ES2487967T3 - Compuestos amido heterocíclicos condensados con fenilo para la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas por la glucoquinasa - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (VIa):**Fórmula** o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: el anillo A es pirazinilo; L1 es-O-, -NR5, o -S-; R1, R1a, y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C>=O)-R5, -(C>=O)-O-R5, -O-(C>=O)-R5, -NR5(C>=O)-R7, -(C>=O)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6, -S(O)kNR5R6, -S(O)jalquilo (C1-C6), -O-SO2-R5, -NR5-S(O)k, -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-C10), -(CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)q(C>=O)(CR5R6)varilo (C6-C10, -(CR5R6)q(C>=O)(CR5R610 )vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)vO(CR5R6)qarilo (C6-C10), -(CR5R6)vO(CR5R6)qheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)qS(O)j (CR5R6)varilo (C6-C10), y -(CR5R6)qS(O)j (CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros; o R1 y R4, si ambos están unidos en un átomo de carbono del anillo C, juntos forman opcionalmente un anillo cicloalquilo de (3-10) miembros o un heterociclilo de (4-10) miembros; L2 es >C>=O, >C>=O-O-, -O-C>=O-, -O-C>=O-O-, -O-C>=O-NR5-, -NR5-(C>=O)-, -NR5-(C>=O)-O-, -NR5-(C>=O)-NR615 , -(C>=O)-NR5-, -O-, -NR5, -S(O)j-, -NR5SO2-, -SO2NR5-, -(C>=O)NR5SO2-, -SO2NR5(C>=O)-, o -CR5R6; R2 es H, alquilo (C1-C6), -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-C10), o -(CR5R6)vheterociclilo de (4-12) miembros; R2 es H, alquilo (C1-C6), -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-C10), -(CR5R6)vheterociclilo de (4-12)miembros, R3 es H, halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C>=O)-R5, -(C>=O)-O-R5, -O-(C>=O)-R5, -NR5(C>=O)-R7, -(C>=O)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6, -S(O)kNR5R6, -S(O)jalquilo (C1-C6), -O-SO2-R5, -NR5-S(O)k, -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-C10), -(CR5R6)v heterociclilo de (4-10) miembros,- (CR5R6)q(C>=O)(CR5R6)varilo (C6-C10), -(CR5R6)q(C>=O)(CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)vO(CR5R6)qarilo (C6-C10), -(CR5R6)vO(CR5R6)qheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)qS(O)j (CR5R6)varilo (C6-C10), o -(CR5R6)qS(O)j (CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros; cada uno de R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C1-C6), -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)parilo (C6-C10), y -(CR8R930 )pheterociclilo de (4-10) miembros; cualquier átomo de carbono del alquilo (CrC6), el cicloalquilo de (3-10) miembros, el arilo (C6-C10) y el heterociclilo de (4-10) miembros del R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 anteriores están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes R11seleccionados cada uno de forma independiente de halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, -O-R12 alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C>=O)-R8, -(C>=O)-R12, -(C>=O)-O-R8, -(C>=O)-O-R12, -O-(C>=O)-R8, -O-(C>=O)-R1235 , -NR8(C>=O)-R10, -(C>=O)-NR8R9, -(C>=O)-NR8R12, -NR8R9, -NR8R12, -NR8OR9, -NR8OR12, -S(O)kNR8R9, -S(O)kNR8R12, -S(O)jalquilo (C1-C6), -S(O)jR12, -O-SO2-R8, -O-SO2-R12, -NR8-S(O)k, -NR12-S(O)k, -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)varilo (C6-C10), -(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)q(C>=O)(CR8R9)varilo (C6-C10), -(CR8R9)q(C>=O)(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)vO(CR8R940 )qarilo (C6-C10), -(CR8R9)vO(CR8R9)qheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)qS(O)j (CR8R9)varilo (C6-C10), y -(CR8R9)qS(O)j (CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros; cualquier átomo de carbono del alquilo (CrC6), el cicloalquilo de (3-10) miembros, el arilo (C6-C10) y el heterociclilo de (4-10) miembros del R11 anterior están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes R13 seleccionados cada uno de forma independiente de halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, (CH2)vOH, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C>=O)-R8, -(C>=O)-R12, -(C>=O)-O-R8, -(C>=O)-O- R12, -O-(C>=O)-R8, -O-(C>=O)-R12, -NR8(C>=O)-R10, -(C>=O)-NR8R9, -NR8R9, y -NR8R12; cualquier átomo de nitrógeno del heterociclilo de (4-10) miembros del R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11 y R12 anteriores están cada uno opcional e independientemente sustituidos con alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C>=O)-R8, -(C>=O)-O-R8, -(C>=O)-NR8R9, -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)varilo (C6-C10), -(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)q(C>=O)(CR8R9)varilo (C6-C10, o -(CR8R9)q(C>=O)(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, cada R8, R9 y R10 son de forma independiente, H o alquilo (C1-C6).
Description
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E12158318
31-07-2014
DESCRIPCIÓN
Compuestos amido heterocíclicos condensados con fenilo para la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas por la glucoquinasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos amido condensados con fenilo de fórmula (I), a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, así como al uso de los compuestos en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por la glucoquinasa (GC), lo que conduce a una disminución del umbral de la glucosa para la secreción de insulina. Además, se predice que los compuestos disminuyen la glucosa en sangre incrementando la captación de glucosa hepática. Dichos compuestos pueden tener utilidad en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y la obesidad.
Antecedentes de la invención
En las células beta pancreáticas y las células parenquimatosas hepáticas, el principal transportador de la glucosa en la membrana plasmática es GLUT2. A concentraciones fisiológicas, la velocidad a la cual GLUT2 transporta la glucosa a través de la membrana no es limitante de al velocidad global de la captación de glucosa en estas células. La velocidad de la captación de glucosa está limitada por la velocidad de fosforilación de la glucosa en glucosa-6-fosfato (G-6-P),. catalizado por la glucoquinasa (GK). La GK tiene una Km elevada (6-10 mM) por la glucosa y no es inhibida por concentraciones fisiológicas de G-6-P. La expresión de GK está limitada a unos pocos tejidos y tipos celulares, principalmente en las células beta pancreáticas y las células hepáticas (hepatocitos). En estas células, la actividad de GK es limitante de la velocidad para el uso de glucosa y, por tanto, regula la extensión de la secreción de insulina inducida por glucosa y la síntesis de glucógeno hepático. Estos procesos son críticos en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa del cuerpo y la función de ambos está alterada en la diabetes.
Los compuestos preferidos de la presente invención son agonistas de la GK y, por consiguiente, se cree que son útiles en el tratamiento de la diabetes, la obesidad, el glaucoma, la osteoporosis, los trastornos cognitivos, los trastornos inmunitarios, la depresión, la hipertensión y enfermedades metabólicas.
El documento WO-2004/046139 describe una clase de derivados de benzofurano que se dice que son útiles en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección mediada por la glucoquinasa.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
que es un compuesto de fórmula (VIa):
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
el anillo A es pirazinilo; L1 es-O-, –NR5, o -S-; R1, R1a, y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi (C1-C6), alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-C6, -(C=O)-R5, -(C=O)-O-R5, -O-(C=O)-R5, -NR5(C=O)-R7, -(C=O)-NR5R8, -NR5R6, -NR5OR6, -S(O)kNR5R6, -S(O)j(C1-C6)alquilo C1-C6, -O-SO2-R5, -NR5-S(O)k, -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-C10), -(CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)varilo (C6-C10, -(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)vO(CR5R6)qarilo (C6-C10), -(CR5R6)vO(CR5R6)qheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)qS(O)j (CR5R6)varilo (C6-C10), y -(CR5R6)qS(O)j (CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros; o R' y R4, si ambos están unidos en un átomo de carbono del anillo C, juntos forman opcionalmente un anillo cicloalquilo de (3-10) miembros o heterociclilo de (4-10) miembros;
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L2 es >C=O, >C=O-O-, -O-C=O-, -O-C=O-O-, -O-C=O-NR5-, -NR5-(C=O)-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=O)-NR6, -(C=O)-NR5-, -O-, –NR5, -S(O)j-, -NR5SO2-, -SO2NR5-, -(C=O)NR5SO2-, -SO2NR5(C=O)-, o -CR5R6; R2 es H, alquilo C1-C6, -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-C10), o -(CR5R6)vciclilo de (4-12) miembros; R2 es H, alquilo C1-C6, -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-C10), -(CR5R6)vheterociclilo de (4-12) miembros; R3 es H, halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi (C1-C6), alquilo C1-C6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-C6, -(C=O)-R5, -(C=O)-O-R5, -O-(C=O)-R5, -NR5(C=O)-R7, -(C=O)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6, -S(O)kNR5R6, -S(O)j(C1-C6)alquilo C1-C6, -O-SO2-R5, -NR5-S(O)k, -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-C10), -(CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)varilo (C6-C10, -(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)vO(CR5R6)qarilo (C6-C10), -(CR5R6)vO(CR5R6)qheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)qS(O)j (CR5R6)varilo (C6-C10), o -(CR5R6)qS(O)j (CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros; cada uno de R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)parilo (C6-C10), y -(CR8R9)pheterociclilo de (4-10) miembros; cualquier átomo de carbono del alquilo (CrC6), el cicloalquilo de (3-10) miembros, el arilo (C6-C10) y el heterociclilo de (4-10) miembros del R1 anterior, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 están opcionalmente sustituidos de forma independiente con de 1 a 3 R" sustituyentes seleccionados cada uno de forma independiente de halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, -O-R12 alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C=O)-R8, -(C=O)-R12 , -(C=O)-O-R8, -(C=O)-O-R12 , -O-(C=O)-R8 -O-(C=O)-R12 , -NR8(C=O)-R10,-(C=O)-NR8R9, -(C=O)-NR8R12 , -NR8R9, -NR8R12 , -NR8OR9, -NR8OR12 , -S(O)kNR8R9, -S(O)kNR8R12 ,-S(O)jalquilo (C1-C6), -S(O)jR12 , -O-SO2-R8, -O-SO2-R12 , -NR8-S(O)k, -NR12-S(O)k, -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)varilo (C6-C10), -(CR8R9)vheterociclilo de (4-10)miembros, -(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)varilo (C6-C10, -(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)vO(CR8R9)qarilo (C6-C10), -(CR8R9)vO(CR8R9)qheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)qS(O)j (CR8R9)varilo (C6-C10), y -(CR8R9)qS(O)j (CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros; cualquier átomo de carbono del alquilo (CrC6), el cicloalquilo de (3-10) miembros, el arilo (C6-C10) y el heterociclilo de (4-10) miembros del R11 anterior están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes R13 seleccionados cada uno de forma independiente de halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, (CH2)vOH, alcoxi (C1-C6), alquilo C1-C6, alquenilo (C2-C6), alquinilo C2-C6, -(C=O)-R8, -(C=O)-R12 , -(C=O)-O-R8, -(C=O)-O-R12, -O-(C=O)-R8, -O-(C=O)-R12, -NR8(C=O)-R10, -(C=O)-NReR9, -NR8R9, y -NR8R12; cualquier átomo de nitrógeno del heterociclilo de (4-10) miembros del R1 anterior, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11 y R12 están cada uno opcional e independientemente sustituidos con alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C=O)-R8, -(C=O)-O-R8, -(C=O)-NR8R9, -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)varilo (C6-C10), -(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)varilo (C6-C10, o -(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, cada R8, R9, y R10 son de forma independiente, H o alquilo (C1-C6);
R12
es -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)varilo (C6-C10), o -(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros; p, q, y v son cada uno de forma independiente 0, 1, 2, 3, 4, o 5; w, n y j son cada uno de forma independiente 0, 1, o 2; k es 1 o 2; t y z son cada uno de forma independiente 1, 2, 3, o 4; el término "alquenilo", salvo que se indique de otra forma, incluye restos de alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, incluyendo los isómeros E y Z de dicho resto alquenilo; el término "alquinilo", salvo que se indique de otra forma, incluye restos de alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono; el término "cicloalquilo", salvo que se indique de otra forma, se refiere a un hidrocarburo bicíclico o tricíclico no aromático, saturado o parcialmente saturado, monocíclico o condensado, espiro o sin condensar; y el término "heterociclilo", salvo que se indique de otra forma, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado de O, S y N, con la condición de que el anillo de dicho grupo no contiene dos átomos de O o S adyacentes.
Preferentemente t es 1 o 2.
Preferentemente z es 1 o 2.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R2 es alquilo (C1-C6), -(CR5R6)varilo (C6-C10), o -(CR5R6)vheterociclilo de (4-12) miembros.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que R3 es halo, ciano, CF3, alcoxi (C1-C6), alquilo C1-C6, -(C=O)-R5, -(C=O)-O-R5, -O-(C=O)-R5, -NR5(C=O)-R7, -(C=O)-NR5R6, -NR5R6, o-NR5OR6.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que cada uno de R5 , R6 y R7 se seleccionan de forma independiente de H y alquilo (C1-C6).
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en la que cualquier átomo de carbono del alquilo (C1-C6), el cicloalquilo de (3-10) miembros, el arilo (C6-C10) y el heterociclilo de (4-10) miembros del R1 anterior, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno de forma independiente de halo, hidroxilo, ciano, -(C=O)-R8, alcoxi (C1-C6), y -S(O)j alquilo (C1-C6).
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En otra realización, la invención se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en la que L1 es-O-.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que cada uno de R1 y R4 se seleccionan de forma independiente de H y alquilo (C1-C6).
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que cada uno de R1 y R4 se seleccionan independientemente entre H, halo, -CHF2, -CH2F, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), -(C=O)-R5, -(C=O)-NR5R6, -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R8)varilo (C6-C10), y -(CR5R8)vheterociclilo de (4-10) miembros.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que R3 es H, ciano, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), -(C=O)-R5, -(C=O)-O-R5, -O-(C=O)-R5, -NR5(C=O)-R6, -(C=O)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6, o -(CR5R6)vcicloalquilo de (310) miembros.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que cada uno de R5, R6 y R7 se seleccionan de forma independiente de H y alquilo (C1-C6).
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en los que R11 se selecciona de halo, ciano, -CHF2, hidroxi, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), -(C=O)-R8, -(C=O)-R12 , -O-R'2, -(C=O)-NR8R9, -(C=O)-NR8R12 , -NR8R9, -NR8R12 , -S(O)jalquilo (C1-C6), -S(O)jR12 , -S(O)kNR8R9, -S(O)kNR8R12 , -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10)miembros, -(CR8R9)varilo (C6-C10), y -(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratar una afección que está mediada por la modulación de GK.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratar la diabetes, el síndrome metabólico, el síndrome de resistencia a la insulina, la obesidad, el glaucoma, la hiperlipidemia, la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, la osteoporosis, la tuberculosis, la aterosclerosis, la demencia, la depresión, enfermedades víricas, trastornos inflamatorios, enfermedades oftálmicos, retinopatía diabética, edema macular diabético o enfermedades en las que el hígado es un órgano diana.
Definiciones
Para los fines de la presente invención, como se ha descrito y reivindicado en el presente documento, los términos y expresiones siguientes se definen del siguiente modo:
Como se usa en el presente documento, las expresiones "que comprende", "que incluye", o "que tiene" se usan en su sentido amplio no limitante.
El término "halo", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra forma, significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra forma, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados.
El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra forma, incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, en los que el alquilo es como se ha definido anteriormente e incluye los isómeros E y Z de dicho resto alquenilo.
El término "alquinilo", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra forma, incluye restos de alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono;, en los que alquilo es como se ha definido anteriormente.
El término "alcoxi", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra forma, incluye grupos O-alquilo en los que alquilo es como se ha definido anteriormente.
El término "Me" significa metilo, "Et" es etilo, y "Ac" significa acetilo.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra forma, se refiere a un hidrocarburo bicíclico o tricíclico no aromático, saturado o parcialmente saturado, monocíclico o condensado, espiro o no condensado al que en el presente documento se hace referencia como que contiene un total de 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente 5-8 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de cicloalquilo incluyen anillos monocíclicos que tienen de 3-10 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y
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adamantilo. Ejemplos ilustrativos de cicloalquilo derivan de, a título enunciativo, los siguientes:
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra forma, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo.
La expresión "heterociclo de (4-12) miembros" o "heterociclilo de (4-10) miembros", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra forma, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado de O, S y N, en los que cada grupo heterocíclico tiene de 3-7, 6-10, o 4-10 átomos, respectivamente, en su sistema de anillo, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contiene dos átomos de O o S adyacentes. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen únicamente 3 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo condensado con benzo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 3 miembros es aziridina, un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo, un ejemplo de un anillo de 7 miembros es azepinilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, ozadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos anteriores, derivados de los grupos indicados anteriormente, pueden estar unidos a C o unidos a N, cuando esto es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido a N) o imidazol-3-ilo (unido a C). El heterocíclico de 4-7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en cualquier carbono del anillo, azufre, o átomo(s) de nitrógeno por uno o dos oxo, por anillo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico en el que 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con restos oxo es 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Otros ejemplos ilustrativos de heterocíclico de 4-7 miembros derivan de, a título enunciativo, los siguientes:
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Salvo que se indique de otra forma, el término “oxo” se refiere a =O.
5 Un "solvato" se pretende que signifique una forma de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que conserva la eficacia biológica de dicho compuesto. Ejemplos de solvatos incluyen compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO (dimetilsulfóxido), acetato de etilo ácido acético, o etanolamina,
La expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptables", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique
10 de otra forma, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los auxiliares que s epueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos b´sicos de fórmula (I) son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales acetato,
15 bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, davulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, succinato de etilo, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanlato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalaturonato, salicilato, estearato,
20 suacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiododo, y valerato.
La expresión "enfermedades en las que el hígado es un órgano diana", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique otra cosa, significa diabetes, hepatitis, cáncer de hígado, fibrosis hepática y malaria.
La expresión "síndrome metabólico", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique otra cosa, significa psoriasis, diabetes mellitus, cicatrización de heridas, inflamación, enfermedades neurodegenerativas,
25 galactosemia, enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, fenilcetonuria, hipersarcosinemia, uraciluiria de timina, sulfinuria, acidemia isovalérica, sacaropinuria, aciduria 4-hidroxibutírica, deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y deficiencia de la piruvato deshidrogenasa.
En los compuestos de fórmula (I), cuando se usan términos tales como (CR5R6)v o (CR8R9)p, R5, R6, R8 y R9 pueden variar con cada repetición de v o p. Por ejemplo, cuando v o p s 2, los términos (CR5R6)v or (CR6R9)p pueden ser
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iguales -CH2CH2-, o -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-, o cualquier número de restos similares que entran dentro del alcance de ls definiciones de R5, RB, R8 y R9.
El término "que trata", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra forma, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica el término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra forma, se refiere al acto de tratar, tal y como se ha definido “tratar” inmediatamente antes.
El término "modular" o "que modula", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la capacidad de un modulador para que un miembro de la superfamilia de esteroides/tiroides, directa (uniéndose al receptor como ligando)
o indirectamente (como precursor de un ligando o un inductor que estimule la producción de ligando de un precursor) induzca la expresión del o los genes mantenidos bajo el control de expresión hormonal, o que reprima la expresión de uno o los genes mantenidos bajo dicho control.
El término "obesidad" u "obeso", tal como se usa en el presente documento, se refiere en general a individuos que están al menos aproximadamente un 20-30 % por encima del peso promedio para su edad, sexo y altura. Técnicamente, "obeso" se define, para varones, como los individuos cuyo índice de masa corporal es superior a 27,8 kg/ m2, y para mujeres, como los individuos cuyo índice de masa corporal es superior a 27,3 kg/ m2, Los expertos en la técnica reconocen fácilmente que el procedimiento de la invención no está limitado a los que entran dentro de los criterios anteriores. Así, el procedimiento de la invención también se puede poner en práctica de forma ventajosa con individuos que se salen fuera de estos criterios tradicionales, por ejemplo, con aquellos que pueden ser propensos a obesidad.
La expresión "trastornos inflamatorios", tal como se usa en el presente documento, se refiere a trastornos tales como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, psoriasis, condrocalcinosis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, fibromialgia y caquexia,
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz·, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal, o ser humano que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro profesional.
La frase "cantidad eficaz para disminuir los niveles de glucosa en sangre", tal como se usa en el presente documento, se refiere a los niveles del compuesto suficientes para proporcionar concentraciones circulantes lo bastante altas para conseguir el efecto deseado. Dicha concentración normalmente entra dentro del intervalo de aproximadamente 10 nM a 2 mM; prefiriéndose las concentraciones en el intervalo de aproximadamente 100 nM hasta 500 nM . Como se ha indicado anteriormente, dado que la actividad de diferentes compuestos que entran dentro de la definición de fórmula
(I) como se ha indicado anteriormente puede variar considerablemente, y dado que sujetos individuales pueden presentar una amplia variación de la gravedad de los síntomas, será el profesional encargado el que determine la respuesta de un sujeto al tratamiento y que varíe las dosis de acuerdo con la misma.
La expresión "resistencia a la insulina", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la sensibilidad reducida a las acciones de la insulina en todo el cuerpo o en tejidos individuales, tales como tejido muscular esquelético, tejido miocárdico, tejido graso o tejido hepático. La resistencia a la insulina se produce en muchos individuos con o sin diabetes mellitus.
La frase " síndrome de resistencia a la insulina", tal como se usa en el presente documento, se refiere al grupo de manifestaciones que incluyen resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID), hipertensión arterial, obesidad central (visceral) y dislipidemia.
Determinados compuestos de fórmula (I) pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros y estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I), y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la invención. Con respecto a los compuestos de fórmula (I), la invención incluye el uso de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diaestereoméricas, o mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir como tautómeros. La presente invención se refiere al uso de dichos tautómeros y mezclas de los mismos.
Determinados grupos funcionales contenidos dentro de los compuestos de la presente invención pueden estar sustituidos por grupos bioisostéricos, es decir, grupos que tienen requisitos espaciales o electrónicos similares a los del grupo parental, pero que exhiben propiedades fisicoquímicas o de otro tipo diferentes o mejoradas. Ejemplos adecuados son bien conocidos para los expertos en la técnica, e incluyen, a título enunciativo, restos descritos en Patini et al., Chem. Rev, 1996, 96, 3147-3176 y las referencias citadas en él.
La invención sujeto también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la fórmula (I), salvo por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 36S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de
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dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos entran dentro del alcance de la presente invención. Determinados compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en análisis de la distribución en tejidos del fármaco o sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14. es decir, 5 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que dan como resultado mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o necesidad de una dosificación inferior y, por tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) de la presente invención puede prepararse, generalmente, llevando a cabo los
10 procedimientos divulgados en los esquemas y/o en los ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente disponible fácilmente por un reactivo no marcado isotópicamente.
Otros aspectos, ventajas, y características de la invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada y formas de realización de la invención
15 Los esquemas siguientes describen y representan vías generales para preparar ejemplos específicos de la presente invención de fórmula (I), en los que las definiciones son las proporciondas en el sumario de la invención.
Esquema A
Como se representa en el Esquema A, siguiendo los procedimientos descritos en otros lugares y conocidos por los
20 expertos en la técnica, las reacciones del éster A-1 o A-4 u otros derivados éster de los mismos con R2-X2, en los que X2 es un grupo saliente que podía ser desplazado por X1 o X1 es un grupo saliente que podía ser desplazado por X2, proporcionan el éster A-2 o A-5 u otros derivados éster de los mismos. Las reacciones del éster A-2 or A-5 u otros derivados éster de los mismos con heteroarilamina A-7 y cloruro de dimetilaluminio en diclorometano podrían generar directamente las correspondientes amidas A-3 o A-6. A-3 o A-6 también podrían obtenerse mediante hidrólisis del
25 éster A-2 o A-5 u otros derivados éster de los mismos en ácidos, y seguido de la formación de amida mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema B
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Como alternativa, como se representa en el Esquema B, el éster A-1 or A-4 u otros derivados éster de los mismos podrían acoplarse a la heteroarilamina A-7 para generar las amidas B-1 o B-2. A contInuación, se podría hacer reaccionar B-1 o B-2 ccon R2-X2 , sustituyendo grupos salientes adecuados para proporcionar A-3 y A-6, siguiendo procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Ejemplos específicos del intermedio A-1 y A-4 como se describen en los Esquemas A y B anteriores se pueden preparar usando los procedimientos tal como se describen en los esquemas siguientes:
Esquema C
Como se representa en el Esquema C, los intermedios de dihidrobenzofurano C-8 o C-9 se podrían preparar a partir de
10 3,5-dihidroxibenzoato de metilo disponible comercialmente (C-1). Siguiendo procedimientos conocidos por los expertos en la materia, la alquilación de C-1 con haluros de alquilo adecuados en condiciones básicas tales como K2CO3 or Cs2CO3 en DMF, proporciona C-2; el grupo fenol en C-2 podría protegerse mediante grupos protectores adecuados, tales como MOM o éter metílico, para proporcionar C-3 (véase Protective Groups in Organic Synthesis. Greene & Wuts, Wiley Interscience, Nueva York, 3ª edición, 1999). Reorganizaciones de C-3 en condiciones tales
15 como calentamiento en dimetilanilina dan C-4 o C-5. El tratamiento de C-4 o C-5 con ácido de Lewis tales como cloruro de circonio (IV) da dihidrobenzofurano intermedio C-6 o C-7. Siguiendo procedimientos conocidos por los expertos en la materia, los grupos protectores en C-6 o C-7 pudieron eliminarse, dando el fenol intermedio C-8 o C-9.
Esquema D
20 Como alternativa, como se representa en el Esquema D el dihidrobenzofurano intermedio C-8 podría prepararse a partir de ácido 4-bromo-3,5-dihidroxibenzoico (D-1) disponible comercialmente. Siguiendo procedimientos conocidos por los expertos en la materia, D-1 podría convertirse en su éster metílico D-2, tal como reflujo en metanol con H2SO4. catalítico. Los grupos fenol en D-2 podrían protegerse mediante grupos protectores adecuados, tales como MOM o éter metílico, para proporcionar D-3. D-3 podría acoplarse a aliltributilestaños con catalizadores adecuados tales como
25 PdCl2 con ligando de fosfina adecuado y Cul para generar D-4. D-4 podría convertirse en C-8 en condiciones ácidos, tales como reflujo en MeOH/HCl o podría convertirse en D-5mediante un procedimiento de eliminación del grupo protector, seguido de cierre del anillo, dando C-8.
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Esquema E
Como se representa en el Esquema E, los intermedios de dihidrobenzofurano E-5 podrían prepararse a partir de 3,5-dihidroxibenzoato de metilo disponible comercialmente (C-1). Siguiendo procedimientos conocidos por los 5 expertos en la materia, uno de los grupos fenol en C-1 podrían protegerse mediante grupos protectores adecuados, tales como MOM o éter metílico, para proporcionar E-1. La alquilación de E-1 con bromoacetaldehído dietilacetal en condiciones básicas tales como NaH en DMF, proporciona E-2. El calentamiento de E-2 en ácido polifosfórico y benceno genera el intermedio benzofurano E-3. El grupo protector en E-3 se podría eliminar en condiciones estándar conocidas por los expertos en la técnica para proporcionar E-4. E-4 podría someterse a condiciones de hidrogenación
10 para proporcionar dihidrobenzofurano E-5.
Esquema F
Como se representa en el Esquema F, el dihidrobenzofurano intermedio F-3 podría prepararse a partir de 2-furaldehído y succinato de dietilo disponibles comercialmente. El tratamiento de 2-furaldehído y succinato de dietilo
15 con t-butóxido potásico en reflujo con t-butanol proporciona el intermedio F-1. El tratamiento de F-1 con acetato sódico en anhídrido acético a reflujo, seguido de procesamiento acuoso y, después, sometiendo a reflujo al residuo en EtOH en presencia de K2CO3, proporciona benzofurano F-2.F-2 podría someterse a condiciones de hidrogenación para proporcionar dihidrobenzofurano F-3.
Esquema G
Como se representa en el Esquema G, los intermedios de tetrahidrobenzopirano G-3 y G-4 se podrían preparar a partir de 3,5-dihidroxibenzoato de metilo disponible comercialmente (C-1). La alquilación de C-1 con 1-bromo-3-metil-but-2-eno en condiciones básicas tales como carbonato potásico en DMF, proporciona G-1. En
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condiciones conocidas para los expertos en la materia, G-1 podría hacerse reaccionar con R2-X2, en la que X2 es un grupo saliente que podía ser desplazado por fenol en G-1, para dar G-2. El tratamiento de G-2 con montarillonita K10 proporciona los intermedios de tetrahidrobenzopirano G-3 y G-4.
Esquema H
Cuando R3 en cualquier ejemplo específico es un ácido carboxílico, como se representa en el Esquema H, H-2 podría prepararse a partir de la hidrólisis de los correspondientes ésteres en condiciones básicas tales como el tratamiento de H-1 con NaOH acuoso en THF. H-1 podría prepararse siguiendo los Esquemas A-G.
Cualquiera de los compuestos anteriores descritos en los esquemas A-H se pueden convertir en otro compuesto análogo mediante manipulaciones químicas estándar. Estas manipulaciones químicas estándar son conocidas por los expertos en la técnica e incluyen a) eliminación de un grupo protector mediante procedimientos indicados en Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda edición, John Wiley And Sons, Nueva York, 1991; b) desplazamiento de un grupo saliente (haluro, mesilato, tosilato, etc.) con una amina primaria o secundaria, tiol o alcohol para formar una amina secundaria o terciaria, tioéter o éter, respectivamente, c) tratamiento de carbamatos de fenilo (o fenilo sustituido) con aminas primarias o secundarias, para formar las correspondientes ureas como en Thavonekham, B., et al., Synthesis (1997), 10.189; d) reducción de alcoholes propargílico u homopropargílico o N-BOC protegió las aminas primarias en los correspondientes derivados de E-alílico o E-homoalílico mediante tratamiento con hidruro bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico (Red-Ai) como en Denmark, S. E.; Jones, T. K. J., Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597
o van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994), 368-370). e) reducción de alquinos en los correspondientes derivados de Z-alqueno mediante tratamiento con gas hidrógeno y un catalizador de Pd como en Tomassy, B., et. Al., Synth. Commun. (1998), 28, 1201 f) tratamiento de las aminas primarias y secundarias con un isocianato, cloruro ácido (u otro derivado de ácido carboxílico activado), cloroformiato de alquilo/arilo o cloruro de sulfonilo para proporcionar la correspondiente urea, amida, carbamato o sulfonamida; g) aminación reductora de una amina primaria o secundaria usando R1CH(O); y h) tratamiento de alcoholes con un isocianato, cloruro ácido (u otro derivado de ácido carboxílico activado), cloroformiato de alquilo/arilo o cloruro de sulfonilo para proporcionar los correspondientes carbamato, éster, carbonato o éster de ácido sulfónico.
Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos de los expertos en las técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo adecuado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros en los enantiómeros puros correspondientes. Todos estos isómeros, incluyendo las mezclas diaestereoméricas y los enantiómeros puros se consideran parte de la invención.
Los compuestos de fórmulas (I) que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, a menudo es deseable, en la práctica, aislar inicialmente el compuesto de fórmula
(I) de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente aceptable y, después, convertir simplemente esto último en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y, posteriormente, convertir la última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos base de la presente invención se preparan fácilmente mediante tratamiento del compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente al ácido orgánico o mineral elegido en un medio de disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la cuidadosa evaporación del disolvente, la sal sólida deseada se obtiene fácilmente. La sal de ácido deseada se puede precipitar en una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido orgánico o mineral adecuado.
Los compuestos de fórmula (I) que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con varios cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinos térreos y, en particular, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de la presente invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula (I). Dichas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables, como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y evapora después la solución resultante hasta sequedad, preferentemente a presión reducida. Como alternativa,
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también se pueden preparar mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado juntos y después evaporar la solución resultante hasta sequedad del mismo modo que antes. En cualquiera de los casos, preferentemente se usan cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar que la reacción finaliza y los rendimientos máximos del producto final deseado.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de otros trastornos metabólicos asociados con una alteración del uso de glucosa y la resistencia a insulina incluyen complicaciones tardías importantes de la DMNID, tal como angiopatía diabética, aterosclerosis, nefropatía diabética, neuropatía diabética, y complicaciones oculares diabéticas, tales como retinopatía, formación de cataratas y glaucoma, y muchas otras afecciones relacionadas con la DMNID, incluyendo resistencia a la insulina inducida por dislipidemia glucocorticoides, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico, obesidad, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia, e hipertensión. En cualquier dicionario médico se dispone de breves definiciones de estas afecciones, por ejemplo, en Stedman's Medical Dictionary (10ª ed.).
Formulaciones/Composiciones farmacéuticas Dosificaciones y Modos de administración
Se conocen procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo, o serán evidentes para los expertos en la técnica. . Además, los expertos en la técnica están familiarizados con las técnicas de formulación y administración. Dichos temas se tratarán en, por ejemplo, Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, edición actual, Pergamon Press; y Remington's Pharmaceutical Sciences, edición actual, Mack Publishing, Co., Easton, Pa. Estas técnicas se pueden usar en aspectos y realizaciones adecuados de los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento. Los ejemplos siguientes se proporcionan para fines ilustrativos y no están destinados a servir como limitaciones de la presente invención.
Los compuestos amino heterociclilo de fórmula (I) se pueden proporcionar en formulaciones farmacéuticas tópicas, orales y parenterales adecuadas para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la GK. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral como comprimidos o cápsulas, como suspensiones oleosas o acuosas, pastillas, trociscos, polvos, gránulos, emulsiones, jarabes o elixires. Las composiciones para uso oral pueden incluir uno o más agentes aromatizantes, edulcorantes, colorantes y conservantes con el fin de producir preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al gusto. Los comprimidos pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables como auxiliar a la fabricación de dichos comprimidos. Como es convencional en la técnica, estos comprimidos pueden estar recubiertos con un recubrimiento entérico farmacéuticamente aceptable, tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal, de modo que se proporciona una acción sostenida durante un periodo más prolongado.
Las formulaciones de uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín. También pueden estar en forma decápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen normalmente ingredientes activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa. Dichos excipientes pueden ser un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga, un agente de dispersión o humectante que puede ser una fosfatida de origen natural, tal como lecitina, un producto de condensación de óxido de etileno y ácido graso de cadena larga, por ejemplo estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno y alcohol alifático de cadena larga, tal como heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno y un éster parcial derivado de un ácido graso y hexitol, tal como monooleato de polioxietilensorbitol o anhídridos de ácido graso hexitol tales como monooleato de polioxietuilensorbitano.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo de acuerdo con procedimientos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede formularse como una suspensión en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua,, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse aceites grasos tales como ácido oleico en la preparación de sustancias inyectables.
Los compuestos de amino heterociclilo de fórmula (I) también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a aproximadamente 25ºC pero líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se funda en el recto liberando el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y otros glicéridos.
Para preparaciones de uso tópico se usan, por ejemplo, cremas, pomadas, soluciones o suspensiones de gelatina que contienen los compuestos e la presente invención son agonistas de la GK
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Los compuestos de amino heterociclilo de fórmula (I) también se pueden administrar en forma de sistemas de liberación en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de varios de fosfolípicos, tales como colesterol, estearilamina
o fosfatidilcolinas.
Los niveles de dosis de los compuestos de la presente invención son del orden de aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Una tasa de dosificación preferida es entre 30 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Se entenderá, sin embargo, el nivel de dosis específica para cualquier paciente dependerá de una serie de factores, incluyendo la actividad del compuesto concreto que se esté administrando, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la ruta de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad concreta que se está tratando. Para potenciar la actividad terapéutica de los presentes compuestos, se pueden administrar de forma concomitante con otros compuestos antidiabéticos oralmente activos, tales como sulfonilureas, por ejemplo, tolbutamida y similares.
Los ejemplos y preparaciones que se prioporcionan a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y procedimientos de preparar dichos compuestos. Debe entenderse que el alcance de la presente invención no está limitada de ningún modo por el alcance de los ejemplos y preparaciones siguientes. En los ejemplos siguientes, las moléculas con un único centro quiral, a menos que se indique de otra manera, existen como una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centror quirales, a menos que se indique de otra manera, existen como una mezcla racémica de diaestereómeros. Pueden obtenerse enantiómeros / diaestereómeros mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
La invención se describirá a continuación con referencia a los ejemplos siguientes. Estos ejemplos no deben considerarse como limitantes del alcance de la presente invención, pero servirán de modo ilustrativo.
Ejemplos
En los ejemplos descritos a continuación, salvo que se indique de otra forma, todas las temperaturas se expresan en grados centígrados y las partes y porcentajes están en peso. Los reactivos se pueden adquirir de proveedores comerciales, tales como Sigma-Aldrich Chemical Company, Acros Organics, o Lancaster Synthesis Ltd. y se pueden usar sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. El tetrahidrofurano (THF), el cloruro de metileno (CH2Cl2) y la N,N-dimetilformamida (DMF) se pueden adquirir en Aldrich en frascos con cierre seguro y se pueden usar como se reciban. Todos los disolventes se pueden purificar usando procedimientos convencionales conocidos para los expertos en la técnica, salvo que se indique de otra forma.
Las reacciones definidas a continuación se llevaron a cabo generalmente bajo presión positiva de nitrógeno o argón, o con un tubo desecador, a temperatura ambiente (a menos que se indique de otra forma), en disolventes anhidros, y los matraces de reacción estaban provistos de septos de caucho para la introducción de sustratos y reactivos mediante una jeringa. El material de vidrio se secó en un horno y/o se secó térmicamente. Se realizó cromatografía en capa fina (TLC) usando placas recubiertas previamente con gel de sílice revestido con vidrio 60 F 254 (Merck Art 5719) y la elución se realizó con las proporciones adecuadas del disolvente (v/v). Las reacciones se analizaron mediante TLC o CLEM y se finalizaron según el consumo del material de partida. La visualización de las placas de TLC se realizó con luz UV (longitud de onda 254 nM) o con un disolvente de visualización para TLC adecuado y se activaron con calor. La cromatografía en columna ultrarrápida (Still et al., J. Org. Chem. (1978) 43, 2923) se realizó usando gel de sílice 60 (Merck Art 9385) o varios sistemas de MPLC, tales como Biotage o sistemas de purificación ISCO.
Las estructuras de los compuestos de los ejemplos siguientes se confirmaron mediante uno o más de los procedimientos siguientes: espectroscopia con resonancia magnética de protones, espectroscopia de masas, y microanálisis elemental. Los espectros de resonancia magnética de protones (RMN de 1H) se determinaron usando un espectrómetro que funciona con una fuerza de campo de 300 o 400 megahertzios (MHz). Los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (ppm, δ) campo abajo de un patrón interno de tetrametilsilano. Como alternativa, Los espectros de RMN de 1H se indicaron con referencia a las señales de protones residuales en disolventes deuterados del siguiente modo: CDCl3 = 7,5 ppm; DMSO-d6 = 2,49 ppm; C6D6 =7,16 ppm; CD3OD = 3,30 ppm. Las multiplicidades se designan del siguiente modo: s, singlete, d, doblete, dd, doblete de dobletes; t, triplete; dt, doblete de tripletes; c, cuatriplete; a, ancho, m, multiplete. Las constantes de acoplamiento se expresan en hertzios (Hz). Los datos de espectros de masas (EM) se obtuvieron usando un espectrómetro de masas Agilent con ionización química APCl o ESI. Se realizaron microanálisis elementales en Atlantic Microlab Inc. y proporcionaron los resultados para los elementos indicados dentro del ±0,4 % de los valores teóricos.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención se pueden preparar de formas análogas a las descritas específicamente más adelante.
Los ejemplos y preparaciones que se proporcionan a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y procedimientos de preparar dichos compuestos. Debe entenderse que el alcance de la presente invención no está limitada de ningún modo por el alcance de los ejemplos y preparaciones siguientes. Los expertos en la técnica reconocerán que diferentes ácidos, aminas, haluros de alquilo, haluros de arilo,
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reactivos de acoplamiento y heterociclos se pueden sustituir en las descripciones siguientes para adaptar las preparaciones de una realización deseada. Los procedimientos siguientes se pueden escalar hacia arriba o hacia abajo para adecuar la cantidad del material deseado.
En los ejemplos y la memoria descriptiva, "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "Me" significa metilo, "ETOAC" o "EtOAc" significa acetato de etilo, THF significa tetrahidrofurano, y "Bu" significa butilo. Et2O significa éter dietílico. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. DMSO se refiere a dimetilsulfóxido. MTBE se refiere a metiléter terc-butílico. Otras abreviaturas incluyen: CH3OH o MeOH (metanol), EtOH (etanol), DME (dimetil éter de etilenglicol), DCM o CH2Cl2 (diclorometano o cloruro de metileno), CHCl3 (cloroformo), 1,2-DCE (1,2-dicloroetano), Ph (fenilo), TFA (ácido trifluoroacético), DIEA ( N,N-diisopropiletilamina), TEA o Et3N (trietilamina), NMM (4-metilmorfolina), HOBt (1-hidroxibenzotriazol hidrato), HATU [hexafluorofosfato de 0(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio], EDCI [1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato], DCC (diciclohexil carbodiimida), DMAP (4dimetilaminopiridina), NaOH (hidróxido sódico), KOH (hidróxido potásico), HCl (ácido clorhídrico), MgSO4 (sulfato de magnesio), Na2SO4 (sulfato sódico), NH4Cl (cloruro amónico), y NaHCO3 (bicarbonato sódico).
Todos los ejemplos que no entran dentro del alcance de la invención como se ha definido anteriormente y en las reivindicaciones se proporcionan únicamente como referencia.
Ejemplo 1: Ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico piridin-2-ilamida
Se añadió cloruro de dimetilaluminio (solución 1,0M en hexanos, 3 ml, 3,0 mmol) a una solución de 2-aminopiridina (282 mg, 3, mmol) en 1,2-diclorometano a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y, después, se añadió éster metílico de ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (1f) (108 mg, 0,30 mmol) en 1,2-diclorometano (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y cuidadosamente se inactivó con 20 % de tratrato sódico potásico tetrahidrato acuoso (5 ml), se diluyó con H2O (30 ml), se extrajo con CH2Cl2 (2x50 ml) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 50 % de EtOAc en hexano, para dar un sólido blanco (67 mg, rendimiento del 53 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3 8,39 (a s., 1H) 8,21 -8,34 (m, 2H) 7,87 -7,96 (m, 2H) 7,70 -7,81 (m, 1H) 7,04 -7,17 (m, 3 H) 6,94 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 4,97 -5,18 (m, 1 H) 3,71 (dd, J = 16,67, 8,84 Hz, 1 H) 3,19 (dd, J = 16,67, 7,58 Hz, 1 H) 3,07 (s, 3 H) 1,53 (d, J = 6,32 Hz, 3 H); CLEM para C22H20N2O5S m/z 425,10 (M+H)+; Anal. Calcd. para C22H20N2O5S • 0.2 H2O: C, 61,73; H, 4,80; N, 6,54; Hallado: C, 61,71; H, 4,81; N, 6,41.
Preparación del intermedio 1a: Éster metílico de ácido 3-aliloxi-5-hidroxi-benzoico
3,5-dihidroxibenzoato de metilo (20,9 g, 124 mmol) se disolvió en DMF (30 ml). Se añadió carbonato potásico (34,4 g, 249 mmol), seguido de bromuro de alilo (10,5 ml, 124 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se inactivó con H2O, se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las capas orgánicas se lavaron con H2O (2 x 200 ml), se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío, dando un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 20 % de EtOAc en hexano, para dar un sólido amarillo claro (10,25 g, rendimiento del 40 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,08 -7,22 (m, 2 H) 6,65 (t, J = 2,40 Hz, 1H) 5,94 -6,21 (m, 1 H) 5,73 (s, 1 H) 5,42 (dd, J = 17,18, 1,52 Hz, 1 H) 5,31 (dd, J = 10,48, 1,39 Hz, 1 H) 4,55 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 3,91 (s, 3 H); CLEM para C14H12O4 m/z 209,0 (M+H)+
Preparación del intermedio 1b Éster metílico de ácido 3-aliloxi-5-metoxi-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 3-aliloxi-5-hidroxi-benzoico (1a) (10,25 g, 49,2 mmol) en DMF (30 ml) se añadió yoduro de metilo (3,67 ml, 59,1 mmol) y K2CO3 (13,6 g, 98,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 2 horas se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se inactivó H2O (150 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x
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150 ml). Las capas orgánicas se lavaron con H2O (2 x 150 ml), se secaron con MgSO4 y se concentraron dando un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 10 % de EtOAc en hexano, para dar un aceite incoloro (9,63 g, rendimiento del 88 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,11 -7,24 (m, 2 H) 6,68 (t, J = 2,40 Hz, 1H) 5,91 -6,17 (m, 1H) 5,38 -5,51 (m, 1 H) 5,31 (dd, J = 10,48, 1,39 Hz, 1H) 4,52 -4,61 (m, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H); CLEM para C12H14O4 m/z 223,0 (M+H)+
Preparación del intermedio 1c: Mezcla de éster metílico de ácido 2-alil-3-hidroxi-5-metoxi-benzoico y éster metílico de ácido 4-alil-3-hidroxi-5-metoxi-benzoico
y
Se añadió éster metílico de ácido 3-aliloxi-5-metoxi-benzoico (1b) (8,63 g, 38,8 mmol) a dimetilanilina (20 ml). La mezcla se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se inactivó con HCl 1N (200 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 5-20 % de EtOAc en hexanos, dando una mezcla de éster metílico de ácido 2-alil-3-hidroxi-5-metoxi-benzoico y éster metílico de 4-alil-3-hidroxi-5-metoxibenzoico como un sólido amarillo claro (5,1 g, rendimiento del 50 %) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (s, 1 H) 7,17 (s, 1H) 6.98 (d, J=2,53 Hz) 6,60 (d, J=2,53 Hz) 5,85 -6,13 (m) 5,58 (s) 5,66 (s), 5,11 (s, 5,07 -5,09 (m) 3,91 (s) 3,88 (s) 3,86 (s) 3,79 (s) 3,68 (d, J=5,81 Hz) 3,48 (d, J = 5,81 Hz), CLEM para C12H14O4 m/z 223,0 (M+H)+
- Preparación
- del intermedio 1d: Mezcla de éster metílico de ácido
- metoxi-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
- y y éster metílico de ácido
- 6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico
y
cloruro de circonio (IV) (4,83 g, 20, mmol) se añadió a una mezcla de éster metílico de ácido 2-alil-3-hidroxi-5-metoxi-benzoico y éster metílico de 4-alil-3-hidroxi-5-metoxi-benzoico (1c) (3,84 g, 17.3 mmol) en CH2Cl2 (60 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C y se calentó hasta la temperatura ambiente durante la noche, se inactivó con H2O (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml). se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 5-10 % de EtOAc en hexanos, dando una mezcla de 6-metoxi-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxilato de metilo y 4-metoxil-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxilato de metilo (1:1) como un aceite incoloro (1,91 g, rendimiento del 22 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,11 (d, J=16,17 Hz) 7,03 (d, J=2,53 Hz) 6,54 (d, J=2,27 Hz) 4,92 -5,03 (m) 3,86 3,91 (m) 3,81 (s) 3,59 (dd, J = 16,93, J=8,84 Hz) 3,30 (dd, J = 16,29, J=8,97 Hz) 3,05 (dd, J = 16,80, J=7,45 Hz) 2,77 (dd, J = 16,17, 7,33 Hz) 1,59 (s) 1,47 (d, J = 6,32 Hz), CLEM para C12H14O4 m/z 223,0 (M+H)+
Preparación del intermedio 1e: Éster metílico de ácido 6--hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico
2,6-Lutidina (2.64 ml, 22,7 mmol) y BBr3 (22,7 ml, 22,7 mmol, solución 1,0 M en CH2Cl2) se añadió a una mezcla de éster metílico de ácido 4-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico y éster metílico de ácido 6-metoxi-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1d) (1,68 g, 7,58 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C y se calentó hasta la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó H2O (80 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 80 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 20-30 % de EtOAc en hexano, para dar un sólido marrón claro (366 mg, rendimiento del 23 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,99 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,49 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 5,46 (s, 1H) 4,86 -5,07 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,57 (dd, J = 16,93, 8,84 Hz, 1 H) 3,03 (dd, J = 16,93, 7,33 Hz, 1 H) 1,46 (d, J = 6,32 Hz, 3 H); CLEM para C11H12O4 m/z 209,0 (M+H)+
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Preparación del intermedio 1f: Éster metílico de ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico
4-fluorofenil metilsulfona (307 mg, 1,76 mmol) y Cs2CO3 (1,15 g, 3,52 mmol) se añadieron a una solución de éster
5 metílico del ácido 6-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (1e) (366 mg, 1,76 mmol) en DMF (8 ml). La mezcla se calentó hasta 120°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con H2O (2 x 80 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 40 % de EtOAc en hexano, para dar un sólido marrón claro (360 mg, rendimiento del 55 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 -7,93 (m,
10 2 H) 7,18 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,04 -7,14 (m, 2 H) 6,67 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 4,94 -5,17 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,68 (dd, J = 17,43, 8,84 Hz, 1 H) 3,13 (dd, J = 17,43, 7,58 Hz, 1 H) 3,07 (s, 3 H) 1,51 (d, J = 6,32 Hz, 3 H); ); CLEM para C18H18O6 m/z 363,0 (M+H)+
Ejemplo 2: Ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida
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El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir del éster metílico de ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (1f), dando un sólido blanco (92 mg, rendimiento del 46 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (a. s., 1 H) 8,20 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,10 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 7,86 -7,96 (m, 2 H) 7,57 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1H) 7,09 -7,14 (m, 2 H) 6,93 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 2,02 Hz,
20 1H) 4,93 -5,19 (m, 1 H) 3,70 (dd, J = 16,80, 8,97 Hz, 1 H) 3,18 (dd, J = 16,93, 7,58 Hz, 1 H) 3,07 (s, 3 H) 2,32 (s, 3 H) 1,52 (d, J = 6,32 Hz, 3 H); CLEM para C23H22N2O5S m/z 439,1 (M+H)+; Anal. Calcd. para C23H22N2O5S: C, 63,09; H, 5,06; N, 6,39; Hallado: C, 62,90; H, 5,06; N, 6,32.
Ejemplo 3: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida
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El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir del éster metílico de ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (3f), dando un sólido blanco (71 mg, rendimiento del 65 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (s, 1 H) 8,22 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 7,93 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,10 (s, 2 H) 3,09 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 2,32 (s, 3 H) 1,51 (s,
30 6 H); CLEM para C24H24N2O5S m/z 453,10 (M+H)+; Anal. Calcd. para C24H24N5O5S^ 0.3 CH2Cl2: C, 61,06; H, 5,19; N, 5,86; Hallado: C, 60,97; H, 5,07; N, 5,94.
Preparación del intermedio 3a: Éster metílico de ácido 3-hidroxi-5-(2-metil-aliloxi)benzoico
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El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1a, a partir de 3,5-dihidroxibenzoato (15,0 g, 89,2 mmol), se añadió carbonato potásico (24,7 g, 178,4 mmol) y 3-bromo-2-metil-propeno (9,0 ml, 89,2 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 15 % de EtOAc en hexanos, dando un sólido amarillo claro (7,80 g, rendimiento del 39 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,13 -7,22 (m, 2 H) 6,66 (t, J = 2,27 Hz, 1 H) 5,81 (s, 1H) 5,06 -5,16 (m, 1H) 4,93 -5,04 (m, 1 H) 4,44 (s, 2 H) 3,91 (s, 3H) 1,68 -1,94 (m, 3 H); CLEM para C12H14O4 m/z 223,10 (M+H)+
Preparación del intermedio 3b: Éster metílico de ácido 3-metoxi-5-(2-metil-aliloxi)benzoico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1b, a partir de éster metílico de ácido 3-metoxi-5-(2-metil-aliloxi)benzoico (3a) (7,80 g, 35,0 mmol), yoduro de metilo (2,60 ml, 42,0 mmol) y K2CO3 (9,67 g, 70,0 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna eluyendo con 10 % de EtOAc en hexanos dio un aceite incoloro (7,54 g, rendimiento del 91 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 -7,22 (m, 1H) 7,18 -7,20 (m, 1 H) 6,68 (t, J = 2,27 Hz, 1 H) 5,11 (s, 1 H) 5,01 (s, 1 H) 4,46 (s, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 1,84 (s, 3 H); CLEM para C13H16O4 m/z 237,10 (M+H)+
Preparación del intermedio 3c: Mezcla de éster metílico de ácido 3-hidroxi-5-metoxi-2(2-metilalil)-benzoico y éster metílico de ácido 3-hidroxi-5-metoxi-4-(2-metil-alil)-benzoico
y
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1c, a partir de éster metílico de ácido 3-metoxi-5-(2-metil-aliloxi)benzoico (3b) (7,54 g, 32,0 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna eluyendo con 5-20 % de EtOAc en hexanos dio una mezcla de éster metílico de ácido 3-hidroxi-5-metoxi-2.(2-metil-alil)-benzoico y éster metílico del ácido 3-hidroxi-5-metoxi-4-(2-metil-alil)-benzoico como un aceite incoloro (4,80 g, rendimiento del 64 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,11 -7,24 (m) 7,02 (d, J=2,27 Hz) 6,68 (t, J=2,40 Hz) 6,51 (d, J=2,27 Hz) 5,10 (s) 5,00 (s) 3,91 (s) 3,88 (s) 3,83 (s) 3,80 (s) 3,26 (s) 1,83 (s) 1,47 (s); CLEM para
- C13H16O4 m/z 237,10 (M+H)+
- Preparación del intermedio 3d: Mezcla metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico 6-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico
- de y éster éster metílico metílico de de ácido ácido
y
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1d, a partir de cloruro de circonio
(IV) (3,03 g, 11,0 mmol) y una mezcla de 2-alil-3-hidroxi-5-metoxi-benzoato de metilo y 2-alil-3-hidroxi-5-metoxibenzoato de metilo5-metoxibenzoato (3c) (2.5 g, 13,0 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna eluyendo con 5-10 % de EtOAc en hexanos dio una mezcla de éster metílico de ácido 4-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico y éster metílico de ácido 6-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2:1) como un aceite incoloro (1,74 g, rendimiento del 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,12 -7,07 (m) 7,03 (d, J=2,27 Hz) 6,52 (d, J=2,27 Hz) 3,90 (s) 3,87 (s) 3,81 (s) 3,27 (s) 2,97 (s) 1,49 (s) 1,48 (s); CLEM para C13H16O4 m/z 237,10 (M+H)+
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Preparación del intermedio 3e: Éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
A la mezcla de éster metílico de ácido metoxi-2,2-dimetil-2,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico y éster metílico de ácido 6-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (3d) (1,74 g, 7,36 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió BBr3 (22,0 ml, 22 mmol, solución 1,0M en CH2Cl2). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 6 horas se inactivó con H2O (100 ml), se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml), se secó con MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 10 % de EtOAc en hexanos, dando un sólido amarillo (171 mg, rendimiento del 10 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,15 (s, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 5,87 (s, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,00 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C12H14O4 m/z 223,0 (M+H)+
Preparación del intermedio 3f: Éster metílico de ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de 4-fluorofenil metilsulfona (115 mg, 0,77 mmol), Cs2CO3 (507 mg, 1,54 mmol), y 6-hidroxil-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxilato de metilo (3e) (171 mg, 0,77 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna eluyendo con 15-40 % de EtOAc en hexanos dio un sólido marrón claro (230 mg, rendimiento del 79 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 -7,94 (m, 2 H) 7,09 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,05 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 6,66 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,07 (s, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,33 (s, 6 H); CLEM para C19H20O6 m/z 377,10 (M+H)+
Procedimiento alternativo para preparar el intermedio 3e:
Preparación del intermedio 3g: Éster metílico de ácido 4-bromo-dihidroxibenzoico
A una solución de ácido 4-bromo-3,5-dihidroxibenzoico (13,89g, 59,6 mmol) en metanol (50 ml) se añadió H2SO4 (concentrado, 1 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se inactivó con H2O (500 ml) y se extrajo con 10 % de MeOH en CH2Cl2 (5 x 500 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, dando un sólido blanco (14,8 g, rendimiento del 100 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,47 (s, 2 H) 7,00 (s, 2 H) 3,80 (s, 3 H); CLEM para C8H7O4 m/z 249,10 (M+H)+.
Preparación del intermedio 3h: Éster metílico de ácido 4-bromo-3,4-bis-metoximetoxi-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 4-bromo-3,5-dihidroxi-benzoico (3g) (3,05 g, 12,3 mmol) en DMF (60 ml) se añadió NaH (1,47g, 40 mmol, 60 % en aceite mineral). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 minutos y después se añadió éter clorometilmetílico (2,80 ml, 36,9 mmol). La mezcla se agitó a 0 ºC y después se calentó hasta la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se inactivó H2O (150 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con H2O (2 x 150 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 5 % de EtOAc en hexano, para dar un sólido blanco
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(2,76 g, rendimiento del 67 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (s, 2 H) 5,32 (s, 4 H) 3,91 (s, 3 H) 3,54 (s, 6 H); CLEM para C12H15O6 m/z 335,0 (M+H)+.
Preparación del intermedio 3i: Éster metílico de ácido 3,5-bis-metoximetoxi-4-(2-metil-alil)-benzoico
A una solución de éster metílico del ácido 4-bromo-3,5-bis-metoximetoxibenzoico (3h) (3,10 g, 9,25 mmol) en DMF (2 ml) se añadió CsF (2,80 g, 18,4 mmol), CuI (200 mg, 1,05 mmol), PdCl2 (200 mg, 1,12 mmol), 2-metilaliltributilestaño (3,80, 11,0 mmol) y PtBu3 (220 mg, 1,09 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se calentó hasta 45ºC durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite, se inactivó con H2O (100 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 5 % de EtOAc en hexano, para dar el producto deseado como un aceite marrón (3,6 g) que contenía impurezas de estaño. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 -7,46 (m, 2 H) 5,22 (s, 1H) 4,61 -4,76 (m, 1H) 4,38 -4,55 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,47 (s, 1H) 3,42 -3,45 (m, 2 H) 1,80 (s, 3 H); CLEM para C6H22O6 m/z 311,10 (M+H)+
Preparación del intermedio 3e: Éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
A una solución de éster metílico del ácido 3,5-bis-metoximetoxi-4-(2-metil-alil)-benzoico (3l) (3,6 g, 9,02 mmol) en metanol (5 ml) se añadieron 1,3 ml de HCl acuoso concentrado. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 1 hora, se inactivó con H2O (100 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 5 % de EtOAc en hexanos, dando un sólido amarillo claro (1,08 g, rendimiento del 54 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,12 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 5,63 (s, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,00 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C12H14O4 m/z 223,10 (M+H)+
Ejemplo 4: Ácido 5-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido 5-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-benzofuran-7-carboxílico (4e). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,63 (s, 1 H) 7,88 (d, J =8,84Hz,2H)7,81(d,J=2,53Hz,1H)7,38(d,J=2,53Hz,1H)7,33(d,J=2,27Hz,1H)7,08(d,J =8,84Hz,2H) 6,86 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,52 (s, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,06 (s, 3 H) 2,62 (s, 3 H); CLEM para C21H19N3O5S m/z 426,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C21H19N3O5S: C, 59,28; H, 4,50; N, 9,88; Hallado: C, 59,11; H, 4,38; N, 9,80.
Preparación del intermedio 4a: Éster metílico de ácido 2-aliloxi-5-metoxi-benzoico
K2CO3 (4,64 g, 33,6 mmol) y bromuro de alilo (1,56 ml, 18,5 mmol) se añadieron a una solución del 2-hidroxi-5-metoxibenzoato de metilo (2,5 ml, 16,8 mmol) en DMF (400 ml), La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 1 hora. y después se inactivó con H2O (80 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml). Las capas orgánicas se lavaron con H2O (150 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 5-10 % de EtOAc/hexano, para dar un aceite incoloro (3,07 g, 82 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 (d, J = 3,28 Hz, 1H) 6,98 -7,03 (m, 1H) 6,90 -6,94 (m, 1H) 6,01 -6,11 (m, 1H) 5,44 -5,51 (m,
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1H) 5,25 -5,31 (m, 1 H) 4,57 (td, J = 3,28, 1,52 Hz, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H),
Preparación del intermedio 4b: Éster metílico de ácido 3-alil-2-hidroxi-5-metoxi-benzoico
La solución de éster metílico del ácido 2-aliloxi-5-metoxi-benzoico (4a) (3,07 g, 13,8 mmol) en DMF (1 ml) se calentó
5 hasta 200ºC durante la noche. La mezcla se inactivó con H2O (80 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 10 % de EtOAc/hexano, para dar un aceite de color amarillo claro (1,48 g, 48 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (d, J = 3,28 Hz, 1 H) 6,99 (d, J = 3,28 Hz, 1H) 5,95 -6,06 (m, 1H) 5,04 -5,16 (m, 2 H) 3,95 (s, 3 H) 3,78 (s, 3H) 3,38 -3,45 (m, 2 H)
10 Preparación del intermedio 4c: Éster metílico de ácido 5-metoxi-2-metil-benzofuran-7-carboxílico
A una solución de éster metílico del ácido 3-alil-2-hidroxi-5-metoxi-benzoico (4b) (1,48 g, 6,66 mmol) en DMF (30 ml) se añadió Cu(OAc)2 (3,63 g, 19,98 mmol), LiCl (847 mg, 19.98 mmol) en H2O (1 ml) y PdCl2 (24 mg, 0,133 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, se inactivó con H2O (100 ml) y NH4OH (5 ml) y se extrajo con EtOAc (100
15 ml). La capa orgánica se lavó con H2O (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 10-15 % de EtOAc/hexano, para dar un aceite incoloro (1,48 g, 48 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 6,36 (s, 1 H) 4,00 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 2,51 (s, 3 H)
Preparación del intermedio 4d: Éster metílico de ácido 5-hidroxi-2-metil-benzofuran-7-carboxílico
BBr3 (10 ml, 10,08 mmol, 1,0 M en CH2Cl2) se añadió gota a gota a una solución de éster metílico de ácido 5-metoxi-2-metil-benzo-furan-7-carboxílico (4c) (951 mg, 4,31 mmol) y 2,6-lutidina (1,17 ml, 10,08 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) a 0°C. La mezcla se agitó y se calentó hasta TA durante la noche. La mezcla se inactivó con H2O (60 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El
25 residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 5 % de CH3OH/CH2Cl2, dando un sólido blanco (746 mg, 83 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 6,33 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 5,50 (s, 1 H) 4,00 (s, 3 H) 2,49 (d, J = 1,01 Hz, 3 H).
Preparación del intermedio 4e: Éster metílico de ácido 5-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-benzofuran-7-carboxílico
Cs2CO3 (2,36 g, 7,24 mmol) y 4-fluorofenilsulfona (631 mg, 3,62 mmol) se añadieron a una solución de éster metílico del ácido 5-hidroxi-2-metil-benzofuran-7-carboxílico (4d) (746 mg, 3,62 mmol) en DMF (5 ml). La solución se calentó
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hasta 120ºC durante la noche y después se enfrió hasta la TA. Después, la mezcla se inactivó con H2O (80 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 4 % de CH3OH/CH2Cl2, dando un aceite de color marrón (1,2 g, 92 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 2H) 7,86 -7,90 (m, 1 H) 7,58 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,05 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 6,44 (s, 1 H) 3,99 (s, 3 H) 3,05 (s, 3 H) 2,56 (s, 3 H); CLEM para C16H16O6 m/z 361,00 (M+H)+
Ejemplo 5: 5-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-benzofuran-7-carboxílico piridin-2-ilamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido 5-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-benzofuran-7-carboxílico (4e). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,85 (s, 1H) 8,38 -8,45 (m, 2H) 7,87 -7,92 (m, 2 H) 7,82 (d, J = 2,53 Hz, 1H) 7,75 -7,81 (m, 1 H) 7,41 (d, J = 2,53 Hz, 1H) 7,07 -7,14 (m, 3 H) 6,54 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 3,07 (s, 3 H) 2,66 (s, 3 H); CLEM para C22H18N2O5S m/z 423,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C22H18N2O5S • 0.15 H2O: C, 62,15; H, 4,34; N, 6,59; Hallado: C, 62,02; H, 4,15; N, 6,69.
Ejemplo 6: Ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,3-dihidobenzofuran-4-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de una mezcla de éster metílico de ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico y éster metílico de ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-benzofuran-4-carboxílico (6f), dando un sólido blanco (66 mg, rendimiento del 16 %). RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,05 (s, 1 H) 8,25 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7.91 (m, 2 H) 7,60 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1H) 7,11 -7,17 (m, 2 H) 7,00 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 6,69 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 4,71 (t, J = 8,72 Hz, 2 H) 3,58 (t, J = 8,72 Hz, 2H) 3,06 -3,09 (m, 3 H) 2,32 (s, 3 H); CLEM para C22H20N2O5S m/z 425,10 (M+H)+; Anal. Calcd. para C22H20N2O5S. 0,5AcOH C, 60,38; H, 4,91; N, 6,04; Hallado: C, 60,28; H, 4,90; N, 6,12.
Preparación del intermedio 6a: Éster metílico de ácido 3-hidroxi-5-metoxi-benzoico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1a, a partir de yoduro de metilo (6,44 ml, 104 mmol), K2CO3 (28,8g, 208,15 mmol), y 3,5-hidroxibenzoato de metilo (17,5 g, 64 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 15 % de EtOAc en hexanos, dando un sólido amarillo claro (7,51 g, rendimiento del 40 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 (dd, J = 4,80, 2,27 Hz, 2 H) 6,63 (t, J = 2,27 Hz, 1 H) 5,36 (s, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H).
Preparación del intermedio 6b: Éster metílico de ácido 3-(2,2-dietoxietoxi)-5-metoxi-benzoico
A una suspensión de hidruro sódico (708 mg, 17,7 mmol, 60 % en aceite mineral) en DMF anhidro (10 ml) se añadió 3-hidroxi-5-metoxi-benzoato de metilo (6a) (2,15 g, 11,8 mmol) a 0 °C. Una vez cesada la evolución de hidrógeno, se añadió bromoacetilaldehído dietilacetal (2,22 ml, 14,75 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 160 ºC durante una noche. La mezcla se vertió en hielo/agua, se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml), se secó con MgSO4, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (10 % de EtOAc en hexanos), dando un aceite amarillo claro (1,95 g,
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rendimiento del 55 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 -7,23 (m, 2H) 6,66 -6,71 (m, 1H) 4,80 -4,86 (m, 1 H) 4,03 (dd, J = 5,05, 1,52 Hz, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 3,82 (s, 3H) 3,73 -3,80 (m, 2H) 3,59 -3,69 (m, 2H) 1,21 -1,28 (m, 6 H); CLEM para C15H22O6 m/z 299,10 (M+H)+
Preparación del intermedio 6c: Éster metílico de ácido 6-metoxi-benzofuran-4-carboxílico
El éster metílico de ácido 3-(2,2-dietoxietoxi)-5-metoxi-benzoico (1,95 g, 6,53 mmol) se añadió a una solución de ácido polifosfórico (1,47 g) en benceno (10 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 2 hora, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (5 % de EtOAc en hexanos), dando un sólido amarillo claro (840 mg, rendimiento del 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 2,27 Hz, 1 H)7,26(d,J =2,02 Hz, 1 H)7,25 (d,J = 2,27Hz, 1 H) 3,99 (s,3 H) 3,90 (s,3 H).
Preparación del intermedio 6d: Éster metílico de ácido 6-hidroxi-benzofuran-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1e, a partir de 2,6-Lutidina (1,42 ml, 12,2 mmol), BBr3 (12,2 ml, 12,2 mmol, 1,0 M en CH2Cl2) y éster metílico de ácido 6-metoxi-benzofuran-4-carboxílico (6c) (840 mg, 4,07 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (10-15 % de EtOAc en hexanos) dando un sólido amarillo claro (350 mg, rendimiento del 45 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J = 3,28, 2,27 Hz, 2 H) 5,66 (s, 1 H) 4,00 (s, 3 H).
Preparación del intermedio 6e: Éster metílico de ácido 6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico
A una solución de éster metílico del ácido 6-hidroxi-benzofuran-4-carboxílico (6d) (354 mg, 1,82 mmol) in EtOAc se añadió ácido acético (1 ml) y Pd sobre carbono (40 mg). La mezcla de reacción se agitó en gas hidrógeno con globo durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró, dando un sólido amarillo claro que se usó sin purificación adicional. La CLEM y la RMN mostraron que era una mezcla de éster metílico de ácido 6-hidroxi-benzofuran-4-carboxílico y éster metílico de ácido 6-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (2:1). RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,02(d,J =2,27Hz,2H)6,53(d,J=2,27Hz,1H)4,61(t,J=8,72Hz,2H)3,90(s,3H)3,44
- (t, J = 8,72 Hz, 2 H).
- Preparación del intermedio 6f: Mezcla 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-4-carbox6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-benzofuran-4-carboxílico
- de ílico y éster éster metílico metílico de de ácido ácido
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de 4-fluorofenil metilsulfona (269 mg, 1,55 mmol), Cs2CO3 (1,01 g, 3,01 mmol), y una mezcla de éster metílico de ácido 6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico (6e) y éster metílico de ácido 6-hidroxi-benzofuran-4-carboxílico (6d) (mezcla 2:1, 300 mg, 1,55 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 30 %
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de EtOAc en hexanos, dando un sólido amarillo claro (230 mg, rendimiento del 79 %) como mezcla de éster metílico de ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico y éster metílico de ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-benzofuran-4-carboxílico (1:4:!). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 -7,94 (m) 7,76 (dd, J = 14,53, CDCl3) δ 7,44 -7,53 (m) 7,39 (d, J=1,52 Hz) 7,18 -7,22 (m) 7,07 -7,13 (m) 6,67 -6,72 (m) 4,69 (t, J=8,84 Hz) 3,95 -4,01 (m) 3,87 -3,92 (m) 3,56 (t, J=8,84 Hz) 3,05 -3,09 (m).
Ejemplo 7: Ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-benzofuran-4-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de una mezcla de éster metílico de ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico y éster metílico de ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-benzofuran-4-carboxílico (6f), dando un sólido blanco (6f)., La purificación mediante cromatografía en fase inversa dio ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)benzofuran-4-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida (21 mg, 6 % yield) as a white solid. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,25 (s, 1 H) 8,33 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 7.93 (ddd, J = 9,22, 2,78, 2,40 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,44 -7,47 (m, 1H) 7,35 -7,42 (m, 1H) 7,12 -7,17 (m, 2 H) 3,08 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H); CLEM para C22H18N2O5S m/z 423,10 (M+H)+; Anal. Calcd. for C22H18N2O5S • 1.0 AcOH: C, 59,62; H, 4,54; N, 5,93; Found: C, 59,62; H, 4,54; N, 5,93.
Ejemplo 8: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,3-dihidobenzofuran-4-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, from 4-(4-methanesulfonylphenoxy)-2,3-dihydro-benzo-furan-6-carboxylic acid ethyl ester (8c) (130 mg, 0,36 mmol). Purification by flash column chromatography gave a white solid (105 mg, rendimiento del 69 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (s, 1 H) 8,22 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,91 -7,96 (m, 2 H) 7,57 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,19 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 7,10 -7,14 (m, 3 H) 4,70 (t, J = 8,84 Hz, 2 H) 3,14 (t, J = 8,84 Hz, 2 H) 3,09 (s, 3 H) 2,32 (s, 3 H); CLEM para C22H20N2O5S m/z 425,10 (M+H)+; Anal. Anal. Calcd. para C22H20N2O5S • 0.10 H2O: C, 62,09; H, 4,84; N, 6,47; Found: C, 62,02; H, 4,84; N, 6,47.
Preparación del intermedio 8a: Éster etílico de ácido 4-hidroxi-benzofuran-6-carboxílico
Se añadió t-butóxido (1,7 g 15 mmol) a una solución de 2-furaldehído (2,5 ml, 30,2 mmol) y succinato de dietilo (3,2 ml, 19 mmol) en t-butanol (20 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se acidificó con HCl acuoso (20 % v/v) hasta pH ~2. La mezcla se diluyó con HCl 5 % (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se extrajeron después con 10 % de solución acuosa de Na2CO3 (2x100 ml). La solución acuosa se lavó con EtOAC y después se acidificó con 20 % de HCl hasta pH ~2. La capa acuosa se extrajo finalmente con EtOAc (3 c 100ml), se secó con MgSO4 y se concentró para dar un aceite marrón. El producto bruto se disolvió en Ac2O (10 ml) y se añadió NaOAc (1,6 g, 19 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se suspendió en 1/2 de Na2CO3, saturado, se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml), se secó con MgSO4 y se concentró para dar un sólido marrón. El sólido se disolvió después en EtOAc (10 ml). A la solución se añadió K2CO3 (2,5g, 18 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó hasta reflujo durante la noche y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo marrón se trató después con H2O (50 ml) y se acidificó con HCl 6N hasta pH 6. La solución se extrajo después en EtOAc (2 x 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, dando un sólido amarillo (532 mg, rendimiento del 9 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (s, 1 H) 7,68 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,51 (s, 1H) 6,92 -7,00 (m, 1 H) 4,42 (s, J = 7,24 Hz, 2 H) 1,42 (t, J = 7,20 Hz, 3 H).
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Preparación del intermedio 8b: Éster etílico de ácido 4--hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico
Se añadió Pd sobre carbono (100 mg) a una solución de éster etílico de ácido 4-hidroxi-benzofuran-6-carboxílico (8a) (333 mg, 1.61 mmol) en ácido acético. La mezcla se agitó en H2 (50 psi) durante 48 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se suspendió en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 15 % de EtOAc en hexanos, dando un sólido amarillo claro (315 mg, rendimiento del 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 4,65 (t, J = 8,72 Hz, 2 H) 4,35 (s, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,21 (t, J = 8,72 Hz, 2 H) 1,38 (t, J = 7,07 Hz, 3 H); CLEM para C11H12O4 m/z 209,10 (M+H)+
Preparación del intermedio 8c: Éster etílico de ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de 4-fluorofenil metilsulfona (285 mg, 1,64 mmol), Cs2CO3 (997 mg, 3,06 mmol), y éster etílico de ácido 4-hidroxi-2,3.dihidro-benzofuran-6-carboxílico (8b) (315 mg, 1,51 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 10-20 % de EtOAc en hexanos, dando un sólido amarillo claro (199 mg, rendimiento del 36 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 -7,97 (m, 2 H) 7,34 (d, J = 4,29 Hz, 1H) 7,24 -7,29 (m, 1H) 7,07 -7,13 (m, 2 H) 4.67 (m, 2H) 4,32 -4,39 (m, 2H) 3,09 -3,14 (m, 2H) 3,06 -3,09 (m, 3H) 1,34 -1,42 (m, 3 H); CLEM para C18H18O6 m/z 385,00 (M+H)+
Ejemplo 9: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-benzofuran-4-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster etílico de ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-benzofuran-6-carboxílico (9a) (153 mg, 0,43 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 15-20 % de EtOAc en hexanos dio un sólido blanco (100 mg, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (s,1 H) 8,26 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 7,94 (d, J = 7,58 Hz, 2 H) 7,75 (s, 1 H) 7,59 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,16 (d, J = 7,33 Hz, 2 H) 6,69 (s, 1 H) 3,09 (s, 3 H) 2,32 (s, 3 H); CLEM para C22H18N2O5S m/z 423,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C22H18N2O5S. 0,35,EtOAc: C, 62,00; H, 4,63; N, 6,18; Hallado: C, 61,70; H, 4,56; N, 6,18.
