowly heated to
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room temperature for 4 hours, concentrated to 10% of the volume and extracted with EtOAc. The resulting crude material was purified by chromatography on silica gel eluting with 50% EtOAc in heptane to give the title compound as a white solid (110 g, 65%, in two steps). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (d, 6H), 5.19 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.68 (d, 1H). LCMS Rt = 2.10 minutes m / z 186 [MH] +
Preparation 16
5-Chloro-6-isobutoxypyridin-3-ol image63
To a suspension of 5-chloro-6-isobutoxypyridin-3-ylboronic acid (3.02 g, 13.1 mmol) in acetic acid / water (1: 1, 20
10 ml) cooled to 0 ° C, peracetic acid (3.9 ml, 20.0 mmol) was added slowly and the reaction mixture was maintained at 0 ° C for 1.5 hours and then at room temperature for 1 hour. An additional amount of peracetic acid (3.9 ml, 20.0 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature for 40 minutes after which the suspension was dissolved. The reaction mixture was quenched with sodium thiosulfate solution (15 ml) and stirred for 5 minutes. The mixture was extracted with EtOAc (2 x 30 ml) and the combined organic extracts were
15 washed with saturated saline (30 ml), dried over magnesium sulfate and filtered. The solvent was removed under reduced pressure to provide a yellow oil (3.66 g). The oil was purified by silica gel chromatography (50g Biotage ™) eluting with 80 to 100% methanol in DCM to provide the title compound as a white solid (1.94g, 73%) :
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (d, 6H), 2.11 (m, 1 H), 4.05 (d, 2H), 6.03 (a, 1 H), 7, 31 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H). 20 LCMS Rt = 2.51 minutes MS m / z 200 [MH] -
Preparation 17
4- (5-Chloro-6-methoxypyridin-3-yloxy) -2,5-difluorobenzoic acid lithium salt image64
A solution of aqueous lithium hydroxide (1 M, 0.88 ml, 0.88 mmol) was added to a solution of 4- (5-chloro-6
Tert-butyl methoxypyridin-3-yloxy) -2,5-difluorobenzoate (Preparation 18, 65 mg, 0.176 mmol) in THF (2 ml) and stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere. Then, the reaction was concentrated in vacuo to provide the title compound as the lithium salt (59 mg, 107%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.95 (s, 3H), 6.57 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 8 , 04 (d, 1H).
LCMS Rt = 3.12 minutes. MS m / z 316 [MH] +
30 Preparation 18
Tert-Butyl 4- (5-Chloro-6-methoxypyridin-3-yloxy) -2,5-difluorobenzoate image65
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A mixture of 5-chloro-6-methoxypyridin-3-ol (Preparation 77, 100 mg, 0.627 mmol), tert-butyl 2,4,5-trifluorobenzoate (Preparation 6, 147 mg, 0.633 mmol) and potassium carbonate (260 mg , 1.88 mmol) in DMSO (5 ml) was stirred overnight at 25 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction was diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3 x 30 ml). The combined organic extracts were washed with an aqueous solution of sodium hydroxide (1.0 M, 30 ml) and saturated saline solution (2 x 40 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with 5% EtOAc in heptane to give the title compound as a white solid (65 mg, 28%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59 (s, 9H), 3.95 (s, 3H), 6.57 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7, 70 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H).
LCMS Rt = 3.98 minutes. MS m / z 372 [MH] +
Preparation 19
5-Chloro-6-cyclobutoxypyridin-3-ol image66
A solution in acetic acid of peracetic acid (35%, 4.2 ml, 21.3 mmol) was added to a solution of 3-chloro-2-cyclobutoxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3 , 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (Preparation 20, 4.4 g, 14.2 mmol) in glacial acetic acid (26 ml) and water (13 ml) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. Aqueous sodium thiosulfate solution (0.5 M, 80 ml) was added and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. The aqueous phase was extracted with EtOAc (3 x 40 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 10% EtOAc in heptane to give the title compound as a clear oil (2.05 g, 72%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.67 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 2.17 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 5, 13 (m, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H). LCMS Rt = 2.44 minutes. MS m / z 202 [MH] +
Preparation 20
3-Chloro-2-cyclobutoxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine image67
3-Chloro-2-cyclobutoxypyridine (Preparation 21, 3.7 g, 20.1 mmol) and bis (pinacolato) diboro (5.6 g, 22.1 mmol) were suspended in heptane (35 ml) and degassed with nitrogen. 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-dipyridyl (54 mg, 0.20 mmol) and (1,5-cyclooctadien) (methoxy) iridium (I) dimer (67 mg, 0 were added , 10 mmol) and the resulting suspension was degassed with nitrogen and stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 16 hours. Methanol (10 ml) was added dropwise, then the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 20% EtOAc in heptane to give the title compound as a transparent oil (4.4 g, 71%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (s, 12H), 1.68 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 2.19 (m, 2H), 2, 48 (m, 2H), 5.29 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 8.35 (m, 1 H). LCMS Rt = 4.42 minutes. MS m / z 310 [MH] +
Preparation 21 3-Chloro-2-cyclobutoxypyridine image68
Sodium hydride dispersion (60%, 1.22 g, 30.5 mmol) in anhydrous THF (40 ml) was suspended under an atmosphere of
5 nitrogen A solution of cyclobutanol (2.0 g, 27.7 mmol) in THF (10 ml) was added dropwise at room temperature and then the reaction was stirred 1 hour at room temperature. 2,3-Dichloropyridine (5.0 g, 33.8 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 60 ° C under a nitrogen atmosphere for 16 hours. Water (50 ml) was added and the reaction mixture was concentrated in vacuo. The aqueous phase was extracted with EtOAc (3 x 30 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. He
The crude material was purified by chromatography on silica gel eluting with 3% EtOAc in heptane to give the title compound as a clear oil (3.7 g, 72%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.70 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 2.22 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 5, 25 (m, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H). LCMS Rt = 2.99 minutes. No molecular ion was observed.
15 Preparation 22
4 - {[5-Chloro-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluorobenzoic acid image69
Trifluoroacetic acid (5 ml) was added to a solution of 4 - {[5-chloro-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-dipluorobenzoate tert-butyl ( Preparation 23, 0.28 g, 0.64 mmol) in DCM (10 ml) and stirred at temperature
20 room for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (50 ml), and extracted with DCM (3 x 50 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to yield a yellow oil, which was purified by chromatography on silica gel eluting with EtOAc to provide an off-white solid. The solid was triturated with heptane: 4: 1 EtOAc to give the title compound as a white solid (0.24 g):
1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.72-1.85 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7, 96 (s, 1 H). LCMS Rt = 2.70 minutes. MS m / z 385 [MH] +
Preparation 23 tert-Butyl 4 - {[5-Chloro-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) pyridin-3-yl] oxy} -2,5-difluorobenzoate image70
Potassium carbonate (0.14 g, 1.63 mmol) was added to a solution of 5-chloro-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) pyridin-3-ol
5 (Preparation 24, 0.23 g, 0.65 mmol) in DMSO (10 ml). After 1 minute, 2,4,5-trifluoro-tert-butyl ester (Preparation 6, 0.24 g, 0.69 mmol) was added in one portion, and the reaction was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was diluted with an aqueous solution of sodium hydroxide (1 M, 100 ml), and extracted with EtOAc (3 x 50 ml). The combined organic extracts were then dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to provide the title compound as a yellow oil, which was used.
10 in the next stage without further purification (0.28 g, 98%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.61 (s, 9H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 3.57-3 , 67 (m, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 5.22-5.31 (m, 1 H), 6.56-6.64 (m, 1 H), 7 , 23 (s, 1 H), 7.69-7.74 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H). LCMS Rt = 4.76 minutes. MS m / z 442 [MH] +
Preparation 24
15 5-Chloro-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) pyridin-3-ol image71
3-Chloro-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) pyridine (Preparation 25, 1.40 g, 6.55 mmol) and bis (pinacolato) diboro (6.65 g, 13.11 mmol) were dissolved ) in heptane (30 ml) and degassed five times with nitrogen. Di-tert-butyldipyridyl (0.017 mg, 0.066 mmol) was added, followed by (1,5-cyclooctadien) (methoxy) iridium (I) dimer (0.022 20 mg, 0.033 mmol). The mixture was degassed again five times with nitrogen and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was stopped by slow addition of methanol (50 ml) and concentrated in vacuo to provide a red / orange oil, which was purified by chromatography on silica gel eluting with 66% EtOAc in heptane to provide an impure product. . The crude product obtained was dissolved and a 1: 1 mixture of acetic acid: water (30 ml) was added and cooled to 5 ° C (ice bath). Peracetic acid was added slowly over 2 minutes. The reaction was stirred at 5 ° C for 30 minutes, and then a 1 M aqueous solution of sodium thiosulfate was added. The reaction was allowed to slowly warm to room temperature for 30 minutes, diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3 x 50 ml). The combined organic extracts were then dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to provide a yellow oil, which was purified by chromatography on silica gel eluting with EtOAc to provide
30 a whitish solid. The solid was triturated in heptane to provide the title compound as a white solid (0.483 g, 43%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.79-1.90 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3 , 95-4.08 (m, 2H), 5.18 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H). LCMS Rt = 1.72 minutes MS m / z 230 [MH] +
Tetrahydro-2H-pyran-4-ol (1.03 g, 10.1 mmol) was added slowly over 1 min to a suspension of NaH (60% image72
5 in mineral oil) (0.41 g, 10.16 mmol) in anhydrous THF (20 ml) at 5 ° C (ice bath). The suspension was then heated to room temperature. After 30 min, 2,3-dichloropyridine (1.00 g, 6.76 mmol) was added, and the reaction was heated at 70 ° C for 18 hours. The reaction was cooled to room temperature and quenched with water (50 ml). The mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 ml). The combined organic extracts were then dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to provide the compound of the
10 title in the form of a yellow oil, which was used in the next stage without further purification (1.40 g, 98%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.60-2.10 (m, 4H), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 5 , 32 (m, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H). LCMS Rt = 2.53 minutes. No molecular ion was observed.
15 Preparation 26
4-Methylphenyl 5-Chloro-2,4-Difluorobenzoate image73
5-Chloro-2,4-difluorobenzoic acid (1.17 g, 6.08 mmol) was dissolved in thionyl chloride (5.0 ml) and heated at 60 ° C under a nitrogen atmosphere for 5 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and azeotropically distilled with DCM (2 x 10 ml) and toluene (10 ml). The crude mixture was then dissolved in DCM (15 ml) and cooled to 0 ° C. 4-Methylphenol (0.665 g, 6.15 mmol) and triethylamine (1.05 ml, 7.53 mmol) in DCM (10 ml) were added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature under an atmosphere of nitrogen for 18 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in EtOAc (10 ml), and then washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2 x 10 ml). The organic phase was dried over sulfate
25 sodium and concentrated in vacuo to yield the crude solid. The solid was triturated in the minimum amount of heptanes to provide the title compound as a white solid (1.20 g, 69%):
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 7.15-7.20 (d, 2H), 7.25-7.30 (d, 2H), 7.80 (t, 1 H), 8, 28 (t, 1 H). LCMS Rt = 1.89 minutes. MS m / z 283 [MH] +
Preparation 27
30 2,4,5-Trifluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image74
2,4,5-Trifluorobenzoic acid (3.00 g, 17.0 mmol), N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (8.9 ml, 6.6 g, 51.1 mmol) were suspended, solution of 50% 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinano-2,4,6-trioxide in EtOAc / DMF (12.7 ml, 13.6 g, 42 , 6 mmol) and methanesulfonamide (3.24 g, 34.1 mmol) in THF (40 ml) and stirred under a refluxing nitrogen atmosphere for 18 hours. The reaction mixture was cooled, concentrated in vacuo and the residue was
5 suspended in water (pH = 4). The mixture was acidified to pH = 2 with an aqueous solution of potassium hydrogen sulfate (0.5 M). The mixture was extracted with EtOAc (1 x 100 ml). The organic phase was washed with saturated saline solution (2 x 50 ml), dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to yield the crude solid. The crude solid was triturated with hexane to yield the title compound as an off-white crystalline solid (3.08 g, 72%):
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.45 (s, 3H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8.74 ( a, 1 H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -112.4, -121.9, -138.5.
Preparation 28
5-Chloro-2,4-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image75
15-5-Chloro-2,4-difluorobenzoic acid (0.291 g, 1.511 mmol), N-ethyl-N '- (3dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.438 g, 2.285 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.420 g, 3,438 g) were suspended mmol) in DCM (5 ml). Methanesulfonamide (0.222 g, 2.334 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with DCM (10 ml) and washed with aqueous HCl solution (2 M, 2 x 15 ml). The organic phase was dried with a phase separation cartridge and concentrated in vacuo to yield the compound.
20 of the title in the form of a white solid (0. 388 g, 95%):
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 3.38 (s, 3H), 7.65 (t, 1 H), 7.95 (t, 1 H) LCMS Rt = 1.43 minutes. MS m / z 268 [MH] -
Preparation 29
Butane-2-Sulfonamide image76
Butane-2-sulfonyl chloride (0.800 g, 5.10 mmol) was carefully added to a cooled solution of ammonium hydroxide (~ 35%, 5.00 ml) and the reaction mixture was vigorously stirred for 4 hours. The solvent was evaporated in vacuo. The resulting residue was triturated with acetone. The filtrate was evaporated in vacuo and the residue was triturated with EtOAc / heptane (1: 1) to yield the title compound as a clear oil (0.477 g, 70%):
1H NMR (400 MHz; in CDCl3): δ 0.95 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.35 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 2 , 75 (m, 1 H), 6.60 (a, 2H).
Preparation 30 4 - [(5-Chloro-6-fluoropyridin-3-yl) oxyl-2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image77
Methanesulfonamide (52.0 mg, 0.547 mmol) was suspended in MeCN (3 mL) in a tightly sealed vial. Be
5 added 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido [1,2-a] azepine (0.085 ml, 0.57 mmol) followed by 4 - [(5-chloro-6-fluoro- 4-methylphenyl pyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluorobenzoate (Preparation 67, 215.0 mg, 0.546 mmol). The mixture was heated at 45 ° C for 2 hours. The reaction mixture was diluted in EtOAc (15 ml), and then washed with 10% aqueous citric acid solution (2 x 15 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The resulting solid was partitioned between DCM (10 ml) and water (10 ml). The organic phase was washed further with water (2
10 x 10 ml) and concentrated in vacuo to yield the title compound as a white solid (75 mg). EtOAc (15 ml) was added to the combined aqueous extracts. The organic phase was then washed with water (3 x 10 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to yield a second batch of the title compound as a white solid (75.0 mg, 35%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.44 (s, 3H), 6.79-6.84 (c, 1 H), 7.59-7.62 (m, 1 H), 7.95 -7.96 (m, 1 H), 7.96-8.01 (c,
15 1 H), 8.71-8.75 (a, 1 H). LCMS Rt = 1.29 minutes. MS m / z 381 [MH] + 19F NMR (400 MHz, CDCl3): -73.88, -112.29, -132.68
Preparation 31
4 - [(5-Chloro-6-isobutoxypyridin-3-yl) oxy] benzamide image78
4 - [(5-Chloro-6-isobutoxypyridin-3-yl) oxy] benzonitrile (Preparation 32, 162 mg, 0.535 mmol) and potassium carbonate (150 mg, 1.085 mmol) were suspended in DMSO (3 ml). Aqueous hydrogen peroxide solution (0.250 ml, 8.08 mmol) (exothermic reaction) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (15 ml) and washed with water (2 x 15 ml). The organic phase was dried over
Sodium sulfate was filtered and concentrated in vacuo to yield a white solid that was triturated in DCM to yield the title compound. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was again triturated with DCM to yield a second batch of the title compound as a white solid (2 combined batches, 85.0 mg, 49%):
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.97 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 2.05 (m, 1 H), 4.10 (d, 2H), 7 , 01 (d, 2H), 7.29 (a, 1 H),
30 7.85-7.88 (m, 3H), 7.91 (a, 1 H), 8.01 (d, 1 H). LCMS Rt = 1.64 minutes. MS m / z 321 [MH] + 5-Chloro-6-isobutoxypyridin-3-ol (Preparation 16, 145 mg, 0.719 mmol) and potassium carbonate (400 mg, were dissolved. image79
5 2,561 mmol) in DMSO (3.00 ml). Then 4-fluorobenzonitrile (200 mg, 1,651 mmol) was added and the mixture was heated at 110 ° C for 18 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (15 ml) and washed with water (15 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 20% EtOAc in heptane to yield the title compound as a clear oil (162 mg, 74%):
10 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.97 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 2.05 (m, 1 H), 4.10 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.97 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H). LCMS Rt = 1.64 minutes. MS m / z 303 [MH] +
Preparation 33
4 - {[5-Chloro-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] oxy} benzaldehyde image80
5-Chloro-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-ol (Preparation 83, 250 mg, 1,266 mmol) was added to a solution of 4fluorobenzaldehyde (150 mg, 1,209 mmol) and potassium carbonate (260 mg, 1,881 mmol) in DMSO (5 ml). The mixture was stirred at 85 ° C for 18 hours, and then at 125 ° C for 72 hours. The mixture was diluted with EtOAc (15 ml) and washed with water (2 x 10 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. He
The crude oil was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 20% EtOAc in heptane to yield the title compound as a yellow oil (26.5 mg, 70%):
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 7.20-7.24 (m, 2H), 7.47-7.48 (d, 1H), 7.96-8.00 (m, 2H), 8 , 37-8.38 (d, 1 H), 10.01 (s, 1 H). LCMS Rt = 1.65 minutes. No molecular ion was observed.
25 Preparation 34
2,5-Difluoro-4-hydroxy-N- (methylsulfonyl) benzamide image81
Solution of hydrochloric acid in dioxane (4 M, 30 ml) was added to 4-tert-butoxy-2,5-difluoro-N (methylsulfonyl) benzamide (Preparation 35, 1.76 g, 5.73 mmol) and the solution The resulting was stirred at room temperature. After 3 hours the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was azeotropically repeatedly distilled with DCM to yield the title compound as a white solid (1.49 g, 100%):
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3.25 (s, 3H), 6.60 -6.68 (m, 1 H), 7.45 -7.55 (m, 1 H), 9.80 -9.95 (a, 1 H), 10.50 10.65 (a, 1 H) LCMS Rt = 0.72 minutes. MS m / z 250 [MH] -, 252 [MH] + image82
Potassium tert-butoxide (1.46 g, 13.0 mmol) was added to a solution of 2,4,5-trifluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide (Preparation 27, 1.5 g, 5.924 mmol) in DMSO ( 10 ml) and stirred at room temperature. After 3 hours, an additional amount of potassium tert-butoxide (140 mg, 1.3 mmol) was added and stirred for a further 18 hours. The
The reaction mixture was diluted with EtOAc and 10% aqueous citric acid solution. The pH of the aqueous phase was acidic. The organic phase was washed with more 10% aqueous citric acid and saturated saline, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to yield the title compound as a cream-colored solid (1 , 76 g, 100%):
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 3.42 (s, 3H), 6.88-6.93 (m, 1 H), 7.80-7.87 ( m, 1 H), 8.70-8.85 (a, 1 15 H).
Preparation 36
4-Methylphenyl 5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (1-fluoro-1-methylethyl) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluorobenzoate image83
4-Methylphenyl 5-chloro-2,4-difluorobenzoate (Preparation 26, 141 mg, 0.199 mmol) was added to a suspension of
5-Chloro-6- (1,1-difluoroethyl) pyridin-3-ol (Preparation 90, 120 mg, 0.51 mmol) and potassium carbonate (115 mg, 0.832 mmol) in DMSO (3 ml) and the mixture The resulting was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (15 ml) and washed with water (3 x 20 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was then purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 15% EtOAc in heptanes to yield the title compound (20.8 mg, 23%):
1 H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.83-1.88 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 6.78-6.81 ( d, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 8.25-8.26 (d, 1H), 8.28-8.29 (m, 1 H). LCMS Rt = 1.87 minutes. MS m / z 452 [MH] +, Ethyl 4 - [(5-chloro-6-isobutoxypyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluorobenzoate (Preparation 38, 150 mg, 0.389 image84
5 mmol) and lithium hydroxide (250 mg, 10.44 mmol) in water (2.5 ml) and THF (2.5 ml) and stirred at room temperature for 72 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in EtOAc (10 ml), washed with water (10 ml) and aqueous HCl (2 M, 10 ml), then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to yield the compound of the title in the form of a white solid (140 mg, 100%):
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 2.05 (m, 1 H), 4.10 (d, 2H), 7 , 04-7.08 (c, 1 H), 7.7610 7.80 (c, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H). LCMS Rt = 1.72 minutes. MS m / z 358 [MH] +
Preparation 38
Ethyl 4 - [(5-Chloro-6-isobutoxypyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluorobenzoate image85
15 Ethyl 2,4,5-trifluorobenzoate (135 mg, 0.661 mmol) and potassium carbonate (156 mg, 1.129 mmol) were dissolved in DMSO (3.0 ml). 5-Chloro-6-isobutoxypyridin-3-ol (Preparation 16, 127.5 mg, 0.632 mmol) was added portionwise and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was diluted in EtOAc (10.0 ml) and washed with saturated saline (3 x 10 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 10% EtOAc in heptane to
20 produce the title compound as a clear oil that solidified after a rest period (155 mg, 35%):
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.05 (m, 1 H), 4 , 10 (d, 2H), 4.29 (c, 2H), 7.10 (c, 1H), 7.82 (c, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.10 (d, 1 HOUR). LCMS Rt = 1.77 minutes. MS m / z 386 [MH] +
25 Preparation 39
1-Isopropyl-1H-indazol-5-ol image86
5 - {[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy} -1-isopropyl-1H-indazole (Preparation 40, 238 mg, 0.819 mmol), triethylamine trisfluorhydrate (132 mg, 0.819 mmol) and methanol were combined and stirred at room temperature for 18 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was redissolved with methanolic ammonia and concentrated again in vacuo. The procedure was repeated once more and the residue was
5 purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 30% EtOAc in heptane to yield the title compound (123 mg, 86%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.60 (d, 6H), 4.82 (m, 1 H), 7.11 (m, 1H), 7.14 (m, 1 H), 7, 34 (m, 1 H), 7.90 (a, 1 H). MS m / z 177 [MH] +
Preparation 40
10 5 - {[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy} -1-isopropyl-1H-indazole image87
Sodium hydride (60% oil dispersion, 211 mg, 5.28 mmol) was added to a solution of 5 - {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -1H-indazole (Preparation 41, 1.09 g, 4 , 40 mmol) in THF (10 ml) and stirred at room temperature for 15 minutes. The solution was then heated at 50 ° C for 18 hours, and then at
15 reflux for 8 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water, 0.5 N aqueous citric acid solution and saturated saline, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 10% EtOAc in heptane to yield the title compound as a clear oil (261 mg, 20%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.20 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 1.59 (d, 6H), 4.82 (m, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 20 7.30 (d, 1 H) and 7.89 (s, 1 H). MS m / z 291 [MH] +
Preparation 41
5 - {[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy} -1H-indazole image88
25-5-hydroxyindazole (3.00 g, 22.37 mmol), tert-butyldimethylsilyl chloride (4.05 g, 26.8 mmol) and imidazole (2.28 g, 33.5 mmol) were mixed in DCM ( 50 ml) and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was poured into 0.5 N aqueous citric acid solution and extracted with DCM (3 x 25 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 50% EtOAc in hexane to yield the
30 title compound in the form of an orange solid (5.09 g, 90%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.21 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 7.11 (d, 1 H), 7.13 (s, 1 H) 7.52 (d, 1 H) and 8.06 (s, 1 H), NH not observed. MS m / z 249 [MH] +, 247 [MH]
Preparation 42 6-Chloroquinolin-8-ol image89
6-Chloro-8-methoxyquinoline (Preparation 43.10 g, 51.6 mmol) was added to pyridine hydrochloride (43 g, 375 mmol) and the
5 mixture was heated at 150 ° C for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water (200 ml), basified to pH = 8 with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified with silica gel chromatography eluting with 5 to 10% EtOAc in petroleum ether to yield the title compound as a pale yellow solid (5.6 g, 70%):
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 4.76 (a, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 8.76 (m, 1 10 H).
Preparation 43
6-Chloro-8-methoxyquinoline image90
Concentrated sulfuric acid (40 ml) was added to a mixture of 4-chloro-2-anisidine hydrochloride (20 g, 127 mmol),
15 m-nitrobenzenesulfonic acid sodium salt (42.4 g, 190 mmol), boric acid (10 g, 161.8 mmol), ferrous sulfate (6.0 g, 21.5 mmol) and glycerol (400 ml) at room temperature. The mixture was heated at 140 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with water (500 ml) and the pH was adjusted to 10 with 10% aqueous sodium hydroxide solution. DCM (1 L) was added, stirred for 30 minutes, filtered through Celite and the phases separated. The aqueous phase was extracted with DCM (2 x 500 ml) and the combined organic phases were washed with saline.
Saturated (500 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with 20% EtOAc in petroleum ether to yield the title compound as a liquid (14.2 g, 58%):
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.09 (s, 3H), 7.01 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 8 , 03 (m, 1H), 8.90 (m, 1 H).
25 Preparation 44
2-Isopropoxypyrimidin-5-ol image91
An aqueous solution (5 ml) of potassium peroximonosulfate (1.40 g, 2.27 mmol) was added dropwise to a solution of 2-isopropoxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3 , 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine (Preparation 45,500 mg, 1.89 mmol) in acetone (5 ml) under a nitrogen atmosphere at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then filtered, the filtrate was diluted with water (30 ml) and extracted with EtOAc (1 x 20 ml). The organic phase is
washed with saturated saline solution (2 x 20 ml), dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The resulting oil was dissolved in DCM and purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 5% MeOH (with 10% aqueous ammonia) in DCM to produce a solid. The solid was suspended in diethyl ether and evaporated to yield the title compound as a white solid (100 mg, 34%):
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.37 (d, 6H), 1.97 (a, 1 H), 5.14-5.31 (m, 1 H), 8.20 (s, 2H ).
LCMS Rt = 10 minutes. MS m / z 153 [MH] -
Preparation 45
2-Isopropoxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine image92
10 5-Bromo-2-isoproxypyrimidine (171.0 g, 787.8 mmol), bis (pinacolato) diboro (290.0 g, 1142.0 mmol), potassium acetate (237.0 g, 2360 mmol) were mixed and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenopaladium dichloride (9.10 g, 12.44 mmol) under a nitrogen atmosphere at room temperature in dioxane (1.0 L). The mixture was heated at 95 ° C for 30 minutes, and then at 105 ° C until the reaction was complete. The solution was diluted with water (1000 ml) and DCM (2 L), and then filtered through Celite. The phases were separated and the organic phase was washed with water (1
15 l), dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give an oil. The oil was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 5% EtOAc in hexane to yield the title compound as a white solid (162 g, 54%): 1 H NMR (400 MHz, d6- DMSO): δ 1.30-1.32 (m, 10H), 5.22-5.28 (m, 1 H), 8.70 (s, 2H). No molecular ion was observed.
Preparation 46
20 6-Isopropoxypyridin-3-ol image93
5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-ol (0.288 g, 1.54 mmol) was dissolved in absolute ethanol (5 ml) and heated to reflux. Then 10% palladium on carbon (0.085 g, 0.799 mmol) and ammonium formate (1.35 g, 0.0214 mol) were added and the mixture was stirred at reflux temperature under a nitrogen atmosphere for one hour. The mixture of
