ES2336849T3 - Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa 1. - Google Patents
Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide dehidrogenasa 1. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que R0 es **(Ver fórmula)** en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R0; en las que Ra es -H o -halógeno; Rb es -H o halógeno; Rc es -H, -CH3 o -CH2-CH3; R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos); R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos) o -CH3 (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos); R3 es -H o -halógeno; R4 es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -SCF3, -C(O)Oalquilo (C1-C4), -O-CH2-C(O)NH2, -cicloalquilo (C3-C8), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C1-C4), -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo (C1-C4), -NHSO2-fenil(R21)(R21), -alquil (C1-C4)-C(O)N(R10)(R11), **(Ver fórmula)** en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición R4; R5 es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C1-C4), -C(O)-alquilo (C1-C4), -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -SO2-alquilo (C1-C4), -N(R8)(R8), -fenil(R21)(R21), -C(O)-NH-cicloalquilo (C3-C6), **(Ver fórmula)** en las que la línea punteada representa el punto de unión a la posición indicada por R5; en las que m es 1, 2 o 3; en las que n es 0, 1 o 2, y en los que cuando n es 0, entonces "(CH2)n" es un enlace; R6 es -H, -halógeno, -CN o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos); R7 es -H, -halógeno o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos); R8 es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos); R9 es -H o -halógeno; R10 y R11 son cada uno independientemente -H o -alquilo (C1-C4), o R11 y R12 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo; R20 es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos); R21 es independientemente cada vez que aparece -H, -halógeno o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos); R22 es independientemente cada vez que aparece -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), y R23 es independientemente cada vez que aparece -H, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos) o -C(O)O-alquilo (C1-C4), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Inhibidores de
11-\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa 1.
La presente solicitud reivindica el beneficio de
la Solicitud Provisional de los EE. UU. No. 60/745.569, presentada
el 25 de abril de 2006.
Esta invención se refiere a compuestos que son
inhibidores de
11-\beta-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 1
("11-\beta-HSD1"), y a sus
composiciones farmacéuticas, y a los usos de estos compuestos y
composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal, y a
novedosos intermediarios útiles en la preparación de los
inhibidores. Los presentes compuestos muestran inhibición selectiva
y potente de 11-\beta-HSD1, y como
tales son útiles en el tratamiento de trastornos
sensibles a la modulación de 11-\beta-HSD1, tales como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognitivos y similares.
sensibles a la modulación de 11-\beta-HSD1, tales como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognitivos y similares.
Los glucocorticoides que actúan en el hígado,
tejido adiposo y músculos, son importantes reguladores del
metabolismo de la glucosa, los lípidos y las proteínas. El exceso
crónico de glucocorticoides está asociado con resistencia a la
insulina, obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia, las cuales
también representan los puntos fundamentales del síndrome
metabólico. La 11-\beta-HSD1
cataliza la conversión de la cortisona inactiva en cortisol activo,
y se ha vinculado con el desarrollo del síndrome metabólico. La
evidencia en roedores y en humanos relaciona la
11-\beta-HSD1 con el síndrome
metabólico. La evidencia sugiere que un fármaco que inhibe
específicamente la 11-\beta-HSD1
en pacientes diabéticos tipo 2 reducirá la glucosa en sangre al
reducir la gluconeogénesis hepática, reducirá la obesidad central,
mejorará los fenotipos de lipoproteínas aterogénicas, reducirá la
presión arterial y reducirá la resistencia a la insulina. Los
efectos de la insulina en los músculos se potenciarán, y la
secreción de insulina de las células beta de los islotes también
puede aumentarse. La evidencia de estudios en animales y humanos
también indica que un exceso en los glucocorticoides deteriora la
función cognitiva. Estudios recientes indican que la inactivación
de la 11-\beta-HSD1 potencia la
función de la memoria tanto en seres humanos como en ratones. Se
demostró que el inhibidor de
11-\beta-HSD carbenoxolona mejora
la función cognitiva en seres humanos sanos de edad avanzada y
diabéticos tipo 2, y la inactivación del gen de
11-\beta-HSD1 evitó el deterioro
inducido por el envejecimiento en ratones. La inhibición selectiva
de la
11-\beta-HSD1 con un agente farmacéutico ha demostrado recientemente que mejora la retención de memoria en ratones.