Preparación del intermedio 9a: Éster etílico de ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de 4-fluorofenil metilsulfona (180 mg, 1,03 mmol), Cs2CO3 (630 mg, 1,93 mmol), y éster etílico de ácido 4-hidroxi-benzofuran-6-carboxílico (8a) (199 mg, 0,97 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 15 % de EtOAc en hexanos dio un aceite amarillo claro (261 mg, rendimiento del 75 %). RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (s, 1 H) 7,91 (s, 2 H) 7,74 (s, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,13 (s, 2 H) 6,66 (s, 1 H) 4,41 (s, 2 H) 3,08 (s, 3 H) 1,42 (s, 3 H); CLEM para C18H16O6 m/z 383,00 (M+H)+
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Ejemplo 10: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (10d) (65 mg, 0,18 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 15-25 % de EtOAc en hexanos dio un sólido blanco (34 mg, rendimiento del 43 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1 H) 8,22 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 7,93 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,57 (dd, J = 8,21, 1,64 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 10,86 Hz, 2 H) 7,10 (s, 2H) 5,01 -5,10 (m, 1 H) 3,23 (dd, J = 16,42, 8,84 Hz, 1 H) 3,09 (s, 3 H) 2,72 (dd, J = 16,42, 7,33 Hz, 1 H) 2,32 (s, 3 H) 1,50 (d, J = 6,06 Hz, 3 H); CLEM para C23H22N2O5S m/z 439,10 (M+H)+; Anal. Anal. Calcd. para C23H22N2O5S. 0,70, H2O: C, 61,24; H, 5,23; N, 6,21; Hallado: C, 61,21; H, 5,19; N, 6,14.
Preparación del intermedio 10a: Éster metílico de ácido 4-alil-3,5-bis-metoximetoxi-benzoico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 3i, a partir de éster metílico de ácido 4-bromo-3,5-bis-metoximetoxi-5-benzoico (3h) (0,93 g, 2,78 mmol), CsF (0,84 g, 5,53 mmol), CuI (50,0 mg, 0,26 mmol PdCl2 (50,0 mg, 0,28 mmol), aliltributilestaño (1,10 ml, 3,55 mmol) y PtBu3 (65,0 mg, 0,32 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna eluyendo con 15-25 % de EtOAc en hexanos dio un aceite amarillo (3,6 g, que contenía el residuo del subproducto de estaño). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (s, 2H) 5,74 -6,23 (m, 1 H) 5,25 (s, 1H) 4,94 -5,02 (m, 2 H) 3,90 (s, 3H) 3,49 -3,50 (m, 2 H) 3,48 (s, 6 H); CLEM para C15H20O6 m/z 297,10 (M+H)+
Preparación del intermedio 10b: Éster metílico de ácido 4-alil-3,5-dihidroxibenzoico
A una solución de éster metílico del ácido 4-alil-3,5-bis-metoximetoxi-benzoico (10a) (513 mg, 1,73 mmol) en MeOH (4 ml) se añadió HCl 4N (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con H2O (80 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml). Las capas orgánicas se secaron con MgSO4 y se concentraron dando un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 15-25 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido amarillo claro (285 mg, rendimiento del 79 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (s, 2H) 5,95 -6,06 (m, J = 5,31, 5,31 Hz, 1H) 5,76 -5,82 (m, 2H) 5,15 -5,20 (m, 1H) 5,12 -5,15 (m, 1 H) 3,90 (s, 3H) 3,50 -3,55 (m, 2 H); CLEM para C11H12O4 m/z 209,10 (M+H)+
Preparación del intermedio 10c: Éster metílico de ácido 4-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1d, a partir de cloruro de circonio
(IV) y éster metílico de ácido 4-alil-3,5-dihidroxi-benzoico (10b) (85 mg, 0,41 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 15-25 % de EtOAc en hexanos, dando un sólido amarillo claro (58 mg, rendimiento del 68 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,17 -7,21 (m, 2 H) 5,76 (s, 1H) 4,42 -4,51 (m, 1 H) 3,91 (s, 3H) 3,11 -3,21 (m, 2 H) 1,60 (d, J = 6,57 Hz, 3 H).
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Preparación del intermedio 10d: Éster metílico de ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de éster metílico de ácido 4-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro.benzofuran.6.carboxílico (10c) (58 mg, 0,29 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con -25 % de EtOAc en hexanos, dando un sólido amarillo claro (65 mg, rendimiento del 64 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 -7,93 (m, 2H) 7,23 -7,26 (m, 2 H) 7,10 (s, 1 H) 7,07 (s, 1H) 4,98 -5,07 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,21 (dd, J = 16,67, 8,84 Hz, 1 H) 3,07 (s, 3 H) 2,70 (dd, J = 16,55, 7,45 Hz, 1 H) 1,48 (d, J = 6,32 Hz, 3 H); CLEM para C18H18O6 m/z 385,10 (M+H)+
Ejemplo 11: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (10d). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (s, 1 H)7,93(d,J =8,84Hz,2H)7,29(d,J=2,27Hz,1H)7,12(d,J =8,84Hz,2H)7,10(s,1H)7,06(s,1H)6,78(d,J = 2,27 Hz, 1H) 5,01 -5,09 (m, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,24 (dd, J = 16,42, 8,84 Hz, 1 H) 3,09 (s, 3 H) 2,73 (dd, J = 16,29, 7,45 Hz, 1 H) 1,49 (d, J = 6,32 Hz, 3 H); CLEM para C21H21N3O5S m/z 428,10 (M+H)+; Anal. Calcd. para C21H21N3O5S • 0.23 H2O: C, 58,44; H, 5,01; N, 9,74; Hallado: C, 58,43; H, 4,92; N, 9,68.
Ejemplo 12: Ácido (-)-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida y Ejemplo 13: Ácido (+)4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Los compuestos del título se prepararon en cromatografía en columna quiral del Ejemplo 11
Ejemplo 12:[α]D = -21,49; 100 %ee; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H) 7,90 -8,01 (m, 2 H) 7,29 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,11 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,10 (s, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 6,78 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 5,00 -5,12 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,24 (dd, J = 16,42, 8,84 Hz, 1 H) 3,09 (s, 3 H) 2,73 (dd, J = 16,29, 7,45 Hz, 1 H) 1,49 (d, J = 6,32 Hz, 3 H); CLEM para C21H21N3O5S m/z 428,10 (M+H)+; Anal. Calcd. para C21H21N3O5S: C, 59,00; H, 4,95; N, 9,83; Hallado: C, 58,82; H, 4,96; N, 9,70.
Ejemplo 13:[α]D = +19,13; 100 %ee; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1 H) 7,92 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,29 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,11 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,10 (s, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 6,78 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 5,00 -5,12 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,23 (dd, J = 16,42, 8,84 Hz, 1 H) 3,09 (s, 3 H) 2,72 (dd, J = 16,42, 7,58 Hz, 1 H) 1,49 (d, J = 6,32 Hz, 3 H); CLEM para C21H21N3O5S m/z 428,10 (M+H)+; Anal. Calcd. para C21H21N3O5S • 0.23 H2O: C, 58,44; H, 5,01; N, 9,74; Hallado: C, 58,44; H, 4,99; N, 9,68.
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Ejemplo 14: Ácido 6-[(4-isobutoxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran.6-carbonil)-amino]-nicotínico
A una solución de éster metílico del ácido
5 6-[(4-isobutoxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran.6-carbonil)-amino]-nicotínico (14b) (125 mg, 0,31 mmol) en THF (4 ml) se añadió NaOH 1N acuoso (300 ul, 0,3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con H2O (15 ml) y se lavó con EtOAc (15 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N hasta pH ~5,. se extrajo con CH2Cl2 (2 x 15 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando un sólido blanco (36 mg, rendimiento del 30 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,17 (a. s., 1 H) 11,04 (s, 1 H) 8,88 (s, 1H) 8,28 -8,35 (m, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 6,98 (s,
10 1 H) 3,88 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 2,96 (s, 2H) 1,99 -2,09 (m, 1 H) 1,43 (s, 6 H) 1,00 (d, J = 6,57 Hz, 6 H); CLEM para C21H24FN2O5 m/z 385,10 (M+H)+; Anal. Calcd. para C21H24N2O5S. 0,10,EtOAc: C, 65,36; H, 6,36; N, 7,12; Hallado: C, 65,26; H, 6,21; N, 6,91.
Preparación del intermedio 14a: Éster metílico de ácido 4-isobutoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
A una solución de éster metílico del ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (3e) (167 mg, 0,75 mmol) en DMF (3 ml) se añadió 1-bromo-2-metilpropano (0,090 ml, 0,83 mmol) y carbonato de cesio (520 mg, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 1 hora y se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con H2O (10 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó
20 mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 5 % de EtOAc en hexanos, para dar un aceite incoloro (193 mg, rendimiento del 92 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,09 (s, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,80 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 2,99 (s, 2H) 2,02 -2,16 (m, 1 H) 1,49 (s, 6 H) 1,04 (s, 3 H) 1,02 (s, 3 H); CLEM para C16H22O4 m/z 279,10 (M+H)+
Preparación del intermedio 14b: Éster metílico de ácido 25 6-[(4-isobutoxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carbonil)-amino]nicotínico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico de ácido 6-aminonicotínico (1,0 g, 6,57 mmol) y éster metílico de ácido 4-isobutoxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (14a) (185 mg, 0,66 mmol). La purificación mediante
30 cromatografía en columna eluyendo con 15-25 % de EtOAc en hexanos, dio un sólido amarillo claro (127 mg, rendimiento del 48 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,93 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,69 (s, 1H) 8,42 -8,48 (m, 1 H) 8,35 (dd, J = 8,72, 2,15 Hz, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3,82 (d, J = 6,32 Hz, 2 H) 3,01 (s, 2H) 2,06 -2,14 (m, J = 13,33, 6,60, 6,60 Hz, 1 H) 1,51 (s, 6 H) 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 6 H); CLEM para C22H26N2O5 m/z 399,10 (M+H+).
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Ejemplo 15: 6-{[4-(4-Metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carbonil]-amino}-nicotinamida
A una solución de ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (15a) (77 mg,
5 0,21 mmol) en DMF (3 ml) se añadió Et3N (90.0 ul, 0,65 mmol), amida 4-aminonicotínica (60,0 mg, 0,44 mmol) y HATU (250 mg, 0,66 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, La mezcla se inactivó con H2O (10 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml), Las capas orgánicas se lavaron con H2O (2 x 20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 15-30 % de EtOAc/hexano, para dar un aceite incoloro (39 mg, rendimiento del 38 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 (dd, J =
10 4,42, 1,39 Hz, 1 H) 8,46 (dd, J = 8,34, 1,26 Hz, 1 H) 7,96 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1H) 7,42 -7,50 (m, 2 H) 7,15 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 3,08 (s, 3 H) 2,99 (s, 2 H) 1,54 (s, 6 H); CLEM para C24H23N3O6S m/z 482,00 (M+H)+; Anal.
Preparación del intermedio 15a: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico
A una solución de éster metílico de ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
15 (3f) (76 mg, 0,20 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió NaOH 3N acuoso (0,20 ml, 0,60 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC durante la noche, y se concentró. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) , se extrajo con EtOAc (10 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1N hasta pH ~1,. se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml), Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron un sólido blanquecino (77 mg). rendimiento del 100 %). CLEM para C24H23FN3O6 S m/z 385,00 (M+Na)+
20 Los ejemplos 16-21 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 1 a partir del éster metílico de ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (3f) y los aminoheterociclos adecuados.
Ejemplo 16: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1N-pirazol.3-il)amida
25 Ejemplo 17: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico pirazin-2-ilamida
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Ejemplo 18: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (4-metil-piridin-2-il)amida
Ejemplo 19: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico pirazin-2-ilamida
Ejemplo 20: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
10 Ejemplo 21: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (6-metil-piridizacin-3-il)amida
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z Análisis Elemental
- 16
- 441,5 C22 H23 N3 05 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (s, 1 H) 7,91 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,07 (dd, J = 16,67, 8,34 Hz, 4 H) 6,78 (s, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 2,90 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); 442,10 (M+H+) Calcd. para C22H23N3O5S. 0,07,EtOAc: C, 59,78; H, 5,30; N, 9,39; Hallado: C, 59,78; H, 5,24; N, 9,28
- 17
- 439,5 C22 H21 N3 05 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,66 (s, 1 H) 8,41 (d, J = 13,64 Hz, 2 H) 8,27 (s, 1 H) 7,93 (d, J = 8,59 Hz, 2H) 7,09 -7,18 (m, 4 H) 3,09 (s, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); 440,10 (M+H+) Calcd. para C22H21N3O5S • 0.20 H2O: C, 59,64; H, 4,87; N, 9,48; Hallado: C, 59,72; H, 5,07; N, 9,47
- 18
- 468,5 C24 H24 N2 06 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1 H) 8,05 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 7,95 (d, J = 14,91 Hz, 2 H) 7,91 (s, 1H) 7,07 -7,18 (m, 4 H) 6,63 (s, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); 469,10 (M+H+) Calcd. para C24H24N2O6S • 0.10 H2O: C, 61,29; H, 5,19; N, 5,96; Hallado: C, 61,24; H, 5,24; N, 6,05.
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(continuación)
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z Análisis Elemental
- 19
- 438,5 C23 H22 N2 05 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1 H) 8,34 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,30 (d, J = 4,04 Hz, 1H) 7,89 -7,97 (m, 2H) 7,72 -7,83 (m, 1 H) 7,16 (s, 1H) 7,07 -7,14 (m, 4 H) 3,09 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); 439,10 (M+H+) Calcd. para C23H22N2O5S • 0.30 H2O: C, 62,23; H, 5,13; N, 6,31; Hallado: C, 62,18; H, 5,19; N, 6,14.
- 20
- 442,5 C21 H22 N4 05 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,93 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,11 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,07 (d, J = 1,26 Hz, 2 H) 4,14 (s, 3 H) 3,09 (s, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); 443,10 (M+H+) Calcd. para C21H22N4O5S • 0.55 H2O: C, 55,75; H, 5,15; N, 12,38; Hallado: C, 55,89; H, 5,09; N, 12,20.
- 21
- 453,5 C23 H23 N3 05 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (s, 1 H) 8,46 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 7,94 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,39 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 7,18 (s, 1 H) 7,11 -7,15 (m, 2 H) 7,11 (s, 1 H) 3,09 (s, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 2,68 (s, 3 H) 1,52 (s, 6 H); 454,10 (M+H)+
Ejemplo 22: 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-hidroximetil-piridin-2-il)amida
5
A una solución de ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico [5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin.2.il]-amida (22b) (85 mg, 0,15 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió TBAF en THF (220 ul, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se inactivó con H2O (20 ml), y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El
10 residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 50 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (23 mg, rendimiento del 34 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1 H) 8,34 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 7,93 (d, J = 8,84 Hz, 2H) 7,74 -7,83 (m, 1H) 7,08 -7,17 (m, 4 H) 4,72 (s, 2 H) 3,09 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C24H24N2O6S m/z 469,10 (M+H)+; Anal.
Preparación del intermedio 22a: 5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-2-ilamina
15
Una mezcla de (6-aminopiridin-3-il)metanol (1,76 g, 14,2 mmol), TBDMSCI (2,18 g, 14,5 mmol), e imidazol (2,90 g, 42,6 mmol) en 20 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió H2O, se extrajo con 3XEtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con 2XH2O, se secó con Na2SO4, y se concentró para dar un sólido blanquecino (2,57 g, rendimiento del 76 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J = 8,34,
20 2,27 Hz, 1 H) 6,50 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 4,60 (s, 2 H) 4,38 (s a, 2 H) 0,93 (s, 9 H) 0,11 (s, 6 H); CLEM para C12H22N2OSi m/z 239,00 (M+H).
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Preparación del intermedio 22b: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (5-terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirimidin.2.il]-amida
A una solución de ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (15a) (723 mg, 2,0 mmol) en DMF (3 ml) se añadió Et5N (600 ul, 4,30 mmol), HATU (1,52 g, 4,00 mmol) y 5-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-piridin-2-ilamina (22a) (338 mg, 1,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante la noche, se inactivó con H2O (80 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml), Las capas orgánicas se lavaron con H2O (2 x 100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar un sólido marrón, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, dando un sólido blanquecino (91 mg-, rendimiento del 8 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1 H) 8,30 (d,J =8,59Hz,1H)8,25(s,1H)7,93(d,J =8,84Hz,2H)7,71(dd,J =8,59,2,27Hz,1H) 7,14(d,J =1,26Hz,1H) 7,12 (s, 1 H) 7,10 (d, J = 1,77 Hz, 2 H) 4,73 (s, 2 H) 3,08 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 1,47 -1,53 (m, 6 H) 0,94 (s, 9 H) 0,11 (s, 6 H); CLEM para C30H38N2O6SSi m/z 582,20 (M+H)+.
Los ejemplos 23 y 24 se prepararon en paralelo a partir de cloruro de 4-(4-metanosulfonil.fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carbonilo (23a) y los aminoheterociclos adecuados: A los viales de 20 ml adecuados se introdujo la solución de amina (1,2 ml, 0,656 mmol, 0,5M en solución de DMA anhidra, 5 eq.) y piridina (0,032 ml, 0,394 mmol, 3 equiv). La solución madre de cloruro ácido (260 µl, 0,13 mmol, 1 equiv), 0,5M en solución de acetonitrilo anhidro) se introdujo en cada vial. Los viales de reacción se transfirieron a un bloque de calentamiento que se había precalentado a 50º-C y se agitaron durante 8 horas a dicha temperatura. Después, las mezclas de reacción se concentraron al vacío a 35-40 º-C para eliminar los volátiles. Los residuos secos se disolvieron en DCM para su posterior análisis y purificación mediante cromatografía ultrarrápida. Las fracciones se recogieron en tubos previamente tarados y se liofilizaron hasta sequedad.
Ejemplo 23: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (4-metil-piridin-2-il)amida
Rendimiento: 10 mg (17 %). CLEM 453 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, ACETONITRILO-d3) δ 1,46 (s, 6 H) 2,36 (s, 3 H) 2,87 (s, 2 H) 3,05 (s, 3 H) 6,94 (s, J = 4,53 Hz, 1H) 7,07 -7,23 (m, 4 H) 7,89 (d, J = 8,81Hz, 2H) 8,10 (2, 2H).
Preparación del intermedio 23a: Cloruro de4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carbonilo
El ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (15a) (3,35 g, 9,24 mmol) se disolvió en SOCl2 (50 ml) y DCM (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron, dando 3,3 g de un sólido amarillo (rendimiento del 94-5). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 1,51 (s, 6 H) 2,91 (s, 2 H) 3,06 (s, 3 H) 7,10 (d, J = 8,56 Hz, 2 H) 7,30 (s, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,93 (d, J = 8,56 Hz, 2 H).
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Ejemplo 24: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)amida
Rendimiento: 10 mg (17 %). CLEM 460 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, ACETONITRILO-d3) δ 1,46 (s, 6 H) 2,63 (s, 3 H) 5 2,90 (s, 2 H) 3,06 (s, 3 H) 7,17 (d, J= 8 Hz, 2 H) 7,23 (s, 2 H) 7,91 (d, J= 12 Hz, 2H), 10,47 (s, 1 H).
Los ejemplos 25 -30 se prepararon en paralelo a partir de cloruro de 4-(4-metanosulfonil.fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carbonilo (23a) y los aminoheterociclos adecuados: En los tubos de ensayo adecuados se introdujo la solución madre de amina (700 µl, 0,35 mmol, 0,5M en solución de DMA anhidra, 5 equiv.) y piridina 2,5 M en DMA (84 µl, 0,21 mmol, 3 equiv). La solución madre de cloruro ácido (200 µl,
10 0,07 mmol, 1 equiv), 0,5M en solución de acetonitrilo anhidro) se introdujo en cada tubo de ensayo. Los tubos se transfirieron desde la gradilla a un bloque reactor que se había precalentado a 50ºC y se agitaron durante 8 horas a dicha temperatura. Después, las mezclas de reacción se concentraron al vacío a 35-40 º-C para eliminar los volátiles. Los residuos secos se disolvieron en DMSO para su posterior análisis y purificación mediante HPLC preparativa. Las fracciones se recogieron en tubos previamente tarados y se liofilizaron hasta sequedad.
15 Ejemplo 25: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-metil-isoxazol-3-il)amida
Ejemplo 26: 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico isoxazol-3-ilamida
20 Ejemplo 27: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)amida
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Ejemplo 28: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)amida
Ejemplo 29: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-etil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
Ejemplo 30: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-metoximetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)amida
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z
- 25
- 442,5 C22 H22 N206S RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, [ppm] = 1,37 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,60-2,85 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 6,61 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,83-7,90 (m, 2H). 443,1 (M+H+)
- 26
- 428,5 C21 H20 N2 O6 S RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, [ppm] = 1,38 (s, 6H), 2,85 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 4H), 7,85-7,90 (m, 2H), 8,72 (s, 1H). 429,1 (M+H+)
- 27
- 473,6 C22 H23 N3 05 S2 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 1,23-1,28 (m, 3H), 1,39 (s, 6H), 2,84-2,88 (m, 2H), 2,90-2,97 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,86-7,91 (m, 2H). 474,1 (M+H+)
- 28
- 485,6 C23 H23 N3 O5 S2 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 0,9-0,95 (m, 2H), 1,07-1,16 (m, 2H), 1,34,-1,41 (s, 7H), 2,84-2,88 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,86-7,91 (m, 2H). 486,1 (M+H+)
- 29
- 456,5 C22 H24 N4 O5 S RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 1,36-1,41 (m, 9H), 2,83-2,88 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 4,26-4,35 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 4H), 7,85-7,93 (m, 2H). 457,1 (M+H+)
- 30
- 489,6 C22 H23 N3 O6 S2 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, [ppm] = 1,41 (s, 6H), 2,60-2,90 (m, 2H), 3,30-3,36 (m, 6H), 4,70-4,75 (m, 2H), 7,16-7,18 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,87-7,94 (m, 2H). 490,1 (M+H+)
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Ejemplo 31: Ácido 4-(4-ciano-2-fluoro-fenoxi)-2,2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de
5 3,4-difluorobenzonitrilo (11 mg, 0,080 mmol) y ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) (23 mg, 0,080 mmol), dando un aceite incoloro (8 mg, rendimiento del 20 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 1 H) 7,50 (dd, J = 10,11, 1,77 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,00 -7,08 (m, 2 H) 6,95 (s, 1 H) 6,77 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 2,97 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C22H19FN4O3 m/z (M+H)+ 407,10.
10 Preparación del intermedio 31a: Ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil.2,3-dimetil-2,3-dihidro.benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de 3-amino-1-metilpirazol (201 mg, 2,07 mmol) y éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (3e) (45 mg,
15 0,22 mmol), dando un sólido blanco (28 mg, rendimiento del 48 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1 H) 7,30 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,05 -7,12 (m, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 6,80 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,00 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C15H17N3O3 m/z 288,10 (M+H)+.
Ejemplo 32: Ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de 3-amino-1-metilpirazol (250 mg, 2,57 mmol) y 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (32b) (103 mg, 0,26 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna en fase inversa dio un sólido blanco (50 mg, rendimiento del 42 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H) 7,49 -7,58 (m, 1
25 H) 7,40 (dd, J = 8,46, 1,14 Hz, 1H) 6,98 -7,05 (m, 2 H) 6,93 (s, 1 H) 6,77 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 4,32 -4,43 (m, 2H) 4,21 -4,32 (m, 2H) 3,78 -3,82 (m, 3 H) 2,98 (s, 2H) 2,34 -2,43 (m, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C25H25FN4O4 m/z 465,10 (M+H)+; Anal. Calcd. para C25H25FN4O4: C, 64,65; H, 5,43; N, 12,06; Hallado: C, 64,36; H, 5,31; N, 11,78.
Preparación del intermedio 32a: Azetidin-1-il-(3,4-difluoro-fenil)-metanona
30 A ácido 3,4-difluorobenzoico (1,03 g), 6,51 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió SOCl2 (600 ul, 8,26 mmol) y DMF (3 gotas). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 3 horas. La mezcla se evaporó al vacío y se secó. La mezcla de aceite/sólido se suspendió en CH2Cl2 (20 ml) y se añadió azetidin clorhidrato (731 mg, 7,82 mmol) y
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trietilamina (2,75 ml, 19,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hora, se inactivó con HCl 1N (60 ml) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron dando un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 30 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (553 mg, rendimiento del 48 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (m, 1 H) 7,40 (m 1 H) 7,16 -7,25 (m, 1 H) 4,32 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) 4,24 (d, J = 7,07 Hz, 2 H) 2,33 -2,42 (m" 2 H).
Preparación del intermedio 32b: Éster metílico de ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de azetidin-1-il-(3,4-difluoro-fenil)-metanona (32a) (90 mg, 0,46 mmol) y éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (3e) (117 mg, 0,53 mmol), dando un aceite amarillo claro (106 mg, rendimiento del 59 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (dd, J = 10,86, 2,02 Hz, 1H) 7,38 -7,42 (m, 1 H) 7,21 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 6,99 (t, J = 8,21 Hz, 1H) 4,30 -4,40 (m, 2H) 4,20 -4,29 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 2,97 (s, 2H) 2,33 -2,43 (m, 2 H) 1,50 (s, 6 H).
Ejemplo 33: Ácido 4-azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida y Ejemplo 34: Ácido 4-[2-(azetidin-1-carbonil)-5-fluoro-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ácido 4-Hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) (421 mg, 1,47 mmol) y Cs2CO3 (965 mg, 2,96 mmol) se añadió a una solución de azetidin-1-il(2,4-difluorofenil)metanona (33a) (292 mg, 1,48 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 160ºC durante 2 horas en un microondas. La mezcla se filtró y se concentró, El residuo se purificó mediante cromatografía SFC para dar ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluorofenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (315 mg, rendimiento del 46 %) y ácido 4-[2-(azetidin-1-carbonil)-5-fluoro-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil1H-pirazol-3-il)-amida (34 mg, rendimiento del 5 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 33: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H) 7,50 -7,57 (m, 1 H) 7,29 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,05 (d, J = 2,27 Hz, 2H) 6,76 -6,85 (m, 2 H) 6,67 (dd, J = 11,12, 2,53 Hz, 1H) 4,13 -4,24 (m, 4 H) 3,81 (s, 3 H) 2,89 (s, 2H) 2,30 -2,39 (m, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C25H25FN4O4 m/z 465,20 (M+H)+. Ejemplo 34: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1 H) 7,46 (dd, J = 8,46, 6,44 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 2,02 Hz, 2 H) 6,87 (td, J = 8,15, 2,40 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,58 (dd, J = 9,85, 2,27 Hz, 1H) 4,07 -4,16 (m, 4 H) 3,82 (s, 3 H) 2,91 (s, 2H) 2,23 -2,33 (m, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C25H25FN4O4 m/z 465,20 (M+H)+.
Preparación del intermedio 33a: Azetidin-1-il-(2,4-difluoro-fenil)-metanona
A una solución de cloruro de 2,4-difluorobenzoílo (1,14 g, 6,46 mmol) en CH2Cl2 se añadió clorhidrato de azetidina (1,46 g, 15,6 mmol) y Et3N (2,70 ml, 19,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se inactivó con H2O (100 ml), y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4
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y se concentraron un sólido blanquecino (896 mg). rendimiento del 76 %) que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 -7,59 (m, 1H) 6,91 -6,98 (m, 1H) 6,81 -6,87 (m, 1 H) 4,21 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 4,11 (t, J = 7,71 Hz, 2H) 2,30 -2,38 (m, 2 H).
Ejemplo 35: Ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 15, a partir de ácido 4-[4-azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (35c) (598 mg, 1,63 mmol) y 1-metil-3-aminopirazol (236 mg, 2,43 mmol), dando un sólido blanco (315 mg, rendimiento del 41 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1 H) 7,65 (ddd, J = 9,22, 2,78, 2,40 Hz, 2 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,02 (dd, J = 9,85, 1,26 Hz, 2 H) 6,98 (ddd, J = 9,22, 2,78, 2,40 Hz, 2 H) 6,78 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 4,30 -4,40 (m, 2H) 4,19 -4,30 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 2,89 (s, 2H) 2,32 -2,40 (m, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C25H26N4O4S m/z 447,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C25H26N4O4 031, H2O: C, 65,38; H, 6,02; N, 12,20; Hallado: C, 65,37; H, 5,85; N, 12,38.
Preparación del intermedio 35a: Azetidin-1-il-(4-bromo-fenil)-metanona
Et3N (2,00 ml, 14,3 mmol) y clorhidrato de azetidina (462 mg, 4,94 mmol) se añadieron a una solución de cloruro de 4.bromobenzoílo (1,07 g, 4,88 mmol) en CH2Cl2 (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con CH2Cl2 (100 ml), y se lavó con HCl acuoso 1N (100 ml), H2O (100 ml), y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un aceite incoloro (1,10 g, rendimiento del 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (ddd, J = 17,43, 6,57, 2,27 Hz, 1H) 4,21 -4,32 (m, 1H) 2,32 -2,40 (m, 2 H); ); CLEM para C10H10BrNO m/z 241,00 (M+H)+
Preparación del intermedio 35b: Éster metílico de ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
K3PO4 (1,23 g, 5,79 mmol), Pd(OAc)2 (41 mg), 0,81 mmol) y 2-di-t-butilfosfino-2',4'6'-tri-i-propil-1,1'-bifenilo (68 mg, 0,16 mmol) se añadieron a una solución de éster metílico del ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (3e) (646 mg, 2,91 mmol) y azetidin-1-il-(4-bromo-fenil)-metanona (35a) (697 mg, 2,90 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110 ºC durante la noche. La mezcla se filtró, se lavó con EtOAc, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 10-25 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (802 mg, rendimiento del 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) 7,23 (s, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 6,97 (d, J = 7,33 Hz, 2H) 4,24 -4,34 (m, 4 H) 3,87 (s, 3 H) 2,88 (s, 2H) 2,50 -2,61 (m, 1H) 2,32 -2,42 (m, 1 H) 1,47 (s, 6 H); CLEM para C22H23O5 m/z 382,00 (M+H)+
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Preparación del intermedio 35c: Ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
NaOH acuoso (3N, 2,1 ml, 6,3 mmol) se añadió a una solución de éster metílico de ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (35b) (802 mg, 2,10 mmol) en 10 ml de CH3OH. La mezcla se calentó hasta 60°C durante 3 horas, se concentró, se diluyó con H2O (60 ml) y se acidificó con HCl acuoso 1N hasta un pH de ~1. La fase acuosa se extrajo con H2Cl2 (60 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando un sólido blanco (598 mg, rendimiento del 74 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,99 (s, 1 H) 7,67 (d, J = 7,33 Hz, 2H) 7,02 -7,10 (m, 3 H) 6,99 (s, 1 H) 4,32 (s, 2 H) 4,03 (s, 2 H) 2,89 (s, 2H) 2,21 -2,30 (m, 2 H) 1,42 (s, 6 H); CLEM para C21H21O5 m/z 468,00 (M+H)+
Ejemplo 36: Ácido 4-(3-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol.3-il)amida
A una solución de 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) (117 mg, 0,41 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió ácido (3-metilsulfonil)borónico (163 mg, 0,814 mmol), Cu(OAc)2 (74 mg, 2,04 mmol), tamices moleculares 4A (500 mg) y Et3N (0,300 ml, 2,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La CLEM mostró una conversión de aproximadamente el 50 %. Se añadió más ácido (3-metilsulfonil)borónico (81 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 20-60 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (57 mg, rendimiento del 32 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,62 -10,73 (m, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,88 -7,97 (m, 2 H) 7,64 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 7,27 -7,36 (m, 1H) 7,12 -7,25 (m, 2H) 4,85 -4,99 (m, 1H) 3,87 --4,19 (m, 2 H) 3,20 (s, 3 H) 2,80 (dd, J = 16,93, 4,29 Hz, 1H) 2,48 -2,60 (m, 1H) 2,46 -2,56 (m, 2 H) 2,27 (s, 3 H); CLEM para C22H23N3O5S m/z 442,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C22H23N3O5S • 0.28 H2O: C, 59,17; H, 5,32; N, 9,41; Hallado: C, 9,18; H, 5,31; N, 9,32.
Ejemplo 37: Ácido 4-[3-(azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Al(CH3)2Cl (4,85 ml, 1,85 mmol, solución 1,0M en hexano) se añadió a una solución de azetidina clorhidrato (173 mg, 1,85 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se añadió éster metílico de ácido 3-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]benzoico (37a) (78 mg, 0,19 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La CLEM mostró una conversión de aproximadamente el 30 %. La mezcla se calentó a 60ºC durante la noche, La mezcla de reacción se inactivó con 20 % de tartrato de sodio potasio tetrahidrato (5 ml) y se diluyó con H2O (30 ml). La suspensión resultante se extrajo con CHCl3 (2x30 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 50-70 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (42 mg, rendimiento del 51 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H) 7,33 -7,43 (m, 3 H) 7,10 (dd, J = 7,45, 1,89 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 6,76 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 4,30 (t, J = 7,45 Hz, 2 H) 4,22 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 2,94 (s, 2H) 2,30 -2,41 (m, 2 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C25H26N4O4S m/z 447,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C25H26N4O4 · 0,50 H2O· 0,10 EtOAc: C, 65,70; H, 6,03; N, 12,07; Hallado: C, 65,80; H, 5,87; N, 11,85.
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Preparación del intermedio 37a: Éster metílico de ácido 3-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-benzoico
Un matraz se carga con ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) (233 mg, 0,811 mmol), se añadió Cu(OAc)2 (147 mg, 0,811 mmol), ácido (3-metoxi-carbonilfenol)borónico (438 mg, 2,43 mmol), y tamices moleculares 4A en polvo (500 mg) CH2Cl2 (8 ml-9 para dar una solución, seguido de y Et3N (0,56 ml, 4,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió ácido borónico adicional (146 mg, 0,811 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, se filtró, se lavó con EtOAc, El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 60-80 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (79 mg, rendimiento del 23 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,05 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,42 (t, J = 7,96 Hz, 1 H) 7,22 (dd, J = 8,08, 2,53 Hz, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 6,81 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 3,87 -3,97 (m, 4 H) 3,80 (s, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H). CLEM para C23H23N3O5 m/z 422,20 (M+H)+.
Ejemplo 38: Ácido 4-(4-difluorometil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol.3-il)amida
Una mezcla de 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) (102 mg, 0,36 mmol), 1-bromo-4-difluorometil benceno (110 mg, 0,53 mmol), Cs2CO3 (174 mg, 0,53 mmol) y Cul (1 mg) en DMF (5 ml) se calentó durante 2 horas a 160 ºC en el microondas. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó mediante cromatografía en fase inversa, para dar un sólido blanco (18 mg, rendimiento del 12 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,92 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 7,72 (dd, J = 10,36, 1,77 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,09 (t, J = 7,96 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 6,77 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 2,98 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C22H21F2N3O3 m/z 414,00 (M+H)+.
Ejemplo 39: Ácido 4-(4-dimetilaminometil-2-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida y Ejemplo 40: Ácido 4-(2-fluoro-4-hidroximetil-fenoxi)-2,2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
A dimetilamina (0,6 ml, 2,0 M, 1,0 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió NaCNBH3 (31 mg, 0,49 mmol). La mezcla se calentó hasta 50°C durante 1 hora, y, después, ácido 4-(2-fluoro-4-formil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (39a) (100 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió NaCNBH3 adicional (31 mg, 0,49 mmol) y diimetilamina (0,3 ml, 2,0 M, 0,5 mmol). La mezcla se calentó hasta 50 °C durante 1 hora, después se concentró y se purificó mediante cromatografía en fase inversa, dando ácido 4-(4-dimetilaminometil-2-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida (26 mg, rendimiento 24 %) y ácido 4-(2-fluoro-4-hidroximetil-fenoxi)-2,2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (25 mg, rendimiento del 25 %) como un sólido blanco.
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Ejemplo 39: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H) 7,54 -7,61 (m, 2H) 7,28 -7,37 (m, 2 H) 7,21 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 6,50 (d, J= 2,27 Hz 1 H) 4,27 (s, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 2,97 (s, 2 H) 2,74 (s, 6 H) 1,46 (s, 6 H); CLEM para C24H27FN4O3 m/z 439,20 (M+H)+.
Ejemplo 40: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1 H) 7,57 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 7,28 -7,35 (m, 1H) 7,16 -7,22 (m, 2 H) 7,15 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 6,50 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 5,36 (t, J = 5,81 Hz, 1 H) 4,52 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 2,99 (s, 2 H) 1,45 (s, 6 H); CLEM para C22H22FN3O4 m/z 412,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C22H22FN3O4 ·0,08 TFA: C, 63,29; H, 5,29; N, 9,99; Hallado: C, 63,27; H, 5,29; N, 9,91.
Preparación del intermedio 39a: Ácido 4-(2-fluoro-4-formil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
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El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de 3,4-difluorobenzaldehído y ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,92(d,J =2,02Hz,1H)8,52(s,1H)7,72(dd,J = 10,36, 1,77 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,09 (t, J = 7,96 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 6,77 (d,
15 J = 2,02 Hz, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 2,98 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C22H20FN3O4 m/z 410,00 (M+H)+.
Los ejemplos 41-46 se prepararon de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) y las fluorofenilamidas adecuadas. Las fluorofenilamida intermedias adecuadas se prepararon de un modo similar al descrito para los intermedios 32a, 33a o 35a, a partir de los ácidos carboxílicos o cloruros ácidos y aminas adecuados.
20 Ejemplo 41: Ácido 4-[2-fluoro-4-(morfolin-4-carbonil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 42: Ácido 4-[2-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico 25 (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 43: Ácido 4-[4-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
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Ejemplo 44: Ácido 4-[4-(3-dimetilamino-azetidin-1-carbonil)-2-fluoro-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 45: Ácido 4-[2-fluoro-4-(3-hidroxi-azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 46: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-2-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico 10 (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z Análisis Elemental
- 41
- 494,5 C26 H27 F N4 O5 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ8,68 (s,1 H) 7,27 -7,31 (m, 2 H) 7,18 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,06 (t, J = 8,21 Hz, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 6,77 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3H) 3,67 3,78 (m, 8 H) 3,02 (s, 2 H) 1,52 (s, 6 H); 495,00 (M+H)+ Calcd. para C26H27FN4O6 · 0,29 AcOH · 0,23 H2O: C, 61,86; H, 5,59; N, 10,86; Hallado: C, 61,84; H, 5,41; N, 10,99.
- 42
- 507,6 C27 H30 F N5 O4 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,49 (s, 1H) 7,30 -7,34 (m, 2H) 7,17 -7,21 (m, 1 H) 7,11 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 6,96 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,86 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,84 (s, 3H) 3,55 -3,63 (m, 4 H) 3,04 (s, 2 H) 2,86 (s, 3H) 2,77 -2,88 (m, 4 H) 1,53 (s, 6 H); 508,20 (M+H)+ Calcd. para C27H30FN6O4 ·1,82 TFA: C, 51,44; H, 4,49; N, 9,81; Hallado: C, 51,46; H, 4,49; N, 9,79.
- 43
- 500,5 C25 H23 F3 N4 O4 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,16 (s, 1H) 7,50 -7,55 (m, 1H) 7,36 -7,40 (m, 1 H) 7,35 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,11 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,95 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 4,58 (t, J = 11,87 Hz, 4 H) 3,88 (s, 3 H) 3,01 (s, 2H) 1,48 1,55 (m, 6 H); 501,00 (M+H)+
- 44
- 507,6 C27 H30 F N5 04 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1 H) 7,51 (d, J = 11,12 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 8,34 Hz, 1H) 6,98 -7,05 (m, 2 H) 6,94 (s, 1 H) 6,76 (s, 1H) 4,27 --4,36 (m, 1H) 4,15 --4,27 (m, 2H) 3,99 -4,11 (m, 1 H) 3,80 (s, 3H) 3,10 3,19 (m, 1 H) 2,98 (s, 2 H) 2,20 (s, 6 H) 1,51 (s, 6 H); 508,20 (M+H)+ Calcd. para C27H30FN5O4 · 0,0 AcOH C, 62,81; H, 5,99; N, 13,17; Hallado: C, 62,94; H, 5,89; N, 13,17.
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(continuación)
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z Análisis Elemental
- 45
- 480,5 C25 H25 F N4 05 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,52 (s, 6 H) 3,01 (s, 2 H) 3,71 (s, 3H) 3,93 -4,03 (m, 1H) 4,19 -4,30 (m, 1H) 4,42 -4,54 (m, 2H) 4,67 4,74 (m, 1 H) 6,78 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 1,01 Hz, 1H) 7,01 -7,07 (m, 2 H) 7,41 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J = 10,99, 1,89 Hz, 1 H) 8,80 (s, 1 H); 481,00 (M+H)+ Calcd. para C25H25FN4O5 · 0,8 TFA: C, 58,26; H, 4,80; N, 10,47; Hallado: C, 58,30; H, 4,93; N, 10,28.
- 46
- 452,5 C25 H25 F N4 04 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 1 H) 7,30 (dd, J = 10,74 1,89 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,19 (d, J = 8,34 Hz, 1H) 7,00 -7,05 (m, 2 H) 6,96 (s, 1 H) 6,77 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,10 (s, 3 H) 3,06 (s, 3 H) 3,00 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); 453,00 (M+H)+ Calcd. para C24H2sFN4O40,25 H2O-0,5 AcOH: C, 61,66; H, 5,69; N, 11,50; Hallado: C, 61,65; H, 5,41; N, 11,51.
Los ejemplos 47-50 se prepararon de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) y las fluorofenilamidas adecuadas. Las fluorofenilamida intermedias adecuadas se prepararon de un modo similar al descrito para los intermedios 32a, 33a o 35a, a partir de los ácidos carboxílicos o cloruros ácidos y aminas adecuados.
Ejemplo 47: Ácido 2,2-dimetil-4-[4-(morfolin-4-carbonil)-fenoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
10 Ejemplo 48: Ácido 2,2-dimetil-4-[4-(pirrolidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 49: Ácido 4-[4-(3-dimetilamino-azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico 15 (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
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Ejemplo 50: Ácido 4-[4-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z Análisis Elemental
- 47
- 476,5 C26 H28 N4 05 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,28 (s, 1H) 6,96 7,07 (m, 4 H) 6,79 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3H) 3,65 -3,76 (m, 8 H) 2,93 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); 477,20 (M+H)+ Calcd. para C26H28FN4O5 · 0,61 AcOH C, 63,71; H, 5,98; N, 10,92; Hallado: C, 63,70; H, 5,73; N, 11,00.
- 48
- 460,5 C26 H28 N4 04 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (s, 1H) 7,51 -7,56 (m, 2 H) 7,29 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,05 (dd, J = 9,73, 1,39 Hz, 1H) 6,97 --7,01 (m, 2 H) 6,82 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,66 (t, J = 6,82 Hz, 2 H) 3,50 (t, J = 6,44 Hz, 2 H) 2,91 (s, 1H) 1,88 --2,00 (m, 4 H) 1,49 (s, 6 H); 461,20 (M+H)+ Calcd. para C26H26FN4O4 · 0,50 AcOH C, 62,66; H, 5,53; N, 10,84; Hallado: C, 62,66; H, 5,55; N, 10,83.
- 49
- 489,6 C27 H31 N5 O4 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1H) 7,60 -7,66 (m, 2 H) 7,28 (s, 1H) 7,02 --7,07 (m, 2H) 6,96 -7,01 (m, 2 H) 6,78 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 4,22 -4,34 (m, 3 H) 4,06 -4,18 (m, 1 H) 3,80 (s, 3H) 3,20 -3,30 (m, 1 H) 2,90 (s, 2 H) 2,29 (s, 6 H) 1,49 (s, 6 H); 490,20 (M+H)+
- 50
- 482,5 C25 H24 F2 N4 04 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (s, 1H) 7,63 -7,67 (m, 2 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,10 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,06 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 7,00 -7,04 (m, 2 H) 6,81 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 4,56 (t, J=12,00 Hz 4 H) 3,80 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); 483,00 (M+H)+ Calcd. para C25H24F2N4O4 · 0,22 H2O· 0,17 AcOH: C, 61,28; H, 5,10; N, 11,28; Hallado: C, 61,28; H, 5,00; N, 11,38.
Los ejemplos 51-64 se prepararon de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) y las fluorofenilamidas adecuadas. Las fluorofenilamida intermedias adecuadas se prepararon de un modo similar al descrito para los
10 intermedios 32a, 33a o 35a, a partir de los ácidos carboxílicos o cloruros ácidos y aminas adecuados.
El Ejemplo 65 se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de 1-metil-3-aminopirazol y éster metílico del ácido 4-(4-benciloxicarbonil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (65b).
Preparación del intermedio 65a: Éster metílico de ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico
15 Se añadió bromuro de bencilo (2,80 ml, 23,6 mmol) a una solución de ácido 2-fluoro-4-bromobenzoico (4,34 g, 19,8 mmol) y Cs2CO3 (9,79 g, 30,0 mmol) en CH2Cl2 (50 ml). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 4 horas. La reacción se inactivó con H2O (150 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (150 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 10 % de EtOAc en hexanos, para dar un aceite incoloro (6,27 g, rendimiento del 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 -7,88 (m, 1H) 7,44 -7,47 (m,
20 2H) 7,34 -7,42 (m, 5 H) 5,38 (s, 2 H).
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Preparación del intermedio 65b: Éster metílico de ácido 4-(4-benciloxicarbonil-3-fluoro-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 35b, a partir de éster bencílico de
5 4-bromo-2-fluoro-benzoico (65a) y éster metílico de 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (3e). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (t, J = 8,46 Hz, 1H) 7,44 -7,49 (m, 2H) 7,32 -7,43 (m, 3 H) 7,28 (s, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 6,76 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1 H) 6,68 (dd, J = 11,75, 2,40 Hz, 1 H) 5,38 (s, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 2,87 (s, 2 H) 1,48 (s, 6 H); CLEM para C26H23O6 m/z 450,00 (M+H)+
Los ejemplos 66-76 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 15 a partir de ácido
10 4-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-2-fluorobenzoico (66d) y las aminas adecuadas.
Preparación del intermedio 66a: Éster metílico de ácido 4-(4-terc-butoxicarbonil-3-fluoro-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
15 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 35b, a partir de éster metílico del ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico y éster terc-butílico ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (3e). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 7,25 -7,31 (m, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 6,74 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1 H) 6,65 (dd, J = 11,87, 2,27 Hz, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 2,87 (s, 2 H) 1,59 (s, 9 H) 1,48 (s, 6 H); CLEM para C23H25FO6 m/z 439,00 (M+Na)+
20 Preparación del intermedio 66b: Ácido 4-(4-terc-butoxicarbonil-3-fluoro-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Se añadió NaOH (6,20 ml. 19,0 mmol, solución acuosa 3N) a una solución de éster metílico de ácido 4-(4-(terc-butoxicarbonil-3-fluoro-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (66a) (2,56 g, 5,91 mmol) en 25 30 ml de MeOH. La mezcla de reacción se calentó hasta 30ºC durante 2 horas, se concentró, se diluyó con H2O (30 ml), se acidificó con HCl acuoso 1N hasta pH -1 y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se concentró al vacío, dando un sólido blanco (2,46 g, rendimiento del 98 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,08 (a. s., 1 H) 7,85 (t, J = 8,72 Hz, 1 H) 7,11 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,06 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 6,99 (dd, J = 12,13, 2,27 Hz, 1 H) 6,89 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1 H) 2,87 (s, 2 H) 1,53 (s, 9 H) 1,42 (s, 6 H); CLEM para C22H23FO6
30 m/z 425,00 (M+Na)+
Preparación del intermedio 66c: Éster terc-butílico de ácido 4-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-2-fluorobenzoico
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El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el Ejemplo 15, a excepción de que la reacción se llevó a cabo a 75ºC durante 2 horas, a partir de 1-metil-aminopirazol (892 mg, 9,18 mmol) y ácido 4-(4-terc-butoxicarbonil-3-fluoro-fenoxi)2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (66b) (2,46 g, 6,11 mmol), dando un sólido blanco (1,77 g, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1 H) 7,87 (t, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 6,79 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,75 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1 H) 6,68 (dd, J = 11,75, 2,40 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 2,87 (s, 2 H) 1,60 (s, 9 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C26H28FN3O5 m/z 505,00 (M+Na)+
Preparación del intermedio 66d: Éster terc-butílico de ácido 4-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1N-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-2-fluorobenzoico
10
A una solución de éster terc-butílico de ácido 4-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]2-fluorobenzoico (66c) (1,77g, 3,68 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió TFA (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró, y se secó al vacío, dando un sólido blanquecino (sal TFA) (2,0 g, rendimiento del 100 %). RMN 1H (400
15 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1 H) 7,91 (t, J = 8,72 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,25 (s, 2 H) 6,98 (dd, J = 12,13, 2,02 Hz, 1 H) 6,89 (dd, J = 8,72, 2,15 Hz, 1 H) 6,55 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 2,87 (s, 2 H) 1,43 (s, 6 H); CLEM para C22H20FN3O5 m/z 425,00 (M+H)+.
Ejemplo 51: Ácido 4-[3-fluoro-4-(morfolin-4-carbonil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 52: Ácido 4-[4-(3,3-difluoro-azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-3-fluoro-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
25 Ejemplo 53: Ácido 4-[3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
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Ejemplo 54: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 55: Ácido 4-[3-fluoro-4-(3-hidroxi-azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 56: Ácido 4-[3-fluoro-4-(pirrolidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 57: Ácido 4-[4-(3-dimetilamino-azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
15 Ejemplo 58: Ácido 4-[3-fluoro-4-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 59: Ácido
20 4-[3-fluoro-4-((R)-3-metoxi-pirrolidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
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Ejemplo 60: Ácido 4-[3-fluoro-4-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 61: Ácido 4-[3-fluoro-4-(piperidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 62: Ácido 4-[3-fluoro-4-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico 10 (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 63: Ácido 4-[3-fluoro-4-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 64: Ácido 4-{3-fluoro-4-[(2-metoxi-etil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
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Ejemplo 65: Ácido 4-[3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il-carbamoil-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 66: Ácido 4-{3-fluoro-4-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-fenoxi}-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 67: Ácido
10 4-[4-(cianometil-metil-carbamoil)-3-fluoro-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 68: Ácido 4-[3-fluoro-4-(2-metoxi-etilcarbamoil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico 15 (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 69: Ácido 4-(3-fluoro-4-metilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
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Ejemplo 70: Ácido 4-(4-etilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 71: Ácido 4-(3-fluoro-4-isopropilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol.3-il)amida
Ejemplo 72: Ácido 4-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 73: Ácido 4-(4-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol.3-il)amida
Ejemplo 74: Ácido 4-(4-ciclobutilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico 15 (1-metil-1H-pirazol.3-il)amida
Ejemplo 75: Ácido 4-[3-fluoro-4-(2-fluoro-etilcarbamoil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
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Ejemplo 76: Ácido 4-[4-(2,2-difluoro-etilcarbamoil)-3-fluoro-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z Análisis Elemental
- 51
- 494,5 C26 H27 F N4 05 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,16 (s, 1H) 7,50 7,55 (m, 1H) 7,36 -7,40 (m, 1 H) 7,35 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,11 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,95 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 4,58 (t, J = 11,87 Hz, 4 H) 3,88 (s, 3 H) 3,01 (s. 2 H) 1,48 -1,55 (m, 6 H); 495,00 (M+H)+ Calcd. para C28H27FN4O6 · 0,.43 AcOH: C, 62,00; H, 5,56; N, 10,77; Hallado: C, 61,99; H, 5,46; N, 10,99.
- 52
- 500,5 C25 H23 F3 N4 04 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1 H) 7,64 (t, J = 8,21 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J = 9,47, 1,39 Hz, 2 H) 6,84 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,70 (dd, J = 11,62, 2,27 Hz, 1H) 4,44 -4,55 (m, 4 H) 3,82 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); 501,00 (M+H)+ Calcd. para C25H23F3N4O4 -0,75 H2O: C, 58,42; H, 4,80; N, 10,90; Hallado: C, 58,62; H, 4,59; N, 10,62.
- 53
- 507,6 C27 H30 F N5 04 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H) 7,34 -7,40 (m, 1 H) 7,29 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 7,05 -7,09 (m, 2H) 6,77 -6,82 (m, 2 H) 6,70 (dd, J = 10,61, 2,27 Hz, 1 H) 3,82 -3,85 (m, 2 H) 3,81 (s, 3H) 3,36 -3,46 (m, 2 H) 2,91 (s, 2H) 2,47 -2,57 (m, 2H) 2,37 -2,46 (m, 2 H) 2,34 (s, 3 H) 1,50 (s, 6 H); 508,20 (M+H)+ Calcd. para C27H30FN5O4 -0,42 AcOH: C, 62,76; H, 5,99; N, 13,14; Hallado: C, 62,76; H, 5,82; N, 13,22.
- 54
- 452,5 C25 H25 F N4 04 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1H) 7,33 -7,41 (m, 1 H) 7,28 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,05 -7,09 (m, 2H) 6,77 -6,82 (m, 2 H) 6,69 (dd, J=10,61,2.27 Hz 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,13 (s, 3 H) 2,99 (d, J = 1,77 Hz, 3 H) 2,90 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); 453,00 (M+H)+ Calcd. para C24H26FN4O4 -0,34 AcOH: C, 62,68; H, 5,62; N, 11,85; Hallado: C, 62,66; H, 5,60; N, 11,97.
- 55
- 480,5 C25 H25 F N4 05 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 -7,99 (m, 2 H) 7,34 (t, J = 6,69 Hz, 2 H) 7,09 -7,17 (m, 2 H) 5,05 (d, J = 2,78 Hz, 1H) 3,88 -3,97 (m, 1H) 3,73 -3,82 (m, 1H) 3,15 -3,24 (m, 1H) 3,09 -3,15 (m, 4 H) 2,99 (dd, J = 16,55, 7,20 Hz, 1 H) 1,62 (s, 9 H); 481,00 (M+H)+ Calcd. para C25H25FN4O5 -0,34 AcOH: C, 62,68; H, 5,62; N, 11,85; Hallado: C, 62,66; H, 5,60; N, 11,97.
- 56
- 478,5 C26 H27 F N4 04 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (s, 1 H) 7,40 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 3,03 Hz, 2 H) 6,77 -6,83 (m, 2 H) 6,70 (dd, J=10,74,2.15 Hz 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,65 (t, J = 6,95 Hz, 2 H) 3,38 (t, J = 6,57 Hz, 2 H) 2,90 (s, 2H) 1,89 2,00 (m, 4 H) 1,50 (s, 6 H); 479,00 (M+H)+
E12158318
31-07-2014
(continuación)
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z Análisis Elemental
- 57
- 507,6 C27 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1 H) 7,54 (t, J 508,20 Calcd. para
- H30 F
- = 8,21 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,08 (d, J = (M+H)+
- N5 04
- 2,53 Hz, 2 H) 6,79 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 6,67 (dd, J = 11,12, 2,27 Hz, 1 H) 4,23 (dd, J = 10,11, 7,58 Hz, 1H) 4,09 -4,17 (m, 1H) 4,01 -4,09 (m, 2 H) 3,81 (s, 3H) 3,15 -3,25 (m, 1 H) 2,89 (s, 2 H) 2,24 (s, 6 H) 2,06 (s, 1 H) 1,49 (s, 6 H); C27H30FN5O4 -0,60 H2O: C, 61,95; H, 6,08; N, 13,14; Hallado: C, 61,87; H, 5,87; N, 13,16.
- 58
- 496,5 C26 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (s, 1H) 7,40 -7,47 496,00 Calcd. para
- H26 F2
- (m, 1 H) 7,29 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 7,06 -7,08 (m, 2H) (M+H)+
- N4 04
- 6,77 -6,83 (m, 2H) 6,65 -6,74 (m, 1H) 4,86 -5,64 (m, 1H) 3,87 -3,96 (m, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,60 -3,71 (m, 2 H) 3,54 (t, J = 9,47 Hz, 1 H) 2,91 (d, J = 1,77 Hz, 2 H) 2,29 (d, J = 4,55 Hz, 1H) 2,01 -2,13 (m, 1 H) 1,50 (s, 6 H); C26H2sF2N4O4 -0,82 H2O: C, 61,08; H, 5,45; N, 10,96; Hallado: C, 61,07; H, 5,17; N, 10,79.
- 59
- 508,6 C27 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (d, J = 4,04 Hz, 509,00 Calcd. para
- H29 F
- 1H) 7,39 -7,44 (m, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1H) (M+H)+
- N4 05
- 7,08 -7,12 (m, 2 H) 6,81 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,79 (t, J = 2,15 Hz, 1H) 6,68 -6,73 (m, 1H) 4,02 -4,11 (m, 2H) 3,94 -4,00 (m, 0,5 H) 3,81 (s, 3H) 3,68 -3,78 (m, 2H) 3,49 -3,62 (m, 1H) 3,38 -3,46 (m, 1 H) 3,37 (s, 2H) 3,28 -3,32 (m, 1,5 H) 2,90 (s, 2H) 1,92 -2,16 (m, 2 H) 1,50 (s, 6 H); C27H29FN4O5 · 0,44 AcOH: C, 62,60; H, 5,80; N, 10,47; Hallado: C, 62,60; H, 5,69; N, 10,45.
- 60
- 508,6 C27 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H) 7,38 -7,45 509,00 Calcd. para
- H29 F
- (m, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 7,04 -7,09 (m, 2H) (M+H)+
- N4 05
- 6,76 -6,83 (m, 2H) 6,62 -6,72 (m, 1H) 4,02 -4,09 (m, 0,5 H) 3,92 -4,01 (m, 05 H) 3,80 (s, 3H) 3,71 3,78 (m, 2H) 3,49 -3,58 (m, 1 H) 3,39 -3,46 (m, 1 H) 3,37 (s, 2H) 3,27 -3,32 (m, 1,5 H) 2,89 (s, 2H) 1,90 -2,19 (m, 2 H) 1,49 (s, 6 H); C27H29FN4O6 · 0,25 H2O-0,37 AcOH: C, 62,25; H, 5,83; N, 10,47; Hallado: C, 62,24; H, 5,47; N, 10,69.
- 61
- 492,6 C27 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H) 7,30 -7,37 493,00 Calcd. para
- H29 F
- (m, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 7,05 -7,08 (m, 2H) (M+H)+
- N4 04
- 6,76 -6,82 (m, 2 H) 6,69 (dd, J = 10,61, 2,27 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3H) 3,69 -3,78 (m, 2H) 3,27 -3,37 (m, 2 H) 2,91 (s, 2H) 1,62 -1,73 (m, 1H) 1,52 -1,62 (m, 2 H) 1,50 (s, 6 H); C27H29FN4O4 -0,40 H2O: C, 64,89; H, 6,01; N, 11,21; Hallado: C, 64,88; H, 5,89; N, 10,98.
- 62
- 494,5 C26 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H) 7,38 -7,45 495,00
- H27 F
- (m, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 7,04 -7,09 (m, 2H) (M+H)+
- N4 05
- 6,76 -6,83 (m, 2H) 6,62 -6,72 (m, 1H) 4,02 -4,09 (m, 2H) 3,92 -4,01 (m, 05 H) 3,80 (s, 3H) 3,71 -3,78 (m, 2H) 3,49 -3,58 (m, 1 H) 3,39 -3,46 (m, 1 H) 3,37 (s, 2H) 3,27 -3,32 (m, 1,5 H) 2,89 (s, 2H) 1,90 -2,19 (m, 2 H) 1,49 (s. 6 H);
- 63
- 496,5 C26 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,65 (s, 1H) 7,40 -7,48 497,20 Calcd. para
- H26 F2
- (m, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 7,05 -7,11 (m, 2 (M+H)+
- N4 04
- H) 6,82 (t, J = 2,15 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,71 (ddd, J = 10,61, 7,83, 2,27 Hz, 1H) 4,83 5,83 (m, 1H) 3,86 -3,96 (m, 2 H) 3,81 (s, 3H) 3,59 3,71 (m, 2 H) 2,91 (s, 2 H) 2,29 -2,41 (m,1 H) 2,01 2,12 (m, 1 H) 1,50 (s, 6 H); C26H26F2N4O4-0,65 H2O-0,60 AcOH: C, 60,03; H, 5,50; N, 10,29; Hallado: C, 59,86; H, 5,16; N, 10,33.
E12158318
31-07-2014
(continuación)
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z Análisis Elemental
- 64
- 496,5 C26 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 1H) 7,31 -7,39 497,00 Calcd. para
- H29 F
- (m, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,07 (s, 2H) 6,76 (M+H)+
- N4 O5
- -6,81 (m, 2 H) 6,69 (s, J = 10,42, 2,75 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,73 (t, J = 4,93 Hz, 1 H) 3,67 (t, J = 4,80 Hz, 1H) 3,42 -3,47 (m, 1 H) 3,40 (s, 2 H) 3,28 (s, 1 H) 3,15 (s, 1H) 3,01 -3,07 (m, 2 H) 2,90 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); C26H29FN4O6-0.30 AcOH: C, 62,09; H, 5,92; N, 10,89; Hallado: C, 61,95; H, 5,90; N, 10,99.
- 65
- 504,5 C26 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (d, J = 14,15 Hz, 505,00 Calcd. para
- H25 F
- 1 H) 8,53 (s, 1 H) 8,15 (t, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,29 (d, J (M+H)+
- N6 O4
- = 2,27 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,09 (s, 2 H) 6,87 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,73 (dd, J = 13,14, 2,27 Hz, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,78 (s, 3 H) 2,88 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); C26H25FN6O4-0,35 H2O0,10 EtOAc: C, 61,02; H, 5,17; N, 16,14; Hallado: C, 61,02; H, 5,14; N, 16,17.
- 66
- 482,5 C25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,93 -9,59 (m, 1H) 483,00 Calcd. para
- H27 F
- 7,31 -7,46 (m, 1 H) 7,28 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,09 (M+H)+
- N4 05
- 7,18 (m, 2 H) 6,76 -6,88 (m, 2 H) 6,71 (dd, J = 10,61, 2,27 Hz, 1 H) 3,92 (t, J = 5,18 Hz, 2 H) 3,80 (s, 3H) 3,67 -3,77 (m, 2 H) 3,43 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 3,16 (s, 1 H) 3,04 (d, J = 1,77 Hz, 2 H) 2,90 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); C25H27FN4O5-0,69 H2O: C, 60,67; H, 5,78; N, 11,32; Hallado: C, 60,68; H, 5,52; N,11,09.
- 67
- 477,5 C25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,94 (s, 1 H) 7,43 (t, J 478,00 Calcd. para
- H24 F
- = 8,21 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,13 (s, 1 (M+H)+
- N5 04
- H) 7,12 (s, 1 H) 6,85 (dd, J = 8,46, 1,64 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,73 (d, J = 10,86 Hz, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,13 (s, 3 H) 2,91 (s,2 H) 1,50 (s, 6 H); C25H24FN5O4 -0,45 AcOH: C, 61,66; H, 5,15; N, 13,88; Hallado: C, 61,65; H, 5,05; N, 13,95.
- 68
- 482,5 C25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1 H) 8,09 (t, J 483,00 Calcd. para
- H27 F
- = 8,84 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,12 (s, 1 (M+H)+
- N4 05
- H) 7,09 (s, 1 H) 6,97 -7,07 (m, 1 H) 6,85 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,71 (dd, J = 13,14, 2,27 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,68 (c, J = 5,05 Hz, 2 H) 3,58 (t, J = 5,05 Hz, 2 H) 3,41 (s, 3 H) 2,88 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); C25H27FN4O5-0,69 H2O: C, 60,66; H, 5,53; N, 11,10; Hallado: C, 60,67; H, 5,78; N, 11,32.
- 69
- 438,5 C23 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,19 (s, 1 H) 8,10 (t, J 439,00 Calcd. para
- H23 F
- = 8,97 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = (M+H)+
- N4 04
- 1,26 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,86 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,70 (dd, J = 13,14, 2,27 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,04 (d, J = 4,04 Hz, 2 H) 2,89 (s, 2 H) 2,07 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); C23H23FN4O4-0,50 H2O0,78 AcOH: C, 59,68; H, 5,53; N, 11,33; Hallado: C, 59,66; H, 5,34; N, 11,50.
- 70
- 452,5 C25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,78 (s, 1 H) 8,09 (t, J 453,00 Calcd. para
- H25 F
- = 8,97 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,11 (d, J = (M+H)+
- N4 04
- 1,01 Hz, 1 H) 7,08 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,85 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,70 (dd, J = 13,14, 2,53 Hz, 1 H) 6,65 (s a, 1 H) 3,80 (s, 3H) 3,48 -3,56 (m, 2 H) 2,88 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H) 1,27 (t, J = 7,33 Hz, 3 H); C24H25FN4O4 -0,43 AcOH: C, 62,42; H, 5,63; N, 11,71; Hallado: C, 62,42; H, 5,59; N, 11,87.
E12158318
31-07-2014
(continuación)
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z Análisis Elemental
- 71
- 466,5 C25 H27 F N4 04 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,05 (s, 1 H) 8,08 (t, J = 8,97 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 7,13 -7,16 (m, 1 H) 7,11 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,86 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,70 (dd, J = 13,26, 2,40 Hz, 1 H) 6,48 (dd, J = 12,51, 7,71 Hz, 1H) 4,26 -4,36 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 2,88 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H) 1,28 (d, J = 6,57 Hz, 6 H); 467,00 (M+H)+ Calcd. para C26H27FN4O4 -0,75 AcOH: C, 62,22; H, 5,91; N, 10,95; Hallado: C, 62,17; H, 5,74; N, 11,06.
- 72
- 468,5 C25 H25 F N4 05 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (s, 1 H) 8,05 (t, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,18 (s a, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 6,85 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,69 (dd, J = 13,14, 2,27 Hz, 1H) 3,82 -3,87 (m, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 3,66 (c, J = 4,80 Hz, 2 H) 2,89 (s,2 H) 1,49 (s, 6 H); 469,00 (M+H)+ Calcd. para C24H25FN4O5 -0,60 AcOH: C, 59,99; H, 5,47; N, 11,10; Hallado: C, 59,83; H, 5,47; N, 11,27.
- 73
- 464,5 C25 H25 F N4 04 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 -8,13 (m, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 7,06 -7,14 (m, 2 H) 6,77, -6,87 (m, 2 H) 6,65 -6,74 (m, 1 H) 4,03 (s, 3H) 2,91 -2,97 (m, 1 H) 2,88 (s, 2 H) 1,48 (s, 6 H) 0,83, -0,91 (m, 2H) 0,59 -0,68 (m, 2 H); 465,00 (M+H)+ Calcd. para C25H25FN4O4 · 0,75 H2O-0,33 EtOH: C, 62,34; H, 5,79; N, 11,05; Hallado: C, 62,35; H, 5,59; N, 10,98.
- 74
- 478,5 C26 H27 F H4 O4 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 9,60 Hz, 1 H) 7,51 (s,1 H) 7,21 (s, 1H), 7,10 (s, 2 H) 6,84 (d, J = 7,83 Hz, 2H) 6,66 -6,78 (m, 1H) 4,54 -4,65 (m, 1 H) 4,05 (s, 3 H) 2,88 (s, 2H) 2,39 -2,49 (m, 2H) 1,93 -2,05 (m, 2H) 1,73 -1,83 (m, 2 H) 1,48 (s, 6 H); 479,00 (M+H)+ Calcd. para C26H27FN4O4-0,69 H2O: C, 63,61; H, 5,83; N, 11,41; Hallado: C, 63,66; H, 5,58; N, 10,06.
- 75
- 470,5 C24 H24 F2 N4 04 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (s, 1 H) 8,07 (t, J = 8,97 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 6,96 -7,05 (m, 1 H) 6,83 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,69 (dd, J = 13,14, 2,53 Hz, 1 H) 4,66 (t, J = 4,80 Hz, 1 H) 4,54 (t, J = 4,80 Hz, 1H) 3,80 -3,87 (m, 1 H) 3,78 (s, 3H) 3,72 -3,77 (m, 1 H) 2,86 (s, 2 H) 1,47 (s, 6 H); 471,20 (M+H)+ Calcd. para C24H24F2N4O4 · 0,73 H2O· 0,40 EtOAc: C, 59,26; H, 5,57; N, 10,80; Hallado: C, 59,25; H, 5,54; N, 10,73.
- 76
- 488,5 C24 H23 F3 N4 04 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1 H) 8,08 (t, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,06 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,90 -7,01 (m, 1 H) 6,86 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,71 (dd, J = 13,26. 2,40 Hz, 1H) 5,66 -6,26 (m, 1 H) 3,81 -3,91 (m,' 2 H) 3,79 (s, 3 H) 2,89 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); 489,00 (M+H)+ Calcd. para C25H23F3N4O4 -0,09 H2O: C, 58,82; H, 4,77; N, 11,43; Hallado: C, 58,88; H, 4,75; N, 11,33.
Ejemplo 77: Ácido 6-[(4-benciloxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran.6-carbonil)-amino]-nicotínico
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Se añadió NaOH (110 ul, 0,1 mmol, solución acuosa 3N) a una solución de éster metílico de ácido 6-[(4-benciloxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carbonil)amino]-nicotínico (77ca) (48 mg, 0,11 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en fase inversa, para dar un sólido blanco (10 mg, rendimiento del 22 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3OD) δ 8,93 (s, 1H) 8,31 -8,41 (m, 1H) 8,21 -8,31 (m, 1H) 7,47 -7,54 (m, 2 H) 7,42 (t, J = 7,33 Hz, 1 H) 7,35 (t, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 5,24 (s, 2 H) 3,06 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C24H22FN2O5 m/z 419,00 (M+H)+.
Preparación del intermedio 77a: Éster metílico de ácido 4-benciloxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El éster metílico del ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (3e) se disolvió en DMF (50 ml). K2CO3 (6,48 g, 46,9 mmol) y se añadió bromuro de bencilo (2,80 ml, 23,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se inactivó con H2O (150 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron un sólido blanco (7,18 g, rendimiento del 98 %), que se usó como tal n la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 -7,46 (m, 5 H) 7,21 (s, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 5,13 (s, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 3,02 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C19H20O4 m/z 313,20 (M+H)+
Preparación del intermedio 77b: Ácido 4-benciloxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico
Se añadió NaOH (23 ml. 69 mmol, solución acuosa 3N) a una solución de éster metílico de ácido 4-benciloxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (77a) (7,18 g, 23 mmol) en MeOH (80 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 3 horas, y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (100 ml) y se lavó con EtOAc (100 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl acuoso 3N hasta pH -2 para formar un precipitado blanco, que se filtró y se secó, dando un sólido blanco (6,05 g, rendimiento del 88 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H) 7,38 -7,48 (m, 4 H) 7,33 (t, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 5,17 (s, 2 H) 2,98 (s, 2 H) 1,42 (s, 6 H); CLEM para C18H18O5 m/z 299,10 (M+H)+
Preparación del intermedio 77c: Éster metílico del ácido 6-[(4-benciloxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran.6-carbonil)-amino]-nicotínico
Se añadió cloruro de tionilo (40 ul, 0,55 mmol) y DMF (3 gotas) a una solución de ácido 4-benciloxi-2,2,-dimetil--2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (77b) (130 mg, 0,44 mmol) en CH2Cl2 (20 ml). La mezcla se concentró y se secó, dando un sólido blanquecino (130 mg). El sólido se disolvió en CH2Cl2 (10 ml) y se añadió piridina (40 ul. 0,49 mmol) y 6-aminonicotinato de metilo (65 mg, 0,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hora, se inactivó con H2O (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 25 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (44 mg, rendimiento del 25 %). RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,51 (s, 6 H) 3,05 (s, 2 H) 3,95 (s, 3 H) 5,16 (s, 2 H) 6,90 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 7,34 -7,38 (m, 1H) 7,39 -7,47 (m, 4 H) 8,36 (dd, J = 8,72, 2,15 Hz, 1H) 8,40 -8,47 (m, 1 H) 8,65 (s, 1 H) 8,94 (d, J = 1,52 Hz, 1 H); CLEM para C25H24N2O5 m/z 433,00 (M+H)+.
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Ejemplo 78: 2,2-dimetil-4-((S)-1-metil-2-fenil-etoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido
5 2,2-dimetil-2-((S)-1-metil-2-fenil-etoxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (78a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (s, 1H) 7,26 -7,32 (m, 3H) 7,20 -7,25 (m, 3 H) 6,95 (s, 1 H) 6,81 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,76 (s, 1H) 4,63 -4,71 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,04 (dd, J = 13,77, 6,44 Hz, 1H) 2,85 -2,93 (m, 3 H) 1,48 (d, J = 3,79 Hz, 6 H) 1,33 (d, J = 6,06 Hz, 3 H); CLEM para C24H27N3O3S m/z 406,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C24H27N3O3S • 0.24 H2O: C, 70,34; H, 6,76; N, 10,25; Hallado: C, 70,40; H, 6,72; N, 10,26.
10 Preparación del intermedio 78a: Éster metílico de ácido 2,2,-dimetil-4-(S)-1-metil-2-fenil-etoxi)-2,3-dihidro-benzifuran-6-carboxílico
El éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (3e) (1,04 g, 4,69 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (25 ml) y se enfrió hasta 0°C en agitación en atmósfera de N2. La solución se trató con Ph3P (1,85 g, 7,04 15 mmol), (R)-(-)-1-fenil-2-propano (959 mg, 7,04 mmol) y gota a gota se añadió DIAD (1,40 ml, 7,1 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con CH2Cl2, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 20 % de EtOAc/hexano, para dar un aceite incoloro (1,27 g, rendimiento del 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,34 (d, J = 6,06 Hz, 3 H) 1,47 (d, J = 3,54 Hz, 2H) 2,83 -2,89 (m, 3H) 3,02 -3,09 (m, 1 H) 3,88 (s, 3H) 4,62 -4,71 (m, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,12 (s, 1H)
20 7,21 -7,32 (m, 5 H); CLEM para C21H24O4 m/z 341,20 (M+H)+
Ejemplo 79: Ácido 4-[2-(4-Metoxi-fenil)-1-metil-etoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 78a, a partir de ácido
25 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 9,32 (s, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,15 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,02 (s, 1 H) 6,92 (s, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 6,83 (d, J = 8,84 Hz, 2H) 4,68 -4,77 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,78 (s, 3H) 2,90 -2,99 (m, 3H) 2,82 -2,88 (m, 1 H) 1,49 (s, 3 H) 1,48 (s, 3 H) 1,32 (d, J = 6,06 Hz, 3 H); CLEM para C25H29FN3O4 m/z 436,20 (M+H)+.