The reaction was filtered on a layer of arbocel® in a stream of nitrogen and washed with MeOH (15 ml). The filtrate was concentrated in vacuo. The resulting crude mixture was then diluted in EtOAc (20 ml) and washed with water (30 ml). The organic phase was then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give the title compound as a white solid (0.23 g, 97%):
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.20-1.22 (d, 6H), 5.00-5.09 (m, 1 H), 6.54-6.56 (d, 1H ), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.6330 7.64 (d, 1 H), 9.18 (s, 1H) LCMS Rt = 0.72 minutes MS m / z 154 [MH ] +
5
10
fifteen
twenty
25
30
35
Preparation 47 3-Chloro-2-iodopyridine image94
2-Bromo-3-chloropyridine (6.25 g, 0.033 mol) and sodium iodide (14.5 g, 0.10 mol) were dissolved in propionitrile (26 ml). Chlorine (trimethyl) silane (4.1 ml, 32 mmol) was then added dropwise to the mixture. After the bubbling stopped, the reaction mixture was refluxed under a nitrogen atmosphere for two hours. The mixture was diluted in EtOAc (75 ml) and washed three times with water (50 ml). The organic phase was then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to give the title compound as a pale yellow solid (6.69 g, 86%):
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.42-7.45 (c, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.30-8.32 (m, 1 H )
LCMS Rt = 1.38 minutes MS m / z 240 [MH] +
Preparation 48
3-Chloro-2-cyclopropyl pyridine image95
3-Chloro-2-bromopyridine (5.0 g, 26 mmol) and potassium tribasic phosphate (19.3 g, 90.9 mol) were suspended in toluene (40.0 ml) and water (2.0 ml). The mixture was sonicated for 10 minutes, and then cyclopropylboronic acid (1.12 g, 13.0 mmol), palladium diacetate (0.093 g, 0.414 mol) and tricyclohexylphosphine (0.243 g, 0.867 mol) were added to the reaction mixture , which was heated in a DrySyn® preheated to 100 ° C, in a nitrogen atmosphere for 2 hours. Then cyclopropylboronic acid (1.12 g, 13.0 mmol), palladium diacetate (0.093 g, 0.41 mol) and tricyclohexylphosphine (0.243 g, 0.87 mol) were added to the reaction mixture and the mixture was stirred for 2 hours. Then cyclopropylboronic acid (1.12 g, 13.0 mmol), palladium diacetate (0.093 g, 0.41 mol) and tricyclohexylphosphine (0.243 g, 0.87 mol) were added to the reaction mixture and the mixture was stirred for another 2 hours. Then the reaction mixture was kept under stirring at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (40.0 ml) and water (40.0 ml) and filtered over a layer of arbocel® in a stream of nitrogen. The organic phase was separated and washed with a 10% solution of aqueous citric acid (3 x 25.0 ml), followed by an aqueous solution of hydrochloric acid (1.0 M, 3 x 20.0 ml). The organic phase was discarded and the aqueous phase was basified again by careful addition of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (100.0 ml). The product was extracted with tert-butyl methyl ether (3 x 20.0 ml). The combined organic extracts were washed once more with a 10% solution of aqueous citric acid (25.0 ml). The organic phase was then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to yield the title compound as a pale brown oil (2.45 g, 62%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.94-1.01 (m, 4H), 2.40-2.48 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1 H ), 7.78-7.81 (m, 1 H), 8.33-8.34 (m, 1 H). LCMS Rt = 2.27 minutes MS m / z 154 [MH] +
Preparation 49
3-Chloro-2-isobutylpyridine image96
5
10
fifteen
twenty
25
30
35
40
3-Chloro-2-iodopyridine (1,552 g, 6,482 mmol), isobutylboronic acid (0.725 g, 7.112 mmol), potassium carbonate (2.7 g, 0.0195 mol) and silver oxide (3.8 g, were suspended) 0.0164 mol) in THF (25 ml). The mixture was degassed three times and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloromethane (1: 1) dichloride (0.520 g, 0.637 mmol) was added. The reaction mixture was heated at 75 ° C under a nitrogen atmosphere for seven hours. The mixture was diluted with EtOAc (15 ml) and washed with an aqueous solution of hydrochloric acid (2.0 M, 2 x 15 ml). The organic phase was discarded and the aqueous phase was basified by careful addition of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (50 ml). The product was extracted with EtOAc (2 x 15 ml). The organic extracts were combined, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The resulting crude mixture was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 5% EtOAc in heptane to yield the title compound as a colorless oil (0.582 g, 53% yield). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.87-0.89 (d, 6H), 2.09-2.17 (m, 1 H), 2.72-2.74 (d, 2H ), 7.24-7.27 (m, 1 H), 7.837.86 (m, 1 H), 8.44-8.45 (m, 1 H). LCMS Rt = 1.30 minutes MS m / z 170 [MH] +
Preparation 50
2-tert-Butyl-3-chloropyridine image97
2,3-Dichloropyridine (1.0 g, 0.0068 mol) and copper iodide (0.065 g, 0.341 mmol) were dissolved in THF (6 ml). The mixture was degassed three times and then cooled to 0 ° C with an ice bath. Then, tert-butyl (chloro) magnesium in diethyl ether (5.10 ml, 0.0102 mol) was added dropwise to the reaction mixture in a nitrogen atmosphere while maintaining the temperature at 0 ° C with an ice bath . When the addition was complete, it was allowed to warm to room temperature for 16 hours. A saturated aqueous solution of sodium chloride was slowly added to the reaction mixture (20 ml). The product was then extracted with tert-butyl methyl ether (20 ml). The organic phase was then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The resulting crude mixture was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 5% EtOAc in heptanes to yield the title compound as a yellow oil (0.108 g, 9% yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 3H), 7.07-7.10 (m, 1 H), 7.61-7.63 (m, 1 H), 8.42 -8.44 (m, 1 H). LCMS Rt = 1.55 minutes MS m / z 170 [MH] +
Preparation 51
5-Chloro-6- (1-hydroxy-1-methylethyl) pyridin-3-ol image98
1- (3-Chloro-5-hydroxypyridin-2-yl) ethanone (0.075 g, 0.0068 mol) was dissolved in THF (2 ml). The mixture was degassed three times and then cooled to 0 ° C with an ice bath. Then bromine (methyl) magnesium in diethyl ether (0.3 ml, 0.0009 mol) was added dropwise to the reaction mixture under a nitrogen atmosphere while maintaining the temperature at 0 ° C with an ice bath. When the addition was complete, it was allowed to warm to room temperature for 16 hours. Then bromine (methyl) magnesium in diethyl ether (0.3 ml, 0.0009 mol) was added dropwise to the reaction mixture and stirred at room temperature for an additional period of 3 hours. A saturated aqueous solution of sodium chloride was slowly added to the reaction mixture (10 ml) and then extracted with EtOAc (2 x 10 ml). The organic phases were combined, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to obtain the title compound as a translucent solid (0.049 g, 4% yield):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 5.30 (s, 1 H), 7.24-7.25 (d, 1 H ), 8.00-8.01 (d, 1H).
LCMS Rt = 0.81 minutes MS m / z 188 [MH] +
5
10
fifteen
twenty
25
30
35
Preparation 52 3,4,6-Trifluoro-2-methoxybenzaldehyde image99
Paraformaldehyde (0.960 g, 0.01066 mol) and magnesium dichloride (0.505 g, 0.005304 mol) were suspended in THF (10.0 ml). Triethylamine (0.75 ml, 0.0054 mol) was added and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere for 10 minutes. Then 2,3,5-trifluorophenol (0.524 g, 0.00027 mol) was added and the reaction mixture was stirred at reflux temperature for 16 hours. The reaction mixture was subjected to filtration and the filtrate was diluted with an aqueous solution of hydrochloric acid (2.0 M, 15 ml). The product was then extracted with tert-butyl methyl ether (20 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The crude mixture was dissolved in DMF (5.0 ml). Subsequently, potassium carbonate (0.55 g, 0.003979 mol) and methyl iodide (0.175 ml, 0.00072 mol) were added to the mixture, which was stirred at 50 ° C under a nitrogen atmosphere for 3 hours, and then kept stirring at room temperature for 72 hours. The reaction was diluted in an aqueous solution of saturated saline solution (15 ml) and extracted with tert-butyl methyl ether (20 ml). The organic extracts were combined, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The resulting crude mixture was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 10% EtOAc in heptane to yield the title compound as a colorless oil (0.080 g, 0.432 mmol). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.14-4.15 (d, 3H), 6.68-6.74 (m, 1H), 10.27 (m, 1 H). LCMS Rt = 1.07 minutes
Preparation 53
3-Chloro-2- (1,1-difluoro-2-methylpropyl) pyridine image100
N-ethyl-N- (trifluoro-lambda ~ 4 ~ -sulfanyl) ethanamine (5.29 ml, 0.040 mol) was added dropwise to a solution of 1- (3-chloropyridin-2-yl) -2-methylpropan-1 -one (0.74 g, 4.4 mmol) in DCM (20 ml) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 240 hours. DCM was added to the reaction mixture (10 ml), followed by an aqueous solution of saturated saline (3 ml) and water (5 ml). The aqueous phase was further extracted with DCM (2 x 15 ml). The organic extracts were combined, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The resulting crude mixture was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 10% EtOAc in heptane to yield the title compound as a brown oil (0.803 g, 44% yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.06-1.07 (d, 6H), 2.74-2.90 (m, 1 H), 7.32-7.35 (m, 1 H) , 7.77-7.80 (m, 1 H), 8.50-8.53 (m, 1 H).
Preparation 54
1- (3-Chloropyridin-2-yl-2-methylpropan-1-one image101
Chlorine (isopropyl) magnesium in THF (35.0 ml, 0.070 mol) was added dropwise to a solution of chloro-2-pyridinecarbonitrile (5.01 g, 0.036 mol) in THF (100 ml) under a nitrogen atmosphere at 0 ° C. It was maintained at 0 ° C for 2 hours after completing the addition. The reaction mixture was poured on ice (100 g) and then
5
10
fifteen
twenty
25
30
35
it was acidified to pH = 3 with an aqueous solution of hydrochloric acid (2.0 M, 100 ml). The product was then extracted with EtOAc (3 x 100 ml). The organic extracts were combined, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The resulting crude mixture was purified by chromatography on silica gel eluting with 3 to 10% EtOAc in heptane to yield the title compound as a yellow oil (1.98 g, 15% yield):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 (d, 6H), 3.70 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 8 , 52 (m, 1 H).
LCMS Rt = 2.89 minutes MS m / z 184 [MH] +
Preparation 55
3-Chloro-2- (1,1-difluoroethyl) pyridine image102
Prepared according to Preparation 53 using 1- (3-chloropyridin-2-yl) ethanone:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.04-2.13 (t, 3H), 7.32-7.34 (m, 1 H), 7.78-7.81 (m, 1 H) , 8.49-8.51 (m, 1 H). LCMS Rt = 1.24 minutes MS m / z 178 [MH] +
Preparation 56 Cyclopropanol image103
A solution of aqueous H2O2 (30%, 20 ml, 200 mmol) was added dropwise with continuous stirring at 0 ° C to a suspension of cyclopropylboronic acid (0.62 g, 7.2 mmol) in 10% aqueous NaOH (5 ml). The resulting mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous Na2S2O3 and extracted with Et2O. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo at 0 ° C. The material was dissolved in Et2O (15 ml), 4A molecular sieves were added and left overnight at room temperature to produce the title compound as a pale yellow oil (140 mg, 33%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.43 (m, 4 H), 3.36 (m, 1 H).
Preparation 57
3-Chloro-2- (difluoromethoxy) pyridine image104
2-Hydroxypyridine (1.0 g, 7.7 mmol) was added slowly to a suspension of NaH (0.34 g, 8.5 mmol) in dry acetonitrile under a nitrogen atmosphere at room temperature and stirred for 10 minutes . Then cesium fluoride (0.12 g, 0.77 mmol) was added followed by slow addition of trimethylsilyl difluoro (fluorosulfonyl) acetate (1.7 ml, 2.1 g, 8.5 mmol). The reaction mixture was quenched with water and most of the solvent was removed in vacuo. The residue was partitioned between water and EtOAc. The combined organic extracts were washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to yield the title compound as a pale yellow oil (1.3 g, 94% yield ):
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.09 (d, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H).
LCMS Rt = 1.37 minutes MS m / z 180 [MH] +
Preparation 58 6-d9-tert-Butoxy-5-chloropyridin-3-ol image105
Hydrogen peroxide solution (30%, 0.462 ml, 4.52 mmol) was added in five portions to a solution of 2
5-tert-butoxy-3-chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-d-9- (Preparation 112, 1.21 g, 3.773 mmol) in Me-OH / H2O (30 ml: 10 ml) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for three and a half hours. An aqueous solution of sodium thiosulfate (0.1 M, 20 ml) was added, then stirred at room temperature for 5 minutes and extracted with 50 ml of EtOAc. The organic extracts were washed with saturated saline solution (2 x 30 ml), dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to provide the material in
10 crude in the form of a yellow oil. The crude material was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 60% EtOAc in heptane to give the title compound as a white waxy solid:
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.73 (s, OH), 7.24 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H).
LCMS Rt = 1.27 minutes MS m / z 209 [MH]
15 Preparation 59
Tert-Butyl 5-Chloro-2,4-Difluorobenzoate image106
Di-tert-butyl dicarbonate (22.7 g, 104 mmol) was added portionwise followed by N, N-dimethylpyridin-4-amine (0.635 g, 5.20 mmol) to a solution of 5-chloro-2 acid , 4-difluorobenzoic acid (10.0 g, 51.9 mmol) in tert-butanol (140.0 ml). The mixture was stirred at 45 ° C under a nitrogen atmosphere for 64 hours. The solvent was concentrated in vacuo and then EtOAc (50.0 ml) was added. The mixture was washed with an aqueous solution of hydrochloric acid (1.0 M, 50.0 ml), then with a saturated aqueous solution of sodium hydroxide (1.0 M, 50.0 ml), and finally with saline. saturated (50.0 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The resulting oil was filtered through a layer of silica eluting with a 30% solution of EtOAc in heptane.
25 to provide the title compound as a colorless oil (11.6 g, 90%):
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.50 (s, 9H), 7.62-7.67 (m, 1 H), 7.94-7.98 (m, 1 H).
LCMS Rt = 2.98 minutes
Preparation 60
Tert-Butyl 2,4-Difluorobenzoate image107
A solution of 2,4-difluorobenzoic acid (1 g, 6.32 mmol), di-tert-butyl carbonate (2.76 g, 12.65 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (77 mg, 0.63 mmol) in tert -butanol (10 ml) was heated at 40 ° C for 18 hours. The reaction was stopped with 2M aqueous HCl and extracted in EtOAc. The combined organic extracts were washed with NaOH solution (1 M) and evaporated to yield the title compound as a yellow oil (1.1 g, 81%):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.57 (s, 9H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.82-7.91 (m, 1 H).
LCMS Rt = 3.14 minutes. No molecular ion was observed.
Preparation 61
Tert-Butyl 3,4,5-Trifluorobenzoate image108
10
To a solution of tBuOH (10 ml) were added 3,4,5-trifluorobenzoic acid (1.00 g, 5.67 mmol), 4-dimethylaminopyridine (70 mg, 0.57 mmol) and then di-tert-butyl carbonate (2.48 g, 11.35 mmol). The reaction mixture was heated at 40 ° C for 18 hours, quenched with 1M aqueous HCl and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were dried and concentrated in vacuo to provide the title compound in
15 form of a colorless oil (1.31 g, 100%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.56 (s, 9H), 7.60 (t, 2H).
LCMS Rt = 3.59 minutes No molecular ion was observed.
Preparation 62
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -3,5-difluorobenzoic acid image109
twenty
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -3,5-difluorobenzoate (Preparation 145, 426 mg, 1.06 mmol) and LiOH (100 mg) were added to a THF solution: water (1: 1) and heated at 50 ° C for 3 hours. The reaction was then quenched with 1 M aqueous HCl and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were dried and concentrated in vacuo to provide the title compound as a white solid.
25 (342 mg, 94% yield):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.33 (d, 6H), 5.25 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.76 (d, 2H), 7, 81 (s, 1 H).
LCMS Rt = 3.59 minutes MS m / z 344 [MH] +
Preparation 63
Tert-Butyl 2,4,6-Trifluorobenzoate image110
Di-tert-butyl carbonate (4.95 g, 22.7 mmol) was added to a solution of 2,4,6-trifluorobenzoic acid (2.0 g, 11.3 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (139 mg , 1.14 mmol) in tBuOH (30 ml) and the reaction mixture was heated at 40 ° C for 18 hours. The reaction mixture was then quenched with 1 M aqueous HCl and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with 1 M aqueous NaOH, followed by saturated saline, dried.
5 and concentrated in vacuo to provide the title compound as a pale yellow oil (2.63 g, 52% yield):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (s, 9H), 6.67 (t, 2H).
LCMS Rt = 3.16 minutes No molecular ion was observed.
Preparation 64
10 2,3,4,6-tetrafluorobenzoic acid image111
(2,3,4,6-tetrafluorophenyl) methanol (1.50 g, 8.33 mmol), sodium periodate (8.91 g, 41.6 mmol) and ruthenium (III) chloride (345 mg, were added) 1.67 mmol) to a mixture of MeCN (20 ml), water (10 ml) and carbon tetrachloride (20 ml). The reaction was stirred at room temperature for 6 hours, then filtered through arbocel (eluting with
15 EtOAc) and the filtrate was evaporated in vacuo. The resulting residue was purified by chromatography on silica gel eluting with EtOAc to give the title compound as a colorless oil (1.60 g, 99% yield):
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.06 (m, 1 H).
LCMS Rt = 1.74 minutes. No molecular ion was observed
20 Preparation 65
Tert-Butyl Tetrafluorobenzoate 2,3,4,6 image112
Di-tert-butyl carbonate (3.63 g, 16.7 mmol) was added to a mixture of 2,3,4,6-tetrafluorobenzoic acid (1.60 g, 8.88 mmol), and 4-dimethylaminopyridine (102 mg, 0.83 mmol) in tBuOH (20 ml) and heated at 40 ° C for 16 hours.
The reaction mixture was quenched with 1 M aqueous HCl and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with 1 M aqueous NaOH, and then saturated saline and evaporated in vacuo. The resulting crude mixture was purified by chromatography on silica gel eluting with 50% EtOAc in heptane to give the title compound as a colorless oil (1.25 g, 59% yield):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.57 (s, 9H), 6.73-6.85 (m, 1 H). 30 LCMS Rt = 3.84 minutes. No molecular ion was observed.
Preparation 66 3-Chloro-2-d7-isopropoxypyridine image113
A solution of d8-isopropyl alcohol (4.71 ml, 61.5 mmol) in anhydrous THF (10 ml) was added slowly over 1
5 min to a suspension of NaH (60% in mineral oil) (2.46 g, 61.5 mmol) in anhydrous THF (50 ml). After 10 min a solution of 2-fluoro-3-chloropyridine (5.05 g, 38.4 mmol) in THF (10 ml) was added for 5 min at 5 ° C (ice bath). The reaction was then heated to room temperature and stirred for 18 hours. The reaction was diluted with THF (20 ml), cooled to 5 ° C (ice bath) and quenched with water (50 ml). The mixture was extracted with EtOAc (50 ml). Saturated saline was added to aid separation. Organic extracts
10 were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to provide a crude oil that was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 30% EtOAc in heptane to yield the title compound as a colorless oil (5:37 g, 53% yield):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.78-6.81 (m, 1 H), 7.60-7.62 (m, 1 H), 8.03-8.04 (m, 1 H ).
LCMS Rt = 1.41 minutes. No molecular ion was observed.
15 Preparation 67
P-Tolyl 4- (5-Chloro-6-fluoropyridin-3-yloxy) -2,5-difluorobenzoate image114
Potassium carbonate (1.40 g, 10.14 mmol) was added to a solution of 4,5-methylphenyl 2,4,5-trifluorobenzoate (Preparation 12, 1.80 g, 6.76 mmol), and 5-chloro- 6-fluoropyridin-3-ol (1.05 g, 7.10 mmol) in DMSO and the mixture was stirred
20 at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted in EtOAc (50 ml), washed with water (2 x 25 ml) and the organic phase dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The remaining crude mixture was then purified by chromatography on silica gel eluting with 10 to 50% EtOAc in heptane to give the title compound (1.48 g, 56%):
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.30 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.40 (m, 1 H), 8.10 ( m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.35 (m, 1 H). LCMS Rt = 5.05 minutes. No molecular ion was observed image115
N- [3- (dimethylamino) propyl] -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.41 g, 2.1 mmol), 4-dimethylaminopyridine was added
5 (0.26 g, 2.1 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.9 ml, 4.2 mmol) to a solution of 2,4,5trifluorobenzoic acid (0.25 g , 1.4 mmol) in DCM. After 10 minutes butane-2-sulfonamide (Preparation 29, 0.29 g, 2.1 mmol) was added and the reaction was maintained at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC to yield the title compound as a white solid (0.19 g, 31% yield):
10 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.0 (m, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.6 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H) , 3.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H). LCMS Rt = 2.26 minutes. MS m / z 294 [MH] -
Preparation 69
5-Chloro-6-cyclopropylpyridin-3-ol image116
A round bottom flask was charged with 3-chloro-2-cyclopropylpyridine (Preparation 48, 0.475 g; 3.092 mmol), bis (pinacolato) diboro (0.980 g, 3.859 mol) and 4,4-di-tert-butyl-2 , 2-dipyridyl (0.025 g; 0.093 mmol) in heptane (1.55 l). The reaction mixture was cycled between vacuum and nitrogen 6 times for 15 minutes. Then di-μmethanolate dihydride (Ir-Ir) -cycloocta-1,5-diene (1: 2) (0.063 g; 0.093 mmol) was added and the reaction was stirred for 18 hours in a nitrogen atmosphere at room temperature. The reaction mixture was evaporated to dryness to provide a red viscous oil. The resulting oil was dissolved in acetone (10.0 ml) and cooled to 0 ° C with an ice bath. Subsequently, potassium peroximonosulfate (2.55 g, 4.15 mmol) in water (10.0 ml) was added dropwise to the mixture and stirred at this temperature for 1 hour. The reaction was then diluted in tert-butyl methyl ether (25.0 ml) and washed with saturated saline (3 x 25.0 ml). The organic phase was then dried
25 over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 30% EtOAc in heptane to yield the title compound as a pale yellow solid (0.220 g, 1.28 mmol, 42%) :
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.81-0.85 (m, 2H), 0.86-0.91 (m, 2H), 2.26-2.32 (m, 1H) , 7.19 (d, 1 H), 7.94-7.95 (d, 1 H), 10.05 (s, 1 H).
30 LCMS Rt = 1.85 minutes MS m / z 170 [MH] +
Preparation 70 4-Methylphenyl 5-Chloro-4 - [(5-chloro-6-cyclopropylpyridin-3-yl) oxyl-2-fluorobenzoate image117
4-Methylphenyl 5-Chloro-2,4-Difluorobenzoate (Preparation 26, 0.330 g, 1,168 mmol) was added portionwise over
5 5 minutes to a suspension of 5-chloro-6-cyclopropylpyridin-3-ol (Preparation 69, 0.214 g, 1,262 mmol) and potassium carbonate (0.32 g, 2,315 mmol) in DMSO (5.0 ml). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then partitioned between water (20.0 ml) and tert-butyl methyl ether (20.0 ml). The organic phase was washed further with water (2 x 20.0 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 5% EtOAc in heptane to
10 produce the title compound as a white solid (0.289 g, 0.668 mmol, 57%):
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.97-1.00 (m, 2H), 1.00-1.07 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.44 -2.50 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7 , 89 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.37 (d, 1 H). LCMS Rt = 3.60 minutes MS m / z 432 [MH] +
Preparation 71
15-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2-tert-butyl fluorobenzoate image118
Potassium carbonate (3.02 g, 21.85 mmol) was added portionwise to a suspension of tert-butyl 5-chloro-2,4-difluorobenzoate (Preparation 59, 2.26 g, 9.09 mmol), and 5-Chloro-6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridin-3-ol (Preparation 73, 2.25 g, 8.67 mmol) in DMSO (13.5 ml). The mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 3 hours. Tert-butyl methyl ether (50.0 ml) was added and the mixture was washed with water (3 x 50.0 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The resulting oil was suspended with heptane (20.0 ml) and concentrated in vacuo. The resulting solid was suspended in heptane (20.0 ml) and heated at 90 ° C until complete dissolution. The mixture was cooled with stirring and the residual solid was collected by filtration. The filtrate was concentrated in vacuo and the resulting solid was suspended in heptane (10.0 ml) and heated at 90 ° C until dissolved. The mixture is
It was cooled again with stirring and the residual solid was collected by filtration. The two crops were combined to produce the title compound as a white solid (2.58 g, 5.29 mmol, 61%):
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.52 (s, 9H), 4.93 (t, 2H), 6.50-6.78 (m, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.088.14 (m, 2H). LCMS Rt = 3.41 minutes MS m / z 522 [MH] +
30
Preparation 72 5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (1,1,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluorobenzoic acid image119
Trifluoroacetic acid (5.0 ml) was added to a solution of 5-chloro-4 - {[5-chloro-6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridin-3
5-yl] oxy} -2-tert-butyl fluorobenzoate (Preparation 71, 2.56 g, 5.24 mmol) in DCM (5.0 ml) and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and then diluted with EtOAc (30.0 ml). The organic phase was washed with an aqueous solution of hydrochloric acid (2 x 15.0 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo to yield a yellow oil. This oil was taken up in heptane (20.0 ml) and stirred at reflux for 2 hours, and then allowed to cool to room temperature. He
The title compound was isolated by filtration as a white solid (1.98 g, 4.58 mmol, 87%):
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.93 (t, 2H), 6.50-6.78 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.99 (d , 1 H), 8.10-8.15 (m, 2H).
LCMS Rt = 2.63 minutes. MS m / z 432 [MH] +
Preparation 73
5-Chloro-6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridin-3-ol image120
Hydrogen peroxide solution (30% aq. Solution, 30.2 ml, 0.26 mol) was added to a solution of 3-chloro-2 (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) -5- (4 , 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (Preparation 74, 81.0 g, 0.22 mol) in methanol (500 ml) at 0 ° C and the reaction is Let it warm to room temperature and stir for 4 hours. The reaction mixture was quenched with 10% sodium thiosulfate solution (100 ml) and the methanol was removed in vacuo. The
The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 x 250 ml), and the combined organic extracts were separated, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to yield a yellow oil. This oil was purified by chromatography on silica gel eluting with 10% EtOAc in heptane to give the title compound as a colorless viscous oil (46.7 g, 82%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.60 (t, 2H), 5.60 (a, 1 H), 5.95-6.20 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H). 25 LCMS Rt = 2.43 minutes MS m / z 257 [MH]
Preparation 74 3-Chloro-2- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine image121
A 3-mouth flask was charged with 3-chloro-2- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridine (Preparation 75, 71.0, 0.3 mol) and
5 heptane (350 ml). The mixture was cycled three times between nitrogen and vacuum. Then bispinacolatodiboro (74.0 g, 0.3 mol) and di-tert-butyl dipyridyl (4.70 g, 17.5 mmol) were added and the mixture was degassed again and maintained under a nitrogen atmosphere. Then di-μ-methanolatodiiride (Ir-Ir) -cycloocta-1,5-diene (1: 2) (6.00 g, 9.05 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C and MeOH (70 ml) was added dropwise, then concentrated to the
The mixture was vacuum and the resulting mixture was partitioned between EtOAc (500 ml) and water (300 ml). The organic phase was separated, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to yield a brown oil. This oil was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 10% EtOAc in heptane to give the title compound as a colorless oil (81 g, 75%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (s, 12H), 4.82 (t, 2H), 5.95-6.23 (m, 1H), 8.05 (s, 1 H) , 8.40 (s, 1 H). 15 MS m / z 370 [M] +
Preparation 75
3-Chloro-2- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridine image122
2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol (60.0 g, 0.45 mol) was added to a suspension of NaH (60% dispersion in oil,
15.20 g, 0.63 mol) in anhydrous THF (450 ml) at 0 ° C and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature, and then stirred for 1 hour. 2,3-Dichloropyridine (45.0 g, 0.30 mol) was added and the reaction was heated at gentle reflux for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the solvent was removed in vacuo. The residue was partitioned between EtOAc (300 ml) and saturated saline solution (200 ml). The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to provide the title compound as a
25 yellow oil (71 g, 96%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.75 (t, 2H), 5.95-6.2 (m, 1H), 6.95 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H ), 8.12 (m, 1 H).
LCMS Rt = 3.07 minutes. Molecular ion not visible.
The following Preparations were prepared by the procedure described for Preparation 15, using the appropriate reagents and conditions.
Prep
Data Name
76
5-Hydroxy-2-isopropoxynicotinonitrile 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.37 (d, 6H), 5.28 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.01 (d, 1 HOUR).
77
5-Chloro-6-methoxypyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 3.96 (s, 3 H), 7.29 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H) . LCMS: Rt = 1.00