11-\beta-HSD1 con un agente farmacéutico ha demostrado recientemente que mejora la retención de memoria en ratones.
Un número de publicaciones ha aparecido en los
últimos años mencionando agentes que inhiben la
11-\beta-HSD1. Consultar la
Solicitud Internacional WO2004/056744 que divulga adamantil
acetamidas como inhibidores de
11-\beta-HSD, Solicitud
Internacional WO2005/108360 que divulga
pirrolidin-2-ona y derivados de
piperidin-2-ona como inhibidores de
11-\beta-HSD, y Solicitud
Internacional WO2005/108361 que divulga derivados de adamantil
pirrolidin-2-ona como inhibidores
de 11-\beta-HSD. A pesar de la
cantidad de tratamientos para las enfermedades que incluyen
11-\beta-HSD1, los tratamientos
actuales adolecen de uno o más inconvenientes, entre los que se
incluye eficacia incompleta o deficiente, efectos colaterales
inaceptables, y contraindicaciones para ciertas poblaciones de
pacientes. De este modo, aún permanece la necesidad de un
tratamiento mejorado que utilice agentes farmacéuticos alternativos
o mejorados que inhiban la
11-\beta-HSD1 y traten las
enfermedades que podrían beneficiarse con la inhibición de la
11-\beta-HSD1. La presente
invención proporciona dicha contribución a la técnica basada en el
hallazgo de que una novedosa clase de compuestos tiene una actividad
inhibidora potente y selectiva sobre la
11-\beta-HSD1. La presente
invención es distintiva en las estructuras particulares y sus
actividades. Existe una continua necesidad de lograr procedimientos
de tratamiento novedosos para la diabetes, el síndrome metabólico y
los trastornos cognitivos, y es un objetivo de esta invención
cumplir con estas y otras necesidades.
La presente invención proporciona un compuesto
estructuralmente representado por la fórmula I:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que
R^{0} es
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;
en las que R^{a} es -H o -halógeno; R^{b} es -H o halógeno;
R^{c} es -H, -CH_{3} o
-CH_{2}-CH_{3};
R^{1} es -H, -halógeno,
-O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno hasta
tres halógenos), o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno hasta
tres halógenos);
R^{2} es -H, -halógeno,
-O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno hasta
tres halógenos), o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con
uno hasta tres halógenos);
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno
hasta tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -SCF_{3},
-C(O)O alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-O-CH_{2}-C(O)NH_{2},
-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}), -alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{10})(R^{11}),
-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}), -alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{10})(R^{11}),
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula
I;
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos), -C(O)OH,
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituidocon 1
hasta 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}),
-fenil(R^{21})(R^{21}),
-C(O)-NH-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición indicada por
R^{5};
en las que m es 1, 2, o 3;
en las que n es 0, 1, o 2, y en los que cuando n
es 0, entonces "(CH_{2})n" es un enlace;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos);
R^{8} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{10} y R^{11} son cada uno
independientemente -H o -alquilo (C_{1}-C_{4}),
o R^{10} y R^{11} tomados junto con el nitrógeno al que están
unidos forman piperidinilo, piperazinilo, o pirrolidinilo;
R^{20} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{21} es independientemente cada vez que
aparece -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{22} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), y
R^{23} es independientemente cada vez que
aparece -H, -alquilo (C_{1}-C_{4})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos) o
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
La presente invención proporciona compuestos de
formula I que son útiles como inhibición potente y selectiva de la
11-\beta-MSD1. La presente
invención proporciona además una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticas, y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento del
síndrome metabólico y trastornos relacionados.
En una realización, la presente invención
proporciona compuestos de Fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables como se describió en detalle aquí con
anterioridad. Si bien la totalidad de los compuestos de la presente
invención son útiles, algunos de los compuestos son particularmente
interesantes y se prefieren. Los siguientes listados indican varios
grupos de compuestos preferidos.