Ejemplo 80: ácido 4-benciloxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
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A una solución de ácido 4-benciloxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (77b) (6,98 g, 23,40 mmol en CH2Cl2 (100 ml) se añadió cloruro de tionilo (2,04 ml, 28,1 mmol), seguido de 10 gotas de DMF. La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas, después se concentró y se secó al vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (100 ml) y se añadió 3-amino-1-metil-pirazol (2,73 g, 28,1 mmol) a 0°C, seguido de trietilamina (6,52 ml, 46,80 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. La reacción se inactivó con H2O, se extrajo con 3 x CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 1-3 % de EtOAc en CHCl3, para dar un sólido blanco (5,31 g, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1H) 7,29 -7,50 (m, 6 H) 7,09 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 6,84 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 2 H) 5,14 (s, 2 H) 3,83 (s, 3H) 2,95 -3,06 (m, 2 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C22H23N3O3 m/z 378,20 (M+H+).
Ejemplo 81: 2,2-dimetil-4-(1-piridin-2-il-etoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
A una solución de 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) (80 mg, 0,28 mmol) y 1-piridin-2-il-etanol (81a) (48 mg, 0,39 mmol) en 4 ml de THF se añadió, gota a gota, PPh3 (110 mg, 0,42 mmol) a 0°C, seguido de DIAD (0,802 ml, 0,42 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró, y se purificó mediante HPLC de fase inversa, para dar un sólido blanco (30 mg, rendimiento del 27 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,61 (a. s., 1 H) 8,79 (d, J = 4,55 Hz, 1H) 7,94 -8,06 (m, 1 H) 7,69 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 7,45 -7,53 (m, 1H) 7,27 -7,31 (m, 1H) 6,94 -7,00 (m, 2H) 6,81 -6,86 (m, 1 H) 5,84 (c, J = 6,40 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,09 (s, 2H) 1,70 -1,77 (m, 3 H) 1,48 (d, J = 4,80 Hz, 6 H); CLEM para C22H24N4O3 m/z 393,20 (M+H+).
Preparación del intermedio 81a: 1-piridin-2-il-etanol
A una solución de 1-(piridin-2-il)etanona (1,00 g, 8,255 mmol) en 20 ml de MeOH se añadió, NaBH4 (625 mg, 16,5 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC hasta la temperatura ambiente durante 2 horas, después se inactivó con H2O. se extrajo con 3XEtOAc, se secó con Na2SO4, y se concentró para dar un aceite incoloro (1,00 g, rendimiento del 98 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, J = 4,80 Hz, 1H) 7,62 -7,76 (m, 1H) 7,26 -7,31 (m, 1 H) 7,21 (dd, J = 7,07, 4,80 Hz, 1 H) 4,90 (d, J = 6,57 Hz, 1 H) 4,30 (s a, 1H) 1,45 -1,57 (m, 3 H); CLEM para C7H9O5 m/z 124,20 (M+H)+.
Los ejemplos 82-87 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 81 a partir de ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) y los alcoholes adecuados.
Ejemplo 82: Ácido 2,2-dimetil-4-(1-pirazin-2-il-etoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
Ejemplo 83: Ácido 2,2-dimetil-4-[1-(3-metil-pirazin-2-il)-etoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
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Ejemplo 84: Ácido 4-(2-metoxi-1-metil-etoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
Ejemplo 85: Ácido 2,2-dimetil-4-(1-metil-2-morfolin-4-il-etoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 86: Ácido 2,2-dimetil-4-(1-pirimidin-4-il-etoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
10 Ejemplo 87: Ácido 2,2-dimetil-4-[1-(4-metil-piridin-2-il)-etoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z
- 82
- 393,5 C21 H23 N5 03 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 8,53 -8,57 (m, 1 H) 8,51 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 6,80 (s, 1 H) 6,77 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 5,61 (c, J = 6,57 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,08 (s, 2 H) 1,73 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,52 (d, J = 4,80 Hz, 6 H); 394,20 (M+H+)
- 83
- 407,5 C22 H25 N5 03 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 -8,46 (m, 3H) 7,26 -7,31 (m, 1 H) 6,96 (s, 1H) 6,72 -6,83 (m, 2 H) 5,72 (c, J = 6,57 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,01 (s, 2 H) 2,67 (s, 3 H) 1,75 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,49 (d, J = 4,80 Hz, 6 H); 408,20 (M+H+)
- 84
- 359,4 C19 H25 N3 04 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,98 (a. s., 1 H) 7,31 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 6,87 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, 2 H) 4,62 -4,74 (m, 1H), 3,84 (s, 3H) 3,55 -3,62 (m, 1H) 3,48 --3,53 (m, 1 H) 3,41 (s, 3 H) 2,99 (d, J = 4,04 Hz, 2 H) 1,49 (d, J = 8,84 Hz, 6 H) 1,32 (d, J = 6,32 Hz, 3 H); 360,20 (M+H+)
- 85
- 414,5 C22 H30 N4 04 RMN 1H (400 MHz, CDCl3 9,60 (a s., 1 H) 7,33 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,11 (s, 1H), 7,00 (s, 1 H) 6,88 (s, 1H) 5,08 -5,19 (m, 1H) 3,96 -4,05 (m, 4 H) 3,85 (s, 3 H) 3,45 (dd, J = 13,64, 9,35 Hz, 2 H) 3,15 -3,26 (m, 2H) 2,89 -3,01 (m, 4 H) 1,48 (d, J = 8,84 Hz, 6 H) 1,34 (d, J = 6,06 Hz, 3 H); 415,20 (M+H+)
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(continuación)
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z
- 86
- 393,5 C21 H23 N5 O3 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,20 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 8,72 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 8,37 (s a, 1 H) 7,44 (dd, J = 5,05, 1,26 Hz, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,76 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 5,47 (d, J = 6,57 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,09 (s, 2 H) 1,69 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,53 (d, J = 4,80 Hz, 6 H); 394,00 (M+H+)
- 87
- 406,5 C23 H26 N4 03 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,79 (a. s., 1 H) 8,80 (d, J = 5,81 Hz, 1 H) 7,62 (s, 1H) 7,40 -7,51 (m, 1H) 7,27 -7,38 (m, 1 H) 7,04 (d, J = 4,04 Hz, 2 H) 6,86 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 5,99 (c, J = 6,57 Hz, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,12 (s, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 1,77 (d, J = 6,32 Hz, 3 H) 1,51 (s, 6 H); 407,00 (M+H+)
Los intermedios siguientes se prepararon de un modo similar al descrito para el intermedio 81a a partir de las cetonas adecuadas:
- Intermedio
- Estructura Nombre PM RMN m/z
- 82a
- 1-pirazin-2-il-etanol 124 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H) 8,49 -8,58 (m, 2 H) 5,01 (c, J = 6,65 Hz, 1 H) 3,47 (s a, 1 H) 1,53 -1,63 (m, 3 H); 125,20 (M+H+)
- 83a
-
imagen160 1-(3-metilpirazin-2il)-etanol 138 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 8,38 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 5,04 (s, 1 H) 4,22 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 2,58 (s, 3 H) 1,46 (d, J = 6,57 Hz, 3 H); 139,20 (M+H+)
- 86a
- 1-pirimidin-4-il-etan ol 124 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,18 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 8,72 (d, J = 5,30 Hz, 1H) 7,33 -7,45 (m, 1H) 4,81 -4,95 (m, 1 H) 3,69 (s a, 1 H) 1,54 (d, J = 6,57 Hz, 3 H); 125,20 (M+H+)
- 87a
- 1-(4-metilpiridin-2il)-etanol 137 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,03 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 4,85 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) 4,29 (s a, 1 H) 2,38 (s, 3 H) 1,50 (d, J = 6,57 Hz, 3 H); 138,20 (M+H+)
Ejemplo 88: Ácido 4-(6-hidroxi-2-pirazin-2-il-pirimidin-4-ilmetoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
10 A una solución de 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) (80 mg, 0,280 mmol) y 6-(clorometil)-2-(pirazin-2-il)pirimidin-4-ol (124 mg, 0,557 mmol) en 3 ml de DMF se añadió Cs2CO3 (181 mg, 0,557 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante la noche, después se filtró, se lavó con EtOAc, se concentró, y se purificó mediante HPLC de fase inversa, para dar un sólido blanco (13 mg, rendimiento del 10 %). RMN1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,67 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 8,83 (d, J = 2,53 Hz, 1H) 8,65 -8,67 (m, 1 H) 8,50 (s, 1H) 7,27 -7,31
15 (m, 1 H) 7,06 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1H) 6,76 -6,82 (m, 1 H) 6,72 (s, 1 H) 5,13 (s, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,11 (s, 2H) 1,49 -1,55 (m, 6 H); CLEM para C24H23FN7O4 m/z 474,00 (M+H)+.
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Ejemplo 89: Ácido 4-ciclopropilmetoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
A 60 mg de carbonato de cesio (180 mmol) en un tubo de ensayo (10 x 95 mm) se añadió 0,8 ml de una solución 0,1M
5 de 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) en acetonitrilo, seguido de 1 ml de una solución 0,1M de clorometil ciclopropano en acetonitrilo y la reacción se agitó a 80ºC durante 8 horas. Después de eliminar el carbonato de cesio sólido, se retiró el acetonitrilo, el residuo se reconstituyó en 1,2 ml de DMSO y se sometió a purificación con HPLC para obtener el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 6,92 (s, 1 H) 6,54 (s, 1H) 3,92 -3,93 (d, J = 5,00 Hz, 2 H) 2,94 (s, 2 H) 1,42 (s, 2H) 0,55 -0,60
10 (m, 2H) 0,30 -0,35 (m, 1 H); CLEM para C19H23N3O3 m/z 342 (M+H)+.
Los ejemplos 90-106 se prepararon en paralelo de un modo similar al descrito para el Ejemplo 89 a partir de ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) y los agentes alquilantes adecuados.
Ejemplo 90: Ácido 2,2-dimetil-4-(2-metil-tiazol-ilmetoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (115 metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 91: Ácido 4-(5-terc-butil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
20 Ejemplo 92: Ácido 4-etoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 93 Ácido 4-(3-ciano-propoxi)-2,2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
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Ejemplo 94: Ácido 2,2-dimetil-4-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 95: Ácido 4-(2-ciclopropil-6-hidroxi-pirimidin-4-ilmetoxi)2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 96: Ácido 2,2-dimetil-4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 97: Ácido 4-[2-(4-hidroximetil-fenil)-2-oxo-etoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 98: Ácido 2,2-dimetil-4-(3-piridin-2-il-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico 15 (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 99: Ácido 2,2-dimetil-4-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
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Ejemplo 100: Ácido 2,2-dimetil-4-(3-propil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 101: Ácido 4-(3-metoxi-butoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
Ejemplo 102: Ácido 4-((S)-3-hidroxi-3-metil-propoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
10 Ejemplo 103: Ácido 2,2-dimetil-4-[2-(6-metil-piridin-3-il)-2-oxo-etoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 104: Ácido 4-(2-etil-6-hidroxi-pirimidin-4-ilmetoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol.3-il)amida
Ejemplo 105: Ácido 2,2-dimetil-4-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-etoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
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Ejemplo 106: Ácido 2,2-dimetil-4-(2-metil-piridin-3-il-metoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z
- 90
- 398,5 C20 H22 N4 03 S RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,60 (s, 1H), 7,58 (s, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 6,55 (s, 1 H) 5,21 (s, 2 H) 2,95 (s, 2 H) 1,40 -1,44 (m, 9 H); 399 (M+H)+
- 91
- 425,5 C22 H27 N5 04 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 7,58 (s, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 6,55 (s, 1 H) 6,39 (s, 2 H) 2,95 (s, 2 H) 1,37 -1,44 (m, 15 H); 426 (M+H)+
- 92
- 315,4 C17 H21 N3 O3 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 7,57 (s, 1 H) 7,12 (s, 1 H) 6,92 (s, 1H), 6,54 (s, 1 H) 4,10 -4,15 (m, 2 H) 2,92 (s, 2 H) 1.42 (m, 6 H) 1,32 -1,36 (m, 3H); 316 (M+H)+
- 93
- 354,4 C19 H22 N4 03 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,60 (s, 1H), 7,57 (s, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 6,55 (s, 1 H) 4,15 (s, 2 H) 2,96 (s, 2H) 2,00 -2,10 (m, 2 H) 1.42 (m, 6 H); 355 (M+H)+
- 94
- 383,4 C19 H21 N5 O4 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1 H) 7,25 (s, 1H), 7,00 (s, 1 H) 6,55 (s, 1 H) 5,56 (s, 2 H) 2,98 (s, 2H), 2,36 (s, 3H) 1,43 (m, 6H); 384 (M+H)+
- 95
- 435,5 C23 H25 N5 04 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1H) 7,20 -7,34 (m, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 6,81 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,43 (s, 1 H) 4,92 (s, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,06 (s, 2H) 1,83 -1,95 (m, 1 H) 1,46 -1,54 (m, 2H) 1,19 -1,28 (m, 2H) 1,07 -1,16 (m, 2 H); 436 (M+H+)
- 96
- 383,4 C19 H21 N5 O4 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,60 (s, 1 H) 7,58 (s, 1H), 7,28 (s, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 6,55 (s, 1 H) 5,34 (s, 2H), 2,94 (s, 2 H) 2,36 (s, 3H), 1,42 (s, 6H); 384 (M+H)+
- 97
- 435,5 C24 H25 N3 05 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H) 7,98 -7,99 (m, 2 H) 7,55 (s, 1H), 7,51-7,52 (m, 2 H) 7,03 (s, 1H), 6,95 (s, 1 H) 6,51 (s, 1 H) 5,64 (s, 2 H) 5,44 -5,45 (m, 1H) 4,60 --4,62 (m, 2 H) 3,00 (s, 2H), 2,36 (s, 3H) 1,44 (m, 6H); 436 (M+H)+
- 98
- 446,5 C23 H22 N6 04 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,60 (s, 1H) 7,99 -8,10 (m, 2 H), 7,55-7,65 (m, 2H) 7,30 -6,97 (s, 1 H) 6,55 (s, 1H), 5,70 (s, 2 H) 3,03 (s, 2H), 1,44 (s, 6 H); 447 (M+H)+
- 99
- 412,5 C21 H24 N4 O3 S RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,57 (s, 1 H) 7,13 (s, 1 H) 6,92 (s, 1 H) 6,54 (s, 1 H) 4,25 (s, 2 H) 2,91 (s, 2 H) 2,36 (s, 3 H) 1,42 (s, 6 H); 413 (M+H)+
- 100
- 411,5 C21 H25 N5 04 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 7,57 (s, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 6,55 (s, 1 H) 5,56 (s, 2 H) 2,98 (s, 2H) 2,67 -2,72 (m, 2 H) 1,63 -1,72 (m, 2 H) 1,43 (s, 2H) 0,86 -0,91 (m, 3 H); 412 (M+H)+
- 101
- 373,5 C20 H27 N3 04 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1 H) 7,12 (s, 1H), 6,92 (s, 1 H) 6,54 (s, 1H) 4,09 -4,15 (m, 2H) 3,20 -3,25 (m, 1 H) 2,92 (s, 2 H) 1,82 -1,90 (m, 2H) 1,42 (s a, 8H) 1,14 --1,15 (d, J = 10 Hz, 3 H); 374 (M+H)+
- 102
- 359,4 C19 H25 N3 04 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 7,12 (s, 1 H) 6,92 (s, 1 H) 6,54 (s, 1 H) 3,9 -4,1 (m, 1 H) 3,88 -3,92 (m, 1H), 2,93 (s, 2H) 1,97 -2,02 (m, 2H) 1,42 (s a, 8H) 0,96 -0,98 (d, J = 10 Hz, 3H); 360 (M+H)+
(continuación)
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z
- 103
- 420,5 C23 H24 N4 O4 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1 H) 9,05 (s, 1H) 8,21 -8,23 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1H) 7,46 -7,48 (d, J = 10 Hz, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 6,54 (s, 1 H) 5,65 (s, 2 H) 3,00 (s, 2 H) 1,82 -1,90 (m, 2 H) 1,44 (s, 6 H); 421 (M+H)+
- 104
- 423,5 C22 H25 N5 04 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)) δ 10,63 (s, 1H), 7,57 (s, 1 H) 7,21 (s, 1H), 6,96 (s, 1 H) 6,54 (s, 1 H) 6,18 (s, 1 H) 5,01 (s, 2 H) 3,04 (s, 2H) 1,44 (s, 6H) 1,15 -1,25 (m, 3 H); 424 (M+H)+
- 105
- 409,4 C21 H23 N5 04 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 )) δ 10,51 (s, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 6,52 (s, 1 H) 5,26 (s, 2 H) 3, 90 (s, 3 H) 3,02 (s, 2 H) 1,44 (s, 6 H); 410 (M+H)+
- 106
- 392,5 C22 H24 N4 03 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 )) δ 10,59 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) 7,80 -8,03 (m, 1 H) 7,58 (s, 1H) 7,25 --7,30 (m, 2 H) 6,97 (s, 1 H) 6,55 (s, 1 H) 5,22 (s, 2 H) 2,96 (s, 2 H) 1,42 (s, 9 H); 393 (M+H)+
Los ejemplos 107-111 se prepararon de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) y las correspondientes 5 fluorofenilamidas intermedias. Las fluorofenilamida intermedias adecuadas se prepararon de un modo similar al descrito para los intermedios 32a, 33a,o 35a, a partir de los ácidos carboxílicos o cloruros ácidos y aminas adecuados.
El Ejemplo 112 se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido 4-(4-etilcarbamoil-3,5-difluoro-fenoxi)-2,2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (112b).
Preparación del intermedio 112a: Éster metílico de ácido 10 4-(4-terc-butoxicarbonil-3,5-difluoro-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 35b, a partir de éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (3e) y éster terc-butílico de ácido 4-bromo-2,6-difluoro-benzoico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (s, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 6,48 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 3,89 (s,
15 3 H) 2,88 (s, 2 H) 1,59 (s, 9 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C23H24FN2O8 m/z 457,20 (M+Na)+
Preparación del intermedio 112b: Éster metílico de ácido 4-(4-etilcarbamoil-3,5-difluoro-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Se añadió TFA (2 ml) a una solución de éster metílico de ácido
20 4-(4-terc-butoxicarbonil-3,5-difluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (870 mg, 2,00 mmol) en CH2Cl2 (8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró al vacío, y se secó, dando un sólido blanquecino (sal TFA) (735 mg, rendimiento del 75 %). Después, el sólido se disolvió en DMF (3 ml) y se añadió Et3N (320 ul, 2,30 mmol), HATU (425 mg, 1,12 mmol) y etilamina (600 ul, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas, se inactivó con H2O (30 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml), Las capas orgánicas se
25 lavaron con H2O (2 x 50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 80 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanquecino (213 mg, rendimiento del 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,21(d,J =1,13Hz,1 H) 6,50(d,J =9,04Hz, 2H)3,89(s,3 H)3,50 (dd,J = 7,25, 5,75 Hz, 2 H) 2,88 (s, 2 H) 2,86 (d, J = 3,77 Hz, 1 H) 1,48 (s, 6 H) 1,25 (t, J = 7,25 Hz, 3 H).
Ejemplo 107: Ácido 4-(2-cloro-4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
Ejemplo 108: Ácido 4-(3-cloro-4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
Ejemplo 109: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-2,5-difluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran -6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
10 Ejemplo 110: Ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-3,5-difluoro-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 111: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3,5-difluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico 15 (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
Ejemplo 112: Ácido 4-(4-etilcarbamoil-3,5-difluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
- Ejemplo
- PM FW RMN m/z Análisis Elemental
- 107
- 468,9 C24 H25 Cl N4 O4 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,81 (s, 1 H) 7,57 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,07 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,98 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,96 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 6,79 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,10 (s, 3 H) 3,06 (s, 3 H) 2,96 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); 469,00 (M+H)+ Calcd. para C24H26FN4O4 · 0,56 AcOH: C, 60,03; H, 5,47; N, 11,15; Hallado: C, 60,03; H, 5,37; N, 11,34
- 108
- 468,9 C24 H25 Cl N4 O4 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1 H) 7,29 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,10 (dd, J = 9,09, 1,26 Hz, 2 H) 7,00 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,91 (dd, J = 8,46, 2,40 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,14 (s, 3 H) 2,92 (s, 3 H) 2,90 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); 469,00 (M+H)+ Calcd. para C24H26FN4O4 · 0,76 AcOH: C, 59,57; H, 5,49; N, 10,89; Hallado: C, 59,33; H, 5,23; N, 11,10.
- 109
- 470,5 C24 H24 F2 N4 O4 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H) 7,24 -7,29 (m, 2 H) 7,08 (s, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 6,79 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,73 (dd, J = 9,47, 6,44 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,13 (s, 3H) 2,95 -3,01 (m, 5 H) 1,52 (s, 6 H); 471,00 (M+H)+ Calcd. para C24H24F2N4O4 · 0,53 AcOH: C, 59,92; H, 5,24; N, 11,15; Hallado: C, 59,92; H, 5,14; N, 11,12.
- 110
- 482,5 C25 H24 F2 N4 O4 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1 H) 7,29 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,04 -7,11 (m, 2 H) 6,80 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,52 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 4,02 -4,28 (m, 4 H) 3,82 (s, 3 H) 2,88 (s, 2 H) 2,34 (ddd, J = 15,79, 8,08, 7,96 Hz, 2 H) 1,50 (s, 6 H); 483,00 (M+H)+ Calcd. para C25H24F2N4O4 · 0,36 AcOH: C, 61,28; H, 5,09; N, 11,11; Hallado: C, 61,29; H, 5,07; N, 11,12.
- 111
- 470,5 C24 H24 F2 N4 O4 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,08 (s, 2 H) 6,78 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,53 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,15 (s, 3 H) 2,99 (s, 3 H) 2,90 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); 471,00 (M+H)+ Calcd. for C24H24F2N4O4^ 0.33 H20: C, 60,51; H, 5,22; N, 11,76; Hallado: C, 60,51; H, 5,37; N, 11,67
- 112
- 470,5 C24 H24 F2 N4 O4 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,96 (a. s., 1 H) 7,12 (s, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 6,76 (s, 1 H) 6,50 (d, J = 8,84 Hz, 2H) 6,26 -6,42 (m, 1 H) 3,76 (s, 3H) 3,46 -3,55 (m, 2 H) 2,91 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H) 1,28 (t, J = 6,69 Hz, 3 H); 471,20 (M+H)+ Calcd. para C24H24F2N4O4 1,14 H2O· 0,63 EtOAc: C, 58,28; H, 5,78; N, 10,25; Hallado: C, 58,28; H, 5,62; N, 10,26.
Ejemplo 113: Ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol.3-il)amida
5 A una mezcla de ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (113b) (0,308 g, 0,00096 mol), EDCI (0,28 g, 0,0015 mol), HOBt (0,21 g, 0,0015 mol) y NMM (0,49 g, 0,0048 mol) en CH2Cl2 (15 ml) se añadió 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0,11 g, 0,001 mol) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, ácido cítrico acuoso y, después, NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un aceite marrón. El aceite bruto se purificó mediante HPLC
10 preparativa, para dar el compuesto del título (95 mg, rendimiento del 51 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,82 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,42 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,84 (s, 2H), 1,42 (s, 6H); CLEM paraC21H19F2N3O3 m/z 400,4 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
Preparación del intermedio 113a: Éster metílico de ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Una mezcla de éster metílico del ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (3e) (1 g, 0,0045 mol), ácido 3,5-difluorofenilborónico (1,07 g), 0,0068 mol), Cu(OAc)2 (0,9 g, 0,005 mol), tamices moleculares 4A recién activados (4 g) y Et3N (4 ml) en CH2Cl2 (25 ml) se agitó a temperatura ambiente en N2 durante 48 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y la torta del filtro se lavó con CH2Cl2. El filtrado se concentró para dar un líquido oscuro. El líquido en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/éter de petróleo (1/5) para dar el compuesto del título (0,4 g, 26,6 %) como aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 (s, 1H), δ 7,14 (s, 1H), 6,47 (m, 1H), δ 6,36 (dd, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,83 (s, 2H), 1,41 (s, 6H).
Preparación del intermedio 113b: Ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
A una solución de éster metílico de ácido 4-(3,5-difluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (113a) (0,4 g, 0,0012 mol) en MeOH (5 ml) se añadió NaOH (0,5 g, 0,012 mol) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (EtOAc/éter de petróleo= 1/10) mostró que todavía quedaba material de partida. La mezcla se sometió a reflujo durante otras 3 horas. La TLC indicó que la reacción había finalizado. Los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en agua y se acidificó con HCl concentrado hasta pH 1. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un sólido blanquecino (0,308 g, rendimiento del 80 %).
Ejemplo 114: Ácido 4-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida y Ejemplo 115: Ácido 4-(5-fluoro-2-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Una mezcla de 2,4-difluorofenil metilsulfona (67 mg, 0,35 mmol), ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) (100 mg, 0,35 mmol), y Cs2CO3 (227 mg, 0,70 mmol) en DMF (2 ml) se calentó hasta 120ºC durante la noche, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se inactivó con H2O (50 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), Las capas orgánicas se lavaron con H2O (2 x 80 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna SFC, dando el Ejemplo 114 (49 mg, rendimiento del 31 %) y Ejemplo 115 (15 mg) como sólidos blancos.
Ejemplo 114: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1 H) 7,92 (t, J = 8,46 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 7,58 Hz, 2 H) 6,88 (dd, J = 8,72, 2,15 Hz, 1H) 6,76 -6,83 (m, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,23 (s, 3 H) 2,90 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C22H22FN3O5 S m/z 460,20 (M+H)+;
Ejemplo 115: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1 H) 8,09 (dd, J = 8,84, 6,06 Hz, 1H) 7,26 -7,34 (m, 1 H) 7,14 (d, J = 18,44 Hz, 2H) 6,89 -6,97 (m, 1 H) 6,79 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,60 (dd, J = 9,60, 2,27 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,30 (s, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C22H22FN3O5 m/z 460,20 (M+H)+.
Ejemplo 116: Ácido 4-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido
5 4-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzifuran-6-carboxílico (116a) (233 mg, 0,591 mmol), dando un sólido blanco (140 mg, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1 H) 8,22 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,11 (d,
J = 2,27 Hz, 1H) 7,86 -8,00 (m, 1 H) 7,57 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J = 18,95, 1,52 Hz, 2H) 6,71 -6,92 (m, 2 H) 3,23 (s, 3 H) 2,90 (s, 2 H) 2,32 (s, 3 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C24H23FN2O5 m/z 471,20 (M+H)+. Anal. Calcd.
10 para C24H23FN2O5S. C, 61,27; H, 4,93; N, 5,95; Hallado: C, 61,55; H, 4,86; N, 5,99.
Preparación del intermedio 116a: Éster metílico de ácido 4-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Una mezcla de 2,4-difluorofenil metilsulfona (865 mg, 4,50 mmol), éster metílico de ácido
15 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (3e) (1,00 g, 4,50 mmol), y Cs2CO3 (2,93 g, 9,00 mmol) en DMF (2 ml) se calentó hasta 80°C durante 2,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con H2O y se extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con 2 x H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Biotage con 15-40 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (1,20 g, rendimiento del 68 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 -7,95 (m, 1H) 7,21 -7,34 (m, 2H) 6,72 -6,88
20 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 3,22 (s, 3 H) 2,90 (s, 2 H) 1,48 (s, 6 H); CLEM para C19H19O6 m/z 395,00 (M+H)+
Ejemplo 117: Ácido 4-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el Ejemplo 1 a partir del éster metílico de ácido
25 4-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (116a) (146 mg, 0,37 mmol), dando un sólido blanco (87 mg, rendimiento del 51 %). RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 7,93 -7,98(m,1 H)7,90 (d,J = 3,96 Hz, 1H) 7,18 -7,25 (m, 1H) 7,14 -7,27 (m, 1H) 6,86 -7,07 (m, 2 H) 4,09 (d, J = 0,94 Hz, 3 H) 3,23 (s, 3 H) 2,93 (s, 2 H) 1,48 (s, 6 H); CLEM para C21H21FN4O5 m/z 461,00 (M+H)+. Anal. Calcd. para C21H21N4O5S: C, 54,78; H, 4,60; N, 12,17; Hallado: C, 54,64; H, 4,55; N, 12,10.
30 Ejemplo 118: Ácido 4-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
5
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25
30
35
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el Ejemplo 1 a partir del éster metílico de ácido 4-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (118a) (154 mg, 0,370 mmol), dando un sólido blanco (154 mg, rendimiento del 87 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (s, 1 H) 8,08 (s, 2H) 7,70 7,86 (m, 1H) 6,89 -7,14 (m, 3 H) 4,12 (s, 3 H) 3,11 (s, 3 H) 2,96 (s, 2 H) 1,53 (s, 6 H); CLEM para C21H21ClN4O5S m/z 477,00 y 479,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C21H21ClN4O5S • 0,15 CHCl3: C, 51,33; H, 4,31; N, 11,32; Hallado: C, 51,16; H, 4,35; N, 11,47.
Preparación del intermedio 118a: Éster metílico de ácido 4-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Una mezcla de 2-cloro-4-fluoro-1-(metilsulfonil)benceno (939 mg, 4,50 mmol), éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (3e) (1,00 g, 4,50 mmol) y Cs2CO3 (2,93 g, 9,00 mmol) en DMF (5 ml) se calentó hasta 80°C durante 1,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con H2O y se extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con 2 x H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Biotage con 25-50 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (1,70 g, rendimiento del 92 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,10 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 6,88 -7,03 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,28 (s, 3 H) 2,88 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C19H19ClO6S m/z 411,00 y 413,00 (M+H)+.
Ejemplo 119: Ácido 4-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
A una solución de ácido 4-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (119b) (138 mg, 0,348 mmol), clorhidrato de 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-amina (93,6 mg, 0,695 mmol) y trietilamina (0,145 ml, 1,040 mmol) en 2 ml de DMF se añadió HATU (264 mg, 0,695 mmol). La mezcla se agitó a 50ºc durante 1,5 h, y se purificó mediante cromatografía de fase inversa, para dar un sólido blanco (100 mg, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,80 (s, 1H) 8,00 -8,08 (m, 2H) 7,05 -7,17 (m, 3 H) 6,95 (dd, J = 8,84, 2,53 Hz, 1 H) 4,07 (s, 3 H) 3,26 (s, 3 H) 2,88 (s, 2 H) 1,48 (s, 6 H); CLEM para C21H21ClN4O5S m/z 476,8 477,80, y 478,70 (M+H+); Anal. Calcd. para C21H21ClN4O5S ·0,65 TFA: C, 48,61; H, 3,96; N, 10,17; Hallado: C, 48,41; H, 4,07; N, 10,51.
Preparación del intermedio 119a: Éster metílico de ácido 4-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 118a, a partir de 3-cloro-4-fluoro-1-(metilsulfonil)benceno y éster metílico del ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (3e). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07(d,J =2,27 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,98 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,10 (s, 3 H) 2,93 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C19H19O6 m/z 411,00 (M+H)+
Preparación del intermedio 119b: Ácido 4-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 15a, a partir de éster metílico del
5 ácido 4-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (119a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,78 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,23 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 3,11 (s, 3 H) 2,95 (s, 2 H) 1,52 (s, 6 H); CLEM para C18H17O6 m/z 397,00 (M+H)+
Ejemplos 120, 121, 124-130, Los ejemplos 139-141 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 1 a partir de los correspondientes intermedios éster de metilo y los aminoheterociclos adecuados.
10 Los ejemplos 122 y 123 se prepararon de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) y los fluorofenilo intermedios adecuados.
Los ejemplos 131-138 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 15 a partir de los correspondientes intermedios ácido carboxílico y los aminoheterociclos adecuados. Los ácidos carboxílicos intermedios adecuados se
15 prepararon de un modo similar al descrito para el intermedio 35c, a partir de los correspondientes ésteres de metilo intermedios.
Ejemplo 120: Ácido 4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida
20 Ejemplo 121: Ácido 4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (1-metil-piridin-2-il)amida
Ejemplo 122: Ácido 4-(4-dimetilsulfamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 123: Ácido 4-(4-ciclobutanosullfonil-fenoxil-2,2-dimetil -2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 124: Ácido 4-[4-(azetidin-1-sulfonil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida
Ejemplo 125: Ácido 4-[4-(azetidin-1-sulfonil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
10 Ejemplo 126: Ácido 4-(4-etanosulfonil-fenoxi)-2,2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida
Ejemplo 127: Ácido 4-(4-etanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol.3-il)amida
Ejemplo 128: Ácido 4-(4-dimetilsulfamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida
Ejemplo 129: Ácido 4-(4-ciclopropanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol.3-il)amida
Ejemplo 130: Ácido 4-(4-dimetilsulfamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
Ejemplo 131: Ácido 4-(4-ciclopropanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
10 Ejemplo 132: Ácido 4-(4-dimetilsulfamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
Ejemplo 133: Ácido 4-(4-etanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
Ejemplo 134: Ácido 4-(4-dimetilsulfamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
Ejemplo 135: Ácido 4-(4-etanosulfonil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
Ejemplo 136: Ácido 4-(4-etanosulfonil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Ejemplo 137: Ácido 4-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (1-metil-pirazol-3-il)amida
10 Ejemplo 138: Ácido 4-(4-dimetilsulfamoil-2,5-difluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
Ejemplo 139: Ácido 4-(3-cloro-4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (1-metil-pirazol-3-il)amida
Ejemplo 140: Ácido 4-(4-ciclopropanosulfonil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
Ejemplo 141: Ácido 4-(4-ciclopropanosulfonil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol.3-il)amida
(continuación) (continuación)
- Ejemplo
- PM FW Ejemplo PM FW
- 126
- 466,6 C25 H26 N2 05 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (s, 1 H) 8,22 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,88 (ddd, J = 9,22, 2,78, 2,40 Hz, 2 H) 7,57 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 7,08 -7,12 (m, 3 H) 3,14 (c, J = 7,33 Hz, 2 H) 2,90 (s, 2 H) 2,32 (s, 3 H) 1,50 (s, 6 H) 1,32 (t, J = 7,45 Hz, 3 H); 467,00 (M+H)+ Calcd. para C25H26N2O5S. 0,11 H2O : C, 64,09; H, 5,59; N, 5,92; Hallado: C, 64,09; H, 5,59; N, 5,92.
- 127
- 455,5 C23 H25 N3 O5 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H) 7,85 7,90 (m, 2 H) 7,29 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,07 (d, J = 2,53 Hz, 2 H) 6,78 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,14 (s, J = 7,33 Hz, 2 H) 2,90 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H) 1,32 (t, J = 7,45 Hz, 3 H); 456,00 (M+H)+ Calcd. para C23H25N3O5S. 0,25 H2O : C, 60,10; H, 5,55; N, 8,95; Hallado: C, 60,05; H, 5,59; N, 9,13.
- 128
- 481,6 C25 H27 N3 O5 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (s, 1 H) 8,22 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,74 7,79 (m, 2 H) 7,57 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 10,61, 1,26 Hz, 2H) 7,07 -7,10 (m, 2 H) 2,90 (s, 2 H) 2,74 (s, 6 H) 2,32 (s, 3 H) 1,51 (s, 6 H); 482,00 (M+H)+ Calcd. para C25H27N3O6S.· 0,2 EtOAc: C, 62,19; H, 5,73; N, 8,54; Hallado: C, 62,24; H, 5,67; N, 8,48.
- 129
- 467,5 C24 H25 N3 O5 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1 H) 7,87 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 7,06 (d, J = 1,26 Hz, 2 H) 6,78 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 2,49 (ddd, J = 12,76, 7,96, 4,80 Hz, 1 H) 1,50 (s, 6 H) 1,36 (dt, J = 6,76, 4,71 Hz, 2 H) 1,03 -1,11 (m, 2 H); 468,00 (M+H)+ Calcd. para C24H25N3O6S. 0,16 H2O : C, 61,28; H, 5,43; N, 8,93; Hallado: C, 61,23; H, 5,29; N, 8,77.
- 130
- 488,5 C23 H25 FN405S RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,17 (s, 1 H) 7,81 (t, J = 8,21 Hz, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 6,83 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 6,75 -6,80 (m, 1 H) 4,00 (s, 3 H) 2,90 (s, 2 H) 2,85 (d, J = 1,26 Hz, 6 H) 1,49 (s, 6 H); 489,00 (M+H)+ Calcd. para C23H25FN4O5S: C, 56,55; H, 5,16; N, 11,47; Hallado: C, 56,65; H, 5,11; N, 11,27.
- 131
- 468,5 C23 H24 N4 O5 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3OD) δ 7,93 (s, 1H) 7,90 -7,92 (m, 1H) 7,88 -7,90 (m, 1 H) 7,18 (d, J = 1,77 Hz, 2 H) 7,17 (d, J = 2,27 Hz, 2 H) 4,08 (s, 3 H) 2,91 (s, 2H) 2,63 -2,70 (m, 1 H) 1,47 (s, 6 H) 1,22 (ddd, J = 7,01, 4,48, 4,17 Hz, 2 H) 1,02 -1,12 (m, 2 H); 469,10 (M+H)+ Calcd. para C23H24N4O5S.· 1,05 H2O: C, 56,67; H, 5,40; N, 11,49; Hallado: C, 56,68; H, 5,18; N, 11,36.
- 132
- 489,5 C22H24 F N5 O5 S RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,21 (s, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 7,78 (t, J = 8,46 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,21 (dd, J = 11,62, 2,27 Hz, 1 H) 6,99 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 2,72 (s, 3 H) 2,72 (s, 3 H) 1,44 (s, 6 H); 490,00 (M+H)+ Calcd. para C22H24FN5O5S: C, 53,98; H, 4,94; N, 14,31; Hallado: C, 54,31; H, 5,11; N, 14,20.
- 133
- 456,5 C22 H24 N4 O5 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,88 (s, 2 H) 7,09 (s, 4 H) 4,13 (s, 3 H) 3,14 (s, 2 H) 2,92 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H) 1,32 (s, 3 H); 457,00 (M+H)+
- Ejemplo
- PM FW Ejemplo PM FW
- 134
- 471,5 C22 H25 N5 O5 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1 H) 8,08 (s, 1H) 7,73 -7,80 (m, 1 H) 7,77 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,08 (s, 1H) 7,05 -7,07 (m, 1 H) 4,12 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 2,74 (s, 6 H) 1,51 (s, 6 H); 472,00 (M+H)+
- 135
- 474,5 C22 H23 F N4 O5 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1 H) 8,09 (s, 1H) 7,86 -7,93 (m, 1 H) 7,06 -7,13 (m, 2 H) 6,88 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 6,80 (dd, J = 10,99, 2,40 Hz, 1 H) 4,13 (s, 3 H) 3,32 (s, J = 7,58 Hz, 2 H) 2,91 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H) 1,34 (t, J = 7,45 Hz, 3 H); 475,00 (M+H)+ Calcd. para C22H23FN4O5S: C, 55,43; H, 4,91; N, 11,75; Hallado: C, 55,44; H, 4,93; N, 11,80.
- 136
- 473,5 C23H24 FN305S RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1 H) 7,89 (t, J = 8,21 Hz, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 7,10 (s, 2H) 6,84 6,91 (m, 1H) 6,74 -6,83 (m, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,32 (s, J = 7,49 Hz, 2 H) 2,90 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H) 1,34 (t, J = 7,45 Hz, 3 H); 474,20 (M+H)+ Calcd. para C23H24FN3O5S: C, 58,34; H, 5,11; N, 8,87; Hallado: C, 58,34; H, 5,12; N, 8,88.
- 137
- 476 C22 H22 Cl N3 O5 S RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,86 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,15 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,07 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,55 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,15 (s, 3 H) 2,94 (s, 2 H) 1,48 (s, 6 H); 478,00 (M+H)+ Calcd. para C22H22CIN3O5S • 0,35 H2O-0,75 AcOH: C, 53,53; H, 4,91; N, 7,97; Hallado: C, 53,52; H, 4,98; N, 8,15.
- 138
- 507,5 C22 H23 F2 N5 05 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3OD) δ 7,96 (s, 1 H) 7,76 (dd, J = 9,98, 6,19 Hz, 1 H) 7,22 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 7,08 (dd, J = 10,48, 6,44 Hz, 1 H) 4,11 (s, 3 H) 3,04 (s, 2 H) 2,84 (d, J = 1,77 Hz, 6 H) 1,52 (s, 6 H); 508,00 (M+H)+ Calcd. para C22H23FN2O2S • 1,25 H2O: C, 49,85; H, 4,85; N, 13,21; Hallado: C, 49,49; H, 4,47; N, 13,09.
- 139
- 476 C22 H22 Cl N3 O5 S RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,10 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 10,86 Hz, 2 H) 7,09 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1 H) 6,56 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,28 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 1,47 (s, 6 H); 476,00 (M+H)+
- 140
- 486,5 C23H23 F N4 O5 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3OD) δ 7,94 (s, 1H) 7,82 -7,89 (m, 1H) 7,19 -7,22 (m, 2H) 6,93 -7,02 (m, 2 H) 4,09 (s, 3 H) 2,93 (s, 2 H) 2,83 (ddd, J = 8,84, 4,04, 1,26 Hz, 1 H) 1,48 (s, 6H) 1,21 -1,31 (m, 2H) 1,07 -1,16 (m, 2 H); 487,20 (M+H)+ Calcd. para C23H23FN4O6S.· 0,24 H2O: C, 56,28; H, 4,82; N, 11,41; Hallado: C, 56,29; H, 4,74; N, 11,31.
- 141
- 485,5 C24 H24 F N3 05 S RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1 H) 7,85 (t, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,08 (s, 2 H) 6,85 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1H) 6,77 6,82 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 2,74 (dd, J = 12,00, 3,66 Hz, 1 H) 1,51 (s, 6 H) 1,40 (dd, J = 4,67, 2,15 Hz, 2 H) 1,10 (dd, J = 7,71, 1,89 Hz, 2 H); 486,00 (M+H)+ Calcd. para C24H24FN3O5S • 0,27 H2O: C, 58,70; H, 5,04; N, 8,55; Hallado: C, 58,71; H, 5,19; N, 8,42.
Los ésteres metílicos intermedios adecuados de los compuestos anteriores se prepararon de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir del éster metílico del ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (·e) y las fluorofenilsulfonas o sulfonamidas adecuadas.
- nº
- Estructura Nombre RMN m/z
- 120a
-
imagen222 Éster metílico de ácido 4-(2-fluoro-metanosulfonilt-fen oxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-be nzofuran-6-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (dd, J = 9,60, 2,02 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J = 8,46, 1,14 Hz, 1H) 7,25 7,28 (m, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 7,08 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,10 (s, 3H), 2,97 (s, 2H), 1,51 (s, 6 H); 395,00 (M+H)+
- 124a
- Éster metílico de ácido 4-[4-(azetidin-1-sulfonil)-fenoxi ]-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benz ofuran-6-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,28 (s, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7,09 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 3,81 (t, J = 7,58 Hz, 4 H) 2,90 (s, 2H) 2,08 -2,17 (m, 2 H) 1,49 (s, 6 H); 418,00 (M+H)+
- 126a
- Éster metílico de 4-(4-etanosulfonil-fenoxi)-2,2,dimetil-2,3dihidro-benzofuran-6-carboxíli co RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,07 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,13 (s, J = 7,33 Hz, 2 H) 2,88 (s, 2 H) 1,48 (s, 6 H) 1,31 (t, J = 7,45 Hz, 3 H); 391,00 (M+H)+
- 128a
- Éster metílico de 4-(4-dimetilsulfamoil-fenoxi)-2, 2,-dimetil-2,3dihidro-benzofuran-6-carboxíli co RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,27 (d, 1 H) 7,24 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,06 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 2,89 (s, 2 H) 2,73 (s, 6 H) 1,49 (s, 6 H); 406,00 (M+H)+
- 129a
- Éster metílico de 4-(4-ciclopropanosulfonil-feno xi)-2,2,-dimetil-2,3dihidro-benzofuran-6-carboxíli co RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 8,84 Hz, 2H) 7,26 -7,28 (m, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,07 (d, J = 8,84 Hz, 2H) 3,85 -3,91 (m, 3 H) 2,89 (s, 2 H) 2,48 (tt, J = 7,96, 4,80 Hz, 1 H) 1,49 (s, 6 H) 1,35 (s, J = 6,57, 4,67 Hz, 2 H) 1,02 -1,10 (m, 2 H); 403,00 (M+H)+
- 130a
- Éster metílico de ácido 4-[4-(dimetilsulfamoil-3-fluoro-f enoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 --7,84 (m, 1 H) 7,30 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,81 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1 H) 6,75 (dd, J = 11,12, 2,27 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 2,89 (s, 2 H) 2,85 (s, 3 H) 2,84 (s, 3 H) 1,49 (s, 6 H); 424,00 (M+H)+
- 135a
- Éster metílico de ácido 4-(4-etanosulfonil-3-fluoro-fen oxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-be nzofuran-6-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,85 (dd, J = 8,72, 2,15 Hz, 1 H) 6,77 (dd, J = 11,12, 2,27 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,31 (s, J = 7,33 Hz, 2 H) 2,88 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H) 1,27 (t, J = 7,20 Hz, 3 H); 409,00 (M+H)+
- 138a
- Éster metílico de ácido 4-[4-(dimetilsulfamoil-2,5-diflu oro-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihi dro-benzofuran-6-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (dd, J = 9,73, 6,19 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,21 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,73 (dd, J = 10,11, 6,32 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 2,97 (s, 2H) 2,82 -2,90 (m, 6 H) 1,51 (s, 6 H); 442,00 (M+H)+
(continuación)
- nº
- Estructura Nombre RMN m/z
- 140a
- Éster metílico de ácido 4-(4-ciclopropanosulfonil-3-flu oro-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihi dro-benzofuran-6-carboxílico RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 -7,89 (m, 1H) 7,29 -7,33 (m, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 6,83 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1 H) 6,78 (dd, J = 10,99, 2,40 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 2,89 (s, 2 H) 2,73 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 1,50 (s, 2H) 1,34 -1,43 (m, 2H) 1,04 1,13 (m, 2 H); 421,00 (M+H)+
Ejemplo 142: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el Ejemplo 1 a partir del éster metílico de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (142a) (80 mg, 0,21 mmol), dando un sólido blanco (91 mg, rendimiento del 97 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,87 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 7,35 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,08 (s, 2 H) 6,77 (dd, J = 8,34, 2,27 Hz, 1 H) 6,66 (dd, J = 10,61, 2,27 Hz, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 3,11 (s,
10 3 H) 2,97 (s, 3 H) 2,89 (s, 2 H) 1,48 (s, 6 H); CLEM para C23H24FN5O4 m/z 454,20 (M+H)+. Anal. Calcd. para C23H24FN6O4 • 0,47 H2O: C, 59,80; H, 5,44; N, 15,16; Hallado: C, 59,77; H, 5,21; N, 15,06.
Preparación del intermedio 142a: Éster metílico de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
15 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 35b, a partir de 4-bromo-2-fluoro-N,N-dimetilbenzamida (589 mg, 2,65 mmol) y éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (3e) (652 mg, 2,65 mmol), dando un sólido blanco (861 mg, rendimiento del 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 -7,43 (m, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,22 (s, 1H) 6,75 -6,84 (m, 1H) 6,66 -6,73 (m, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,13 (s, 3 H) 2,98 (s, 3 H) 2,90 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C21H22O5 m/z 388,00 20 (M+H)+
Ejemplo 143: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-metil-isoxazol-3-il)-amida
A una solución de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (143a)
25 (66 mg, 0,177 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,0154 ml, 0,212 mmol), seguido de 3 gotas de DMF. La mezcla se sometió a reflujo durante 1,5 horas, después se concentró y se secó al vacío. El residuo se disolvió en 3 ml de CH2Cl2, se añadió 3-amino-5-metilisoxazol (22,6 mg, 0,230 mmol) a 0°C, seguido de DMAP (52 mg, 0,354 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC hasta la temperatura ambiente durante 1 hora y se calentó a 40ºC durante la noche, después se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida con 40-55 % de EtOAc en
30 hexanos, para dar un sólido blanco (8 mg, rendimiento del 10 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,06 (s, 1 H) 7,38 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,11 (d, J = 1,77 Hz, 2H) 6,76 -6,84 (m, 2 H) 6,70 (dd, J = 10,61, 2,27 Hz, 1 H) 3,13 (s, 3 H) 2,98 (s a, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 2,42 (s, 3 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C24H24FN3O5 m/z 454,00 (M+H)+.
Preparación del intermedio 143a: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
5
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 15a, a partir de éster metílico del 1H
ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (142a). RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (t, J = 7,96 Hz, 1H) 7,27 -7,33 (m, 2 H) 6,80 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 6,70 (dd, J = 10,61, 2,27 Hz, 1H) 3,10 -3,18 (m, 3 H) 3,00 (s a, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C20H20O5 m/z 374,00 (M+H)+
10 Ejemplo 144: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico isoxazol-3-ilamida
A una solución de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (143a) (80 mg, 0,21 mmol), 3-aminoisoxazol (36 mg, 0,429 mmol) y trietilamina (0,0597 ml, 0,4294 mmol) en 2 ml de DMF se
15 añadió HATU (163 mg, 0,429 mmol). La mezcla se agitó a 50º C durante la noche. y se purificó mediante cromatografía de fase inversa, para dar un sólido blanco (3,3 mg, rendimiento del 4 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (s, 1 H) 7,39 (t, J =8,08Hz, 1 H) 7,27 (s,1H) 7,20 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,13 (d,J =4,55Hz, 2 H) 6,82 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 6,71 (dd, J = 10,61, 2,27 Hz, 1 H) 3,16 (s, 3 H) 3,00 (s, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C23H22FN3O5 m/z 440,20 (M+H)+.
20 Ejemplo 145: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-hidroximetil-piridin-2-il)-amida
A una solución de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (143a)
(381 mg, 1,02 mmol), 5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-2-ilamina (22a) (365 mg, 1,53 mmol) y trietilamina 25 (0,284 ml, 2,04 mmol) en 5 ml de DMF se añadió HATU (776 mg, 2,04 mmol). La mezcla se agitó a 50º C durante la
noche, se inactivó con agua, se extrajo con 3XEtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con 2XH2O, se secó con
Na2SO4, se concentró y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna Biotage con 50-100 % de
EtOAc en hexanos, para dar un sólido amarillo (120 mg, rendimiento del 25 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (a. s.,
1 H) 8,29 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,21 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 7,35 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,27 30 (s, 1 H) 7,11 (d, J = 5,81 Hz, 1 H) 6,78 (dd, J = 8,46, 2,40 Hz, 1 H) 6,68 (dd, J = 10,61, 2,27 Hz, 1 H) 4,66 (s, 2 H) 3,11
(s, 3 H) 2,96 (s, 3 H) 2,88 (s, 2 H) 1,48 (s, 6 H); CLEM para C26H26FN3O5 m/z 480,20 (M+H)+.
Ejemplo 146: 6-{[4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-3-carbonil]-amino}-nicotinamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 144, a partir de ácido
5 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (143a) (80 mg, 0,21 mmol) y 6-ami-nonicotinamida (58,8 mg, 0,429 mmol), dando un sólido marrón (5 mg, rendimiento del 5 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,82 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 8,14 -8,32 (m, 2H) 7,31 -7,44 (m, 1 H) 7,18 (dd, J = 8,34, 1,26 Hz, 2H) 6,80 -6,97 (m, 2 H) 3,10 (s, 3 H) 2,98 (s, 3 H) 2,93 (s, 2 H) 1,47 (s, 6 H); CLEM para C26H25FN4O5 m/z 493,20 (M+H)+.
Ejemplo 147: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico 10 (5-ciclopropilaminometil-piridin-2-il)-amida
A una solución de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-formil-piridin-2-il)-amida (147a) (88 mg, 0,18 mmol) en 3 ml de MeOH se añadió aminociclopropano (31,6 mg, 0,553 mmol). La mezcla se calentó hasta 40°C durante 1 hora, después se añadió NaCNBH3 (29 mg, 0,461 mmol). La
15 mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 1 hora, y se inactivó con 14 gotas de AcOH, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, para dar un sólido blanco (26 mg, rendimiento del 27 %). RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ 8,38 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 8,21 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 7,40 (t, J = 8,08 Hz, 1H) 7,10 -7,24 (m, 2H) 6,80 -6,98 (m, 2 H) 4,08 (s, 2 H) 3,11 (s, 3 H) 2,99 (s, 3 H) 2,94 (s, 2H) 2,38 -2,51 (m, 1 H) 1,48 (s, 2H) 0,67 -0,74 (m, 2H) 0,58 -0,65 (m, 2 H); CLEM para C29H31FN4O4 m/z 519,20 (M+H)+. Anal. Calcd. para 20 C29H31FN4O4 · 0,35 TFA · 0,9 H2O: C, 62,07; H, 5,81; N, 9,75; Hallado: C, 61,98; H, 5,95; N, 10,05.
Preparación del intermedio 147a: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-formil-piridin-2-il)-amida
25 A una solución de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-hidroximetil-piridin-2-il)-amida (145) (88 mg, 0,18 mmol) en 3 ml de CH2Cl2 se añadió peryodinano de Dess-Martin (93,4 mg, 0,22 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con 3XCHCL3. La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 y se concentró. El aceite resultante se usó en la siguiente etapa sin posterior purificación. CLEM para C26H24FN3O5 m/z 478,20 (M+H)+.
30
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 148: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 144, a partir de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (143a) (60 mg, 0,16 mmol) y 2-amino-5-metilpiridina (34,8 mg, 0,321 mmol), dando un sólido marrón (25 mg, rendimiento del 34 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,98 (a. s., 1 H) 8,19 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 7,66 (dd, J = 8,46, 1,89 Hz, 1H) 7,31 -7,43 (m, 1 H) 7,12 (s, 1 H) 7,07 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,80 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 6,69 (dd, J = 10,61, 2,27 Hz, 1 H) 3,14 (s, 3 H) 2,98 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 2,35 (s, 3 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C26H26FN3O4 m/z 464,20 (M+H)+. Anal. Calcd. para C26H26FN3O4 · 0,27 TFA · 1,0 H2O: C, 62,22; H, 5,56; N, 8,20; Hallado: C, 61,87; H, 5,36; N, 8,56.
Ejemplo 149: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
A una solución de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (149c) (130 mg, 0,366 mmol), 3-amino-1-metil-pirazol (71,1 mg, 0,732 mmol) y trietilamina (0,102 ml, 0,732 mmol) en 3 ml de DMF se añadió HATU (278 mg, 0,732 mmol). La mezcla se agitó a 50ºc durante 2 horas, se inactivó con agua, se extrajo con 3XEtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con 2XH2O, se secó con Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna Biotage con 75-100 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (134 mg, rendimiento del 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (s, 1H) 7,38 -7,46 (m, 2H) 7,24 -7,28 (m, 1 H) 7,01 (d, J = 2,78Hz,2H)6,97(d,J=8,59Hz,2H)6,77(d,J =2,02Hz,1H)3,76(d,3H)3,07(d,J =22,48Hz,6H)2,89(s,2H) 1,47 (s, 6 H); CLEM para C24H26FN4O4 m/z 435,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C24H26N4O4S • 0.7 H2O: C, 64,47; H, 6,18; N, 12,53; Hallado: C, 64,22; H, 6,11; N, 12,54.
Preparación del intermedio 149a: 4-Bromo-N,N-dimetil-benzamida
A una solución de cloruro de 4-dibromobenzoílo (2,00 g, 9,11 mmol) y dimetil amina hidroclohidrato (892 mg, 10,90 mmol) en 20 ml de CH2Cl2 se añadió trietilamina (3,81 ml, 27,30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. se inactivó con agua, se extrajo con 3XCHCL3. se secó con Na2SO4, se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna Biotage con 1-4 % de MeOH en 1:1 de EtOAc/CHCl2, para dar un sólido blanco (1,73 g, rendimiento del 83 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 -7,65 (m, 2H) 7,20 -7,37 (m, 2 H) 3,05 (d, J = 50,78 Hz, 6 H); CLEM para C9H10BrNO m/z 228,00 y 230,00 (M+H)+
Preparación del intermedio 149b: Éster metílico de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Una mezcla de 4-bromo-N,N-dimetil-benzamida (149a) (428 mg; 1,87 mmol), éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (3e) (500 mg, 2,25 mmol), K3PO4 (796 mg, 3,75 mmol),
2-di-t-butilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil--1,1'-bifilo (21 mg, 0,094 mmol), y Pd(OAc)2 (39,8 mg, 0,094mmol) en tolueno (10 ml) se calentó hasta 100°C en un microondas durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna Biotage con 20-55 % de EtOAc en hexanos, para dar una espuma amarilla (662 mg, rendimiento del 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 7,50 (m, 2 H) 7,20 (dd, J = 10,36, 1,26 Hz, 2H) 6,92 -7,04 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,07 (s a, 6 H) 2,90 (s, 2 H) 1,48 (s, 6 H); CLEM para C21H23O5 m/z 370,20 (M+H)+
Preparación del intermedio 149c: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico
10 A una solución de éster metílico de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (149b) (662 mg, 1,79 mmol) en 10 ml de MeOH se añadió NaOH 1N acuoso (3,58 ml, 3,58 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se acidificó hasta un pH~1 con HCL 1N acuoso, se extrajo con 3XEtOAc. se secó con Na2SO4, se concentró, dando un sólido blanco (624 mg, rendimiento del 98 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,25
15 (dd, J = 8,08, 1,26 Hz, 2H) 6,92 -7,02 (m, 2 H) 3,08 (s a, 6 H) 2,92 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C20H21O5 m/z 356,20 (M+H)+
Los ejemplos 150-158, se prepararon de una manera parecida a la descrita para el ejemplo 144 a partir de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (149c) y los heterociclos aminos adecuados.
20 El ejemplo 155 se preparó a partir de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (149c) y 5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-2-ilamina (22a).
Ejemplo 150: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida
Ejemplo 151: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico pirazin-2-ilamida
Ejemplo 152: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico 30 (1H-pirazol-3-il)amida
Ejemplo 153: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
Ejemplo 154: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-metil-isoxazol-3-il)-amida
Ejemplo 155: 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-hidroximetil-piridin-2-il)-amida
10 Ejemplo 156: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico pirimidin-4-ilamida
Ejemplo 157: 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico piridin-2-ilamida
15 Ejemplo 158: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico isoxazol-3-ilamida
- Ejemplo
- PM FW RMN m/z Análisis Elemental
- 150
- 445,5 C26 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,99 (a. s., 1 446,00 Calcd. para C26H27N3O4 -0,3
- H27 N3
- H) 8,20 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,10 (d, J = (M+H+) TFA · 0,4 H2O: C, 65,61; H,
- O4
- 2,02 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1H) 7,34 -7,47 (m, 2H) 6,92 -7,13 (m, 4 H) 3,05 (s a, 6 H) 2,92 (s, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 1,49 (s, 6 H); 5,82; N, 8,63; Hallado: C, 65,22; H, 5,79; N, 8,93.
- 151
- 432,5 C24 H24 N4 O4 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,60 (s, 1 H) 8,63 (s a, 1H) 8,27 -8,41 (m, 2H) 7,37 7,53 (m, 2H) 6,92 -7,12 (m, 4 H) 3,06 (s a, 6 H) 2,95 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); 433,20 (M+H)+
- 152
- 420,5 C23 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J = 421,20
- H24 N4
- 2,78 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) (M+H+)
- O4
- 7,27 (s, 1 H) 7,12 (s, 1H) 7,02 -7,07 (m, 3 H) 6,03 (d, J = 3,03 Hz, 1 H) 3,08 (s a, 6 H) 2,96 (s, 2H) 1,48 -1,53 (m, 6 H);
- 153
- 435,5 C23 H25 N5 O4 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 7,44 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,03 (t, J = 7,71 Hz, 4 H) 4,11 (s, 3 H) 3,10 (s a, 6 H) 2,92 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); 436,00 (M+H+) Calcd. para C23H25N6O4-0,9 TFA: C, 55,36; H, 4,85; N, 13,01; Hallado: C, 55,05; H, 5,11; N, 13,15.
- 154
- 435,5 C24 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,06 (a. s., 1 436,00 Calcd. para C24H25N3O6 -0,3
- H25 N3
- H) 7,44 (d, J = 8,34 Hz, 2H) 7,04 -7,12 (m, (M+H+) TFA -0,4 H2O: C, 61,96; H,
- O5
- 2 H) 7,00 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 6,81 (s, 1 H) 3,06 (s a, 6 H) 2,91 (s, 2 H) 2,41 (s, 3 H) 1,49 (s, 6 H); 5,52; N, 8,81; Hallado: C, 61,82; H, 5,62; N, 9,02.
- 155*
- 461,5 C26 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,03 (a. s., 462,00
- H27 N3
- 1H) 8,15 -8,37 (m, 2 H) 7,84 (dd, J = 8,46, (M+H)+
- O5
- 1,89 Hz, 1H) 7,36 -7,47 (m, 2 H) 6,94 -7,14 (m, 4 H) 4,71 (s, 2 H) 3,11 (s a, 6 H) 2,94 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H);
- 156
- 432,5 C24 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,87 (s, 1H) 433,00 Calcd. para C24H24N4O4 -0,1
- H24 N4
- 8,57 -8,71 (m, 2 H) 8,29 (dd, J = 5,81, 1,26 (M+H)+ TFA -0,4 H2O: C, 64,44; H,
- O4
- Hz, 1H) 7,39 -7,49 (m, 2H) 6,89 -7,11 (m, 4 H) 3,05 (s a, 6 H) 2,93 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); 5,56; N, 12,42; Hallado: C, 64,33; H, 5,48; N, 12,46.
- 157
- 431,5 C25 H25 N3 O4 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (a. s., 1H) 8,22 -8,41 (m, 2H) 7,73 -7,87 (m, 1H) 7,37 -7,48 (m, 2H) 6,93 -7,14 (m, 5 H) 3,05 (s a, 6 H) 2,92 (s, 2 H) 1,47 (s, 6 H); 432,20 (M+H)+ Calcd. para C25H25N3O4 -0,33 TFA -0,4 H2O: C, 64,70; H, 5,53; N, 8,82; Hallado: C, 64,74; H, 5,57; N, 8,89.
- 158
- 421,5 C23 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1 H) 422,00
- H23 N3
- 8,32 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 7,41 -7,48 (m, 2 (M+H+)
- O5
- H) 7,27 (s, 1 H) 7,17 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 6,96 -7,06 (m, 3 H) 3,06 (s a, 6 H) 2,92 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H);
Ejemplo 159: Ácido 4-[(Azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
5
10
15
20
25
30
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico de ácido 4-[4-azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (159a) (92 mg, 0,23 mmol), dando un sólido blanco (60 mg, rendimiento del 56 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s, 1 H) 8,08 (s, 1H) 7,43 7,59 (m, 1 H) 7,07 (s, 2 H) 6,78 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 6,67 (dd, J = 10,99, 2,40 Hz, 1H) 1,11 -4,25 (m, 4 H) 4,10 (s, 3 H) 2,89 (s, 2 H) 2,34 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C24H24FN5O4 m/z 166,20 (M+H)+. Anal. Calcd. para C24H24FN5O4 -0,2 CHCl3: C, 59,35; H, 4,98; N, 14,31; Hallado: C, 59,68; H, 5,19; N, 14,08.
Preparación del intermedio 159a: Éster metílico de ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 35b, a partir de éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (3e) y azetidin-1-il-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-metanona. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (t, J = 8,21 Hz, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 6,78 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 6,66 (dd, J = 11,12, 2,27 Hz, 1H) 4,18 -4,29 (m, 2 H) 4,15 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 2,88 (s, 2H) 2,30 -2,41 (m, J = 7,75, 7,75, 7,75, 7,58 Hz, 2 H) 1,48 (s, 6 H); CLEM para C22H22O5 m/z 400,20 (M+H)+
Ejemplo 160: Ácido 4-[(Azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico de ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (35b) (94 mg, 0,250 mmol), dando un sólido blanco (66 mg, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1H) 8,01 -8,15 (m, 1 H) 7,64 (t, J = 8,21 Hz, 2H) 7,02 -7,05 (m, 2 H) 6,99 (d, J = 8,59 Hz, 2H) 4,25 -4,35 (m, 4 H) 4,11 (s, 3 H) 2,90 (s, 2 H) 2,37 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C24H25FN5O4 m/z 448,20 (M+H)+. Anal. Calcd. para C24H25N5O4S • 0.3 H2O: C, 63,65; H, 5,70; N, 15,46; Hallado: C, 63,90; H, 5,58; N, 15,40.
Ejemplo 161: Ácido 5-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-piridin2-carboxílico dimetilamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el Ejemplo 1 a partir del éster metílico de ácido 4-(6-dimetilcarbamoil-piridin-3-iloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (161b) (111 mg, 0,30 mmol), dando un sólido blanco (87 mg, rendimiento del 67 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,93 (s, 1H) 8.30 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,67 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,18 -7,33 (m, 2 H) 7,03 (s, 2 H) 6,76 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 3,13 (d, J = 7,33 Hz, 6 H) 2,89 (s, 2 H) 1,47 (s, 6 H); CLEM para C23H25FN5O4 m/z 436,30 (M+H+). Anal. Calcd. para C23H25N5O4-0,22 H2O: C, 62,86; H, 5,84; N, 15,94; Hallado: C, 62,90; H, 5,89; N, 16,01.
Preparación del intermedio 161a: Ácido 5-Bromo-piridin-2-carboxílico dimetilamida
5
10
15
20
25
30
35
A una solución de ácido 5-aminopiridin-2-carboxílico (3,00 g, 14,85 mmol), dimetil amina hidroclorhidrato (1,82 g, 22,30 mmol) y trietilamina (6,21 ml, 44,60 mmol) en 20 ml de DMF se añadió HATU (8,47 g, 22,30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se inactivó con agua, se extrajo con 3XEtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con 2XH2O, se secó con Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna Biotage con 60-70 % de EtOAc en hexanos, para dar un aceite (1,56 g, rendimiento del 46 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J = 8,34, 2,27 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 3,06 (d, J = 14,15 Hz, 6 H); CLEM para C8H9BrN2O m/z 229,00 (M+H+) .
Preparación del intermedio 161b: Éster metílico de ácido 4-(6-dimetilcarbamoil-piridin-3.iloxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Una mezcla de ácido 5-bromo-piridin-2-carboxílico dimetilamida(161a) (1,14 g, 4,95 mmol), éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (3e) (1,10 g, 4,95 mmol), y K3PO4 (2,10 g, 9,91 mmol), 2-di-t-butilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil--1,1'-bifilo (210 mg, 0,495 mmol), y Pd(OAc)2 (111 mg, 0,495mmol) en tolueno (10 ml) se calentó hasta 100°C en un microondas durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna Biotage con 35-70 % de EtOAc en hexanos, para dar una espuma blanca (238 mg, rendimiento del 13 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 7,70 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J = 8,72, 2,91 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,19 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 3,15 (d, J = 4,29 Hz, 6 H) 2,92 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C20H22N2O5 m/z 371,20 (M+H+).
Ejemplo 162: 6-[2,2-Dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4iloxi]-H,H-dimetil-nicotinamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido 4-(5-dimetilcarbamoil-piridin-2-iloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzifuran-6-carboxílico (162b) (100 mg, 0,27 mmol), dando un sólido blanco (67 mg, rendimiento del 57 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s, 1 H) 8,28 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J = 8,46, 2,40 Hz, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7,11 (d, 1 H) 7,14 (dd, J = 24,51, 1,26 Hz, 1 H) 6,99 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,10 (d, J = 17,94 Hz, 6 H) 2,87 (s, 2 H) 1,48 (s, 6 H); CLEM para C23H25FN5O4 m/z 436,30 (M+H)+; Anal. Calcd. para C23H25N5O4-0,33 H2O: C, 62,56; H, 5,86; N, 15,87; Hallado: C, 62,57; H, 5,93; N, 15,87.
Preparación del intermedio 162a: 6-Bromo-H,H-dimetil-nicotinamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 161a, a partir de ácido 6-bromo-nicotínico (1,00 g, 4,95 mmol), dando un aceite incoloro (780 mg, rendimiento del 69 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,53 Hz, 1H) 7,61 -7,71 (m, 1 H) 7,56 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 3,08 (d, J = 41,68 Hz, 6 H); CLEM para C8H9O2 m/z 229,00 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
Preparación del intermedio 162b: Éster metílico de ácido 4-(5-dimetilcarbamoil-piridin-3-iloxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 161b, a partir de 6-bromo-N,N-dimetil-nicotinamida (162a) (335 mg, 1,46 mmol) y éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (3e) (250 mg, 1,12 mmol), dando una espuma blanca (200 mg, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,83 (dd, J = 8,46, 2,40 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 1,01 Hz, 1H) 7,27 (s,1H) 6,97(d,J = 8,34 Hz, 1H) 3,86 (s, 3H) 3,08 (d, J = 21,47Hz, 6 H) 2,82 (s, 2 H)1,46 (s, 6 H); CLEM para C20H22N2O5 m/z 371,20 (M+H+).
Ejemplo 163: Ácido 5-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-piridin2-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 149, a partir de ácido 5-(6-carboxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi)-piridin-2-carboxílico (163b) (111 mg, 0.288 mmol) y 3-amino-1-metil-pirazol (56 mg, 0,576 mmol), dando un sólido blanco (112 mg, rendimiento del 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,19 (s, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 8,30 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,28 -7,38 (m, 2H) 7,24 -7,28(m,1H)7,07(d,J =3,03Hz,2H)6,79(d,J =2,02Hz,1H)6,83(d,J =2,27Hz,1H)3,84(s,3H)3,74(s,3H) 2,89 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C25H25FN7O4 m/z 488,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C25H25N7O4 -0,1 CHCl3: C, 59,50; H, 5,15; N, 19,35; Hallado: C, 59,77; H, 5,17; N, 18,96.
Preparación del intermedio 163a: Éster terc-butílico de ácido 5-(6-metoxicarbonil-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi)-piridin-2-carboxílico
Una mezcla de t-butil-5-bromopicolinato (581 mg, 2,25 mmol), éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (3e) (500 mg, 2,25 mmol), K3PO4 (956 mg, 4,50 mmol), 2-di-t-butilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil--1,1'-bifilo (96 mg, 0,225 mmol), y Pd(OAc)2 (51 mg, 0,225 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó hasta 100°C en un microondas durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc, se concentró, y se purificó con cromatografía en columna Biotage con 15-30 % de EtOAc en hexanos para dar 26 mg del éster terc-butílico de ácido 5-(6-metoxicarbonil-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi)-piridina-2-carboxílico y una mezcla de 400 mg del compuesto del título con ~40 % de éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico como una espuma amarilla. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 8,05 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 7,23 -7,36 (m, 2 H) 7,19 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 2,89 (s, 2 H) 1,64 (s, 9 H) 1,48 (s, 6 H); CLEM para C22H25NO6 m/z 344,00 (M-tBu+H+).
Preparación del intermedio 163b: Ácido 5-[(6-carboxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi)-piridin-2-carboxílico
A una solución de éster terc-butílico de ácido
5 5-(6-metoxicarbonil-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi)-piridin-2-carboxílico (163a) (110 mg, 0,275 mmol) en 2 ml de MeOH se añadió 1ml de THF 1N acuoso (0,55 ml, 0,55 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se calentó a 60ºC durante 6 horas, después se concentró, después se acidificó hasta un pH~3 con HCL 1 N acuoso, se extrajo con 3XEtOAc. se secó con Na2SO4, y se concentró para dar 113 mg de un sólido blanquecino CLEM para C17H15NO6 m/z 330,00 (M+H+).
10 Ejemplo 164: Ácido 5-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-pirimidin2-carboxílico dimetilamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de 3-amino-1-metilpirazol (152 mg, 1,56 mmol) y éster metílico del ácido
15 4-(2-dimetilcarbamoil-pirimidin-5-iloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (164b) (58 mg, 0,16 mmol), dando un sólido blanco (64 mg, rendimiento del 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,96 (s, 1 H) 8,47 (s, 2H) 7,20 7,34 (m, 1 H) 7,07 (d,J = 1,52Hz, 2 H) 6,76 (d,J = 2,02 Hz, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 3,14 (s, 3 H)2,98 (s, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C22H24FN6O4 m/z 437,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C22H24N6O4 -0,15 CHCl3: C, 58,55; H, 5,36; N, 18,50; Hallado: C, 58,59; H, 5,45; N, 18,61.
20 Preparación del intermedio 164a: Ácido 5-Bromo-pirimidin-2-carboxílico dimetilamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 161a, a partir de ácido 5-bromopirimidin-2-carboxílico (1,03 g, 5,074 mmol), dando un aceite amarillo claro (308 mg, rendimiento del 26 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 2 H) 3,17 (s, 3 H) 3,00 (s, 3 H); CLEM para C7H8BrN3O m/z 230,00 y 232,00
25 (M+H+) .
Preparación del intermedio 164b: Éster metílico de ácido 4-(2-dimetilcarbamoil-pirimidin-5-iloxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 161b, a partir de ácido
30 5-bromo-pirimidin-2-carboxílico dimetilamida (164a) (272 mg, 1,18 mmol) y éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (3e) (262 mg, 1,18 mmol), dando una espuma blanca (110 mg, rendimiento del 25 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 2H) 7,24 -7,36 (m, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,17 (s, 3 H) 3,00 (s, 3 H) 2,95 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C19H21FN3O5 m/z 372,00 (M+H)+.
Ejemplo 165: Ácido 5-[2,2-dimetil-6-(5-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-piridin2-carboxílico dimetilamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido
5 4-(6-dimetilcarbamoil-piridin-3-iloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzifuran-6-carboxílico (161b) (93 mg, 0,25 mmol), dando un sólido blanco (57 mg, rendimiento del 51 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (s, 1 H) 8,31 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 8,20 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,02 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1H) 7,23 -7,35 (m, 2 H) 7,08 (dd, J = 13,64, 1,26 Hz, 2 H) 3,13 (d, J = 8,34 Hz, 6 H) 2,89 (s, 2 H) 2,27 (s, 3 H) 1,48 (s, 6 H); CLEM para C25H26FN4O4 m/z 447,00 (M+H+). Anal. Calcd. para C25H26N4O4 -0,5 CHCl3: C, 60,50; H, 5,28; N, 11,07; Hallado: C, 60,31; H, 5,31; N,
10 11,00.