(continuation)
Prep
Data Name
78
5-Chloro-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-3-ol LCMS Rt = 2.61 min. MS m / z 228 [MH] +
79
5-Chloro-6 - ((1-methylcyclopropyl) methoxy) pyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 0.40 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.80 (a, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
80
5-Chloro-6 - [(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] pyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.02 (a, 2H), 1.20 (a, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.62 (a, 2H), 1.93 (a, 2H), 4.20 (a, 1H), 6.41 (s, 1H), 6, 78 (s, 1 H).
81
5-Chloro-6- (cyclopropylmethoxy) pyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.30 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.25 (m, 1H) , 4.10 (s, 2H), 4.85 (a, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.60 (s, 1H).
82
5-Chloro-6- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) pyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.80 (t, 2H), 5.20 (a, 1H ), 7.30 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).

The following Preparations were prepared by procedures analogous to the procedure described for Preparation 44.
Prep
Data Name
83
5-Chloro-6- (trifluoromethyl) pyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.48-7.49 (d, 1H), 8.17-8.18 (d, 1H ), 11.42 (s, 1 H).
84
5-Chloro-6-isobutylpyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.84-0.86 (d, 6H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2 , 59-2.61 (d, 2H), 7.19-7.20 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 10.14 (s, 1H).
85
5-Chloro-6- (cyclopropyloxy) pyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 0.82 (m, 4H), 4.25 (m, 1H), 7.31 (d, 1H) , 7.78 (d, 1 H).
86
6-tert-butyl-5-chloropyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.37 (s, 9H), (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 10 , 13 (s, 1 H).
87
5-Chloro-6- (1,1-difluoro-2-methylpropyl) pyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.96-0.97 (d, 6H), 2.69-2 , 84 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 10.99 (s, 1H).
88
5-fluoro-6-isopropoxypyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.24-1.26 (d, 6H), 5.08-5.17 (m, 1H), 7 , 09-7.13 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 9.65 (a, 1H).
89
1- (3-Chloro-5-hydroxypyridin-2-yl) ethanone 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 2.52 (s, 3H), 7.28-7.29 (d, 1H), 8.15-8.16 (d, 1H), 11.24 (s, 1H).
90
5-Chloro-6- (1,1-difluoroethyl) pyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.95-2.04 (t, 3H), 7.37 (d, 1H ), 8.09 (d, 1H), 10.96 (s, 1H).
91
5-Chloro-6- [2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethoxy] pyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.68 (d, 2H), 4.80 (d, 2H), 5.49 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.67 (d, 1H).
92
5-Chloro-6- (difluoromethoxy) pyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.73 (d, 1H) .
93
5-Chloro-6-d 1-isopropoxypyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.36 (s, 6H), 7.28 (d, 1H), 7.69 (d, 1H) .

(continuation)
Prep
Data Name
94
5-Chloro-6-d7-isopropoxypyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.77 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.687.69 (d, 1 H).

The following Preparations were prepared by procedures analogous to the procedure described for Preparation 58.
Prep
Data Name
95
5-Chloro-6- (3,3,3-trifluoropropoxy) pyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 2.7 (m, 2H), 4.5 (t, 2H), 5, 24 (a, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.7 (s, 1H).
96
6-tert-butoxy-5-chloropyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.60 (s, 9H), 6.9 (a, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.65 (s, 1 H).
97
5-Chloro-6- (2-fluoro-2-methylpropoxy) pyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.45 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 4, 30 (d, 2H), 4.95 (a, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
98
5-Chloro-6- (4,4-difluorocyclohexyloxy) pyridin-3-ol 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 2.1 (m, 8H), 3.8 (s, 1H), 5.2 ( a, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.7 (s, 1H).
99
5-Chloro-6- (2,2-difluoroethoxy) pyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.50 (m, 2H), 5.75 (a, 1H), 6.07 ( m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.82 (s, 1H).
100
5-Chloro-6- (1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy) pyridin-3-ol 1 H NMR (400 MHz CDCl3): δ 1.4 (d, 3H), 5.1 (a, 1H) , 5.6 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).

Preparations were prepared by the procedure described for Preparation 14, using the appropriate reagents and conditions.
Prep
Data Name
101
2-Isopropoxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) nicotinonitrile 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 12H), 1.39 (d, 6H), 5.47 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.64 (d, 1H).
102
3-Chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2 (trifluoromethyl) pyridine -
103
3-Chloro-2-isobutyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.87-0, 89 (d, 6H), 1.29 (s, 12H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.75-2.77 (d, 2H), 7.89-7.89 ( d, 1H), 8.60 (d, 1H).
104
2-tert-Butyl-3-chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.29 ( s, 12H), 1.43 (s, 9H), 7.85-7.86 (d, 1H), 8.58 (d, 1H).
105
3-Chloro-2- (1,1-difluoro-2-methylpropyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine -
106
3-fluoro-2-isopropoxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.27-1, 30 (m, 18H), 5.32-5.38 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 8.15 (m, 1H).
107
1- [3-Chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl] ethanone -

(continued) (continued)
Prep
Data Name
108
3-Chloro-2- (1,1-difluoroethyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine -
109
3-Chloro-2- [2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethoxy] -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine LCMS Rt = 1.89 min . MS m / z 334 [MH] +
110
3-Chloro-2- (difluoromethoxy) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine LCMS Rt = 1.82 min. MS m / z 305 [MH] +
111
3-Chloro-2- (cyclopropyloxy) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine LCMS Rt = 1.87 min. MS m / z 296 [MH] +
112
2-d9-tert-butoxy-3-chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.32 ( s, 12H), 7.92 (d, 1H), 8.36 (d, 1H).
113
3-Chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2 (3,3,3-trifluoropropoxy) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.3 (s, 12H), 2.7 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 8.0 (s, 1H), 8.4 (s, 1H).
114
3-Chloro-2- (1-methylpiperidin-4-yloxy) -5- (4,4,5,5-tetramethyl1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.19 (s, 12H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.48-2, 62 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 2H), 2,195.30 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H).
115
3-Chloro-2-d7-isopropoxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.34 (s, 12H), 7.95-7.96 (d, 1H), 8.38 (d, 1H).
Prep
Data Name
116
3-Chloro-2-d1-isopropoxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (s, 12H), 1.39 (s, 6H), 7.95-7.96 (d, 1H), 8.38 (d, 1H).
117
3-Chloro-2 - ((1-methylcyclopropyl) methoxy) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 0 , 42 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.39-1.24 (m, 15H), 4.22 (s, 2H), 7.97 (d, 1H), 8, 35 (d, 1 H).
118
2-tert-butoxy-3-chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.25 (s, 12H), 1.60 (s, 9H), 7.80 (s, 1H), 8.4 (s, 1H).
119
3-Chloro-2- (cyclopropylmethoxy) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.41-0, 38 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 13H), 4.27 (d, 2H), 7.97 (d, 1H) , 8.37 (d, 1 H).
120
3-Chloro-2- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (s, 12H), 4.85 (t, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
121
3-Chloro-2- (2-fluoro-2-methylpropoxy) -5- (4,4,5,5-tetramethyl1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (s, 12H), 1.50 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.40 (s , 1 HOUR).
122
3-Chloro-2- (4,4-difluorocyclohexyloxy) -5- (4,4,5,5-tetramethyl1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1, 4 (s, 12H), 2.1 (m, 8H), 5.4 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.4 (s, 1H).
123
3-Chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1, 30 (a, 12H), 4.60 (m, 2H), 6.20-5.90 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
124
3-Chloro-5- (3,3,4,4-tetramethylborolan-1-yl) -2- (1,1,1trifluoropropan-2-yloxy) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.4 ( s, 12H), 1.5 (d, 3H), 5.8 (m, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.4 (s, 1H).
125
3-Chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2 (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (s, 12H), 4.86 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.38 (d, 1H).

The following Preparations were prepared by the procedure described for Preparation 13 above, using the appropriate reagents and conditions.
Prep
Data Name
126
2-Isopropoxycinotinonitrile 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.40 (d, 6H), 5.41 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 8 , 32 (m, 1 H).
127
3-Fluoro-2-isopropoxypyridine 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.29-1.31 (d, 6H), 5.25-5.34 (m, 1H), 6.94-6 , 98 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.93-794 (m, 1H).
128
3-Chloro-2- [2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethoxy] pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.71 (d, 2H), 4.83 (d, 2H), 5.64 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.68 (d, 1 H), 8.03 (d, 1H).
129
3-Chloro-2- (cyclopropyloxy) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 0.85 (m, 4 H), 0.35 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 7, 63 (d, 1H), 8.13 (d, 1H).

(continuation)
Prep
Data Name
130
2-d9-tert-butoxy-3-chloropyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 6.72-6.80 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 8.00 (m, 1H).
131
3-Chloro-2- (3,3,3-trifluoropropoxy) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 2.7 (m, 2H), 4.6 (t, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.0 (s, 1H).
132
3-Chloro-2 - [(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.81-1.96 (m, 2H), 1,972.09 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2,582.75 (m, 2H), 5.12-5.20 (m, 1H), 6.76-6 , 82 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.01 (d, 1H).
133
3-Chloro-2-d1-isopropoxypyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (s, 6H), 6.78-6.81 (m, 1H), 7.60-7.62 (m , 1H), 8.02-8.04 (m, 1H).
134
3-Chloro-2 - ((1-methylcyclopropyl) methoxy) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 0.43 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.26 (s, 3H ), 4.17 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.01 (m, 1H).
135
3-Chloro-2- (cyclopropylmethoxy) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 0.03-0.01 (m, 2H), 0.260.21 (m, 2H), 0.96 (m, 1H) , 3.85 (d, 2H), 6.44 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.64 (m, 1H).
136
2-tert-butoxy-3-chloropyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.6 (s, 9H), 6.80 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.0 ( s, 1H).
137
3-Chloro-2- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.95 (t, 2H), 6.95 (m, 1H), 7, 70 (s, 1H), 8.05 (d, 1H).
138
3-Chloro-2- (2-fluoro-2-methylpropoxy) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.50 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.00 (d, 1H).
139
3-Chloro-2- (4,4-difluorocyclohexyloxy) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 2.1 (8H, m), 5.3 (1H, m), 6.8 (1H, m) , 7.6 (1H, d), 8.0 (1H, m).
140
3-Chloro-2- (2,2-difluoroethoxy) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.60 (2H, m), 6.08 (1H, m), 6.90 (1H, m) , 7.63 (1H, d), 8.05 (1H, d).
141
3-Chloro-2- (1,1,1-trifluoropropan-2-yloxy) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.6 (d, 3H), 5.8 (m, 1H), 6, 85 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 8.0 (m, 1H).
142
3-Chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.83 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.05 (m, 1H).