En otra realización la invención proporciona un
compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{0} es
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;
en los que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c}
es -H, -CH_{3} o
-CH_{2}-CH_{3};
R^{1} es -halógeno;
R^{2} es -halógeno;
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno
hasta tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -SCF_{3},
-C(O)Oalquilo
(C_{1}-C_{4}),
-O-CH_{2}-C(O)NH_{2},
-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}), -alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{10})(R^{11}),
-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}), -alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{10})(R^{11}),
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R_{4} en la fórmula
I;
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos), -C(O)OH,
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}),
-fenil (R^{21})(R^{21}),
-C(O)-NH-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5}; en
los que m es 1, 2 o
3;
en las que n es 0, 1 o 2, y en los que cuando n
es 0, entonces "(CH_{2})n" es un enlace;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno, o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos);
R^{8} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{10} y R^{11} son cada uno
independientemente -H o -alquilo (C_{1}-C_{4}),
o R^{10} y R^{11} tomados junto con el nitrógeno al que están
unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo;
R^{20} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{21} es independientemente cada vez que
aparece -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{22} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), y
R^{23} es independientemente cada vez que
aparece -H, -alquilo (C_{1}-C_{4})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos) o
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
En otra realización la invención proporciona un
compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{0} es
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;
en los que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c}
es -H o
-CH_{3};
R^{1} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{2} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R_{4} en la fórmula
I;
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos), -C(O)OH,
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}),
-fenil(R^{21})(R^{21}),
-C(O)-NH-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5}; en
los que m es 1, 2 o 3; R^{6} es -H, -halógeno, -CN o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos); R^{7} es -H, -halógeno o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3
halógenos);
R^{8} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{20} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{21} es independientemente cada vez que
aparece -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{22} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{23} es independientemente cada vez que
aparece -H, -alquilo (C_{1}-C_{4})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos) o
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
En otra realización la invención proporciona un
compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
\newpage
R^{0} es
en los que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;
en los que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c}
es -H o
-CH_{3};
R^{1} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{2} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula
I;
R^{5} es -H, -halógeno, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos), -C(O)OH,
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos), -SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}),
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5}; en
los que m es 1, 2 o
3;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos);
R^{8} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{20} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{21} es independientemente cada vez que
aparece -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{22} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), y
R^{23} es independientemente cada vez que
aparece -H, -alquilo (C_{1}-C_{4})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos) o
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
En otra realización la invención proporciona un
compuesto representado estructuralmente por la fórmula I, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{0} es
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;
en los que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c}
es -H o
-CH_{3};
R^{1} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{2} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula
I;
R^{5} es
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición indicada por
R^{5};
R^{6} es -H, -halógeno, -CN o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos);
R^{8} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{20} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{21} es independientemente cada vez que
aparece -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{22} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), y
R^{23} es independientemente cada vez que
aparece -H, -alquilo (C_{1}-C_{4})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos) o
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
En otra realización la invención proporciona un
compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{0} es
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;
en los que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c}
es -H o
-CH_{3};
R^{1} es cloro, -flúor o -bromo;
R^{2} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R_{4} en la fórmula
I;
R^{5} es -SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición indicada por R^{5}; en
las que m es 1, 2 o
3;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos); y
R^{8} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos).
En otra realización la invención proporciona un
compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{0} es
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;
en las que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c}
es -H o
-CH_{3};
R^{1} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{2} es -cloro, -flúor o -bromo;
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula
I;
R^{5} es
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición indicada por
R^{5};
R^{6} es -H, -halógeno, -CN o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos); y
R^{8} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos).
Se proveen otras realizaciones de la invención
en las que cada una de las realizaciones descritas aquí con
anterioridad se estrechan como se describe en las siguientes
preferencias. Específicamente, cada una de las preferencias que
siguen se combina independientemente con cada una de las
realizaciones anteriores, y la combinación particular proporciona
otra realización en la que la variable indicada en la preferencia se
estrecha de acuerdo con la preferencia.