Ejemplo 166: Ácido 5-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-piridin2-carboxílico dimetilamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido
15 2,2-dimetil-4-(6-metilcarbamoil-piridin-3-iloxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (166b) (174 mg, 0,488 mmol), dando un sólido blanco (147mg, rendimiento del 71 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1 H) 8,29 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 8,20 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,86 (s a, 1 H) 7,37 (dd, J = 8,59, 2,78 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 6,98 -7,10 (m, 2 H) 4,12 (s, 3 H) 3,04 (d, J = 5,05 Hz, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C22H23FN5O4 m/z 422,20 (M+H)+; Anal. alcd. para C22H23N5O4 -0,15 CHCl3: C, 60,55; H, 5,31; N, 15,94; Hallado: C, 60,68; H, 5,45; N, 15,98.
20 Preparación del intermedio 166a: Ácido 5-(6-metoxicarbonil-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi)-piridin-2-carboxílico
A una solución de éster terc-butílico de ácido 5-(6-metoxicarbonil-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi)-piridin-2-carboxílico (163a) (260 mg, 0,65mmol) en 4 ml
25 de CH2Cl2 y 2ml de TFA se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró, se secó al vacío, y se usa en la siguiente etapa como tal.
Preparación del intermedio 166b: Éster metílico de ácido 2,2-(6-dimetilcarbamoil-piridin-3-iloxi)-2,3,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico
30 A una solución de ácido 5-(6-metoxicarbonil-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi)-piridin-2-carboxílico (166a) (74 mg, 0,22 mmol) en 3 ml de CH2Cl2 se añadió cloruro de oxalilo 2,0 M en THF (0,22 ml, 0,44 mmol), seguido de 3 gotas de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas, Se añadieron otros 2,0 equivalentes de cloruro de oxalilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró, y se secó al vacío, El residuo
5
10
15
20
25
30
35
se disolvió en 3 ml de CH2Cl2, y se añadieron 2 ml de metil amina 2,0 M en THF La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna Biotage con 35-70 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (37 mg, rendimiento del 48 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 8,19 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,88 (d, J = 3,79 Hz, 1 H) 7,34 (dd, J = 8,72, 2,65 Hz, 1H) 7,26 -7,30 (m, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,05 (d, J = 5,05 Hz, 3 H) 2,90 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C19H20N2O5 m/z 357,00 (M+H+).
Ejemplo 167: Ácido 4-[6-(azetidin-1-carbonil)-pirazin-3-iloxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico de ácido 4-[6-(azetidin-1-carbonil)-piridin-3-iloxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (167b) (68 mg, 0,178 mmol), dando un sólido blanco (37 mg, rendimiento del 46 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1 H) 8,29 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 8,10 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,31 (dd, 1H) 7,23 -7,33 (m, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,04 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 4,70 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 4,24 (t, J = 7,83 Hz, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 2,89 (s, 2H) 2,29 -2,41 (m, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C24H25FN5O4 m/z 448,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C24H25FN5O4 · 0,2 AcOH C, 61,32; H, 5,45; N, 15,05; Hallado: C, 62,35; H, 5,50; N, 14,94.
Preparación del intermedio 167a: Azetidin-1-il-(5-bromo-piridin-2-il)-metanona
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 161a, a partir de ácido 5-bromopiridin-2-carboxílico (1,50 g, 7,43 mmol) y clorhidrato de azetidina (954 mg, 10,2 mmol), dando un sólido blanco (1,38 g, rendimiento del 77 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,93 -7,99 (m, 1 H) 7,90 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 4,65 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 4,20 (dd, J = 8,34, 7,33 Hz, 2H) 2,27 -2,36 (m, 2 H); CLEM para C9H9BrN2O m/z 241,00 (M+H+) .
Preparación del intermedio 167b: Éster metílico de ácido 4-[6-(azetidin-1-carbonil)-piridin-3-iloxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 161b, a partir de azetidin-1-il-(5-bromo-piridin-2-il)-metanona (167a) (1,37 g, 5,68 mmol) y éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (3e) (1,26 g, 5,58 mmol), dando una espuma blanca (738 mg, rendimiento del 34 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,31 -7,38 (m, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 4,72 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 4,27 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 2,38 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C21H22FN2O5 m/z 383,20 (M+H)+.
Ejemplo 168: Ácido 5-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-piridin2-carboxílico dimetilamida
5
10
15
20
25
30
35
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el Ejemplo 1 a partir del éster metílico de ácido 4-(6-dimetilcarbamoil-piridin-3-iloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (168a) (28 mg, 0,076 mmol), dando un sólido blanco (22 mg, rendimiento del 65 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (s, 1 H) 8,24 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,17 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,88 (s a, 1 H) 7,34 (dd, J = 8,59, 2,78 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,05 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,99 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 3,49 (dd, J = 7,20, 5,94 Hz, 2 H) 2,89 (s, 2 H) 1,48 (s, 6 H) 1,19 -1,30 (m, 3 H); CLEM para C23H25FN5O4 m/z 436,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C23H25N5O4 -0,12 CHCl3: C, 61,73; H, 5,63; N, 15,57; Hallado: C, 61,55; H, 5,63; N, 15,12.
Preparación del intermedio 168a: Éster metílico de ácido 4-(6-etilcarbamoil-piridin-3-iloxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 166b, a partir de ácido 5-(6-metoxicarbonil-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi)-piridin-2-carboxílico (166a) (74 mg, 0,22 mmol) y etilamina (2,0 M en THF, 1 ml) dando un sólido blanco (28 mg, rendimiento del 35 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 8,18 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,82 -7,91 (m, 1 H) 7,34 (dd, J = 8,59, 2,78 Hz, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,19 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 3,52 (dd, J = 7,33, 6,06 Hz, 2 H) 2,90 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H) 1,22 -1,33 (m, 3 H); CLEM para C20H22N2O5 m/z 371,00 (M+H+).
Ejemplo 169: Ácido 4-[6-(Azetidin-1-carbonil)-piridin-3-iloxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico de ácido 4-[6-(azetidin-1-carbonil)-piridin-3-iloxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílco (167b) (68 mg, 0,18 mmol), dando un sólido blanco (46 mg, rendimiento del 69 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1 H) 8,31 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,12 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J = 8,72, 2,91 Hz, 1 H) 7,05 (dd, J = 7,33, 1,26 Hz, 2 H) 4,71 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 4,26 (t, J = 7,83 Hz, 2 H) 4,12 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 2,36 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C23H24FN6O4 m/z 449,20 (M+H)+. Anal. Calcd. para C23H24N6O4 · 0,2 AcOH : C, 61,03; H, 5,43; N, 18,25; Hallado: C, 61,14; H, 5,54; N, 18,39.
Ejemplo 170: Ácido 5-[2,2-dimetil-6-(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-ilcarbamoil)2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-piridin--2,3-carboxílico metilamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido 2,2-dimetil-4-(6-metilcarbamoil-piridin-3-iloxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (166b) (104mg, 0,292 mmol), dando un sólido blanco (60 mg, rendimiento del 46 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (s, 1 H) 8,29 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 8,19 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,87 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J = 8,59, 2,78 Hz, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 4,11 (s, 3 H) 3,04 (d, J = 5,31 Hz, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C21H22FN6O4 m/z 423,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C21H22N6O4-0,2 AcOH -0,2 H2O: C, 58,67; H, 5,34; N, 19,19; Hallado: C, 58,48; H, 5,25; N, 19,34.
Ejemplo 171: Ácido 5-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-pirimidin2-carboxílico metilamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido
5 2,2-dimetil-4-(2-metilcarbamoil-piridin-5-iloxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (171d) (45 mg, 0,16 mmol), dando un sólido blanco (15 mg, rendimiento del 28 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,54(s,2H)7,89(s a,2H)7,38(s,1H) 7,27 (s, 1 H) 7,08 -7,19 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,08 (d, J = 4,80 Hz, 3 H) 2,93 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C21H22FN6O4 m/z 423,00 (M+H+).
Preparación del intermedio 171a: Éster terc-butílico de ácido 5-bromo-pirimidin-2-carboxílico
10
A una suspensión de ácido 5-bromopiridin-2-carboxílico (690 mg, 3,40 mmol) en 6,8 ml de t-BuOH y 1,9 ml de pirimidin se agitaron desde temperatura ambiente hasta 50ºC durante 1 hora, y se enfriaron hasta la temperatura ambiente. Cloruro de 4-toluenosulfonilo (1,55 g, 8,12 mmol) se añadió en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción se inactivó lentamente con NaHCO3 acuoso, se extrajo con 3XEt2O, se secó con
15 Na2SO4, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Biotage con 15-25 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido amarilla (497 mg, rendimiento del 56 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,94 (s, 2 H) 1,64 (s, 9 H).
Preparación del intermedio 171b: Éster terc-butílico de ácido 5-(6-metoxicarbonil-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi)-piridin-2-carboxílico
20
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 161b, a partir de éster terc-butílico de ácido 5-bromo-pirimidin-2-carboxílico dimetilamida (171a) (497 mg, 1,92 mmol) y éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (3e) (426 mg, 1,92 mmol), dando un aceite amarillo claro (83 mg, rendimiento del 11 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57(s,2H)7,30(d,J =1,26Hz,1H)7,19(d,J =1,26Hz,1
25 H) 3,88 (s, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,68 (s, 9 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C21H24N2O6 m/z 345,00 (M-tBu+H+).
Preparación del intermedio 171c: Ácido 5-(6-metoxicarbonil-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi)-piridin-2-carboxílico
A una solución de éster terc-butílico de ácido
30 5-(6-metoxicarbonil-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi)-piridin-2-carboxílico (163a) (83 mg, 0,21 mmol) en 4 ml de CH2Cl2 y 2ml de TFA se agitaron a temperatura ambiente durante 1 horas. La mezcla se concentró, se secó al vacío, y se usa en la siguiente etapa como tal.
Preparación del intermedio 171d: Éster metílico de ácido 2,2-4-(2-dimetilcarbamoil-piridin-5-iloxi)-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 166b, a partir de ácido
5 5-(6-metoxicarbonil-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi)-piridin-2-carboxílico (171c) (72,3 mg, 0,21 mmol) y metilamina (2 ml, solución 2,0 M en THF) dando un sólido blanco (45 mg, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 2 H) 7,88 (d, J = 3,79 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 10,11 Hz, 1 H) 7,19 (s, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,08 (d, J = 5,05 Hz, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C18H19N3O5 m/z 358,20 (M+H+).
Ejemplo 172: Ácido
10 4-[2-(azetidin-1-carbonil)-pirimidin-5-iloxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico de ácido 4-[2-(azetidin-1-carbonil)-piridin-5-iloxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílco (172b) (76 mg, 0,20 mmol),
15 dando un sólido blanco (18 mg, rendimiento del 20 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (a. s., 2 H) 7,22 -7,33 (m, 3 H) 7,09 -7,19 (m, 2 H) 4,64 (s a, 2 H) 4,31 (s a, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 2,97 (s, 2 H) 2,29 -2,42 (m, 2 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C23H24N6O4 m/z 449,00 (M+H+).
Preparación del intermedio 172a: Azetidin-1-il-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metanona
20 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 161a, a partir de ácido 5-bromopirimidin-2-carboxílico (1,60 g, 7,877 mmol) y clorhidrato de azetidina (1,11 g, 11,8 mmol), dando un sólido blanco (331 mg, rendimiento del 17 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (s, 2 H) 4,64 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 4,29 (t, J = 7,83 Hz, 2 H) 2,29 -2,41 (m, 2 H); CLEM para C8H8BrN3O m/z 241,00 y 243,00 (M+H+) .
Preparación del intermedio 172b: Éster metílico de ácido 25 4-[2-(azetidin-1-carbonil)-piridin-3-iloxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 161 b, a partir de azetidin-1-il-(5-bromo-pirimidin-2-il)-metanona (172a) (331 mg, 1,37 mmol) y éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (3e) (304 mg, 1,37 mmol), dando una espuma blanca (136
30 mg, rendimiento del 36 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,91 (s, 1 H) 8,53 (s, 2 H) 7,29 (s, 1 H) 4,64 (t, J = 7,45 Hz, 2 H) 4,30 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 2,93 (s, 2 H) 2,36 (t, J = 7,45 Hz, 2 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C20H21N3O5 m/z 384,00 (M+H+).
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Ejemplo 173: Ácido 4-[6-(azetidin-1-carbonil)-5-fluoro-piridin-3-iloxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Una mezcla de azetidin-1-il-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-metanona (173a) (174 mg, 0,877 mmol), Ácido 4-Hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) (210 mg, 0,731 mmol), y Cs2CO3 (476 mg, 1.46 mmol) en DMF se calentó hasta 160 ºC en un microondas durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con H2O , se extrajo con 3XEtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con 2XH2O, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna SFC, dando un sólido blanco (241 mg, rendimiento del 68 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,64 (br., S, 1H) 8.20 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,21 (s, 1H) 7.18 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J = 10,83, 2,27 Hz, 1 H) 6,84 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 4,38 (t, J = 7,68 Hz, 2 H) 4,25 (t, J = 7,81 Hz, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 2,97 (s, 2 H) 2,24 -2,43 (m, 2 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C24H24FN5O4 m/z 466,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C24H24FN5O4 · 0,0 AcOH C, 60,85; H, 5,27; N, 14,31; Hallado: C, 60,87; H, 5,23; N, 14,42.
Preparación del intermedio 173a: Azetidin-1-il-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-metanona
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 161a, a partir de ácido 3,4-difluoropiridin-2-carboxílico (1,00 g, 6,29 mmol) y clorhidrato de azetidina (882 mg, 9,43 mmol), dando un sólido blanco (630 mg, rendimiento del 51 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 -8,51 (m, 1 H) 7,66 (dd, J = 9,09, 1,77 Hz, 1 H) 4,26 (d, J = 7,58 Hz, 2 H) 4,18 (t, J = 7,83 Hz, 2 H) 2,29 (s, J = 15,66, 7,83 Hz, 2 H); CLEM paraC9H8F2N2O m/z 199,00 (M+H)+.
Ejemplo 174: Ácido 5-[2,2-dimetIl-6-(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-ilcarbamoil)2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-piridin-2-carboxílico etilamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir del éster metílico de ácido 4-(6-etilcarbamoil-piridin-3-iloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (168a), dando un sólido blanco (287 mg, rendimiento del 36 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (a. s., 1 H) 8,29 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 8,19 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,86 (s a, 1 H) 7,36 (dd, J = 8,59, 2,78 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,04 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 4,11 (s, 3 H) 3,51 (d, J = 6,06 Hz, 2 H) 2,91 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H) 1,28 (t, J = 7,33 Hz, 3 H); CLEM para C22H24FN6O4 m/z 437,00 (M+H)+. Anal. Calcd. para C22H24N6O4 · 0,2 AcOH : C, 59,99; H, 5,57; N, 18,97; Hallado: C, 59,84; H, 5,47; N, 18,97.
Ejemplo 175: Ácido 5-[2,2-dimetIl-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-3-etil-amino-piridin2-carboxílico etilamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dimetil amina hidroclorhidrato (278 mg, Éster metílico de ácido 5-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-3-fluoro-piridin-2-carboxílico (175b)
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(150 mg, 0,341 mmol), dando un sólido blanco (111 mg, rendimiento del 68 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 -8,50 (m, 2 H) 7,91 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,27 (s, 1H), 7,04 (s, 1 H) 7,00 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,50 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,33 -3,51 (m, 2H) 3,01 -3,15 (m, 2 H) 2,94 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H) 1,19 -1,34 (m, 6 H); CLEM para C25H30FN6O4 m/z 479,20 (M+H)+. Anal. Calcd. para C25H30N6O4: C, 62,75; H, 6,32; N, 17,56; Hallado: C, 62,63; H, 6,37; N, 17,35.
Preparación del intermedio 175a: Éster metílico de ácido 3,5-difluoro-piridin-2-carboxílico
3, ácido 5-difluoropicolínico (1,40 g), 8,78 mmol) se disolvió en 30 ml de MeOH y 0,5 ml de HCL 4,0 M en 1,4-dioxano. La mezcla se calentó hasta 60°C durante 1,5 hora y se concentró. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc , se secó con Na2SO4, y se concentró para dar un sólido amarillo (1,30 g, rendimiento del 86 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,28 -7,47 (m, 1 H) 4,03 (s, 3 H); CLEM para C7H5F2NO2 m/z 174,00 (M+H+).
Preparación del intermedio 175b: Éster metílico de ácido 5-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-4-iloxi]-3-fluoro-piridin-2-carboxílico
Una mezcla de éster metílico del ácido 3,5-difluoro-piridin-2-carboxílico (175a) (422 mg, 2,44 mmol), Ácido 4-Hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) (700 mg, 2,44 mmol), y Cs2CO3 (1,59 g, 4.88 mmol) en DMF se calentó hasta 160 ºC en un microondas durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con H2O y se extrajo con 3 x EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con 2XH2O, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Biotage con 40-70 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (607 mg, rendimiento del 57 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,12 (a. s., 1 H) 8,31 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,12 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 6,97 -7,07 (m, 1 H) 6,78 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 4,00 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 2,88 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C22H21FN4O5 m/z 441,20 (M+H)+.
Ejemplo 176: Ácido 5-[2,2-dimetIl-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-3-fluoro-piridin-2-carboxílico metilamida
A una solución de ácido 5-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-3-fluoro-piridin-2-carboxílico (176a) (97 mg, 0,23 mmol) en 3 ml de CH2Cl2 se añadió cloruro de oxalilo 2,0 M en THF (0,23 ml, 0,46 mmol), seguido de 3 gotas de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas, se concentró, y se secó al vacío, El residuo se disolvió en 3 ml de CH2Cl2, y se añadió 1 ml de metil amina 2,0 M en THF a 0ºC, seguido de y Et3N (0,091 ml, 0,46 mmol). La mezcla se agitó a 0 º C durante 1,5 hora. La reacción se inactivó con H2O, se extrajo con 3XCHCL3. se concentró, y se purificó mediante cromatografía de fase inversa, para dar un sólido blanco (48 mg, rendimiento del 48 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51(s,1H)8,14(d,J =2,02Hz,1H)7,63(sa,1H)7,25-7,33(m,1H)7,03-7,12 (m, 3 H) 6,79 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 2,98 -3,06 (m, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C22H22FN5O4 m/z 440,20 (M+H)+. Anal. Calcd. para C22H22FN5O4 · -0,25 AcOH C, 59,47; H, 5,10; N, 15,41; Hallado: C, 59,41; H, 5,04; N, 15,52.
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Preparación del intermedio 176a: Éster terc-butílico de ácido 5-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1N-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-3-fluorobenzoico
A una solución de éster metílico de ácido 5-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-3-fluoro-piridin-2-carboxílico (175b) (949 mg, 2,15 mmol) en 12 ml en THF se añadieron 4 ml de NaOH 1,0 N acuoso. La mezcla se calentó hasta 60°C durante 1 hora, y se concentró al vacío. El residuo se acidificó hasta un pH~1 con HCL 1 N acuoso, se filtró, lavó con agua, y se secó al vacío a 60ºC durante la noche, para dar un sólido blanquecino (800 mg, rendimiento del 87 %). CLEM para C21H19FN4O5 m/z 427,20 (M+H)+.
Ejemplo 177: Ácido 5-[2,2-dimetIl-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-3-fluoro-piridin-2-carboxílico etilamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 176, a partir de ácido 5-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-3-fluoro-piridin-2-carboxílico (176a)y etilamina (1,0 ml, solución 2,0 M en THF) dando un sólido blanco (203 mg, rendimiento del 64 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (s, 1 H) 8,12 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,65 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 7,23 -7,32 (m, 1 H) 6,96 -7,12 (m, 3 H) 6,78 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 3,40 -3,58 (m, 2 H) 2,89 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H) 1,26 (t, J = 7,20 Hz, 3 H); CLEM para C23H24FN5O4 m/z 454,20 (M+H)+. Anal. Calcd. para C23H24FN5O4 · -0,10 AcOH : C, 60,65; H, 5,35; N, 15,24; Hallado: C, 60,62; H, 5,36; N, 15,28.
Ejemplo 178: Ácido 5-[2,2-dimetIl-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-3-fluoro-piridin-2-carboxílico dimetilamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de dimetil amina clorhidrato (278 mg, Éster metílico de ácido 5-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-3-fluoro-piridin-2-carboxílico (175b) (150 mg, 0,341 mmol), dando un sólido blanco (74 mg, rendimiento del 48 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s, 1 H) 8,22 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,27 -7,31 (m, 1H) 7,01 -7,13 (m, 3 H) 6,78 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,16 (s, 3 H) 3,00 (s, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C23H24FN5O4 m/z 454,20 (M+H)+. Anal. Calcd. para C23H24FN5O4: C, 60,92; H, 5,33; N, 15,44; Hallado: C, 60,66; H, 5,37; N, 15,26.
Ejemplo 179: Éster metílico de ácido 5-[2,2-dimetIl-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-piridin-2-carboxílico
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Una mezcla de éster metílico del ácido 5-fluoro-piridin-2-carboxílico (179a) (342 mg, 2,20 mmol), Ácido 4-Hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) (633 mg, 2,20 mmol), y Cs2CO3 (1,44 g, 4.40 mmol) en DMF se calentó hasta 160 ºC en un microondas durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con H2O , se extrajo con 3XEtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con 2XH2O, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Biotage con 75-90 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (524 mg, rendimiento del 56 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 3,03 Hz, 2 H) 8,13 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,22 -7,36 (m, 2 H) 7,06 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 6,77 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 4,01 (s, 3 H) 3,78 (s, 3 H) 2,89 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C22H22N4O5 m/z 423,20 (M+H+).
Preparación del intermedio 179a: Éster metílico de ácido 5-fluoro-piridin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 175a, a partir de ácido 5-fluoropicolínico (1,05 g, 7,44 mmol), dando un sólido amarillo (980 mg, rendimiento del 85 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J = 8,72, 4,42 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 3,03 Hz, 1 H) 4,02 (s, 3 H); CLEM para C7H6O2 m/z 156,00 (M+H+).
Ejemplo 180: Ácido 5-[2,2-dimetIl-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-piridin2-carboxílico
A una solución de éster metílico de ácido 5-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-piridin-2-carboxílico (179) (524 mg, 1,24 mmol) en 10 ml en THF se añadieron 2 ml de NaOH 1 N acuoso. La mezcla se calentó hasta 60°C durante 1 hora, y se concentró al vacío. El residuo se acidificó hasta un pH~1 con HCL 1N acuoso, se filtró, lavó con agua, y se secó al vacío a 60ºC durante la noche, para dar un sólido blanquecino (400 mg, rendimiento del 79 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (a. s., 1 H) 8,51 (s a, 2 H) 7,97 -8,17 (m, 1 H) 7,46 -7,64 (m, 2 H) 7,23 (s a, 2 H) 6,54 (s, s, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 1,44 (s, 6 H); CLEM para C21H20N4O5 m/z 409,20 (M+H+).
Ejemplo 181: Ácido 4-(6-ciano-piridin-3-iloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol.3-il)-amida
A una mezcla de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piconitrilo (634 mg), 2,76 mmol), Ácido 4-Hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) (396 mg, 1,33 mmol), Et3N (0,96 ml, 6,89 mmol), y Cu(OAc)2 (501 mg, 2,76 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) se agitó a temperatura ambiente con tamices moleculares 4A durante 4 días, después se filtró a través de Celite, se lavaron con CH3Cl3 , se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna con 30-60 % de EtOAc en hexanos, para dar una espuma blanca (246 mg, rendimiento del 46 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,23 (s, 1 H) 8,45 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,65 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,21 -7,35 (m, 2 H) 7,10 (d, J = 11,37 Hz, 2 H) 6,78 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 2,89 (s, 2 H) 1,48 (s, 6 H); CLEM para C21H19N5O3 m/z 390,00 (M+H+).
- Ejemplo
- 182: Ácido
- 2,2-dimetil-4-(6-propil-[1,2,4]oxadiazol-3-l-piridin-3-iloxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
- (1
- metil-1H-pirazol-3-il)-amida
5 A una suspensión de ácido 4-(6-(N-hidroxicarbamimidoil)-piridin-3-iloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-formil-piridin-2-il)-amida (182a) (63,4 mg, 0,15 mmol) en 3 ml de trimetil ortoformiato se añadieron 2 gotas de dietileterato de trifluoruro de boro. La solución resultante se agitó a 55°C durante 1 hora, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna con 60-70 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (31 mg, rendimiento
10 del 48 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 1H) 8,83 (s,1 H) 8,57 (d,J = 2,53 Hz, 1H)8,14 (d,J =8,84Hz, 1 H) 7,38 (dd, J = 8,72, 2,91 Hz, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7,09 (s, 2 H) 6,79 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C22H20FN6O4 m/z 433,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C22H20N6O4 ^ 0,4 CHCl3: C, 56,03; H, 4,28; N, 17,50; Hallado: C, 56,03; H, 4,46; N, 17,07.
Preparación del intermedio 182a: Ácido
15 4-[6-(N-hidroxicarbamimidoil)-piridin-3-iloxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
A una solución de ácido 4-(6-ciano-piridin-3-iloxi)-2,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil)-1H-pirazol-3-il)-amida (181) en 3 ml de EtOH se añadió 1ml de 50 % de NH4OH en agua. La mezcla resultante
20 se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró al vacío, se secó al vacío, y se usó como tal en la siguiente etapa.
Ejemplo 183: Ácido 4-(4-ciano-piridin-3-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol.3-il)-amida
25 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de 3-amino-1-metilpirazol (478 mg, 4,92 mmol) y éster metílico del ácido 4-(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzifuran-6-carboxílico (183a) (168 mg, 0,49 mmol), dando un sólido blanco (176 mg, rendimiento del 88 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,19 (s, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,59, 7,33 Hz, 1 H) 7,16 -7,32 (m, 1 H) 7,07 (d, J = 3,03 Hz, 2 H) 6,68 -6,83 (m, 3 H) 3,71 (s, 3 H) 2,87 (s, 2 H) 1,48 (s, 6 H); CLEM para
30 C22H19FN4O3 m/z 407,00 (M+H+).
Preparación del intermedio 183a: Éster metílico de ácido 4-(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 35b, a partir de 4-bromo-2-fluoro-benzonitrilo (270 mg, 1,35 mmol) y éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (3e) (300 mg, 1,35 mmol), dando una espuma blanca (336 mg, rendimiento del 73 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (dd, J = 8,84, 7,33 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,24 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,81 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 6,75 (dd, J = 10,23, 2,40 Hz, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 2,87 (s, 2 H) 1,48 (s, 6 H); CLEM para C19H16FNO4 m/z 342,00 (M+H)+
Ejemplo 184: Ácido 4-(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
10 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-amina clorhidrato (662 mg, 4,92 mmol) y éster metílico del ácido 4-(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzifuran-6-carboxílico (183a) (168 mg, 0,49 mmol), dando un sólido blanco (154 mg, rendimiento del 77 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 7,57 (dd, J = 8,59, 7,33 Hz, 1 H) 7,06 -7,15 (m, 2 H) 6,67 -6,88 (m, 2 H) 4,10 (s, 3 H) 2,88 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C21H18FN5O3
15 m/z 408,00 y 409,00 (M+H+);
Ejemplo 185: Ácido 4-(3-fluoro-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 182, a partir de ácido
20 4-[3-fluoro-4-(H-hidroxicarbamimidoil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (185a) (178 mg, 0,40 mmol), dando un sólido blanco (82 mg, rendimiento del 45 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,80 (s, 1 H) 8,76 (s, 1 H) 8,06 (t, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,25 -7,30 (m, 1 H) 7,10 (d, J = 2,02 Hz, 2 H) 6,71 -6,93 (m, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 2,90 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C23H20FN5O4 m/z 450,00 y 451,00 (M+H+); Anal. Calcd. para C23H20FN5O4 • 0,4 H2O: C, 60,49; H, 4,59; N, 15,34; Hallado: C, 60,31; H, 4,45; N, 15,49.
25 Preparación del intermedio 185a: Ácido 4-[3-fluoro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
A una solución de ácido 4-(4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
30 (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (183) (164 mg, 0,404 mmol) en 3 ml de EtOH se añadió 1 ml de NH4OHal 50 % en agua. La mezcla resultante se agitó a 55°C durante 2 horas, se concentró al vacío, se secó al vacío, y se usó como tal en la siguiente etapa.
Ejemplo 186: Ácido 4-(3-fluoro-4-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 182, a partir de ácido
5 4-[3-fluoro-4-(H-hidroxicarbamimidoil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (186a) (162 mg, 0,368 mmol), dando un sólido blanco (155 mg, rendimiento del 85 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,75-8,87(m,2H)8,00-8,10(m,2H)7,12(d,J =2,27Hz,2H)6,86(d,J =3,28Hz,2 H) 4,09 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C22H19FN6O4 m/z 451,20 y 452,00 (M+H+);
Preparación del intermedio 186a: Ácido
10 4-[3-fluoro-4-(H-hidroxicarbamimidoil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 185a, a partir de ácido 4-[4-ciano-3-fluoro-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-amida (186a) 15 (150 mg, 0,368 mmol) y se usó sin más purificación en la etapa siguiente.
Ejemplo 187: Ácido 2,2-dimetil-4-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 182, a partir de ácido
20 4-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (187c) (135 mg, 0,321 mmol), dando un sólido blanco (19 mg, rendimiento del 14 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,08 -8,13 (m, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 7,07 -7,11 (m, 2 H) 7,04 (d, J = 4,29 Hz, 2 H) 6,78 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C23H21N5O4 m/z 432,00 (M+H+).
Preparación del intermedio 187a: Éster metílico de ácido 25 4-(4-ciano-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 161b, a partir de 4-bromo benzonitrilo (246 mg, 1,35 mmol) y éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (3e) (300 mg, 1,35 mmol), dando una espuma blanca (257 mg, rendimiento del 59 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ
30 7,58 -7,71 (m, 2H) 7,2 -7,30 (m, 2 H) 6,95 -7,06 (m, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 2,88 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C19H17NO4 m/z 324,00 (M+H)+
Preparación del intermedio 187 b: Ácido 4-(4-ciano-fenoxi)2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de 3-amino-1-metilpirazol
5 (366 mg, 3,96 mmol) y éster metílico del ácido 4-(4-ciano-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzifuran-6-carboxílico (187a) (128 mg, 0,396 mmol), dando un sólido blanco (121 mg, rendimiento del 77 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,80 (s, 1 H) 7,56 -7,69 (m, 2 H) 7,21 -7,33 (m, 1 H) 6,97 -7,09 (m, 4 H) 6,79 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 3,75 (s, 3 H) 2,88 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C22H20FN4O3 m/z 389,20 (M+H)+.
Preparación del intermedio 187c: Ácido
10 4-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3,dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 185a, a partir de ácido 4-(4-ciano-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (187b) (212 mg, 15 0,321 mmol) y se usó sin más purificación en la etapa siguiente.
Ejemplo 188: Ácido 2,2-dimetil-4-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 182, a partir de ácido
20 4-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-amida (188b) (141 mg, 0,334 mmol), dando un sólido blanco (82 mg, rendimiento del 57 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 2 H) 7,96 -8,16 (m, 3 H) 6,99 -7,12 (m, 4 H) 4,06 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C22H20N6O4 m/z 433,20 (M+H+). Anal. Calcd. para C22H20N6O4S • 0.45 H2O: C, 59,98; H, 4,78; N, 19,08; Hallado: C, 60,08; H, 4,64; N, 18,86.
25 Preparación del intermedio 188a: Ácido 4-(4-ciano-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-amina clorhidrato (533 mg, 1,78 mmol) y éster metílico del ácido
30 4-(4-ciano-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzifuran-6-carboxílico (187a) (128 mg, 0,396 mmol), dando un sólido blanco (130 mg, rendimiento del 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,82 (s, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,09 (d, J = 10,36 Hz, 2 H) 7,02 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 4,07 (s, 3 H) 2,88 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C21H19N5O3 m/z 390,20 (M+H+).
5
10
15
20
25
30
Preparación del intermedio 188b: Ácido 4-[4-(H-hidroxicarbamimidoil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 185a, a partir de ácido 4-[4-cianofenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-amida (188a) (130 mg, 0,334 mmol) y se usó sin más purificación en la etapa siguiente.
Ejemplo 189: Ácido 4-(3-cloro-[1,2,4]oxadiazol-3-il-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 182, a partir de ácido 4-[3-cloro-4-(H-hidroxicarbamimidoil)-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (189c) (153 mg, 0,335 mmol), dando un sólido blanco (37 mg, rendimiento del 24 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (s, 1 H) 8,81 (s, 1 H) 7,95 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7,15 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,10 (s, 2 H) 6,97 (dd, J = 8,84, 2,53 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 2,90 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C23H20ClN5O4 m/z 465,90 466,90 y 467,80 (M+H)+ Anal. Calcd. para C23H20CIN5O4 ^ 0,7 H2O: C, 57,73; H, 4,51; N, 14,64; Hallado: C, 57,66; H, 4,51; N, 14,92.
Preparación del intermedio 189a: Éster metílico de ácido 4-(3-cloro-4-ciano-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 161b, a partir de 4-bromo-2-clorobenzonitrilo (292 mg, 1,35 mmol) y éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (3e) (300 mg, 1,35 mmol), dando una espuma blanca (116 mg, rendimiento del 24 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,25 -7,34 (m, 1 H) 7,23 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,90 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 2,87 (s, 2 H) 1,48 (s, 6 H); CLEM para C19H16CINO4 m/z 380,00 (M+Na+).
Preparación del intermedio 189b: Ácido 4-(3-cloro-4-ciano-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de 3-amino-1-metilpirazol (157 mg, 1,62 mmol) y éster metílico del ácido 4-(3-cloro-4-ciano-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzifuran-6-carboxílico (189a) (58 mg, 0,16 mmol), dando un sólido blanco (53 mg, rendimiento del 77 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (s, 1 H) 7,91 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,07 (dd, J = 16,67, 8,34 Hz, 4 H) 6,78 (s, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 2,90 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C22H19CIN4O3 m/z 423,00 (M+H+).
Preparación del intermedio 189c: Ácido 4-[3-cloro-4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
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El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 185a, a partir de ácido 4-(3-cloro-4-ciano-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (189b) y se usó en la etapa siguiente sin purficación adicional.
Ejemplo 190: Ácido 7-fluoro-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico 10 (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido 7-fluoro-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (190c). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (d, J = 13,64 Hz, 1 H) 7,89 -7,94 (m, 2 H) 7,28 -7,31 (m, 2 H) 7,06 -7,12 (m, 2 H) 6,76 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,84
15 (s, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 2,97 (s, 2 H) 1,56 (s, 6 H); CLEM para C22H22FN3O5S m/z 460,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C22H22FN3O5S. 0,83, H2O: C, 55,69; H, 5,03; N, 8,86; Hallado: C, 55,69; H, 4,74; N, 8,63.
Preparación del intermedio 190a: éster metílico de ácido 7-Fluoro-4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico e intermedio 190b: Éster metílico de ácido 5-benciloxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Una mezcla de éster metílico del ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (3e) (1,5 g, 6,7 mmol) y SelectFluoro (2,39 g, 6,75 mmol) en CH3CN (10 ml) se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla se inactivó con H2O (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (100 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna Biotage. eluyendo con 5-25 % de EtOAc en hexanos a una mezcla ~1:1 de
25 material inicial (3e) y éster metílico de ácido 5-fluoro-4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidroxi-benzofuran-6-carboxílico (190b) (810 mg) y éster metílico de ácido 7-fluoro-4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (190a) (372 mg, 23 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (para 190a)(400 MHz, MeOD) δ 6,87 (d, J = 4,29 Hz, 1 H) 5,23 (s, 1 H) 3,92 (s, 3 H) 3,04 (s, 2 H) 1,55 (s, 6 H); CLEM para C22H22FN3O5S m/z 241,20 (M+H+).
30 Preparación del intermedio 190c: Éster metílico de ácido 7-fluoro-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de éster metílico del 5
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ácido 7-fluoro-4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (190a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 7,94 (m, 2 H) 7,10 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) 7,04 -7,09 (m, 2 H) 3,92 (s, 3 H) 3,07 (s, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,54 (s, 6 H); CLEM para C22H22FN3O5S m/z 395,00 (M+H)+.
Ejemplo 191: Ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-7-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico de ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-7-fluoro-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílco (191a) . RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,81 (d, J = 13,39 Hz, 1 H) 7,61 -7,65 (m, 2 H) 7,27 -7,30 (m, 2 H) 6,96 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 6,77 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 4,34 (s, 2 H) 4,20 -4,29 (m, 2 H) 3,81 -3,86 (m, 3 H) 2,94 (s, 2 H) 2,32 -2,40 (m, 2 H) 1,54 (s, 6 H); CLEM para C25H25FN4O4 m/z 465,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C25H25FN4O4S. 0,36, H2O: C, 63,76; H, 5,50; N, 11,90; Hallado: C, 63,76; H, 5,46; N, 11,63.
Preparación del intermedio 191a: Éster metílico de ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-7-fluoro-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 35b, a partir de éster metílico de ácido 7-fluoro-4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (190a)y azetidin-1-il-(4-bromo-fenil)meranona. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 -7,65 (m, 2 H) 7,05 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) 6,94 (ddd, J = 9,22, 2,78, 2,40 Hz, 2 H) 4,27 -4,37 (m, 2 H) 4,23 (s, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 2,32 -2,40 (m, 2 H) 1,52 (s, 6 H); CLEM para C22H22O5 m/z 400,20 (M+H)+
Ejemplo 192: Ácido 5-fluoro-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
El compuesto del título se preparó en dos etapas como se describe en el Ejemplo 190, a partir de éster metílico de ácido 5-fluoro-4-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílco (190b) y se purificó mediante HPLC de fase inversa para obtener el compuesto deseado. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,92 -7,98 (m, 2 H) 7,48 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 6,92 (d, J = 4,55 Hz, 1 H) 6,59 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,10 (s, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,44 (s, 6 H); CLEM para C22H22FN3O5S m/z 460,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C22H22FN3O5S: C, 57,17; H, 4,86; N, 9,09; Hallado: C, 57,17; H, 5,04; N, 8,95.
Ejemplo 193: Ácido 4-(1-metanosulfonil-azetidin-3-iloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido 4-(1-metanosulfonil-azetidin-3-iloxi)-2,2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (193d). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 6,80 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 6,70 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 4,99 -5,06 (m, 1 H) 4,33 (dd, J = 9,60, 6,32 Hz, 2 H) 4,13 (s, 3 H) 4,07 -4,12 (m, 2 H) 3,02 (s, 2 H) 2,93 (s, 3 H) 1,52 (s, 6 H); CLEM para C19H24N4O5S m/z 421,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C19H24N4O5S. 0,23, H2O: C, 53,74; H, 5,81; N, 13,19; Hallado: C, 53,76; H, 5,87; N, 12,99.
Preparación del intermedio 193a: Éster 1-benzhidril-azetidin de ácido metanosulfónico
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Cloruro de metanosulfonilo (0,5 ml, 6,43 mmol) se añadió a una solución de 1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina (1,38 g, 5,77 mmol) y Et3N (0,9 ml, 6.46 mmol) en tolueno (10 ml) a 0°C. La mezcla de la reacción se agitó y se calentó hasta la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un aceite amarillo claro (756 mg, rendimiento del 41 %)
10 que se usó sin purificación adicional.
Preparación del intermedio 193b: Éster metílico de ácido 4-(1-benzhidril-azetidin-3-iloxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Cs2CO3 (1,16 g, 4,95 mmol) se añadió a una solución de éster 1-benzhidril-azetidin-3-il de ácido metanosulfónico
15 (193a) (756 mg, 2,38 mmol) y éster metílico de ácido 4-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (3e) (440 mg, 1,98 mmol) en DMF (6 ml), La mezcla se calentó hasta 100°C durante 4 hora, se inactivó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con H2O , se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 30-40 % de EtOAc en hexano, para dar un sólido blanco (740 mg, rendimiento del 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 7,07 Hz, 4 H) 7,27 -7,32 (m, 4
20 H)7,18-7,25(m,2H)7,04(d,J=1,01Hz,1H)6,81(d,J=1,01Hz,1H)4,87(t,J=5,81Hz,1H)3,85(s,3H)3,76 (ddd, J = 7,52, 5,87, 2,02 Hz, 2 H) 3,12 (ddd, J = 7,33, 5,56, 1,77 Hz, 2 H) 2,99 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C28H29O4 m/z 444,20 (M+H)+
Preparation of Intermediate 193c: Éster metílico de ácido 4-(azetidin-3-iloxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Se añadió paladio sobre carbón (108 mg) a una solución de éster metílico de ácido 4-(1-benzhidril-azetidin-3-iloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (193b) (740 mg, 1,67 mmol) en 1:1 en EtIAc y MeOH. La mezcla se agitó bajo globo de H2 durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró, dando un sólido amarillo claro (526 mg, rendimiento del 100 %). CLEM para C15H19O4 m/z 278,10 (M+H)+
30 Preparación del intermedio 193d: Éster metílico de ácido 4-(1-metanosulfonil-azetidin-3-iloxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Et3N (400 mg, 2,87 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (75 ul, 0,97 mmol) se añadió a una solución de éster metílico de 5
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ácido 4-(azetidin-3-iloxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (193c) (303 mg, 0,97 mmol) en CH2Cl2 (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con HCL acuoso 1N (60 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (60 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, dando un sólido blanco (197 mg, rendimiento del 57 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (s, 1 H) 6,75 (s, 1 H) 5,02 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) 4,34 (dd, J = 8,46, 6,69 Hz, 2 H) 4,08 (dd, J = 8,72, 4,93 Hz, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 3,00 (s, 2 H) 2,93 (s, 3 H) 1,50 (s, 6 H).
Ejemplo 194: Ácido 4-(1-metanosulfonil-azetidin-3-iloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido 4-(1-metanosulfonil-azetidin-3-iloxi)-2,2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (193d). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 6,80 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 6,70 (d, J = 1,01 Hz, 1H) 4,99 -5,06 (m, 1 H) 4,33 (dd, J = 9,60, 6,32 Hz, 2 H) 4,13 (s, 3 H) 4,07 -4,12 (m, 2 H) 3,02 (s, 2 H) 2,93 (s, 3 H) 1,52 (s, 6 H); CLEM para C18H23N5O5S m/z 422,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C18H23N5O5S. 0,10,EtOAc: C, 51,36; H, 5,58; N, 16,28; Hallado: C, 51,36; H, 5,71; N, 16,31.
Ejemplo 195: Ácido 4-(1-acetil-azetidin-3-iloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido 4-(1-acetil-azetidin-3-iloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (195a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 6,81 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 6,69 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 5,03 (dd, J = 10,36, 2,53 Hz, 1 H) 4,57 (ddd, J = 9,47, 6,19, 1,01 Hz, 1 H) 4,42 (dd, J = 10,99, 6,69 Hz, 1 H) 4,06 -4,18 (m, 5 H) 3,02 (s, 2 H) 1,92 (s, 3 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C19H23N5O4S m/z 386,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C19H23N5O4S • 0.33 H2O: C, 58,31; H, 6,09; N, 17,89; Hallado: C, 58,31; H, 6,06; N, 17,87.
Preparación del intermedio 195a: Éster metílico de ácido 4-(1-acetil-azetidin-3-iloxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Et3N (400 ul, 2,87 mmol) y cloruro de acetilo (70 ul, 0,99 mmol) se añadió a una solución de éster metílico de ácido 4-(azetidin-3-iloxi)-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (193c) (300 mg, 0,96 mmol) en CH2Cl2 (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se inactivó con HCl acuoso 1 N (80 ml), y se extrajo con CH2Cl2 (80 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 80 % de EtOAc en hexanso, para dar un aceite incoloro (239 mg, rendimiento del 73 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,12(a.s.,1H)6,76(sa,1H)5,03(s a,1H)4,55(sa,1H)4,43(s a,1H)4,034,19 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 3,00 (s, 2 H) 1,92 (s, 3 H) 1,51 (s a, 6 H).
Ejemplo 196: Ácido 4-(1-acetil-azetidin-3-iloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido 4-(1-acetil-azetidin-3-iloxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (195a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1 H) 7,30 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,80 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 5,01 (ddd, J = 10,23, 6,44, 3,79 Hz, 1 H) 4,51 -4,59 (m, 1 H) 4,42 (dd, J = 10,74, 6,69 Hz, 1 H) 4,07 -4,16 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,01 (s, 2 H) 1,91 (s, 3 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C20H24N4O4S m/z 385,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C20H24N4O4S • 0.45 H2O: C, 61,20; H, 6,39; N, 14,27; Hallado: C, 61,20; H, 6,32; N, 14,16.
Ejemplo 197: Ácido 6-[4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
10
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico de ácido 6-[4-azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílco (197f). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1 H) 7,53 (t, J = 8,21 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,85 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,83 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 6,77 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 6,68 (dd, J = 11,37, 2,27 Hz, 1 H) 6,59 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 4,12 -4,24 (m, 4 H)
15 3,81 (s, 3 H) 3,37 (s, 2 H) 2,34 (s, J = 15,41, 7,71 Hz, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C25H25FN4O4 m/z 465,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C25H25FN4O4 • 0.93 H2O: C, 62,39; H, 5,63; N, 11,63; Hallado: C, 62,39; H, 5,49; N, 11,56.
Preparación del intermedio 197a: Éster metílico de ácido 4-bromo-3,5-dihidroxibenzoico
A una solución de ácido 4-bromo-3,5-dihidroxibenzoico (450 g, 1,94 mol) en MeOH (3,5 L) se añadió gota a gota H2SO4
20 conc. (20 ml) a la temperatura ambiente, y la mezcla se sometió a reflujo durante una noche. La TLC( éter de petróleo/EtOAc= 1/1) mostró que la reacción había finalizado. MeOH se eliminó al vacío hasta aproximadamente 250 ml y el sólido resultante se filtró-El torta de filtro se secó al vacío para dar el compuesto del título (450 g, rendimiento del 94 %) como un sólido blanco.
Preparación del intermedio 197b: Éster metílico de ácido 4-bromo-3-hidroxi-5-(2-metil-aliloxi)benzoico
25
Lentamente se añadieron trozos de Na (41,4 g, 1,82 mol) a MeOH (3 l). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 mi y después el éster metílico de ácido 4-bromo-3,5-dihidroxi-benzoico (197a) (450g, 1,82 mol) se añadió en porciones. La mezcla se calentó hasta 60°C. Se añadió gota a gota 3-cloro-2-metil-propeno (202,5 ml, 2 mol) . La mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas. La TLC (EtOAc/éter de petróleo = 5/1) mostró que la reacción había
30 finalizado. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo= 15/1) para dar el compuesto del título (75 g, rendimiento del 13,6 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,72 (s, 1 H), 5,11 (s, 1 H), 4,96 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,79 (s, 3H).
Preparación del intermedio 197c: Éster metílico de ácido 4-bromo-3,5-dihidroxi-2-(2-metil-aliloxi)benzoico
5
10
15
20
25
30
35
A una solución de éster metílico del ácido 4-bromo-3-hidroxi-5-(2-metil-aliloxi)-benzoico (197b) (148 g, 0,49 mol) en NMP (1,5 l) se sometió a reflujo durante 0,5 horas. Después de la TLC (petróleo/EtOAc=5/1) indicó consumo total de 197b, la mezcla de la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió 20 % de HCL acuoso hasta que el pH=1. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x500 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un aceite marrón. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo= 15/1) para dar el compuesto del título (139 g, rendimiento del 94 %) como un sólido blanco.
Preparación del intermedio 197d: Éster metílico de ácido 7-bromo-6-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
A una solución agitada de éster metílico del ácido 4-bromo-3,5-dihidroxi-2-(2-metil-alil)-benzoico (197c) (85 g, 0,28 mol) en CH2Cl2 (1500 ml) se añadió gota a gota BF3-Et2O (180 ml, 1,41 mol) a 0ºC. la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La TLC( éter de petróleo/EtOAc= 5/1) mostró que la reacción había finalizado. la mezcla de reacción se vertió en agua (1 l). La capa orgánica se separó y se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo= 15/1) para dar el compuesto del título (37 g, rendimiento del 44 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,07 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 1,45 (s, 6H)
Preparación del intermedio 197e: Éster metílico de ácido 6-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico
Una suspensión de éster metílico del ácido 7-bromo-6-hidroxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-4-carboxílico (197d) (52 g, 0,17 mol) y 10 % de paladio sobre carbón (5g) en MeOH (1 l) se agitó en 50 Psi de H2 a 35-40ºC durante 3 días. Después de que la HPLC indicara consumo completo de 197d, la mezcla de reacción se filtró a través de Clite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (30,6 g, 79,6 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,93 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 1,40 (s, 6H).
Preparación del intermedio 197f: Éster metílico de ácido 6-[4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2,2,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 35b, a partir de azetidin-1-il-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-metanona y ester metílico de ácido 6-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (197e). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J = 9,35, 1,52 Hz, 1 H) 7,15 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,62 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 4,16 -4,25 (m, 2 H) 4,07 -4,16 (m, 2 H) 3,87 -3,88 (m, 3 H) 3,33 (s, 2 H) 2,29 -2,39 (m, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C22H22O5 m/z 441,30 (M+H)+
Ejemplo 198: Ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
5
10
15
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25
30
(2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-4carboxílico (198a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,87 -7,96 (m, 2 H) 7,13 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,13 (s, J = 4,80 Hz, 1 H) 6,86 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,64 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 4,12 (s, 3 H) 3,39 (s, 2 H) 3,08 (s, 3 H) 1,53 (s, 6 H); CLEM para C21H22N4O5S m/z 443,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C21H22N4O5S. 0,70, H2O: C, 55,42; H, 5,18; N, 12,31; Hallado: C, 55,31; H, 4,90; N, 12,39.
Preparación del intermedio 198a: Éster metílico de ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de éster metílico de ácido 6-hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-carboxílico (197e) . RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, J = 9,09 Hz, 2 H) 7,17 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,10 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 6,64 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 3,35 (s, 2 H) 3,06 (s, 3 H) 1,52 (s, 6 H); CLEM para C19H20O5 m/z 377,20 (M+H)+
Ejemplo 199: Ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico del ácido 6-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-4carboxílico (198a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1 H) 7,91 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,29 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,06 -7,15 (m, 2 H) 6,85 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,76 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,62 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,38 (s, 2 H) 3,07 (s, 3 H) 1,52 (s, 6 H); CLEM para C22H23N3O5S m/z 442,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C22H23N3O5S • 0.17 H2O: C, 59,45; H, 5,32; N, 9,43; Hallado: C, 59,45; H, 5,32; N, 9,43.
Ejemplo 200: Ácido 2-hidroximetil-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
A una solución de éster terc-butílico de ácido 2-hidroximetil-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (200g) (422 mg, 1,0 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) se añadió TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hora, se concentró y se secó, dando un sólido blanquecino (424 mg, rendimiento del 100 %) que se usó sin purificación adicional. A una solución de este aceite bruto (242 mg, 0,66 mmol) en DMF (5 ml) se añadió Et5N (0,50 ul, 3,59 mmol), HATU (507 mg, 1,33 mmol) y 1-metil-3-aminopirazol (130 mg, 1,34 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC durante 2 horas, se inactivó con H2O (20 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), Las capas orgánicas se lavaron con H2O (2 x 40 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 0-3 % de a 1:1 CH3OH/CH2Cl2, dando un sólido blanco (139 mg, rendimiento del 47 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (s, 1 H) 7,92 (ddd, J = 9,22, 2,78, 2,40 Hz, 2 H) 7,29 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,11 -7,13 (m, 2 H) 7,09 -7,11 (m, 1 H) 7,06 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 6,77 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 5,00 -5,07 (m, 1 H) 3,88 -3,98 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,75 (ddd, J = 12,25, 6,06, 5,94 Hz, 1 H) 3,12 -3,21 (m, 1 H) 3,09 (s, 3 H) 2,96 -3,07 (m, 1 H); CLEM para C21H21N3O6S m/z 444,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C21H21N3O6S • 0.34 H2O: C, 56,13; H, 4,86; N, 9,06; Hallado: C, 56,08; H, 4,85; N, 9,05.
Preparación del intermedio 200a: Éster benzílico de ácido 3,5-bis-benciloxi-4-bromo-benzoico
A una solución agitada de ácido 4-bromo-3,5-dihidroxibenzoico (350 g, 1,5 mol) en DMF (2 l) se le añadió K2CO3 (725 g, 5,25 ml) y BBr (769 g, 4,5 mol) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y después se filtró. La torta de filtro se lavó con CH2Cl2. Las filtrados combinados se concentraron para dar el compuesto del título (225 g, rendimiento del 40 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 7,52 (m, 17H), 5,38 (s, 2H), 5,21 (s, 4H).
Preparación del intermedio 200b: Ácido 3,5-bis.benciloxi-4-bromo-benzoico
10 A una solución agitada de éster bencílico del ácido 3,5-bis-benciloxi-4-bromo-benzoico (200a) (225 g, 0,45 mol) en THF (400 ml) y agua (500 ml) se le añadió NaOH (89,4 g, 2,24 mol) en una porción. La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas. La TLC (EtOAc/éter de petróleo= 1/4) mostró que la reacción había finalizado. Se añadió Et2O (100 ml) a la mezcla y la capa orgánica se separó-La capa acuosa se acidificó con HCL conc. , y el sólido resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (150 g, rendimiento del 85 %) como un sólido blanco. RMN 1H (400
15 MHz, CDCl3) δ 7,48 (dd, 4H), 7,39(t, 4H), 7,31 (m, 4H), 5,27 (s, 4H).
Preparación del intermedio 200c: Éster terc-butílico de ácido 3,5-bis-benciloxi-4-bromo-benzoico
A una solución agitada de ácido 3,5-bis-benciloxi-4-bromo-benzoico (200b) (153 g, 0,37 mol) en DMF (1 l) se añadió CDI (90 g, 0,56 mol) en varias porciones, La solución resultante se agitó a 40°C durante 1 hora. t-BuOH (55 g, 0,74 20 mol) se añadió a la mezcla y a continuación seguida de la adición gota a gota de DBU (56,3 g, 0,37 mol). La solución resultante se agitó a 40°C durante 2 días, La TLC (EtOAc/éter de petróleo= 1/10) mostró que la reacción había finalizado. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua helada (1 l). la mezcla se acidificó a pH 5 con HCl conc. y se agitó durante 1 hora. El sólido formado se filtró y se lavó con agua, después se secó al vacío para dar el compuesto del título (165 g, rendimiento del 86 %) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ
25 7,57 7,25 (m, 12H), 5,21 (s, 4H), 1,58 (s, 9H).
Preparación del intermedio 200d: Éster terc-butílico de ácido 4-alil-3,5-bis-benziloxi-4-benzoico
A una suspensión de trozos de Mg (5,76 g, 0,24 mol) en Et2O (250 ml) se añadió I2 catalítico, seguido de i-PrMgBr (19,7 g, 0,16 mol) en una porción. La mezcla se irradió con calor. Después de agitar durante 2 horas, la solución restante se 30 anadió a THF (200 ml). n-BuLi (128 ml, 2,5 M en hexano, 0,32 mol) se añadió gota a gota a la mezcla a 0ºC. La mezcla se enfrió a -78ºC y el éster terc-butílico 3,5-bis-benziloxi-4-bromobenzoico (200c) (50 g, 0,107 mol) se añadió gota a gota. Después de agitar la mezcla durante 1 h, CuCN (2,9 g, 0,032 mol), LiCl (2,7 g, 0,064 mol) y bromuro de alilo (51,5
5
10
15
20
25
30
35
g, 0,43 mol) se añadieron secuencialmente. Después de agitar durante otros 30 min a -78ºC, la TLC (EtOAc/éter de petróleo= 1/10) mostró que la reacción había finalizado. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado acuoso (150 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (35 g, rendimiento del 76,4 %) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 7,25 (m, 12H), 5,98 (m, 1H), 5,13 (s, 4H), 5,044,88 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 1,59 (s, 9H).
Preparación del intermedio 200e: Éster terc-butílico de ácido 3,5-bis-benziloxi-4-oxiranilmetil-benzoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-alil-3,5-bis-benziloxi-benzoico (200d) (125 g, 0,29 mol) en CH2Cl2 se añadió m-CPBA (100 g, 0,58 mol) en varias porciones, La mezcla se sometió a reflujo durante una noche. El sólido se filtró y se lavó con CH2Cl2, Los filtrados combinados se lavaron con Na2S2O4 acuoso saturado (250 ml) y salmuera (250 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc/éter de petróleo= 1/20) para dar el compuesto del título (75 g, 57,8 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (m, 12H), 5,09 (s, 4H), 3,53 (dd, 1H), 3,17 (m, 1 H), 2,80 (dd, 1H), 2,63 (t, 1 H), 2,51 (dd, 1H), 1,60 (s, 9H).
Preparación del intermedio 200f: Éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3,5-alil-3,5-bis-benziloxi-4-benzoico (200e) (55 g, 0,12mol), 10 % paladio sobre carbón (5g), Et3N (15 g, 0,14mol), y K2CO3 (20 g, 0,14 mol) en MeOH (250 ml) se agitaron a 760 mmHg de H2 a temperatura ambiente durante 4 horas. La TLC (EtOAc/éter de petróleo= 1/10) mostró que la reacción había finalizado. La mezcla se filtró a través de Celite, El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo= 1/3) para dar el compuesto del título (18 g, 55 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,12 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,47 (s, 1H), 1,56 (s, 9H).
Preparación del intermedio 200g: Éster terc-butílico de ácido 2-hidroximetil-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico
La mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (200f) (921 mg, 3,46 mmol), 4-fluorofenil metilsulfona (602 mg, 3,46 mmol), y Cs2CO3 (2,37 g, 7,27 mmol) en DMF (6 ml) se calentó hasta 120°C durante 5 horas, La mezcla se inactivó con H2O (80 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). Las capas orgánicas se lavaron con H2O (2 x 80 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 40-50 % de EtOAc en hexanos, para dar un aceite incoloro (1,05 mg, rendimiento del 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 -7,99 (m, 2 H) 7,34 (t, J = 6,69 Hz, 2 H) 7,09 -7,17 (m, 2 H) 5,05 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 3,88 -3,97 (m, 1 H) 3,73 -3,82 (m, 1 H) 3,14 -3,23 (m, 1 H) 3,12 (s, 3 H) 3,07 -3,11 (m, 1 H) 2,99 (dd, J = 16,55, 7,20 Hz, 1 H) 1,62 (s, 9 H); CLEM para C21H24O7 m/z 443,00 (M+Na)+
Ejemplo 201: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster metílico del ácido
5 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (201a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (s, 1 H) 7,89 -7,95 (m, 2 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,12 (t, J = 2,02 Hz, 2 H) 7,09 -7,11 (m, 1 H) 7,06 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 6,77(d,J = 2,27Hz,1 H) 5,01-5,10(m,1H) 3,80 (s, 3H)3,61(d,J =4,80Hz, 2H) 3,43(s, 3H) 3,17(dd,J = 16,42, 9,60 Hz, 1 H) 3,08 (s, 3 H) 2,89 -2,99 (m, 1 H); CLEM para C22H23N3O6S m/z 458,00 (M+H)+; Anal.
Preparación del intermedio 201a: Éster terc-butílico de ácido 10 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)2-metoximetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico
NaH(50 mg, 60 % en aceite mineral, 1,3 mmol) se añadió a una solución de éster terc-butílico de ácido 2-hidroximetil-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)l-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (200g) (409 mg, 0,97 mmol) en THF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 10 min y después se añadió yoduro metilo (1,3 ml, 1,3 mmol). La
15 mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se inactivó con H2O (20 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con -30 % de EtOAc en hexanso, para dar un aceite incoloro (295 mg, rendimiento del 70 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ 1,56 (s, 9 H) 2,89 (dd, J = 16,55, 7,20 Hz, 1 H) 3,07 (s, 3 H) 3,08 -3,17 (m, 1 H) 3,39 -3,44 (m, 3 H) 3,58 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 4,99 -5,08 (m, 1 H) 7,04 -7,10 (m, 2 H) 7,21 (d,
20 J = 1,01 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,86 -7,93 (m, 2 H); CLEM para C22H28O7 m/z 457,00 (M+Na)+
Ejemplo 202: Ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2,-hidroximetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
25 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico de 1H
ácido 4-[4-azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílco (202a). RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 1 H) 7,52 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,05 -7,14 (m, 2 H) 6,74 -6,81 (m, 2 H) 6,68 (dd, J = 10,99, 2,15 Hz, 1 H) 5,00 (ddd, J = 12,76, 9,47, 3,03 Hz, 1 H) 4,18 -4,25 (m, 2 H) 4,11 -4,18 (m, 2 H) 3,89 (ddd, J = 12,19, 6,25, 3,03 Hz, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,73 (s, J = 12,13, 6,06 Hz, 1 H) 3,13 (dd, J = 16,55, 9,47 Hz, 1 H) 2,92 -3,01
30 (m, 1 H) 2,47 (t, J = 6,32 Hz, 1 H) 2,29 -2,38 (m, 2 H); CLEM para C24H23FN4O5 m/z 467,00 (M+H)+.
Preparación del intermedio 202a: Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2,-hidroximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de éster terc-butílico de
5 ácido 4-hidroxi-2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (200f) y azetadin-1-il-(2,4-difluoro-fenil)-metanona. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,57 (s, 9 H) 2,26 -2,38 (m, 2 H) 3,06 -3,17 (m, 1 H) 3,67 -3,78 (m, 1 H) 3,81 -3,90 (m, 1 H) 4,09 -4,18 (m, 3 H) 4,18 -4,25 (m, 2 H) 4,92 -5,02 (m, 1 H) 6,63 -6,68 (m, 1 H) 6,78 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 7,21 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,49 -7,56 (m, 1 H) 8,02 (s, 1 H); CLEM para C24H24O6 m/z 444,00 (M+H)+
Ejemplo 203: Ácido
10 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2,-hidroximetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (5-metil-1H-piridin-2-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico de 1H
ácido 4-[4-azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílco (202a). RMN
15 (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 -8,85 (m, 1 H) 8,19 -8,24 (m, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H) 7,54 (t, J = 8,21 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,11 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,80 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 6,66 -6,72 (m, 1 H) 4,98 -5,06 (m, 1 H) 4,22 (t, J = 7,83 Hz, 2 H) 4,16 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 3,86 -3,94 (m, 1 H) 3,75 (dd, J = 12,38, 5,56 Hz, 1 H) 3,15 (dd, J = 16,67, 9,60 Hz, 1 H) 2,93 -3,01 (m, 1 H) 2,31 -2,34 (m, 5 H); CLEM para C26H24FN3O5 m/z 478,00 (M+H)+.
20 Ejemplo 204: Ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2,-hidroximetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de ácido
25 4-hidroxi-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida y azetidin-1-il-(2,4-difluoro-fenil)-metanona. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1 H) 7,54 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,13 (s, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 6,81 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,68 (dd, J = 11,12, 2,27 Hz, 1 H) 5,00 -5,08 (m, 1 H) 4,22 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 4,16 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,60 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 3,43 (s, 3 H) 3,15 (dd, J = 16,42, 9,60 Hz, 1 H) 2,92 (dd, J = 16,42, 7,33 Hz, 1 H) 2,27 -2,38 (m, 2 H); CLEM
30 para C25H25FN4O5 m/z 481,00 (M+H)+.
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30
Preparación del intermedio 204a: Éster terc-butílico de ácido 4-benziloxi-2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Bromuro de bencilo (1,80 ml, 15,2 mmol) y Cs2CO3 (4,89 g, 15,0 mmol) se añadió a una solución de éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (200f) (4,0 g, 15,0 mmol) en DMF (10 ml), La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con H2O (60 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). Las capas orgánicas se lavaron con H2O (2 x 100 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 30-40 % de EtOAc en hexanos, dando un aceite amarillo claro (4,43 g, rendimiento del 83 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 -7,45 (m, 5 H) 7,19 (s, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 5,13 (s, 2 H) 4,96 -5,03 (m, 1 H) 3,85 (ddd, J = 12,00, 6,95, 3,28 Hz, 1 H) 3,74 (s, J = 12,13, 6,06 Hz, 1 H) 3,27 (dd, J = 16,42, 9,60 Hz, 1 H) 3,01 (dd, J = 16,42, 7,07 Hz, 1 H) 1,58 (s, 9 H); CLEM para C21H24O5 m/z 357,00 (M+H)+
Preparación del intermedio 204b: Éster terc-butílico de ácido 4-benziloxi-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
NaH(134 mg, 3,35 mmol) se añadió a una solución de éster terc-butílico del ácido 4-benziloxi-2-hidroximetill-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (204a) (994 mg, 2,79 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 10 min y después se añadió yoduro de metilo (210 ul, 3,37 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se inactivó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con -30 % de EtOAc en hexanso, para dar un aceite incoloro (295 mg, rendimiento del 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 -7,45 (m, 5 H) 7,19 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,11 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 5,13 (s, 2H) 4,99 -5,09 (m, 1 H) 3,54 -3,64 (m, 2 H) 3,44 (s, 3 H) 3,23 -3,33 (m, 1 H) 2,98 (dd, J = 16,42, 7,33 Hz, 1 H) 1,57 (s, 9 H); CLEM para C22H26O5 m/z 371,20 (M+H)+
Preparación del intermedio 204c: Ácido 4-benciloxi-2-metoximetil--2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico de ácido 4-benciloxi-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (204b) y 1-metil-3-aminopirazol (268 mg, 2,95 mmol), dando un sólido blanco (645 mg, rendimiento del 83 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1 H) 7,34 -7,44 (m,5H)7,29(d,J=2,27Hz,1H)7,09(d,J=1,26Hz,1H)6,89(s,1H)6,82(d,J =2,27Hz,1H)5,12(s,2H)5,015,09 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,56 -3,66 (m, 2 H) 3,45 (s, 3 H) 3,29 (dd, J = 16,42, 9,60 Hz, 1 H) 3,01 (dd, J = 16,42, 7,33 Hz, 1 H); CLEM para C22H23FN3O4 m/z 394,00 (M+H)+.
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Preparación del intermedio 204d: Ácido 4-hidroxi-2-metoximetil--2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Se añadió 10 % de Pd sobre carbono (100 mg) a una solución de 4-benciloxi-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (204c) (640 mg, 1,63 mmol) en EtOAc(15 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo globo de H2 durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc y se concentró, dando un sólido blanco (508 mg, rendimiento del 100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (s, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,78 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 4,98 -5,07 (m, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 3,56 -3,65 (m, 2 H) 3,44 (s, 3 H) 3,25 (dd, J = 15,92, 9,60 Hz, 1 H) 2,97 (dd, J = 16,04, 7,20 Hz, 1 H); CLEM para C15H17FN3O4 m/z 304,00 (M+H)+.
Ejemplo 205: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de ácido 4-hidroxi-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (204d)y 2.4-difluoro-N,N-dimetilbenzamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,75 (s, 1 H) 7,58 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,40 (t, J = 8,21 Hz, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 7,00 (dd, J = 11,12, 1,52 Hz, 1 H) 6,91 (dd, J = 8,46, 1,89 Hz, 1 H) 6,54 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 5,01 -5,09 (m, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 3,50 -3,59 (m, 2 H) 3,29 (s, 3 H) 3,10 -3,21 (m, 1 H) 2,99 (s, 3 H) 2,85 -2,89 (m, 4 H); CLEM para C24H25FN4O5 m/z 469,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C24H25FN4O5S. 0,63, H2O: C, 60,08; H, 5,52; N, 11,68; Hallado: C, 60,08; H, 5,19; N, 11,53.
Ejemplo 206: Ácido(-)-4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida y Ejemplo 207: Ácido (+)-4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral del Ejemplo 205 mediante cromatografía en columna SFC. Ejemplo 206: [a]D = -29,9; 100 % ee; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1 H) 7,38 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,12 (s, 1 H) 7,07 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,82 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 6,77 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,70 (dd, J = 10,61, 2,27 Hz, 1 H) 5,01 -5,08 (m, J = 9,60, 7,26, 4,71, 4,71 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,61 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 3,43 (s, 3 H) 3,14 -3,20 (m, 1 H) 3,13 (s, 3 H) 2,99 (d, J = 1,77 Hz, 3 H) 2,93 (dd, J = 16,42, 7,33 Hz, 1 H); CLEM para C24H25FN4O5 m/z 469,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C24H25FN4O5S. 0,55, H2O: C, 60,26; H, 5,50; N, 11,71; Hallado: C, 60,21; H, 5,33; N, 11,55. Ejemplo 207:[α]D = +35,7 99,5 %ee; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1 H) 7,38 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,12 (s, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 6,82 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 6,77 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 6,70 (dd, J = 10,61, 2,27 Hz, 1 H) 5,01 -5,08 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,61 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 3,44 (s, 3 H) 3,14 -3,20 (m, 1 H) 3,13 (s, 3 H) 2,99 (d, J = 1,52 Hz, 3 H) 2,89 -2,97 (m, 1 H); CLEM para C24H25FN4O5 m/z 469,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C24H25FN4O5 • 0,26 H2O: C, 60,92; H, 5,44; N, 11,84; Hallado: C, 60,92; H, 5,32; N, 11,77.
Ejemplo 208: Ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de ácido
5 4-hidroxi-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (204d)y acetidin-1-il-(4-fluoro-fenil)-metanona. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1 H) 7,59 -7,67 (m, 2 H) 7,28 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,13 (d,J =1,26 Hz,1 H) 7,06 (d,J =1,26 Hz,1 H)6,97 -7,02 (m,2 H)6,79(d,J= 2,27 Hz, 1H) 4,99 -5,08 (m, 1 H) 4,29 -4,39 (m, 2 H) 4,19 -4,29 (m, 2 H) 3,80 -3,82 (m, 3 H) 3,56 -3,64 (m, 2 H) 3,44 (s, 3 H) 3,16 (dd, J = 16,55, 9,47 Hz, 1 H) 2,92 (dd, J = 16,42, 7,33 Hz, 1 H) 2,31 -2,41 (m, 2 H); CLEM para C26H26N4O5 m/z 463,20 (M+H)+.
10 Ejemplo 209: Ácido (-)-4-[4-(azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida y Ejemplo 210: Ácido (+)-4-[4-(azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-2-metoximetil-2,3,dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
15 Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral del Ejemplo 208 mediante cromatografía en columna SFC. Ejemplo 209:[α]D = -29,72 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1 H) 7,58 -7,70 (m, 2 H) 7,22 -7,30 (m, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 6,95 -7,04 (m, 3 H) 6,77 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 4,99 -5,08 (m, 1 H) 4,35 (s a, 2 H) 4,23 (d, J = 9,09 Hz, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 3,55 -3,63 (m, 2 H) 3,44 (s, 3 H) 3,16 (dd, J = 16,42, 9,60 Hz, 1 H) 2,84 -2,95 (m, 1 H) 2,28 -2,41 (m, 2 H); CLEM para C25H26N4O5 m/z 463,00 (M+H+).
20 Ejemplo 210:[α]D = +28,85; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1 H) 7,65 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,23 -7,31 (m, 1 H) 7,09(s,1H)6,96-7,06(m,3H)6,77(d,J =2,27Hz,1H)5,04(dd,J =4,55,2,78Hz,1H)4,35(sa,2H)4,24(sa,2 H) 3,80 (s, 3 H) 3,54 -3,66 (m, 2 H) 3,43 (s, 3 H) 3,15 (dd, J = 16,67, 9,60 Hz, 1 H) 2,92 (dd, J = 16,42, 7,33 Hz, 1 H) 2,29 -2,42 (m, 2 H); CLEM para C25H26N4O5 m/z 463,00 (M+H+).
Ejemplo 211: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico 25 (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de 3-amino-1-metil-pirazol y éster terc-butílico de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil--fenoxi)-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (211b), dando un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1 H) 7,37 -7,49 (m, 2 H) 7,23 -7,30 (m, 1 H) 7,09 (d, J =
30 1,26 Hz, 1 H) 6,95 -7,06 (m, 3 H) 6,77 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 4,99 -5,09 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,59 -3,62 (m, 2 H) 3,45 (s, 3 H) 3,14 -3,21 (m, 1 H) 3,06 (d, J = 1,52 Hz, 6 H) 2,93 (dd, J = 16,55, 7,45 Hz, 1 H); CLEM para C24H26N4O5 m/z 451,20 (M+H+).
Preparación del intermedio 211a: Éster terc-butílico de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2-hidroximetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de
5 4-fluoro-N,N-dimetilbenzamida (989 mg, 5,91 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (200f) (1,500 g, 5,633 mmol), dando un sólido blanco (154 mg, rendimiento del 7 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,20 (d, J = 16,17 Hz, 2 H) 6,96 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 4,87 -5,03 (m, 1 H) 3,77 -3,87 (m, 1 H) 3,71 (s a, 1 H) 2,99 -3,13 (m, 7 H) 2,90 (dd, J = 16,55, 7,20 Hz, 1 H) 1,54 (s, 9 H); CLEM para C23H27NO6 m/z 358,20 (M-tBu+H+).
10 Preparación del intermedio 211b: Éster terc-butílico de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2-metoximetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 204b, a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(4-dimetil-carbamoil-fenoxi)-2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (211a) y yoduro de metilo.
15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,43(m,2H)7,24(d,J =1,26Hz,1H)7,17(d,J =1,26Hz,1H)6,92-7,01(m,2 H) 4,92 -5,05 (m, 1 H) 3,51 -3,59 (m, 2 H) 3,41 (s, 3 H) 2,99 -3,15 (m, 7 H) 2,81 -2,90 (m, 1 H) 1,54 (s, 9 H); CLEM para C24H29O6 m/z 428,20 (M+H)+
Ejemplo 212: Ácido (+)-4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida y Ejemplo 213: Ácido
20 (-)-4-(4-dimetilcarbamoil-fenoxi)-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral del Ejemplo 211 mediante cromatografía en columna SFC. Ejemplo 212: [a]D = + 30,5; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1 H) 7,37 -7,49 (m, 2 H) 7,22 -7,30 (m, 25 1H)6,97-7,04(m,4H)6,77(d,J=2,27Hz,1H)4,99-5,09(m,1H)3,81(s,3H)3,58-3,62(m,2H)3,44(s,3H)3,13 -3,21 (m, 1 H) 3,10 (s a, 3 H) 3,06 (s a, 3 H) 2,93 (dd, J = 16,55, 7,45 Hz, 1 H); CLEM para C24H26N4O5 m/z 451,20 (M+H+). Ejemplo 213:[α]D = -33,9 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1 H) 7,37 -7,49 (m, 2 H) 7,23 -7,30 (m, 1 H) 7,09 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,95 -7,06 (m, 3 H) 6,77 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 4,99 -5,09 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,59 -3,62 (m, 2 H) 3,45 (s, 3 H) 3,14 -3,21 (m, 1 H) 3,06 (d, J = 1,52 Hz, 6 H) 2,93 (dd, J = 16,55, 7,45 Hz, 1 H); CLEM para
30 C24H26FN4O5 m/z 451,20 (M+H+).
Ejemplo 214: Ácido 4-isopropoxi-2-fenoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el Ejemplo 200 a partir del éster terc-butílico de
5 ácido 4-isopropoxi.2.fenoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (214c) y 1-metil-3-aminopirazol. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (s, 1 H) 7,28 -7,32 (m, 3 H) 7,05 (s, 1 H) 6,93 -7,00 (m, 3 H) 6,89 (s, 1 H) 6,84 (s, 1 H) 5,19 -5,27 (m, 1 H) 4,64 -4,72 (m, 1 H) 4,20 -4,26 (m, 1 H) 4,11 (dd, J = 9,98, 4,67 Hz, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,35 (dd, J = 16,42, 9,35 Hz, 1 H) 3,11 (dd, J = 16,55, 6,95 Hz, 1 H) 1,36 (d, J = 5,81 Hz, 6 H); CLEM para C23H25N3O4S m/z 408,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C23H25N3O4S. 0,50, H2O: C, 66,33; H, 6,29; N, 10,09; Hallado: C, 66,29; H, 6,05; N, 9,87.