The following Preparations were prepared by the procedure described for Preparation 7, using the appropriate reagents and conditions.
Prep
Data Name
143
Tert-butyl 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) pyridin3-yl] oxy} -2-fluorobenzoate , 41 (s, 9H), 1,631.75 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 2H), 5.10-5.18 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.81 ( d, 1H).
144
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] tert-butyl 1 H NMR -2-fluorobenzoate (400 MHz, CD3OD): δ 1.30 (d, 6H), 1.51 (s , 9H), 5.18-5.24 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.72-6.83 (m, 1 H), 7 , 74-7.82 (m, 2H).
145
1H-NMR NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (d, 6H), 1.58 (s) -3 (5-chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -3,5-difluorobenzoate , 9H), 5.25 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.80 (s, 1H).
146
Tert-Butyl 4 - [(5-chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -2,6-difluorobenzoate -
147
1-NMR 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (s, 5-Chloro-4- (5-chloro-6- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-3yloxy) -2-fluorobenzoate 9H), 1,821.94 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.17-2.39 (m, 5H), 2.61-2.72 (m, 2H) , 5.06-5.17 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.92 (d, 1H).
148
4- (5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yloxy) -2,3,6 tert-butyl 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (d, 6H), 1.59 (s, 9H), 5.30 (m, 1H), 6.36-6.47 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H).
149
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3) tert-butyl NMR-4-chloro-6-fluoropyridin-3-yloxy) -2-fluorobenzoate (400 MHz, CDCl 3): δ 1.55 (s, 9H), 7.20 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.20 (m, 1H).
150
of tert-butyl 4- (5-chloro-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-3-yloxy) -2,5-difluorobenzoate 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.6 (9H, s) , 4.8 (2H, c), 6.6 (1H, m), 7.5 (1H, s), 7.7 (1H, m), 7.8 (1H, s).
151
4- (5-Chloro-6 - ((1-methylcyclopropyl) methoxy) pyridin-3-yloxy) tert-butyl 2,5-difluorobenzoate 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 0.40 (m, 2H) , 0.60 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 4.20 (s, 2H), 6.60 (m, 1H), 7.45 ( s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.85 (s, 1H).
152
4- (5-Chloro-6- (cyclopropylmethoxy) pyridin-3-yloxy) -2,5-tert-butyl dichlorobenzoate LCMS Rt = 1.80 min. No molecular ion was observed.
153
4- (6-tert-Butoxy-5-chloropyridin-3-yloxy) -2,5-tert-butyl NMR 1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 1.62 (s, 9H), 1.65 (s, 9H ), 6.6 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.80 (s, 1H).

The following Preparations were prepared by the procedure described for Preparation 8, using the appropriate reagents and conditions.
Prep
Data Name
154
4- (5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yloxy) -2,6-difluorobenzoic acid 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37 (d, 6H), 5.30 (m, 1H), 5, 57 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.90 (s, 1H).
155
4- (5-Chloro-6 - ((1-methylcyclopropyl) methoxy) pyridin-3-yloxy) 2,5-difluorobenzoic acid 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 0.40 (m, 2H), 0, 60 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (m, 1H ), 7.90 (s, 1 H).
156
4- (5-Chloro-6- (cyclopropylmethoxy) pyridin-3-yloxy) -2,5-difluorobenzoic acid 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.30 (m, 2H), 0.60 (m, 2H) , 1.25 (m, 1H), 4.15 (d, 2H), 6.55 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.85 ( s, 1H).
157
4- (6-tert-Butoxy-5-chloropyridin-3-yloxy) -2,5-difluorobenzoic acid 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.6 (s, 9H), 6.6 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.95 (s, 1H).

The following Preparations were prepared by the procedure described for Preparation 22, using the appropriate reagents and conditions.
Prep
Data Name
158
5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluorobenzoic acid 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1, 60-1.75 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 3.43-3.57 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 2H), 5.20-5.28 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 13 , 40 (a, 1 H).
159
4- (5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yloxy) -2fluorobenzoic acid 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.37 (d, 6H), 5.27-5.39 (m, 1H), 6.72-6.81 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.91-7.98 (m, 2H).
160
5-Chloro-4- (5-chloro-6- (1-methylpiperidin-4-yloxy) pyridin-3-yloxy) -2-fluorobenzoic acid 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.92-2.53 (m , 4H), 2.62 (s, 3H), 3.18-3.67 (m, 4H), 5.22-5.37 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7, 73-7.78 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 8.05 (d, 1H).
161
4- (5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yloxy) -2,3,6-trifluorobenzoic acid 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (d, 6H), 5.26 (m, 1H), 6.27-6.35 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.82 (s, 1H).
162
5-Chloro-4- (5-chloro-6-fluoropyridin-3-yloxy) -2fluorobenzoic acid 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.20 (m, 1H), 8.00 (m, 1H ), 8.20 (m, 1H), 8.30 (m, 1H).
163
4- (5-Chloro-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-3-yloxy) -2,5-difluorobenzoic acid 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 4.8 (2H, c), 6, 7 (1H, m), 7.5 (1H, s), 7.8 (1H, m), 7.9 (1H, s).

The following Preparations were prepared by the procedure described for Preparation 9, using the appropriate reagents and conditions.
Prep
Data Name
164
2,5-Difluoro-4 - [(6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] 4-methylphenyl 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) benzoate: δ 1.29-1.30 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 5.18-5.24 (m, 1H), 6.83-6.85 (d, 1H), 6.99-7.04 (c, 1H), 7, 12-7.14 (m, 2H), 7.247.26 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 8.01-8.05 (c, 1H), 8.12- 8.13 (d, 1 H).
165
4-methylphenyl NMR 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.90-0.92 (d, 6H) 4 - [(5-chloro-6-isobutylpyridin-3-yl) oxy] , 2.15-2.20 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.77-2.78 (d, 2H), 7.17-7.18 (d, 2H), 7 , 25-7.27 (d, 2H), 7.367.40 (c, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05-8.10 (c, 1H), 8.45 (d, 1H ).
166
4-methylphenyl NMR 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.95-1.00 (m, 2H) 4 - [(5-Chloro-6-cyclopropylpyridin-3-yl) oxy] -2,5-difluorobenzoate , 1.00-1.06 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.43-2.50 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7 , 24-7.26 (m, 2H), 7.287.32 (c, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.04-8.08 (c, 1H), 8.38 (d, 1H ).
167
4-methylphenyl 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.45 (s, 9H), 2 - 4 ([6-tert-butyl-5-chloropyridin-3-yl) oxy] , 31 (s, 3H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.357.39 (m, 1H), 7.82-7.83 (d, 1H), 8.05-8.09 (m, 1H), 8.43 (d, 1H).
168
4-Methylphenyl 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) 4-methylphenyl NMR 4 -2-methylphenyl-4-dichlorobenzoate (400 MHz, CDCl 3): δ 2.37 (s, 3H), 6 , 66 6.74 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.91 (d, 2H).

(continuation)
Prep
Data Name
169
4-methylphenyl 1 H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2.38 (s, 3H), 6.666.71 4-methylphenyl-4-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.48-7.49 (d, 1H), 7.91-7 , 95 (m, 2H). LCMS Rt = 1.86 min MS m / z 442 [MH] +. It contained up to 50% of a D8 analog. Confirmed by LCMS: Rt = 1.86 min. MS m / z 443 [MH] +
170
4-methylphenyl 1 H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.42 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 6.66-6.71 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.227.24 (m, 2H), 7.48-7.49 (d , 1H), 7.91-7.95 (m, 2H).
171
4- H-NMR 1H (400 MHz, CDCl3) p-tolyl NMR-2,5-difluorobenzoate (400 MHz, CDCl3): δ 2.30 (s) 4- (5-Chloro-6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridin-3-yloxy) , 3H), 4.70 (s, 2H), 6.00 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7 , 45 (s, 1 H), 7.85 (m, 2H).

The following Preparations were prepared by the procedure described for Preparation 36, using the appropriate reagents and conditions.
Prep
Data Name
172
4-methylphenyl 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 4-chloro-6-isobutoxypyridin-3-yl) oxy] -2-chlorobenzoate (400 MHz, d6-DMSO) δ 0.98 (s, 3H), 1 , 00 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 4.12 (d, 2H), 7.10-7.15 (m, 3H), 7, 25 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.21 (d, 1H)
173
4-methylphenyl NMR 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2, 02-2.12 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.52. -755 (d, 1H), 8.05-8.06 (d, 1H), 8.27-8.29 (d, 1H), 8.54-8.55 (d, 1H).
174
4-methylphenyl 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1-5-chloro-4 - {[5-chloro-6- (1-hydroxy-1-methyl ethyl) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluorobenzoate , 58 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 5.32 (s, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.27-7.27 (m, 2H ), 7.31-7.33 (d, 1H), 7.85-7.86 (d, 1H), 8.258.27 (d, 1H), 8.2 (d, 1H).
175
4-methylphenyl 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO) 5-chloro-4 - {[5-chloro-6- (1,1-difluoro-2-ethylpropyl) pyridin3-yl] oxy} -2-fluorobenzoate δ 1.00-1.02 (d, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.76-2.87 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7 , 26-7.28 (m, 2H), 7.55-7.58 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.27-8.29 (d, 1H), 8.58 (d, 1H).
176
4-Methylphenyl LCMS Rt = 1.62 min. 5-Chloro-4 - ({5-chloro-6- [2-fluoro-1 (fluoromethyl) ethoxy] pyridin-3-yl} oxy) -2-fluorobenzoate LCMS Rt = 1.62 min. MS m / z 486 [MH] +
177
4-methylphenyl LCMS Rt = 1.92 min. 5-chloro-4 - {[5-chloro-6- (difluoromethoxy) pyridin-3-yl] oxy} MS m / z 458 [MH] +
178
4-methylphenyl 1 H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 0.87 -0.91 (m 5-chloro-4 - {[5-chloro-6- (cyclopropyloxy) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluorobenzoate , 4 H), 4.33 -4.41 (m, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 7.07-7.12 (m, 2 H), 7.23 (d, 2 H), 7.49 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.23 (d, 1 H).

(continuation)
Prep
Data Name
179
4-Methylphenyl NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (2,2,3,3,3pentafluoropropoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluorobenzoate δ 2.37 (s, 3H), 4.89 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.55 ( d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.23 (d, 1H).
180
4-methylphenyl 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (2-fluoro-2-methylpropoxy) pyridin3-yl] oxy} 4-methylphenyl -1.54 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 4.40 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.22 ( d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.22 (d, 1H).
181
1H NMR (400 MHz, CDCl3) p-tolyl RM-4-chloro-6-isopropoxypyridin-3-yloxy) -2-fluorobenzoate 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.40 (d, 6H), 2.37 (s, 3H), 5.35 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7, 91 (s, 1H), 8.20 (d, 1H).
182
1 H-NMR p-tolyl 5-chloro-6- (5-chloro-6- (2,2-difluoroethoxy) pyridin-3-yloxy) 2-fluorobenzoate (400 MHz, CDCl3): δ 2.35 (s, 3H ), 4.60 (m, 2H), 6.15 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
184
5-Chlorobenzoate 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.38 (s, 3H), 6-5-Chloro-6-d7-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] , 60-6.62 (d, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7,487.49 (d, 1H), 7.93 -7.94 (m, 1H), 8.22-8.23 (d, 1H)
185
4-methylphenyl 1 H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.40 (s, 6H), 2-chloro-4-[1-chloro-6-d1-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] , 18 (s, 3H), 6.60 (d, 1H), 7.06 -7.12 (m, 2H), 7.20 -7.25 (m, 2H), 7.47 (s, 1H ), 7.92 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H).
186
4-methylphenyl 1 H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2.39 5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-3-yl] oxy} -2-NMR-4-methylphenyl (s, 3H), 4.84 (c, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.56 (s, 1H) , 7.94 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H).

The following Preparations were prepared by the procedure described for Preparation 31, using the appropriate reagents and conditions.
Prep
Data Name
187
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -2-methoxybenzamide 1 H NMR (400 MHz; CD3OD): δ 1.37 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.61 (a, 2H), 5.33 (t, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 7 , 63 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H).
188
4 - [(5-Chloro-6-methoxypyridin-3-yl) oxy] benzamide 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.90 (s, 3H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.05 (m, 1H).
189
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] benzamide 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1.35 (d, 6H), 3.25 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.95 (m, 4H), 8.00 (s, 1H).
190
3-Chloro-4 - [(5-Chloro-6methoxypyridin-3-yl) oxy] benzamide 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.80 (s, 3H), 6.99 (m, 1H), 7 , 40 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.05 (m, 2H).
191
3-Chloro-4 - [(5-chloro-6isopropoxypyridin-3-yl) oxy] benzamide 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.38 (6H, d), 5.25 (1H, m), 7 , 05 (1H, d), 7.4 (2H, a), 7.80 (1H, m), 8.05 (1H, m), 8.15 (1H, m).

(continuation)
Prep
Data Name
192
4- (6-Chloroquinolin-8-yloxy) -2,5difluorobenzamide 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.88 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.637.69 (m , 4H), 8.06 (d, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.86 (m, 1H).
193
4- (5-Chloroquinolin-8-yloxy) -2,5difluorobenzamide 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.78 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.627.68 (m , 3H), 7.76 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.94 (m, 1H).
194
2,5-Difluoro-4- (4-methoxypyridin-3-yloxy) benzamide 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.84 (s, 3H), 6.71 (m, 1H), 7.30 ( d, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 8.35 (a, 1H), 8.43 (m, 1H).
195
2,5-Difluoro-4- (imidazo [1,2-a] pyridin8-yloxy) benzamide 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.87 (t, 1H), 6.95 (d, 1H ,), 7.02 (m, 1H,), 7.53 (s, 1H), 7.62-7.76 (m, 3H), 8.04 (m, 1H), 8.44 (m, 1 HOUR).

The following Preparations were prepared by the procedure described for Preparation 32, using the appropriate reagents and conditions.
Prep
Data Name
196
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -2-methoxybenzonitrile 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.41 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 5.33 (t, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H).
197
4 - [(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl) oxy] benzonitrile -
198
4 - [(5-chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] benzonitrile -
199
3-chloro-4 - [(5-chloro-6-methoxypyridin-3-yl) oxy] benzonitrile LCMS Rt = 3.50 min. MS m / z 295 [MH] +
200
3-chloro-4 - [(5-chloro-6isopropoxypyridin-3-yl) oxy] benzonitrile LCMS Rt = 3.87 min. MS m / z 323 [MH] +
201
4- (5-Chloroquinolin-8-yloxy) -2,5difluorobenzonitrile 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.49 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.44 (m, 1H ), 7.60 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.92 (m, 1H).
202
4- (6-Chloroquinolin-8-yloxy) -2,5difluorobenzonitrile 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.09 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.82 (d , 1H), 8.15 (d, 1H,) 8.18 (d, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.85 (m, 1H).
203
2,5-Difluoro-4- (4-methoxypyridin-3-yloxy) benzonitrile 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.09 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.82 ( d, 1H), 8.15 (d, 1H,) 8.18 (d, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.85 (m, 1H).
204
2,5-Difluoro-4- (imidazo [1,2-a] pyridin8-yloxy) benzonitrile 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.09 (m, 1H), 7.67 (m, 1H ), 7.82 (d, 1H), 8.15 (d, 1H,) 8.18 (d, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.85 (m, 1H).

The following Preparations were prepared by the procedure described for Preparation 33, using the appropriate reagents and conditions.
Prep
Data Name
205
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -5-fluoro-2-methoxybenzaldehyde 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30-1.32 (d, 6H), 3 , 83 (s, 3H), 5.21-5.27 (m, 1H), 6.83-6.84 (d, 1H), 7.56-7.59 (d, 1H), 7.86 -7.87 (d, 1H), 8.03-8.04 (d, 1H), 10.15-10.16 (d, 1H).
206
2,5-Difluoro-4 - [(5-fluoro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] benzaldehyde 1 H NMR (400 MHz, DMSO d6): δ 1.32-1.34 (d, 6H), 5.28 -5.37 (m, 1H), 7.13-7.18 (c, 1H), 7.76-7.80 (c, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7 , 99-8.00 (d, 1H), 10.0710.08 (d, 1H).
207
4 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -3,6-difluoro-2-methoxybenzaldehyde 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.40-1.42 (d, 6H), 4 , 14-4.15 (d, 3H), 5.30-5.36 (m, 1H), 6.26-6.31 (c, 1H), 7.46-7.47 (d, 1H) , 7.91 (d, 1 H), 10.25 (m, 1 H).

(continuation)
Prep
Data Name
208
4 - [(5-chloro-6-isobutoxypyridin-3-yl) oxy] -2fluorobenzaldehyde -
209
2 - [(5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) oxy] -5-formylbenzonitrile 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.42-1.44 (d, 6H), 5.31-5.41 (m, 1H), 6.94-6.96 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.96-7.97 (d, 1H), 8.00-8.03 (m , 1H), 8.21 (d, 1H), 9.95 (s, 1H).
210
4- (5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yloxy) -2-fluoro-5-methyl benzaldehyde 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (6H, d), 2.35 (3H, s ), 5.35 (1H, m), 6.40 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.85 (1H, d), 10.10 (1H, s).
211
4- (5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yloxy) -3 methoxybenzaldehyde 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (d, 6H), 3.95 (s, 3H), 5.25 (m , 1H), 6.85 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 9.90 (s, 1H).

The following Preparations were prepared by the procedure described for Preparation 38, using the appropriate reagents and conditions.
Prep
Data Name
212
2,5-Difluoro-4 - {[2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5yl] oxy} 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.41 (t, 3H), 4.43 (c, 2H ), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 8.62 (s, 2H).
213
Methyl 4- (5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yloxy) -3-fluorobenzoate 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.4 (d, 6H), 3.9 (s, 3H), 5.3 (m, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.4 (s, 1H), 8.0-7.7 (m, 3H).

The following Preparations were prepared by the procedure described for Preparation 37, using the appropriate reagents and conditions.
Prep
Data Name
214
2,5-Difluoro-4 - {[2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5yl] oxy} benzoic acid 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.31-7.35 (m, 1H), 7.87- 7.92 (m, 1H), 8.80 (s, 2H).
215
4- (5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yloxy) -3-fluorobenzoic acid 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.6 (d, 6H), 4.5 (m, 1H), 6, 2 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (s, 1H).