Preferiblemente las realizaciones de la
invención están estructuralmente representadas por la fórmula:
en la que R^{0}
es
Preferiblemente R^{0} es
Preferiblemente R^{0} es
Preferiblemente R^{0} es
Preferiblemente R^{0} es
\newpage
Preferiblemente R^{0} es
Preferiblemente R^{0} es
Preferiblemente R^{0} es
o
Preferiblemente R^{0} es
o
Preferiblemente R^{a} es -halógeno.
Preferiblemente R^{a} es -flúor. Preferiblemente R^{b} es
halógeno. Preferiblemente R^{b} es -flúor. Preferiblemente
R^{c} es -H. Preferiblemente R^{c} es -CH_{3}. Preferiblemente
R^{1} es -halógeno. Preferiblemente R^{1} es -CH_{3}.
Preferiblemente R^{1} es -cloro, -flúor o -bromo.
Preferiblemente R^{1} es -cloro. Preferiblemente R^{1} es
-flúor. Preferiblemente R^{1} es -bromo. Preferiblemente R^{2}
es -halógeno. Preferiblemente R^{2} es -CH_{3}. Preferiblemente
R^{2} es -cloro, -flúor o -bromo. Preferiblemente R^{2} es
-cloro. Preferiblemente R^{2} es -flúor. Preferiblemente R^{2}
es -bromo. Preferiblemente R^{1} es -cloro y R^{2} es -cloro.
Preferiblemente R^{3} es -H. Preferiblemente R^{3} es
-halógeno. Preferiblemente R^{1} es -cloro y R^{2} es -cloro, y
R^{3} es -H. Preferiblemente R^{4} es
Preferiblemente R^{4} es
Preferiblemente R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente R^{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{6} es -H. Preferiblemente R^{4} es
\newpage
Preferiblemente R^{4} es
Preferiblemente R^{4} es
Preferiblemente R^{5} es
-N(R^{8})(R^{8}),
Preferiblemente R^{5} es
-SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
en las que m es 1, 2 o 3.
Preferiblemente R^{5}
es
Preferiblemente R^{5} es
en las que R^{8} es -alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos),
o
Preferiblemente R^{5} es
Preferiblemente R^{5} es
Preferiblemente R^{5} es
en las que R^{8} es -alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos). Preferiblemente R^{5} es cloro o flúor.
Preferiblemente R^{6} es -H. Preferiblemente R^{6} es -halógeno.
Preferiblemente R^{6} es -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos). Preferiblemente R^{7} es -H. Preferiblemente
R^{7} es -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{4})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos). Preferiblemente
R^{7} es -halógeno. Preferiblemente R^{7} es -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos). Preferiblemente R^{8} es independientemente
cada vez que aparece -H. Preferiblemente R^{8} es
independientemente cada vez que aparece -alquilo
(C_{1}-C_{3}). Preferiblemente R^{8} es
independientemente cada vez que aparece -CH_{3}. Preferiblemente
R^{9} es -H. Preferiblemente R^{9} es -halógeno.
Preferiblemente R^{7} es -flúor y R^{9} es
-flúor.
En otra realización la invención proporciona un
compuesto estructuralmente representado por la fórmula I, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{0} es
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R^{0} en la fórmula I;
en los que R^{a} es -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c}
es -H o
-CH_{3};
R^{1} es -cloro;
R^{2} es -cloro;
R^{3} es -H;
R^{4} es -halógeno, -OH,
-O-CH_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R^{4} en la fórmula
I;
R^{5} es -H, -cloro, -flúor, -CH_{3},
-CF_{3}, -C(CH_{3})_{3},
-CH(CH_{3})_{2},
-O-C(CH_{3})_{2},
-C(O)O-CH_{3},
C(O)OH,
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición indicada por
R^{5};
R^{6} es -H, -cloro, -flúor,-bromo, -CH_{3}
o -CF_{3};
R^{7} es -H, -cloro, -flúor, o -bromo;
R^{8} es independientemente cada vez que
aparece -H o -CH_{3},-CH_{2}-CH_{3},
-C(CH_{3})_{3} o
-CH(CH_{3})_{2};
R^{9} es -H o -cloro, -flúor o -bromo;
R^{20} es independientemente cada vez que
aparece -H o -CH_{3}, y
R^{22} es independientemente cada vez que
aparece -H.