10 Preparación del intermedio 214a: Preparación de éster terc-butílico de ácido 4-benciloxi-2-fenoximetil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico
a partir de éster terc-butílico de ácido 4-benciloxi-2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (204a) (414 mg, 1,16 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (25 ml) y se enfrió hasta 0°C en agitación en atmósfera de N2. La solución se trató 15 con Ph3P (457 mg, 1,74 mmol), fenol (164 mg, 1,74 mmol) y gota a gita se añadió DIAD (350 ul, 1,78 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con 5-10 % de EtOAc en hexanos, para dar un aceite incoloro (480 mg, rendimiento del 95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 -7,46 (m, 5 H) 7,21 -7,26 (m, 2 H) 7,11 -7,14 (m, 1 H) 6,91 -6,96 (m, 2 H) 6,83 -6,87 (m, 1 H) 5,17 -5,27 (m, 1 H) 5,12 -5,15 (m, 3 H) 4,17 -4,23 (m, 1 H) 4,07 -4,15 (m,
20 1 H) 3,40 (dd, J = 16,67, 9,60 Hz, 1 H) 3,15 (dd, J = 16,67, 6,82 Hz, 1 H) 1,59 (s, 9 H); CLEM para C27H28O5 m/z 433,00 (M+H)+
Preparación del intermedio 241b: Éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-2-fenoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
25 Se añadió 10 % de Pd sobre carbono (50 mg) a una solución de 4-benciloxi-2-fenoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (214a) (500 mg, 1,16 mmol) en EtOAc(10 ml). La mezcla se agitó bajo globo de H2 durante 3 días. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró, dando un aceite incoloro (400 mg, rendimiento del 88 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 -7,32 (m, 2 H) 7,18 (s, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 6,91 -6,95 (m, 2 H) 6,85 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 5,18 -5,28 (m, 1 H) 4,09 -4,17 (m, 2 H) 3,38 (dd, J = 16,17, 9,60 Hz, 1 H) 3,15 (dd, J = 16,29, 6,69 Hz, 1
30 H) 1,58 (s, 9 H); CLEM para C20H22FO5 m/z 365,00 (M+Na)+
Preparación del intermedio 214c: Éster terc-butílico de ácido 4-isopropoxi-2-fenoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Se añadió 2-yodopropano (174 mg, 1,02 mmol) a una mezcla de éster terc-butílico del ácido
5 4-hidroxi-2-fenoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (214b) (350 mg, 1,02 mmol) y K2CO3 (141 mg, 1,02 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante la noche. La mezcla se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con H2O (2 x 70 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 5 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (182 mg, rendimiento del 46 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (d, J = 1,26 Hz,
10 1H)7,22-7,26(m,1H)7,13(s,1H)7,07(s,1H)6,91-7,00(m,3H)6,85(d,J=7,58Hz,1H)5,17-5,25(m,1H)4,59 -4,68 (m, 1 H) 4,07 -4,17 (m, 1 H) 3,34 (dd, J = 16,55, 9,47 Hz, 1 H) 3,09 (dd, J = 16,55, 6,95 Hz, 1 H) 1,58 (s, 9 H) 1,35 (d, J = 6,06 Hz, 6 H); CLEM para C23H28O5 m/z 385,20 (M+H)+
Ejemplo 215: Ácido 2-hidroximetil-4-isopropoxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico de ácido 2-hidroximetil-4-isoproproxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (215a) y 3-amino-1-metil-pirazol. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (s, 1 H) 7,26 -7,35 (m, 1 H) 6,95 -7,05 (m, 1 H) 6,76 -6,86 (m, 2 H) 4,93 -5,08 (m, 1 H) 4,59 -4,71 (m, 1 H) 3,84 -3,91 (m, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,22 (dd, J = 16,42, 9,60 Hz, 1 H) 2,89 -3,02 (m, 1 H) 1,98 (t, J = 6,44 Hz, 1
20 H) 1,35 (d, J = 6,06 Hz, 6 H); CLEM para C17H21N3O4 m/z 332,20 (M+H+).
Preparación del intermedio 215a: Éster terc-butílico de ácido 2-hidroximetil-4-isopropoxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Una mezcla de 2-yodopropano (0,826 ml, 8,26 mmol), éster terc-butílico de ácido
25 4-hidroxi-2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (200f) (2,00 g, 7,51 mmol), y K2CO3 (1,56 g, 11,3 mmol) en DMF (2 ml) se calentó hasta 60ºC durante la noche. Se añadió 2-yodopropano adicional (0,9 ml) y K2CO3 (0,9 g). La mezcla resultante se calentó hasta 50ºC durante 4 días, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se inactivó con H2O y se extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con 2 x H2O, se secó con Na2SO4, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida con 50-70 % de EtOAc en hexanos, para dar un
30 jarabe amarillo (2,0 g, rendimiento del 86 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,11 (s, 1 H) 7,03 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 4,90 -5,05 (m, 1 H) 4,58 -4,66 (m, 1 H) 3,81 -3,88 (m, 1 H) 3,67 -3,77 (m, 1 H) 3,21 (dd, J = 16,42, 9,60 Hz, 1 H) 2,94 (dd, J = 16,42, 7,07 Hz, 1 H) 1,60 (s, 9 H) 1,32 -1,34 (m, 6 H); CLEM para C17H24O5 m/z 253,00 (M-tBu+H+).
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 216: Ácido 4-isopropoxi-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
A una solución de éster 4-isopropoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-2-ilmetílico de ácido tolueno-4-sulfónico (216a) (84 mg, 0,17 mmol) en MeOH anhidro (2 ml) se añadió NaOMe (1,4 ml). 25 % en peso). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se calentó a 50ºC durante 3 horas, se concentró, y se purificó mediante HPLC de fase inversa, para dar un cristal blanco (33 mg, rendimiento del 56 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,93 (s, 1 H) 7,21 -7,31 (m, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 6,84 (dd, J = 7,20, 1,64 Hz, 2 H) 5,01 (s, 1 H) 4,55 -4,63 (m, 1 H) 3,75 (s, 3 H) 3,53 -3,64 (m, 2 H) 3,44 (s, 3 H) 3,22 (dd, J = 16,42, 9,60 Hz, 1 H) 2,92 (dd, J = 16,29, 7,45 Hz, 1 H) 1,32 (dd, J = 6,06, 1,26 Hz, 6 H); CLEM para C18H23N3O4 m/z 346,20 (M+H+).
Preparación del intermedio 216a: Éster 4-isopropoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamol)-2,3-dihidro-benzofuran-2-ilmetílico de ácido tolueno-4-sulfónico
A una solución de ácido 2-hidroximetil-4-isopropoxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida 215) (506 mg, 1,530 mmol) en MeCN (10 ml) se añadió DMAP (20 mg), seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo (533 mg, 2,79 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con 3XEtOAc, se secó con Na2SO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con 35-60 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (580 mg, rendimiento del 78 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1 H) 7,78 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 7,29 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 6,80 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,69 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 5,01 (dd, J = 4,93, 1,89 Hz, 1 H) 4,56 -4,66 (m, 1 H) 4,19 (dd, J = 5,05, 2,27 Hz, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,24 (dd, J = 16,55, 9,73 Hz, 1 H) 2,95 (dd, J = 16,42, 6,82 Hz, 1 H) 2,45 (s, 3 H) 1,30 -1,35 (m, 6 H); CLEM para C24H27FN3O6 Sm/z 486,20 (M+H+).
Ejemplo 217: Ácido 2-etoximetil-4-isopropoxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
A una solución de éster 4-isopropoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-2-ilmetílico de ácido tolueno-4-sulfónico (216a) (84 mg, 0,17 mmol) en EtOH anhidro (2 ml) se añadió NaOEt (15 ml, 21 % en peso). La mezcla se calentó hasta 50°C durante 4 hora, después se inactivó con H2O y se extrajo con 3 x EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con 2 x H2O, se secó con Na2SO4, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa, para dar un cristal blanco (22 mg, rendimiento del 36 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,99 (s, 1 H) 7,20 -7,34 (m, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 6,86 (dd, J = 13,26, 1,64 Hz, 2 H) 4,92 -5,09 (m, 1 H) 4,57 -4,69 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,63 -3,72 (m, 1 H) 3,54 -3,62 (m, 3 H) 3,22 (dd, J = 16,42, 9,60 Hz, 1 H) 2,92 (dd, J = 16,29, 7,45 Hz, 1 H) 1,34 (dd, J = 5,81, 1,77 Hz, 6 H) 1,23 (t, J = 7,07 Hz, 3 H); CLEM para C19H25N3O4 m/z 360,20 (M+H+).
Ejemplo 218: Ácido 2-dimetilaminometil-4-isopropoxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
A una solución de éster 4-isopropoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-2-ilmetílico de ácido
5 tolueno-4-sulfónico (216a) (84 mg, 0,17 mmol) en THF (2 ml) se añadió dimetilamina clorhidrato (190 mg) y trietilamina (0,4 ml). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 2 días, después se concentró, y se purificó mediante HPLC de fase inversa, para dar un sólido blanco (6 mg, rendimiento del 10 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,94 (s, 1 H) 7,25 -7,32 (m,1H)7,04(s,1H)6,90(d,J =1,01Hz,1H)6,84(d,J =2,27Hz,1H)5,03-5,14(m,1H)4,61-4,71(m,1H)3,81 (s, 3 H) 3,29 (dd, J = 16,42, 9,35 Hz, 1 H) 2,75 -2,92 (m, 2 H) 2,60 -2,70 (m, 1 H) 2,47 (s, 6 H) 1,34 (d, J = 6,06 Hz, 6
10 H); CLEM para C19H26N4O3 m/z 359,20 (M+H+).
Ejemplo 219: Ácido 2-ciclopropilaminometil-4-isopropoxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
A una solución de éster 4-isopropoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidrobenzofuran-2-ilmetílico de ácido
15 tolueno-4-sulfónico (216a) (84 mg, 0,17 mmol) en THF (2 ml) se añadió aminopropano (0,5 ml). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 2 días, después se concentró, y se purificó mediante HPLC de fase inversa, para dar un sólido blanco (10 mg, rendimiento del 16 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (s, 1 H) 7,26 -7,34 (m, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 6,80 -6,87 (m, 1 H) 4,98 -5,07 (m, 1 H) 4,59 -4,69 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,23 (dd, J = 16,42, 9,35 Hz, 1 H) 2,93 -3,05 (m, 2 H) 2,86 (dd, J = 16,42, 7,07 Hz, 1 H) 2,20 -2,27 (m, 1 H) 1,34 (dd, J = 5,94, 1,14 Hz, 6 H) 0,36 -0,54 (m, 4 H); CLEM para
20 C20H26N4O3 m/z 371,20 (M+H+).
Ejemplo 220: Ácido 2-bencil-4-isopropoxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico piridin-2-ilamida
Una mezcla de ácido 2-bencil-4-isopropoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (220j) (0,5 g, 1,9 mmol), DIPEA (0,37 g, 2,85 mmol) y HATU (0,74 g, 1,94 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después
25 piridin-2-amina (0,18 g, 1,94 mmol) se añadió en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (EtOAc/éter de petróleo= 1/2) indicó que la reacción había finalizado. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para dar el compuesto del título (73 mg, rendimiento del 21 %, sal TFA)como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ11,71 (a, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,14 (t, 1H), 7,17 -7,46 (m, 9H), 4,96 (d, 1 H), 4,78 (t, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,19 (m, 1 H), 1,96 (m, 1H), 1,32 (d, 6H).
30 Preparación del intermedio 220a: Éster metílico de ácido 3,5-bis-metoximetoxi-benzoico
5
10
15
20
25
30
35
A una suspensión de 3,5-hidroxibenzoato de metilo (250 g, 1,5 mol) y K2CO3 (500 g, 3,6 mol) en MeCN (2 ll) se añadió gota a gota MOMCI (270 g, 3,35 mol) a 0ºC. la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La TLC EtOAc/éter de petróleo= 1/2) mostró que no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar un aceite marrón. El aceite se suspendió en CH2Cl2. El sólido resultante se retiró por filtración. El filtrado se concentró de nuevo para dar el compuesto del título (200 g, 57 %) como aceite marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, 2H), 6,91 (t, 1H), 5,19 (s, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,47 (s, 6H).
Preparación del intermedio 220b: (3,5-Bis-metoximetoxi-fenil)-metanol
A una solución de éster metílico del ácido 3,5-bis-metoximetoxi-benzoico (220a) (350 g, 1,37 mol) en THF (1,8 l) se añadió en porciones LiAlH4 (62 g, 1,64 mol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora más. La TLC (EtOAc/éter de petróleo= 1/2) mostró que la reacción había finalizado. La reacción se inactivó con NaOH acuoso 2N. La mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se secó con Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título (290 g, 76 %) como aceite marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,70 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 5,22 (s, 4H), 4,61 (s, 2H), 3,46 (s, 6H).
Preparación del intermedio 220c: (3,5-Bis-metoximetoxi-benciloxi)-terc-butil-dimetilsilano
A una solución de (3,5-bis-metoximetoxifenil)-metanol (220b) (290 g, 1,27 mol) e imidazol (129 g, 1,9 mol) en CH2Cl2 (1,5 ml) se añadió TBSCI (286 g, 1,9 mol) a 5ºC en varias porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (EtOAc/éter de petróleo= 1/2) mostró que la reacción había finalizado. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró en alto vacío, para proporcionar el compuesto del título (320 g, 97 %) como aceite marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,68 (d, 2H), 6,57(t, 1 H), 5,14 (s, 4H), 4,66 (s, 2H), 3,48 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 0,07 (s, 6H).
Preparación del intermedio 220d: [3,5-Bis-metoximetoxi-4-((E)-3-fenil-alil)-benciloxi]-terc-butil-dimetilsilano
A una suspensión de NaH (60 %, 18 g, 0,45 mol) en THF (2 l) se añadió (3,5-bis-metoximetoxi-benciloxi)-terc-butil-dimetisilano (220c) (100 g, 0,3 mol) y TNEDA (81,6 g, 0,6 mol) en una porción. La mezcla se agitó a 0 º C durante 1 hora. Gota a gota se añadió n-BuLi (2,5M en hexanos, 180 ml, 0,45 mol) a la mezcla a -20ºC y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió CuI (114 g, 0,6 mol) en una porción y la reacción se agitó a -20ºC durante otra hora. Después, se añadió gota a gota a la mezcla bromuro de cinami (65 g, 0,3 mol) a -20 °C. Después de agitar durante 30 minutos. La TLC (EtOAc/éter de petróleo= 1/10) mostró que la reacción había finalizado. La mezcla se inactivó con H2O (500 ml). Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x500 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (1 l), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un aceite oscuro. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo= 1/10) para dar el compuesto del título (55 g, 34 %) como un líquido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 7,41 (m, 5H), 6,82 (s, 2H), 6,47 (m, 2H), 5,22 (s, 4H), 4,71 (s, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,45 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
Preparación del intermedio 220e: [3,5-Bis-metoximetoxi-4-((E)-3-fenil-alil)-fenol]-metnaol
A una solución de [3,5-bis-metoximetoxi-4-((E)-3-fenil-alil)-benciloxi]-terc-butil-dimetiisilano (220d) (55 g, 0,12 mol) en THF (250 ML) se añadió TBAF(47,2 g, 0,18 mol) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
5 0,5 horas, La TLC (EtOAc/éter de petróleo= 1/10) mostró que la reacción había finalizado. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (12 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (45 g, rendimiento del 92 %) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 7,41 (m, 5H), 6,82 (s, 2H), 6,47 (m, 2H), 5,22 (s, 4H), 4,71 (s, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,45 (s, 6H).
10 Preparación del intermedio 220f: 3,5-Bis-metoximetoxi-4-((E)-3-fenil-alil)-benzaldehído
A una solución de piridina (62 g, 0,78 mol) en CH2Cl2 (500 ml) se añadió CrO3 (39 g, 0.39 mol) y gel de sílice (40 g) en varias porciones a 0°C. Después de agitar durante 10 minutos se añadió [3,5-bis-metoximetoxi-4-((E)-3-fenil-alil)-fenil]metanol (220e) (45 g, 0,13 mol) se añadió en una porción. La mezcla se 15 agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (EtOAc/éter de petróleo= 1/2) indicó que la reacción había finalizado. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con Et2O. Los filtrados combinados se concentraron. El residuo se suspendió en Et2O y se volvió a filtrar. El filtrado se concentró al vacío, para dar el compuesto del título en bruto (45 g, rendimiento del 100 %) como un aceite amarillo, que se usó directamente sin más purificación en la etapa siguiente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,89 (s, 1H), 7,16 -7,41 (m, 5H), 6,25 -6,44 (m, 2H),
20 5,36 (s, 4H), 3,66 (d, 2H), 3,47 (s, 6H).
Preparación del intermedio 220g: 3,5-Bis-metoximetoxi-4-((E)-3-fenil-alil)-benzoico
A una solución de 3,5-bis-metoximetoxi-4-((E)-3-fenil-alil)-benzaldehído (220f) (42 g, 0,12 mol) en Me-OH/H2O (500 ml) se añadió AgNO3 (21 g, 0,12 mol), seguido de NaOH (15 g, 0,36 mol) en una porción a temperatura ambiente. La
25 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío, para eliminar el MeOH. El residuo se extrajo con Et2O (2X100 ml) para eliminar las impurezas. La capa acuosa se acidificó con HCL conc. hasta pH 4. El sólido blanco resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (31 g, rendimiento del 62 %) como un sólido blanco.
Preparación del intermedio 220h: Éster metílico de ácido 3,5-hidroxi-4-((E)-3-fenil-alil)-benzoico
A una solución de ácido 3,5-bis-metoximetoxi-4-((E)-3-fenil-alil)-benzoico (220g) (18 g, 0,05 mol) en MeOH (300 ml) se añadió una cantidad catalítica de H2SO4 conc. (3 mL) en una porción. La mezcla se sometió a reflujo durante una noche. La solución se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (75 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (25 ml). Las capas orgánicas se secaron y se concentraron, para dar un sólido marrón (12 g, rendimiento del 73 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,63 (s, 2H), 7,11 -7,34 (m, 5H), 6,93 (s, 2H), 6,32 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,42 (s, 2H).
Preparación del intermedio 220i: Éster metílico de ácido 2-bencil-4-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
10 Una solución de éster metílico del ácido 3,5-hidroxi-4-((E)-3-fenil-alil)-benzoico (220h) (12 g, 0,032 mol) en HCl (g)/MeOH (4 N, 150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La solución de reacción se concentró, para dar un sólido marrón. El sólido bruto se recristalizó en EtOac, para dar el producto (7 g) como un sólido amarillo. El licor madre se concentró, para dar un sólido marrón (5 g). El rendimiento total es del 98 %. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,90 (a, 1 H), 7,27 -7,46 (m, 5H), 7,00 (s, 1H), 6,87 (s, 1 H), 5,07 (d, 1 H), 3,78 (s, 3H), 2,65 (d, 2H), 2,16 (m, 1 H), 1,92
15 (m, 1H).
Preparación del intermedio 220j: Ácido 2-bencil-4-isopropoxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico
A una mezcla de éster metílico del ácido 2-benzil-4-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (220i) (5 g, 0,018 mol) y NaH (60 %, 1,4 g, 0,035 mol) en DMF (15 ml) se añadió bromuro de isopropilo (3,3 g, 0,027 mol) en una porción. La
20 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (EtOAc/éter de petróleo= 1/2) indicó que la reacción había finalizado. La mezcla se inactivó con H2O (50 ml), La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un sólido marrón (6 g). El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo= 1/4) para dar el compuesto del título (2 g, rendimiento del 32 %) como un sólido blanco.
25 Ejemplo 221: Ácido 2-bencil-4-isopropoxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
A una solución de ácido 2-bencil-4-isopropoxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (220j) (0,5 g, 1,6 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) se añadió 1-metil-1H-pirazol-3-ilamina (0,16 g, 1,7 mmol), EDCl (0,46 g, 2,4 mmol), HOBt (0,32 g, 2,4 mmol) y N-metilmorfolina (0,81 g, 8 mmol) secuencialmente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La 30 solución de reacción se lavó con agua (5 ml), HCl ac. (1 N, 5 mL) y NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite bruto se purificó mediante HPLC preparativa, para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (98,6 mg, rendimiento del 16 %, sal TFA). RMN 1H (400
MHz, CDCl3) δ 10,71 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,30 -7,48 (m, 5H), 7.01~7.19 (d, 2H), 6,57 (s, 1 H), 5,08 (d, 1H), 4,74 (m, 1 H), 3,74 (s, 3H), 2,66 (d, 2H), 2,17 (m, 1 H), 1,96 (m, 1H), 1,28 (d, 6H).
Ejemplo 222: Ácido 4-benciloxi-2-difluorometil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
5 A una solución de ácido 4-benciloxi-2-formil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (222b) (500 mg, 1,32 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se añadió una solución de DAST (340 mg, 2,11 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml). y se aclaró con CH2Cl2 (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se inactivó con H2O, se extrajo con 3XCHCL3. se secó con Na2SO4, se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa, para dar un
10 sólido blanco (200 mg, rendimiento del 38 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1 H) 7,39 -7,45 (m, 2 H) 7,37 -7,41 (m,1H)7,34-7,40(m,2H)7,30(d,J =2,27Hz,1H)7,14(d,J =1,01Hz,1H)6,92(d,J=1,01Hz,1H)6,83(d,J = 2,27 Hz, 1 H) 5,65 -6,09 (m, 1 H) 5,11 (s, 2 H) 4,87 5,07 (m, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 3,27 -3,42 (m, 2 H); CLEM paraC21H19F2N3O3 m/z 400,00 (M+H)+.
Preparación del intermedio 222a: Ácido 4-benciloxi-2-hidroximetil--2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico 15 (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico de ácido 4-benciloxi-2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (204a) y 3-amino-1-metilpirazol, dando un sólido blanco RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,50(s,1H)7,33-7,45(m,5H)7,30(d,J =2,27Hz,1H)7,09(d,J =1,26Hz,1
20 H)6,89(d,J=1,01Hz,1H)6,82(d,J=2,27Hz,1H)5,12(s,2H)4,95-5,03(m,1H)3,81(s,3H)3,73-3,79(m,1 H) 3,27 (dd, J = 16,17, 9,60 Hz, 1 H) 3,03 (dd, J = 16,29, 7,20 Hz, 1 H) 2,13 (t, J = 6,44 Hz, 1 H); CLEM para C21H21FN3O4 m/z 380,00 (M+H)+.
Preparación del intermedio 222b: Ácido 4-benciloxi-2-formil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
A una suspensión de ácido 4-benciloxi-2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (222a) (1,05 g, 2,77 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (1,41 g, 3,32 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo con 3XEtOAc. se secó con Na2SO4, se concentró, y se purificó mediante 30 cromatografía en columna ultrarrápida con 55-100 % de EtOAc en hexanos, para dar una espuma amarilla (850 mg).
Ejemplo 223: Ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-3,5-difluoro-fenoxi]-2-difluorometil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
5 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 33, a partir de azetidin-1-il-(2,4,6-trifluorofenil)-metanona (57,4 mg, 0,267 mmol) y ácido 2-difluorometil-4-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (223a) (75 mg, 0,24 mmol), dando un sólido blanco (20 mg, rendimiento del 16 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (s, 1 H) 7,25 -7,35 (m, 1 H) 7,12 -7,21 (m, 2 H) 6,71 -6,82 (m, 1 H) 6,54 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 5,73 -6,12 (m, 1 H) 5,02 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 4,23
10 (t, J = 7,83 Hz, 2 H) 4,00 -4,10 (m, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 3,17 -3,29 (m, 2 H) 2,36 (t, J = 7,71 Hz, 2 H); CLEM para C24H20F4N4O4 m/z 505,00 y 506,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C24H20F4N4O4 : C, 53,77; H, 4,01; N, 9,95; Hallado: C, 53,79; H, 3,91; N, 9,87.
Preparación del intermedio 223a: Ácido 2-difluorometil-4-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Se añadió 10 % de Pd sobre carbono (20 mg) a una solución de 4-benciloxi-2-difluorometil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (222) (186 mg, 0,466 mmol) en EtOAc (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente con un balón de H2 durante la noche, después se filtró a través de Celite, se lavó con EtOAc, y se concentró para dar un sólido amarillo (143 mg, rendimiento del 99 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3)
20 δ 9,44 (a. s., 1 H) 7,27 (s a, 1 H) 7,07 (s a, 1 H) 6,90 (s a, 1 H) 6,79 (s a, 1 H) 5,67 -6,04 (m, 1 H) 4,94 (s a, 1 H) 3,73 (s a, 3 H) 3,14 -3,37 (m, 2 H); CLEM paraC14H13F2N3O3 m/z 310,00 (M+H)+.
Ejemplo 224: Ácido 2-fluorometil-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
25 Una solución de 2,4,6-colidiina (0,0311 ml, 0,235 mmol) y ácido 2-hidroximetil-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,3.dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-ìrazol-3-il)-amida (200) (50 mg, 0,11 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se enfrió hasta -15ºC. DAST (0,0307 ml, 0,235 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó desde -15ºC hasta la temperatura ambiente durante la noche, después se inactivó con MeOH a 0ºC, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 25-75 % de EtOAc en hexanos, para dar
30 un sólido blanco (9 mg, rendimiento del 18 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1 H) 7,78 -8,03 (m, 2 H) 7,20 -7,34 (m, 2 H) 7,02 -7,20 (m, 3 H) 6,77 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 5,01 -5,19 (m, 1 H) 4,42 -4,78 (m, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 3,25 (dd, J = 16,55, 9,73 Hz, 1 H) 3,08 (s, 3 H) 2,99 -3,06 (m, 1 H); CLEM para C21H20FN3O5 m/z 446,00 (M+H)+.
Ejemplo 225: Ácido 2-difluorometil-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 33, a partir de 4-fluorofenil metilsulfona
5 (28,2 mg, 0,162 mmol) y ácido 2-difluorometil-4-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (223a) (50 mg, 0,160 mmol), dando un sólido blanco (18 mg, rendimiento del 24 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s, 1 H) 7,85 -8,02 (m, 2 H) 7,22 -7,38 (m, 2 H) 7,02 -7,21 (m, 3 H) 6,77 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 5,94 (t, 1 H) 5,02 (s a, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,55 -3,65 (m, 1 H) 3,23 -3,33 (m, 1 H) 3,09 (s, 3 H); CLEM paraC21H19F2N3O5 m/z 464,00 (M+H)+.
10 Ejemplo 226: Ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-2-difluorometil-2,3,dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 33, a partir de azetidin-1-il-(4-fluorofenil)-metanona (57,4 mg, 0,32 mmol) y ácido
15 2-difluorometil-4-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (223a) (99 mg, 0,32 mmol), dando un sólido blanco (12 mg, rendimiento del 8 %). RMN 1H (40 MHz, CDCl3) δ 8,86 (s, 1 H) 7,55 -7,71 (m, 2 H) 7,22 -7,31 (m, 1 H) 7,13 -7,19 (m, 1 H) 7,06 -7,12 (m, 1 H) 6,96 -7,03 (m, 2 H) 6,79 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 5,75 6,08 (m, 1 H) 4,93 -5,19 (m, 1 H) 4,35 (s a, 2 H) 4,24 (s a, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 3,57 -3,63 (m, 1H) 3,14 -3,31 (m, 2 H) 2,30 -2,42 (m, 1 H); CLEM paraC24H22F2N4O4 m/z 469,00 (M+H)+.
20 Ejemplo 227: Ácido 2-hidroximetil-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico del ácido 2-hidroximetil-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (227d). RMN 1H (400
25 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1 H) 7,91 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,28 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 7,08 (d, J = 2,53 Hz, 2 H) 7,05(s,1 H)6,77 (d,J =1,77Hz, 1 H) 3,79(s,3H) 3,75 (d,J =11,87 Hz,1 H)3,61 (d,J =11,87Hz, 1H) 3,20 (d,J = 16,42 Hz, 1 H) 3,08 (s, 3 H) 2,81 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) 1,45 (s, 3 H); CLEM para C22H23N3O6S m/z 458,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C22H23N3O6-0,48 TFA: C, 53,83; H, 4,62; N, 8,20; Hallado: C, 53,62; H, 4,85; N, 8,36.
Preparación del intermedio 227a: Éster terc-butílico de ácido 3,5-bis-benciloxi-4-(2-metil-alil)-benzoico
5
10
15
20
25
30
35
A una suspensión de trozos de Mg (7,9 g, 0,23 mol) en THF (250 ml) se añadió una cantidad I2 catalítico, seguido de la adición de i_PrMgBr (15 ml, 7,1 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó lentamente hasta violento reflujo. Después de agitar durante 2 horas, la solución resultante se anadió al THF (200 ml) y se enfrió hasta ºC .n-BuLi (128 ml, 2,5 M en hexano, 0,32 mol) se añadió gota a gota a 0ºC. La mezcla se enfrió a -78ºC y el éster terc-butílico 3,5-bis-benciloxi-4-bromobenzoico (200c) (50 g, 0,107 mol) se añadió gota a gota. Después de agitar la mezcla durante 1 h, CuCN (2,85 g, 0,032 mol), LiCl (2,7 g, 0,064 mol), y 3-bromo-2-metil-propeno (43 ml, 0,43 mol) se añadieron secuencialmente. Después de agitar durante otros 30 min a -78ºC, la TLC (EtOAc/éter de petróleo= 1/10) mostró que la reacción había finalizado. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado acuoso (150 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (40 g, rendimiento del 84,4 %).
Preparación del intermedio 227b: Éster terc-butílico de ácido 3,5-bis-benciloxi-4-(2-metil-oxiranilmetil)-benzoico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3,5-bis-benciloxi-4-(2-metil-alil)-benzoico (227a) (80 g, 0,18 mol) en CH2Cl2 (500 ml) se añadió m-CPBA (62 g, 0,36 mol) en trozos. La mezcla se sometió a reflujo durante una noche. El sólido se filtró y se lavó con CH2Cl2, El filtrado se lavó con Na2S2O acuoso saturado (250 ml) y salmuera (250 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un aceite marrón. El aceite en bruto se purificó rápidamente por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo= 1/10) para dar el compuesto del título (40 g, rendimiento del 48,2 %) como un sólido blanco.
Preparación del intermedio 227c: Éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3,5-bis-benciloxi-4-(2-metil-oxiranmetil)-benzoico (227b) (158 g, 0,343mol), 10 % de paladio sobre carbón (15 g), Et3N (57,3 ml, 0,412 mol) y K2CO3 (56,94 g, 0,412 mol) en MeOH (1,5 ml) se agitó a 760 mmHg de H2 a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (EtOAc/éter de petróleo= 1/3) mostró que la reacción había finalizado. La mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo= 1/3) para dar un aceite marrón. El aceite marrón se purificó mediante HPLC HPLC to give the title compound (18 g, rendimiento del 18,7 %) como un aceite marrón. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,98 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 2,80 (d, 1 H), 1,48 (s, 9H), 1,35 (s, 3H).
Preparación del intermedio 227d: Éster terc-butílico de ácido 2-hidroximetil-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (227b) y 4-fluorofenilmetilsulfona . RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 -7,94 (m, 2 H) 7,26 -7,27 (m, 1 H) 7,22 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,02 -7,11 (m, 2 H) 3,69 -3,76 (m, 1 H) 3,60 (dd, J = 11,87, 7,58 Hz, 1 H) 3,16 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) 3,07 (s, 3 H) 2,78 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 1,86 (dd, J = 7,58, 5,81 Hz, 1 H) 1,57 (s, 9 H) 1,44 (s, 3 H); CLEM para C26H26O7 m/z 435,00 (M+H)+
Ejemplo 228: Ácido 4-(4-ciclopropanosulfonil-3-fluoro-fenoxi)-2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol.3-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster metílico del ácido
5 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (228a). RMN 1H (4 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s, 1H) 7,89-7,94 (m,2 H)7,28 (d,J =2,27Hz, 1 H)7,08 -7,13 (m,3 H)7,05 (d,J =1,26Hz, 1 6,77 (d, J =2,02 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,42 -3,52 (m, 2 H) 3,41 (s, 3 H) 3,15 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 3,06 -3,10 (m, 4,1,47 (s, 3 H); CLEM para C23H25N3O6S m/z 472,00 (M+H)+; Anal.
Preparación del intermedio 228a: Éster terc-butílico de ácido 10 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metoximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 201a, a partir de éster terc-butílico de ácido 2-hidroximetil-4-(4-metansulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (227d) y yoduro de metilo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 -7,93 (m, J = 9,47, 2,78, 2,40 Hz, 2 H) 7,28 (s, 1 H) 7,21 (d, J = 1,26 Hz, 1 H)
15 7,04 -7,10 (m, 2 H) 3,41 -3,50 (m, 2 H) 3,40 (s, 3 H) 3,10 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 3,07 (s, 3 H) 2,75 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 1,56 (s, 9 H) 1,46 (s, 3 H); CLEM para C23H16O7 m/z 449,00 (M+H)+
Ejemplo 229: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (229a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,38(s,1H)7,38(t,J =8,08Hz,1H)7,28(d,J =2,02Hz,1H)7,07(d,J =7,83Hz,2H)6,80 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,70 (dd, J = 10,61, 2,27 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,69 -3,76 (m, 1
25 H) 3,58 -3,65 (m, 1 H) 3,19 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) 3,13 (s, 3 H) 2,93 -3,01 (m, 4 H) 1,46 (s, 3 H); Calcd. para C24H25FN4O5 , m/z = 469,00 (M+H)+.
Preparación del intermedio 229a: Éster terc-butílico de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2-hidrooximetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (227c)y 2,4-difluoro-H,H-dimetil-benzamida. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,20 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,78 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 6,67 (dd, J = 10,61, 2,27 Hz, 1 H) 3,67 -3,73 (m, 1 H) 3,56 -3,62 (m, 1 H) 3,08 -3,18 (m, 4 H) 2,97 (d, J = 1,52 Hz, 3 H) 2,77 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 1,56 (s, 9 H) 1,43 (s, 3 H); CLEM para C24H28O8 m/z 446,00 (M+H)+
Ejemplo 230: Ácido 2-hidroximetil-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico de ácido 2-hidroximetil-4-(4-metansulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (227d)y 5-metil-piridin-2-ilamina.. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 7,92 (d, J = 8,84 Hz, 3 H) 7,28(s,1 H)7,24 (s,1 H)7,15(d,J = 8,84Hz, 2 H)3,76 (d,J =11,87 Hz,1 H)3,62 (d,J =11,87Hz, 1H) 3,22 (d,J = 16,67 Hz, 1 H) 3,07 (s, 3 H) 2,83 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,42 (s, 3 H) 1,47 (s, 3 H); CLEM para C24H24N2O6S m/z 469,00 (M+H).
Ejemplo 231: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico de ácido 4-(4-metansulfonil-fenoxi)-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (228a) y 5-metil-piridin-2-ilamina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 7,92 (ddd, J = 9,22, 2,78, 2,40 Hz, : H) 7,65 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,19 (s, 1 H) 7,13 (s, 2 H) 7,09 -7,11 (m, 1 H) 3,43 -3,53 (m, 2 H) 3,41 (s, 3 H) 3,1 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) 3,06 -3,10 (m, 3 H) 2,80 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,34 (s, 3 H) 1,48 (s, 3 H); CLEM para C25H26N2O6S m/z 483,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C25H26N2O6 · 0,36 TFA: C, 58,95; H, 5,18; N, 5,34; Hallado: C, 58,92; H, 5,07; N, 5,34
Ejemplo 232: Ácido 4-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico de ácido 4-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (232a)y 3-amino-1-metil-pirazol. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1 H) 7,80 -7,99 (m, 1 H) 7,26 -7,32 (m, 1 H) 7,11 (dd, J = 17,05, 1,39 Hz, 2 H) 6,73 -6,92 (m, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 3,75 (d, J = 5,56 Hz, 1 H) 3,63 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 3,23 (s, 3 H) 2,81 (d, J = 16,17 Hz, 1 H) 2,04 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 1,47 (s, 3 H); CLEM para C22H22FN3O6 m/z 476,00 (M+H)+.
- Preparación
- del intermedio 232a: Mezcla de éster terc-butílico de ácido
- 4-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
- y éster
- terc-butílico
- de ácido
- 4-(5-fluoro-2-metansulfonil-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-nzofuran-6-carboxílico (227c) y 2,4-difluoro-H,H-dimetil-benzamida. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (t, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,27 -7,30 (m, 1 H) 7,22 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 6,85 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1 H) 6,77 (dd, J = 11,12, 2,27 Hz, 1 H) 3,66 -3,76 (m, 1 H) 3,51 -3,63 (m, 1 H) 3,21 (s, 3 H) 3,16 (d, J = 16,42
10 Hz, 1 H) 2,69 -2,82 (m, 1 H) 1,52 -1,58 (m, 12 H); CLEM para C22H25FO7 m/z 397,00 (M+H)+
Ejemplo 233: Ácido 4-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida
15 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico de ácido 4-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (232a)y 2-amino-5-picolina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s, 1 H) 8,22 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,93 (t, J = 8,46 Hz, 1H) 7,58 (dd,J =8,34,2,02 Hz, 1H) 7,19 (d, J =1,26 Hz, 1H) 7,13 (d,J =1,26Hz, 1 H) 6,88(dd,J = 8,84, 2,27 Hz, 1 H) 6,82 (dd, J = 10,86, 2,27 Hz, 1 H) 3,76 (d, J = 5,56 Hz, 1 H) 3,64 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 3,21 (s, 3 H)
20 2,81 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,33 (s, 3 H) 1,97 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 1,47 (s, 3 H); CLEM para C24H23FN2O6 m/z 487,00 (M+H)+.
Ejemplo 234: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (234a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (s, 1 H) 7,38 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 6,81 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 6,77 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,69 (dd, J = 10,61, 2,27 Hz, 1H) 3,81 (s, 3 H) 3,41 -3,51 (m, 2 H)
30 3,40 (s, 3 H) 3,13 (s, 3 H) 3,14 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) 2,98 (d, J = 1,77 Hz, 3 H) 2,95 -2,97 (m, 1 H) 1,47 (s, 3 H); CLEM para C25H27FN4O5 m/z 483,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C25H27FN4O5S. 0,49, H2O: C, 61,11; H, 5,74; N, 11,40; Hallado: C, 61,11; H, 5,68; N, 11,20.
Preparación del intermedio 234a: Éster terc-butílico de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 201a, a partir de éster terc-butílico
5 de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (229a)y yoduro de metilo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (t, J = 8,21 Hz, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 6,78 (dd, J = 8,46, 1,89 Hz, 1 H) 6,66 (dd, J = 10,74, 1,89 Hz, 1 H) 3,40 -3,49 (m, 2 H) 3,39 (s, 3 H) 3,07 -3,14 (m, 4 H) 2,97 (s, 3 H) 2,76 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 1,56 (s, 9 H) 1,45 (s, 3 H); CLEM para C25H30FO6 m/z 482,00 (M+Na)+
Ejemplo 235: Ácido
10 4-(5-fluoro-4-metansulfonil-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó como producto minoritario del Ejemplo 232 a partir del intermedio 232a y se purificó mediante HPLC de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1 H) 8,08 (dd, J = 8,84, 6,06 Hz, 1 H) 7,26 -7,31
15 (m, 1 H) 7,15 (d, J = 4,80 Hz, 2 H) 6,90 -7,01 (m, 1 H) 6,77 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,61 (dd, J = 9,47, 2,40 Hz, 1 H) 3,81 (s,3H)3,72(d,J=5,81Hz,1H)3,60(s,1H)3,29(s,3H)3,18(d,J =16,42Hz,1H)2,84(d,J=16,67Hz,1H)1,96 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 1,45 (s, 3 H); CLEM para C22H22FN3O6S m/z 476,00 (M+H+).
Ejemplo 236: Ácido 4-(5-fluoro-4-metansulfonil-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico
20 (5-metil-piridin-2-il)-amida
El compuesto del título se preparó como producto minoritario del Ejemplo 233 a partir del intermedio 232a y se purificó mediante HPLC de fase inversa. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (s, 1 H) 8,23 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,05 -8,16 (m, 2 H) 7,58 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 7,21 (s, 2 H) 6,91 -7,01 (m, 1 H) 6,61 (dd, J = 9,47, 2,40 Hz, 1 H) 3,74 (dd, J = 12,00,
25 5,68 Hz, 1 H) 3,61 (dd, J = 11,87, 7,33 Hz, 1 H) 3,30 (s, 3 H) 3,19 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,84 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,33 (s, 3 H) 1,95 (t, J = 6,57 Hz, 1 H) 1,46 (s, 3 H); CLEM para C24H23FN2O6S m/z 487,00 (M+H+).
Ejemplo 237: Ácido 4-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenoxi)-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico de ácido 4-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenoxi)-2-metoximetill-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (237a)y 3-amino-1-metil-pirazol. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1 H) 7,92 (t,J =8,38Hz, 1 H)7,29 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,12 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,08 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 6,88 (dd, J = 8,76, 2,35 Hz, 1 H) 6,76 -6,84 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H)
5 3,42 -3,56 (m, 2 H) 3,41 (s, 3 H) 3,23 (s, 3 H) 3,15 (d, J = 16,58 Hz, 1 H) 2,79 (d, J = 16,58 Hz, 1 H) 1,48 (s, 3 H); CLEM para C23H24FN3O6S m/z 490,00 (M+H+).
Preparación del intermedio 237a: Mezcla de éster terc-butílico de ácido 4-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenoxi)-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico y éster terc-butílico de ácido
10 4-(5-fluoro-2-metansulfonil-fenoxi)-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 201a, a partir del Intermedio 232a y de yoduro de metilo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (dd, J = 8,72, 6,19 Hz, 1 H) 7,89 (t, J = 8,34 Hz, 1 H) 7,27 7,32 (m, 3 H) 7,21 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 6,89 -6,95 (m, 1 H) 6,85 (dd, J = 8,84, 2,27 Hz, 1 H) 6,77 (dd, J = 11,24, 2,40 Hz,
15 1 H) 6,57 (dd, J = 9,85, 2,27 Hz, 1 H) 3,40 -3,50 (m, 4 H) 3,39 (s, 3 H) 3,37 (s, 3 H) 3,31 (s, 3 H) 3,21 (s, 3 H) 3,11 (d, J =5,05Hz,1H)3,07(d,J=5,05Hz,1H)2,77(t,J=16,55Hz,2H)1,57(s,9H)1,56(s,9H)1,45(s,3H)1,44(s,3 H); CLEM para C23H27FO7 m/z 422,00 (M+H)+
Ejemplo 238: Ácido 4-(5-fluoro-4-metansulfonil-fenoxi)-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico
20 (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó como producto minoritario del Ejemplo 237 a partir del intermedio 237a y se purificó mediante HPLC de fase inversa. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,55 (s, 1 H) 8,08 (dd, J = 8,85, 6,22 Hz, 1 H) 7,26 -7,32 (m, 1 H) 7,08 -7,22 (m, 2 H) 6,87 -7,01 (m, 1 H) 6,78 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 6,61 (dd, J = 9,70, 2,35 Hz, 1 H) 3,79 (s, 3 H)
25 3,46 -3,54 (m, 2 H) 3,39 (s, 3 H) 3,30 (s, 3 H) 3,14 (d, J = 16,58 Hz, 1 H) 2,82 (d, J = 16,58 Hz, 1 H) 1,46 (s, 3 H); CLEM para C23H24FN3O6S m/z 490,00 (M+H+).
Ejemplo 239: Ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico de ácido 4-(4-dimetilcarbamoil-3-fluoro-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (229a)y
5
10
15
20
25
30
2-amino-5-metil-piridina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (s, 1 H) 8,23 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 7,57 (dd, J = 8,46, 1,89 Hz, 1 H) 7,38 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,13 (s, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 6,80 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 6,71 (dd, J = 10,61, 2,27 Hz, 1 H) 3,70 -3,77 (m, 1 H) 3,57 -3,66 (m, 1 H) 3,19 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 3,13 (s, 3 H) 2,98 (d, J = 1,52 Hz, 3 H) 2,81 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,31 (s, 3 H) 1,46 (s, 3 H); CLEM para C26H26FN3O5 m/z 480,00 (M+H)+.
Ejemplo 240: Ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-3-fluoro-fenoxi]-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico de ácido 4-[(4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (240a)y 2-amino-5-metil-piridina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,01 (a. s., 1 H) 8,23 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 7,62 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, 1 H) 7,53 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 6,80 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 6,63 -6,73 (m, 1 H) 4,22 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 4,15 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 3,74 (d, 1 H) 3,61 (d, J = 11,87 Hz, 1 H) 3,18 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,79 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,28 -2,38 (m, 5 H) 1,46 (s, 3 H); CLEM para C27H26FN3O5 m/z 492,00 (M+H)+.
Preparación del intermedio 240a: Éster terc-butílico de ácido 4-4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (227c)y azetidin-1-il-(2,4-difluoro-fenil)-metanona. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 -7,56 (m, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,20 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,77 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1 H) 6,66 (dd, J = 11,24, 2,40 Hz, 1 H) 4,21 (t, J = 7,83 Hz, 2 H) 4,11 -4,17 (m, 2 H) 3,65 -3,74 (m, 1 H) 3,55 -3,63 (m, 1 H) 3,13 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,76 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,34 (s, J = 15,60, 7,74 Hz, 2 H) 1,89 -1,97 (m, 1 H) 1,56 (s, 9 H) 1,44 (s, 3 H); CLEM para C25H28O6 m/z 458,20 (M+H)+
Ejemplo 241: Ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-fenoxi]-3-fluoro-fenoxi]-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico de ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (240a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,12(s,1H)7,53(t,J =8,21Hz, 1H)7,32(d,J =2,27Hz, 1H) 7,15 (s,1H) 7,1(s,1H) 6,86 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,81 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 6,70 (dd, J = 10,99, 2,15 Hz, 1 H) 4,22 (t, J = 7,83 Hz, : H) 4,16 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 3,71 -3,76 (m, 1 H) 3,59 -3,64 (m, 1 H) 3,18 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) 2,80 (c J=16.67 Hz, 2 H) 2,29 -2,40 (m, 2 H) 1,46 (s, 3 H); CLEM para C25H25FN4O5 m/z 481,20 (M+H)+.
5
10
15
20
30
35
Ejemplo 242: Ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-3-fluoro-fenoxi]-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carb oxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico de ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (242a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1 H) 7,53 (t, J = 8,21 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,07 (d, J = 9,35 Hz, 2 H) 6,80 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,67 (dd, J = 11,12, 2,27 Hz, 1 H) 4,22 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 4,10 -4,19 (m, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 3,40 (s, 3 H) 3,12 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,74 -2,82 (m, 1 H) 2,29 -2,38 (m, 2 H) 1,47 (s, 3 H); CLEM para C26H27FN4O5 m/z 495,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C26H27FN4O5 • 0.24 H2O: C, 62,60; H, 5,55; N, 11,23; Hallado: C, 62,64; H, 5,67; N, 10,93.
Preparación del intermedio 242a: Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 201a, a partir de éster terc-butílico de ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (240a)y yoduro de metilo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86(d,J =8,84Hz,2H)7,22(s,1H)7,07(d,J =8,84Hz,2H)3,413,52 (m, 2 H) 3,40 (s, 3 H) 3,11 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,76 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,48 (td, J = 7,89, 4,67 Hz, 1 H) 1,56 (s, 9 H) 1,46 (s, 3 H) 1,32 -1,43 (m, 2 H) 1,00 -1,12 (m, 2 H); CLEM para C26H30O6 m/z 472,20 (M+H)+
Ejemplo 243: (-)Ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida y Ejemplo 244: (+) Ácido 4-[4-(azetidin-1-carbonil)-3-fluoro-fenoxi]-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran--carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
Los compuestos del título se prepararon mediante separación quiral del Ejemplo 242 mediante cromatografía en columna SFC. Ejemplo 243:[α]D = -20,49; 100 %ee; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1 H) 7,50 -7,57 (m, 1 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,07 (dd, J = 11,24, 1,39 Hz, 2 H) 6,80 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,67 (dd, J = 11,12, 2,27 Hz, 1 H) 4,22 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 4,16 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,41 -3,51 (m, 2 H) 3,39 3,41 (m, 3 H) 3,12 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) 2,78 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) 2,34 (s, J = 15,47, 7,80 Hz, 2 H) 1,47 (s, 3 H); CLEM para C26H27N4O5S m/z 495,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C26H27FN4O5 -0.23 H2O: C, 62,62; H, 5,55; N, 11,24; Hallado: C, 58,286261). H, 5,52; N, 11,25.
Ejemplo 244:[α]D = +14,78; 100 %ee; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31(s,1 H)7,53(t,J =8,21 Hz, 1H) 7,28 (d,J = 2,27 Hz, 1 H) 7,07 (d, J = 9,85 Hz, 2 H) 6,76 -6,85 (m, 2 H) 6,67 (dd, J = 11,37, 2,27 Hz, 1 H) 4,19 -4,26 (m, 2 H) 4,16 (t, J = 7,71 Hz, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,41 -3,52 (m, 2 H) 3,40 (s, 3 H) 3,12 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) 2,77 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,30 -2,40 (m, 2 H) 1,47 (s, 3 H); CLEM para C26H27FN4O5 m/z 495,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C26H27FN4O5 -0.20
H2O: C, 62,69; H, 5,54; N, 11,25; Hallado: C, 62,76; H, 5,51; N, 11,14
Ejemplo 245: Ácido 4-(4-cilcopropansulfonil)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
5 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(4-ciclopropansulfonil-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (245a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1 H) 7,84 -7,91 (m, 2 H) 7,29 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,04 -7,13 (m, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,71 -3,79 (m, 1 H) 3,62 (dd, J = 11,87, 7,07 Hz, 1 H) 3,21 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) 2,87 (d, J = 19,96 Hz, 1 H) 2,81 (s, 2 H) 2,44 -2,53 (m, 1 H) 2,11 (t, J = 6,44 Hz, 1 H) 1,46 (s, 3 H) 1,31 -1,42 (m, 2 H) 1,01 -1,11 (m, 2 H); CLEM para C24H25N3O6S m/z
10 484,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C24H25N3O6S • 0.27 H2O: C, 58,70; H, 5,04; N, 8,55; Hallado: C, 58,71; H, 5,19; N, 8,42.
Preparación del intermedio 245a: Éster terc-butílico de ácido 4-(4-ciclopropansulfonil-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil.2,3.dihidro-benzofuran-6-carboxílico
15 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1f, a partir de éster terc-butílico de ácido 4-hidroxi-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (227c)y 1-ciclopropansulfonil-4-fluoro-benceno. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,23 (s, 1 H) 7,07 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 3,73 (dd, J = 11,87, 5,81 Hz, 1 H) 3,62 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 3,16 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,78 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,48 (td, J = 8,02, 4,67 Hz, 1 H) 1,55 -1,58 (m, 12 H) 1,45 (s, 2 H) 1,36 (dd, J = 4,67, 1,89 Hz, 2 H) 0,97 -1,13
20 (m, 2 H); CLEM para C24H27O7 m/z 460,80 (M+H)+
Ejemplo 246: Ácido 4-(4-ciclopropansulfonil-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (2-metil)-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-amida
25 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(4-ciclopropansulfonil-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (245a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,88 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,82 -7,92 (m, 1 H) 7,03 -7,14 (m, 4 H) 4,12 (s, 3 H) 3,77 (dd, J = 12,00, 5,68 Hz, 1 H) 3,63 (dd, J = 12,00, 7,45 Hz, 1 H) 3,22 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) 2,83 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,44 -2,54 (m, 1 H) 1,96 (dd, J = 7,45, 5,68 Hz, 1 H) 1,47 (s, 3 H) 1,37 (dd, J = 4,80, 1,77 Hz, 2 H) 1,07 (dd, J = 7,83,
30 2,02 Hz, 2 H); CLEM para C23H24N4O6S m/z 485,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C23H24N4O6S • 0.26 H2O: C, 56,47; H, 5,05; N, 11,45; Hallado: C, 56,46; H, 5,00; N, 11,40.
Ejemplo 247: (-) Ácido 4-(4-ciclopropansulfonil-fenoxi)-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida y Ejemplo 248: (+) Ácido -4-(4-cilcopropansulfonil-fenoxi)-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(4-ciclopropansulfonil-fenoxi)-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (247a), seguido de separación quiral mediante cromatografía en columna SFC.
10 Ejemplo 247:[α]D = -14,75; 100 %ee; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1 H) 7,85 -7,90 (m, 2 H) 7,29 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,10 -7,14 (m, 1 H) 7,09 (s, 2 H) 7,06 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,77 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,43 -3,52 (m, 2 H) 3,41 (s, 3 H) 3,16 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,80 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) 2,45 -2,53 (m, 1 H) 1,48 (s, 3 H) 1,34 -1,39 (m, 2 H) 1,07 (dd, J = 7,83, 2,02 Hz, 2 H); CLEM para C25H27N3O6S m/z 498,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C25H27N3O6S: C, 60,35; H, 5,47; N, 8,45; Hallado: C, 60,34; H, 5,51; N, 8,37.
15 Ejemplo 248:[α]D = +14,49; 100 %ee; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1 H) 7,87 (ddd, J = 9,22, 2,78, 2,40 Hz, 2 H) 7,29 (d,J =2,27Hz, 1 H)7,10-7,12 (m, 1H) 7,08 -7,10(m,2 H) 7,06 (d,J =1,52Hz, 1 H)6,77(d,J =2,27 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,42 -3,52 (m, 2 H) 3,41 (s, 3 H) 3,16 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,80 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) 2,49 (ddd, J = 8,02, 4,86, 3,03 Hz, 1 H) 1,48 (s, 3 H) 1,31 -1,39 (m, 2 H) 1,07 (ddd, J = 14,15, 6,32, 1,26 Hz, 2 H); CLEM para C25H27N3O6S m/z 498,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C25H27N3O6S. 0,16, H2O: C, 60,00; H, 5,50; N, 8,40; Hallado: C, 60,01; H, 5,65; 20 N, 8,38.
Preparación del intermedio 247a: Éster terc-butílico de ácido 4-(4-ciclopropansulfonil-fenoxi)-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 201a, a partir de éster terc-butílico
25 de ácido 4-(4-ciclopropansulfonil-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (245a) y yoduro de metilo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 7,22 (s, 1 H) 7,07 (d, J = 8,84 Hz, 2 H) 3,41 -3,52 (m, 2 H) 3,40 (s, 3 H) 3,11 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,76 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,48 (td, J = 7,89, 4,67 Hz, 1 H) 1,56 (s, 9 H) 1,46 (s, 3 H) 1,32 -1,43 (m, 2 H) 1,00 -1,12 (m, 2 H); CLEM para C25H30O7 m/z 475,20 (M+H)+
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 249: (-) Ácido 4-(4-ciclopropansulfonil-fenoxi)-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-amida y Ejemplo 250: (+) Ácido -4-(4-ciclopropansulfonil-fenoxi)2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (2-metil)-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 200, a partir de éster terc-butílico del ácido 4-(4-ciclopropansulfonil-fenoxi)-2-metoximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (247a), seguido de separación quiral mediante cromatografía en columna SFC.
Ejemplo 249:[α]D = -11,16; 100 %ee; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,82 -7,94 (m, 2 H) 7,11 (d, J = 9,09 Hz, 2 H) 7,09 (s, 2 H) 4,12 (s, 3 H) 3,42 -3,56 (m, 2 H) 3,41 (s, 3 H) 3,17 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,81 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) 2,37 -2,60 (m, 1 H) 1,48 (s, 3 H) 1,37 (dd, J = 4,80, 2,02 Hz, 2 H) 1,07 (dd, J = 7,83, 2,02 Hz, 2 H); CLEM para C24H26N4O6S m/z 499,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C24H26N4O6S: C, 57,82; H, 5,26; N, 11,24; Hallado: C, 57,70; H, 5,31; N, 11,11.
Ejemplo 250:[α]D = 13,33 >99 %ee; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,79 -7,95 (m, 2 H) 7,05,
--7,14 (m, 4 H) 4,12 (s, 3 H) 3,42 -3,55 (m, 2 H) 3,41 (s, 3 H) 3,17 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) 2,81 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,45,
--2,54 (m, 1 H) 1,48 (s, 3 H) 1,37 (dd, J = 4,55, 2,02 Hz, 2 H) 1,07 (dd, J = 7,96, 1,89 Hz, 2 H); CLEM para C24H26N4O6S m/z 499,00 (M+H)+; Anal. Calcd. para C24H26N4O6S -0,09 H2O: C, 58,82; H, 4,77; N, 11,43; Hallado: C, 58,88; H, 4,75; N, 11,33.
Ejemplo 251: Ácido 2-fluorometil-4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
A una solución de ácido 2-hidroximetil-4-(4-metansulfonil-fenoxi)-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (62 mg, 0,140 mmol) y 2,4,6-colidina (0,0359 ml, 0,271 mmol) en CH2Cl2 seco se añadió anhídrido del ácido trifluorometansulfónico (0,0365 ml, 0,217 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó desde 0ºC hasta la temperatura ambiente durante 1 hora. La TLC mostró que la reacción se había completado. La reacción se inactivó con HCl 0,5 N acuoso saturado, se extrajo con 3XCHCL3. se secó con Na2SO4, y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (3ml) anhídrico, y se añadió TBAF (1 ml, 1 M). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se inactivó con H2O , se extrajo con 3XCHCL3. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 50-65 % de EtOAc en hexanos, para dar un sólido blanco (18 mg, rendimiento del 28 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (s, 1 H) 7,84 -7,96 (m, 2 H) 7,25 -7,31 (m, 2 H) 7,02 -7,15 (m, 3 H) 6,72 -6,83 (m, 1 H) 4,26 -4,54 (m, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 3,20 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 3,08 (s, 3 H) 2,89 (dd, J = 16,67, 1,77 Hz, 1 H) 1,52 (s, 3 H); CLEM para C22H22FN3O5S m/z 460,00 (M+H+).
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 252: 2-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-benzofuran-6-carboxamida
2-amino-5-metilpiridina (289 mg, 2,67 mmol) se disolvió en DCE (10 ml) a 0ºC, después AL(CH3)2Cl (2,67 ml, 1M en hexanos) se añadió gota a gota. Después de la adición, se retiró el baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. 2-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (100 mg, 0,267 mmol) se añadió y se continuó agitando durante 14 horas. La reacción se inactivó con precaución con tartrato de sodio potasio tetrahidratado (20 % w/w) El producto se extrajo con CHCl3, se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando CHCl3/MeOH (100/0a 98/2) ,dando el compuesto del título (100 mg, 86 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 3,07 (s, 3 H) 6,24 (s, 1 H) 7,08 -7,16 (m, 2 H) 7,48 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J = 8,29, 2,35 Hz, 1 H) 7,81 -7,97 (m, 3 H) 8,12 (d, J = 2,35 Hz, 1 H) 8,25 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 8,44 (s, 1 H). CLEM para C23H20N2O5S m/z 437,4 (M+H).
Preparación del intermedio 252a: Ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(5-metil-2-furil)but-3-enóico
Etilato de sodio (74,2 g, 1,09 mol) se añadió con agitación enérgica a una solución de ácido 5-metil-2-furaldehído 1 (100 g, 0,91 mol) y succinato de dietilo (316 g, 01,81 mol) en etanol (1 l). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 8 horas y se evaporó al vació (~20 mmHg) a 50ºC hasta que cesó la destilación del disolvente. El residuo obtenido se disolvió en 500 ml de HCl 10 % y 500 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó. La capa orgánica se separó, se diluyó en 500 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3, y se agitó. La capa acuosa se separó se acidificó con 10 % de HCL hasta pH 2 , y se sometió a extracción con 1 l de acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó al vacío (~20 mmHg) a 60ºC y se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (200 x 150 mm) con mezcla de hexano/acetato de etilo, 1:1 como eluyente). Fracciones con el producto diana se recogieron y se evaporaron al vacío para dar 45 g (0,19 mol, 21 %) del compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo.
Preparación del intermedio 252b: 4-(azetiloxi)-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
Se añadió acetato de sodio (30 g, 0,36 mol) bajo agitación enérgica a una solución de ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(5-metil-2-furil)but-3-enoico (45 mg, 0,19 mol) en 250 ml de anhídrico acético. La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 2 horas y se evaporó al vació (~20 mmHg) a 50ºC hasta que cesó la destilación del disolvente. El producto bruto se suspendió en 500 ml de diclorometano. La suspensión se filtró. El sólido se lavó con 200 ml de diclorometano. Las soluciones combinadas se lavaron con 200 ml de una solución de NaHCO3 acuosa saturada y se evaporó al vacío hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (200 x 150 mm) con mezcla de hexano/acetato de etilo, 3:2 como eluyente para dar 25 g (95 mmol, 51 %) del compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo.
Preparación del intermedio 252c: 4-hidroxi-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-(acetiloxi)-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo en etanol puro (500 ml) y carbonato de potasio (18 g, 0,13 mol) se agitó durante 3 horas a 60ºC. La mezcla se diluyó con 500 ml de diclorometano y la suspensión se filtró. El precipitado se lavó con 200 ml de diclorometano. Las soluciones combinadas se lavaron con 10 % de una solución de ácido cítrico acuosa y se evaporó al vacío hasta secarse. El producto bruto se introdujo en una columna de gel de sílice y se eluyó con una mezcla de hexano/acetato de etilo (2:1) oara dar 20 g( 91 mmol, 95 %) del compuesto deseado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (DMSO d-6): 1,30 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,30 (ct, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,282, 1H), 7,53 (s, 1 H), 10,25 (s, 1 H).
Preparación del intermedio 252d: 2-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
10 Una mezcla de 4-hidroxi-2-metilbenzofuran-6-carboxilato de etilo (4,5 g, 20,4 mmol), 1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (5,24 g, 30,7 mmol) y Cs2CO3 (9,99 g, 30,7 mmol) en DMF (10 ml) se calentó en el microondas a 120ºC durante 60 minutos. La muestra se filtró y el filtrado se concentró para dar un residuo de aceite. El aceite se purificó mediante HPLC, dando el compuesto del título (5,074 g, 66 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,39 (t, J = 7,16 Hz, 3 H) 2,46 (s,3 H) 3,06 (s, 3 H) 4,38 (s, J = 7,16 Hz, 2 H) 6,21 (s, 1 H)
15 7,00 -7,14 (m, 2 H) 7,62 (s, 1 H) 7,81 -7,95 (m, 2 H) 8,01 (s, 1 H).
Los ejemplos 253-270 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 252 a partir del Intermedio 252d y los heterociclos adecuados.
Ejemplo 253: 2-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-N-(5-(trifluorometil)-piridin-2-il)benzofuran6-carboxamida
20 Ejemplo 254: N-(6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-il)-2-metil-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 255: 2-metil-N-(5-metillisoxazol-3-il)-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-benzofuran-6-carboxamida Ejemplo 256: N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metil-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 257: 2-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-N-(piridin-2-il)benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 258: N-(Isoxazol-3-il)-2-metil-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 259: N-(4-metoxipiridin-2-il)-2-metil-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 260: N-(5-cloropiridin-2-il)-2-metil-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)benzofuran-6-carboxamida Ejemplo 261: N-(5-cianopiridin-2-il)-2-metil-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 262: N-(5-dimetilamin)pirazin-2-il)-2-metil-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 263: N-(5-metoxipirazin-2-il)-2-metil-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 264: 6-(2-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenoxi)benzofuran-6-carboxamida)nicotinato de metilo
Ejemplo 265: N-(5-etilpiridin-2-il)-2-metil-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)benzofuran-6-carboxamida Ejemplo 266: N-(5-hidroximetil)piridin-2-il)-2-metil-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 267: 2-metil-N-(2-metil-2H1,2,3-triazol-4-il)-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 268: N-(6-hidroximetil)piridin-2-il)-2-metil-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 269: N-(6-hidroxietil)piridin-2-il)-2-metil-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 270: N-(5-etoxipiridin-2-il)-2-metil-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)benzofuran-6-carboxamida
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z
- 253
- 490,5 C23H17 F3 N2 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,50 (s, 3 H) 3,03 -3,18 (m, 3 H) 6,25 (s, 1 H) 7,05 -7,20 (m, 2 H) 7,51 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,86 7,97 (m, 3 H) 8,02 (d, 1 H) 8,49 (d, 1 H) 8,58 (s, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 491,00
- 254
- 462,5 C25H22 N2 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,16 (d, J = 7,35 Hz, 2 H) 2,48 (s, 3 H) 2,87 -3,03 (m, 4 H) 3,08 (s, 3 H) 6,25 (s, 1 H) 7,11 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,49 (s, 1 H) 7,60 (d, 1 H) 7,85 -8,04 (m, 3 H) 8,14 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 463,00
- 255
- 426,5 C21H18 N2 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,43 (s, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 3,09 (s, 3 H) 6,24 (s, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 7,12 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 7,57 (s, 1 H) 7,90 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 427,00
- 256
- 440,5 C22H17 F N2 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,49 (s, 3 H) 3,07 (s, 3 H) 6,24 (s, 1 H) 7,05 -7,19 (m, 2 H) 7,45 -7,63 (m, 2 H) 7,84 -8,01 (m, 3 H) 8,16 (d, J = 2,83 Hz, 1 H) 8,32 -8,46 (m, J = 9,23, 4,14 Hz, 1 H) 8,57 (s, 1 H) 441,30
- 257
- 422,5 C22H18 N2 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,49 (s, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 6,25 (s, 1 H) 7,04 -7,20 (m, J = 8,85 Hz, 3 H) 7,51 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 7,88 -8,03 (m, 3 H) 8,27 -8,45 (m, 2 H) 8,58 (s, 1 H) 423,40
- 258
- 412,4 C20H16 N2 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,50 (s, 3 H) 3,09 (s, 3 H) 6,26 (s, 1 H) 7,13 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 7,19 -7,25 (m, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,82 -8,02 (m, 3 H) 8,33 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 413,40
- 259
- 452,5 C23H20 N2 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,49 (s, 3 H) 3,02 -3,18 (m, 3 H) 3,85 -4,03 (m, 3 H) 6,26 (s, 1 H) 6,64 (dd, J = 5,65, 2,26 Hz, 1 H) 7,02 -7,20 (m, 2 H) 7,49 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,86 -7,98 (m, 3 H) 7,98 8,17 (m, 2 H) 8,63 (s, 1 H) 453,35
- 260
- 456,9 C22H17 Cl N2 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,49 (s, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 6,25 (s, 1 H) 7,10 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,50 (d, J = 0,94 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 0,94 Hz, 1 H) 7,69 -7,78 (m, 1 H) 7,84 -7,96 (m, 2 H) 8,02 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 8,37 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H) 457,20
- 261
- 447,5 C23H17 N3 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,48 (s, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 6,26 (s, 1 H) 7,07 -7,20 (m, 2 H) 7,54 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,87 -8,04 (m, 3 H) 8,33 -8,44 (m, 1 H) 8,48 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,93 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 9,07 (s, 1 H) 448,20
- 262
- 466,5 C23H22 N4O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,48 (s, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 3,13 (s, 6 H) 6,25 (s, 1 H) 7,05 -7,18 (m, 2 H) 7,49 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,71 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,84 -8,01 (m, 3 H) 8,18 (s, 1 H) 9,15 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 467,20
- 263
- 453,5 C22H19 N3 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,49 (s, 3 H) 2,99 -3,23 (m, 3 H) 3,99 (s, 3 H) 6,25 (s, 1 H) 7,12 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,81 -8,08 (m, 4 H) 8,41 (s, 1 H) 9,19 (s, 1 H) 454,20
- 264
- 480,5 C24H20 N2 O7 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,44-2,61 (M, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 6,26 (s, 1 H) 7,07 -7,20 (m, 2 H) 7,54 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,87 -8,04 (m, 3 H) 8,33 -8,44 (m, 1 H) 8,48 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,93 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 9,07 (s, 1 H) 481,20
- 265
- 450,5 C24H22 N2 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,26 (t, J = 7,54 Hz, 3 H) 2,49 (s, 3 H) 2,65 (s, J = 7,72 Hz, 2 H) 3,08 (s, 3 H) 6,25 (s, 1 H) 7,12 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,84 -8,03 (m, 3 H) 8,14 (s, 1 H) 8,28 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 451,40
- 266
- 452,5 C23H20 N2 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,48 (s, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 4,72 (s, 2 H) 6,25 (s, 1 H) 7.03 (m, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,78 -7,87 (m, 1 H) 7,87 -8,02 (m, 3 H) 8,41 (s, 2 H) 8,95 (s, 1 H) 11,85 (s, 1 H) 453,20
(continuación)
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z
- 267
- 426,5 C20H18 N4 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,49 (s, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 4,13 (s, 3 H) 6,25 (s, 1 H) 7,12 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 7,92 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 8,11 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 427,20
- 268
- 452,5 C23H20 N2 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,47 (s, 3 H) 3,07 (s, 3 H) 5,29 (s, 2 H) 6,23 (d, J = 0,94 Hz, 1 H) 6,46 (d, J = 8,10 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 7,35 Hz, 1 H) 7,03 -7,16 (m, 2 H) 7,45 (t, J = 7,82 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,85 -7,98 (m, 2 H) 8,09 (s, 1H) 453,30
- 269
- 466,5 C24H22 N2 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,52 (d, J = 6,59 Hz, 3 H) 2,50 (s, 3 H) 3,09 (s, 3 H) 3,70 (d, 1 H) 4,87 (d, J = 6,22 Hz, 1 H) 6,25 (d, J = 0,94 Hz, 1H) 7,02 -7,23 (m, 3 H) 7,54 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,79 (t, J = 7,91 Hz, 1 H) 7,88 -8,02 (m, 3 H) 8,27 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 8,58 (s, 1 H) 467,20
- 270
- 466,5 C24H22 N2 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,44 (t, J = 6,97 Hz, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 3,07 (s, 3 H) 4,08 (s, J = 6,97 Hz, 2 H) 6,24 (s, 1 H) 7,06 7,22 (m, 2 H) 7,31 (dd, J = 9,04, 3,01 Hz, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,87 -8,10 (m, 4 H) 8,30 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,59 (s, 1 H) 467,00
Ejemplo 271: 4-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzofuran-6-carboxamida
5 Cs2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) se añadió a una solución de 4-hidroxi-2-metilbenzofuran-6-carboxilato de etilo (0,273 g, 1,24 mmol) y 1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (0,22 g, 1,26 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 120ºC durante 8 horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. Gota a gota se añadió 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0,18 g, 1,85 mmol) y HATU (0,7 g, 1,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 1 hora y después se filtró. La purificación mediante HPLC dió un sólido (20 mg, rendimiento del 4 %) como el producto esperado. RMN 1H (400 MHz,
10 CD3OD δ 7,99 ppm. 1 H) 7,93 -7,96 (m, 2 H) 7.56 (m, 1H) 7,50 (m, 1 H) 7,18 -7,20 (m, 2 H) 6,59 -6,60 (m, 1 H) 6,33 (s, 1 H) 3,83 (s, 3 H), 3,12 (s, 3H), 2,47 (s, 3 H). CLEM para C21H19N3O5S m/z 426,10 (M+H).
Ejemplo 272:
4-(4-(dimetilcarbamoil)-3-fluorofenoxi)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzofuran-6-carboxamida
15 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 271, a partir de 4-hidroxi-2-metilbenzofuran-6-carboxilato (0,275 g, 1,25 mmol), 2,4-difluoro-N,N-dimetilbenzamida (0,289 g, 1,56 mmol) y 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0,21 g, 2,12 mmol) en dos etapas para dar un sólido ( 5 mg, rendimiento del 1 %) como el producto esperado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 7,61 -7,62 (m, 2H) 7,38 -7,42 (t, 1 H) 7,03 -7,06 (m, 1 H) 6,88 -6,91 (m, 1 H) 6,58 -6,59 (m, 1 H) 6.50 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,00 (s, 3 H) 2.88 (m, 3
20 H) 2,47 -2,48 (m, 3 H). CLEM para C23H21FN4O4 m/z 437,20 (M+H)+.
Ejemplo 273: 4-(4-(dimetilcarbamoil)-3-fluorofenoxi)-2-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)benzofuran-6-carboxamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 271, a partir de 4-hidroxi-2-metilbenzofuran-6-carboxilato (0,275 g, 1,25 mmol), 2,4-difluoro-N,N-dimetilbenzamida (0,289 g, 1,56
5 mmol) y 2-amino-5-metil piridina (0,229 g, 2,1 mmol) en dos etapas para dar un sólido (131 mg, rendimiento del 24 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1 H) 8.21 (m, 1 H) 8,16 (s, 1H) 8,06 -8,08 (d, 1 H) 7.66 (m, 1 H) 7.64 (m, 1H) 7,37 -7,41 (t, 1 H) 7,02 -7,06 (m, 1 H) 6,89 -6,92 (m, 1 H) 6,50 (s, 1 H) 2,99 (s, 3 H) 2.87 (m, 3 H) 2.47 (m, 3 H) 2,27 (s, 3 H).
Ejemplo 274: 2-etil-N-(5-metilpiridin-2-il)-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-benzofuran-6-carboxamida
10
Una solución de ácido 2-etil-4-4-(metilsulfonil)fenoxi]-1-benzofuran-6-carboxílico (300 mg, 0,83 mmol), HATU (476 mg, 1,3 mmol) y DIPEA (162 mg, 1,33 mmol) en DMF (20 ml) se agitó durante 1 hora. Después se añadió 5-metilpiridin-2-amina (108 mg, 1,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a durante la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC (EtOAc/éter de petróleo 1:1). La mezcla se vertió agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La
15 fase orgánica se lavó con salmuera, ( 20 ml x 2). se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el producto puro (115,0 mg, 31 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,18 (d, 1 H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (d, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,20 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,74 (c, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,26 (t, 3H); MS (ACPI, pos): 451,2.