Preparation 216 10 3-Difluoromethoxy-2-cyclopropylpyridine image123
Prepared according to Preparation 48 using 3-difluoromethoxy-2-bromopyridine (Preparation 217) and cyclopropyl boronic acid. The reaction was heated at 95 ° C for 18 hours before cooling to room temperature and filtering through arbocel. The filtrate was concentrated in vacuo and purified using column chromatography on gel.
15 of silica eluting with ethyl acetate: heptane 1: 5 to form the title compound as a colorless oil (273 mg, 58%). 1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.95 (m, 4H), 2.3 (m, 1 H), 7.05-7.42 (t, 1 H), 7.15 (m , 1 H), 7.5 (m, 1 H), 8.25 (m, 1 H). LCMS Rt = 2.09 minutes MS m / z 186 [MH] +
twenty
5
10
fifteen
twenty
25
30
35
Preparation 217 3-Difluoromethoxy-2-bromopyridine image124
To a solution of 2-bromo-3-pyridinol (1.26 g, 7.23 mmol) in DMF (35 ml) and water (5 ml) was added sodium chlorodifluoroacetate (2.93 g, 18.1 mmol) followed cesium carbonate (4.71 g, 14.5 mmol). The reaction was heated at 100 ° C for 36 hours before being partitioned between EtOAc and water. The organic phase was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified using silica gel column chromatography eluting with EtOAc: Heptane 1: 3 to give the title compound as a colorless oil (570 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 7.15-7.55 (t, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.25 (m, 1 H). LCMS Rt = 1.91 minutes MS m / z 226 [MH] +
Preparation 218
Tert-butyl 2,5-dichloro-4-fluorobenzoate image125
Di-tert-butyl dicarbonate (940 mg, 4.31 mmol) was added to a solution of 2,5-dichloro-4-fluorobenzoic acid (J. Med. Chem., 1972, 15, p79, 300 mg, 1 , 44 mmol) and dimethylaminopyridine (35 mg, 0.29 mmol) in tert-butyl alcohol (10 ml). The reaction mixture was stirred at 40 ° C for 24 hours and then diluted with water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The combined organic phases were dried (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo. The crude compound was purified by column chromatography on silica gel eluting with heptane: dichloromethane (from 95: 5 to 60:40) to give the title compound as a pale yellow oil (251 mg, 66% , 5.5: 1 mixture of the expected compound: starting material). LCMS Rt = 3.19 minutes, no mass ion. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 7.15 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H).
Preparation 219
Tert-butyl 2,5-dichloro-4- (5-chloro-6-cyclopropylpyridin-3-yloxy) benzoate image126
Tert-Butyl 2,5-dichloro-4-fluorobenzoate (Preparation 218, 251 mg, 0.61 mmol) was added to a solution of 5-chloro-6-cyclopropylpyridin-3-ol (Preparation 69, 161 mg, 0.61 mmol) and potassium carbonate (393 mg, 1.82 mmol) in dimethylsulfoxide (5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours and then diluted with sodium hydroxide (1 M, 5 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 15 ml). The combined organic phases were dried (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo. The crude compound was purified by column chromatography on silica gel eluting with heptane: dichloromethane (from 95: 5 to 60:40) to give the title compound as a colorless oil (116 mg, 30%). LCMS Rt = 4.54 minutes MS m / z 416 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.96-1.03 (m, 4H), 1.53 (s, 9H), 2, 39-2.46 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H ). image127
Trifluoroacetic acid (42 µl, 0.56 mmol) was added to a solution of 2,5-dichloro-4- (5-chloro-6-cyclo-propylpyridin-3
5-yloxy) tert-butyl benzoate (Preparation 219, 116 mg, 0.28 mmol) in dichloromethane (3 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in methanol (10 ml) and then concentrated in vacuo to provide the title compound as a colorless solid (100 mg, 100%). LCMS (8 min acid process) Rt = 3.79 minutes MS m / z 360 [MH] +
10 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 0.95-0.98 (m, 2H), 1.00-1.04 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 1 H) , 7.26 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H)
Preparation 221
3-Chloro-2-cyclopropyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine image128
15 3-Chloro-2-cyclopropylpyridine (Preparation 48, 70 mg, 0.46 mmol) and bis (pinacolato) diboro (105 mg, 0.41 mmol) were added to dioxane (100 ml). The solution was degassed by bubbling N2 through the solution for 30 minutes. The solution was heated to 80 ° C, and 4,4-di-tert-butyl-2,2-dipyridyl (2.4 mg, 0.009 mmol) plus cyclooctadiene (dimethoxy) iridium dimer (I) (3, 0 mg, 0.005 mmol). The flask was degassed with N2 (x 3), and stirred at 80 ° C for 18 hours. The reaction was cooled in an ice bath, and stopped by slow addition of methanol (20 ml) and
20 was concentrated to dryness to provide a red-brown oil. The material was purified by column chromatography on silica gel eluting with heptane: 2: 1 ethyl acetate to give the title compound as a colorless oil (32 mg, 25%). LCMS Rt = 2.26 minutes, no mass ion observed. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.98-1.28 (m, 4H), 1.30 (s, 12H), 2.47-2.58 (m, 1 H), 7.94 ( s, 1H), 8.61 (s, 1 H).
25 Preparation 222
5-Chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl trifluoromethanesulfonate image129
To a solution cooled in ice under stirring of 5-chloro-6-isopropoxypyridin-3-ol (Preparation 15, 1050 mg, 3.37 mmol) and triethylamine (356 mg, 0.49 ml, 3.52 mmol) in DCM (10 ml) N-phenyltrifluoromethanesulfonimide (633 was added
30 mg, 2.93 mmol) in portions for 10 minutes. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 18 hours and then washed with 1 M NaOH solution (2 x 5 ml), and water (5 ml), dried over MgSO4, filtered and evaporated to give the title compound (895 mg, 95%) in the form of a transparent oil.
LCMS Rt = 2.93 minutes, MS m / z 278 [M-iPrH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (d, 6H), 5.28-5.40 (m, 1 H ), 7.60 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H). image130
5
A mixture of 5-chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl trifluoromethanesulfonate (Preparation 222, 361 mg, 1.13 mmol) and cesium carbonate (515 mg, 1.58 mmol) in toluene (6 ml) was sprayed with nitrogen for 5 minutes before adding tri-isopropylsilylthiol (344 mg, 0.388 ml, 1.81 mmol) as a solution in toluene (2 ml) followed by (1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene) dichloropaladium complex (II) with dichloromethane (138 mg, 0.169 mmol). The resulting mixture is
10 heated at reflux under a nitrogen atmosphere for 18 hours. The cooled reaction was diluted with EtOAc (10 ml) and water (10 ml). The organic phase was separated and washed with a saturated aqueous solution of saturated saline solution (10 ml), dried over MgSO4, filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography on silica gel using EtOAc / pentane as eluent (0: 100-5/95) to give the title compound (422 mg, 100%) as a clear oil that was directly used. In the next stage.
15 Preparation 224
4-Methylphenyl 5-Chloro-4 - [(5-chloro-6-isopropoxypyridin-3-yl) thio] -2-fluoro-benzoate image131
To a stirred solution of 4-methylphenyl 5-chloro-2,4-difluorobenzoate (Preparation 12, 275 mg, 0.97 mmol) and 5-chloro-6-isopropoxy-3-tri-isopropylsilylthiopyridine (Preparation 223, (420 mg, 1.17 mmol) in DMSO (3 ml) was added
20 potassium carbonate (269 mg, 1.95 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then partitioned between EtOAc (10 ml) and water (5 ml). The organic phase was separated and washed with water (5 ml) and a saturated aqueous saline solution (5 ml), dried over MgSO4, filtered, evaporated and purified using column chromatography on silica gel eluting with EtOAc / 0/100 to 1/9 pentane to produce the title compound (352 mg, 77%) as a clear oil that was used directly in the next step.
25 Preparation 225
2-Cyclopropyl-3- (trifluoromethyl) pyridine image132
2-Bromo-3-trifluoromethylpyridine (5 g, 22.1 mmol), cyclopropyl boronic acid (2.09 g, 24.3 mmol) and tribasic potassium phosphate (14.1 g, 66.4 mmol) were suspended in a mixture of toluene (150 ml) and water (30 ml), with stirring
fast The suspension was heated to 80 ° C, and the solvent was degassed by direct bubbling of N2 gas through the suspension for 30 minutes. The reaction was then heated to 95 ° C, and tricyclohexyl phosphine (620 mg, 2.21 mmol) was added followed by palladium acetate (248 mg, 1.12 mmol). The reaction was kept under stirring and heating at 95 ° C for 6 hours. The reaction was cooled to room temperature, and filtered through a bed 5 of arbocel ™, eluting with ethyl acetate. The solvent was removed to leave a dark yellow oil. TBME (300 ml) was added, and the organic phase was washed with 2M HCl solution (3 x 200 ml). Organic extracts were discarded. TBME (300 ml) was added to the combined aqueous phases, and solid sodium bicarbonate was added until the aqueous phase reached pH 7. The organic phase was removed, and the aqueous phase was extracted with TBME (2 x 100 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to
10 empty. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with heptane: ethyl acetate 4: 1, to give the title compound as a colorless oil (400 mg, 10%). LCMS Rt = 2.77 minutes MS m / z 188 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.96-1.08 (m, 4H), 2.28-2.38 (m, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.83 (d, 1H), 8.58 (d, 1 H).
Preparation 226
15 5-Chloro-6-phenylpyridin-3-ol image133
To a solution of 6-bromo-5-chloropyridin-3-ol (Preparation 239, 100 mg, 0.48 mmol) and phenylboronic acid (117 mg, 0.96 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml) in 2 M aqueous Na2CO3 solution (1 ml) and tetrakistriphenylphosphine palladium (28 mg, 0.024 mmol) were added under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at 80 ° C for 3.5 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and partitioned between water and EtOAc. The desired product was in the aqueous phase (pH ~ 11). The organic phase was washed with 10% by weight aqueous solution of NaOH (2 x 15 ml). The combined aqueous phases were neutralized with 1 N aqueous solution of citric acid and extracted with EtOAc (4 x 30 ml). The combined organic phases were washed with saturated saline, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give a crude product. The crude product was purified by chromatography.
25 on silica gel eluting with 0-30% EtOAc in heptane to give the title compound (67 mg, 68%) as a white solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.33 (sa, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.43 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 8, 22 (d, 1 H). LCMS Rt = 2.00 minutes MS m / z 206 [MH] +, 204 [MH] -
Preparation 227
Tert-Butyl 3,3-Difluorocyclobutanecarboxylate image134
3,3-Difluorocyclobutanecarboxylic acid (1.0 g, 7.3 mmol) was dissolved in DCM (10 ml) and cooled in an ice bath. To the solution was added N, N-dimethylpyridine-4-amine (92 mg, 0.735 mmol) in portions followed by 2-methylpropan-2-ol (1.1 g, 14.7 mmol) in one portion. A 1M solution of N, N'35 dicyclohexylcarbodiimide in DCM (8.1 mL, 8.1 mmol) was added dropwise keeping the temperature below 10 ° C. The resulting suspension was heated to room temperature and stirred for 18 hours. The solid was filtered off and the filtrate was washed with 2N aqueous HCl solution (2 x 15 ml), water (2 x 15 ml), and then saturated aqueous NaHCO3 solution (2 x 15 ml). The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give 1.49 g of a crude product as a mixture of a white solid and a yellow oil. TO
The mixture was added pentane (30 ml) and the mixture was then filtered through a bed of silica gel eluting with pentane to give the title compound (896 mg, 63%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 9H), 2.81 (m, 5H).
Preparation 228 3-Chloro-2- (3,3-difluorocyclobutyl) pyridine image135
To a solution of tert-butyl 1- (3-chloropyridin-2-yl) -3,3-difluorocyclobutanecarboxylate (Preparation 229, 500 mg,
5.65 mmol) in DCM (6.5 ml) TFA (0.50 ml, 6.6 mmol) was added at room temperature under an N2 atmosphere. The resulting solution was stirred for 18 hours. The solvent was removed in vacuo and toluene (5 ml) was added. The resulting mixture was heated to 90 ° C and stirred for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with EtOAc and water. The organic phase was washed with saturated aqueous NaHCO3 solution, and then with saturated saline, dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give the
10 crude product in the form of a dark brown oil. The crude product was purified by column chromatography on silica gel eluting with 0-30% EtOAc in heptane to give the title compound (271 mg, 81%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.01 (m, 4H), 3.82 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 8 , 50 (m, 1 H) LCMS Rt = 1.26 minutes MS m / z 204 [MH] +
15 Preparation 229
Tert-Butyl 1- (3-Chloropyridin-2-yl) -3,3-difluorocyclobutanecarboxylate image136
A solution of 3-chloro-2-fluoropyridine (500 mg, 3.8 mmol) and tert-butyl 3,3-difluorocyclobutanecarboxylate (Preparation 227, 877 mg, 4.6 mmol) in toluene (13 ml) was cooled to 0 ° C A solution of sodium 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan-2-way solution (1 M solution in THF, 5.7 ml, 5.7 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 20 minutes at the same temperature, and then allowed to warm to room temperature and stirred for 4 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous NH4Cl solution and extracted with EtOAc (3 x 20 mL). The combined organic extracts were washed with 1 N aqueous citric acid solution (3 x 15 ml), and then with saturated saline solution (3 x 15 ml). The organic phase was dried over Na2SO4, filtered, and
25 concentrated in vacuo to give a crude product as a yellow oil that was purified by column chromatography on silica gel eluting with 0-20% EtOAc in heptane to give the title compound (505 mg, 44 %) in the form of a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (s, 9H), 3.41 (m, 4H), 7.23 (m, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 8, 50 (d, 1 H). LCMS Rt = 2.85 minutes. No mass ion detected.
30
Preparation 230 5-Chloro-4 - ({5-chloro-6 - [(1S) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy] pyridin-3-yl} oxy) -2-methylphenyl-fluorobenzoate image137
To a mixture of 5-chloro-6 - [(1S) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy] pyridin-3-ol (Preparation 231, 60 mg, 0.25 mmol) and 5
5-Methylphenyl chloro-2,4-difluorobenzoate (Preparation 26, 70 mg, 0.25 mmol) in DMSO (1 ml) K2CO3 (69 mg, 0.50 mmol) was added at room temperature under an N2 atmosphere and the resulting mixture was stirred for 4 hours. The reaction mixture was heated to 50 ° C and stirred for 1 hour before cooling to room temperature and stirring for 18 hours. The reaction was stopped with water and partitioned between water and DCM (3 x 5 ml). The mixture was filtered through a phase separation cartridge, the organic phase was washed with saline.
10 saturated (3 ml) and filtered through another phase separation cartridge. The filtrate was blow dried with N2 to give a crude product that was purified by column chromatography on silica gel eluting with 0-20% EtOAc in heptane to give the title compound (108 mg, 86%) as of a colorless rubber. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.77 (m, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7, 11 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.54 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H).
15 LCMS Rt = 3.64 minutes MS m / z 504 [MH] +, 502 [MH] -
Preparation 231
5-Chloro-6 - [(1S) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy] pyridin-3-ol image138
To a solution of 3-chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2 - [(1S) -2,2,2-trifluoro-1 -methyl-ethoxy] pyridine
20 (Preparation 232, 130 mg, 0.37 mmol) in acetone (1 ml) an aqueous solution of oxone® (1 ml, 287 mg, 0.44 mmol) was added dropwise with stirring at 0 ° C for 15 minutes The reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM (3 x 5 ml). The mixture was filtered through a phase separation cartridge, the organic phase was washed with saturated saline solution (3 ml) and filtered through another phase separation cartridge. The filtrate was blow dried with N2 to give a crude product that was purified by column chromatography on gel.
Silica eluting with 0-30% EtOAc in heptane to give the title compound (62 mg, 69%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (d, 3H), 5.63 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H). LCMS Rt = 2.35 minutes MS m / z 242 [MH] +, 240 [MH]
Preparation 232 3-Chloro-5-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2 - [(1S) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy] pyridine image139
A mixture of 3-chloro-2 - [(1S) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy] pyridine (Preparation 233, 85 mg, 0.38 mmol),
5 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane (115 mg, 0.45 mmol), di-μ -metanolatodiiridio (Ir-Ir) -cycloocta1,5-diene (1: 2) (7.4 mg, 0.011 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (3 mg, 0.011 mmol) in TBME (2 ml) was heated at 80 ° C in the microwave for 30 minutes. The solvent was blown off with N2 and the residue was filtered through a bed of silica gel eluting with EtOAc (30 ml). The filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound. The material was used for the next stage without further purification.
10 LCMS Rt = 1.80 minutes MS m / z 352 [MH] +
Preparation 233
3-Chloro-2 - [(1S) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxypyridine image140
To a solution of 3-chloro-2-fluoropyridine (115 mg, 0.88 mmol) and (2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-ol (45% solution in
Weight in TBME, 218 mg, 0.88 mmol) in THF (1 ml) was added potassium 2-methylpropan-2-olate (120 mg, 1.05 mmol) at room temperature under an atmosphere of N2. The addition was slightly exothermic (~ 40 ° C). The resulting solution was heated to 60 ° C for 10 minutes. The reaction mixture was diluted with water and extracted in DCM (3 x 5 ml) and the mixture was filtered through a phase separation cartridge. The combined organic phases were washed with saturated saline solution (3 ml) and filtered through another phase separation cartridge. He
The filtrate was blow dried with N2 to give a crude product that was purified by column chromatography on silica gel eluting with 0-30% EtOAc in heptane to give the title compound (128 mg, 65%) as of a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (m, 3H), 5.81 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 8 , 04 (m, 1H). LCMS Rt = 1.38 minutes MS m / z 226 [MH] +
25
Preparation 234 5-Chloro-4 - ({5-chloro-6 - [(1R) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy] pyridin-3-yl} oxy) -2-4-methylphenyl fluorobenzoate image141
To a mixture of 5-chloro-6 - [(1R) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy] pyridin-3-ol (Preparation 235, 360 mg, 0.86 mmol) and 5
5-Methylphenyl chloro-2,4-difluorobenzoate (Preparation 12, 242 mg, 0.86 mmol) in DMSO (2 ml) K2CO3 (237 mg, 1.7 mmol) was added at room temperature under an N2 atmosphere and the resulting mixture was stirred for 5 hours. The reaction was stopped with water and extracted with DCM (3 x 5 ml). The mixture was filtered through a phase separation cartridge. The combined organic phases were washed with saturated saline solution (3 ml) and filtered through another phase separation cartridge. The filtrate was blow dried with N2 to give a crude product.
The crude product was purified by column chromatography on silica gel eluting with 0-40% EtOAc in heptane to give the title compound (429 mg, 99%) as a colorless gum. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.77 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.09 ( m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.55 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H) LCMS Rt = 3.64 minutes MS m / z 504 [MH] +
15 Preparation 235
5-Chloro-6 - [(1R) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy] pyridin-3-ol image142
To a solution of 3-chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2 - [(1R) -2,2,2-trifluoro-1 -methyl-ethoxy] pyridine (Preparation 236,560 mg, 1.59 mmol) in acetone (5 ml) was added an aqueous solution of oxone® (5 ml, 1.24 g,
20 1.91 mmol) dropwise with stirring at 0 ° C for 15 minutes. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (3 x 15 ml), the combined organic phases were washed with saturated saline (15 ml), dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo to give a crude product in the form of a brown oil. The crude product was purified by column chromatography on silica gel eluting with 0-40% EtOAc in heptane to give the title compound (361 mg, 54%) as a yellow oil.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.07 (s, 3H), 5.18 (sa, 1 H), 5.64 (m, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.68 (d, 1 H). LCMS Rt = 2.24 minutes MS m / z 242 [MH] +, 240 [MH]
Preparation 236 3-Chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2 - [(1R) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy ] pyridine image143
A mixture of 3-chloro-2 - [(1R) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy] pyridine (Preparation 237, 360 mg, 1.6 mmol),
5 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane (486 mg, 1.92 mmol), di-μ -metanolatodiiridio (Ir-Ir) -cycloocta1,5-diene (1: 2) (33 mg, 0.05 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (13 mg, 0 , 05 mmol) in TBME (8 ml) was heated at 80 ° C in the microwave for 30 minutes. The solvent was blown off with N2 and the residue was filtered through a bed of silica gel eluting with EtOAc (50 ml). The filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound. The material was used for the next stage without further purification.
10 LCMS Rt = 3.46 minutes MS m / z 352 [MH] +
Preparation 237
3-Chloro-2 - [(1R) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy] pyridine image144
To a solution of 3-chloro-2-fluoropyridine (500 mg, 3.8 mmol) and (2R) -1,1,1-trifluoropropan-2-ol (75% solution in
Weight in TBME, 752 mg, 4.9 mmol) in DMSO (7 ml) was added Cs2CO3 (1.6 g, 4.9 mmol) at room temperature under an atmosphere of N2. The resulting mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours. To the reaction mixture was added another 500 mg of (2R) -1,1,1-trifluoropropan-2-ol and the mixture was stirred at the same temperature for another 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and partitioned between water and EtOAc. The organic phase was separated, washed with saturated saline (2 x 30 ml), dried over Na2SO4, filtered, and concentrated in vacuo.
20 to give a crude product in the form of a colorless oil. The crude product was purified by column chromatography on silica gel eluting with 0-30% EtOAc in heptane to give the title compound (365 mg, 43%) as a colorless oil. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (m, 3H), 5.81 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 8 , 04 (m, 1 H) LCMS Rt = 2.70 minutes MS m / z 226 [MH] +
25 Preparation 238
2-Bromo-3-chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine image145
(1,5-Cyclooctadien) (methoxy) iridium (I) dimer (86 mg, 0.13 mmol) was added to a degassed mixture of 2-bromo3-chloropyridine (5.0 g, 26.0 mmol), 4 , 4'-di-tert-butyl-2,2'-dipyridyl (70 mg, 0.26 mmol) and bis (pinacolato) diboro (5.28 g, 20.8 mmol) in heptans (45 ml) and the reaction was heated at 90 ° C for 18 hours. The cooled reaction was quenched with methanol (10.0 ml) and evaporated to give the title compound as a red oil that was used in the next step without further purification. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (s, 12H), 7.84 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H) LCMS Rt = 2.34 minutes, MS m / z 238 [MH] +
Preparation 239
6-Bromo-5-chloropyridin-3-ol image146
10
A crude 2-bromo-3-chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (Preparation 238, 8.27 g, 26.0 mmol ) methanol (100 ml) was added, and the solution under stirring was cooled in an ice bath. To the solution was added hydrogen peroxide solution (35% in water, 4.25 ml, 43.8 mmol) for 5 minutes. The solution was allowed to slowly warm to room temperature for 18 hours. The reaction was stopped by the addition of solution.
1 M aqueous sodium thiosulfate (500 ml), with rapid stirring for 15 minutes. The organic extracts were removed in vacuo, and saturated saline solution (100 ml) was added. The aqueous phase was extracted in ethyl acetate (3 x 100 ml). The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent removed leaving an off-white solid. The solid was triturated in heptene: ethyl acetate 4: 1 and filtered to give the title compound as a white solid (2.20 g, 41%).
20 LCMS Rt = 2.36 minutes, MS m / z 209 [MH] + 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 5.33 (sa, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7, 98 (s, 1 H)
Preparation 240
Methyl 5-Chloro-2-fluoro-4-methylbenzoate image147
To a solution of 1-bromo-5-chloro-2-fluoro-4-methylbenzene (10 g, 44.7 mmol) in methanol (200 ml) was added 1,1'binaftalene-2,2'-diylbis ( diphenylphosphine) -dichloropaladium (1: 1) (358 mg, 0.447 mmol) and N, N-diethylethanamine (8.11 ml, 58.2 mmol). The resulting mixture was placed in a pump and pressurized with carbon monoxide at 80 psi (551 kPa) and heated at 80 ° C for 18 hours. The cooled reaction mixture was then concentrated in vacuo to yield a semi-solid, which was dissolved in EtOAc (300 ml) and washed with water (200 ml). The organic phase was separated, dried
30 over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to yield an orange oil, which solidified after a rest period (9.87 g). The solid was purified by column chromatography on silica gel eluting with 0 to 20% EtOAc in heptane to give the title compound as a white crystalline solid (8.47 g, 93%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.03 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H) 35 LCMS Rt = 1.64 minutes. No molecular ion was observed
Preparation 241 5-Chloro-2-fluoro-4-methylbenzoic acid image148
To a stirred solution of methyl 5-chloro-2-fluoro-4-methylbenzoate (Preparation 240, 340 mg, 1.68 mmol) in
Dioxane / water (5: 1, 12 ml) was added an aqueous solution of sodium hydroxide (5 M, 1.63 ml, 8.39 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours and then evaporated in vacuo. The resulting residue was suspended in water and extracted with diethyl ether (3 x 20 ml). The aqueous phase was separated, cooled in an ice bath, acidified with aqueous hydrochloric acid (6 M) and then extracted with EtOAc (30 ml). The organic phase was washed with saturated saline (2 x 20 ml), dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo.
10 to produce the title compound as a white solid (266 mg, 84%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.36 (s, 3H), 7.38 (dd, 1 H), 7.80 (d, 1 H). LCMS Rt = 1.39 minutes MS m / z 187 [MH] -
Preparation 242
5-Chloro-2-fluoro-4-methyl-N- (methylsulfonyl) benzamide image149
To 5-chloro-2-fluoro-4-methylbenzoic acid (Preparation 241, 200 g, 1.06 mol) in DCM (1.4 L) methanesulfonamide (152 g, 1.6 mol), 4- (dimethylamino) ) pyridine (183 g 1.6 mol) and N- (3dimethylaminopropyl) -N'-ethyl-carbodiimide hydrochloride (306 g, 1.6 mol). The reaction mixture was heated spontaneously at 30 ° C for 30 minutes, and then stirred at room temperature for 18 hours in an atmosphere of
20 nitrogen The reaction mixture was washed with aqueous hydrochloric acid (4 M, 0.8 L). The organic phase was separated, washed with water (500 ml), dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to yield a brown solid, which was recrystallized from hot EtOAc (0.9 L) by the addition of n -heptane (100 ml) and cooling to produce the title compound (118 g, 45%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 7.10 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8, 78 (a, 1 H).