Una realización preferida de la invención son
compuestos de la fórmula
3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona
y
1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona.
Una realización adicional de la invención son las novedosas
preparaciones de intermediarios descritas aquí que son útiles para
preparar los inhibidores de
11-\beta-HSD1 de acuerdo con la
fórmula I y las realizaciones descritas aquí. Una realización
adicional de la invención son las novedosas preparaciones de
intermediarios descritas aquí que son útiles para preparar
3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona
y
1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los pacientes con diabetes tipo 2 con frecuencia
desarrollan "resistencia a la insulina" que produce homeostasis
anormal de la glucosa e hiperglucemia conduciendo a aumento de
morbilidad y mortalidad prematura. La homeostasis anormal de la
glucosa está asociada con obesidad, hipertensión y alteraciones en
el metabolismo de los lípidos, las lipoproteínas y las
apolipoproteínas. Los diabéticos del tipo 2 se encuentran ante un
riesgo de desarrollar complicaciones cardiovasculares, por ej.
aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, accidente
cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, hipertensión,
nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control
terapéutico de la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de los
lípidos, la obesidad y la hipertensión son importantes en el manejo
y el tratamiento de la diabetes mellitus. Muchos pacientes que
tienen resistencia a la insulina aunque no han desarrollado
diabetes tipo 2 también presentan riesgo de desarrollar "Síndrome
X" o "Síndrome metabólico". El síndrome metabólico se
caracteriza por resistencia a la insulina junto con obesidad
abdominal, híperinsulinemia, alta presión arterial, HDL bajas, VLDL
altas, hipertensión, aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria
e insuficiencia renal crónica. Estos pacientes presentan un aumento
del riesgo de desarrollar las complicaciones cardiovasculares
enumeradas con anterioridad desarrollen o no diabetes mellitus
manifiesta.
Debido a su inhibición de
11-\beta-HSD1, los presentes
compuestos son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de
enfermedades y trastornos en los que la inhibición de la
11-\beta-HSD1 resulta beneficiosa.
Estos trastornos y afecciones se definen aquí como "trastornos
diabéticos" y "trastornos del síndrome metabólico". Una
persona con experiencia en la técnica es capaz de identificar los
"trastornos diabéticos" y los "trastornos del síndrome
metabólico" por el compromiso de la actividad de la
11-\beta-HSD1 ya sea en la
fisiopatología del trastorno o en la respuesta homeostática al
trastorno. De este modo, los compuestos pueden encontrar uso, por
ejemplo, para prevenir, tratar o aliviar enfermedades o afecciones o
síntomas o secuelas asociados a los "Trastornos diabéticos" y
los "trastornos del síndrome metabólico".
"Trastornos diabéticos" y "trastornos del
síndrome metabólico" incluyen, sin carácter limitativo, diabetes,
diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperglucemia, híperinsulinemia,
reposo de células beta, aumento de la función de las células beta
al restaurar la respuesta de primera fase, hiperglucemia prandial,
prevención de la apoptosis, intolerancia a la glucosa en ayunas
(IFG), síndrome metabólico, hipoglucemia, híper-/hipocalemia,
normalización de los niveles de glucagón, mejoramiento de la
relación LDL/HDL, reducción del consumo de aperitivos, trastornos
de la alimentación, pérdida de peso, síndrome poliquístico de
ovarios (PCOS), obesidad como consecuencia de la diabetes, diabetes
autoinmune latente en adultos (LADA), insulitis, trasplante de
células de los islotes, diabetes pediátrica, diabetes gestacional,
complicaciones diabéticas tardías, micro-/macroalbuminuria,
nefropatía, retinopatía, neuropatía, úlceras diabéticas en los
pies, reducción de la motilidad intestinal debido a la
administración de glucagón, síndrome de intestino corto,
antidiarreico, aumento de la secreción gástrica, reducción del
flujo sanguíneo, disfunción eréctil, glaucoma, estrés posquirúrgico,
alivio de lesión de tejidos orgánicos causada por reperfusión del
flujo sanguíneo posterior a isquemia, daño cardíaco isquémico,
insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva,
accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, arritmia, muerte
prematura, anti-apoptosis, cicatrización de heridas,
intolerancia a la glucosa (IGT), síndromes de resistencia a la
insulina, síndrome metabólico, síndrome X, hiperlipidemia,
dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia,
hipercolesterolemia, arteriosclerosis que incluye aterosclerosis,
glucagonomas, pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares,
hipertensión, hipertrofia cardíaca, trastornos gastrointestinales,
obesidad, diabetes como consecuencia de la obesidad, dislipidemia
diabética, etc. De este modo la presente invención también
proporciona un método de tratamiento de los "Trastornos
diabéticos" y los "trastornos del síndrome metabólico" al
mismo tiempo que se reduce o elimina uno o más de los efectos
colaterales no deseados asociados con los tratamientos
actuales.