Preparación del intermedio 274a: Ácido (3E) -3-(etoxicarbonil)-4-(5-etil-2-furil)but-3-enoico
20
A una suspensión de tBuOK (61,4 g 0,54 mol) en t BuOH (180 ml) se le añadió una suspensión de 5-etil-2-furaldehído (22,5 g, 0,18 mol) en éster dietílico de ácido succínico (142,1 g, 0,82 mol). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante una hora. Después las mismas cantidades de tBuOK, tBuOH y éster dietílico de ácido succínico se añadieron a la misma temperatura. y la mezcla de la reacción se agitó a reflujo durante otra hora. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 25 2:1) mostró que el furaldehído se había consumido. La mezcla de reacción se dejó después enfriar hasta la temperatura ambiente, se acidificó hasta pH~2 mediante 20 % de HCl acuoso (200 ml) y se extrajo con EtOAc (500 ml x 3). La fase orgánica se lavó con 10 % de Na2CO3 (500 ml x 3). Las capas acuosas combinadas se lavaron con éter de etilo (500 ml) y se acidificaron hasta un pH-2 con 20 % de HCL acuoso (100ml). La fase acuosa se extrajo finalmente con EtOAc (500 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el
30 ácido bruto (45,4 g, 100 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
5
10
15
20
25
30
Preparación del intermedio 247b: 4-(acetiloxi)-2-etil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
Una mezcla del ácido (etoxicarbonil)-4-(5-etil-2-furil)but-3-enoico (45,4 g 0,18 mol) y acetato sódico (59,0, 0,72 mol) en acético anhídrido (450 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc $:1) mostró que el material inicial se había consumido. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se vertió en 15 % de Na2CO3 ac. (500ml), y se extrajo con EtOAc (500 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml) , se secó con Na2SO4, y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice usando éter de petróleo/EtOAc (70:1) para conseguir el compuesto deseado (13,0 g, 28 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Preparación del intermedio 274c: 2-etil-4-hidroxi-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
Una suspensión de 4-(acetiloxi)-2-etil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (8,0 g, 29,0 mmol) y K2CO3 (4,81 g, 34,8 mmol) en etanol (80 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 4:1) mostró que el acetato se había consumido por completo. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo se vertió en agua (30 ml). La fase acuosa se acidificó hasta un pH~ 2 con 10 % de HCl acuoso (50 ml) y se extrajo con EtOAc(100 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (40:1) para conseguir el compuesto deseado (6,0 g, 88 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,34-4,27 (q, 2H), 2,77-2,71 (q, 2H), 1,40-1,31 (t, 3H), 1,31-1,21 (t, 3H).
Preparación del intermedio 274d: 2-etil-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-etil-4-hidroxi-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (0,80 g, 3,4 mmol), 4-fluorofenil metilsulfona (0,60 g, 3,4 mmol) y Cs2CO3 (1,12 g, 3,4 mmol) en DMF (40 ml) se calentó hasta 100ºC durante la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC (EtOAc/éter de petróleo 4:1). La mezcla se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (90 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, ( 50 ml x 2). se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílica eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (20: 1) para dar el compuesto deseado (0,80 g, 60 %) como aceite incoloro.
Preparación del intermedio 274e: Ácido 2-etil-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1-benzofuran-6-carboxílico
Una mezcla de 2-etil-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (0,80 g, 2,1 mmol) y KOH (0,35 g, 6,3 mmol) en MeOH (40 ml) y agua (4 ml) se calentó hasta reflujo durante la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC (EtOAc/éter de petróleo 4:1). La mezcla de la reacción se concentró hasta secarse y se vertió en agua (50 ml). La capa acuosa se acidificó hasta un pH~ 2 con HCl concentrado (4 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, ( 50 ml x 2). se secó con Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto
deseado. 94 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
Ejemplo 275: 2-etil-N-(1-metil-1N-pirazol-3-il)-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-benzofuran-6-carboxamida
Una solución de ácido 2-etill-4-4-(metilsulfonil)fenoxi]-1-benzofuran-6-carboxílico (400 mg, 1,1 mmol), HATU (635 mg,
5 1,6 mmol) y DIPEA (214 mg, 1,6 mmol) en DMF (20 ml) y se agitó durante 1 hora. Después, 1-metil-1H-pirazol-3-amina (129 mg, 1,3 mmol) se añadió. La solución resultante se agitó a durante la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC (EtOAc/éter de petróleo 1:1). La mezcla se vertió agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, ( 20 ml x 2). se secó con Na2SO4, se concentró y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el producto deseado (109,5 mg, 22 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO)
10 δ 10,89 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,00 (s, 1 H), 7,24 (d, 2H), 6,61 (s, 1 H), 6,55 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,82 (c, 2H), 1,25 (t, 3H); MS (APCI, pos): 440,3.
Ejemplo 276: 4-{(4-[(dimetilamino)carbonil]fenoxi}-2-etil-H-(5-metilpiridin-2-il)benzofuran-6-carboxamida
Una solución de ácido 4-{4-[(dimetilamino)carbonil]fenoxi]-2-etil-1-benzofuran-6-carboxílico (400 mg, 1,13 mmol),
15 HATU (671 mg, 1,70 mmol) y DIPEA (226 mg, 1,70 mmol) en DMF (20 ml) se agitó durante 1 hora. Después se añadió 5-metilpiridin-2-amina (146 mg, 2,26 mmol) . La solución resultante se agitó durante la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC (EtOAc/éter de petróleo 1:1). La mezcla se vertió agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, ( 20 ml x 2). se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto puro (133,7 mg, 27 %) en forma de un sólido de color amarillo.
20 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (s, 1H), 8,25 (d, 1 H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,44-7,37 (m, 3H), 6,96 (d, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,10-2,93 (d, 6H), 2,74 (c, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,26 (t, 3H). CLEM: m/z = 444,40 (M+H)+.
Preparación del intermedio 276a: 4-yodo-M,M.dimetilbenzamida
Una solución de ácido 4-yodobenzoico (2,0 g, 8,0 mmol), HATU (4,6 g, 12,0 mmol) y DIPEA (1,6 g, 12,0 mmol) en DMF
25 (30 ml) se agitó durante 1 hora. Después, clorhidrato de metilamina (0,98 mg; 12,0 mmol) . La solución resultante se agitó durante la noche. La reacción se monitorizó mediante TLC (EtOAc/éter de petróleo 2:1). La mezcla de la reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, ( 20 ml x 2). se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando éter de petróleo/EtOAc (4:1) para conseguir el compuesto deseado (1,5 g, 60 %) en forma de un sólido de color
30 amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 3,15-2,97 (d, 6H).
Preparación del intermedio 276b: 4-{4-[(dimetilamin)carbonil]-2-etil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-etil-4-hidroxi-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (0,8 g, 3,4 mmol), 4-yodo-N,N-dimetilbenzamida
(0,9 g, 3,3 mmol), Cs2CO3 (1,12 g, 3,4 mmol) y Cul (400 mg, 2,1 mmol) en piridina (30 ml) se calentó hasta 100ºC
5 durante 24 horas. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 4:1) mostró que el fenol se había consumido por completo. El
disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 y se
concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando éter de
petróleo/EtOAc (20:1 a 1:1) para conseguir el compuesto deseado (400 mg, 30 %) en forma de un sólido de color 10 amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,27 (s, 1 H), 4,44-4,35 (q,
2H), 3,15-3,04 (d, 6H), 2,83-2,78 (q, 2H), 1,45-1,37 (t, 3H), 1,37-1,26 (t, 3H).
Preparación del intermedio 276c: Ácido 4-{4-[(dimetilamin)carbonil]-fenoxi)-2-etil-1-benzofuran-6-carboxílico
Una suspensión de 4-{4-[(dimetilamin)carbonil]fenoxi]-2-etil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (400 mg, 1,0 mmol) y
15 LiOH-H2O (200 mg, 4,7 mmol) en MeOH (20 ml) y agua (2 ml) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La TLC (éter de petróleo/EtOAc 4:1) mostró que la reacción había acabado. La mezcla de la reacción se concentró hasta secarse y se vertió en agua (30 ml). La capa acuosa se acidificó hasta un pH~ 2 con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera, ( 25 ml x 2), se secó con Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto deseado (350 mg, 99 %) en forma de un sólido de color amarillo.
20 Ejemplo 277: N,N-Dimetil-5-[(2-metil-6-{[(5-metilpiridin-2-il)amino]-carbonil}-1-benzofuran-4-il)oxi]piridin-2-carboxamida
A una solución de ácido 5-metilpiridin-2-amina (191 mg, 1,76 mmol) en DCE a 0ºC se añadió Al(CH3)2 gota a gota. Después de haber agitado la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos se añadió 25 4-({6-[(dimetilamin)caarbonil]piridin-3-il}-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (65 mg, 0,18 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La muestra se diluyó con CH2CL2 y se inactivó con tartrato de potasio sodio tetrahidratado (20 % w/w) (1 ml). Precaución: la adición se realizó lentamente. La fase orgánica, se lavó con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La muestra bruta se introdujo en una columna de gel de sílice y se eluyó con MeOH/CHCl3 (3/97) para dar el producto (35 mg, rendimiento del 85 %) como un sólido blanco.
30 RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 3,16 (d, J = 7,54 Hz, 6 H) 6,26 (s, 1 H) 7,31 (dd, J = 8,67, 2,83 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 6,78 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,38 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 8,53 (s, 1 H); MS (ESI): pos): 431.
Preparación del intermedio 277a: 5-bromo-N,N-dimetilpiridin-2-carboxamida
A una solución de ácido 5-bromopiridin-4-carboxílico (1,5g, 7,4 mmol), dimetil aminea(1,3 gm, 16 mmol), diisopropiletilamina (en exceso) en DMF (10 ml) se añadió una solución de HATY en DMF (5ml). Después de agitar la reacción durante 14 horas a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se suspendió en acetato de etilo, se lavó HCl 1 N (2x), salmuera (2x), NaOH 1 N (2x), salmuera (3x), se secó con MgSO4, y se concentró. El producto bruto se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
Preparación del intermedio 277b: 5-bromo-N,N-dimetilpiridin-2-carboxamida 1-óxido
10 A una solución de ácido 5-bromo-N,N-dimetilpiridin-2-carboxamida (730 mg, 3,19 mmol) en 10 ml de HOAc se añadió 1 ml de 35 % de H2O2. Después de agitar la mezcla a 78ºC durante 14 h, se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se hizo alcalino con exceso de Na2CO3 sólido y se diluyó con 25 ml de CHCl3 con agitación. Las sales inorgánicas se retiraron por filtración, y la capa orgánica se secó con Na2SO4 . El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto (750 mg, 98 %), que se usó sin purificación adicional. MS (ESI): pos): 247,00.
15 Preparación del intermedio 277c:
4-({6-[(dimetillamino)carbonil]-1-oxidopiridin-3-il}oxi)-2-metil-1-benzofuran-6-carboxylato de etilo
El compuesto del título se sintetizó de un modo similar al descrito para el intermedio 252d, haciendo reaccionar 4-hidroxi-2-metilbenzofuran-6-carboxilato de etilo y 5-bromo-N,N-dimetilpiridin-2-carboxamida 1-óxido. CL-EM (ESI, 20 pos): 386,00.
Preparación del intermedio 277d:
4-({6-[(dimetillamino)carbonil]-1-oxidopiridin-3-il}oxi)-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
A una solución agitada de 4-({6-[(dimetillamino)carbonil]-1-oxidopiridin-3-il}oxi)-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de
25 etilo (176 mg, 0,457 mmol) en 15 ml de ácido acético. se añadió Fe en polvo manteniendo la temperatura a 70ºC durante 2 horas. La LC-MS indicó que la reacción había finalizado. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. y el material insoluble se retiró por filtración. La licor madre se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO, salmuera, y se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El producto bruto se introdujo en una columna de gel de sílice y se eluyó con MeOH/CHCl3 (2/98 a 5/95) para dar el producto (135 mg, rendimiento del 85 %) como aceite incoloro. RMN
30 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,40(t,J =7,16Hz,3H)2,47(s,3H)3,15(d,6H)4,39(s,J =7,03Hz,2H) 6,25 (s, 1 H) 7,30 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,55 -7,64 (m, 1 H) 7,64 -7,76 (m, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,38 (s, 1 H); CL/EM +m/z =369,00 (M+H)+.
Ejemplo 278: N,N-Dimetil-5-(2-metil-6-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)carbamoil)-benzofuran-4-iloxi)picolinamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 277, a partir del intermedio 277d y 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-amina. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ 2,48 (s, 3 H) 3,15 (d, J = 7,16 Hz, 6 H) 4,12 (s, 3 H) 6,27 (s, 1 H) 7,31 (dd, J = 8,67, 2,83 Hz, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,69 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,37 (d, J = 2,64 Hz, 1 H) 8,51 (s, 1 H). CLEM: m/z = 421,00 (M+H)+.
Ejemplo 279: 5-(6-((5-Metoxipirazin-2-il)carbamoil)-2-metilbenzofuran-4-iloxi)-N,N-dimetilpicolinamida
10 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 277, a partir del intermedio 277d y 5-metoxipirazin-2-amina. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ 2,48 (s, 3 H) 3,15 (d, 6 H) 3,99 (s, 3 H) 6,27 (s, 1 H) 7,28 -7,38 (m, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,61 -7,76 (m, 1 H) 7,79 -8,02 (m, 2 H) 8,30 -8,47 (m, 2 H) 9,19 (s, 1 H). CLEM: m/z = 448,00 (M+H)+.
Ejemplo 280: N-[5-(Dimetilamino)pirazin-2-il]-2-metil-4-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1-benzofuran15 6-carboxamida
A una solución de N2-N2-dimetilpirizan-diamina (368 mg, 2,66 mmol) en DCE a 0ºC se añadió Al(CH3)2 (3,0 ml, 1,0 M)
gota a gota. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió
2-metil-4-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo-0,26 mmol) . La reacción se agitó a 20 temperatura ambiente durante 14 horas. La muestra se diluyó con CH2CL2 y se inactivó con tartrato de potasio sodio
tetrahidratado (20 % w/w) (1 ml) lentamente (con precaución). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con
Na2SO4 y se concentró. La muestra bruta se introdujo en una columna de gel de sílice y se eluyó con (5-10 %
MeOH/CHCl3 )para dar el producto (110 mg, rendimiento del 85 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz,
CLOROFORMO-d) δ 1,59 (s, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 3,12 (s, 6 H) 6,22 (s, 1 H) 7,16 (d,, J = 8,67 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 1,13 Hz, 25 1H)7,70(d,J=1,32Hz,1H)7,92(s,1H)8,23(dd,J=8,57,2,54Hz,2H)8,69(d,J=2,45Hz,1H)9,15(d,J=1,32
Hz, 1 H); MS (ESI): pos): 468.
Preparación del intermedio 280a: 2-metil-4-{[5-(metilsulfonil)piridin-2-il]oxi}-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-etil-4-hidroxi-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (500 mg, 2,27mmol), 2-bromo-5-metansulfonil piridina (590 mg, 2,57 mmol), Cs2CO3 (1,1 g, 4,12 mmol) y Cul (100 mg, 1 mmol) en DMF (20 5 ml) se calentó hasta 100ºC durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, ( 20 ml x 2). se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía por gradiente en gel de sílice usando EtOAc/Hex (10/90 a 30/70) para conseguir el compuesto del título (830 mg, 88 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,42 (t, J = 7,16 Hz, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 3,01 -3,19 (m, 3 H) 4,41
10 (s,J=7,16Hz,2H)6,23(d,J=0,94Hz,1H)7,02-7,18(m,2H)7,64(d,J=1,13Hz,1H)7,85-7,96(m,1H)8,02 -8,10 (m, 1 H); (ESI, pos): 376.
Los ejemplos 281-284 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 280 a partir del Intermedio 280a y los aminoheterociclos adecuados.
Ejemplo 281: 2-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-2-iloxi)-benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 282: 2-metil-N-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-2-iloxi)-benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 283: 2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(5-(metilsulfonil)piridin-2-iloxi)-benzofuran-6-carboxamida Ejemplo 284: N-(5-metoxipirazin-2-il)-2-metil-4-(5-(metilsulfonil)-piridin-2-iloxi)benzofuran-6-carboxamida
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z
- 281
- 437,5 C22 H19 N3 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,32 (s, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 3,11 (s, 3 H) 6,23 (s, 1 H) 7,17 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 7,55 -7,68 (m, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,19 -8,40 (m, 2 H) 8,64 (d, 1 H) 8,69 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 438,00
- 282
- 427,4 C19 H17 N5 O5 S RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,50 (s, 3 H) 3,33 (s, 3 H) 4,14 (s, 3 H) 6,50 (s, 1 H) 7,44 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,42 (dd, J = 8,67, 2,64 Hz, 1 H) 8,66 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 11,35 (s, 1 H) 428,00
- 283
- 426,5 C20 H18 N4 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,47 (s, 3 H) 3,11 (s, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 6,22 (s, 1 H) 6,82 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,05 -7,21 (m, 1 H) 7,28 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 8,22 (dd, J = 8,67, 2,45 Hz, 1 H) 8,68 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 8,86 (s, 1 H) 427,00
- 284
- 454,5 C21 H18 N4 O6 S RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,47 (s, 3 H) 3,32 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 6,47 (s, 1 H) 7,41 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 8,20 (d, J = 7,16 Hz, 2 H) 8,39 (dd, J = 8,67, 2,64 Hz, 1 H) 8,63 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 8,94 (s, 1 H) 10,94 (s, 1 H) 455,00
Ejemplo 285: N2,N2-dimetil-N6-(5-metilpiridin-2-il)-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-benzofuran-2,6-dicarboxamida
2-amino-5-metilpiridina (226 mg, 2,09 mmol) se disolvió en DCE (10 ml) a 0ºC, y AL(CH3)2Cl (2,67 ml, 1 M en hexanos) se añadió gota a gota. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, 2-(dimetilcarbamoil)-4-(4-(metilsulfonil)fenoxy)-benzofuran-6-carboxilato de etilo (90 mg, 0,21 mmol) se añadió y se 10 continuó agitando durante 14 horas. La reacción se inactivó con precaución con tartrato de sodio potasio tetrahidratado (20 % w/w) . El producto se extrajo con CHCl3, se lavó con salmuera, después se secó con MgSO4. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa, dando el compuesto del título (61 mg, 61 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 3,15 (s, 3 H) 3,34 (s, 3 H) 7,12 -7,18 (m, 2 H) 7,19 (s, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,48, 2,26 Hz, 1 H) 7,87 -7,98 (m, 2 H) 7,99 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,24
15 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,64 (s, 1 H). CLEM: m/z = 494,0 (M+H)+.
Preparación del intermedio 285a: 2-(bromometil)-4-(4-(metilsulfonil)fenoxy)-benzofuran-6-carboxilato de etilo
A una solución de 2-metil-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benzofuran-6-carboxilato de etilo (252d) (226 mg, 0,604 mmol) y NBS (183 mg, 1,03 mmol) en CHCl3 (10 ml) se le añadió peróxido de benzoil (14,6 mg; 0,0604 mmol). Después de
5 agitar la mezcla a reflujo durante 4 h, el disolvente se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexanos/EtOAc (100/0 a 70/30) ,dando el compuesto del título (200 mg, 73 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,39 (t, J = 7,16 Hz, 3 H) 3,07 (s, 3 H) 4,39 (s, J = 7,16 Hz, 2 H) 4,53 (s, 2 H) 6,62 (s, 1 H) 7,05 -7,18 (m, 2 H) 7,62 (d, J = 0,75 Hz, 1 H) 7,86 -7,98 (m, 2 H) 8,07 (d, J = 0,75 Hz, 1 H).
10 Preparación del intermedio 285b: 2-formil-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
Una solución de 2-(bromometil)-4-(4-(metilsulfonil)fenoxy)-benzofuran-6-carboxilato de etilo (320 mg, 0,706 mmol) y IBX (395 mg, 1,41 mmol) en DMSO (2 ml) se calentó a 65ºC durante 3 horas. La reacción se inactivó con agua y el producto se extrajo con CHCl3. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x), se secó con MgSO4, y se
15 concentró. El producto se purificó mediante cromatografía por gradiente en gel de sílice con hexanos/EtOAc (100/0 a 40/60) ,dando el compuesto del título (230 mg, 84 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,40 (t, J = 7,16 Hz, 3 H) 3,09 (s, 3 H) 4,41 (s, J = 7,16 Hz, 2 H) 7,14 -7,23 (m, 2 H) 7,46 (d, J = 0,94 Hz, 1 H)7,62(d,J =0,94 Hz, 1 H)7,89 -8,02 (m, 2H) 8,15 (t, J = 0,94 Hz, 1 H) 9,89 (s,1 H).
Preparación del intermedio 285c: Ácido 6-(etoxicarbonil)-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-benzofuran-2-carboxílico
A 10 ml de acetonitrilo se añadió ácido periódico (232 mg, 1,02 mmol), y la solución se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se añadió 2-formil-4-(4-(metansulfonil)fenoxi)-benzofuran-6-carboxilato de etilo (360 mg, 0,927 mmol) a 0ºC seguido de la adición de fluorocromato de piridio (3,96 mg, 0,0185 mmol) en CH3CN (1 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 1
25 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar el título del compuesto (355 mg, 95 %) en forma de un sólido de color naranja. El producto bruto se usó en la siguiente etapa sin posterior purificación. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,40 (t, J = 7,16 Hz, 3 H) 3,09 (s, 3 H) 4,41 (s, J = 7,16 Hz, 2 H) 7,12 -7,22 (m, 2 H) 7,55 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,92 -8,02 (m, 2 H) 8,17 (s, 1 H).
30
Preparación del intermedio 285d: 2-(dimetilcarbamoil)-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxy)-benzofuran-6-carboxilato de etilo
A una solución de ácido 6-(etoxicarbonil)-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benzofuran-6-carboxílico (450 mg, 1,11 mmol) en
5 DMF (10 ml) se le añadió HATU (846 mg; 2,23 mmol), DIEA (719 mg, 5,56 mmol) y la solución se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Dimetilamin clorhidrato (136 mg, 1,67 mmol) se añadió y la solución se calentó gradualmente hasta termperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. Se añadió agua y se extrajo el producto con CHCl3. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x), salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía por gradiente en gel de sílice usando CHCl3/MeOH (100/0a 95/5) ,dando el compuesto
10 del título (460 mg, 96 %) en forma de un sólido de color amarillo brillante. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,40 (t, J = 7,16 Hz, 3 H) 3,07 (s, 3 H) 3,13 (s, 3 H) 3,33 (s, 3 H) 4,40 (s, J = 7,16 Hz, 2 H) 7,07 -7,15 (m, 2 H) 7,16 (d, J =0,75 Hz, 1 H) 7,65 (d, J = 0,94 Hz, 1 H) 7,87 -7,94 (m, 2H) 8,10 -8,15 (d, J = 0,94 Hz, 1 H).
Los ejemplos 286-292 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 285 a partir del intermedio 285d o de 2-(azetidin-1-carbonil)-4-(4-(metilsulfonil)fenoxy)benzofuran-6-carboxilato de etilo, que se preparó de un modo
15 similar al descrito para el intermedio 285d, a partir del intermedio 285c y clorhidrato de azetidina.
Ejemplo 286: N2,N2-Dimetil-N6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1-benzofuran-2,6dicarboxamida
Ejemplo 287: 20 N6-(5-Metoxipirazin-2-il)-N2,N2-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenoxy]-1-benzofuran-2,6-dicarboxamida
Ejemplo 288: N2,N2-Dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenoxy]-N6-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-1-benzofuran2,6-dicarboxamida
Ejemplo 289: N6-(4-Metoxipirazin-2-il)-N2,N2-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenoxy]-1-benzofuran-2,6-dicarboxamida
Ejemplo 290: 2-(Azetidin-1-ilcarbonil)-N-(5-metilpiridin-2-il)-4-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-1-benzofuran6-carboxamida
Ejemplo 291: 2-(Azetidin-1-ilcarbonil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-1-benzofuran6-carboxamida
10 Ejemplo 292: 2-(Azetidin-1-ilcarbonil)-4-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-N-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-1-benzofuran-1-carboxamida
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z
- 286
- 482,5 C23 H22 N4 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3,08 (s, 3 H) 3,14 (s, 3 H) 3,33 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 6,79 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,11 -7,20 (m, 3 H) 7,29 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,88 -8,05 (m, 3 H) 8,58 (s, 1 H) 483,00
- 287
- 510,5 C24 H22 N4 O7 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3,08 (s, 3 H) 3,15 (s, 3 H) 3,34 (s, 3 H) 3,98 (s, 3 H) 7,16 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,19 (s, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,88 -7,97 (m, 3 H) 7,98 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 9,16 (s, 1 H) 511,00
- 288
- 483,5 C22 H21 N5 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3,08 (s, 3 H) 3,15 (s, 3 H) 3,33 (s, 3 H) 4,11 (s, 3 H) 7,10 -7,21 (m, 3 H) 7,48 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,88 -7,99 (m, 3 H) 8,09 (s, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 484,00
(continuación)
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z
- 289
- 509,5 C25 H23 N3 O7 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3,08 (s, 3 H) 3,15 (s, 3 H) 3,34 (s, 3 H) 3,90 (s, 3 H) 6,64 (dd, J = 5,84, 2,26 Hz, 1 H) 7,17 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,93 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,97 -8,03 (m, 2 H) 8,05 (d, J = 5,84 Hz, 1 H) 9,02 (s, 1 H) 510,00
- 290
- 505,6 C26 H23 N3 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,32 (s, 3 H) 2,39 -2,56 (m, 2 H) 3,08 (s, 3 H) 4,26 (t, J = 7,82 Hz, 2 H) 4,69 (t, J = 7,82 Hz, 2 H) 7,09 -7,19 (m, 2 H) 7,28 (s, 1 H) 7,51 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,29, 1,98 Hz, 1 H) 7,88 -7,96 (m, 2 H) 7,97 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,23 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 506,00
- 291
- 494,5 C24 H22 N4 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,38-2,53 (m, 2 H) 3,09 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 4,25 (t, J = 7,82 Hz, 2 H) 4,68 (t, J = 7,63 Hz, 2 H) 6,79 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,10 -7,20 (m, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 7,30 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,84 -8,04 (m, 3 H) 8,50 (s, 1 H) 495,00
- 292
- 495,5 C23 H21 N5 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,37-2,55 (m, 2 H) 3,09 (s, 3 H) 4,12 (s, 3 H) 4,26 (t, J = 7,72 Hz, 2 H) 4,69 (t, J = 7,63 Hz, 2 H) 7,11 7,19 (m, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 7,47 (d, J = 0,94 Hz, 1 H) 7,86 -8,00 (m, 3 H) 8,10 (s, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 496,00
Ejemplo 293: 4-{4-[(DimetIlamin)sulfonil]-3-fluorofenoxy}-N-(4-metoxipiridin-2-il)-2-metil-1-benzofuran-6-carboxamida
A una solución de 4-metoxipiridin-2-amina (295 mg, 2,37 mmol) en DCE a 0ºC se añadió Al(CH3)2 (3,0 ml, 1,0 M) gota a gota, La reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 4-{4-[(dimetilamin)sulfonil]3-fluorofenoxy}-2-metil-1-benzofuran-6-carboxylato de etilo (100 mg, 0,24 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas adicionales. La muestra se diluyó con CH2CL2 y se inactivó con tartrato de potasio sodio 10 tetrahidratado (20 % w/w) (1 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La muestra bruta se introdujo en una columna de gel de sílice y se eluyó con MeOH/CHCl3 (5/95-10/90)para dar el producto (110 mg, rendimiento del 93 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,49 (s, 3 H) 2,84 (d, J = 1,51 Hz, 6 H) 3,91 (s, 3 H) 6,26 (s, 1 H) 6,64 (dd, J = 5,75, 2,35 Hz, 1 H) 6,71 -6,91 (m, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,81 (t, J = 8,29 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,09 (d, J = 5,84 Hz, 1 H) 8,59
15 (s, 1 H); MS (ESI): pos): 500.
Preparación del intermedio 293a:
4-({4-[(dimetillamino)sulfonil]-3-fluorofenoxy}-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-hidroxi-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (500 mg, 2,27mmol), 2,4-difluoro-N,N20 dimetilbencenesulfonamida (553 mg, 2,75 mmol), Cs2CO3 (1,1 g , 4,12 mmol) y Cul (100 mg, 1 mmol) en DMF (20 ml)
se calentó hasta 100ºC durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, ( 20 ml x 2). se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía por gradiente en gel de sílice usando EtOAc/Hex (10/90 a 30/70) para conseguir el compuesto deseado (850 mg, 91 %) en forma de un sólido de color 5 blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,41 (t, J = 7,16 Hz, 3 H) 2,48 (s, 3 H) 2,78 -2,94 (m, 6 H) 4,40 (s, J = 7,10 Hz, 2 H) 6,24 (s, 1 H) 6,66 -6,94 (m, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7,79 (t, J = 8,38 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H); MS (ESI): pos):
422.
Los ejemplos 294-308 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 293 a partir del intermedio 293a,o de 4-{4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenoxi)-2-metilbenzofuran-6-carboxilato de etilo, que se preparó de un modo similar al 10 descrito para el intermedio 293a, a partir de 4-hidroxi-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo y 1-(4-fluorofenil-sulfonil)azetidina.
Ejemplo 294: 4-(4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenoxi)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 295: 4-(4-(Azetidin-1-ilsullfonil)fenoxy)-N-(4-metoxipiridin-2-il)-2-metil-benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 296: 4-(4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenoxi)-2-metil-N-(piridin-2-il)benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 297: 4-(4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenoxi)-2-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 298: 4-(4-(azetidin-1-ilsulfonil)fenoxi)-2-metil-N-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 299: 4-(4-(Azetidin-1-ilsullfonil)fenoxy)-N-(5-(dimetilamin)-pirazin-2-il)-2-metilbenzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 300: 4-(4-(Azetidin-1-ilsullfonil)fenoxy)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-metilbenzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 301: 10 4-(4-(Azetidin-1-ilsullfonil)fenoxy)-N-(5-(hidroximetil)-piridin-2-il)-2-metilbenzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 302: 4-(4-(Azetidin-1-ilsullfonil)fenoxy)-N-(5-etoxipiridin-2-il)-2-metil-benzofuran-6-carboxamida Ejemplo 303: 4-(4-(Azetidin-1-ilsullfonil)fenoxy)-N-(5-metoxipiridin-2-il)-2-metil-benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 304: 4-{4-[(DimetIlamin)sulfonil]-3-fluorofenoxy}-N-(5-metil-ipiridin-2-il)-1-benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 305: 4-{4-[(DimetIlamin)sulfonil]-3-fluorofenoxy}-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1-benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 306: 4-{4-[(DimetIlamin)sulfonil]-3-fluorofenoxy}-2-metil-N-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-1-benzofuran-610 carboxamida
Ejemplo 307: 4-{4-[(DimetIlamin)sulfonil]-3-fluorofenoxy}-N-(5-metoxipirazin-2-il)-2-metil-1-benzofuran-6-carboxamida Ejemplo 308: N-[5-(Dimetilamino)pirazin-2-il]-4-{4-[(dimetilamino)-sulfonil]-3-fluorofenoxi}-2-metil-9benzofuran-6-carboxamida
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z
- 294
- 466,5 C23 H22 N4 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,02-2,25 (M, 2 H) 2,48 (s, 3 H) 3,71 -3,93 (m, 7 H) 6,25 (d, J = 0,75 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,06 -7,17 (m, 2 H) 7,30 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,75 -7,92 (m, 3 H) 8,62 (s, 1 H) 467,20
- 295
- 493,5 C25 H23 N3 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,00-2,29 (m, 2 H) 2,50 (s, 3 H) 3,82 (t, J = 7,54 Hz, 4 H) 3,92 (s, 3 H) 6,27 (s, 1 H) 6,64 (dd, J = 5,84, 2,45 Hz, 1 H) 7,06 -7,20 (m, 2 H) 7,52 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,78 -7,87 (m, 2 H) 7,90 (s, 1 H) 8,02 (d, J = 2,28 Hz, 1 H) 8,09 (d, J = 5,84 Hz, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 494,00
- 296
- 463,5 C24 H21 N3 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,03-2,22 (m, 2 H) 2,49 (s, 3 H) 3,81 (t, J = 7,63 Hz, 4 H) 6,26 (s, 1 H) 7,05 -7,18 (m, 3 H) 7,53 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,72 -7,87 (m, 3 H) 7,90 (s, 1 H) 8,37 (d, J = 8,29 Hz, 2 H) 8,57 (s, 1 H) 464,00
- 297
- 477,5 C25 H23 N3 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,03-2,21 (M, 2 H) 2,32 (s, 3 H) 2,44 -2,58 (m, 3 H) 3,80 (t, J = 7,54 Hz, 4 H) 6,25 (s, 1 H) 7,05 -7,20 (m, 2 H) 7,52 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,67, 2,07 Hz, 1 H) 7,76 7,87 (m, 2 H) 7,90 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,57 (s, 1 H) 478,00
- 298
- 467,5 C22 H21 N5 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,05-2,28 (m, 2 H) 2,50 (s, 3 H) 3,75 -3,99 (m, 4 H) 4,14 (s, 3 H) 6,23 -6,38 (m, 1 H) 7,06 -7,24 (m, 2 H) 7,47 -7,62 (m, 1 H) 7,78 -7,99 (m, 3 H) 8,13 (s, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 468,20
- 299
- 507,6 C22 H25 N5 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,01-2,22 (M, 2 H) 2,48 (s, 3 H) 3,13 (s, 6 H) 3,80 (t, J = 7,63 Hz, 4 H) 6,25 (s, 1 H) 7,06 -7,18 (m, 2 H) 7,52 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,71 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,76 -7,85 (m, 2 H) 7,87 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 9,14 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 508,00
- 300
- 498 C24 H20 Cl N3 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,06-2,23 (m, 2 H) 2,49 (s, 3 H) 3,81 (t, J = 7,63 Hz, 4 H) 6,26 (d, J = 0,75 Hz, 1 H) 7,07 -7,20 (m, 2 H) 7,52 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,73 (dd, J = 8,95, 2,54 Hz, 1 H) 7,78 -7,88 (m, 2 H) 7,89 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 8,37 (d, J = 9,04 Hz, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 498,20
- 301
- 493,5 C25 H23 N3 O6 S RMN 1H: HB110684-112 RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,98-2,25 (m, 2 H) 2,49 (s, 3 H) 3,80 (t, J = 7,63 Hz, 4 H) 4,72 (s, 2 H) 6,26 (d, J = 0,75 Hz, 1 H) 7,04 -7,19 (m, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,75 -7,88 (m, 3 H) 7,91 (s, 1 H) 8,23 -8,47 (m, 2 H) 8,67 (s, 1 H) 494,20
- 302
- 507,6 C26 H25 N3 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm -0,12 (t, J = 6,97 Hz, 3 H) 0,46 -0,67 (m, 2 H) 0,92 (s, 3 H) 2,24 (t, J = 7,63 Hz, 4 H) 2,52 (s, J = 6,97 Hz, 2 H) 4,69 (s, 1 H) 5,51 -5,63 (m, 2 H) 5,74 -5,81 (m, 1 H) 5,95 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 6,25 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 6,30 -6,37 (m, 1 H) 6,39 -6,48 (m, 1 H) 6,72 (s, 1 H) 6,84 -6,97 (m, 1 H) 508,20
(continuación)
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z
- 303
- 494,5 C24 H22 N4 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,01-2,27 (m, 2 H) 2,49 (s, 3 H) 3,81 (t, J = 7,63 Hz, 4 H) 3,99 (s, 3 H) 6,26 (s, 1 H) 7,06 -7,20 (m, 2 H) 7,52 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,75 -7,87 (m, 2 H) 7,88 (s, 1 H) 7,95 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 9,19 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 495,20
- 304
- 483,5 C24 H22 F N3 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,32 (s, 3 H) 2,49 (s, 3 H) 2,84 (d, J = 1,88 Hz, 6 H) 6,26 (d, J = 0,94 Hz, 1 H) 6,69 -6,96 (m, 2 H) 7,53 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,38, 2,17 Hz, 1 H) 7,74 -7,87 (m,1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 484,00
- 305
- 472,5 C22 H21 F N4 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,48 (s, 3 H) 2,84 (d, J = 1,88 Hz, 6 H) 3,77 -3,92 (m, 3 H) 6,25 (s, 1 H) 6,69 -6,94 (m, 3 H) 7,30 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,45 -7,56 (m, 1 H) 7,73 -7,93 (m, 2 H) 8,58 (s, 1 H) 473,00
- 306
- 473,5 C21 H20 F N5 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,50 (s, 3 H) 2,84 (d, J = 1,70 Hz, 6 H) 4,13 (s, 3 H) 6,26 (d, J = 0,75 Hz, 1 H) 6,70 -6,95 (m, 2 H) 7,49 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,81 (t, J = 8,38 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,47 (s, 1 H) 474,00
- 307
- 500,5 C23 H21 F N4 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,50 (s, 3 H) 2,84 (d, J = 1,70 Hz, 6 H) 3,99 (s, 3 H) 6,26 (s, 1 H) 6,70 -6,97 (m, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,81 (t, J = 8,29 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 7,95 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 9,19 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 501,00
- 308
- 513,6 C24 H24 F N5 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,49 (s, 3 H) 2,84 (d, J = 1,70 Hz, 6 H) 3,13 (s, 6 H) 6,26 (s, 1 H) 6,69 -6,92 (m, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,70 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,80 (t, J = 8,29 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 9,15 (s, 1 H) 514,00
Ejemplo 309: 2-(metoximetil)-N-(5-metilpiridin)-4-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-1-benzofuran-6-carboxamida
5 A una solución de ácido 2-(metoximetil)-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benzofuran-6-carboxílico (130 mg, 0,345 mmol) en DMF (5 ml) se añadió HATU (263 mg, 0,691 mmol) y DIEA (89,3 mg, 0,691 mmol). Después de agitar la solución a 0 °C durante 15 minutos, 2-amino-5-metilpiridina (74,7 mg, 0,691 mmol) . La solución se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La reacción se concentró en alto vacío, y el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa, dando el compuesto del título (88 mg, 55 %) en forma de un sólido de color blanco.
10 RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,36 (s, 3 H) 3,07 (s, 3 H) 3,46 (s, 3 H) 4,56 (s, 2 H) 6,59 (s, 1 H) 7,07 7,18 (m, 2 H) 7,53 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,74 (dd, J = 8,67, 1,32 Hz, 1 H) 7,85 -7,95 (m, 2 H) 8,00 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,22 (d, J = 8,67 Hz, 1H) 9,10 (s, 1 H). CLEM: m/z = 467,20 (M+H)+.
Preparación del intermedio 309a: Ácido 2-(metoxicarbonil)-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-benzofuran-6-carboxílico
1 A una solución de 2-(bromometil)-4-(4-(metilsulfonil)fenoxy)-benzofuran-6-carboxilato de etilo (750 mg, 1,65 mmol) en THF y MeOH (25 % w/w, 15 ml) se añadió NaOMe en MeOH (25 % w/w , 1 ml) gota a gota a 0ºC. Depués de agitar la solución a 0ºC durante 2 horas, se añadió agua y se continuó agitando durante 14 horas. Los disolventes se redujeron a presión reducida. A una solución acuosa se añadió HCl 1N hasta llegar a pH~1. El producto se extrajo con CHCl3 y se
5 secó sobre MgSO4. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título (610 mg, 98 %) en forma de un sólido de color blanco. El producto se usó en la siguiente etapa sin posterior purificación. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 3,07 (s, 3 H) 3,46 (s, 3 H) 4,56 (s, 2 H) 6,58 (s, 1 H) 7,07 -7,17 (m, 2 H) 7,67 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,85 -7,99 (m, 2 H) 8,13 (d, J = 1,13 Hz, 1 H).
Los ejemplos 310-315 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 309 a partir del Intermedio 309a y 10 los aminoheterociclos adecuados.
Ejemplo 310: 2-(metoximetil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-1-benzofuran6-carboxamida
Ejemplo 311: N-[5-(Dimetilamin)pirazin-2-il]-2-(metoximetil)-4-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-1-benzo15 furan-6-carboxamida
Ejemplo 312: 2-(metoximetil)-N-(5-metoxipirazin-2-il)-4-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-1-benzofuran-6-carboxamida
1
20 Ejemplo 313: 2-(Azetidin-1-ilcarbonil)-4-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-N-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-1-benzofuran-1-carboxamida
Ejemplo 314: 2-(metoximetil)-N-(4-metoxipiridin-2-il)-4-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-1-benzofuran-6-carboxamida
Ejemplo 315: 2-(metoximetil)-N-(5-metoxipiridin-3-il)-4-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-1-benzofuran-6-carboxamida
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z
- 310
- 455,5 C22 H21 N3 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3,07 (s, 3 H) 3,45 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 4,55 (s, 2 H) 6,58 (s, 1 H) 6,81 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,07 -7,19 (m, 2 H) 7,29 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,84 -8,00 (m, 3 H) 8,78 (s, 1 H) 456,00
- 311
- 496,5 C24 H24 N4 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3,06 (s, 3 H) 3,11 (s, 6 H) 3,45 (s, 3 H) 4,54 (s, 2 H) 6,57 (s, 1 H) 7,04 -7,19 (m, 2 H) 7,51 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,67 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,83 -8,06 (m, 3 H) 8,43 (s, 1 H) 9,12 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 497,00
- 312
- 483,5 C23 H21 N3 O7 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3,07 (s, 3 H) 3,46 (s, 3 H) 3,99 (s, 3 H) 4,56 (s, 2 H) 6,58 (s, 1 H) 7,10 -7,20 (m, 2 H) 7,53 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,90 -8,00 (m, 4 H) 8,66 (s, 1 H) 9,21 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 484,00
- 313
- 456,5 C21 H20 N4 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3,07 (s, 3 H) 3,45 (s, 3 H) 4,12 (s, 3 H) 4,55 (s, 2 H) 6,58 (s, 1 H) 7,08 -7,20 (m, 2 H) 7,46 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,83 -8,01 (m, 3 H) 8,10 (s, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 457,00
- 314
- 482,5 C24 H22 N2 O7 S RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3,21 (s, 3 H) 3,31 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,56 (s, 2 H) 6,78 -6,86 (m, 2 H) 7,27 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,69 (s, 1 H) 7,77 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,94 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 8,21 (d, J = 5,65 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 10,98 (s, 1 H) 483,20
- 315
- 456,5 C22 H20 N2 O7 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,43 (s, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 3,46 (s, 3 H) 4,56 (s, 2 H) 6,58 (s, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 7,10 -7,18 (m, 2 H) 7,46 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,88 -7,99 (m, 3 H) 8,69 (s, 1 H) 457,00
Ejemplo 316: 2-(hidroximetil)-N-(5-metilpiridin-2-il)-4-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-1-benzofuran-6-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
A una solución de ácido 2-amino-5-metil piridina (305mg, 2,82 mmol) en DCE (10 ml) a 0ºC se añadió gota a gota clorhidrato de dimetilaluminio (1 M en hexanos, 2,82 ml ). Después de la adición, se retiró el baño de hielo, La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió 2-(hidroximetil)-4-(4-(metilsulfonil)fenoxy)-benzofuran-6-carboxilato de etilo (110 mg, 0,282 mmol), y se continuó agitando durante 14 horas. La reacción se inactivó con precaución con tartrato de sodio potasio tetrahidratado (20 % w/w) . El producto se extrajo con CHCl3, se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa, dando el compuesto del título (90 mg, 71 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (s, 3 H) 3,20 (s, 3 H) 4,58 (d, J = 5,84 Hz, 2 H) 5,60 (t, J = 5,84 Hz, 1 H) 6,61 (s, 1 H) 7,24 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,66 (dd, J = 8,48, 2,26 Hz, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,93 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 8,06 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 2,26Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 10,83 (s, 1 H). CLEM: m/z = 453,0 (M+H)+.
Preparación del intermedio 316a: 2-(hidroximetil)-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxy)-benzofuran-6-carboxilato de etilo
A una solución de 2-formil-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benzofuran-6-carboxilato de etilo (285b) (230 mg, 0,592 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió NaBH4 (50mg, 1,3 mmol). La mezcla se agitó durante media hora. El disolvente se evaporó, y el producto se purificó mediante cromatografía por gradiente en gel de sílice usando CHCl3/MeOH (100/0a 98/2) . El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (170 mg, 74 %). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,40 (t, J = 7,16 Hz, 3 H) 1,99 (t, J = 6,22 Hz, 1 H) 3,06 (s, 3 H) 4,39 (s, J = 7,16 Hz, 2 H) 4,78 (d, J = 6,22 Hz, 2 H) 6,52 (d, J =1,13 Hz, 1 H) 7,00 -7,17 (m,2 H) 7,64 (d,J =1,13 Hz, 1 H) 7,87 -7,97 (m, 2H) 8,06(s, 1 H).
Ejemplo 317: 2-(hidroximetil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-1-benzofuran6-carboxamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 316, a partir del intermedio 316a y 1-metil-pirazol-3-amina. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 3,07 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 4,78 (s, 2 H) 6,55 (s, 1 H) 6,84 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,05 -7,18 (m, 2 H) 7,31 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,79 -8,06 (m, 3 H) 8,98 (s, 1 H); CLEM: m/z = 442,00 (M+H)+.
Ejemplo 318: N-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-4-[4-(metilsulfonil)fenoxy]-2-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]-1benzofuran-6-carboxamida
A una solución de ácido 3-amino-5-metil pirazol (106 mg, 1,09 mmol) en DCE (10 ml) a 0ºC se añadió Al(CH3)2 Cl (1,09 ml, 1 M rn hexanos ) gota a gota. Después de la eliminación del baño de hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. 4-(4-(metilsulfonil)fenoxy)-2-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)benzofuran-6-carboxylato de etilo (50 mg, 0,11 mmol) se añadió y se continuó agitando durante 14 horas. La reacción se inactivó con precaución con tartrato de sodio potasio tetrahidratado (20 % w/w) . El producto se extrajo con CHCl3, se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa, dando el compuesto del título (22 mg, 47 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,97 -2,13 (m, 2 H) 2,44 (t, J = 8,01 Hz,2H)3,08(s,3H)3,46(t,J=6,97Hz,2H)3,81(s,3H)4,60(s,2H)6,54(s,1H)6,79(d,J =2,26Hz,1H)7,09
7,17 (m, 2 H) 7,29 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 7,81 -7,98 (m, 3 H) 8,54 (s, 1 H). CLEM: m/z = 509,0 (M+H)+.
Preparación del intermedio 318a:
4-(4-(metilsulfonil)fenoxy)-2-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)benzofuran-6-carboxylato de etilo
5 A una solución de ácido 2-ketopirrolidina (75,1 mg, 0,882 mmol) en DMF (10 ml) se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 44 mg, 1.1 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar la reacción durante 30 minutos, se añadió 2-(bromometil)-4-(4-(metilsulfonil)fenoxy)-benzofuran-6-carboxilato de etilo (285a) (200 mg, 0,441 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas,. Se añadió agua a la reacción, y el producto se extrajo con CHCl3. La capa orgánica combinada se secó y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía por
10 gradiente en gel de sílice usando CHCl3/MeOH (100/0a 95/5) ,dando el compuesto del título (50 mg, 25 %) como aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,38 (t, J = 7,16 Hz, 3 H) 1,98 -2,14 (m, 2 H) 2,42 (t, J = 8,10 Hz, 2 H)3,06(s,3H) 3,44(t,J =7,06Hz, 2H) 4,38(s,J =7,16 Hz, 2H)4,58(s, 2H)6,49(d, J =0,75 Hz,1 H)7,047,12 (m, 2 H)7,61 (d,J =1,13Hz, 1 H) 7,83 -7,94(m,2 H) 8,05 (t,J =1,13Hz, 1 H).
Los ejemplos 319 y 320 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 318, a partir de los ésteres
15 etílicos intermedios correspondientes, que se prepararon de un modo similar al descrito para el intermedio 318a, empezando a partir del interemedio 285a y de dimetilamina o 2-metil-1H-imidazzol, respectivamente.
Ejemplo 319: 2-[(dimetilamin)metil]-N-(5-metilpiridin-2-il)-4-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-1-benzofuran6-carboxamida
20 RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 2,32 (s, 6 H) 3,06 (s, 3 H) 3,61 (s, 2 H) 6,48 (s, 1 H) 7,07 7,18 (m, 2 H) 7,50 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J = 8,48, 2,26 Hz, 1 H) 7,85 -7,93 (m, 2 H) 7,94 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,25 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,76 (s, 1 H); CLEM: m/z = 480,20 (M+H)+.
Ejemplo 320: 2-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-N-(5-metilpiridin-2-il)-4-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-1-benzofuran6-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 2,46 (s, 3 H) 3,07 (s, 3 H) 5,16 (s, 2 H) 6,45 (s, 1 H) 6,91 6,94 (m, 1 H) 6,95 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,08 -7,19 (m, 2 H) 7,49 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,67, 2,26 Hz, 1 H) 7,87 -8,01 (m, 3 H) 8,10 (s, 1 H) 8,23 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,67 (s, 1 H); CLEM: m/z = 517,00 (M+H)+.
Ejemplo 321: 2-(difluorometil)-N-(5-metilpiridin-2-il)-4-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-1-benzofuran-6-carboxamida
2-amino-5-metilpiridina (264 mg, 2,44 mmol) se disolvió en DCE (10 ml) a 0ºC, después AL(CH3)2Cl (2,44 ml, 1M en
hexanos) se añadió gota a gota. Después de la adición, se retiró el baño de hielo, La mezcla se agitó durante 30
5 minutos a temperatura ambiente. 2-(difluorometil)-4-(4-(metilsulfonil)fenoxy)-benzofuran-6-carboxilato de etilo (100
mg, 0,244 mmol), y se continuó agitando durante 14 horas. La reacción se inactivó con precaución con tartrato de
sodio potasio tetrahidratado (20 % w/w) . El producto se extrajo con CHCl3, se lavó con salmuera y se secó con MgSO4.
El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa, dando el compuesto del título (92 mg, 80 %) en forma de un
sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 6,75 (t, J = 53,94 Hz, 1 10 H) 6,98 (s, 1 H) 7,12 -7,20 (m, 2 H) 7,51 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz, 1 H) 7,91 -7,96 (m, 2 H) 7,97
(s, 1 H) 8,11 (d, J = 2,15 Hz, 1 H) 8,23 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,54 (s, 1 H). CLEM: m/z = 473,0 (M+H)+.
Preparación del intermedio 321a: 2-(difluorometil)-4-(4-(metilsulfonil)fenoxy)-benzofuran-6-carboxilato de etilo
A una solución de 2-formil-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benzofuran-6-carboxilato de etilo (285b) (500 mg, 1,14 mmol) en
15 CH2Cl2 (15 ml) se añadió DAST (238 mg, 1.48 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora y se añadió agua. El producto se extrajo con CHCl3, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se pasó a través de una columna en gel de sílice con hexanos/EtOAc (100/0 a 70/30) ,dando el compuesto del título (400 mg, 86 %) como aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,40 (t, J = 7,16 Hz, 3 H) 3,07 (s, 3 H) 4,40 (s, J = 7,16 Hz, 2 H) 6,74 (t, J = 53,78 Hz, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 7,09 -7,19 (m, 2 H) 7,65 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,87 -8,00 (m, 2 H) 8,13
20 (s,1H).
Ejemplo 322: 2-(difluorometil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-1-benzofuran6-carboxamida
1
25 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 321, a partir del intermedio 321a y 1-metil-pirazol-3-amina. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 3,06 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 6,73 (t, J = 53,81 Hz, 1 H) 6,77 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 7,11 -7,19 (m, 2 H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,87 -7,95 (m, 2 H) 7,99 (s, 1 H); CLEM: m/z = 462,0 (M+H)+.
Ejemplo 323: 4-[4-(Difluorometil)fenoxy]-N2,N2-dimetil-N6-(5-metilpiridin-2-il)-1-benzofuran-2,6-dicarboxamida
A una solución de 4-(4-formilfenoxi)-N2,N2-dimetil-N6-(5-metilpiridin-2-il)-1-benzofuran-2,6-dicarboxamida 0,09 mmol)
5 en CH2Cl2 (5 ml) se añadió DAST (18,9 mg, 0.117 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora y se añadió agua. El producto se extrajo tres vecs con CHCl3 , se secó con MgSO4, y se concentró. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa, dando el compuesto del título (9 mg, 20 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 3,14 (s, 3 H) 3,33 (s, 3 H) 6,64 (t, J = 56,59 Hz, 1 H) 7,12 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,19 (s, 1 H) 7,39 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,58 (dd, J = 8,46, 2,15 Hz,
10 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,10 (d, J = 2,15 Hz, 1 H) 8,23 (d, J = 8,46 Hz, 1 H) 8,60 (s, 1 H). CLEM: m/z = 466,0 (M+H)+.
Preparación del intermedio 323a: 4-{4-[(difluorometil)fenoxi]-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
1
Una mezcla de 4-hidroxi-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (252c) (1,10 g, 5 mmol),
15 1-bromo-4-(difluorometil)benceno (1,24 g, 6 mmol), Cs2CO3 (2,44 g, 7,5 mmol) y Cul (5 mg, 0,03 mmol) en DMF (5 ml) se calentó rn microondas a 160°C durante 60 minutos. Se añadió agua y el producto se extrajo con CHCl3(3x), se secó con MgSO4 y se concentró para dar un residuo oleoso. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexanos/EtOAc (100/0 a 70/30) ,dando el compuesto del título (710 mg, 41 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 1,38 (t, J = 7,06 Hz, 3 H) 2,44 (s, 3 H) 4,37 (s, J = 7,06 Hz, 2 H)
20 6,22(d,J=0,94Hz,1H)6,63(t,J=56,61Hz,1H)7,03(d,J=8,29Hz,2H)7,46(d,J=8,29Hz,2H)7,55(d,J=1,13 Hz, 1 H) 7,89 -8,05 (m, 1 H).
Preparación del intermedio 323b: 2-(bromometil)-4-(4-(difluorometil)fenoxy)-benzofuran-6-carboxilato de etilo
A una solución de 4-metil-4-[4-(difluorometil)fenoxi]-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (710 mg, 2,05 mmol) y NBS
25 (438 mg, 2,46 mmol) en CHCl3 (25 ml) se le añadió peróxido de benzoil (49,7 mg; 0,205 mmol). La solución se sometió a reflujo durante 14 horas. El disolvente se evaporó, y el producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexanos/EtOAc (100/0 a 70/30) ,dando el compuesto del título (440 mg, 51 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,38 (t, J = 7,16 Hz, 3 H) 4,38 (s, J = 7,16 Hz, 2 H) 4,53 (s, 2 H) 6,39-6,89 (m, 2 H)7,07(d, J =8,48 Hz, 2 H) 7,49 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,54 (d,J =0,94 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H).
30
Preparación del intermedio 323c: 4-{4-[(difluorometil)fenoxi]-2-formil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
Una solución de 2-(bromometil)-4-(4-(difluorometil)fenoxy)-benzofuran-6-carboxilato de etilo (440 mg, 1,03 mmol) y IBX (579 mg, 2,07 mmol) en DMSO (2 ml) se calentó a 65ºC durante 3 horas. La reacción se inactivó con agua y el 5 producto se extrajo con CHCl3 (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexanos/EtOAc (100/0 a 50/50) ,dando el compuesto del título (300 mg, 81 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,39 (t, J = 7,16 Hz, 3 H) 4,39 (s, J = 7,16 Hz, 2 H) 6,67 (t, J = 56,42 Hz, 1 H) 7,11 -7,18 (m, J =8,67 Hz, 2H) 7,48 (d,J =0,94 Hz, 1H) 7,51(d,J =0,94Hz, 1 H) 7,55 (d,J =8,67 Hz,2 H) 8,08 (d,J =0,94 Hz,1
10 H) 9,87 (s, 1 H).
Preparación del intermedio 323d; Ácido 4-(4-(difluorometil)fenoxi)-6-(etoxicarbonil)-1-benzofuran-2-caarboxílico
A acetonitrilo (10ml) se añadió ácido periódico (209 mg, y la solución se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se añadió 4-formil-4-(4-(metansulfonil)fenoxi)-benzofuran-6-carboxilato de etilo (300 mg, 15 0,833 mmol) a 0ºC (en baño de hielo), seguido de la adición de fluorocromato de piridio (332 mg, 0,02 mmol) en CH3CN (5 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera/agua (1:1), se secó con MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título (300 mg, 96 %) en forma de un sólido de color naranja. que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,33 (t, J = 7,16 Hz, 3 H) 4,33 (s, J = 7,16 Hz, 2 H) 6,61 (t, J = 56,52 Hz, 1 H) 7,06 (d, J = 8,48
20 Hz,2H)7,37(s,1H)7,43-7,54(m,3H)8,02(s,1H).
Preparación del intermedio 323e:
4-(4-(difluorometilsulfonil)fenoxy)-2-[(dimetilamino)-carbonil]-1-benzo-furan-6-carboxilato de etilo
A una solución de ácido 4-(4-(difluorometil)fenoxi)-6-(etoxicarbonil)-1-benzofuran-2-carboxílico (300 mg, 0,80 mmol)
25 en DMF (10 ml) se añadió HATU (606 mg, 1,59 mmol), DIEA (515 mg, 4,0 mmol) y la solución se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Se añadió dimetilamina clorhidrato (97,5 mg, 1,20 mmol) y la solución se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. Se añadió agua a la reacción y se extrajo el producto con CHCl3. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua dos veces, se secaron con MgSO4, y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía por gradiente en gel de sílice usando CHCl3/MeOH (100/0a 95/5) ,dando
30 el compuesto del título (240 mg, 70 %) en forma de un sólido de color amarillo brillante. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,38 (t, J = 7,16 Hz, 3 H) 3,13 (s, 3 H) 3,32 (s, 3 H) 4,38 (s, J = 7,16 Hz, 2 H) 6,64 (t, J = 56,61 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 8,48 Hz,2 H) 7,16(s,1 H) 7,50 (d, J =8,48 Hz, 2 H)7,55 (s,1 H) 8,05 (s,1 H).
5
10
15
20
25
30
Preparación del intermedio 323f:
4-(formulfenoxi)-N2,N2-dimetil-N2-(5-metilpiridin-2-il)-1-benzofuran-2,6-dicarboxamida
2-amino-5-metilpiridina (214 mg, 1,98 mmol) se disolvió en DCE (10 ml) a 0ºC, después se añadió AL(CH3)2Cl (1,98 ml, 1M en hexanos) gota a gota. Después de la adición, se retiró el baño de hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 4-(4-(difluorometil)fenoxi)-2-[(dimetilamino)-carbonil]-1-benzo-furan-6-carboxilato de etilo (80 mg, 0,2 mmol), y se continuó agitando durante 14 horas adicionales. La reacción se inactivó con precaución con tartrato de sodio potasio tetrahidratado (20 % p/p) . El producto se extrajo con CHCl3, se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, dando el compuesto del título (40 mg, 45 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,26 (s, 3 H) 3,12 (s, 3 H) 3,31 (s, 3 H) 7,10 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,15 (s, 1 H) 7,48 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J = 8,48, 2,17 Hz, 1 H) 7,86 (d, J = 8,67 Hz,2 H) 7,95(s,1 H) 8,01 (s, 1 H)8,22 (d, J = 8,48 Hz, 1 H)8,94 (s,1 H) 9,92 (s, 1 H).
Ejemplo 324: N,N-Dimetil-3-[(2-metil-6-{[(5-metilpiridin-2-il)amino]-carbonil}-1-benzofuran-4-il)oxi]azetidin-2-carboxamida
A una solución de 2-amino-5-metil piridina (203 mg, 1,88 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC se añadió Al(CH3)2 Cl (1,88 ml, 1 M rn hexanos ) gota a gota. Después de la adición, se retiró el baño de hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 4-({1-[(dimetillamino)carbonil]azetidin-3-il}oxi)-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (65 mg, 0,19 mmol) se añadió y se continuó agitando durante 14 horas. La reacción se inactivó con precaución con tartrato de sodio potasio tetrahidratado (20 % w/w) El producto se extrajo con CHCl3, se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4. El producto se purificó mediante cromatografía por gradiente en gel de sílice usando CHCl3/MeOH (95/5 a 85/15) ,dando el compuesto del título (70 mg, 90 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (s, 3 H) 2,37 (s, 3 H) 2,78 (s, 6 H) 3,30 -3,44 (m, 2 H) 3,44 -3,60 (m, 1 H) 3,88 (dd, J = 12,13, 6,06 Hz, 1 H) 4,05 (dd, J = 11,75, 2,40 Hz, 1 H) 6,70 (s, 1 H) 6,98 (d, J = 9,60 Hz, 1 H) 7,71 -7,85 (m, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 8,17 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,28 -8,44 (m, 2 H); MS (ESI): pos): 409.
Preparación del intermedio 324a: 4-{1-[(difenilmetil)azetidin-3-il]oxi}-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-hidroxi-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (252c) (1,70g, 7,72 mmol), 1-(difenilmetil)azetidin-3-il metanosulfonato (193a) (2,95 g, 9,29 mmol) y Cs2CO3 (6,29 g, 19,3 mmol) en DMF (10 ml) se agitó durante 4 horas a 100 °C. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y con salmuera, se secó con MgSO4, y se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía por gradiente en gel de sílice usando EtOAc/Hexanos (10/90 a 40/60) para dar el compuesto deseado
1H
(2,15 g, 63 %) como un sólido blanco después de la evaporación del disolventet. RMN (300 MHz,
5
10
15
20
25
30
35
CLOROFORMO-D) δ ppm 1,32 -1,49 (m, 3 H) 2,42 -2,57 (m, 3 H) 3,10 -3,29 (m, 2 H) 3,75 -3,94 (m, 2 H) 4,27 -4,42 (m, 2 H) 4,43 -4,52 (m, 1 H) 4,91 -5,10 (m, 1 H) 6,50 (s, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,15 -7,25 (m, 2 H) 7,24 -7,35 (m, 4 H) 7,39 -7,54 (m, 4 H) 7,74 (s, 1 H); MS (ESI): pos): 442.
Preparación del intermedio 324b: 4-(azetidin-3-iloxi)-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-{1-[(difenilmetil)azetidin-3-il]oxi]-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (2,1 g, 4,77 mmol) en EtOAc/MeOH (10 ml/20ml) y Pd/C (0,060 g, 10 %, 0.048 mmol) se agitó a durante 14 horas en atmósfera de hidrógeno (globo). La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite lavando con metanol. La muestra se concentró para dar un
1H
sólido blanco claro (Rendimiento cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,35 -1,52 (m, 3 H) 2,18 (s, 1 H) 2,47 (s, 3 H) 3,78 -3,94 (m, 2 H) 4,00 -4,13 (m, J = 7,16 Hz, 2 H) 4,29 -4,49 (m, 2 H) 5,11 -5,27 (m, 1 H) 6,52 (s, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,78 (s, 1 H); MS (ESI): pos): 276.
Preparación del intermedio 324c: 4-({1-[(dimetillamino)carbonil]azetidin-3-il}oxi)-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
A una solución de 4-(azetidin-3-iloxi)-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (200 mg, 0,73 mmol) disuelta en DCM con TEA (0,4 mL, 2,9 mmol) se añadió cloruro dimetilcarbámico (0,1 ml, 1,09 mmol). La solución de la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con DCM se lavó con NaHCO, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía por gradiente en gel de sílice usando EtOAc/Hexanos (60/40 a 60/40) para proporcionar el producto (138 mg, 55 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,36 -1,54 (m, 3 H) 2,49 (s, 3 H) 2,88 (s, 6 H) 4,06 -4,20 (m, 2 H) 4,33 -4,53 (m, 4 H) 5,04 -5,18 (m, 1 H) 6,52 (s, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,80 (s, 1 H); MS (ESI): pos): 347.
Ejemplo 325: 2-Metil-4-{[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]oxi}-N-(2-metIl-2N-1,2,3-triazol-4-Il)-1-benzofuran6-carboxamida
A una solución de 2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-amina (267 mg, 1,98 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC se añadió Al(CH3)2 Cl (1,88 ml, 1,98 mmol, 1 M rn hexanos ) gota a gota. Después de la adición, se retiró el baño de hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. 2-metil-4-{[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]oxi}-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (70 mg, 0,198 mmol) se añadió y se continuó agitando durante 14 horas. La reacción se inactivó con precaución con tartrato de sodio potasio tetrahidratado (20 % w/w) El producto se extrajo con CHCl2 , se lavó con salmuera y se secó con Na2SO4. El producto se purificó mediante cromatografía por gradiente en gel de sílice usando CHCl3/MeOH (95/5 a 85/15) ,dando el compuesto del título (55 mg, 68 %) como un sólido blanco después de la evaporación de los disolventes. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,51 (s, 3 H) 2,94 (s, 3 H) 4,06 -4,15 (m, 3 H) 4,16 (d, J = 4,80 Hz, 2 H) 4,39 (dd, J = 9,60, 6,32 Hz, 2 H) 5,05 -5,23 (m, 1 H) 6,54 (s, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,46 (s, 1 H); MS (ESI): pos): 406.
Preparación del intermedio 325a: 2-metil-4-{[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]oxi}-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo
A una solución de 4-(azetidin-3-iloxi)-2-metil-1-benzofuran-6-carboxilato de etilo (324b) (200 mg, 0,73 mmol) disuelta en DCM con TEA (0,4 ml, 2,9 mmol) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,07 ml, 0,87 mmol). La mezcla se agitó a 5 temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía por gradiente en gel de sílice usando EtOAc/Hexanos (10/90 a 30/70) para proporcionar el producto (206 mg, 80 %) como un sólido blanco después de la evaporación de los disolventes. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,34 -1,51 (m, 3 H) 2,49 (s, 3 H) 2,89 -3,07 (m, 3 H) 4,06 -4,22 (m, J = 9,23, 4,33 Hz, 2 H) 4,33 -4,54 (m, 4 H) 5,07 -5,23 (m, 1 H) 6,52 (s, 1 H)
10 7,02 (s, 1 H) 7,82 (s, 1 H); MS (ESI): pos): 354.
Los ejemplos 326 y 327 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 325, a partir del Intermedio 325a y los aminoheterociclos adecuados.
Ejemplo 326: 2-Metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-4-{[1-(metilsulfonil)-azetidin-3-il]oxi}-1-benzofuran-6-carboxamida
15 RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,34 (s, 3 H) 2,51 (s, 3 H) 2,95 (s, 3 H) 4,08 -4,23 (m, 2 H) 4,34 -4,50 (m, 2 H) 5,10 -5,26 (m, 1 H) 6,54 (s, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 7,57 -7,70 (m, 2 H) 8,14 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,57 (s, 1 H); CLEM: m/z = 416 (M+H)+.
Ejemplo 327: 2-Metil-N-(1-metil-1N-pirazol-3-il)-4-{[1-(metilsulfonil)-azetidin-3-il]oxi}-1-benzofuran-6-carboxamida
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,45 -2,69 (m, 3 H) 2,85 -3,13 (m, 3 H) 3,64 -3,83 (m, 3 H) 4,11 (dd, J = 9,09, 4,80 Hz, 2 H) 4,35 (dd, J = 8,97, 6,44 Hz, 2 H) 4,95 -5,24 (m, 1 H) 6,52 (s, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 7,31 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 9,04 (s, 1 H); CLEM: m/z = 405 (M+H)+.
Ejemplo 328: 2-Metil-7-(1-metil-2-feniletoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1-benzotiofene-5-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
3-amino-5-metil pirazol (649 mg, 6,69 mmol) se disolvió en DCE (10 ml) a 0ºC, después se añadió AL(CH3)2Cl (6,69 ml, 1M en hexanos) gota a gota. Después de la adición, se retiró el baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. 2-metil-7-[(1S)-1-metil-2-feniletoxi]-1-benzotiofen-5-carboxilato de etilo (237 mg, 0,669 mmol) se añadió y se continuó agitando durante 14 horas. La reacción se inactivó con precaución con tartrato de sodio potasio tetrahidratado (20 % w/w) El producto se extrajo con CHCl3, se lavó con salmuera y se secó con MgSO4. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa, dando el compuesto del título (155 mg, 57 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,38 (d, J = 6,03 Hz, 3 H) 2,59 (s, 3 H) 2,95 (dd, J = 13,75, 6,22 Hz, 1 H) 3,16 (dd, J = 13,75, 6,03 Hz, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 4,78 -5,01 (m, 1 H) 6,89 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,12 -7,23 (m, 1 H) 7,26 -7,42 (m, 6 H) 7,81 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 9,60 (s, 1 H). CLEM: m/z = 406,0 (M+H)+.
Preparación del intermedio 328a: 5-metiltiofen-3-carbaldehído
A una solución de N-metilpiperazina (32,5 g, 36 mLl, 0,33 mol) en THF (500 ml) a -78ºC se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (1,6 M en hexano, 210 mL). La mezcla se agitó durante 0,25 horas, y se añadió 3-tiofencarbaldehído (30 g, 0,27 mol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 15 minutos más. TMEDA (81 ml , 63 g, 0,54 mol) y después se añadió sec-BuLi (1,3 M en ciclohexano, 250 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 2 horas. Se añadió yoduro de metilo 8153 g, 67 ml, 1,08 mol) gota a gota. La mezcla se dejó llegar a la temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se vertió en agua helada (1 l), se extrajo con éter ( 1 l). La capa etérea se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó en una capa de gel de sílice (300 x 150 mm) con mezcla de haxano/acetato de etilo, (5:1). Fracciones con el producto diana se recogieron y se evaporaron al vacío para dar 26 g (0,2 mol, 76 %) de una mezcla del producto deseado y 2-metiltiofen-3-carbaldehído en proporción 9:1 como un líquido incoloro.
Preparación del intermedio 328b: Ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(5-metil-2-tienil)but-3-enóico
Etilato de sodio (17 g, 0,24 mol) se añadió con agitación enérgica a una solución de 5-metiltiofen-3-carbaldehído (26 g, pureza del 90 %, 0,20 mol) y succinato de dietilo (54 g, 0,31 mol) en etanol (400 ml). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y se evaporó al vació (~20 mmHg) a 50ºC hasta que cesó la destilación del disolvente. El residuo obtenido se disolvió en 300 ml de 10 % de HCl y 500 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó. La capa orgánica se separó, se diluyó con 700 ml de una solución de NaHCO3 acuosa saturada, y se agitó. La capa acuosa se separó se neutralizó con 10 % de HCl hasta pH 2 , y se sometió a extracción con 1 l de acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó al vacío (~20 mmHg) a 60ºC . El residuo se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (200 x 150 mm) con mezcla de hexano/acetato de etilo (1:1), Fracciones con el producto diana se recogieron y se evaporaron al vacío para dar 30 g del producto deseado (0,12 mol, 57 %) como aceite.
Preparación del intermedio 328c: 7-(azetiloxi)-2-metil-1-benzotiofen-6-carboxilato de etilo
Se añadió acetato de sodio (30 g, 0,36 mol) bajo agitación enérgica a una solución de ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(5-metil-3-tienil)but-3-enoico (30 g, 0,12 mol) en 300 ml de anhídrico acético. La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y se evaporó al vació (~20 mmHg) a 70ºC hasta que cesó la destilación del disolvente. El producto bruto se suspendió en 500 mo de diclorometano. La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con 250 ml de diclorometano. Las soluciones combinadas se lavaron con 350 ml de una solución de NaHCO3 acuosa saturada y se evaporó al vacío hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (250 x 150 mm) con mezcla de hexano/acetato de etilo (3:1) para dar el producto deseado (14 g) (50 mmol, 42 %) en forma de un sólido.
Preparación del intermedio 328d: 7-hidroxi-2-metil-1-benzotiofen-5-carboxilato de etilo
7-(acetiloxi)-2-metil-1-benzatiofen-5-carboxilato de etilo se disolvió en etanol absoluto (500 ml). Se añadió carbonato potásico (18 g, 0,13 mol) . La mezcla de la reacción se agitó durante 3 horas a 60ºC y se diluyó con 200 ml de
5 diclorometano. La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con 100 ml de diclorometano. Las soluciones combinadas se lavaron con 200 ml de 10 % de una solución acuosa de ácido cítrico y se evaporó al vacío hasta secarse. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de éter/hexano (1:5) para dar el producto deseado (10 g) (42 mmol, 84 %) como un sólido crema. RMN 1H (DMSO-d6): δ 1,30 (t, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,30 (qt, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,95 (s, 1 H), 7,85 (s, 1H); MS (APCI, pos): 237,1.
10 Preparación del intermedio 328e: 2-metil-7-[(1-metil-2-feniletoxi]-1-benzotiofen-5-carboxilato de etilo
A una solución de 7-hidroxi-2-metil-1-benzotiofen-5-carboxilato de etilo (500 mg, 2,12 mmol), Ph3P (1110 mg, 4,23 mmol) y 1-fenil-2-propano (576 mg, 4,23 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se añadió DIAD (856 mg, 4,23 mmol) gota a gota a 0ºC. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentró
15 para dar un residuo oleoso. El aceite se purificó mediante HPLC, dando el compuesto del título (500 mg, 67 %) como un aceite incoloro. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,36 -1,47 (m, 6 H) 2,59 (d, J = 1,13 Hz, 3 H) 2,84 3,00 (m, 1 H) 3,10 -3,27 (m, 1 H) 4,38 (s, J = 7,16 Hz, 2 H) 4,71 -4,93 (m, 1 H) 7,01 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,26 -7,33 (m, 5 H) 7,35 (s, 1 H) 7,97 (d, J = 1,13 Hz, 1 H).
Los ejemplos 329 y 330 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 252, mediante dos etapas, a 20 partir del intermedio 328d,
Ejemplo 329: 2-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-7-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-benzotiofen-5-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,38 (s, 3 H) 2,61 (s, 3 H) 3,06 (s, 3 H) 7,09 -7,23 (m, 3 H) 7,55 (s, 1 H) 7,80 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 7,86 -7,99 (m, 2 H) 8,08 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,51 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) 10,52 (s, 1 H); CLEM: 25 m/z = 453,0 (M+H)+.
Ejemplo 330: 2-metil-N-(1-metilpiridin-1H-pirazol-3-il)-7-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-benzotiofen-5-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,60 (s, 3 H) 3,06 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 6,85 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,12 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,14 -7,23 (m, 2 H) 7,28 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,81 -7,98 (m, 2 H) 8,14 (d, 30 J = 1,32 Hz, 1 H) 9,62 (s, 1 H); CLEM: m/z = 442,0 (M+H)+.
Ejemplo 331: 7-{(4-[(dimetilamino)carbonil]fenoxi}-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1-benzotiofen-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 276, mediante tres etapas a partir del
5 intermedio 328d. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,59 (s, 3 H) 3,07 (s, 6 H) 3,75 (s, 3 H) 6,81 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 6,97 -7,14 (m, 3 H) 7,27 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,35 -7,52 (m, 3 H) 7,99 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 9,22 (s, 1 H); CLEM: m/z = 435,0 (M+H)+.
Los ejemplos 332 y 333 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 252, mediante dos etapas, a partir de 7-hidroxibenzofuran-5-carboxilato de etilo (332c).