25 Preparation 243
4- (Bromomethyl) -5-chloro-2-fluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image150
To a suspension of 5-chloro-2-fluoro-4-methyl-N- (methylsulfonyl) benzamide (Preparation 242, 118 g, 0.45 mol) in 1,2-dichloroethane (1.25 L) was added N-bromosuccinimide ( 9 1 g, 0.51 mol) and benzoyl peroxide (5 g, 20 mmol) and the mixture was heated at reflux for 18 hours. Then N-bromosuccinimide (30 g, 0.17 mol) was added and the solution was heated for a further 24 hours. An additional portion of N-bromosuccinimide (20 g, 0.11 mol) was added and the solution was heated for 3 hours, then cooled and washed with water (1 L) containing aqueous solution
of sodium thiosulfate (200 ml, 0.5 M). The organic phase was washed with water (500 ml), dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to yield a crude solid. To a solution of this crude solid in EtOAc (1 L) was added diisopropylethylamine (130 ml, 0.75 mol) and diethyl phosphite (27.6 g, 0.2 mol) and the mixture was stirred for 5 hours in A nitrogen atmosphere, then washed with aqueous hydrochloric acid (1 L, 2 M), dried over sulfate
5 mg and evaporated to produce a dark solid. Trituration with diethyl ether (200 ml) gave the first crop of the title compound as a brown solid (68 g). The filtrate was purified by chromatography on silica gel eluting with 10% EtOAc in DCM containing acetic acid (1%), followed by crystallization from acetonitrile (130 ml) to yield the second crop of the title compound (30 g):
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.41 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.78 ( a, 1H).
10 Preparation 244
2,5-Difluoro-4-methyl-N- (methylsulfonyl) benzamide image151
A mixture of 2-5-difluoro-4-methylbenzoic acid (6.0 g, 34.9 mmol), diisopropylethylamine (13.5 g, 105.0 mmol), cyclic anhydride of propanophosphonic acid (50 ml, solution at 50 % w / w in EtOAc, 84.0 mmol) and methanesulfonamide
15 (6.6 g, 69.7 mmol) in THF (200 ml) was refluxed under a nitrogen atmosphere for 18 hours. After a period of cooling, the solution was evaporated in vacuo and the resulting residue was suspended in water. The mixture was extracted with EtOAc (300 ml) and the organic extract was washed with saturated saline (2 x 80 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to yield a solid. Trituration of the solid with hexane gave the title compound (7.6 g, 87%) as an off-white solid.
1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.26 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 7.33 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H) . LCMS Rt = 1.24 minutes MS m / z 248 [MH] -
Preparation 245
4- (Bromomethyl) -2,5-difluoro-N- (methylsulfonyl) benzamide image152
A stirring mixture of 2,5-difluoro-4-methyl-N- (methylsulfonyl) benzamide (Preparation 244, 5.07 g, 20.3 mmol), Nbromosuccinimide (freshly and dry recrystallized, 4.71 g, 26 , 4 mmol) and azobisisobutyronitrile (0.05 g, 0.30 mmol) in 1,2-dichloroethane (100 ml) was heated to reflux under a nitrogen atmosphere while irradiating with light from a lamp. After 2 hours, an additional amount of azobisisobutyronitrile (0.05 g, 0.30 mmol) was added and the reaction was heated at reflux for a further 2 hours. The reaction mixture was cooled to temperature.
30 room and evaporated in vacuo. The resulting residue was partitioned between saturated saline (200 ml) and EtOAc (2 x 150 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to yield a pale yellow oil that solidified after a rest period (7.88 g). The solid was purified by chromatography on silica gel eluting with 0 to 30% EtOAc in heptane to give the title compound as a white solid (3.71 g, 56%):
1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.34 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 7.58 (m, 2H). LCMS Rt = 1.37 minutes MS m / z 326 [MH] image153
To a suspension of sodium hydride (1.72 g, 43.1 mmol) in NMP (50 ml) was added a solution of 2-bromo-3
5 hydroxypyridine (5 g, 28.74 mmol) in NMP (50 ml). This mixture was stirred at room temperature for 30 minutes followed by heating at 50 ° C for 45 minutes before cooling to room temperature. Dibromodifluoromethane (3.15 ml, 34.5 mmol) was added slowly and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was slowly quenched in saturated aqueous ammonium chloride (100 ml) and extracted with EtOAc (3 x 100 ml). The combined organic extracts were washed with water (3 x 100 ml) and saturated saline.
10 (2 x 100 ml), dried over MgSO4 and concentrated in vacuo to provide a brown gum. This residue was purified using column chromatography on silica gel eluting with 70/30 heptane / EtOAc to give the title compound as a colorless oil (1.2 g, 14%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.40 (m, 1H) LCMS Rt = 2.36 minutes MS m / z 303 [MH ] +
15 Preparation 247
2-Bromo-3-trifluoromethoxypyridine image154
To a cooled solution (-78 ° C) of 2-bromo-3- (bromo-difluoro-methoxy) -pyridine (Preparation 246, 1 g, 3.3 mmol) in DCM (20 ml) (in a Teflon flask ) Silver tetrafluoroborate (1.41 g, 7.26 mmol) was added. The mixture was heated
20 slowly at room temperature and kept stirring for 18 hours. The reaction mixture was partitioned (using a phase separation cartridge) between saturated aqueous NaHCO3 (50 ml) and DCM (2 x 50 ml). The combined organic phases were evaporated to give the title compound as a colorless oil. (635 mg, 80%). 1 H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 7.45 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 8.55 (m, 1 H)
25 LCMS Rt = 2.03 minutes MS m / z 241 [MH] +
Preparation 248
2-Cyclopropyl-3- (trifluoromethoxy) pyridine image155
A solution of 2-bromo-3- (trifluoromethoxy) pyridine (Preparation 247, 776 mg, 3.21 mmol), cyclopropylboronic acid
30 (331 mg, 3.85 mmol) and tribasic potassium phosphate (1.70 g, 8.02 mmol) in toluene (10 ml) and water (3 ml) was degassed with nitrogen for 15 minutes at 80 ° C. Palladium acetate (36 mg, 0.16 mmol) and tricyclohexyl phosphine (90 mg, 0.32 mmol) were added and the reaction mixture was vigorously stirred for 18 hours at 95 ° C under a nitrogen atmosphere. The solution was concentrated in vacuo, diluted with water (25 ml) and extracted with ethyl acetate (3 x 30 ml). The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. He
The crude material was purified by column chromatography on silica gel eluting with 10% diethyl ether in heptane to give the title compound as a colorless oil (292 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.03 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.46 ( m, 1H), 8.36 (m, 1 H) LCMS Rt = 2.51 minutes MS without ionization image156
Prepared according to Preparation 229 using tert-butyl cyclobutylcarboxylate. LCMS Rt = 2.75 minutes MS m / z 268 [MH] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (s, 9H), 1.86 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 2.76 (m, 4H), 7, 15 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.48 (m, 1H).
Preparation 250
3-Chloro-2-cyclobutylpyridine image157
Prepared according to Preparation 228 using tert-butyl 1- (3-chloropyridin-2-yl) cyclobutanecarboxylate (Preparation 249). LCMS Rt = 1.19 minutes MS m / z 168 [MH] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.92 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 2.40 (m, 4H), 4.02 (m, 1 H), 7 , 07 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H),
15 8.49 (m, 1 H).
Preparation 251
Tert-Butyl 2- (3-Chloropyridin-2-yl) -2-methylpropanoate image158
Prepared according to Preparation 229 using tert-butyl isobutyrate. 20 LCMS Rt = 1.39 minutes. MS m / z 256 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.41 (s, 9H), 1.62 (s, 6H), 7.15 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 8.46 (m, 1 H).
Preparation 252 3-Chloro-2-isopropylpyridine image159
Prepared according to Preparation 228 using tert-butyl 2- (3-chloropyridin-2-yl) -2-methylpropanoate (Preparation 251). LCMS Rt = 2.24 minutes MS m / z 156 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (d, 6H), 3.58 (m, 1 H), 7.07 (m , 1 H), 7.62 (m, 1 H), 8.47 (m, 1 H).
Preparation 253
2,3-Dicyclopropylpyridine image160
Prepared according to Preparation 48 using cyclopropylboronic acid and 2-bromo-3-chloropyridine. LCMS Rt = 0.84 minutes
10 MS m / z 160 [MH] + Preparation 254 5,6-Dicyclopropylpyridin-3-ol image161
Prepared according to Preparation 69 using 2,3-dicyclopropylpyridine (Preparation 253) at reflux with purification using column chromatography on silica gel eluting with 50% ethyl acetate in heptane. LCMS Rt = 0.91 minutes MS m / z 176 [MH] + image162
A 60% dispersion of sodium hydride in mineral oil (450 mg, 11.25 mmol) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (10 ml). The suspension was cooled to 0 ° C and 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (1.74 g, 10.35 mmol) was added for 15 minutes. The suspension was stirred 30 minutes and 2,3-dichloro-5-nitropyridine (1.50 g, 7.77 mmol) was added portionwise. The reaction was stirred at room temperature overnight and then concentrated in vacuo. The crude residue was partitioned between ethyl acetate (50 ml) and water (50 ml). The aqueous phase was extracted with acetate
25 ethyl (2 x 25 ml). The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, and concentrated in vacuo to provide the title compound as an orange oil (2.55 g, 100%). LCMS Rt = 3.48 min. MS without 1H NMR ionization (400 MHz, CDCl3): δ 6.48 (m, 1 H), 8.58 (m, 1 H), 9.00 (m, 1 H) 3-Chloro-2- were suspended (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yloxy) -5-nitropyridine (Preparation 255, 2.55 g, 7.9 mmol), image163
5 ammonium chloride (2.50 g, 46.7 mmol) and iron powder (1.70 g, 30.4 mmol) in a mixture of ethanol (10 ml) and water (3 ml). The suspension was heated for 3 hours at reflux and then allowed to cool to room temperature. The reaction mixture was filtered on a bed of Celite ™ and the bed was washed with ethanol. The filtrate was concentrated in vacuo and the crude residue was partitioned between water and ethyl acetate. The aqueous phase was separated and extracted with ethyl acetate (2 x 25 ml). The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate and
10 concentrated in vacuo. The crude residue was purified by chromatography on silica gel eluting with 50% diethyl ether in heptane to give the title compound as a light yellow oil (2.0 g, 87%). LCMS Rt = 3.24 min, MS m / z 295 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.60 (s, 2H), 6.30 (m, 1 H), 7.15 ( m, 1 H), 7.50 (m, 1 H).
15 Preparation 257
Tert-Butyl Bromobenzoate image164
To a solution of tert-butanol (30 ml) was added 4-bromobenzoic acid (4.00 g, 19.9 mmol) and dimethylaminopyridine (0.24 g, 1.99 mmol). After 1 minute di-tert-butyl carbonate (8.68 g, 218 mmol) was added, and the reaction was
20 heated at 45 ° C for 18 hours. The reaction was cooled to room temperature, stopped by the addition of an aqueous solution of HCl (0.25 M), and extracted with ethyl acetate. The extract was purified through a bed of silica (ethyl acetate: heptane, 1: 2) followed by column chromatography on silica gel eluting with 20% DCM in cyclohexane to provide the title compound as an oil. colorless (0.59 g, 10%). LCMS (4.5 min) Rt = 3.87 minutes, no mass ion observed.
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.58 (s, 9H), 7.52 (d, 2H), 7.81 (d, 2H).
Preparation 258
Tert-Butyl 4- (5-Chloro-6- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yloxy) pyridin-3-ylamino) benzoate image165
To a degassed suspension of tert-butyl 4-bromobenzoate (Preparation 257, 250 mg, 0.97 mmol), 5-chloro30 6- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yloxy) pyridine -3-amine (Preparation 256, 430 mg, 1.46 mmol) and potassium carbonate (403 mg, 2.92 mmol) in a mixture of tert-butanol (10 ml) / water (0.2 ml) Pd was added (OAc) 2 (1 mol%) and
BrettPhos (3 mol%). The mixture was heated at 110 ° C for 18 hours. After 18 hours, additional amounts of Pd (OAc) 2 (1 mol%) and BrettPhos (3 mol%) were added and the reaction was heated for 24 hours at 110 ° C. The reaction was cooled to room temperature, ethyl acetate (50 ml) and water (15 ml) were added, the phases were separated and the combined organic extracts evaporated. The crude product was purified by
5 column chromatography on silica gel, eluting with DCM in Heptane (10% to 80%), to give the title compound as an oil (0.22 g, 48%). LCMS (4.5 min) Rt = 4.13 minutes, m / z 471 M [H] + 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.50 (s, 9H), 7.05 (m, 3H) , 7.80 (m, 2H), 7.90 (s, 1 H), 8.05 (s, 1H). 19 F NMR (400 MHz, CDCl 3): δ -72 (s, 6F).
10 Preparation 259
4- (5-Chloro-6- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yloxy) pyridin-3-ylamino) benzoic acid image166
To a solution in dichloromethane (10 ml) of tert-butyl 4- (5-chloro-6- (1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yloxy) pyridin-3-ylamino) benzoate (Preparation 258 , 220 mg, 0.47 mmol) trifluoroacetic acid (2 ml) was added to
15 room temperature, and the reaction was stirred for 18 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by reverse phase chromatography eluting with acetonitrile: water (5: 95 to 95: 5) to yield the title compound as a pale yellow solid (116 mg. , 60%). LCMS (4.5 min) Rt = 3.41 minutes, m / z 415 M [H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.00-7.10 (m, 3H), 7.80 ( m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
20 Preparation 260
2- (2,2,3,3-Tetrafluoropropoxy) -3- (trifluoromethyl) pyridine image167
2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol (5.54 g, 41.31 mmol) was added to a suspension of sodium hydride (2.20 g, 55.08 mmol, 60% in mineral oil) in tetrahydrofuran (50 ml) and the reaction mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. A solution of 2-chloro-3- (trifluoromethyl) pyridine (5.00 g, 27.54 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) was then added and the mixture was heated at 40 ° C for 18 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and then slowly quenched with water. The phases were separated and the aqueous phase was further extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated. The crude product was purified by flash chromatography.
30 on silica gel eluting with 20% ethyl acetate in heptane to give the title compound as an oil (3.10 g, 41%). LCMS Rt = 2.53 minutes, m / z not detected 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.82 (t, 2H), 6.17-5.87 (m, 1H), 7.10-7 , 07 (m, 1H), 7.92 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H).
Preparation 261 2- (2,2,3,3-Tetrafluoropropoxy) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3- (trifluoromethyl) pyridine image168
2- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) -3- (trifluoromethyl) pyridine (Preparation 260, 3.06 g, 11.04 mmol) and
5 bis (pinacolato) diboro (2.52 g, 9.94 mmol) in dioxane (30 ml) and the reaction mixture was degassed. The reaction was heated to 90 ° C and then bis (1,5-cyclooctadien) di-μ-methoxydiiridium (I) (72.90 mg, 0.11 mmol) was added followed by 4,4'-di-tert. butyl-2,2'-dipyridyl (59.00 mg, 0.22 mmol) and the reaction mixture was heated for 18 hours. The reaction was cooled to 0 ° C (ice bath), then slowly quenched with methanol and the solvent evaporated. The residue was diluted with ethyl acetate, filtered through a bed of silica gel and the
The filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound (4.45 g, 100%). LCMS Rt = 3.94 minutes, m / z 404 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (s, 12H), 4.85 (t, 2H), 6.15-5, 88 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H).
Preparation 262
6- (2,2,3,3-Tetrafluoropropoxy) -5- (trifluoromethyl) pyridin-3-ol image169
Hydrogen peroxide (1.29 ml, 13.33 mmol, 35% solution) was added to a solution of 2- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) -5- (4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3- (trifluoromethyl) pyridine (Preparation 261, 4.45 g, 11.04 mmol) in methanol (50 ml) at 0 ° C (ice bath) and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After 3 hours, the reaction was stopped with 1M sodium thiosulfate solution and then
20 removed the methanol in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 30% heptane in ethyl acetate to give the title compound as an oil (2.95 g, 91%). LCMS Rt = 2.30 minutes, m / z 292 [MH]
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 4.73 (t, 2H), 5.35 (sa, 1 H), 6.13-5.87 (m, 1 H), 7.49 (d, 1H), 7.93 (d, 1 H).
Preparation 263
4-Methylphenyl 5-Chloro-4- (6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) -5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yloxy) -2-fluorobenzoate image170
6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) -5- (trifluoromethyl) pyridin-3-ol (300 mg, 1.02 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (5 ml) and then potassium carbonate (30 282 mg, 2.04 mmol) followed by ptolyl 5-chloro-2,4-difluorobenzoate (290 mg, 1.02 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was then partitioned between ethyl acetate and water, the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 30% ethyl acetate in heptane to give the title compound as a gum (483
5 mg, 85%). LCMS Rt = 4.18 minutes, m / z not detected 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.38 (s, 3H), 4.84 (t, 2H), 6.17-5.88 (m , 1 H), 6.64 (d, 1 H), 7.10 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.73 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H).
Preparation 264
Tert-Butyl 5-Chloro-4 - [(5-chloro-6-cyclopropylpyridin-3-yl) oxy] -2-fluorobenzoate image171
To a solution of tert-butyl 5-chloro-2,4-difluorobenzoate (Preparation 59, 35.7 g, 143.86 mmol) in DMSO (97.6 ml) was added 5-chloro-6-cyclopropylpyridin-3 -ol (Preparation 69, 24.4 g, 143.86 mmol) and stirred at room temperature until a solution was obtained. Potassium carbonate (49.7 g, 359.65 mmol) was added portionwise
15 maintaining the internal temperature at 15-25 ° C with a cold water jacket. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours, cold water was charged and the resulting suspension was stirred for 90 minutes. The mixture was filtered, washed with water and dried to give the title compound as a pale yellow solid (54.0 g, 94%). HPLC Rt = 8.593 minutes
20 Preparation 265
5-Chloro-4 - [(5-Chloro-6-cyclopropylpyridin-3-yl) oxy] -2-fluorobenzoic acid image172
To a solution of tert-butyl 5-chloro-4 - [(5-chloro-6-cyclopropylpyridin-3-yl) oxy] -2-fluorobenzoate (Preparation 264, 54.0 g, 135.59 mmol) in dichloromethane (270 ml) trifluoroacetic acid (30.76 ml, 406.77 mmol) was added. The
The resulting solution was heated at 45 ° C for 24 hours and concentrated under reduced pressure at 45 ° C. Tert-butyl methyl ether (100 ml) was added to the residue and the resulting suspension was stirred at room temperature for 2.5 hours, filtered, washed with tert-butyl methyl ether (20 ml) and dried to give the title compound in the form of an off-white solid (45.0 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.02-1.09 (m, 4 H), 2.48-2.58 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7, 58 (d, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.18
30 (d, 1 H) HPLC Rt = 6.485 minutes
Preparation 266
2-Bromo-3- (1,1-difluoroethoxy) pyridine image173
5
10
fifteen
twenty
25
30
35
40
3-Acetyl-2-bromopyridine (1.05 g, 5.25 mmol) in DCM (20 ml) was stirred in a plastic vial with xenon difluoride (1.78 g, 10.5 mmol) and HF / pyridine (14 ml, 160 mmol) at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with DCM (200 ml) and quenched by slow addition to saturated aqueous NaHCO3 (200 ml) containing an excess of solid NaHCO3 (10 g). The phases were separated and the aqueous one was further extracted with DCM (2 x 100 ml). The organic extracts were dried over MgSO4, filtered and concentrated in vacuo, azeotropically distilled with toluene to remove pyridine. The crude mixture was dry loaded onto silica and purified by column chromatography on silica gel eluting with heptane: EtOAc 95: 5 increasing to
70:30 to provide the title compound as a colorless oil (700 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.03 (t, 3H), 7.26 (dd, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 8.24 (dd, 1 H). LCMS Rt = 2.14 minutes, MS m / z 238 [MH] +
Preparation 267
2-Cyclopropyl-3- (1,1-difluoroethoxy) pyridine image174
2-Bromo-3- (1,1-difluoroethoxy) pyridine (Preparation 266, 700 mg, 2,948 mmol), cyclopropylboronic acid (252 mg, 2.94 mmol) and tribasic potassium phosphate (1.56 g, 7, were suspended) 35 mmol) in a mixture of toluene (100 ml) and water (20 ml), with rapid stirring. The suspension was heated to 80 ° C, and the solvent was degassed by direct bubbling of N2 gas through the suspension for 30 minutes. The reaction was then heated to 95 ° C, and tricyclohexyl phosphine (82 mg, 0.29 mmol) was added, followed rapidly by palladium acetate (33 mg, 0.15 mmol). The reaction was kept under stirring and heating at 95 ° C for 18 hours. The reaction was cooled to room temperature, and filtered through a bed of arbocel, eluting with ethyl acetate. The solvent was removed to leave a dark yellow oil. Ethyl acetate (100 ml) was added, and the organic phase was extracted with 2M HCl solution (3 x 100 ml). The organic phase was discarded. Ethyl acetate (150 ml) was added to the combined aqueous phases, and solid sodium bicarbonate was added until the aqueous phase reached pH 7. The mixture was transferred to a separatory funnel, the organic phase was removed and the aqueous phase was removed. extracted with ethyl acetate (2 x 100 ml). The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent removed to leave a yellow oil. The material was purified by column chromatography on silica gel eluting with heptane: 1: 1 ethyl acetate to give the title compound as a colorless oil (252 mg, 43%). LCMS (5.0 min) Rt = 3.13 minutes, m / z 200 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92-0.99 (m, 2H), 1.03-1 , 10 (m, 2H), 1.97 (t, 3H), 2.30-2.38 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.45 (d, 1 H) , 8.28 (d, 1 H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -64 (s, 2F).
Preparation 268
2-Cyclopropyl-3- (1,1-difluoroethoxy) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine image175
To dioxane (10 ml) were added 2-cyclopropyl-3- (1,1-difluoroethoxy) pyridine (Preparation 267, 252 mg, 1.27 mmol) and bis (pinacolato) diboro (289 mg, 1.14 mmol). The solution was degassed by bubbling N2 through the solution for 30 minutes. The solution was heated to 80 ° C, and 4,4-di-tert-butyl-2,2-dipyridyl (6.80 mg, 0.03 mmol) plus cyclooctadiene (dimethoxy) iridium dimer (I) ( 8.30 mg, 0.01 mmol). The flask was degassed with N2, and held 80 ° C for 18 hours. The reaction was cooled in an ice bath, and stopped by slow addition of methanol (20 ml) and concentrated in vacuo to provide the title compound as a red oil.
brown that was used raw (412 mg, theoretical 1.27 mmol). LCMS (5.0 min) Rt = 1.92 minutes 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95-1.12 (m, 4H), 1.32 (s, 12H), 1.98 (t , 3H), 2.30-2.40 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H).
Preparation 269
6-Cyclopropyl-5- (1,1-difluoroethoxy) pyridin-3-ol image176
A crude 2-cyclopropyl-3- (1,1-difluoroethoxy) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (Preparation 268, 412 mg , 1.27 mmol) methanol (20 ml) was added, and the solution under stirring was cooled in an ice bath. To solution 10 was added hydrogen peroxide solution (35% in water) (0.15 ml, 1.52 mmol) for 2 minutes. The solution was allowed to slowly warm to room temperature for 18 hours. The reaction was stopped by the addition of 1 M aqueous solution of sodium thiosulfate (50 ml), and stirred rapidly for 15 minutes. The organic extracts were removed in vacuo, and saturated saline solution (50 ml) was added. The aqueous phase was extracted in ethyl acetate (3 x 100 ml). The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and the
The solvent was removed to leave an orange oil. The oil was purified through a bed of silica, eluting with 1: 1 ethyl acetate: heptane to give the title compound as a white solid (155 mg, 57%). LCMS (5.0 min) Rt = 2.08 minutes, m / z 216 M [H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.88-0.99 (m, 4H), 1.95 ( t, 3H), 2.16-2.25 (m, 1 H), 7.14 (s, 1H), 7.87 (s, 1 H).
20 Preparation 270
Tert-Butyl 5-Chloro-4- (6-cyclopropyl-5- (1,1-difluoroethoxy) pyridin-3-yloxy) -2-fluorobenzoate image177
A suspension of 6-cyclopropyl-5- (1,1-difluoroethoxy) pyridin-3-ol (Preparation 269, 155 mg, 0.72 mmol), tert-butyl 5-chloro-2,4-difluorobenzoate (179 mg, 0 , 72 mmol) and potassium carbonate (299 mg, 2.16 mmol) in dimethylsulfoxide (3
25 ml) was stirred for 4 hours at room temperature. The reaction mixture was diluted with water (40 ml) and then extracted with ethyl acetate (3 x 30 ml). The organic phases were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by column chromatography on silica gel eluting with 5% diethyl ether in heptane to give the title compound as a white solid (260 mg, 81%).
30 LCMS Rt = 4.23 minutes MS m / z 444 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.02 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 2.02 (m , 3H), 2.39 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.12 (m, 1 HOUR).
Preparation 271 5-Chloro-4- (6-cyclopropyl-5- (1,1-difluoroethoxy) pyridin-3-yloxy) -2-fluorobenzoic acid image178
To a solution of tert-butyl 5-chloro-4- (6-cyclopropyl-5- (1,1-difluoroethoxy) pyridin-3-yloxy) -2-fluorobenzoate
5 (Preparation 270, 260 mg, 0.59 mmol) in dichloromethane (5 ml) trifluoroacetic acid (440 µL, 5.86 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 48 hours at room temperature and then concentrated in vacuo and the crude residue was azeotroped with methanol (2 x 25 ml). The crude material was purified by column chromatography on silica gel eluting with 50% ethyl acetate in heptane to give the title compound as a white solid (200 mg, 96%).
10 LCMS Rt = 2.67 minutes MS m / z 388 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.03 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 2.01 (m , 3H), 2.35 (m, 1 H), 6.59 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 10.44 (s, 1 H).
The following Preparations were prepared by procedures analogous to the Procedure described for Preparation 22.
Prep
Data Name
272
5-Chloro-4- (6-cyclopropyl-5 (difluoromethoxy) pyridin-3-yloxy) -2-fluorobenzoic acid LCMS Rt = 1.31 minutes MS m / z 374 [MH] +
274
5-Chloro-4- (6-cyclopropyl-5- (trifluoromethyl) pyridin3-yloxy) -2-fluorobenzoic acid LCMS Rt = 3.63 minutes MS m / z 376 [MH] +
275
5-Chloro-4- (6-cyclopropyl-5 (trifluoromethoxy) pyridin-3-yloxy) -2-fluorobenzoic acid LCMS Rt = 3.65 minutes MS m / z 392 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 1.01 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.15 (m, 1H)
276
5-Chloro-4- (5-Chloro-6-isopropylpyridin-3-yloxy) -2fluorobenzoic acid LCMS Rt = 2.27 minutes, m / z 344 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1, 27 (d, 6H), 3.57 (sept, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.29 (d, 1H ).
277
5-Chloro-4- (5-chloro-6-cyclobutylpyridin-3-yloxy) -2fluorobenzoic acid LCMS Rt = 2.75 minutes MS m / z 356 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1, 84-1.96 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.32-2.48 (m, 4H), 4.01 (quint, 1H), 6.65 ( d, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.22 (sa, 1H).
278
5-Chloro-4 - [(5,6-dicyclopropylpyridin-3-yl) oxy] -2fluorobenzoic acid LCMS Rt = 2.30 minutes MS m / z 348 [MH] +