Además, la presente invención proporciona un
compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticas, o una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o
una de sus sales farmacéuticas, y un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en el tratamiento
de trastornos diabéticos y otros trastornos del síndrome metabólico
en un mamífero; y para usar en el tratamiento de la diabetes,
síndrome metabólico, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis,
enfermedad isquémica cardíaca, accidente cerebrovascular,
neuropatía y cicatrización de heridas. La presente invención abarca
la administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de
Fórmula I.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto de Fórmula 1, o una de sus sales farmacéuticas,
para la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de
la 11-\beta-HSD1; para la
fabricación de un medicamento para inhibir la respuesta celular
mediada por la actividad de
11-\beta-HSD1 en un mamífero;
para la fabricación de un medicamento para reducir el nivel de
glucemia en un mamífero; para la fabricación de un medicamento para
tratar una enfermedad que se origina en una excesiva actividad de
11-\beta-HSD1; para la
fabricación de un medicamento para tratar trastornos diabéticos y
otros trastornos del síndrome metabólico en un mamífero; y para la
fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la diabetes,
síndrome metabólico, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis,
enfermedad cardíaca isquémica, accidente cerebrovascular, neuropatía
y cicatrización inapropiada de heridas.
Además, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o
una de sus sales farmacéuticas, y un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable adaptado para usar en la
inhibición de la actividad de la
11-\beta-HSD1; adaptado para usar
en la inhibición de las respuestas celulares asociadas con la
actividad de 11-\beta-HSD1;
adaptado para usar en la reducción del nivel glucémico en un
mamífero; adaptado para usar en el tratamiento de trastornos
diabéticos y otros trastornos del síndrome metabólico en un
mamífero; y adaptado para usar en la prevención o el tratamiento de
la diabetes, síndrome metabólico, obesidad, hiperglucemia,
aterosclerosis, enfermedad isquémica cardíaca, accidente
cerebrovascular, neuropatía y cicatrización de heridas.
En un aspecto adicional de la invención los
presentes compuestos se administran en combinación con uno o más
principios activos adicionales en cualquier relación apropiada.
Dichos principios activos adicionales pueden, por ejemplo,
seleccionarse de antidiabéticos, agentes
anti-obesidad, agentes
anti-hipertensivos, agentes para el tratamiento de
complicaciones que resultan de o están asociadas con la diabetes y
agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos que
resultan de o están asociados con la obesidad. El siguiente listado
determina varios grupos de combinaciones. Se entenderá que cada uno
de los agentes mencionados puede combinarse con otros agentes para
crear combinaciones adicionales.
De este modo, en una realización adicional de la
invención los presentes compuestos pueden administrarse en
combinación con uno o más antidiabéticos.
Los agentes antidiabéticos apropiados incluyen
insulina, análogos y derivados de la insulina tales como los que se
describen en EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo insulina
humana N^{eB29}-tetradecanoil des (B30),
EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo Asp^{B28} insulina humana, US 5.504.188 (Eli Lilly), por ejemplo insulina humana Lys^{B28} Pro^{B29}, EP 368 187 (Aventis), por ejemplo Lantus®, GLP-1 y derivados de GLP-1 tales como los descritos en WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), así como agentes hipoglucémicos activos por vía oral.