10 Preparación del intermedio 332a: Ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(furan-3-il)but-3-enóico
Etilato de sodio (6,5 g, 95 mmol) se añadió con agitación enérgica a una solución de 2-furaldehído 1 (10 g, 79 mmol) y succinato de dietilo (27,6 g, 158 mmol) en etanol (300 ml). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y se evaporó al vació (~20 mmHg) a 50ºC hasta que cesó la destilación del disolvente. El residuo obtenido se 15 disolvió en 200 ml de 10 % de HCl y 500 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó. La capa orgánica se separó, se diluyó con 200 ml de una solución de NaHCO3 acuosa saturada, y se agitó. La capa acuosa se separó se neutralizó con 10 % de HCl hasta pH 2 , y se sometió a extracción con 400 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó al vacío (~20 mmHg) a 60ºC y se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (200 x 150 mm) con mezcla de hexano/acetato de etilo, Fracciones con el producto diana se recogieron y se evaporaron al vacío para dar 9,3 g del
20 producto (38 mmol, 49 %) como aceite marrón claro.
Preparación del intermedio 332b: 7-(acetiloxi)-1-benzofuran-5-carboxilato de etilo
Se añadió acetato de sodio (10 g, 120 mmol) bajo agitación enérgica a una solución de ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(furan-3-il)but-3-enoico (12,3 g, 48 mmol) en 100 ml de anhídrico acético. La mezcla de la reacción 25 se sometió a reflujo durante 3 horas y se evaporó al vació (~20 mmHg) a 50ºC hasta que cesó la destilación del disolvente. El producto bruto se suspendió en 250 mo de diclorometano. La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con 100 ml de diclorometano. Las soluciones combinadas se lavaron con 200 ml de una solución de NaHCO3 acuosa saturada y se evaporó al vacío hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (150 x 100 mm) con mezcla de hexano/acetato de etilo (3:1) para dar el producto deseado (5,2 g) (29
30 mmol, 61 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Preparación del intermedio 332c: 7-hidroxi-1-benzofuran-5-carboxilato de etilo
7-(acetiloxi)-1-benzofuran-5-carboxilato de etilo se disolvió en etanol absoluto (200 ml). Se añadió carbonato potásico (7 g, 50 mmol) . La mezcla de la reacción se agitó durante 3 horas a 60ºC y se diluyó con 200 ml de diclorometano. La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con 100 ml de diclorometano. Las soluciones combinadas se lavaron con 200 ml de 10 % de una solución acuosa de ácido cítrico y se evaporó al vacío hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (150 x 100 mm) con mezcla de hexano/acetato de etilo (2:1) para dar el producto deseado (2,8 g) (13 mmol, 38 %) como un sólido crema. RMN 1H (DMSO-d6): δ 1,35 (s, 3H), 4,20 (qt, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,77 (m, 1 H), i8,04 (m, 1 H); MS (APCI, pos): 241,1.
Ejemplo 332: N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1-benzofuran-5-carboxamida
10 RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 3,06 (s, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 6,82 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 6,90 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,05 -7,20 (m, 2 H) 7,29 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,67 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,84 -7,97 (m, 2 H) 8,02 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 9,02 (s, 1 H); CLEM: m/z = 412,0 (M+H)+.
Ejemplo 333: N-(5-metilpiridin-2-il)-7-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1-benzofuran-5-carboxamida
15 RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,42 (s, 3 H) 3,06 (s, 3 H) 6,96 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,12 -7,23 (m, 2 H) 7,69(d,J =2,07Hz,1H)7,77(d,J=1,51Hz,1H)7,84-8,00(m,3H)8,06(s,1H)8,26(d,J=1,51Hz,1H)8,64(d, J = 8,85 Hz, 1 H) 11,57 (s, 1 H); CLEM: m/z = 423,0 (M+H)+.
Los ejemplos 334 y 335 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 276, mediante tres etapas, a partir de 7-hidroxibenzofuran-5-carboxilato de etilo (332c).
20 Ejemplo 334: 7-{(4-[(dimetilamino)carbonil]fenoxi}-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1-benzofuran-5-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 3,06 (d, J = 9,04 Hz, 6 H) 3,74 (s, 3 H) 6,80 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 6,87 (d, J =2,26 Hz,1 H)7,04(d,J =8,48 Hz,2 H)7,27 (d,J =2,26Hz, 1 H)7,42(d,J =8,48Hz,2 H)7,52(s, 1H)7,67 (d,J = 2,07 Hz, 1 H) 7,93 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 8,89 (s, 1 H); CLEM: m/z = 405,0 (M+H)+.
Ejemplo 335 7-{(4-[(dimetilamino)carbonil]fenoxi}-N-(5-metilpiridin-2-il)-1-benzofuran-5-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 3,08 (s, 6 H) 6,90 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,05 (d, J = 8,67 Hz, 2H) 7,38 -7,47(d,J =8,67 Hz, 2H) 7,57(s,1H)7,61(d,J =8,48 Hz,1 H)7,69 (d,J =2,26 Hz, 1H)8,02(d,J =1,51 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,23 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,91 (s, 1 H); CLEM: m/z = 416,0 (M+H)+.
Ejemplo 336: 7-[(1S)-1-Metil-2-feniletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1-benzofuran-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 328, mediante dos etapas, a partir de 7-hidroxibenzofuran-5-carboxilato de etilo (332c). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,38 (d, J = 6,03 Hz, 3
10 H) 2,92 (dd, J = 13,75, 6,78 Hz, 1 H) 3,22 (dd, J = 13,56, 6,03 Hz, 1 H) 3,66 (s, 3 H) 4,85 -5,03 (m, 1 H) 6,79 (d, J = 2,26 Hz,1H)6,89(d,J=2,26Hz,1H)7,12-7,24(m,1H)7,25-7,36(m,5H)7,46(s,1H)7,67(d,J =2,07Hz,1H)7,73 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 9,71 (s, 1 H); CLEM: m/z = 376,0 (M+H)+. Los ejemplos 337 y 338 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 252, mediante dos etapas, a partir de 7-hidroxi-2-metilbenzofuran-5-carboxilato de etilo (337d).
15 Preparación del intermedio 337a: 5-metil-3-furaldehído
A una solución de N-metilpiperazina (31 g, 35 mLl, 0,31 mol) en THF (500 ml) a -78ºC se añadió gota a gota una
solución de n-BuLi (1,6 M en hexano, 200 mL). La mezcla se agitó durante 0,25 horas, y se añadió 3-furalaldehído (25
g, 0,26 mol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 0,25 horas más. TMEDA (77 ml , 60g, 0,52 mol) y se añadió 20 después sec-BuLi (1,3 M en ciclohexano, 250 ml). y la mezcla se agitó a -78ºC durante 2 horas. Se añadió yoduro de
metilo (148 g, 65 mLl, 1,04 mol) gota a gota. La mezcla se dejó llegar a la temperatura ambiente, se agitó durante la
noche, se vertió en agua helada (1 l), se extrajo con éter (1 l). La capa etérea se lavó con salmuera, se secó con
Na2SO4, y se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó en una capa de gel de sílice (300 x 150 mm) con mezcla
de haxano/acetato de etilo, 5:1 como eluyente). Fracciones con el producto diana se recogieron y se evaporaron al 25 vacío para dar 21 g (0,19 mol, 74 %) de una mezcla del producto deseado y 2-metil-3-furaldehído en proporción 4:1
como un líquido incoloro.
Preparación del intermedio 337b: Ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(5-metil-3-furil)but-3-enóico
Etilato de sodio (16 g, 0,23 mol) se añadió con agitación enérgica a una solución de 5-metil-3-furaldehído (21 g, pureza
30 del 80 %, 0,19 mol) y succinato de dietilo (50 g, 0,286 mol) en etanol (400 ml). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y se evaporó al vació (~20 mmHg) a 50ºC hasta que cesó la destilación del disolvente. El residuo obtenido se disolvió en 300 ml de 10 % de HCl y 500 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó. La capa orgánica se separó, se diluyó con 700 ml de una solución de NaHCO3 acuosa saturada, y se agitó. La capa acuosa se separó se neutralizó con 10 % de HCl hasta pH 2 , y se sometió a extracción con 1 l de acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó al vacío (~20 mmHg) a 60ºC y se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (200 x 150 mm) con mezcla de hexano/acetato de etilo, Se recogieron fracciones con el producto diana, se evaporaron al vacío y se cristalizaron a partir de una mezcla de éter/hexano, 1:3 para dar el compuesto deseado (14 g) (58 mmol, 31 %) como cristales amarillos.
Preparación del intermedio 337c: 7-(acetiloxi)-2-metil-1-benzofuran-5-carboxilato de etilo
Se añadió acetato de sodio (15 g, 0,18 mol) bajo agitación enérgica a una solución de ácido
10 3-(etoxicarbonil)-4-(5-metil-2-furil)but-3-enoico (14 g, 58 mmol) en 150 ml de anhídrico acético. La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y se evaporó al vació (~20 mmHg) a 50ºC hasta que cesó la destilación del disolvente. El producto bruto se suspendió en 300 mo de diclorometano. La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con 250 ml de diclorometano. Las soluciones combinadas se lavaron con 350 ml de una solución de NaHCO3 acuosa saturada y se evaporó al vacío hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a cromatografía en una
15 capa de gel de sílice (250 x 150 mm) con mezcla de hexano/acetato de etilo (3:1) para dar el producto deseado (12,5 g) (47 mmol, 81 %) en forma de un sólido.
Preparación del intermedio 377d: 7-hidroxi-2-metil-1-benzofuran-5-carboxilato de etilo
7-(acetiloxi)-2-metil-1-benzofuran-5-carboxilato de etilo se disolvió en etanol absoluto (200 ml). Se añadió carbonato
20 potásico (18 g, 0,13 mol) . La mezcla de la reacción se agitó durante 3 horas a 60ºC y se diluyó con 200 ml de diclorometano. La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con 100 ml de diclorometano. Las soluciones combinadas se lavaron con 200 ml de 10 % de una solución acuosa de ácido cítrico y se evaporó al vacío hasta secarse. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de éter/hexano, 1:5 para dar el compuesto deseado (8,5 g) (38 mmol, 81 %) como un sólido crema. RMN 1H (DMSO-d6): δ 1,35 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 4,20 (qt, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,65 (s, 1H);
25 MS (APCI, pos): 221,1.
Ejemplo 337: 2-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-7-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-1-benzofuran-5-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 2,45 (s, 3 H) 3,06 (s, 3 H) 6,52 (d, J = 0,94 Hz, 1 H) 7,07 7,21 (m, 2 H) 7,47 -7,65 (m, 2 H) 7,84 -8,00 (m, 3 H) 8,10 (s, 1 H) 8,24 (d, J = 8,29 Hz, 1 H) 8,59 (s, 1 H); CLEM: m/z 30 = 437,0 (M+H)+.
Ejemplo 338: 2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-1-benzofuran-5-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,45 (s, 3 H) 3,06 (s, 3 H) 3,78 (s, 3 H) 6,52 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 6,84 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,08 -7,22 (m, 2 H) 7,28 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,83 -7,95 (m, 2 H) 7,97 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 9,65 (s, 1 H); CLEM: m/z = 426,0 (M+H)+.
Ejemplo 339: 7-{(4-[(dimetilamino)carbonil]fenoxi}-2-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-1-benzofuran-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 276, mediante tres etapas, a partir de 7-hidroxi-2-metilbenzofuran-5-carboxilato de etilo (337d). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,30 (s, 3 H)
10 2,46 (s, 3 H) 3,06 (d, J = 11,11 Hz, 6 H) 6,51 (s, 1 H) 7,01 -7,15 (m, 2 H) 7,38 -7,45 (m, 2 H) 7,46 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,48, 2,07 Hz, 1 H) 7,88 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,23 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,87 (s, 1 H); CLEM: m/z = 430,0 (M+H)+.
Ejemplo 340: 2-metil-7-[(1S)-1-metil-2-feniletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1-benzofuran-5-carboxamida
15 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 328, mediante dos etapas, a partir de 7-hidroxi-2-metilbenzofuran-5-carboxilato de etilo (337d). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,38 (d, J = 6,03 Hz, 3 H) 2,49 (s, 3 H) 2,91 (dd, J = 13,56, 6,97 Hz, 1 H) 3,23 (dd, J = 13,56, 6,03 Hz, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 4,78 -4,97 (m, 1 H)6,39(d,J =0,94Hz, 1 H) 6,84 (d,J =2,26Hz, 1 H)7,16 -7,24(m,1 H) 7,26 -7,31 (m,5 H) 7,33 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 8,98 (s, 1 H); CLEM: m/z = 390,0 (M+H)+.
20 Ejemplo 341: 4-(4-(dimetilcarbamoil)-3-fluorofenoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzofuran-6-carboxamida
Cs2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) se añadió a una solución de 4-hidroxi-benzofuran-6-carboxilato de etilo (8a) (0,256 g, 1,24 mmol) y 2,4-difluoro-N,N-dimetilbenzamida (0,287 g, 1,55 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 120ºC durante 8 horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. Gota a gota se añadieron 1-metil-1H-pirazol-3-amina
25 (0,21 g, 2,11 mmol) y después HATU (0,71 g, 1,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 1 hora y después se filtró. La purificación mediante HPLC dió un sólido (200 mg, rendimiento del 39 %) como el producto esperado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1 H)
8,22 (s, 1 H) 8.16 (m, 1H) 7,62 -7,36 (s, 1 H) 7,60 -7,61 (m, 1 H) 7,39 -7,43 (m, 1 H) 7,08 -7,11 (m, 1 H) 6,95 -6,97 (m, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 6,59 -6,60 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 2,99 (s, 3 H) 2.88 (m, 3 H). CLEM para C22H19FN4O4 m/z 423,10 (M+H)+.
Ejemplo 342: 4-(4-(dimetilcarbamoil)-3-fluorofenoxi)-N-(5-metilpiridin-2-il)benzofuran-6-carboxamida
5
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 341, a partir de 4-hidroxi-benzofuran-6-carboxilato de etilo (8a) (0,26 g, 1,24 mmol), 2,4-difluoro-N,N-dimetilbenzamida (0,287 g, 1,55 mmol), y 2-amin-5-metil piridina (0,228 g, 2,11 mmol) (a excepción de que el acoplamiento de amida se llevó a cabo a 75ºC durante cuatro horas) para dar un sólido (81 mg, rendimiento del 15 %) como el producto esperado. RMN 1H (400 10 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 8,22 -8,23 (m, 1 H) 8,18 -8,19 (m, 1H) 8,06 -8,08 (d, 1 H) 7.67 (m, 1 H)
7.64 (m, 1H) 7,39 -7,44 (t, 1 H) 7,09 -7,12 (m, 1 H) 6,95 -6,97 (m, 1 H) 6.90 (m, 1 H) 3,00 (s, 3 H) 2.88 (m, 3 H) 2,28 (s, 3 H). CLEM para C24H20FN3O4 m/z 434,10 (M+H)+.
Ejemplo 343: 4-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzofuran-6-carboxamida
15 Cs2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) se añadió a una solución de 4-hidroxibenzofuran-6-carboxilato de etilo (8a) (0,27 g, 1,24 mmol) y 1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (0,22 g, 1,26 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 120ºC durante 8 horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. Gota a gota se añadieron 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0,18 g, 1,85 mmol) y HATU (0,7 g, 1,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 1 hora y después se filtró. La purificación mediante HPLC dió un sólido (103 mg, rendimiento del 21 %) como el producto esperado. RMN 1H (400
20 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1 H) 8,24 -8,26 (m, 1 H) 8,17 -8,19 (m, 1 H) 7,92 -7,97 (m, 2 H) 7,65 -7,67 (m, 1 H) 7,60 -7,61 (m, 2 H) 7,25 -7,29 (m, 1 H) 6,87 -6,88 (m, 1 H) 6.58 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 2,58 (m, 3 H). CLEM para C20H17N3O5S m/z 412,10 (M+H).
Ejemplo 344: 6-isopropoxi-N-(5-metilpiridin-2-il)benzofuran-4-carboxamida
25 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de 2-amino-5-metil piridina y de 6-isopropoxibenzofuran-4-carboxilato (344a) para dar un sólido blanco (28 mg, rendimiento del 37 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,77(s,1H)8,29(d,J =8,56Hz,1H)8,04(d,J=2,52Hz,1H)7,65(d,J=2,27Hz,1H)7,58(dd,J= 8,31, 2,27 Hz, 1 H) 7,34 (d, J = 2,01 Hz, 1H) 7,21 --7,23 (m, 2 H) 4,55 -4,64 (m, 1 H) 2,30 (s, 3H) 1.37 (d, J = 6,04 Hz, 6 H); CLEM para C18H18N2O3 m/z 311,10 (M+H)+.
30
Preparación del intermedio 344a: 6-but-2-iniloxibenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,24 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 4,59 --4,66 (m, 'H), 3,98 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,04 Hz, 6 H); CLEM para C13H14O4 m/z 235,10 (M+H)+
Ejemplo 345: 2-bromo-6-isopropoxi-N-(5-metilpiridin-2-il)benzofuran-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de 2-amino-5-metil piridina y de 2-bromo-6-isopropoxibenzofuran-4-carboxilato (345a) para dar un sólido blanquecino (1,45 mg, rendimiento del 53
10 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 7,60 (dd, J = 8,44, 1,89 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,16 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 4,57 --4,64 (m, 1 H) 2,34 (s, 3 H) 1,38 (d, J = 6,04 Hz, 6 H); CLEM para C18H17FN2O3 m/z 389,00 (M+H)+.
Preparación del intermedio 345a: 2-bromo-6-isopropoxibenzofuran-4-carboxilato de metilo
15 Una mezcla de 6-sopropoxibenzofuran-4-carboxilato de metilo (344a)(2,17 g, 9,25 mmol) y NBS (4,12 g, 23,1 mmol) en 50 ml de CHCl3 se calentó a 60 °C durante 5 horas, seguido por la adición de otro lote de NBS (2,50 g, 14,0 mmol). Después de agitar durante 1,2 horas, y la reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromoatografía en columna BIotage eluyendo con CHCl3 para dar un aceite amarillo (2,52 g, rendimiento del 87 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,22 (s, 1 H) 7,18 (d, J = 2,01 Hz, 1H) 4,56 --4,64 (m, 1 H), 3,97 (s, 3H), 1,37 (d, J
20 = 6,04 Hz, 6 H); CLEM para C13H13O4 m/z 312,0 (M+H)+.
Ejemplo 346: 6-isopropoxi-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-(prop-1-en-2-il)benzofuran-4-carboxamida
Una solución de 2-bromo-6-isopropoxi-N-(5-metilpiridin-2-il)benzofuran-4-carboxamida (263 mg, 0,68 mmol), ácido isopropenilborónico (58,4 mg, 0,68 mmol), Pd(PPh3)Cl2 (23,9 mg, 0,034 mmol) y Na2CO3 acuoso (1,0 M en H2O, 1,36 25 ml) en 1,4 ml de CH3CN se calentó en un reactor de microondas a 150ºC durante 5 minutos. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna Biotage, dando un sólido amarillo claro (102 mg, rendimiento del 43 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,07 (s, 1 H) 8,30 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 7,96 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J = 8,56, 2,27 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 5,76 (s, 1 H) 5,17 (s, 1H) 4,53 --4,59 (m, 1 H) 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 3 H) 1,36 (d, J = 6,04 Hz, 6 H); CLEM para C21H22N2O3 m/z 351,10
30 (M+H)+.
Ejemplo 347: 6-isopropoxi-N-(5-metilpiridin-2-il)-2-fenilbenzofuran-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 346, RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,82 (s, 1 H) 8,32 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 2,27 Hz, 1 1H) 7,85-7,89 (m, 2 H) 7,59 (dd, J = 8,56, 2,27 Hz, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,45 (t, J = 7,55 Hz, 2 H) 7,36 (t, J = 7,30 Hz, 1 H) 7,32 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 7,24 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 4,58 --4,65 (m, 1 H) 2,31 (s, 3H) 1.39 (d, J = 6,04 Hz, 6 H); CLEM para C24H22N2O3 m/z 387,10 (M+H)+.
Ejemplo 348: 6-isopropoxi-2-isopropil-N-(5-metilpiridin-2-il)benzofuran-4-carboxamida
Una solución de 6-isopropoxi-N-(5-metilpiridin-2-il)benzofuran-4-carboxamida (118 mg, 0,34 mmol) en 10 ml de MeOH
10 se pasó a través de H-cubo ( 10 bar de H2, 15 °C, 5 % de Pd/C) a una velocidad de 1,0 ml)min. La solución recogida se concentró posteriormente para dar una goma amarilla clara (65 mg 54 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1 H) 8,31 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 7,60 (dd, J = 8,44, 2,14 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 6,84 (s, 1H) 4,56 --4,63 (m, 1 H), 3,04-3,13 (m, 1 H), 2,34 (s, 3H), 1,37 (m, 12 H); CLEM para C21H24N2O3 m/z 353,20 (M+H)+.
15 Ejemplo 349: 2-(acetidin-1-carbonil)-6-isopropoxi-N-(5-metilpiridin-2-il)benzofuran-4-carboxamida
Un vial para microondas de 0,5-2,0 ml se cargó con 2-bromo-6-isopropoxi-N-(5-metilpiridin-2-il)benzofuran-4-carboxamida (156 mg, 0,40 mmol), Paladaciclo d eHerrmann (20 mg, 0,02 mmol), Mo(CO)6 (106 mg, 0,40 mmol), acetidina( 80 µl, 1,2 mmol), DBU (180 ml, 1,2 mmol) y THF seco 20 (1,0 ml). El vial se selló inmediatamente y se irradió con microondas a 150ºC durante 15 minutos. Después de enfriar, la reacción se concentró, y el residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna Biotage, primero eluyendo con EtOAc y después con 5 % de MeOH/CHCl3, dando un sólido blanco (62 mg, 39 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s, 1 H) 8,26 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,59 (dd, J = 8,31, 2,27 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 2,01 Hz, 1 H) 7,19 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 4,59 --4,67 (m, 3 H), 4,27 (t, J = 7,43 Hz, 2 H) 2,39 -2,48 (m, 2 H),
25 2,33 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,04 Hz, 6 H); CLEM para C22H23N3O4 m/z 394,20 (M+H)+.
Los ejemplos 350 y 351 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 252, mediante dos etapas, a partir de 4-hidroxi-3-metil-1-benzotiofen-6-carboxilato de etilo (350d).
Preparación del intermedio 350a: 4-metiltiofen-2-carbaldehído
5
10
15
20
25
30
35
A una solución de 3-metiltiofeno(75 g, 0,762 mol) en éter (750 ml) se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (1,6 M en hexano, 500 mL). La mezcla se agitó durante 1,5 hora a temperatura ambiente. DMF (73 g, 1 mol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche, se vertió en cloruro amónico saturado (1 l), se extrajo con éter ( 1 l). La capa etérea se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó en una capa de gel de sílice (300 x 150 mm) con mezcla de haxano/acetato de etilo, 5:1 como eluyente). Fracciones con el producto diana se recogieron y se evaporaron al vacío para dar 88 g (0,7 mol, 91 % ) de una mezcla del producto deseado y 3-metiltiofen-3-carbaldehído en proporción 4:1 como un líquido incoloro.
Preparación del intermedio 350b: Ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(4-metiltien-2-il)but-3-enóico
Etilato de sodio (71 g, 1,05 mol) se añadió con agitación enérgica a una solución de 4-metiltiofen-2-carbaldehído (88 g, pureza del 80 %, 0,56 mol) y succinato de dietilo (183 g, 1,05 mol) en etanol (1 l). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y se evaporó al vació (~20 mmHg) a 50ºC hasta que cesó la destilación del disolvente. El residuo obtenido se disolvió en 500 ml fr HCl 10 % y 500 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó. La capa orgánica se separó, se diluyó con 1 l de una solución de NaHCO3 acuosa saturada, y se agitó. La capa acuosa se separó se neutralizó con 10 % de HCl hasta pH 2 , y se sometió a extracción con 1 l de acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó al vacío (~20 mmHg) a 60ºC y se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (300 x 150 mm) con mezcla de hexano/acetato de etilo, 1:1 como eluyente). Fracciones con el producto diana se recogieron y se evaporaron al vacío para dar 61 g del producto deseado (0,24 mol, 43 %) como cristales amarillos.
Preparación del intermedio 350c: 4-(acetiloxi)-3-metil-1-benzotiofen-6-carboxilato de etilo
Se añadió acetato de sodio (90 g, 1,08 mol) bajo agitación enérgica a una solución de ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(4-metiltien-2-il)but-3-enoico (61 g, 0,24 mol) en 700 ml de anhídrico acético. La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y se evaporó al vació (~20 mmHg) a 50ºC hasta que cesó la destilación del disolvente. El producto bruto se suspendió en 500 mo de diclorometano. La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con 250 ml de diclorometano. Las soluciones combinadas se lavaron con 350 ml de una solución de NaHCO3 acuosa saturada y se evaporó al vacío hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (250 x 150 mm) con mezcla de hexano/acetato de etilo (3:1) para dar el producto deseado (38,5 g) (140 mmol, 58 %) en forma de un sólido.
Preparación del intermedio 350d: 4-hidroxi-3-metil-1-benzotiofen-5-carboxilato de etilo
4-(acetiloxi)-3-metil-1-benzatiofen-5-carboxilato de etilo se disolvió en etanol absoluto (500 ml). Se añadió carbonato potásico (35 g, 0,25 mol) . La mezcla de la reacción se agitó durante 3 horas a 60ºC y se diluyó con 200 ml de diclorometano. La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con 100 ml de diclorometano. Las soluciones combinadas se lavaron con 200 ml de 10 % de una solución acuosa de ácido cítrico y se evaporó al vacío hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (150 x 100 mm) con mezcla de hexano/acetato de etilo (2:1) para dar el producto deseado (19,5 g) (82 mmol, 60 %) como un sólido crema. RMN 1H (DMSO-d6): δ 1,35 (t,3H), 2,60 (s, 3H), 4,20 (qt, 2H), 7,29 (m, 1 H), 7,35 (s, 1H), 7,95 (s, 1 H); MS (APCI, pos): 237,1.
Ejemplo 350: 3-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-1-benzotiofen-6-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 2,44 (s, 3 H) 3,06 (s, 3 H) 7,00 -7,16 (m, 2 H) 7,21 (d, J = 0,94 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J = 8,57, 2,17 Hz, 1 H) 7,85 -7,99 (m, 2 H) 8,06 (s, 1 H) 8,29 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,35 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 9,27 (s, 1 H); CLEM: m/z = 453,0 (M+H)+.
Ejemplo 351: 3-metil-N-(9-metilpiridin-1H-pirazol-3-il)-4-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-benzotiofen-6-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,44 (d, J = 0,94 Hz, 3 H) 3,05 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 6,87 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,01 -7,16 (m, 2 H) 7,19 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,80 -7,98 (m,
10 2 H) 8,36 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 9,87 (s, 1 H); CLEM: m/z = 442,0 (M+H)+.
Los ejemplos 352 y 353 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 276, mediante tres etapas, a partir de 4-hidroxi-3-metil-1-benzotiofen-6-carboxilato de etilo (350d).
Ejemplo 352: 4-{(4-[(dimetilamin)carbonil]fenoxi}-3-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1-benzotiofen-6-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,47 (s, 3 H) 3,06 (s, 6 H) 3,70 (s, 3 H) 6,80 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 6,94 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,34 -7,50 (m, 3 H) 8,16 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 9,33 (s, 1 H); CLEM: m/z = 435,0 (M+H)+.
Ejemplo 353: 4-{(4-[(dimetilamin)carbonil]fenoxi}-3-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-1-benzotiofen-6-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 2,49 (s, 3 H) 3,08 (s a, 6 H) 6,93 -7,02 (m, 2 H) 7,18 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,35 -7,46 (m, 3 H) 7,62 (dd, J = 8,48, 2,26 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 9,09 (s, 1 H); CLEM: m/z = 446,0 (M+H)+.
5
10
15
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25
30
Ejemplo 354: 3-metil-4-[(1S)-1-metil-2-feniletoxi]-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1-benzotiofen-6-carboxamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 328, mediante dos etapas, a partir de 4-hidroxi-3-metil-1-benzotiofen-6-carboxilato de etilo (350d). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,38 (d, J = 6,03 Hz, 3 H) 2,58 (d, J = 1,13 Hz, 3 H) 2,96 (dd, J = 13,75, 6,22 Hz 1 H) 3,17 (dd, J = 13,75, 6,03 Hz, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 4,81 -5,01 (m, 1 H) 6,86 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,13 -7,24 (m, 1 H) 7,25 -7,37 (m, 6 H) 7,84 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 8,99 (s, 1 H); CLEM: m/z = 406,0 (M+H)+.
Ejemplo 355: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida
Se añadió cloruro dimetilalumínico (15,5 mmol) 15,5 ml de 1 M en hexanos ) a una solución de 2-amin-5-picolina (1,67 g, 15,5 mmol) en dicloroetano (10 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, se mantuvo 30 minutos a temperatura ambiente, después se enfrió a 0ºC y se trató con éster etílico de ácido 4-(4-metansulfonil-fenoxi)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (0,58 g, producto bruto de la etapa anterior) en dicloroetano (5ml). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se mantuvo a temperatura ambiente durante 8 horas. La reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de MeOH ( 2ml) a 0ºC, seguido de un tampón fosfato 1 M acuoso hasta pH6 (10 ml), después acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa orgánica seguido de la evaporación que dio el producto bruto (1,1, g). Esto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-20 % de MeOH/CHCl3) para dar 0,35 g (59 %) de ácido 4-(4-metansulfonil-fenoxi)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,85 (s, 1 H), 8,69 (s, 1H), 8,22(d, J = 8,8, 2H), 8,10 (d, J = 8,6, 1 H), 8,03 (d, J = 5,5, 1 H), 7,94 (d, J = 8,8, 2H), 7,76 (d, J = 1,3, 1H), 7,67 (dd, J = 9,0, 2,0, 1H), 7,38 (d, J = 5,5, 1H), 7,26 (d, J = 8,8, 2H), 3,21 (s, 3H0, 2,28 (s, 3H). CLEM para C22H18N2O4S2 m/z 439 (M+H)+. Anal. Calcd. para C22H16N2O4 S C, 60,26; H, 4,14; N, 6,39; Hallado: C, 60,58; H, 4,23; N, 6,22.
Preparación del intermedio 355a: Ácido 3-(etoxicarbonil)-4-tien-2-ilbut-3-enoico
Etilato de sodio (41,4 g, 0,61 mol) se añadió con agitación enérgica a una solución de triofen-2-carbaldehído (57 g, 0,51 mol) y succinato de dietilo (176 g, 1,01 mol) en etanol (1 l). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y se evaporó al vació (~20 mmHg) a 50ºC hasta que cesó la destilación del disolvente. El residuo obtenido se disolvió en 500 ml fr HCl 10 % y 500 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó. La capa orgánica se separó, se diluyó con 200 ml de una solución de NaHCO3 acuosa saturada, y se agitó. La capa acuosa se separó se neutralizó con 10 % de HCl hasta pH 2 , y se sometió a extracción con 1 l de acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó al vacío (~20 mmHg) a 60ºC y se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (300 x 150 mm) con mezcla de hexano/acetato de etilo, 1:1 como eluyente). Fracciones con el producto diana se recogieron y se evaporaron al vacío para dar 60 g (0,25 mol, 49 %) de ácido 3-(etoxicarbonil)-4-tien-2-ilbut-3-enoico como un aceite marrón claro.
Preparación del intermedio 355b: Éster metílico de ácido 4-(4-benciloxicarbonil-3-fluoro-fenoxi)-1,-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico
Se añadió acetato de sodio (30 g, 0,36 mol) bajo agitación enérgica a una solución de ácido
5 3-(etoxicarbonil)-4-tien-2-ilbut-3-enoico (60 g, 0,25 mol) en 250 ml de anhídrico acético. La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y se evaporó al vació (~20 mmHg) a 50ºC hasta que cesó la destilación del disolvente. El producto bruto se suspendió en 500 mo de diclorometano. La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con 250 ml de diclorometano. Las soluciones combinadas se lavaron con 350 ml de una solución de NaHCO3 acuosa saturada y se evaporó al vacío hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a cromatografía en una capa de
10 gel de sílice (250 x 150 mm) con mezcla de haxano/acetato de etilo, 3:2 como eluyente para dar 21 g (79 mmol, 32 %) del compuesto éster etílico de ácido 4-(acetiloxi)-1-benzo-tiofen-6-carboxílico como un sólido gris.
Preparación del intermedio 355c: Éster metílico de ácido 4-hidroxi-1-benzotiofen-6-carboxílico
4-(acetiloxi)-1-benzotiofen-6-carboxilato se disolvió en etanol absoluto (200 ml). Se añadió carbonato potásico (14 g,
15 0,1 mol) . La mezcla de la reacción se agitó durante 3 horas a 60ºC y se diluyó con 200 ml de diclorometano. La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con 100 ml de diclorometano. Las soluciones combinadas se lavaron con 200 ml de 10 % de una solución acuosa de ácido cítrico y se evaporó al vacío hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (150 x 100 mm) con mezcla de haxano/acetato de etilo, 2:2 como eluyente para dar 6,5 g (29 mmol, 37 %) de 4-hidroxi-1-benzotiofen-6-carboxilato de etilo como un
20 sólido crema.
Preparación del intermedio 355d: Éster etílico de ácido 4-(4-metansulfonil-fenoxi)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
Éster etílico de ácido 4-hidroxi-1-benzotiofen-6-carboxílico (300 mg, 1,35 mmol) en dimetilacetamida (6,8 m se trató con carbonato de cesio (0,44 g, 1,35 mmol) y 4-fluorofenilmetansulfonamida (0,23 g, 1,35 mmol y se calentó a 100 ºC
25 durante 3 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con 500 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado 3x10 . La evaporación dio 0,58 g de éster etílico de ácido 4-(4-metansulfonil-fenoxi)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico. CLEM para C18H17O5S2 m/z 377 (M+H)+
Ejemplo 356: 4-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzo-[b]-tiofen-6-carboxamida
5
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15
20
25
30
Cs2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) se añadió a una solución de 4-hidroxibenzo[b]tiofen-6-carboxilato de etilo (0,275 g, 1,24 mmol) y 1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (0,22 g, 1,26 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 120ºC durante 8 horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. Gota a gota se añadieron 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0,18 g, 1,85 mmol) y HATU (0,7 g, 1,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 1 hora y después se filtró. La purificación mediante HPLC dió un sólido (127 mg, rendimiento del 24 %) como el producto esperado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1 H) 8,57 -8,63 (m, 1 H) 8,01 -8,07 (m, 1 H) 7,94-7,96 ( m 2 H) 7,73 (m, 1 H) 7.61 (m, 1 H) 7,38 -7,41 (m, 1 H) 7,25 -7,27 (m, 2 H) 6.60 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H), 3,22 (s, 3 H). CLEM para C20H3^N3O4S2 m/z 428,10 (M+H)+
Ejemplo 357: 4-(4-(dimetilcarbamoil)-3-fluorofenoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzo[b]tiofen-6-carboxamida
Cs2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) se añadió a una solución de 4-hidroxibenzo[b]tiofen-6-carboxilato de etilo (0,275 g, 1,24 mmol) y 2,4-difluoro-N,N-dimetilbenzamida (0,234 g, 1,26 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 120ºC durante 10 horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. Gota a gota se añadieron 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0,18 g, 1,85 mmol) y HATU (0,7 g, 1,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 1 hora y después se filtró. La purificación mediante HPLC dió un sólido (200 mg, rendimiento del 38 %) como el producto esperado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1 H) 8.59 (m, 1 H) 8.00 (m, 1H) 7,61 -7,68 (m, 2 H) 7,39 -7,43 (m, 2 H) 7,08 -7,11 (m, 1 H) 6,92 -6,95 (m, 1 H) 6,60 (s, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,00 (s, 3 H) 2.88 (m, 3 H). CLEM para C22H19FN4O3 m/z 439,10 (M+H)+.
Ejemplo 358: 4-(4-(dimetilcarbamoil)-3-fluorofenoxi)-N-(5-metilpiridin-2-il)benzo[b]tiofen-6-carboxamida
Cs2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) se añadió a una solución de 4-hidroxibenzo[b]tiofen-6-carboxilato de etilo (0,275 g, 1,24 mmol) y 2,4-difluoro-N,N-dimetilbenzamida (0,286 g, 1,55 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 120ºC durante 8 horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. 2-amino-5-metilpiridina (0,228 g, 2,11 mmol) y después HATU (0,7 g, 1,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante cuatro horad y después se filtró. La purificación mediante HPLC dió un sólido (57 mg, rendimiento del 10 %) como el producto esperado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 8.22 (m, 1H) 8,07 -8,09 (d, 1H) 8,01 -8,02 (d, 1 H) 7.69 (m, 1 H) 7,65 -7,68 (m, 1 H) 7,39 -7,43 (m, 2 H) 7,08 -7,11 (m, 1 H) 6,93 -6,95 (m, 1 H) 2,99 (s, 3 H) 2.87 (m, 3 H) 2,28 (s, 3 H). CLEM para C24H20FN3O3 m/z 450,10 (M+H)+.
Ejemplo 359: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida
Se añadió cloruro dimetilalumínico (16,1 mmol) 16,1 ml de 1 M en hexanos ) a una solución de 2-amin-5-picolina (1,74g, 16,1 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante un período de 1 hora, después se reenfrió a 0ºC y se trató con éster etílico de ácido 4-(4-metansulfonil-fenoxi)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (0,63 g, producto bruto de la etapa anterior) en
5
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dicloroetano (5ml) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se mantuvo a temperatura ambiente durante 8 horas. La reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de MeOH (2 ml) a 0ºC, seguido de un tampón fosfato 1 M acuoso hasta pH6 (10 ml), después se añadió acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa orgánica seguido de la evaporación que dio el producto bruto (0.80g). La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (0-20 % de MeOH-CHCl3) dio 0,30g (68 %) de producto ácido 4-(4-metansulfonil-fenoxi)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-carbxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida CLEM para C23H20N2O4S2 m/z 453 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,3, 1H), 8,08 (d, J = 8,3, 1 H), 7,93 (d, J = 8,8, 2H), 7,74 (d, J = 1,2, 2H), 7,67 (dd, J = 8,6, 2,0, 1 H), 7,22 (d, J = 8,8, 2H), 7,09 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,59 (d, J = 1,0, 3H), 2,28 (s, 3H). Anal. Calcd. para C23H20N2O4S2: C, 61,04; H, 4,45; N, 6,19; Hallado: C, 61,01; H, 4,47; N, 5,96.
Preparación del intermedio 359a: Ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(5-metil-2-tienil)but-3-enóico
1
Etilato de sodio (6,5 g, 95 mmol) se añadió con agitación enérgica a una solución de ácido 5-metiltiofen-2-carbaldehído (10 g, 79 mmol) y succinato de dietilo (27,6 g, 158 mmol) en etanol (300 ml). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y se evaporó al vació (~20 mmHg) a 50ºC hasta que cesó la destilación del disolvente. El residuo obtenido se disolvió en 200 ml de 10 % de HCl y 500 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó. La capa orgánica se separó, se diluyó con 200 ml de una solución de NaHCO3 acuosa saturada, y se agitó. La capa acuosa se separó se neutralizó con 10 % de HCl hasta pH 2 , y se sometió a extracción con 400 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó al vacío (~20 mmHg) a 60ºC y se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (200 x 150 mm) con mezcla de hexano/acetato de etilo, 1:1 como eluyente). Fracciones que contienen el producto diana se recogieron y se evaporaron al vacío para dar 12,3 g (48 mmol, 61 %) de ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(5-metil-2-tienil)but-3-enoico como un aceite marrón claro.
Preparación del intermedio 359b: Éster etílico de ácido 4-acetiloxi-2-metil-1-benzotiofen-6-carboxílico
Se añadió acetato de sodio (10 g, 120 mmol) bajo agitación enérgica a una solución de ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(5-metil-2-tienil)but-3-enoico (12,3 g, 48 mmol) en 100 ml de anhídrico acético. La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y se evaporó al vació (~20 mmHg) a 70ºC hasta que cesó la destilación del disolvente. El producto bruto se suspendió en 250 mo de diclorometano. La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con 100 ml de diclorometano. Las soluciones combinadas se lavaron con 200 ml de una solución de NaHCO3 acuosa saturada y se evaporó al vacío hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (150 x 100 mm) con mezcla de haxano/acetato de etilo, 3:2 como eluyente para dar 8,2 g (29 mmol, 61 %) del compuesto éster etílico de ácido 4-(acetiloxi)-2-metil-1-benzo-tiofen-6-carboxílico como un sólido amarillo.
Preparación del intermedio 359c: Éster etílico de ácido 4-hidroxi-2-metil-1-benzotiofen-6-carboxílico
4-(acetiloxi)-2-metil-1-benzotiofen-6-carboxilato de etilo se disolvió en etanol absoluto (200 ml). Se añadió carbonato potásico (7 g, 50 mmol) . La mezcla de la reacción se agitó durante 3 horas a 60ºC y se diluyó con 200 ml de diclorometano. La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con 100 ml de diclorometano. Las soluciones combinadas se lavaron con 200 ml de 10 % de una solución acuosa de ácido cítrico y se evaporó al vacío hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (150 x 100 mm) con mezcla de haxano/acetato de etilo, 2:2 como eluyente para dar 5,5 g (23 mmol, 79 %) de éster etílico de ácido 4-hidroxi-2-metil-1-benzotiofen-6-carboxílico como un sólido crema.
Preparación del intermedio 359d: Éster etílico de ácido 4-(4-metansulfonil-fenoxi)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-carboxílico
5
Se trató éster etílico de ácido 4-hidroxi-2-metil-1-benzotiofen-6-carboxílico (300 mg, 1,27 mmol) en dimetilacetamida (6,36 ml, 0,2 M) con carbonato de cesio (0,41 g, 1,27 mmol) y 4-fluorofenilmetansulfonamida (0,22 g, 1,27 mmol y se calentó a 100 ºC durante 3 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3x10 ml). La evaporación dio 0,63 g de éster etílico de ácido
10 4-(4-metansulfonil-fenoxi)-2-metil-benzo[b]tiofen-6-carboxílico. CLEM para C19H19O5 S2m/z 391 (M+H)+
Ejemplo 360: 4-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzo[b]tiofen-6-carboxamida
Cs2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) se añadió a una solución de 4-hidroxibenzo[b]tiofen-6-carboxilato de etilo (0,293 g, 1,24 mmol) y 1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (0,22 g, 1,26 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 120ºC durante 8
15 horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. Gota a gota se añadieron 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0,18 g, 1,85 mmol) y HATU (0,7 g, 1,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 1 hora y después se filtró. La purificación mediante HPLC dió un sólido (107 mg, rendimiento del 20 %) como el producto esperado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,91 (s, 1 H) 8,51 (s, 1 H) 7,92 -7,94 (m, 2 H) 7.71 (m, 1 H) 7,60 -7,61 (m, 1 H) 7,20 -7,23 (m, 2 H) 7,08 -7,10 (m, 1 H) 6,58 -6,59 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 2,58 (m, 3 H). CLEM para C21H19N3O4S2 m/z 442,10
20 (M+H)+.
Ejemplo 361: 4-(4-(dimetilcarbamoil)-3-fluorofenoxi)-2-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)benzo[b]tiofen-6-carboxamida
Cs2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) se añadió a una solución de 4-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-carboxilato de etilo (0,275
25 g, 1,16 mmol) y 2,4-difluoro-N,N-dimetilbenzamida (0,269 g, 1,45 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 120ºC durante 8 horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. 2-amino-5-metilpiridina (0,214 g, 2 mmol) y HATU (0,67 g, 1,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante cuatro horad y después se filtró. La purificación mediante HPLC dió un sólido (92 mg, rendimiento del 17 %) como el producto esperado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,79 (s, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 8.21 (m, 1H) 8,06 -8,08 (d, 1 H) 7.68 (m, 1 H) 7,64 -7,67 (m, 1H) 7,37 -7,41 (t, 1 H) 7,12
30 (s, 1 H) 7,02 -7,06 (m, 1 H) 6,87 -6,90 (m, 1 H) 2,99 (s, 3 H) 2,87 (s, 3 H) 2,59 -2,60 (m, 3 H) 2,28 (s, 1 H). CLEM para C25H22FN3O3S m/z 464,10 (M+H+).
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Ejemplo 362: 4-(4-(dimetilcarbamoil)-3-fluorofenoxi)-2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzo[b]tiofen-6-carboxamida
Cs2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) se añadió a una solución de 4-hidroxi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-carboxilato de etilo (0,275 g, 1,16 mmol) y 2,4-difluoro-N,N-dimetilbenzamida (0,269 g, 1,45 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 120ºC durante 8 horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. 1-metil-1-H-pirazol-3-amina (0,19 g, 1,98 mmol) y HATU (0,664 g, 1,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 1 hora y después se filtró. La purificación mediante HPLC dió un sólido (100 mg, rendimiento del 19 %) como el producto esperado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3OD) δ 8,27 (s, 1 H) 7.54 (m, 1 H) 7.48 (m, 1H) 7,34 -7,38 (t, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 6,82 -6,89 (m, 2 H) 6,59 -6,60 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,09 (s, 3 H) 2.97 (m, 3 H) 2.58 (m, 3 H). CLEM para C23H21FN4O3S m/z 453,10 (M+H+).
Ejemplo 363: Ácido 4-(4-metanosulfonil-fenoxi)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida
Éster etílico de ácido 7-hidroxi-benzo[b]tiofen-5-carboxílico (295 mg, 1,33 mmol) en dimetilacetamida (6,5ml) se trató con carbonato de cesio (0,43 g, 1,33 mmol), y 4-fluorofenilmetansulfonamida (0,23 g, 1,33 mmol), y se calentó a 100 ºC durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (3x10 ml). La evaporación dio 0,56 g de éster etílico de ácido 4-(4-metansulfonil-fenoxi)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (6). CLEM para C18H17FN2O5 m/z 377 (M+H)+. Se añadió cloruro dimetilalumínico (7,5 mmol) 7,5 ml de 1 M en hexanos ) a una solución de 2-amin-3-picolina (0,81 g, 7,50 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se mantuvo 30 minutos a temperatura ambiente, después se volvió a enfriar a 0ºC y se trató con éster etílico de ácido 4-(4-metansulfonil-fenoxi)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (0,56 g, producto bruto de la etapa anterior) en dicloroetano (5ml). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se mantuvo a temperatura ambiente durante 8 horas. La reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de metanol ( 2ml) a 0ºC, seguido de un tampón fosfato 1 M acuoso hasta pH6 (10 ml), después acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa orgánica seguido de la evaporación que dio el producto bruto (0,89 g). Esto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 0-20 % de MeOH/CHCl3 para dar 0,26 g (45 %) de ácido 7-(4-metansulfonil-fenoxi)-benzo[b]tiofen-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida (7). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,86 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,3, 1 H), 8,22 (d, J = 1,8, 1 H), 8,09 (d, J = 8,6, 1 H), 7,96 (dt, J = 8,8, 2,0, 2H), 7,95 (d, J = 5,8, 1 H), 7,77 (d, J = 1,0, 1 H), 7,69 (d, J = 5,3, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,8, 2,3, 1 H), 7,32 (dt, J = 8,8, 2,0, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). CLEM para C22H18N2O4S2 m/z 439 (M+H)+. Anal. Calcd. para C22H18N2O4 S C, 60,26; H, 4,14; N, 6,39; Hallado: C, 60,13; H, 4,08; N, 6,32.
Preparación del intermedio 363a: Ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(2-tienil)but-3-enoico
Se añadio etilato de sodio (36,3 g, 0,53 mol) con agitación enérgica a una solución de 3-tiofencarboxicarbaldehído (50 g, 0,44 mol) y succinato de dietilo (116 g, 0,66 mol) en etanol (1 l). La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 8 horas y se evaporó al vació (~20 mmHg) a 50ºC hasta que cesó la destilación del disolvente. El residuo obtenido se disolvió en 500 ml de 10 % de HCl y 500 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó. La capa orgánica se separó, se diluyó en 500 ml de una solución acuosa saturade de NaHCO3, y la capa acuosa se agitó. Después se separó, se neutralizó con 10 % de HCl hasta pH 2 , y se sometió a extracción con 1 l de acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó al vacío (~20 mmHg) a 60ºC y se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (200 x 150 mm) con mezcla de hexano/acetato de etilo,, Fracciones 1:1' con el producto diana se recogieron y se evaporaron al vacío para dar 61 g (0,25 mol, 57 %) de ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(2-metil-2-tienil)but-3-enoico como un aceite marrón claro.
Preparación del intermedio 363b: 7-acetoxi-1-benzotiofen-5-carboxilato de etilo
5
Se añadió acetato de sodio (40 g, 0,48 mol) bajo agitación enérgica a una solución de ácido 3-(etoxicarbonil)-4-(2-tienil)but-3-enoico (61 g, 0,25 mol) en 250 ml de anhídrico acético. La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 2 horas y se evaporó al vació (~20 mmHg) a 50ºC hasta que cesó la destilación del disolvente. El producto bruto se suspendió en 500 mo de diclorometano. La suspensión se filtró. El precipitado se lavó
10 con 200 ml de diclorometano. Las soluciones combinadas se lavaron con 200 ml de una solución de NaHCO3 acuosa saturada y se evaporó al vacío hasta secarse. El producto crudo obtenido se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (200 x 150 mm) con mezcla de haxano/acetato de etilo, 3:2 como eluyente para dar 31 g (0,12 mol, 46 %) de 7-acetoxi-1-benzotiofen-5-carboxilato de etilo como un sólido amarillo.
Preparación del intermedio 363c: 7-hidroxi-1-benzotiofen-5-carboxilato de etilo
7-(acetoxo)-1-benzatiofen-5-carboxilato de etilo se disolvió en etanol absoluto (500 ml). Se añadió carbonato potásico (21 g, 0,15 mol) . La mezcla de la reacción se agitó durante 3 horas a 60ºC y se diluyó con 500 ml de diclorometano. La suspensión se filtró. El precipitado se lavó con 200 ml de diclorometano. Las soluciones combinadas se lavaron con 200 ml de 10 % de una solución acuosa de ácido cítrico y se evaporó al vacío hasta secarse. El producto crudo
20 obtenido se sometió a cromatografía en una capa de gel de sílice (200 x 150 mm; con mezcla de hexano/acetato de etilo, 2:1)para dar 16,5 g (63 mmol, 63 %) del compuesto 7-hidroxi-1-benzotiofen-5-carboxilato de etilo como un sólido rojo-marrón. CLEM para C11H11SO3 m/z 223 (M+H)+
Ejemplo 364: 7-(4-(metilsulfonil)fenoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzo-[b]-tiofen-5-carboxamida
25 Cs2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) se añadió a una solución de 7-hidroxibenzo[b]tiofen-5-carboxilato de etilo (0,275 g, 1,24 mmol) y 1-fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (0,22 g, 1,26 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 120ºC durante 8 horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. Gota a gota se añadieron 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0,21 g, 2,17 mmol) y después HATU (0,71 g, 1,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 1 hora y después se filtró. La purificación mediante HPLC dió un sólido (6 mg, rendimiento del 1 %) como el producto esperado. RMN 1H
30 (400 MHz, CDCl3OD) δ 8,38 (s, 1 H) 7,96 -7,99 (m, 2 H) 7,73 -7,76 (m, 1 H) 7,58 -7,61 (m, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,23 -7,28 (m, 2 H) 6,60 (s, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 3,13 (s, 3 H). CLEM para C20H17N3O4S2 m/z 428,10 (M+H)+.
Ejemplo 365: 7-(4-(dimetilcarbamoil)-3-fluorofenoxi)-N-(5-metilpiridin-2-il)benzo[b]tiofen-5-carboxamida
Cs2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) se añadió a una solución de 7-hidroxibenzo[b]tiofen-5-carboxilato de etilo (0,275 g, 1,24 mmol) y 2,4-difluoro-N,N-dimetilbenzamida (0,286 g, 1,55 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 120ºC durante 8 5 horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. 2-amino-5-metilpiridina (0,228 g, 2,11 mmol) y después HATU (0,7 g, 1,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante cuatro horad y después se filtró. La purificación mediante HPLC dió un sólido (56 mg, rendimiento del 10 %) como el producto esperado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1 H) 8.51 (m, 1 H) 8,23 (s, 1H) 8,07 -8,09 (d, 1H) 7,93 -7,94 (m, 1 H) 7,67 -7,70 (m, 3H) 7,41 -7,46 (t, 1 H) 7,15 -7,17 (m, 1 H) 7,00 -7,03 (m, 1 H) 3,00 (s, 3 H) 2.88 (m, 3 H) 2,29 (s, 3 H). CLEM para C24H20FN3O3 m/z 450,10 10 (M+H)+.
Ejemplo 366: 7-(4-(dimetilcarbamoil)-3-fluorofenoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzo[b]tiofen-6-carboxamida
Cs2CO3 (0,806 g, 2,47 mmol) se añadió a una solución de 7-hidroxibenzo[b]tiofen-5-carboxilato de etilo (0,275 g, 1,24 mmol) y 2,4-difluoro-N,N-dimetilbenzamida (0,286 g, 1,55 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 120ºC durante 8
15 horas y después se enfrió a la temperatura ambiente. Gota a gota se añadieron 1-metil-1H-pirazol-3-amina (0,21 g, 2,17 mmol) y después HATU (0,71 g, 1,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 1 hora y después se filtró. La purificación mediante HPLC dió un sólido (100 mg, rendimiento del 19 %) como el producto esperado. DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1 H) 8.46 (m, 1H) 7,91 -7,93 (d, 1 H) 7.67 (m, 1 H) 7,65 -7,66 (m, 1 H) 7,60 -7,61 (m, 1H) 7,41 -7,45 (t, 1 H) 7,14 -7,17 (m, 1 H) 6,99 -7,01 (m, 1 H) 6.59 (m, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,00 (s, 3 H) 2.88 (m, 3 H).
20 Ejemplo 367: N-(5-metilpiridin-2-il)-7-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1,3-benzofuran-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 252, mediante dos etapas, a partir de 7-hidrobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo (367e). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,30 (s, 3 H) 3,06 (s, 3 H) 7,12 -7,22 (m, 2 H) 7,58 (dd, J = 8,48, 2,26 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,88 -7,98 (m, 2 H) 8,09 (d, J =
25 2,26 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,23 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,26 (d, J = 1,32Hz, 1 H); CLEM: m/z = 424,40 (M+H)+.
Preparación del intermedio 367a: 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehído
A una suspensión enérgicamente agitada de 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrobenzaldehído (47,0 g, 238 mmol) en EtOAc (450 ml) a temperatura ambiente, cloruro de aluminio anhídrico (38,1 g, 286 mmol) se añadió en una porción. Después 5
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se añadió piridina (77 ml, 954 mmol) gota a gota a 45-50ºC durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 2 horas y se dejó enfriar a 60ºC. La mezcla de la reacción se vertió con precaución en una mezcla de hielo/HCl concentrado (265 ml). Después de agitar a 50 °C durante 1 minutos, la mezcla de la reacciónse enfrió a 0ºC. El precipitado formado se separó por filtración, lavó con agua, y se secó al vacío para dar el compuesto deseado (29,4 g, 161 mmol, rendimiento del 67,3 %).
Preparación del intermedio 367b: Ácido 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoico
Se añadió una solución de clorito sódico(47,6 g, 526 mmol) en agua (350 ml) gota a gota a una solución de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehído (68,8 g, 376 mmol) y dihidrogenofosfato de sodio (45,1 g, 376 mmol) en mezcla de DMSO/H2O (375 ml/150ml) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió en un embudo de separación que contiene una solución de 5 % de NaHCO3 (500ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La capa acuosa se acidificó después con HCl concentrado hasta un pH ~1 y se extrajo con éter (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml) , se secaron con Na2SO4, y se secaron al vacío para dar el ácido deseado (70,3 g, 353 mmol, rendimiento del 94 %).
Preparación del intermedio 367c: 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoato de metilo
Se añadió cloruro de tionilo (6,07 ml, 83 mmol) gota a gota a una solución agitada de ácido 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoico (14,4 g, 72,3 mmol) en MeOH (70 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de agua y se secó al vacío para dar el éster deseado (11,0 g, 51,6 mmol, rendimiento del 71,4 %).
Preparación del intermedio 367d: Hidrocloruro de 3-amin-4,5-dihidroxibenzoato de metilo
A una solución agitada de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoato (11,9 g, 55,8 mmol) en EtOH (200 ml), se añadieron HCl 4M en dioxano (13,96 ml, 55,8 mmol) y 10 % de paladio sobre carbón (4,0 g, 3,76 mmol). La mezcla de la reacción se hidrogenizó a presión atmosférica de H2 durante 3 horas (monitorizado por TLC). La mezcla resultante se filtró y se concentró. El residuo se trituró con éter (100 ml). El precipitado se filtró y se secó al vacío para dar el producto amino como la sal hidrocloruro (12,0 g, 54,6 mmol, rendimiento del 98 %).
Preparación del intermedio 367e: 7-dihidroxi--1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo
A tortoformato de trietil agitado (35,0 ml, 210 mmol) se añadió clorhidrato de 3-amino-4,5-dihidroxibenzoato de metilo 28,7 mmol). La suspensión agitada se sometió a reflujo durante 20 minutos (hasta que una solución clara se forme), se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en hexano (200 ml). El precipitado formado se separó por filtración y se secó al vacío para proporcionar el benzoxazo deseado (4,26 g, 22,05 mmol, rendimiento del 77 %) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,90 (a. s., 1H), 8,79 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3H).
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Los ejemplos 368 y 369 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 252, mediante dos etapas, a partir de 7-hidroxi-2-metilbenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo (368e).
Preparación del intermedio 368a: 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehído
A una suspensión enérgicamente agitada de 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrobenzaldehído (47,0 g, 238 mmol) en EtOAc (450 ml) a temperatura ambiente, cloruro de aluminio anhídrico (38,1 g, 286 mmol) se añadió en una porción. Después se añadió piridina (77 ml, 954 mmol) gota a gota a 45-50ºC durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 2 horas y se dejó enfriar a 60ºC. La mezcla de la reacción se vertió con precaución en una mezcla de hielo/HCl concentrado (265 ml). Después de agitar a 50 °C durante 1 minutos, la mezcla de la reacciónse enfrió a 0ºC. El precipitado formado se separó por filtración, lavó con agua, y se secó al vacío para dar el compuesto deseado (29,4 g, 161 mmol, rendimiento del 67,3 %).
Preparación del intermedio 368b: Ácido 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoico
Una solución de clorito sódico(47,6 g, 526 mmol) en agua (350 ml) gota a gota a una solución de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehído (68,8 g, 376 mmol) y dihidrogenofosfato de sodio (45,1 g, 376 mmol) en mezcla de DMSO/H2O (375 ml/150ml) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió en un embudo de separación que contiene una solución de 5 % de NaHCO3 (500ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La capa acuosa se acidificó después con HCl concentrado hasta un pH ~1 y se extrajo con éter (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml) , se secaron con Na2SO4, y se secaron al vacío para dar el ácido deseado (70,3 g, 353 mmol, rendimiento del 94 %).
Preparación del intermedio 368c: 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoato de metilo
Se añadió cloruro de tionilo (6,07 ml, 83 mmol) gota a gota a una solución agitada de ácido 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoico (14,4 g, 72,3 mmol) en MeOH (70 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 3 horas y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de agua y se secó al vacío para dar el éster deseado (11,0 g, 51,6 mmol, rendimiento del 71,4 %).
Preparación del intermedio 368d: Hidrocloruro de 3-amin-4,5-dihidroxibenzoato de metilo
A una solución agitada de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoato (11,9 g, 55,8 mmol) en EtOH (200ml) se añadió HCl 4M en dioxano (13,96 ml, 55,8 mmol) y 10 % de paladio sobre carbón (4,0 g, 3,76 mmol). La mezcla de la reacción se hidrogenizó a presión atmosférica de H2 durante 3 horas (monitorizado por TLC). La mezcla resultante se filtró y se concentró. El residuo se trituró con éter (100 ml). El precipitado se filtró y se secó al vacío para dar el producto amino como la sal hidrocloruro (12,0 g, 54,6 mmol, rendimiento del 98 %).
Preparación del intermedio 36e: 7-hidroxi-2-metil-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metilo
A l ortoacetato de trietil agitado (35,0 ml, 190 mmol) se añadió clorhidrato de 3-amino-4,5-dihidroxibenzoato de metilo -86,00 g, 27,3 mmol). La suspensión agitada se sometió a reflujo durante 20 minutos y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hexano (200 ml). El precipitado formado se separó por filtración y se secó al vacío para proporcionar el benzoxazol deseado (4,98 g, 24,04 mmol, rendimiento del 88 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (a. s., 1H), 7,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
Ejemplo 368: 2-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
10 RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,65 (s, 3 H) 3,07 (s, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 6,79 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,08 7,22 (m, 2 H) 7,29 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,88 -7,98 (m, 2 H) 8,01 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 8,83 (s, 1 H); CLEM: m/z = 427,40 (M+H)+.
Ejemplo 369: 2-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-7-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-1,3-benzoxazol-5-carboxamida
15 RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 2,66 (s, 3 H) 3,07 (s, 3 H) 7,11 -7,22 (m, 2 H) 7,60 (dd, J = 8,48, 2,26 Hz, 1 H) 7,70 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,87 -8,01 (m, 2 H) 8,08 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 8,28 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 9,29 (s, 1 H); CLEM: m/z = 438,40 (M+H)+.
Ejemplo 370: 7-{(4-[(dimetilamin)carbonil]fenoxi}-2-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-1,3-benzoxazol-6-carboxamida
20 El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 276, mediante tres etapas, a partir de 7-hidroxi-2-metilbenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metilo (368e). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,33 (s, 3H)2,65-2,67(s,3H)3,03(s,3H)3,11(s,3H)7,05(d,J =8,67Hz,2H)7,41(d,J =8,67Hz,2H)7,53(d,J =1,32 Hz,1H)7,65(dd,J =8,57,2,17Hz,1H)7,99(d,J=1,32Hz,1H)8,12(d,J=2,17Hz,1H)8,17(d,J =8,57Hz,1H) 9,04 (s, 1 H); CLEM: m/z = 431,40 (M+H)+.
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Ejemplo 371: N-(5-metilpiridin-2-il)-4-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1,3-benzotiazol-6-carboxamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 252, mediante dos etapas, a partir de 4-hidrobenzo[d]tiazol-5-carboxilato de metilo (371e). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 3,06 (s, 3 H) 7,07 -7,22 (m, 2 H) 7,59 (dd, J = 8,48, 2,45 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 7,86 -8,01 (m, 2 H) 8,11 (s, 1 H) 8,24 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,44 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 8,70 (s, 1 H) 9,11 (s, 1 H); CLEM: m/z = 440,20 (M+H)+.
Preparación del intermedio 371a: 3-metoxi-4nitrobenzoato de metilo
A una solución de ácido 3-hidroxi-4-nitrobenzoico (203 g, 1,109 mol) y K2CO3 (345 g, 2,496 mol) en DMF (3000 ml) se
10 añadió gota a gota Cu(OAc)3 (400 g, 2,817 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La TLC (EtOAx: éter de petróleo 1:4) mostró que la reacción había finalizado. La mayor parte del disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (2 l). Después la mezcla se extrajo con EtOAc (2l x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 l x 3), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el éster deseado (172 g, 73,5 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400
15 MHz, CDCl3) δ 7,848-7,827 (d, 2H), 7,759 (s, 1H), 7,705-7,681 (d, 1 H), 4,018 (s, 3H), 3,969 (s, 3H).
Preparación del intermedio 371b: 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo
A una solución de 3-metoxi-4nitrobenzoato de metilo (172 g, 0,815 mol) en metanol ( 2l) se añadión Ni Raney (60 g) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en H2 durante 24 horas. La TLC (EtOAc éter de
20 petróleo 1:3) mostró que la reacción había finalizado. La mezcla de la reacción se filtró a través de un lecho de Celite y la torta de filtro se lavó con metanol (100 mlx 5). El filtrado se concentró al vacío para dar la amina deseada (128 g). 86,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,383-7,349 (dd, 1H), 7,268 (d, 1H), 6,633-6,605 (d, 1H), 5,617 (s, 2H), 3,782 (s, 3H), 3,740 (s, 3H).
Preparación del intermedio 371c: 2-amino-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de metilo
25
A una solución de 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo (307 g, 1,696 mol) en metanol anhidro (4 l) se añadió una mezcla íntima de KSCN (1640 g, 16,9 mol) y CuSO4 anhidro(1350 g, 8,44 mol) en una porción. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 4 horas. La TLC (EtoAc/éter de petróleo 1:4) mostró que la reacción había finalizado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con agua. La solución se calentó hasta ebullición hasta que se formó una
30 solución ligeramente transparente. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se mantuvo durante 1 día. Se formó un sólido amarillo oscuro , que se recogió por filtración para proporcionar el producto deseado (338 g, 84 %) en forma de un sólido de color amarillo oscuro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,000-8,200 (dd, 2H), 8,052 (s, 1H), 7,435 (s, 1H), 3,927 (s, 3H), 3,827 (s, 3H).
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Preparación del intermedio 371d: 4-metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 2-amino-4-metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de metilo (100 g, 0,42 mol) en DMF (1 l) se añadió gota a gota nitrito de isoamil (108 g, 0,92 mol) a 65ºC. Después la mezcla resultante se agitó a 65ºC durante 20 minutos. La TLC (EtOAc/éter de petróleo 1:4) mostró que la reacción había finalizado. Después de enfriar a temperatura ambiente, La mezcla se vertió en agua helada (1 l). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (1 l x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 l x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc/éter de petróleo 1:50 a 1:!0) para dar el producto 822g 23 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,050 (s, 1 H), 8,285-8,281 (d, 1 H), 7,592-7,587 (d, 1H), 4,110 (s, 3H), 3,965 (s, 3H).
Preparación del intermedio 371e: 4-hidroxi-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de metilo
Se añadió gota a gota a una solución agitada de -4-metoxi-1,3-benzotiazol-6-carboxilato de metilo (20,0 g, 0,0897 mol) en CH2Cl2 anhidro (300 ml) BBr3 (112,5 g, 0,448 mol) a -78ºC. después la mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 3 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (EtOAc/éter de petróleo 1:4) mostró que la reacción había finalizado. La mezcla de la reacción se concentró al vacío y se añadió metanol (100 ml) gota a gota al residuo. Despuñes la mezcla se concetró al vacío otra vez. El residuo se lavó con agua y se recristalizó a partir de metanol para dar el producto deseado (12 g, 64 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,671 (s, 1H), 9,437 (s, 1H), 8,252,-8,248 (s, 1H), 7,488,-7,484 (s, 1H), 3,898 (s, 3H).
Ejemplo 372: 4-[4-(Metilsulfonil)fenoxi]-N-piridin-2-il-1,3-benzotiazol-6-carboxamida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 252, mediante dos etapas, a partir de 4-hidrobenzo[d]tiazol-5-carboxilato de metilo (371e). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,000-9,500 (dd, 1 H), 9,135 (s, 1 H), 8,524-8,490 (m, 2H), 8,299 (br, 1H), 7,979-7,896 (m, 3H), 7,786 (s, 1H), 7,212-7,190 (m, 3H), 3,071 (s, 3H). 426,1 426,1.
Ejemplo 373: Se añadió ácido 6-Metoxi-2-metil-1H-benzoimidazol-4-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida
HATU (431 mg, 1,13 mmol) a una solución de ácido 6-metoxi-2-metil-1H-benzoiidazol-4-carboxílico (350 mg, 1,0 mmol), 2-amin-5-picolina (134 mg, 1,24 mmol), y DIEA (0,359 ml, 2,06 mmol) en DMF(5 ml) mientras se agita a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla se procesó con agua y se extrajo en cloroformo; la capa orgánica se lavó con MgSO4, se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sñilice ultrarrápida (ISCO) eluyendo con CHCl3, MeOH
(95:5) para obtener 85 mg de un producto sólido marrón claro con un rendimiento del 27 % RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,68 (s, 1 H) 12,41 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 7,68 (dd, J = 8,56, 1,76 Hz, 1 H)
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7,51 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,23 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 3,85 (s, 3 H) 2,61 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H). CLEM para C16H16FN4O2 m/z 297 (M+H)+.
Preparación del intermedio 373a: 1-(1,1-Dietoxi-etil)-6-metoxi-2-metil-1N-benzoimidazol-4-carbonitrilo
Una mezcla de 2-3-diamino-5-metoxibenzonitrilo (Ref: US 6,387,938 B1 8,7 mmol) en ortoacetato de trietilo (16,5 ml, 87,3 mmol) se agitó a 120ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad para obtener 2,55 g de un aceite coloreado oscuro. El producto se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. CLEM para C16H21N3O3 m/z 304,2 (M+H)+.
Preparación del intermedio 373b: Ácido 6-Metoxi-2-metiyl-1N-benzoimidazol-4-carboxílico
Una mezcla de 1-(1,1-dietoxi-etil)-6-metoxi-2-metil-1H-benzoimidazol-4-carbonitrilo (2,5 g 8,2 mmol), dietilenglicol (5 ml) y solución acuosa 6N de KOH (2,5 ml) se agitó a 150°C durante 16 horas. La mezcla se vertió en aguahelada (15 ml) y se lavó con acetato de etilo (3 x 100 ml). Después, la capa acuosa se ajustó hasta un pH de 7-6 con una solución acuosa de HCl 6 N. La mezcla resultante se lavó con EtOac y la capa acuosa se concentró hasta un volumen de 1' ml. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa paraobtener 350 mg de una goma pegajosa coloreada oscura. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,98 (as, 1 H) 7,55 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H) 4,20 sa, 1 H) 3,9 (s, 3H), 2,77 (s, 3H). CLEM para C16H21N3O3 m/z 205 (M+H)-.
Ejemplo 374: Ácido 5-(2-cloro-benciloxi)-2,2-dimetil-croman-7-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida y Ejemplo
375: Ácido 7-(2-cloro-benciloxi)-2,2-dimetil-croman-7-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de cloruro de dimetilaluminio (1,0M en hexanos, 2,9 ml, 2,9 mmol), 5-metil-2-aminopiridina (314 mg, 2,9 mmol), y una mezcla de éster metílico de ácido 5-(2-cloro-benciloxi)-2,2-dimetil-chroman-7-carboxílico y ésteter metílico de ácido (2-cloro-benciloiy)-2,2-dimetil-croman-5-carboxílico La purificación mediante cromatografía de fase inversa dio ácido 5-(2-cloro-benciloxi)-2,2-dimetil-croman-7-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)amida (374) (11 mg, rendimiento del 10 %) y ácido7-(2-cloro-benciloxi)-2,2-dimetil-croman-5-carboxílic o(5-metil-piridin-2-il)amida (375) como un sólido blanco (25 mg, rendimiento del 23 %).
Ejemplo 374: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 12,26 (a. s., 1 H) 8,81 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,99 -8,08 (m, 2 H) 7,58 (dd, J = 6,95, 2,40 Hz, 1 H) 7,38 -7,44 (m, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,28 -7,32 (m, 2 H) 7,23 (s, 1 H) 5,30 (s, 2 H) 2,77 (t, J = 6,82 Hz, 2 H) 2,44 (s, 3 H) 1,81 (t, J = 6,82 Hz, 2 H) 1,34 (s, 6 H); ); CLEM para C25H25ClN2O3 m/z 436,90 (M+H)+; Anal. Calcd. para C25H25ClN2O3• 1,29 de TFA: C, 56,72; H, 4,54; N, 4,89; Hallado: C, 56,68; H, 4,53; N, 4,89.
Ejemplo 375: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 12,27 (s, 1 H) 8,80 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 8,00 -8,09 (m, 2 H) 7,57 (dd, J = 7,45, 1,64 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J = 7,58, 1,52 Hz, 1 H) 7,23 -7,32 (m, 2 H) 6,95 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 6,61 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 5,20 (s, 2 H) 2,92 (t, J = 6,69 Hz, 2 H) 2,45 (s, 3 H) 1,77 (t, J = 6,69 Hz, 2 H) 1,36 (s, 6 H); CLEM para C25H25ClN2O3 m/z 436,90 (M+H)+; Anal. Calcd. para C25H25ClN2O3• 1,30 de TFA: C, 56,65; H, 4,53; N, 4,79; Hallado: C, 56,51; H, 4,43; N, 4,89.
Preparación del intermedio 374a: Éster metílico de ácido 3-hidroxi-5-(3-metil-buti-2-eniloxi)benzoico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1a, a partir de 3,5-dihidroxibenzoato (11,3 g, 67 mmol), se añadió carbonato potásico (18,5 g, 134 mmol), y 1-bromo-3-metil-but-2-eno (10 g, 67 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 20 % de EtOAc en hexanos, dando un sólido amarillo claro (3,41 g, rendimiento del 20 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,17 -7,20 (m, 1 H) 7,12 -7,17 (m, 1 H) 6,63 (t, J = 2,27 Hz, 1 H) 5,41 -5,51 (m, 1 H) 5,50 (s, 1H) 4.53 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 3.91 (m, 3 H) 1,80 (s, 3 H) 1,69 (s, 3 H); CLEM para C13H16O4 m/z 237,10 (M+H)+
Preparación del intermedio 374b: Éste metílico de ácido 3-(2-Cloro-benciloxi)-5-(3-metil-but-2-eniloxi)-benzoico
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito para el intermedio 1a, a partir de carbonato potásico (1,25 g, 9,06 mmol), bromuro de 2-clorobencilo (0,59 ml, 4,53 mmol), y éster metílico de ácido 3-hidroxi-5-(3-metil-but-2-eniloxi)benzoico (374a) (1,07 g, 4,53 mmol). La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con 5 % de EtOAc en hexanos dio un aceite incoloro (1,60 g, rendimiento del 100 %).