The following Preparations were prepared by procedures analogous to the Procedure described for Preparation 23.
Prep
Data Name
279
Tert-butyl 5-Chloro-4- (6-cyclopropyl-5- (difluoromethoxy) pyridin-3-yloxy) -2-fluorobenzoate LCMS Rt = 1.31 minutes MS m / z 374 [MH] +
281
Tert-butyl 5-Chloro-4- (6-cyclopropyl-5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yloxy) -2-fluorobenzoate LCMS Rt = 3.59 minutes MS m / z 432 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.03-1.09 (m, 2H), 1.12-1.19 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 2.24-2.36 (m, 1H ), 6.57 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.36 (s, 1H).

(continuation)
Prep
Data Name
282
Tert-butyl 5-Chloro-4- (6-cyclopropyl-5- (trifluoromethoxy) pyridin-3-yloxy) -2-fluorobenzoate LCMS Rt = 4.38 minutes MS m / z 448 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.05 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 1.59 (m, 9H), 2.36 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 7 , 22 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.20 (m, 1H).
283
Tert-butyl 5-Chloro-4- (5-chloro-6-isopropylpyridin-3-yloxy) -2-fluorobenzoate LCMS Rt = 3.37 minutes MS m / z 400 [MH] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.22 (d, 6H), 1.52 (s, 9H), 3.48 (sept, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.25 ( d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.23 (d, 1H).
284
5-Chloro-4- (5-chloro-6-cyclobutylpyridin-3-yloxy) -2 tert-butyl fluorobenzoate LCMS Rt = 3.84 minutes MS m / z 412 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (s, 9H), 1.82-1.94 (m, 1H), 2.00-2.11 (m, 1H), 2.30-2.49 (m, 4H), 3 , 96 (quint, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).
285
5-Chloro-4 - [(5,6-dicyclopropylpyridin-3-yl) oxy] -2 tert-butyl fluorobenzoate LCMS Rt = 3.56 minutes MS m / z 404 [MH] +

The following Preparations were prepared by procedures analogous to the Procedure described for Preparation 58 (preceded, in the case of Preparations 290 and 291, by a procedure analogous to the Procedure described for Preparation 14).
Prep
Data Name
286
6-Cyclopropyl-5- (difluoromethoxy) pyridin-3-ol LCMS Rt = 1.68 minutes MS m / z 202 [MH] + 1 H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 0.80 (m, 4H) , 2.10-2.20 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.00-7.40 (t, 1H), 7.85 (m, 1H), 10.00 (sa , 1 HOUR).
287
6-Cyclopropyl-5- (trifluoromethyl) pyridin-3-ol LCMS Rt = 2.56 minutes MS m / z 204 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.88-1.03 (m, 4H), 2.13-2.23 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 8.07 (d, 1H).
288
5-Chloro-6- (3,3-difluorocyclobutyl) pyridine-3ol LCMS Rt = 2.02 minutes MS m / z 220 [MH] +, 218 [MH] -RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 2, 95 (m, 4H), 3.73 (m, 1H), 5.29 (sa, 1H), 7.22 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
289
6-Cyclopropyl-5- (trifluoromethoxy) pyridin-3-ol LCMS Rt = 2.91 minutes MS m / z 220 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.00 (m, 4H), 2 , 26 (m, 1H), 5.89 (bs, 1H), 7.07 (m, 1H), 8.03 (m, 1H).
290
5-Chloro-6-cyclobutylpyridin-3-ol LCMS Rt = 2.03 minutes MS m / z 184 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (m, 1H), 2.04 ( m, 1H), 2.34 (m, 4H), 3.94 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H).
291
5-Chloro-6-isopropylpyridin-3-ol LCMS Rt = 1.90 minutes MS m / z 172 [MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (d, 6H), 3.52 ( m, 1H), 7.24 (m, 1H), 8.06 (m, 1H).

The following Preparations were prepared by procedures analogous to the Procedure described for Preparation 14.
Prep
Data Name
292
3-Difluoromethoxy-2-cyclopropyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine LCMS Rt = 1.55 minutes MS m / z 230 [MH] +
293
2-Cyclopropyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3 (trifluoromethyl) pyridine LCMS Rt = 2.74 minutes No mass ion observed. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02-1.10 (m, 2H), 1.16-1.27 (m, 14H), 2.29-2.38 (m, 1H), 8 , 18 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).

(continuation)
Prep
Data Name
294
3-Chloro-2- (3,3-difluorocyclobutyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine LCMS Rt = 1.88 minutes MS m / z 248 [MH] +, 246 [MH].
295
2-Cyclopropyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3 (trifluoromethoxy) pyridine LCMS Rt = 4.13 minutes MS m / z 330 [MH] +

The following Preparations were prepared by procedures analogous to the procedure described for Preparation 9.
Prep
Data Name
296
5-Chloro-6-phenylpyridin-3-yl) oxy] 4-methylphenyl-fluorobenzoate LCMS Rt = 3.58 minutes MS m / z 468 [MH] + 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.39 (s, 3H), 6.86 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.50 (m, 4H), 7 , 77 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.49 (d, 1H).
297
4-methylphenyl LCMS Rt = 3.60 minutes MS m / z 482 [5-Chloro-4 - {[5-chloro-6- (3,3-difluorocyclobutyl) pyridin-3-yl] oxy} -2-fluorobenzoate LCMS MH] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.39 (s, 3H), 3.00 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 7 , 10 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.36 (d, 1H).


Preparation 298 (S) -5-Chloro-4 - ((5-chloro-6 - ((1,1,1-trifluoropropan-2-yl) oxy) pyridin-3-yl) oxy) -2-fluorobenzoate from tert -butyl image179
Tert-Butyl 5-Chloro-2,4-Difluorobenzoate (Preparation 59, 8.3 g, 33.4 mmol) was added to a solution of 5-chloro-6
10 [(1S) -2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy] pyridin-3-ol (Preparation 231, 16.2 g, 66.8 mmol) and potassium carbonate (27.8 g, 200 mmol) in dimethylsulfoxide (100 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours and then quenched with an aqueous solution of sodium hydroxide (1 M, 100 ml). A white precipitate formed and was collected by filtration to give the title compound as a white solid (9.2 g). LCMS Rt = 3.43 minutes, m / z 468 [MH]
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (d, 3H), 1.59 (s, 9H), 5.73 (m, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 7 , 47 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.99 (d, 1 H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -79, -108.
Preparation 299
(S) -5-Chloro-4 - ((5-chloro-6 - ((1,1,1-trifluoropropan-2-yl) oxy) pyridin-3-yl) oxy) -2-fluorobenzoic acid image180
Trifluoroacetic acid (4.4 ml, 58.7 mmol) was added to a solution of (S) -5-chloro-4 - ((5-chloro-6 - ((1,1,1trifluoropropan-2-yl) oxy ) tert-butyl pyridin-3-yl) oxy) -2-fluorobenzoate (Preparation 298, 9.2 g, 19.6 mmol) in dichloromethane (50 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours and then concentrated in vacuo. The crude mixture was purified by chromatography on silica gel, eluting with heptane: ethyl acetate (from 95: 5 to 40:60), to give the title compound as a white solid (6.9 g , 85%). LCMS Rt = 2.88 minutes, m / z 414 [M + H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.56 (d, 3H), 5.75 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -79, -105.
The ability of the compounds of formula (I) to block the Nav1.7 (or SCN9A) channel was measured using the assay described below.
Construction and maintenance of the cell line
Human Embryo Kidney (HEK) cells were transfected with an hSCN9A construct using lipofectamine reagent (Invitrogen), using conventional techniques. Cells stably expressing hSCN9A constructs were identified by their resistance to G-418 (400 µg / ml). Clone expression was systematically identified using the whole cell tension fixation technique.
Cell culture
HEK cells stably transfected with hSCN9A were maintained in DMEM medium supplemented with heat-inactivated 10% fetal bovine serum and 400 µg / ml G-418 in a 37 ° C incubator with a humidified 10% CO2 atmosphere . For HTS, the cells were collected from the flasks by trypsinization and re-seeded in an appropriate multi-well plate (usually 96 or 384 wells / plate) such that confluence would be achieved within 24 hours of the sowing. For electrophysiological studies, the cells were removed from the culture flask by brief trypsinization and seeded again on low density glass coverslips. Usually, cells are used for electrophysiological experiments within 24 to 72 hours after seeding.
Electrophysiological Registry
Cover slips containing HEK cells expressing hSCN9A were placed in a bath on the stage of an inverted microscope and perfused (approximately 1 ml / minute) with extracellular solution of the following composition: 138 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 5.4 KCI mM, 1 mM MgCl2, 10 mM glucose, and 10 mM HEPES, pH 7.4, with NaOH. The pipettes were filled with an intracellular solution of the following composition: 135 mM CsF, 5 mM CsCl, 2 mM MgCl2, 10 mM EGTA, 10 mM HEPES, pH 7.3 with NaOH, and had a resistance of 1 to 2 megaohms. The osmolarity of the extracellular and intracellular solutions was 300 mOsm / kg and 295 mOsm / kg, respectively. All records were made at room temperature (22-24 ° C) using AXOPATCH 200B amplifiers and PCLAMP software (Axon Instruments, Burlingame, CA).
The hSCN9A currents in HEK cells were measured using the full cell configuration of the zonal clamping technique (Hamill et al., 1981). The unbalanced series resistance was usually 2 to 5 megaohms and a series resistance compensation> 85% was achieved routinely. As a result, the tension errors were insignificant and no correction was applied. Current records of 20 to 50 KHz were acquired and filtered from 5 to 10 KHz.
HEK cells stably transfected with hSCN9A were visualized with Hoffman contrast optics and placed in front of a set of flow columns that emit either extracellular control solutions or contain compound. All compounds were dissolved in dimethylsulfoxide to prepare 10 mM stock solutions, which were then diluted in extracellular solution to reach the desired final concentrations. It was found that the final concentration of dimethylsulfoxide ( <0.3% dimethylsulfoxide) had no significant effect on the sodium currents of hSCN9A. The dependence of the inactivation voltage was determined by applying a series of depolarizing prepulses (8 second period with 10 mV increments) from a negative maintenance potential. Next, the voltage was immediately measured at 0 mV to assess the magnitude of the sodium current. The currents caused at 0 mV were represented as a function of the prepulse potential to allow the estimation of the voltage at which 50% of the channels were inactivated (midpoint of inactivation or V1 / 2). The compounds were tested for their ability to inhibit the hSCN9A sodium channels by activating the channel with a voltage step of 20 ms at 0 mV followed by an 8 second conditioning pre-pulse at the empirically determined V1 / 2 . The effect of the compound (% inhibition) was determined by difference in the amplitude of the current before and after the application of test compounds. To facilitate comparison, the estimated "IC-50" (ICD50) values were calculated from single-point electrophysiology data using the following equation, (concentration tested, uM) X (100% inhibition /% of inhibition). Inhibition values <20% and> 80% were excluded from the calculation.
Electrophysiological tests were performed with PatchXpress 7000 hardware and associated software (Molecular Devices Corp). All buffers and test solutions were identical to those used in conventional whole cell tension fixation experiments described above. HSCN9A cells were cultured as above for 50% -80% confluency and collected by trypsinization. The cells
5 trypsins were washed and resuspended in extracellular buffer at a concentration of 1 x 10 6 cells / ml. The on-board liquid handling facility of the PatchXpress was used to administer the cells and the application of the test compounds. The determination of the midpoint of the inactivation voltage was as described for conventional whole cell registries. The cells were then fixed with voltage to the empirically determined V1 / 2 and the current was activated by a 20 ms voltage step at 0 mV.
10 Electrophysiological tests were also performed using the IonWorks Quattro automated electrophysiological platform (Molecular Devices Corp.). The intracellular and extracellular solutions were as described above with the following changes, 120 µg / ml of amphotericin was added to the intracellular solution to pierce the membrane and allow electrical access to the cells. HSCN9A cells were cultured and collected for PatchXpress and the cells were resuspended in extracellular solution at a concentration of 1 x 106
15 cells / ml. The on-board liquid handling facility of the IonWorks Quattro was used to administer the cells and the application of the test compounds. Next, a stress protocol was applied consisting of a voltage step to completely inactivate the sodium channels, followed by a brief hyperpolarized recovery period to allow partial recovery of the inactivation of the unblocked sodium channels, followed by a depolarized test voltage stage to assess the extent of inhibition by the
20 test compound. The effect of the compound was determined based on the difference in current amplitude between the addition of the previous compound and the addition scans after the compounds.
The compounds of the Examples were tested in the tests described above and found to have the ICD50 (µM) values of Nav1.7 specified in the table below. All data is derived from the PatchXpress trial unless explicitly stated otherwise.
Ex.
CIE50 Ex. CIE50 Ex. CIE50 Ex. CIE50
one
0.16 2 0.091 3 0.041 4 0.30
5
1.0 6 NT 7 0.29 8 0.24
9
> 1 10 0.90 11 0.21 12 0.12
13
0.05 14 0.14 15 4.6 16 0.13
17
NT 18 0.97 19 NT 20> 3
twenty-one
0.030 22 0.019 23 0.039 24 0.78
25
9.8 26> 10 27 0.22 28 0.033
29
2.3 30 7.6 31 1.0 32 0.34
33
0.70 34 0.033 35 0.041 36 0.31
37
0.14 38 0.0075 39 0.025 40 0.13
41
0.19 42 0.031 43 0.011 44 0.56
Four. Five
0.11 46 0.11 47 0.68 48 3.5
49
0.76 50 0.16 51 0.27 52 0.16
53
0.26 54 0.18 55 0.048 56 0.013
57
0.094 58 0.023 59 NT 60 0.14
61
5.5 62 0.24 63 0.16 64 0.028
65
0.65 66 0.65 67 9.9 68 1.8
69
0.25 70 NT 71 1.7 72> 1
73
0.62 74 0.050 75 NT 76 0.0094
77
0.015 78 NT 79 0.15 80 1.5
81
NT 82 0.042 83> 10 84 0.85
85
> 10 86 7.2 87> 3 88> 3
89
> 3 90> 3 91 0.68 92 0.050

(continuation)
Ex.
CIE50 Ex. CIE50 Ex. CIE50 Ex. CIE50
93
0.47 94 0.83 95 0.037 96 0.073
97
1.0 98 0.012 99 0.015 100 0.072
101
0.034 102 No. Ex. 102 103 0.40 104 0.067
105
0.031 106 1.1 107 0.049 108 0.24
109
0.097 110 0.10 111 0.29 112 0.019
113
0.053 114 0.21 115 0.054 116 0.98
117
0.90 118> 1 119 0.40 120 0.66
121
0.68 122 0.25 123 0.12 124 0.64
125
0.96 126 0.47 127> 1 128 2.4
129
0.54 130 0.74 131 0.071 132 0.16
133
0.17 134 0.58 135 0.14 136 0.89
137
3.2 138 0.085 139 2.6 140 1.6
141
0.27 142 0.17 143> 1 144 0.49
145
0.81 146 0.076 147 NT 148 NT
149
NT 150 0.22 151 NT 152 NT
153
NT 154 NT 155 NT 156 NT
157
NT 158 NT 159 NT 160 NT
161
NT 162 NT 163 NT 164 NT
165
NT 166 NT 167 NT 168 NT
169
NT 170 NT 171 NT 172 NT
173
NT 174 NT 175 NT 176 NT
177
NT 178 NT 179 NT 180 232 (IW)
181
NT 182> 3 183> 323 (IW) 184 4.4
185
> 323 (IW) 186> 323 (IW) 187> 3 188 NT
189
232 (IW) 190 29.3 (IW) 191 NT 192 NT
193
2.1 194 3.1 195> 323 (IW) 196> 3
197
> 323 (IW) 198> 323 (IW) 199> 323 (IW) 200 173 (IW)
201
NT
L33
323 (IW) L34 222 (IW) L35 50.2 (IW) L36> 323 (IW)
L37
> 323 (IW) L38> 323 (IW) L43 41 (IW) L44> 323 (IW)
L47
121 (IW) L48 38.5 (IW) L51 300 (IW) L55 300 (IW)
L58
216 (IW) L61 100 (IW) L62 57.4 (IW) L64> 323 (IW)
IW = lonwork test NT = not tested

The ability of the compounds of formula (I) to block the Nav1.5 (or SCN5A) channel can also be measured using an assay analogous to that described above, but replacing the SCN9A gene with the SCN5A gene. All other conditions remain the same including the same cell line and the conditions for cell growth. The estimated IC50 values are determined in the middle of inactivation for Nav1.5. These results can be compared with the ICD50 value on the Nav1.7 channel to determine the selectivity of a given compound for Nav1.7 versus Nav1.5.