EP 214 826 y EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo Asp^{B28} insulina humana, US 5.504.188 (Eli Lilly), por ejemplo insulina humana Lys^{B28} Pro^{B29}, EP 368 187 (Aventis), por ejemplo Lantus®, GLP-1 y derivados de GLP-1 tales como los descritos en WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), así como agentes hipoglucémicos activos por vía oral.
Los agentes hipoglucémicos activos por vía oral
preferiblemente comprenden imidazolina, sulfonilureas, biguanidas,
meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas,
sensibilizadores de insulina, secretagogos de insulina, tales como
glimepirida, inhibidores de \alpha-glucosidasa,
agentes que actúan sobre los canales de potasio dependientes de ATP
de las células \beta, por ejemplo abridores de canales de potasio
tales como los descritos en WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474
(Novo Nordisk A/S), o mitiglinida, o un bloqueador de canales de
potasio, tales como BTS-67582, nateglinida,
antagonistas de glucagón tales como los descritos en WO 99/01423 y
WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc.),
antagonistas de GLP-1, inhibidores de
DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV),
inhibidores de PTPasa (proteína tirosina fosfatasa), inhibidores de
enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de la
gluconeogenesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captación de
glucosa, activadores de glucoquinasa (GK) tales como los descritos
en WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706,
WO 01/85707 y WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) o los
descritos en WO 03/00262, WO 03/00267 y WO 03/15774
(Astra-Zeneca), inhibidores de GSK-3
(glucógeno sintasa quinasa-3), compuestos que
modifican el metabolismo de los lípidos tales como agentes
anti-lipidémicos tales como inhibidores de HMG CoA
(estatinas), compuestos que reducen la ingesta de alimentos,
ligandos de PPAR (receptor activado por el proliferador de
peroxisomas), entre los que se incluyen los subtipos
PPAR-alfa, PPAR-gamma y
PPAR-delta, y agonistas del RXR (receptor retinoide
X), tales como ALRT-268, LG-1268 o
LG-1069.
En otra realización, los presentes compuestos se
administran en combinación con insulina o un análogo o derivado de
la insulina, tales como insulina humana
N^{eB29}-tetradecanoil des (B30), insulina humana
Asp^{B28}, insulina humana Lys^{B28} Pro^{B29}, Lantus® o una
preparación mixta que comprende uno o más de estos.
En una realización adicional de la invención los
presentes compuestos se administran en combinación con una
sulfonilurea tal como glibenclamida, glipizida, tolbautamida,
cloropamidam, tolazamida, glimeprida, glicazida y gliburida.
En otra realización de la invención los
presentes compuestos se administran en combinación con una
biguanida, por ejemplo metformina.
Incluso en otra realización de la invención los
presentes compuestos se administran en combinación con una
meglitinida, por ejemplo repaglinida o nateglinida.
Incluso en otra realización de la invención los
presentes compuestos se administran en combinación con un
sensibilizador de insulina de tipo tiazolidindiona, por ejemplo
troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona,
isaglitazona, dar-glitazona, englitazona,
CS-011/CI-1037 o T 174 o los
compuestos descritos en WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO
00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation).
Incluso en otra realización de la invención los
presentes compuestos pueden administrarse en combinación con un
sensibilizador de insulina, por ejemplo, tal como GI 262570,
YM-440, MCC-555,
JTT-501, AR-H039242,
KRP-297, GW-409544,
CRE-16336, AR-H049020, LY510929,
MBX-102, CLX-0940,
GW-501516 o los compuestos descritos en WO
99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193, tales
como ragaglitazar (NN 622 o (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research
Foundation) y WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO
00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO
00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S).
En una realización adicional de la invención los
presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor
de \alpha-glucosidasa, por ejemplo, voglibosa,
emiglitato, miglitol o acarbosa.