15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 -7,61 (m, 1 H) 7,37 -7,45 (m, 1 H) 7,30 (dd, J = 3,92, 2,40 Hz, 2 H) 7,27 -7,29 (m, 1 H) 7,24 (dd, J = 2,27, 1,26 Hz, 1 H) 6,76 (t, J = 2,40 Hz, 1 H) 5,49 (tt, J = 6,82, 1,39 Hz, 1 H) 5,15 -5,23 (m, 3 H) 4,54 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) 3,92 (s, 3H), 1,81 (s, 3 H) 1,73 -1,79 (m, 3 H); CLEM para C20H21FO4 m/z 383,00 (M+Na)+
- 20
- Preparación del intermedio 374c: Mezcla 5-(2-cloro-benciloxi)-2,2-dimetil-croman-7-carboxílico 7-(2-cloro-benciloxi)-2,2-dimetil-croman-5-carboxílico y de éster éster metílico metílico de de ácido ácido
- 1
Se añadió montarillonita K10 (404 MG) a una solución de éster metílico del ácido 3-(2-cloro-benciloxi)-5-(3-metil-but-2-eniloxi)benzoico ((374b) (304 mg, 0,84 mmol) en CCl4 (3 ml). La suspensión se
25 agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida con 5 % de EtOAc en hexanos,para dar una mezcla de éster metílico de ácido 5-(2-cloro-benciloxi)-2,2-dimetil-croman-7-carboxílico y material de partida como aceite incoloro (104 mg) que se usó en la siguiente etapa como tal. CLEM para C20H21ClO4 m/z 383,00 (M+Na)+
Ejemplo 376: 2-metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-7-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-3-oxoisoindolin-5-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
A una solución de 5-metilpiridin-2-amina (144 mg, 1,33 mmol) en DCE a 0ºC se añadió Al(CH3)2 Cl gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos seguido de la adición de 2-metil-6-(4-metilsulfonil)fenoxi)--3-oxoisoindolin-5-carboxilato de metilo. Después de agitar la reacción a mperatura ambiente durante 14 horas, se diluyó con CH2CL2 y se inactivó con tartrato de potasio sodio tetrahidratado (20 % p/p) (1 ml) lentamente. La solución se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró. La muestra bruta se introdujo en una columna de gel de sílice y se eluyó con 5-10 % MeOH/CHCl3 para dar el producto (40 mg, rendimiento del 85 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 2,33 (s, 3 H) 3,10 (s, 3 H) 3,19 -3,33 (m, 3H)4,40(s,2H) 7,19(d,J =8,67 Hz, 2H)7,53-7,66(m, 1H)7,82(s,1H) 7,97(d,J = 8,67Hz, 2 H)8,10 -8,17 (m, 1 H) 8,19 (s, 2 H) 8,81 (s, 1 H); CL-EM (ESI+) m/z 452,00 (M+H)+.
Preparación del intermedio 376a: 5-(alilozi)isoftalato de dimetilo
A una mezcla de 5-hidroxi-isoftalato de dimetilo (10 g, 47,577 mmol), Cs2CO3 (31 g, 95,2mmol) en DMF se añadió bromuro de alilo (4,83 ml, 57,1 mmol). Después de agitar la mezcla durante 14 horas, la reacción se trató con agua, se extrajo con EtOAc (2 x). El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se fltró y se evaporó para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (12 g, rendimiento del 100 %). Se usó el producto bruto sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 3,94 (s, 6 H) 4,56 -4,71 (m, 2 H) 5,33 (dd, J = 10,46, 1,41 Hz, 1 H) 5,39 -5,53 (m, 1 H) 5,96 -6,17 (m, 1 H) 7,76 (d, J = 1,32 Hz, 2 H) 8,28 (t, J = 1,41 Hz, 1 H); CL-EM: (ESI)+ m/z = 251,00 (M+1)+.
Preparación del intermedio 376b: 4-alil-5-hidroxiisoftalato de dimetilo
Una solución de 5-(aliloxi)isoftalato de dimetilo (1,5 g, 5,994 mmol) en N,N-dimetilalanina (15 ml) se calentó a 200°C durante 14 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 0,5 N, salmuera, y se secó sobre Na2SO4, .El disolvente se evaporó a presión reducida, El producto deseado se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice usando EtOAc/Hex (10-25 %) para conseguir el compuesto deseado (750 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm3,82(d,J =6,22Hz,2H)3,92(d,J =5,84Hz,6H)5,02-5,11(m,1H)5,10-5,17(m,1H) 5,81 (s, 1 H) 5,90 -6,13 (m, 1 H) 7,70 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 1,51 Hz, 1 H); CL-EM (ESI+) m/z = 251,00 (M+H)+.
Preparación del intermedio 376c: 4-alil-5-(4-metilsulfonil)fenoxi)isoftalato de dimetilo
Una mezcla de 4-alil-5-hidroxiisoftalato de dimetilo (2,0 g, 7,99 mmol), 4-fluorofenil metilsulfona (2,1 g, 12 mmol), Cs2CO3 (5,2 g, 16 mmol) y Cul (400 mg, 2,1 mmol) en DMF (20 ml) se calentó hasta 100ºC durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, ( 20 ml x 2). se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente eluyó con EtOAc en hexanos (10/90 a 30/90) para dar el compuesto del título (2,5 g, 78 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,83 (dd, J = 6,69, 1,60 Hz, 2 H) 3,03 -3,16 (m, 3 H) 3,93 (d, 6 H) 6,14 -6,34 (m, 1 H) 6,63 (dd, J = 16,11, 1,60 Hz, 1 H) 6,88 -6,98 (m, 1 H) 6,97 -7,09 (m, 2 H) 7,79 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,87 -8,01 (m, 2 H) 8,29 (d, J = 1,70 Hz, 1 H); CL-EM (ESI+) m/z = 405,00 (M+H)+.
Preparación del intermedio 376d: 5-(4-metilsulfonil)fenoxi)4-(prop-1-enil)isoftalato de dimetilo
A una solución de 4-alil-54(4-(metilsulfonil)fenoxi]isoftalato de dimetilo (3,0 g, 8,814 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) se añadibis)Acetonitrilo-paladio (0) (229 mg, 0,881 mmol). La mezcla se sometió a reflujo en N2durante 14 horas.
5 Después de la retirada del disolvente, el material bruto se introdujo en una columna de gel de sílice y eluyó con EtOAc en hexanos (1E/90 a 30/70), para dar el compuesto del título (2,65 g, 88 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN1H (300 MHz, J = 6,69, 1,79 Hz, 3 H) 3,04 -3,18 (m, 3 H) 3,93 (d, 1 H) 6,22 (dd, J = 16,01, 6,78 Hz, 1 H) 6,62 (dd, J = 16,01, 1,70 Hz, 1 H) 6,94 -7,09 (m, 2 H) 7,77 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,85 -8,00 (m, 2 H) 8,28 (d, J = 1,70 Hz, 1 H);
Preparación del intermedio 376e: 4-formil-5-(4-metilsulfonil)-fenoxi-isoftalato de dimeitilo
10
Una solución de 5-(4-metilsulfonil)-4-(prop-1-enil)isoftalato de dimetilo (2,6 g, 7,8 mmol) en CH2Cl2 y metanol se enfrió hasta -78 °C y se trató con ozono hasta que la solución tuvo un aspecto azul (20 min). Se introdujeron burbujas de nitrógeno a través de la solución hasta que desapareció el color azul. Se añadió dimetilsulfuro (1,0 ml) y el baño frío se eliminó, permitiendo que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente durante la noche. La
15 concentración de la solución al vacío proporcionó un aceite, que seintrodujo en una columna de gel de sílice y eluyó con 10-30 % en hexanos, dando el compuesto del título (2,5 g 98 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 3,08 (c, 3 H) 3,95 (dd, 6 H) 7,08 -7,16 (m, 2 H) 7,98 (c, J = 2,07 Hz, 2 H) 7,99 8,03 (m, 1 H) 8,33 -8,39 (m, 1 H) 10,46 (s, 1 H); CL-EM (ESI+) m/z = 393,00 (M+H)+.
Preparación del intermedio 376f: 2-metil-7-(4-(metilsulfonil)fenoxi-3-oxoisoindol-5-carboxilato de metilo
20
Un tubo sellado se cargó con una solución de 4-formil-5-(4-(metilsulfonil)fenoxi-isoftalato de dimetilo (210 mg, 0,535 mmol) en MeOH y aminometano clorhidrato (72,3 mg, 1,07 mmol). Después de agitar la reacción a mperatura ambiente durante 2 horas, NaCNBH3 (84,1 mg, 1,34 mmol) . Después, la mezcla se agitó a 65ºC durante 14 horas. El disolvente se evaporó y sustituyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera (·x), se secó con MgSO4,
25 y se concentró. La muestra bruta se introdujo en una columna de gel de sílice y se eluyó con 5-10 % MeOH/CHCl3 para 1H
dar el producto deseado (100 mg, rendimiento del 50 %) como un sólido blanco. RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 3,09 (s, 3 H) 3,21 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 4,36 (s, 2 H) 7,07 -7,21 (m, 2 H) 7,84 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,90 -8,03 (m, 2 H) 8,37 (d, J = 1,13 Hz, 1 H); CL-EM (ESI+) m/z = 376,00 (M+H)+.
Los ejemplos 377-388 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 376 a partir de los
30 aminoheterociclos y aminas primarias adecuadas. Para los Ejemplos 377 y 378 se usó bromuro de bencilo en lugar de fluorofenlsulfona.
Ejemplo 377: 7-(Benciloxi)-2-ciclopropil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-oxoisoindolin-5-carboxamida
Ejemplo 378: 7-(benciloxi)-2-ciclopropil-N-(5-metilpiridin-2-il)-3-oxoindoondoilne.
Ejemplo 379: 2-Etil-N-(5-metilpiridin-2-il)-7-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-3-oxoisoindolin-5-carboxamida
Ejemplo 380: 2-Etil-N-(1-meti-1H-pirazol-3-il)-7-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-3-oxoisoindolin-5-carboxamida
Ejemplo 381: 2-Isobutil-N-(5-metilpiridin-2-il)-7-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-3-oxoisoindolin-5-carboxamida
Ejemplo 382: 2-isobutil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-3-oxoisoindolin-5-carboxamida
Ejemplo 383: 2-Isopropil-N-(5-metilpiridin-2-il)-7-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-3-oxoisoindolin-5-carboxamida
Ejemplo 384: 2-isopropil-N-(1-meti-1H-pirazol-3-il)-7-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-3-oxoisoindolin-5-carboxamida
Ejemplo 385: 2-cilopropil-N-(5-metilpiridin-2-il)-7-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-3-oxoisoindolin-5-carboxamida
Ejemplo 386: 2-cilopropil-N-(1-meti-1H-pirazol-3-il)-7-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-3-oxoisoindolin-5-carboxamida
Ejemplo 387: 2-(2-(metoximetil)-N-(5-metilpiridin-2-il)-7-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-3-oxoindolin-6-carboxamida
Ejemplo 388: 2-(2-(metoximetil)-N-(1-metil-1H-piazol-3-il)-7-[4-(metilsulfonil)-fenoxy]-3-oxoindolin10 6-carboxamida
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z
- 377
- 402,5 C23 H22 N4 03 RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,78-1,05 (m, 4 H) 2,88 3,04 (m, J = 3,96 Hz, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 4,33 (s, 2 H) 5,21 (s, 2 H) 6,79 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,35 -7,50 (m, 5 H) 7,79 (s, 1H) 7.83 (d, J = 0,94 Hz, 1 H) 8,78 (s, 1 H) 403,00
- 378
- 413,5 C25 H23 N3 03 RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0,79-1,03 (m, 4 H) 2,33 (s, 3 H) 2,87 -3,09 (m, 1 H) 4,35 (s, 2 H) 5,23 (s, 2 H) 7,34 -7,50 (m, 5 H) 7,58 (dd, J = 8,38, 1,98 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,90 (d, J = 0,94 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,24 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,71 (s, 1 H) 414,00
- 379
- 465,5 C24 H23 N3 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,29 (t, 3 H) 2,32 (s, 3 H) 3,10 (s, 3 H) 3,72 (c, 2 H) 4,41 (s, 2 H) 7,20 (dd, 2 H) 7,59 (dd, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 7,97 (d, J = 9,04 Hz, 2 H) 8,09 -8,29 (m, 3 H) 8,68 (s, 1 H) 466,00
- 380
- 454,5 C22 H22 N4 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 1,29 (t, J = 7,25 Hz, 3 H) 3,10 (s, 3 H) 3,71 (c, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,41 (s, 2 H) 6,75 (s, 1 H) 7,19 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,29 (s, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 7,97 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 8,10 (s, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 455,00
- 381
- 493,6 C26 H27 N3 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,97 (d, J = 6,59 Hz, 6 H) 2,00 -2,15 (m, 1 H) 2,32 (s, 3 H) 3,10 (s, 3 H) 3,45 (d, J = 7,35 Hz, 2 H) 4,41 (s, 2 H) 7,12 -7,25 (m, 2 H) 7,57 (dd, J = 8,38, 2,17 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,92 -8,06 (m, 2 H) 8,14 (s, 1 H) 8,20 (t, J = 4,14 Hz, 2 H) 8,85 (s, 1 H) 494,00
- 382
- 482,6 C24 H26 N4 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,95 (d, J = 6,59 Hz, 6 H) 1,77 -1,99 (m, 2 H) 1,99 -2,16 (m, 1 H) 3,10 (s, 3 H) 3,45 (d, J = 7,54 Hz, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,40 (s, 2 H) 6,76 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,19 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 7,30 (d, J = 1,88 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,97 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 8,16 (s, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 483,00
- 383
- 479,6 C25 H25 N3 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,32 (d, J = 6,78 Hz, 6 H) 2,32 (s, 3 H) 3,10 (s, 3 H) 4,39 (s, 2 H) 4,62 -4,82 (m, J = 6,59 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 7,52 -7,65 (m, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 7,98 (d, J = 8,67 Hz, 2 H) 8,25 (s, 3 H) 8,72 (s, 1 H) 480,00
- 384
- 468,5 C23 H24 N4 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,31 (d, J = 6,78 Hz, 6 H) 3,10 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 4,39 (s, 2 H) 4,62 -4,80 (m, 1 H) 6,75 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,16 -7,25 (m, 2 H) 7,30 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,93 -8,04 (m, 2 H) 8,12 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 8,74 (s, 1 H) 469,00
- 385
- 477,5 C25 H23 N3 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0,82-1,04 (m, 4 H) 2,35 (s, 3 H) 2,87 -3,01 (m, 1 H) 3,10 (s, 3 H) 4,35 (s, 2 H) 7,13 -7,23 (m, 2 H) 7,68 (d, 1 H) 7,86 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,92 -8,03 (m, 2 H) 8,09 (s, 1 H) 8,23 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 8,34 (d, 1 H) 9,64 (s, 1 H) 478,00
- 386
- 466,5 C23 H22 N4 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0,83-1,02 (m, 4 H) 2,88 3,03 (m, 1 H) 3,10 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 4,35 (s, 2 H) 6,76 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,11 -7,22 (m, 2 H) 7,30 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 7,97 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 8,11 (s, 1 H) 8,84 (s, 1H) 467,00
- 387
- 495,6 C25 H25 N3 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,33 (s, 3 H) 3,10 (s, 3 H) 3,36 (s, 3 H) 3,61 -3,71 (m, 2 H) 3,82 (t, J = 4,90 Hz, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 7,11 -7,25 (m, 2 H) 7,59 (dd, J = 8,48, 2,26 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,92 -8,04 (m, 2 H) 8,15 (s, 1 H) 8,17 -8,28 (m, 2 H) 8,69 (s, 1 H) 496,00
- 388
- 484,5 C23 H24 N4 O6 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 3,10 (s, 3 H) 3,35 (s, 3 H) 3,57 -3,71 (m, 2 H) 3,78 -3,92 (m, 5 H) 4,55 (s, 2 H) 6,77 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,14 -7,24 (m, 2 H) 7,30 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 1,13 Hz, 1 H) 7,92 -8,04 (m, 2 H) 8,15 (s, 1 H) 8,79 (s, 1 H) 485,00
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Ejemplo 389: 2-isobutil-N-(1-metil-1N-pirazol-3-il)-5-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxami da
A una solución de aminometipirazol (338 mg, 3,48 mmol) en DCE a 0ºC se añadió gota a gota Al(CH3)2 (4,0 ml, 1,0M). Tras la adición, se eliminó el baño de hielo y la reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 2-isobutil-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilaro y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2Cl2,, se inactivó mediante la adición lenta de tartrato de sodio potasio tetrahidrato (20 % p/p) (1 ml) lentamente. La muestra se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía por gradiente en gel de sílice usando MeOH/CHCl3 (5/95 to 10/90),dando el producto deseado (105 mg, rendimiento del 85 %) como un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 0,98 (d, J = 6,59 Hz, 6 H) 1,97 -2,21 (m, 1 H) 2,98 (t, J = 6,50 Hz, 2 H) 3,08 (s, 3 H) 3,42 (d, J = 7,54 Hz, 2 H) 3,57 (t, J = 6,50 Hz, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 6,76 (d, J = 2,07 Hz, 1 H) 7,08 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 7,29 (d, J = 2,26 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 7,93 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 8,45 (s, 1 H) 8,94 (s, 1 H); MS (ESI): pos): 497.
Preparación del intermedio 389a: 4-alil-5-(benciloxi)isoftalato de dimetilo
A una mezcla de 4-alil-5-hidroxiisoftalato de dimetilo (5,05 g, 20,18 mmol) y Cs2CO3 (13 g, 40,1 mmol) en CH3CN (30 ml) se añadió bromuro de bencilo (3,6 ml), 30,27 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La solución se trató con agua, y se extrajo con EtOAc (2 x). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido blanco (6,5 g, rendimiento del 98 %). Se usó el producto bruto sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 3,85 (t, J = 6,78 Hz, 2 H) 3,89 -3,93 (m, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,93 -4,99 (m, 1 H) 4,99 -5,07 (m, 1 H) 5,16 (s, 2 H) 5,87 -6,11 (m, 1 H) 7,30 -7,38 (m, 1 H) 7,39 -7,55 (m, 4 H) 7,74 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 1,70 Hz, 1 H); MS (ESI): pos):341.
Preparación del intermedio 389b: 5-(benciloxi)-4(2-oxoetil)isoftalato de dimetilo
Una solución de 4-alil-5-(benciloxi)isoftalato (3,5 g, 10,28 mmol) en CH2Cl2 y metanol se enfrió hasta -78 °C y se trató con ozono hasta que la solución tuvo un aspecto azul (20 min).. Se introdujeron burbujas de nitrógeno a través de la solución hasta que desapareció el color azul. Se añadió dimetilsulfuro (1,0 ml) y el baño frío se eliminó, permitiendo que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente durante la noche. La concentración de la solución al vacío proporcionó un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluida con 10-30 % de EtOAc en hexanos, para dar el aldehído (3,0 g 98 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) δ ppm 3,90 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4,29 (s, 2 H) 5,14 (s, 2 H) 7,31 -7,56 (m, 5 H) 7,81 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 8,29 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 9,75 (s, 1 H); EM (IEN): pos): 343.
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Preparación del intermedio 389c: 5-(benciloxi)-2-isobutil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo
A una solución de N-(5-(benciloxi)-4-(2-oxoetil)isoftalato de dimetilo (1,5 g, 4,38 mmol) en DCM se le añadio NBS (385 mg, 0,522 ml). 5,26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se añadió NaCNBH3 (84,1 mg, 1,34 mmol). La mezcla se agitó a 75ºC durante la noche. El disolvente se retiró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera (3x). El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con gradiente usando MeOH/CHCl3 (5/95 to 10/90) para proporcionar el producto (1,1 g, rendimiento del 50 %) como una película RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,96 (dd, 6 H) 1,96 -2,16 (m, 1 H) 3,05 (t, J = 6,69 Hz, 2 H) 3,36 -3,46 (m, J = 7,63, 7,63 Hz, 2 H) 3,49 -3,62 (m, 2 H) 3,88 -4,02 (m, 3 H) 5,16 (s, 2 H) 7,32 -7,56 (m, 5 H) 7,74 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 8,42 (d, J = 1,32 Hz, 1 H); EM (IEN): pos): 368.
Preparación del intermedio 389d: 5-hidroxi-2-isobutil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo
A una solución de 5-(benciloxi)-2-isobutil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo (1 g, 2,72 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió una cantidad catalizadora de 10 % Pd sobre C. Esta mezcla se agitó en globo de H2 a temperatura ambiente durante 3 horas. Los sólidos se filtraron a través de un lecho de Celite. La eliminación del disolvente proporcionó el producto (750 mg, 98 %) en forma de un sólido de color amarillo brillante. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,97 (d, 6 H) 1,98 -2,16 (m, 1 H) 3,05 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 3,38 -3,50 (m, 2 H) 3,57 (t, J = 6,69 Hz, 2 H) 3,82 -3,93 (m, 3 H) 7,50 (s, 1 H) 7,74 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 8,30 (d, J = 1,32 Hz, 1 H); MS (ESI): pos): 278.
Preparación del intermedio 389e:
2-isobutil-5-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo
Una mezcla de 5-hidroxi-2-isobutil-1-oxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo (250 mg, 0,90 mmol), 4-fluorofenil metilsulfona (236 mg, 1,35 mmol), Cs2CO3 (441 mg, 1,35 mmol) y Cul (100 mg, 1 mmol) en DMF (20 ml) se calentó a 100 °C durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 10-30 % de EtOAC en hexanos, dando el éter (312 mg, 78 %) como un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,97 (d,J =6,78 Hz, 6H)1,94-2,16 (m,1 H)2,94 (t,J =6,59 Hz, 2 H)3,04-3,16(m,3 H) 3,41 (d, J = 7,54 Hz, 2 H) 3,55 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 3,87 -4,01 (m, 3 H) 7,00 -7,11 (m, 2 H) 7,80 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 7,88 -8,00 (m, 2 H) 8,66 (d, J = 1,51 Hz, 1 H); MS (ESI): pos): 432.
Los ejemplos 390-393 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 376 a partir de los aminoheterociclos, aminas primarias y fluorofenil intermedios adecuados. El Ejemplo 394 se aisló como producto lateral minoritario durante la preparación del Ejemplo 390. a partir de 5-(benciloxi)-2-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo (la hidrogenación de 5-(benciloxi)-2-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo dio 5-hidroxi-2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-7-carboxilato de metilo como producto lateral).
Ejemplo 390: 2-Metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida
Ejemplo 391: 2-isobutil-N-(5-metilpiridin-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida
10 Ejemplo 392: 5-(4-(Dimetilcarbamoil)-3-fluorofenoxi)-2-isobutil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1-oxo1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida
Ejemplo 393: 5-(4-(Dimetilcarbamoil)-3-fluorofenoxi)-2-isobutil-N-(5-metilpiridin-2-il)-1-oxo1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida
15 1
Ejemplo 394: 2-Metil-N-(5-metilpiridin-2-il)-5-(4-(metilsulfonil)-fenoxi)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-7-carboxamida
- Ejemplo
- PM MF RMN m/z
- 390
- 465,5 C24 H23 N3 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2,36 (s, 3 H) 3,01 (t, J = 6,69 Hz, 2 H) 3,08 (s, 3 H) 3,20 (s, 3 H) 3,60 (t, J = 6,69 Hz, 2 H) 7,09 (d, J = 8,85 Hz, H) 7,69 (dd, J = 8,67, 1,70 Hz, 1 H) 7,85 -7,98 (m, 3 H) 8,11 (d, J = 0,94 Hz, 1 H) 8,37 (d, J = 8,67 Hz, 1 H) 8,57 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) 9,67 (s, 1 H) 466,10
- 391
- 507,6 C27H29 N3 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0,99 (d, J = 6,59 Hz, 6 H) 1,98 -2,15 (m, 1 H) 2,32 (s, 3 H) 2,98 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 3,08 (s, 3 H) 3,43 (d, J = 7,54 Hz, 2 H) 3,58 (t, J = 6,50 Hz, 2 H) 7,08 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 7,58 (d, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 7,93 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) 8,11 -8,30 (m, 2 H) 8,49 (s, 1 H) 8,71 (s, 1 H) 508,00
- 392
- 507,6 C27 H30 F N5 O4 RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,98 (d, J = 6,59 Hz, 6 H) 1,98 -2,17 (m, 1 H) 2,86 -3,06 (m, 5 H) 3,12 (s, 3 H) 3,42 (d, J = 7,35 Hz, 2 H) 3,56 (t, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 6,58 -6,70 (m, 1 H) 6,71 6,86 (m, 2 H) 7,28 -7,32 (m, 1 H) 7,33 -7,45 (m, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,68 (s, 1 H) 508,00
- 393
- 518,6 C29 H31 F N4 O4 RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,92 (d, J = 6,59 Hz, 6 H) 1,90 -2,09 (m, 1 H) 2,48 (s, 3 H) 2,97 (s, 3 H) 2,99 -3,08 (m, 2 H) 3,16 (s, 3 H) 3,33 -3,44 (m, 2 H) 3,52 -3,65 (m, 2 H) 6,54 -6,78 (m, 2 H) 7,18 (d, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,97 (d, 1 H) 8,14 (d, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 12,05 (s, 1 H) 519,00
- 394
- 463,5 C24 H21 N3 O5 S RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 2,33 (s, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 3,66 (s, 3 H) 6,67 (d, J = 7,54 Hz, 1 H) 7,07 -7,17 (m, 2 H) 7,21 (d, J = 7,54 Hz, 1H) 7,51 -7,66 (m, 1 H) 7,86 -7,99 (m, 3 H) 8,15 (s, 1 H) 8,23 (d, 1 H) 8,82 (s, 1 H) 8,90 (s a, 1 H) 464,10
Ejemplo 395: 7-metoxi-2,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamida
A una solución de ácido 7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico (24 g, 0,11 mol) en CH2Cl2 (500 ml) se añadió EDCl (31,6 g, 1,08 mol), NMM (54,5 g, 0,54 mol), HOBt (22 g, 0,16 mol) y 1-metil-1H-pirazol-3-ilamina (11 g, 0,11 mol) secuencialmente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, La TLC EtOAc/éter de 10 petróleo= 1/1) mostró que la reacción había finalizado. La mezcla se lavó con agua (250 mL), ácido cítrico acuoso saturado (250 ml, x 2), NaOH sat. (250 ml) y salmuera (250 ml) secuencialmente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un sólido blanco. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo= 1/10-1/1) to) dio el compuesto del título (9,6 g, 30 %) como un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,49 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 1,35
15 (s, 6H).
Preparación del intermedio 395a: 3-metoxi-4-(2-metilalioxi)benzoato de metilo
A una suspensión de 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo (100 g, 0,55 mol) y K2CO3 (92 g, 0,66 mol) en DMF (800 ml) se añadió gota a gota 3-cloro-2-metil-propeno (55 g, 0,60 mol). La mezcla se agitó a 60C durante la noche. La TLC
5 EtOAc/éter de petróleo= 1/3) mostró que no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se filtró y al filtrado se añadió agua (400 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (400 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (400 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar el producto (130 g, 100 %) como aceite amarillo. El aceite se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,00(d, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,83 (d, 6H), 1,76 (s, 3H).
10 Preparación del intermedio 395b: 4-hidroxi-3-metoxi-5-(2-metilalioxi)benzoato de metilo
Una solución de 3-metoxi-4-(2-metilaliloxi)benzoato de metilo (130 g; 0,55 mol) en NMP (500 ml) se calentó hasta reflujo durante 6 h. La TLC (EtOAc/éter de petróleo = 1/5) mostró que la reacción había finalizado. La mezcla se lavó con solución de HCl ac. 1 N, y se extrajo con EtOAc (250 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
15 salmuera (400 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar el producto (150 g, 100 %) como aceite marrón. El aceite se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del intermedio 395c: 7-metoxi-2,2,-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de metilo
Una solución de 4-hidroxi-3-metoxi-5-(2-metilaliloxi)benzoato de metilo (150 g, 0,63 mol) en HCl conc. (300 ml) y
20 MeOH (300 ml) se calentó hasta reflujo durante 2 h. La TLC (EtOAc/éter de petróleo = 1/5) mostró que la reacción había finalizado. La solución se evaporó, y el residuo se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un aceite marrón. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo= 1/30) para dar el compuesto del título (80 g, 53 %) como un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,91 (s, 3H),
25 3,87 (s, 3H), 3,05 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Preparación del intermedio 395d: Ácido 7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxílico
A una solución de 7-metoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxilato de metilo (40 g, 0,17 mol) en MeOH (200 ml) se añadió NaOH (34 g, 0,85 mol) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La
30 TLC (EtOAc/éter de petróleo = 1/1) mostró que la reacción había finalizado. El MeOH se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 ml), y la solución se acidificó con HCl conc. El sólido se filtró y la torta del filtro se secó al vacío, dando el compuesto del título (25 g, 68 %) como un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,00 (s, 2H), 1,50 (s, 6H).
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 396: Ácido 4-[5-(azetidin-1-carbonil)-pirazin-2-iloxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 1, a partir de éster metílico de ácido 5-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-pirazin-2-carboxílico (396a)y azetidina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 8,35 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 7,23 -7,32 (m, 1H)7,18(d,J=1,26Hz,1H)7,12(d,J =1,26Hz,1H)6,79(d,J=2,27Hz,1H)4,70(t,J=7,83Hz,2H)4,27(t,J = 7,83 Hz, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 2,85 (s, 2 H) 2,31 -2,46 (m, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C23H24FN6O4 m/z 449,20 (M+H)+. Anal. Calcd. para C23H24FN6O4 · 0,18 AcOH C, 61,09; H, 5,43; N, 18,30; Hallado: C, 61,21; H, 5,64; N, 18,31.
Preparación del intermedio 396a: Éster metílico de ácido 5-[2,2-dimetil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-pirazin-2-carboxílico
Una mezcla de 5clorpirazina-2-carboxilato de metilo (60,1 mg, 0,348 mmol), 4-Hidroxi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida (31a) (100 mg, 0,348 mmol) y Cs2CO3 (227 mg, 0.696 mmol) en DMF se calentó hasta 160 ºC en un microondas durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con H2O y se extrajo con 3 x EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con 2 X H2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 45 % a 70 % de EtOAc en hexanos, para dar un aceite espeso incoloro (71 mg, rendimiento del 48 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,94(s, 1H)8,85(d,J =1,01 Hz,1 H)8,52(d,J =1,26 Hz,1 H)7,27(d,J =2,27Hz, 1 H) 7,21(s,1H) 7,15 (s, 1 H) 6,80 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 4,03 (s, 3 H) 3,74 (s, 3 H) 2,86 (s, 2 H) 1,49 (s, 6 H); CLEM para C21H21N5O5 m/z 424,20 (M+H+).
Los ejemplos 397-399 se prepararon de un modo similar al descrito para el Ejemplo 176 a partir de ácido 5-[2,2-dimetil-6-(6-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-piridin-2-carboxílico (180) y las aminas adecuadas.
Ejemplo 397: Ácido 4-[6-(3-fluoro-azetidin-1-carbonil)-piridin-3-iloxi]-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,75 (s, 1 H) 8,33 (d, J = 2,78 Hz, 1 H) 8,13 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J = 8,72, 2,91 Hz,1H)7,24-7,30(m,1H)7,21(s,1H)7,16(d,J=1,26Hz,1H)6,85(d,J =2,27Hz,1H)5,22-5,50(m,1H)4,90 -5,07 (m, 1 H) 4,71 -4,88 (m, 1 H) 4,41 -4,61 (m, 1 H) 4,24 -4,39 (m, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 2,91 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C24H24FN5O4 m/z 466,20 (M+H)+. Anal. Calcd. para C24H24FN5O4 · 0,30 AcOH · •0,35 H2O: C, 60,32; H, 5,33; N, 14,30; Hallado: C, 60,25; H, 5,32; N, 14,37.
Ejemplo 398: 2,2-dimetil-4-[6-(pirrolidin-1-carbonil)-piridin-3-iloxi]-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1metil-1H-pirazol-3-il)-amida
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (s, 1 H) 8,33 (s, s, 1 H) 7,90 (s, s, 1 H) 7,34 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1 H) 7,24 -7,28 (m, 1 H) 7,07 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 6,79 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 3,76 -3,89 (m, 5 H) 3,69 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 2,92 (s, 2 H) 1,94 (t, J = 6,69 Hz, 4H), 1,50 (s, 6 H); CLEM para C25H27FN5O4 m/z 462,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C25H27N5O4· 0,30 AcOH · 0,20 H2O: C, 63,64; H, 5,97; N, 14,50; Hallado: C, 63,63; H, 5,99; N, 14,53.
Ejemplo 399: Ácido 5-[2,2-dimetIl-6-(1-metIl-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-2,3-dihidro-benzofuran-4-iloxi]-piridin2-carboxílico
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (a. s., 1 H) 8,34 (d,J = 2,78 Hz, 1 H) 7,73 -8,07 (m, 1 H)7,37 (d, J = 3,03 Hz, 1 H) 7,25 -7,30 (m, 1 H) 7,09 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 6,79 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 4,88 (s, 1 H) 4,50 (s, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,39 (s, 3 H) 2,92 (s, 2 H) 1,50 (s, 6 H); CLEM para C24H24N6O4mlz 461,20 (M+H)+. Anal. Calcd. para C24H24N6O4· 0,25 AcOH · •0,75 H2O: C, 60,18; H, 5,46; N, 17,19; Hallado: C, 59,82; H, 5,25; N, 17,31.
15 Ejemplo 400: Ácido 4-(3,5-difluoro-4-metilcarbamoil-fenoxi)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (1-metil-1H-pirazol-3-il)amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 112, RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,33 (s, 1 H) 7,10 (d, J = 1,01 Hz, 1 H) 6,95 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 6,73 (d, J = 2,27 Hz, 2 H) 6,47 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 3,71 (s, 20 3 H) 3,02 (d, J = 5,05 Hz, 3 H) 2,93 (s, 2 H) 1,51 (s, 6 H); CLEM para C23H22F2N4O4 m/z 457,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C23H22F2N4O4 · 0,36 H2O·: C, 59,67; H, 4,95; N, 12,10; Hallado: C, 59,68; H, 4,94; N, 12,09.
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Ejemplo 401: Ácido (+)-4-(4-cilopropanosulfonil-3-fluoro-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-metil-1H-pirazol-3-il)-amida y Ejemplo 402: Ácido (-)4-(-4-ciclopropanosulfonil-3-fluoro-fenoxi)-2-hidroximetil-2-metil-2,3-dihidro-benzofuran-6-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida
El compuesto del título se preparó de un modo similar al descrito en el Ejemplo 245, seguIdo de separación quiral mediante cromatografía en columna SFC.
Ejemplo 401:[α]D = 15,15 100 %ee; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 1 H) 8,23 (d,J =8,34 Hz, 1 H) 8,12 (s,1 H) 7,99 (dd, J = 8,84, 6,06 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,46, 1,89 Hz, 1 H) 7,16 -7,24 (m, 2 H) 6,94 (ddd, J = 8,84, 7,58, 2,27 Hz, 1 H) 6,62 (dd, J = 9,60, 2,27 Hz, 1 H) 3,74 (dd, J = 12,13, 5,31 Hz, 1 H) 3,62 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 3,15 -3,25 (m, 1 H) 2,92 -3,00 (m, 1 H) 2,85 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,32 (s, 3 H) 1,46 (s, 3 H) 1,33 -1,43 (m, 2 H) 1,04 -1,14 (m, 2 H); CLEM para C26H25N2O6S m/z 513,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C26H25FN2O6S• 0,12 H2O: C, 60,67; H, 4,94; N, 5,44; Hallado: C, 60,66; H, 4,93; N, 5,19.
Ejemplo 402:[α]D = -21,76 97,2 %ee; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 1 H) 8,23 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 7,99 (dd, J = 8,72, 6,44 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 8,21, 2,15 Hz, 1 H) 7,18 -7,24 (m, 2 H) 6,90 -7,00 (m, 1 H) 6,62 (dd, J = 9,60, 2,27 Hz, 1 H) 3,75 (d, J = 12,13 Hz, 1 H) 3,57 -3,68 (m, 1 H) 3,20 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,90 -3,01 (m, 1 H) 2,85 (d, J = 16,67 Hz, 1 H) 2,32 (s, 3 H) 1,46 (s, 3 H) 1,32 -1,42 (m, 3 H) 1,09 (d, J = 7,83 Hz, 2 H); CLEM para C26H25N2O6S m/z 513,20 (M+H)+; Anal. Calcd. para C26H25FN2O6S• 0,10 H2O: C, 60,71; H, 4,94; N, 5,45; Hallado: C, 60,82; H, 4,91; N, 5,20.
Preparación del intermedio sulfonamida: 4-fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida
A una solución de dimetilamina (27,7 g, 342,2 mmol) en THF (172 ml) se añadió CH2Cl2 (300 mL) a 0ºC, después se añadió DIPEA (127,8 ml, 773,2 mmol), seguido de una solución de cloruro de 4-fluorobenceno (60 g, 309,2 mmol) en CH2Cl2 (200 ml). La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. TLC (éter de petróleo: EtOAc= 5/1) indicó que la reacción había finalizado. Se añadieron agua (200 ml) y HCl (380 ml). La capa orgánica se secó y se evaporó a presión reducida, para dar el producto bruto. El producto bruto se lavó con éter de petróleo, para dar el compuesto del título (52,5 g) como un sólido blanco. Rendimiento: 83,7 %).
Preparación del intermedio sulfonamida: 1-(4-fluorofenilsulfonil)azetidina
A una solución de KHMDS (62,0 g, 311,5 mmol) en THF (400 ml) se añadió gota a gota azetidina (16,9 g, 296,5 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Una solución de cloruro de 4-fluorobenceno-1-sulfonilo (57,5 g, 296,5 mmol) en THF (200 ml) se añadió gota a gota después y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante la noche. TLC (éter de petróleo: EtOAc= 5/1) indicó que la reacción había finalizado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml x 3) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, para dar el compuesto del título (38,5 g) como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 60,4 %).
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35 De un modo análogo se prepararon las siguientes sulfonamidas intermedias.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 -7,93 (m, J = 8,34, 8,34, 6,32 Hz, 1 H) 6,95 -7,05 (m, 2 H) 2,84 (s, 3 H) 2,84 (s, 3 H); CLEM para C8H9F2NO2S m/z 222,00 (M+H)+.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (td, J = 8,84, 6,06 Hz, 1 H) 7,11 (td, J = 9,22, 6,06 Hz, 1 H) 2,87 (s, 3 H) 2,86 (s, 3 H). Preparación del intermedio sulfona: 1,2-difluoro-4-(metisulfonil)benceno
Se añadión yodometano (15 ml, 0,22 mol) a una mezcla agitada de 3,4-difluorobencenotiol (30 g, 0,21 mol) y carbonato potásico (32,6 g, 0,24 mol) en DMF (250 ml), y se dejó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con éter etílico (100 ml x 3), las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida para dar (3,4-difluorofenil)(metil)sulfano como un líquido amarillo. Rendimiento: 30 g, 89,3 %). se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (85 % de pureza, 62,5 g, 0,305 mol) en porciones a una solución de ácido 3,4-difluorofenil)(metil)sulfano (25 g, 0,155 mol) en diclorometano (650 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con una solución de sulfito sódico acuosa saturada (200 ml). Las fases orfñanicas se lavaron secuencialmente con una solución de bicarbonato sódico acuoso (100 ml x 2) y agua (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 18 g, 60 %).
Preparación del intermedio sulfona: 2-cloro-1-fluoro-4-(metisulfonil)benceno
A una mezcla agitada de 3-cloro-4-fluorobencenotiol (65 g, 0,403 mol) y carbonato potásico (54 g, 0,39 mol) en DMF (450 ml) se añadió gota a gota CH3l (24,96 ml, 0.442 mol) a temperatura ambiente. y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con éter etílico (150 ml x 3), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida para dar (3-cloro-4-fluorofenil)(metil)sulfano (70 g, 98 %) como un líquido amarillo. A una solución de 3-cloro-4-fluorofenil)(metil)sulfano (66 g; 0,37 mol) en diclorometano (1600 ml) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (pureza del 85 %, 157 g, 0,77 mol) en porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla se lavó con una solución de sulfito sódico acuosa saturada (600 ml). Las fases orgánicas se separaron y se lavaron secuencialmente con bicarbonato sódico acuoso saturado (250 ml x 2) y agua (250 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido amarillo. El producto en bruto se recristalizó en éter (200 ml), para dar el compuesto del título (39,45
g. 51 %) como un sólido de color blanco.
Preparación del intermedio sulfona: 2-cloro-4-fluoro-1-(metisulfonil)benceno
A una mezcla agitada de 2-cloro-4-fluorobencenotiol (65 g, 0,403 mol) y carbonato potásico (54 g, 0,39 mol) en DMF (450 ml) se añadió gota a gota CH3l (24,96 ml, 0,442 mol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con éter etílico (150 ml x 3), las fases orgánicas
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combinadas e secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida para dar (2-cloro-4-fluorofenil)(metil)sulfano (70 g, 98 %) en forma de un líquido amarillo. A una solución de 2-cloro-4-fluorofenil)(metil)sulfano (66 g; 0,37 mol) en diclorometano (1600 ml) se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (pureza del 85 %, 157 g, 0,77 mol) en porciones, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se lavó con una solución de sulfito sódico acuosa saturada (600 ml). La fase orgánica se separó y se lavó secuencialmente con una solución de bicarbonato sódico acuoso (250 ml x 2) y agua (250 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para dar un sólido amarillo. El producto en bruto se recristalizó en éter (200 ml), para dar el compuesto del título (33,1 g. 43 %) como un sólido de color blanco.
Preparación del intermedio sulfona: 1-(etilsulfonil)-4-fluorobenceno
A una solución agitada de fluorobencenotiol (80 g, 0,625 mol) y bromoetano (71,88 g, 0,666 mol) en DMF (1,25 l) en una atmósfera de nitrógeno, se añadió Cs2CO3 (213,75 g, 0,666 mol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante la noche. La TLC (éter de petróleo= 1/1) indicó que la reacción había finalizado. La mezcla se dluyó con agua (800 ml), se extrajo con acetato de etilo (600 ml x 3)., Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 ml x 2) y salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío, para dar etil(4-fluorofenil)sulfano (60 g, 61,5 %) como aceite incoloro. Una mezcla de etil(4-fluorofenil)sulfano (60 g, 0,38 mol), ácido acético (1 l) y 30 % de H2O2 (180 ml) se agitó a reflujo en N2 durante la noche. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1) indicó que la reacción había finalizado. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml). Después se añadió NaHSO3 (200 g). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, para eliminar el ácido acético restante. Después, el residuo se vertió en NaOH acuoso saturado (800 ml) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 3) de nuevo. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (66 g, 92,4 %) en forma de un líquido incoloro.
Preparación del intermedio sulfona: 1-(ciclopropilsulfonil)-4-fluorobenceno
A una solución agitada de fluorobencenotiol (134 g, 1,05 mol) en DMSO (3 L) en atmósfera de nitrógeno se añadió bromuro de ciclopropilo (140 g, 1,15 mol) y t-BuONa (138,7 g, 1,44 mol). Después, la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 2 días. La TLC (éter de petróle) indicó que la reacción había finalizado. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (2 l), se extrajo con éter dietílico (1,5 l x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 l), después con salmuera (1 l), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío, para dar ciclopropil(4-fluorofenil)sulfano (129 g, 73,1 %) como aceite incoloro. A una mezcla de ciclopropil(4-fluorofenil)sulfano (129 g, 0,77 mol) y ácido acético (1,9 l) se añadió 30 % de H2O2 (1,2 l), y la mezcla se calentó hasta reflujo y se agitó durante la noche. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1) indicó que la reacción había finalizado. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (1 l), después se añadió Na2S2O3 (200 g) para consumir el exceso de H2O2, después se añadió Na2CO3 para ajustar el pH =7. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (1,5 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 l), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío, para dar 69 g del producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (25 % acetato de etilo en éter de petróleo), dando el compuesto del título (42 g 27,3 %) como un sólido de color blanco.
Preparación del intermedio sulfona: 1-(ciclopropilsulfonil)-4-fluorobenceno
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Una suspensión de fluorobencenotiol (80 g, 0,625 mol), ciclobutilbromuro (45 g, 0,33 mol) y Cs2CO3 (108 g, 0,33 mol) en DMF (1,5 ml) se calentó hasta 70ºC y se agitó durante la noche. La TLC (éter de petróleo) indicó que la reacción había finalizado. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró para eliminar las sales inorgánicas, y el filtrado se repartió entre éter dietílico (1,5 l) y agua (1 l). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (700 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (1 l x 2), después con salmuera (1 l), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío, para dar ciclobutil(4-fluorofenil)sulfano (64,8 g, 84,8 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. El ciclobutil(4-fluorofenil)sulfano (64,8 g, 0,34 mol) se disolvió en CH2Cl2 (2 l) y se enfrió hasta -15°C, m-CPBA (150,4 g, 0,742 mol) se añadió en porciones manteniendo la temperatura entre-15 °C y -10 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3-4 horas. La TLC (éter de petróleo:acetato de etilo =4:1) indicó que la reacción había finalizado. La mezcla de reacción se repartió entre CH2Cl2 (2 l) y agua (1 l). La capa orgánica se lavó con una solución de NaHCO3 saturada (1 l) y salmuera (1 l), se secó con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (59 g, 81,1 %) como un sólido de color blanco.
De un modo análogo se prepararon las siguientes sulfonas intermedias.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (td, J = 8,34, 6,06 Hz, 1 H) 7,05 -7,11 (m, 1 H) 7,01 (ddd, J = 10,04, 8,15, 2,27 Hz, 1 H) 3,32 (c,J = 7,75 Hz, 2 H)1,32 (t,J =7,33 Hz, 3H).
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RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (td, J = 8,27, 6,44 Hz, 1 H) 6,98 -7,09 (m, 2 H) 2,69 -2,78 (m, 1 H) 1,34 -1,44 (m, 2 H) 1,06 -1,16 (m, 2 H).
Procedimientos para la separación quiral mediante SFC:
Se desarrollaron procedimientos de enantioseparación preparativa usando tecnología de cromatografía de líquidos
15 suprecríticos (SFC), proporcionando el dióxido de carbono supercrítico el volumen de la fase móvil. La separación y aislamiento de los enantiómeros se realizó en un sistema Berger SFC MultiGram™ Purification System (Mettler Toledo AutoChem Inc). Dado que las condiciones de cromatografía preparativa usadas para separar los enantiómeros pueden variar en cuanto al tipo de fase estacionaria quiral usada, la composición del modificador de la fase móvil, o incluso la presión y los caudales, todos los procedimientos se describen a continuación tras los compuestos que se separaron
20 mediante dichas condiciones:
Ejemplo A: Chiralcel OJ-H (Celulosa tris-(4-metilbenzoato recubierto en sílice)), 250x21 mm, Se usó la columna semipreparativa de 5µ como la fase estacionaria quiral (Chiral Technologies, Inc.). La temperatura de la columna se mantuvo a 35ºC. La fase móvil usada fue CO2 supercrítico con metanol como modificador (intervalo de 20 % a 40 % dependiendo de los enantiómeros que se van a separar), mantenida isocráticamente a un
25 caudal de 50-55 ml/min y a una presión constante de 120-140 bares. Se alcanzó detección UV a 260 nm.
Ejemplo B Chiralpak AS-H (amilosa tris-(3,5-dimetifenilcarbamato) 250x21 mm, Se usó la columna semipreparativa de 5µ como la fase estacionaria quiral (Chiral Technologies, Inc.). La temperatura de la columna se mantuvo a 35 ºC. La fase móvil usada fue CO2 supercrítico con 40 % de metanol como modificador, mantenida isocráticamente a un caudal de 55 ml/min y a una presión constante de 140 bares. Se alcanzó
30 detección UV a 260 nm.
Ejemplo C: Chiralcel OD-H (Celulosa tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato recubierto en sílice)), 250x21 mm, Se usó la columna semipreparativa de 5µ como la fase estacionaria quiral (Chiral Technologies, Inc.). La temperatura de la columna se mantuvo a 35 ºC. La fase móvil usada fue CO2 supercrítico con 25 % de metanol con 0,1 % de dietilamina como modificador, mantenida isocráticamente a un caudal de 55 ml/min y a una presión constante
35 de 140 bares. Se alcanzó detección UV a 260 nm.
ENSAYO BIOQUÍMICO
La glucoquinasa de longitud completa (isoforma de células beta) se marcó con His en el extremo N y se purificó mediante una columna de Ni, seguida de cromatografía de exclusión por tamaño. La glucosa se obtuvo de Calbiochem, y otros reactivos procedían de Sigma.
40 Todos los ensayos se realizaron en una placa de 96 pocillos de Coring usando un espectrofotómetro Spectramax PLUS (Molecular Devices) a temperatura ambiente. El volumen del ensayo final fue 100 µl. Las condiciones tampón usadas en este ensayo fueron las siguientes: HEPES 50mM, glucosa 5 mM, ATP 1 mM, MgCl2 2 mM, NADH 0,7 mM, DTT 2 mM, PK/LDH 1 unidad/ml, Fosfoenolpiruvato 0,2 mM, KCl 25 mM, Al tampón se añadió el compuesto analizado en solución de DMSO y se mezcló con un agitador de placas durante 1 minuto. La concentración final de DMSO
45 introducida en el ensayo fue 1 %.
Se añadió glucoquinasa a la mezcla de tampón para iniciar la reacción en presencia y ausencia de compuesto. La reacción se monitorizó mediante absorbancia a 340 nm debido a la depleción de NADH. La velocidad de la reacción inicial se midió mediante la pendiente de un curso de tiempo lineal de 200-900 segundos.
El porcentaje de activación se calculó mediante la siguiente ecuación:
% de Activación = (Va/Vo -1) χ 100;
5 en la que cada uno de Va y Vo se define como la velocidad de la reacción inicial en presencia y ausencia del compuesto analizado, respectivamente.
Para determinar la CE50 y el % de activación máxima, los compuestos se diluyeron en serie en DMSO 3 veces. Las actividades de a GK se midieron como una función de las concentraciones del compuesto. Los datos se adaptaron a la siguiente ecuación para obtener los valores de CE50 y de % de activación máxima:
10 Va/Vo = 1 + (% activación máxima/100)/(1 + CE50/concentración del compuesto)
El porcentaje de activación, la CE50, y el porcentaje de activación máxima para los compuestos ilustrados en la presente solicitud se tabulan a continuación. Los compuestos de la invención generalmente tienen una actividad de activación de la GK con una CE50 inferior a 10 uM, preferentemente inferior a aproximadamente 1 uM, más preferentemente inferior a aproximadamente 0,1 uM.
- Ejemplo
- PM % Activación a 10 uM CE50 (uM) % Activación máxima
- 1
- 424,48 101 8,7 144
- 2
- 438,5 113 5,3 152
- 3
- 452,53 145 0,348 140
- 4
- 425,46 14,6 ND ND
- 5
- 422,46 -6,3 ND ND
- 6
- 424,48 87,6 9,6 123
- 7
- 422,46 99,7 3,7 129
- 8
- 424,48 127 2,8 100
- 9
- 422,46 72,7 3,08 94,7
- 10
- 438,5 98,7 1,1 122
- 11
- 427,48 158 2 177
- 12
- 427,48 162 3 195
- 13
- 427,48 182 1,8 196
- 14
- 384,43 167 1,3 115
- 15
- 481,53 4,3 ND ND
- 16
- 441,51 213 0,506 192
- 17
- 439,49 161 0,51 165
- 18
- 468,53 105 0,95 114
- 19
- 438,5 139 0,37 156
- 20
- 442,49 230 0,314 231
- 21
- 453,52 97,9 3,9 127
- 22
- 468,53 118 0,29 117
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
- Ejemplo
- PM % Activación a 10 uM CE50 (uM) % Activación máxima
- 23
- 452,53 46,1 1,4 70
- 24
- 459,55 121 1,49 140
- 25
- 442,49 102 1,3 116
- 26
- 428,46 197 0,4 200
- 27
- 473,57 112 1,1 112
- 28
- 485,58 123 2 158
- 29
- 456,52 284 0,25 255
- 30
- 489,57 144 4,2 183
- 31
- 406,42 135 2,1 153
- 32
- 464,49 164 0,21 177
- 33
- 464,49 170 0,0661 171
- 34
- 464,49 75,1 >10,0 ND
- 35
- 446,5 145 0,105 145
- 36
- 441,51 130 1,1 149
- 37
- 446,5 107 0,89 143
- 38
- 413,42 109 2,4 149
- 39
- 438,5 105 2 133
- 40
- 411,43 109 3,6 150
- 41
- 494,52 138 1,4 141
- 42
- 507,56 128 2,3 139
- 43
- 500,48 164 0,73 174
- 44
- 507,56 137 0,58 146
- 45
- 480,49 150 0,57 146
- 46
- 452,48 118 0,31 138
- 47
- 476,53 140 1,05 156
- 48
- 460,53 130 0,142 114
- 49
- 489,57 133 0,455 147
- 50
- 482,49 146 0,564 149
- 51
- 494,52 129 0,25 130
- 52
- 500,48 136 0,28 151
- 53
- 507,56 125 0,65 135
- 54
- 452,48 83,3 0,0807 101
- Ejemplo
- PM % Activación a 10 uM CE50 (uM) % Activación máxima
- 55
- 480,49 143 0,68 129
- 56
- 478,52 107 0,0507 108
- 57
- 507,56 131 0,643 148
- 58
- 496,51 55,3 0,075 88
- 59
- 508,55 172 0,25 168
- 60
- 508,55 172 0,27 167
- 61
- 492,55 109 0,1 107
- 62
- 494,52 153 0,7 165
- 63
- 496,51 170 0,23 158
- 64
- 496,54 172 0,27 158
- 65
- 504,52 147 0,24 141
- 66
- 482,51 149 0,41 168
- 67
- 477,49 131 0,066 130
- 68
- 482,51 146 0,66 175
- 69
- 438,46 122 0,37 129
- 70
- 452,48 132 0,15 118
- 71
- 466,51 181 0,41 167
- 72
- 468,48 182 0,95 161
- 73
- 464,49 254 0,39 232
- 74
- 478,52 285 0,54 258
- 75
- 470,47 193 0,26 189
- 76
- 488,46 203 0,47 206
- 77
- 418,45 64,4 0,15 66
- 78
- 405,5 139 1,47 149
- 79
- 435,52 148 2,1 171
- 80
- 377,44 111 5,9 176
- 81
- 392,46 112 5,3 148
- 82
- 393,45 110 5,1 135
- 83
- 407,47 78,3 8,2 148
- 84
- 359,42 58,4 >10,0 ND
- 85
- 414,5 12 ND ND
- 86
- 393,45 124 4,8 159
- 87
- 406,48 73,6 8,6 136
- Ejemplo
- PM % Activación a 10 uM CE50 (uM) % Activación máxima
- 88
- 473,49 38,2 ND ND
- 89
- 341,41 139 3,9 157
- 90
- 398,49 112 5,6 138
- 91
- 425,49 150 3,5 150
- 92
- 315,37 87 9,5 164
- 93
- 354,41 95,2 9,7 136
- 94
- 383,41 116 4,4 140
- 95
- 435,48 143 0,625 145
- 96
- 383,41 107 7,3 148
- 97
- 435,48 131 3,4 123
- 98
- 446,47 154 1,6 165
- 99
- 412,51 112 4,3 136
- 100
- 411,46 171 1,6 156
- 101
- 373,45 94,7 6 125
- 102
- 359,42 92,6 8,8 137
- 103
- 420,47 78,9 4,7 94
- 104
- 423,47 149 1,8 134
- 105
- 409,44 70,1 9,4 102
- 106
- 392,46 143 2,4 141
- 107
- 468,94 173 0,097 163
- 108
- 468,94 82,2 0,076 107
- 109
- 470,47 86,9 0,28 83
- 110
- 482,49 139 0,072 131
- 111
- 470,47 85,2 0,045 115
- 112
- 470,47 130 0,044 153
- 113
- 399,4 239 2,6 265
- 114
- 459,5 156 0,203 164
- 115
- 459,5 79,7 8,8 141
- 116
- 470,52 110 0,073 112
- 117
- 460,48 325 0,15 283
- 118
- 476,94 244 0,32 251
- 119
- 476,94 242 0,43 223
- 120
- 470,52 80,5 0,2 79
- Ejemplo
- PM % Activación a 10 uM CE50 (uM) % Activación máxima
- 121
- 459,5 124 0,5 152
- 122
- 470,55 184 0,1 159
- 123
- 481,57 189 0,055 150
- 124
- 493,58 156 0,038 113
- 125
- 482,56 181 0,046 162
- 126
- 466,56 137 0,037 118
- 127
- 455,53 193 0,066 165
- 128
- 481,57 135 0,038 112
- 129
- 467,54 185 0,089 160
- 130
- 488,54 211 0,14 236
- 131
- 468,53 292 0,21 272
- 132
- 489,53 288 0,17 280
- 133
- 456,52 308 0,12 293
- 134
- 471,54 300 0,19 271
- 135
- 474,51 239 0,097 257
- 136
- 473,52 237 0,12 236
- 137
- 475,95 212 0,27 218
- 138
- 507,52 218 0,34 224
- 139
- 475,95 242 0,55 254
- 140
- 486,52 196 0,17 236
- 141
- 485,53 173 0,11 216
- 142
- 453,47 145 0,0528 130
- 143
- 453,47 47,8 0,179 50
- 144
- 439,44 103 0,269 100
- 145
- 479,51 47,2 0,0727 46,5
- 146
- 492,51 25,1 ND ND
- 147
- 518,59 35 ND ND
- 148
- 463,51 49,5 0,0428 53
- 149
- 434,49 105 0,12 104
- 150
- 445,52 39,1 0,11 55
- 151
- 432,48 98,1 0,47 97
- 152
- 420,47 90,7 0,85 98
- 153
- 435,48 168 0,15 161
- Ejemplo
- PM % Activación a 10 uM CE50 (uM) % Activación máxima
- 154
- 435,48 36,3 4 54
- 155
- 461,52 38,4 0,09 43
- 156
- 432,48 52 0,46 49
- 157
- 431,49 69,2 0,19 71
- 158
- 421,45 115 0,47 106
- 159
- 465,48 243 0,15 260
- 160
- 447,49 298 0,13 250
- 161
- 435,48 191 0,175 143
- 162
- 435,48 105 1,6 135
- 163
- 487,52 118 0,44 137
- 164
- 436,47 112 0,25 102
- 165
- 446,5 76,8 0,038 57
- 166
- 421,46 203 0,41 212
- 167
- 447,49 148 0,0553 146
- 168
- 435,48 172 0,199 184
- 169
- 448,48 125 0,056 141
- 170
- 422,44 264 0,3 255
- 171
- 422,44 171 3,6 213
- 172
- 448,48 186 0,48 169
- 173
- 465,48 159 0,068 148
- 174
- 436,47 238 0,84 258
- 175
- 478,55 233 0,77 251
- 176
- 439,45 194 0,45 203
- 177
- 453,47 204 0,35 189
- 178
- 453,47 198 0,09 147
- 179
- 422,43 ND ND ND
- 180
- 408,41 66,5 >10,0 ND
- 181
- 389,41 171 1,1 182
- 182
- 432,44 244 0,29 237
- 183
- 406,42 237 1,9 236
- 184
- 407,4 250 3,2 251
- 185
- 449,44 248 0,104 227
- 186
- 450,43 135 0,16 234
- Ejemplo
- PM % Activación a 10 uM CE50 (uM) % Activación máxima
- 187
- 431,45 178 >10,0 ND
- 188
- 432,44 198 0,62 230
- 189
- 465,9 219 0,87 245
- 190
- 459,5 83,9 7,3 138
- 191
- 464,49 91,2 1,7 119
- 192
- 459,5 249 2,1 285
- 193
- 420,49 116 8,8 237
- 194
- 421,48 146 5 263
- 195
- 385,42 98,9 >10,0 ND
- 196
- 384,43 62 >10,0 ND
- 197
- 464,49 77,6 >10,0 ND
- 198
- 442,49 51,4 >10,0 ND
- 199
- 441,51 40,3 >10,0 ND
- 200
- 443,48 113 2,9 147
- 201
- 457,51 107 2,8 137
- 202
- 466,47 121 0,36 108
- 203
- 477,49 82,6 0,81 91
- 204
- 480,49 73,9 2 94
- 205
- 468,48 90,8 0,42 94,5
- 206
- 468,48 91,3 0,27 102
- 207
- 468,48 127 0,95 142
- 208
- 462,5 83,9 0,71 98
- 209
- 462,5 87 0,38 96
- 210
- 462,5 130 0,85 143
- 211
- 450,49 83,5 1,3 90
- 212
- 450,49 111 2,6 144
- 213
- 450,49 83,1 0,89 113
- 214
- 407,47 12 ND ND
- 215
- 331,37 16,7 ND ND
- 216
- 345,4 13 ND ND
- 217
- 359,42 5,3 ND ND
- 218
- 358,44 43,1 >10,0 ND
- 219
- 370,45 8 ND ND
- Ejemplo
- PM % Activación a 10 uM CE50 (uM) % Activación máxima
- 220
- 388,47 13,8 ND ND
- 221
- 391,47 8,4 ND ND
- 222
- 399,4 61,1 >10,0 ND
- 223
- 504,44 112 0,68 127
- 224
- 445,47 142 2,3 160
- 225
- 463,46 103 2,93 242
- 226
- 468,46 112 0,64 137
- 227
- 457,51 165 0,69 184
- 228
- 471,53 151 0,5 156
- 229
- 468,48 101 0,12 97
- 230
- 468,53 91,8 0,33 95
- 231
- 482,55 118 0,1 106
- 232
- 475,5 188 0,39 184
- 233
- 486,52 201 0,064 165
- 234
- 482,51 121 0,075 112
- 235
- 475,5 69,2 >10,0 ND
- 236
- 486,52 55,6 2,7 66
- 237
- 489,52 189 0,098 157
- 238
- 489,52 89,8 >10,0 ND
- 239
- 479,51 32,1 0,02 42
- 240
- 491,52 83 0,021 94
- 241
- 480,49 127 0,058 135
- 242
- 494,52 140 0,063 144
- 243
- 494,52 275 0,041 218
- 244
- 494,52 287 0,21 234
- 245
- 483,54 196 0,13 236
- 246
- 484,53 222 0,16 261
- 247
- 497,57 252 0,083 254
- 248
- 497,57 222 0,49 225
- 249
- 498,56 276 0,086 262
- 250
- 498,56 227 0,42 246
- 251
- 459,5 141 0,43 169
- 252
- 436,49 108 0,778 107
- Ejemplo
- PM % Activación a 10 uM CE50 (uM) % Activación máxima
- 253
- 490,46 32,1 ND ND
- 254
- 462,52 53,3 3,4 71
- 255
- 426,45 18,8 ND ND
- 256
- 440,45 89,2 4,5 126
- 257
- 422,46 111 1,4 119
- 258
- 412,42 99,7 5,8 142
- 259
- 452,49 63,6 1 60
- 260
- 456,9 53,1 2,9 69
- 261
- 447,47 58,8 7,9 81
- 262
- 466,52 151 0,78 137
- 263
- 453,47 157 0,84 146
- 264
- 480,5 80,5 1,3 79
- 265
- 450,51 94,2 1,7 74
- 266
- 452,49 81,4 1 91
- 267
- 426,45 145 1,7 165
- 268
- 452,49 6,4 >10,0 ND
- 269
- 466,51 34,8 7 59
- 270
- 466,51 98,2 7,1 139
- 271
- 425,46 148 1,3 184
- 272
- 436,44 49,6 0,31 51
- 273
- 447,46 12,7 ND ND
- 274
- 450,51 131 2,4 121
- 275
- 439,49 211 2,6 210
- 276
- 443,5 20 ND ND
- 277
- 430,46 34,2 ND ND
- 278
- 420,43 131 0,47 123
- 279
- 447,45 84,3 0,43 105
- 280
- 467,5 130 2,4 148
- 281
- 437,47 92,7 2,1 87
- 282
- 427,44 140 >10,0 ND
- 283
- 426,45 132 >10,0 ND
- 284
- 454,46 86,1 5,5 218
- 285
- 493,54 121 0,547 118
- Ejemplo
- PM % Activación a 10 uM CE50 (uM) % Activación máxima
- 286
- 482,52 178 2,6 224
- 287
- 510,53 80,3 0,562 169
- 288
- 483,5 161 1,7 188
- 289
- 509,54 73,8 7,8 133
- 290
- 505,55 12,8 ND ND
- 291
- 494,53 12,7 ND ND
- 292
- 495,51 16,7 ND ND
- 293
- 499,52 46,9 0,59 50
- 294
- 466,52 122 0,2 132
- 295
- 493,54 46,9 0,36 50
- 296
- 463,51 70 0,2 77
- 297
- 477,54 61,9 0,13 68
- 298
- 467,5 113 0,21 132
- 299
- 507,57 106 0,18 107
- 300
- 497,96 53,4 0,71 56
- 301
- 493,54 168 0,15 137
- 302
- 507,57 123 1,3 110
- 303
- 494,53 195 0,65 179
- 304
- 483,52 94,6 0,24 89
- 305
- 472,5 166 0,14 168
- 306
- 473,48 185 0,33 186
- 307
- 500,51 153 0,4 156
- 308
- 513,55 141 0,11 131
- 309
- 466,51 72,3 0,23 81
- 310
- 455,49 118 0,73 137
- 311
- 496,54 106 0,38 114
- 312
- 483,5 112 0,49 121
- 313
- 456,48 131 0,92 155
- 314
- 482,51 47,3 0,33 46
- 315
- 456,47 11,9 ND ND
- 316
- 452,49 73,7 0,41 78
- 317
- 441,46 186 1,7 228
- 318
- 508,55 91,3 >10,0 ND
- Ejemplo
- PM % Activación a 10 uM CE50 (uM) % Activación máxima
- 319
- 479,55 59,7 5 90
- 320
- 516,58 39,2 2,5 41
- 321
- 472,47 100 4,3 132
- 322
- 461,44 161 6,3 235
- 323
- 465,45 78 3,7 83
- 324
- 408,46 18,2 ND ND
- 325
- 405,43 137 >10,0 ND
- 326
- 415,47 76,9 2,1 90
- 327
- 404,45 108 >10,0 ND
- 328
- 405,52 41,3 >10,0 ND
- 329
- 452,55 86,8 1,6 113
- 330
- 441,53 125 1,7 162
- 331
- 434,52 47,4 0,32 56
- 332
- 411,44 57,5 >10,0 ND
- 333
- 422,46 52,8 8,6 106
- 334
- 404,42 35 ND ND
- 335
- 415,45 26 ND ND
- 336
- 375,43 8,4 ND ND
- 337
- 436,49 42,6 3 89
- 338
- 425,46 84,5 4,3 147
- 339
- 429,47 -0,7 ND ND
- 340
- 389,45 41,2 >10,0 ND
- 341
- 422,41 59 1,7 69
- 342
- 433,44 15 ND ND
- 343
- 411,44 82,5 >10,0 ND
- 344
- 310,35 89,5 1,4 106
- 345
- 389,25 75,6 4 116
- 346
- 350,42 69,2 1,5 89
- 347
- 386,45 113 0,16 158
- 348
- 352,43 16,6 ND ND
- 349
- 393,44 -32,1 ND ND
- 350
- 452,55 11,2 ND ND
- 351
- 441,53 0,9 ND ND
- Ejemplo
- PM % Activación a 10 uM CE50 (uM) % Activación máxima
- 352
- 434,52 12,3 ND ND
- 353
- 445,54 3,4 ND ND
- 354
- 405,52 3,5 ND ND
- 355
- 438,53 114 0,52 110
- 356
- 427,5 77,4 >10,0 ND
- 357
- 438,48 32,7 ND ND
- 358
- 449,5 50,4 0,33 56
- 359
- 452,55 69,9 0,19 70
- 360
- 441,53 129 0,62 142
- 361
- 463,53 4,2 ND ND
- 362
- 452,51 25,9 ND ND
- 363
- 438,53 52,3 7,65 99
- 364
- 427,5 45,8 >10,0 ND
- 365
- 449,5 4 ND ND
- 366
- 438,48 6,4 ND ND
- 367
- 423,45 47 5,8 59
- 368
- 426,45 48,2 >10,0 ND
- 369
- 437,47 66,1 3,7 66
- 370
- 430,46 14,9 0,17 3,5
- 371
- 439,51 35,5 ND ND
- 372
- 425,49 29,3 ND ND
- 373
- 296,33 -1,1 ND ND
- 374
- 436,94 17,7 ND ND
- 375
- 436,94 5,6 ND ND
- 376
- 451,5 73,1 6,4 90
- 377
- 402,45 25,6 ND ND
- 378
- 413,48 -1,85 ND ND
- 379
- 465,53 74,1 4,5 98
- 380
- 454,51 67,9 >10,0 ND
- 381
- 493,58 81 3 132
- 382
- 482,56 82 9,3 156
- 383
- 479,55 32,6 ND ND
- 384
- 468,53 33,2 ND ND
- Ejemplo
- PM % Activación a 10 uM CE50 (uM) % Activación máxima
- 385
- 477,54 93,2 4,5 107
- 386
- 466,52 78,8 >10,0 ND
- 387
- 495,55 42,9 >10,0 ND
- 388
- 484,53 39,7 ND ND
- 389
- 496,59 32,9 ND ND
- 390
- 465,53 28,9 ND ND
- 391
- 507,61 45,2 >10,0 ND
- 392 394
- 507,56 463,51 48,6 32 >10,0 ND ND ND
- 395
- 301,34 ND ND ND
- 396
- 448,48 204 0,36 212
- 397
- 465,48 213 0,083 202
- 398
- 461,52 128 0,056 114
- 399
- 460,49 212 0,61 231
- 400
- 456,45 192 0,14 177
- 401
- 512,56 131 0,29 139
- 402
- 512,56 19,9 ND ND
- ND: No se tomaron datos.
En lo que antecede se han descrito varias realizaciones de la presente invención, pero un experto en la técnica realiza alteraciones menores adicionales que entrarían dentro del alcance de la presente invención. La extensión y alcance de la invención no estarán limitados por ninguna de las realizaciones ilustrativas descritas anteriormente, pero solo se definirán de acuerdo con las siguientes reivindicaciones.
Claims (3)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula (VIa):
imagen1 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:el anillo A es pirazinilo; L1 es-O-, –NR5, o -S-; R1, R1a, y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C=O)-R5, -(C=O)-O-R5, -O-(C=O)-R5, -NR5(C=O)-R7, -(C=O)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6, -S(O)kNR5R6, -S(O)jalquilo (C1-C6), -O-SO2-R5, -NR5-S(O)k, -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-C10), -(CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)varilo (C6-C10, -(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)vO(CR5R6)qarilo (C6-C10), -(CR5R6)vO(CR5R6)qheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)qS(O)j (CR5R6)varilo (C6-C10), y -(CR5R6)qS(O)j (CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros; o R1 y R4, si ambos están unidos en un átomo de carbono del anillo C, juntos forman opcionalmente un anillo cicloalquilo de (3-10) miembros o un heterociclilo de (4-10) miembros; L2 es >C=O, >C=O-O-, -O-C=O-, -O-C=O-O-, -O-C=O-NR5-, -NR5-(C=O)-, -NR5-(C=O)-O-, -NR5-(C=O)-NR6, -(C=O)-NR5-, -O-, –NR5, -S(O)j-, -NR5SO2-, -SO2NR5-, -(C=O)NR5SO2-, -SO2NR5(C=O)-, o -CR5R6; R2 es H, alquilo (C1-C6), -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-C10), o -(CR5R6)vheterociclilo de (4-12) miembros; R2 es H, alquilo (C1-C6), -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-C10), -(CR5R6)vheterociclilo de (4-12)miembros, R3 es H, halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C=O)-R5, -(C=O)-O-R5, -O-(C=O)-R5, -NR5(C=O)-R7, -(C=O)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6, -S(O)kNR5R6, -S(O)jalquilo (C1-C6), -O-SO2-R5, -NR5-S(O)k, -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR5R6)varilo (C6-C10), -(CR5R6)v heterociclilo de (4-10) miembros,-(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)varilo (C6-C10), -(CR5R6)q(C=O)(CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)vO(CR5R6)qarilo (C6-C10), -(CR5R6)vO(CR5R6)qheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR5R6)qS(O)j (CR5R6)varilo (C6-C10), o -(CR5R6)qS(O)j (CR5R6)vheterociclilo de (4-10) miembros; cada uno de R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo (C1-C6), -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)parilo (C6-C10), y -(CR8R9)pheterociclilo de (4-10) miembros; cualquier átomo de carbono del alquilo (CrC6), el cicloalquilo de (3-10) miembros, el arilo (C6-C10) y el heterociclilo de (4-10) miembros del R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 anteriores están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes R11seleccionados cada uno de forma independiente de halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, hidroxi, -O-R12 alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C=O)-R8, -(C=O)-R12 , -(C=O)-O-R8, -(C=O)-O-R12 , -O-(C=O)-R8, -O-(C=O)-R12 , -NR8(C=O)-R10 , -(C=O)-NR8R9, -(C=O)-NR8R12 , -NR8R9, -NR8R12 , -NR8OR9, -NR8OR12 , -S(O)kNR8R9, -S(O)kNR8R12 , -S(O)jalquilo (C1-C6), -S(O)jR12 , -O-SO2-R8, -O-SO2-R12 , -NR8-S(O)k, -NR12-S(O)k, -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)varilo (C6-C10), -(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)varilo (C6-C10), -(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)vO(CR8R9)qarilo (C6-C10), -(CR8R9)vO(CR8R9)qheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)qS(O)j (CR8R9)varilo (C6-C10), y -(CR8R9)qS(O)j (CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros; cualquier átomo de carbono del alquilo (CrC6), el cicloalquilo de (3-10) miembros, el arilo (C6-C10) y el heterociclilo de (4-10) miembros del R11 anterior están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes R13 seleccionados cada uno de forma independiente de halo, ciano, nitro, -CF3, -CHF2, -CH2F, trifluorometoxi, azido, (CH2)vOH, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C=O)-R8, -(C=O)-R12, -(C=O)-O-R8, -(C=O)-O-R12, -O-(C=O)-R8, -O-(C=O)-R12, -NR8(C=O)-R10, -(C=O)-NR8R9, -NR8R9, y -NR8R12; cualquier átomo de nitrógeno del heterociclilo de (4-10) miembros del R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11 y R12 anteriores están cada uno opcional e independientemente sustituidos con alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(C=O)-R8, -(C=O)-O-R8, -(C=O)-NR8R9, -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)varilo (C6-C10), -(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, -(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)varilo (C6-C10, o-(CR8R9)q(C=O)(CR8R9)vheterociclilo de (4-10) miembros, cada R8, R9 y R10 son de forma independiente, H o alquilo (C1-C6);R12es -(CR8R9)vcicloalquilo de (3-10) miembros, -(CR8R9)varilo (C6-C10) o -(CR8R9)vheterociclilo de (4-10)228miembros; p, q, y v son cada uno de forma independiente 0, 1, 2, 3, 4, o 5; w, n y j son cada uno de forma independiente 0, 1, o 2; k es 1 o2; t y z son cada uno de forma independiente 1, 2, 3, o 4;5 el término "alquenilo", salvo que se indique de otra forma, incluye restos de alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, incluyendo los isómeros E y Z de dicho resto alquenilo; el término "alquinilo", salvo que se indique de otra forma, incluye restos de alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono; el término "cicloalquilo", salvo que se indique de otra forma, se refiere a un hidrocarburo no aromático, saturado10 o parcialmente saturado, monocíclico o condensado, espiro o sin condensar; y el término "heterociclilo", salvo que se indique de otra forma, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado de O, S y N, con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. - 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, 15 en la que:L1 es-O-; R1 y R4 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6); R3 es H, ciano, alcoxi (C1-C6), alquilo (C1-C6), -(C=O)-R5, -(C=O)-O-R5, -O-(C=O)-R5, -NR5(C=O)-R7, -(C=O)-NR5R6, -NR5R6, -NR5OR6, o -(CR5R6)vcicloalquilo de (3-10) miembros; y20 R5, R6 y R7 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6).
- 3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.229
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