Claims (16)

REIVINDICACIONES 1. Compuesto de fórmula (I): 1. Compound of formula (I): imagen1image 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which: 5 X es O; Het1 es (i) un heteroarilo de 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno; o (ii) un heteroarilo de 6, 9 o 10 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2; Y1 e Y2 son seleccionados independientemente entre F; Cl; CN; NO2; alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido 5 X is O; Het1 is (i) a 9 or 10 membered heteroaryl comprising one to three nitrogen atoms; or (ii) a 6, 9 or 10-membered heteroaryl comprising one to three nitrogen atoms, the heteroaryl being independently substituted with one to three substituents selected from Y1 and Y2; Y1 and Y2 are independently selected from F; Cl; CN; NO2; (C1-C8) alkyl, optionally substituted 10 con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; NR7R8; alquiloxi(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R9, o, si la valencia lo permite, uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R10; fenoxi, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R10; Het2; Het2-oxi; y Het3; en el que 10 with cycloalkyl (C3-C8) and / or, if valence permits, one to eight F; cycloalkyl (C3-C8), optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; NR7R8; (C1-C8) alkyloxy, optionally and independently substituted with one to three R9, or, if valence permits, one to eight F; cycloalkyloxy (C3-C8), optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; phenyl, optionally and independently substituted with one to three R10; phenoxy, optionally and independently substituted with one to three R10; Het2; Het2-oxy; and Het3; in which 15 cicloalquiloxi(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido con uno a tres R10; R1 es alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; R2, R3, R4 son independientemente H, F, Cl u -OCH3; Cycloalkyloxy (C3-C8) may optionally be condensed with a phenyl ring or may be independently substituted with one to three R10; R1 is (C1-C6) alkyl or (C3-C8) cycloalkyl, each of which is optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; R2, R3, R4 are independently H, F, Cl or -OCH3; 20 R5es H, CN, F, Cl o R6; R6 es un grupo seleccionado entre alquilo(C1-C6) y alquiloxi(C1-C6), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; R7 y R8 son independientemente H; alquilo(C1-C8), opcional e independientemente sustituido con uno a tres R11; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; Het2 “unido por C” o R5 is H, CN, F, Cl or R6; R6 is a group selected from (C1-C6) alkyl and (C1-C6) alkyloxy, in which each group is optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; R7 and R8 are independently H; (C1-C8) alkyl, optionally and independently substituted with one to three R11; cycloalkyl (C3-C8), optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; Het2 "joined by C" or 25 Het3 “unido por C”; en los que cicloalquilo(C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo o puede estar independientemente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F y/o con uno a tres R10; o R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado, con puente, de 7 a 9 miembros; R9 es alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F o alquilo(C1-C6); Het2; o 25 Het3 "bound by C"; in which cycloalkyl (C3-C8) may optionally be condensed with a phenyl ring or may be independently substituted, if valence permits, with one to eight F and / or with one to three R10; or R7 and R8, taken together with the nitrogen atom to which they are attached, form a saturated, bridged ring of 7 to 9 members; R9 is (C1-C6) alkyloxy; (C3-C8) cycloalkyl, optionally substituted with one to three F or (C1-C6) alkyl; Het2; or 30 fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6; R10 es Cl, CN o R6; R11 es F; alquiloxi(C1-C6); cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het2 “unido por C”; o fenilo, opcional e independientemente sustituido con uno a tres R6; Het2 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros en el anillo Phenyl, optionally and independently substituted with one to three R6; R10 is Cl, CN or R6; R11 is F; (C1-C6) alkyloxy; cycloalkyl (C3-C8), optionally substituted with one to three F; Het2 "bound by C"; or phenyl, optionally and independently substituted with one to three R6; Het2 is a saturated 3 to 8 membered monoheterocycloalkyl comprising one or two ring members 35 seleccionados entre -NR12-y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono del anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo(C1-C6), alquiloxi(C1-C4)alquileno(C0-C4) y cicloalquilo(C3-C8); Het3 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CN y R6; y 35 selected from -NR12-and -O-, said monoheterocycloalkyl being optionally substituted on a ring carbon atom with one to three substituents independently selected from F, (C1-C6) alkyl, (C1-C4) alkyloxy (C0-) C4) and cycloalkyl (C3-C8); Het3 is a 5- or 6-membered heteroaryl comprising from one to three nitrogen atoms, said heteroaryl being optionally substituted with one to three substituents selected from F, Cl, CN and R6; Y 40 R12 es H, alquilo(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8), en el que alquilo(C1-C6) y cicloalquilo(C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het2 está “unido por N”, está ausente. R12 is H, (C1-C6) alkyl or cycloalkyl (C3-C8), wherein (C1-C6) alkyl and cycloalkyl (C3-C8) are optionally substituted with one to three F; or, when Het2 is "joined by N", it is absent. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Het1 es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2. 2. A compound according to claim 1 wherein Het1 is a 6-membered heteroaryl comprising one or two nitrogen atoms, the heteroaryl being independently substituted with one to three substituents selected from Y1 and Y2. 45 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en el que Het1 es un heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, estando el heteroarilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2. 3. A compound according to claim 1 or 2 wherein Het1 is a 6-membered heteroaryl comprising one or two nitrogen atoms, the heteroaryl being independently substituted with one or two substituents selected from Y1 and Y2.
4. Four.
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que Het1 es piridilo o pirimidinilo, cada uno independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2. A compound according to any one of claims 1 to 3 wherein Het1 is pyridyl or pyrimidinyl, each independently substituted with one or two substituents selected from Y1 and Y2.
5. 5.
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que Het1 es piridilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2. A compound according to any one of claims 1 to 4 wherein Het1 is pyridyl independently substituted with one or two substituents selected from Y1 and Y2.
6. 6.
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que Het1 es piridilo independientemente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Y1 e Y2 ; y en el que dicho piridilo está orientado como se muestra a continuación: A compound according to any one of claims 1 to 5 wherein Het1 is pyridyl independently substituted with one or two substituents selected from Y1 and Y2; and wherein said pyridyl is oriented as shown below:
7.7.
Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que dicho piridilo está 2-sustituido con Y1, 3-sustituido con Y2 o, cuando está disustituido, 2-sustituido con Y1 y 3-sustituido con Y2.  A compound according to claim 6 wherein said pyridyl is 2-substituted with Y1, 3-substituted with Y2 or, when disubstituted, 2-substituted with Y1 and 3-substituted with Y2.
8. 8.
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que Y1 es alquilo(C1-C8), A compound according to any one of claims 1 to 7 wherein Y1 is (C1-C8) alkyl,
123 123 imagen2image2 10 opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2. 10 optionally substituted with cycloalkyl (C3-C8) and / or, if valence permits, with one to eight F; cycloalkyl (C3-C8), optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; (C1-C6) alkyloxy, optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; cycloalkyloxy (C3-C8); or Het2. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que Y2 es F, Cl, CN, alquilo(C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo(C3-C8) y/o, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquilo(C3-C8), 9. A compound according to any one of claims 1 to 8 wherein Y2 is F, Cl, CN, (C1-C8) alkyl, optionally substituted with cycloalkyl (C3-C8) and / or, if valence permits , with one to eight F; cycloalkyl (C3-C8), 15 opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; alquiloxi(C1-C6), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; cicloalquiloxi(C3-C8); o Het2. 15 optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; (C1-C6) alkyloxy, optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; cycloalkyloxy (C3-C8); or Het2.
10. 10.
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que R1 es alquilo(C1-C4) o cicloalquilo(C3-C6). A compound according to any one of claims 1 to 9 wherein R1 is (C1-C4) alkyl or cycloalkyl (C3-C6).
11.eleven.
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que R1 es metilo o ciclopropilo.  A compound according to any one of claims 1 to 10 wherein R1 is methyl or cyclopropyl.
20 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que R2, R3 y R4 son independientemente H, F o Cl. 12. A compound according to any of claims 1 to 11 wherein R2, R3 and R4 are independently H, F or Cl. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que R5 es H; CN; F; Cl; alquilo(C1-C4), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F; o alquiloxi(C1-C4), opcionalmente sustituido, si la valencia lo permite, con uno a ocho F. 13. A compound according to any one of claims 1 to 12 wherein R5 is H; CN; F; Cl; (C1-C4) alkyl, optionally substituted, if valence permits, with one to eight F; or (C1-C4) alkyloxy, optionally substituted, if valence permits, with one to eight F. 25 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el que R5 es H, CN, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, -OCH3, -OC2H5 u -OCF3. 14. A compound according to any one of claims 1 to 13 wherein R5 is H, CN, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, -OCH3, -OC2H5 or -OCF3.
15.fifteen.
Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en el que R5 es F o Cl.  A compound according to any one of claims 1 to 14 wherein R5 is F or Cl.
16. 16.
Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable Pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt
del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, junto con uno o más excipientes 30 farmacéuticamente aceptables. thereof, as defined in any one of claims 1 to 15, together with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
17.17.
Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.  A pharmaceutical composition according to claim 16 which includes one or more additional therapeutic agents.
18.18.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso como un medicamento.  A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in any one of claims 1 to 15, for use as a medicament.
35 19. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para uso en el tratamiento de un trastorno para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7. 19. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as defined in any one of claims 1 to 15, for use in the treatment of a disorder for which a Nav1.7 inhibitor is indicated. 20. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 19 en el que el trastorno para el que está indicado un inhibidor de Nav1.7 es dolor, preferentemente dolor neuropático, nociceptivo o inflamatorio. 20. A compound for use according to claim 19 wherein the disorder for which a Nav1.7 inhibitor is indicated is pain, preferably neuropathic, nociceptive or inflammatory pain. 124 124
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ES11741280.9T Active ES2525581T3 (en) 2010-07-12 2011-06-24 N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage-dependent sodium channel inhibitors

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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2804593C (en) 2010-07-09 2015-11-24 Pfizer Limited Biphenyloxybenzensulphonamide derivatives useful as sodium channel inhibitors
WO2012004706A2 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2012004714A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Pfizer Limited Chemical compounds
US9096500B2 (en) 2010-07-12 2015-08-04 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
CA2804351A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2012007869A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
ES2532357T3 (en) 2010-07-12 2015-03-26 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as Nav1.7 inhibitors for pain treatment
US9630929B2 (en) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
BR112014010368A2 (en) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
CA2860553C (en) 2012-01-04 2016-08-23 Pfizer Limited N-aminosulfonyl benzamides
US8952169B2 (en) * 2012-05-22 2015-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
BR112015000187A2 (en) * 2012-07-06 2017-06-27 Genentech Inc benzamides substituted with n and methods of use thereof
KR102226587B1 (en) * 2013-01-31 2021-03-11 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Quinoline and quinazoline amides as modulators of sodium channels
US8877766B2 (en) * 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs
JP6096370B2 (en) 2013-03-14 2017-03-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド Substituted triazolopyridines and methods of use
CA2898680A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech,Inc. Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
EA201691085A1 (en) 2013-11-27 2017-02-28 Дженентек, Инк. SUBSTITUTED BENZAMIDES AND METHODS OF THEIR APPLICATION
EP4290892A3 (en) 2014-04-09 2024-01-24 Shifman, Orit Methods, platforms and systems for paying persons for use of their personal intelligence profile data
EP3166939B1 (en) 2014-07-07 2019-06-05 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
TWI679205B (en) 2014-09-02 2019-12-11 日商日本新藥股份有限公司 Pyrazolothiazole compounds and medicine
CN104557924B (en) * 2015-01-14 2016-05-04 福州大学 A kind of fluoro-alkyl ether copper (I) and preparation method thereof and application
CN107207430B (en) * 2015-02-04 2020-04-28 上海海雁医药科技有限公司 Heterocyclic substituted N-sulfonyl benzamide derivative, preparation method and medical application thereof
KR102412146B1 (en) 2015-02-11 2022-06-22 주식회사 아이엔테라퓨틱스 Sodium channel blockers
MA41803A (en) * 2015-03-24 2018-01-30 Almirall Sa AMINO-INDAZOLES USED AS SODIUM CHANNEL INHIBITORS
WO2016191312A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
WO2017035271A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
SG10202007787RA (en) 2015-09-28 2020-09-29 Genentech Inc Therapeutic compounds and methods of use thereof
US10227338B2 (en) * 2015-11-13 2019-03-12 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzenesulfonamides as sodium channel blockers
CN108495851A (en) 2015-11-25 2018-09-04 基因泰克公司 Substituted benzamide and its application method
BR112018067628A2 (en) * 2016-03-09 2018-12-26 Nippon Soda Co., Ltd. composed of pyridine, agricultural and horticultural fungicide, harmful organism control agent, insecticidal or acaricidal agent, and ectoparasite control agent
JP2019513714A (en) 2016-03-30 2019-05-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド Substituted benzamides and methods of use thereof
WO2018017896A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 Amgen Inc. Pyridine sulfonamides
PE20190980A1 (en) 2016-10-17 2019-07-09 Genentech Inc THERAPEUTIC COMPOUNDS AND METHODS TO USE THEM
NZ748072A (en) 2017-03-20 2020-06-26 Forma Therapeutics Inc Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
EP3601273B1 (en) 2017-03-24 2021-12-01 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
TW202000651A (en) 2018-02-26 2020-01-01 美商建南德克公司 Therapeutic compounds and methods of use thereof
EP3774801A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 F. Hoffmann-La Roche AG Fused ring hydro-pyrido compounds as sodium channel inhibitors
MA53668A (en) 2018-09-19 2021-09-15 Forma Therapeutics Inc TREATMENT OF SICKLE CELL DISEASE WITH A PYRUVATE KINASE R ACTIVATING COMPOUND
WO2020061255A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
US20220202820A1 (en) * 2019-04-16 2022-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
CN111978245A (en) * 2020-09-15 2020-11-24 上海毕得医药科技有限公司 Preparation method of 3-fluoro-2-isobutyl pyridine

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2960664D1 (en) 1978-01-19 1981-11-19 Ici Plc Diphenyl ether compounds useful as herbicides; methods of using them, processes for preparing them, and herbicidal compositions containing them
EP0023100B1 (en) 1979-07-18 1982-11-10 Imperial Chemical Industries Plc Herbicidal compositions comprising a diphenyl ether compound in admixture with another herbicide
GR71915B (en) 1979-11-27 1983-08-16 Pfizer
US4744818A (en) 1981-07-27 1988-05-17 Rhone-Poulenc Agrochimie Herbicidal N-halo-5(substituted-phenoxy or -pyridyloxy)-2-substituted benzoic acid sulfonamides and sulfamates
EP0194599A3 (en) 1985-03-14 1988-01-20 Nissan Chemical Industries Ltd. Benzamide derivatives, process for producing the same, and soil fungicides containing the same
BR8707779A (en) 1986-08-20 1989-08-15 Fmc Corp HERBICIDES
US5084085A (en) 1986-08-20 1992-01-28 Fmc Corporation Herbicidal aryloxyphenyltriazolinones and related compounds
US4845264A (en) 1987-03-05 1989-07-04 Teijin Limited Phenoxycarboxylic acid and herbicide comprising it as active ingredient
US4920133A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920130A (en) 1987-11-02 1990-04-24 Rorer Pharamceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920132A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920131A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
EP0325245B1 (en) 1988-01-19 1993-10-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
AU623546B2 (en) 1989-08-11 1992-05-14 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen compounds
US4945113A (en) 1989-09-29 1990-07-31 Uniroyal Chemical Company, Inc. herbicidal sulfonamide derivatives
KR0166088B1 (en) 1990-01-23 1999-01-15 . Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
EP0453210A3 (en) 1990-04-19 1993-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Pyridine derivatives
WO1993000332A1 (en) 1991-06-25 1993-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
GB2266527A (en) 1992-03-17 1993-11-03 Merck & Co Inc Substituted azetidinones useful in the treatment of leukemia
JPH05289262A (en) 1992-04-10 1993-11-05 Fuji Photo Film Co Ltd Silver halide color photographic sensitive material
JPH05307242A (en) 1992-04-28 1993-11-19 Fuji Photo Film Co Ltd Silver halide color photographic sensitive materiel
JP3101848B2 (en) 1992-05-15 2000-10-23 富士写真フイルム株式会社 Silver halide color photographic materials
FR2694295B1 (en) 1992-07-28 1994-09-02 Adir New peptides derived from trifluoromethyl ketones, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
AU5802894A (en) 1992-12-17 1994-07-04 Merck & Co., Inc. New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
ES2141197T3 (en) 1993-03-19 2000-03-16 Merck & Co Inc DERIVATIVES OF PHENOXYPHENYLACETIC ACID.
JPH06347968A (en) 1993-04-14 1994-12-22 Fuji Photo Film Co Ltd Silver halide photographic sensitive material
JP3503839B2 (en) 1994-05-25 2004-03-08 富士写真フイルム株式会社 Positive photosensitive composition
EP0774965A4 (en) 1994-08-08 1997-10-29 Merck & Co Inc Phenoxyphenylacetic acid derivatives
AU3642795A (en) 1994-09-27 1996-04-19 Merck & Co., Inc. Endothelin receptor antagonists for the treatment of emesis
GB9514031D0 (en) 1995-07-10 1995-09-06 Zeneca Ltd Chemical process
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
JP3519218B2 (en) 1996-08-14 2004-04-12 富士写真フイルム株式会社 Silver halide photographic material and image forming method
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
EP0995742A4 (en) 1997-06-27 2004-08-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
US6555584B1 (en) 2000-06-29 2003-04-29 Ajinomoto Co., Inc. Acylsulfonamide derivative
DE19742951A1 (en) 1997-09-29 1999-04-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylsulfamoylbenzoic acid amides, crop protection agents containing them and process for their preparation
JP2001520193A (en) 1997-10-17 2001-10-30 アヴェンティス ファーマシューティカルズ プロダクツ インコーポレイテッド Therapeutic use of quinoline derivatives
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
DE60027420T2 (en) 1999-04-28 2006-11-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh TRI-ARYL ACID DERIVATIVES AS PPAR RECEPTOR LIGANDS
EP1176958B1 (en) 1999-05-05 2004-07-28 Merck & Co., Inc. Novel catechols as antimicrobial agents
JP2001075213A (en) * 1999-09-07 2001-03-23 Fuji Photo Film Co Ltd Silver halide photographic emulsion, its manufacturing method and silver halide photographic sensitive material using the same
GB9927056D0 (en) 1999-11-17 2000-01-12 Karobio Ab Thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
NZ521225A (en) 2000-03-09 2004-08-27 Aventis Pharma Gmbh Therapeutic uses of PPAR mediators
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
UY26942A1 (en) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab PROMOTING N-ACILSULFONAMIDS OF APOPTOSIS
WO2003042150A1 (en) 2001-11-16 2003-05-22 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel bensophenone derivatives or salts thereof
WO2004018386A2 (en) 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
AU2004263179B8 (en) 2003-08-08 2011-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain
JP4898458B2 (en) 2004-02-12 2012-03-14 トランス テック ファーマ，インコーポレイテッド Substituted azole derivatives, compositions and methods of use
GB0405033D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
WO2006015158A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
PT1802579E (en) 2004-10-20 2014-02-17 Merck Serono Sa Derivatives of 3-arylaminopyridine
JP2008189549A (en) 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc Carboxylic acid derivative or its salt
JP2009057282A (en) 2005-12-19 2009-03-19 Astellas Pharma Inc Carboxylic acid derivative or salt thereof
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
EA015488B1 (en) 2006-10-18 2011-08-30 Пфайзер Продактс Инк. Biaryl ether urea compounds
ES2454966T3 (en) 2007-02-01 2014-04-14 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
JP5361857B2 (en) 2007-03-23 2013-12-04 ファイザー・リミテッド Ion channel inhibitors
CN101675040A (en) 2007-05-03 2010-03-17 辉瑞有限公司 Pyridine derivatives
CN101679262A (en) 2007-06-07 2010-03-24 安斯泰来制药株式会社 Pyridone compound
US8124610B2 (en) 2007-07-13 2012-02-28 Icagen Inc. Sodium channel inhibitors
JP5436434B2 (en) * 2007-10-11 2014-03-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
UY31468A1 (en) 2007-11-15 2009-07-17 BIS- (SULFONYLAMINE) DERIVATIVES IN THERAPY 065
TW200930369A (en) 2007-11-15 2009-07-16 Astrazeneca Ab Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy
US20090291921A1 (en) 2007-11-20 2009-11-26 Gilead Sciences, Inc. Integrase inhibitors
US20090324569A1 (en) 2007-11-21 2009-12-31 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammatory, cardiovascular and cns disorders
GB0725214D0 (en) 2007-12-24 2008-02-06 Karobio Ab Pharmaceutical compounds
US8314240B2 (en) 2008-06-23 2012-11-20 Astellas Pharma Inc. Sulfonamide compounds or salts thereof
US8107894B2 (en) 2008-08-12 2012-01-31 Raytheon Company Modular solid-state millimeter wave (MMW) RF power source
HUE025013T2 (en) 2009-01-12 2016-04-28 Pfizer Ltd Sulfonamide derivatives
JP5289262B2 (en) 2009-09-30 2013-09-11 京セラドキュメントソリューションズ株式会社 Sheet conveying apparatus, image reading apparatus and image forming apparatus provided with the same
CA2804593C (en) 2010-07-09 2015-11-24 Pfizer Limited Biphenyloxybenzensulphonamide derivatives useful as sodium channel inhibitors
WO2012004714A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Pfizer Limited Chemical compounds
WO2012004706A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Pfizer Limited Chemical compounds
ES2532357T3 (en) * 2010-07-12 2015-03-26 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as Nav1.7 inhibitors for pain treatment
WO2012007869A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
CA2804351A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
US9096500B2 (en) 2010-07-12 2015-08-04 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US8592629B2 (en) 2013-11-26
CA2801032A1 (en) 2012-01-19
JP2013532184A (en) 2013-08-15
WO2012007861A1 (en) 2012-01-19
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EP2593432B1 (en) 2014-10-22
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AR082153A1 (en) 2012-11-14
US20120010183A1 (en) 2012-01-12

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