En otra realización de la invención los
presentes compuestos se administran en combinación con un agente que
actúa sobre los canales de potasio dependientes de ATP de las
células \beta, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida,
glicazida, BTS-67582 o repaglinida.
Incluso en otra realización de la invención los
presentes compuestos pueden administrarse en combinación con
nateglinida.
Incluso en otra realización de la invención los
presentes compuestos se administran en combinación con un agente
antilipidémico o agente anti-hiperlipidémico, por
ejemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil,
lovastatina, pravastatina, simvastatina, pitavastatina,
rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato o
atorvastina.
\newpage
Incluso en otra realización de la invención los
presentes compuestos se administran en combinación con compuestos
que reducen la ingesta de alimentos.
En otra realización de la invención, los
presentes compuestos se administran en combinación con más de uno
de los compuestos mencionados con anterioridad, por ejemplo, en
combinación con metformina y una sulfonilurea tal como gliburida;
una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; repaglinida y
metformina, acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y
troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina;
insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona;
insulina y lovastatina; etc.
Los términos generales usados en la descripción
de los compuestos que se describen aquí llevan sus significados
usuales.
Como se usa en la presente memoria, los términos
"alquilo (C_{1}-C_{3})", "alquilo
(C_{1}-C_{4})" o "alquilo
(C_{1}-C_{6})" se refieren a grupos
alifáticos saturados de cadena recta o de cadena ramificada del
número indicado de átomos de carbono, tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo y
similares. El término "alcoxi
(C_{1}-C_{6})" representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} unido a través de un oxígeno e
incluye restos tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi y similares. El término
"halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término
"cicloalquilo (C_{3}-C_{8})" se refiere a
un anillo carbocíclico saturado o parcialmente saturado de desde 3
hasta 8 átomos de carbono, típicamente 3 hasta 7 átomos de carbono.
Ejemplos de cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) incluyen,
sin carácter limitativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
La expresión "sustituido en forma opcional"
o "sustituyentes opcionales", como se usa en la presente
memoria, significa que los grupos en cuestión están o bien no
sustituidos o sustituidos con uno o más de los sustituyentes
especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos con
más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes. En forma adicional, cuando se usan las expresiones
"independientemente", "independientemente son" y
"seleccionados independientemente de" significan que los grupos
en cuestión pueden ser iguales o diferentes. Algunos de los
términos definidos aquí pueden aparecer más de una vez en las
fórmulas estructurales, y con tal aparición cada término se
definirá independientemente del otro.
Se entenderá que los cobayos, perros, gatos,
ratas, ratones, hámsteres y primates, entre los que se incluyen los
seres humanos, son ejemplos de pacientes dentro del alcance del
significado del término "paciente". Los pacientes preferidos
incluyen seres humanos. El término "paciente" incluye el
ganado. El ganado incluye animales criados para la producción de
alimentos. Los rumiantes o animales "rumiadores" tales como
vacas, toros, arces, ciervos, ovejas, búfalo, bisonte, cabras,
antílopes, son ejemplos de ganado. Otros ejemplos de ganado incluyen
cerdos y aves (aves de corral) tales como pollos, patos, pavos y
gansos. El paciente que se tratará es preferiblemente un mamífero,
en particular un ser humano.
Los términos "tratamiento", "tratar" y
"tratar", como se usa en la presente memoria, incluyen sus
significados generalmente aceptados, es decir, el manejo y cuidado
de un paciente con el fin de prevenir, reducir el riesgo de
incurrir o desarrollar una afección o enfermedad determinada,
prohibir, restringir, aliviar, atenuar, reducir, detener, demorar o
revertir la progresión o severidad, y controlar y/o tratar
características existentes, de una enfermedad, trastorno o
condición patológica, descritos aquí, entre los que se incluye el
alivio de los síntomas o complicaciones, o la cura o eliminación de
la enfermedad, el trastorno o la afección. El presente
procedimiento incluye tanto el tratamiento terapéutico como
profiláctico, según corresponda.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de
compuesto de la presente invención que es capaz de aliviar los
síntomas de varios estados patológicos descritos aquí. La dosis
específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta
invención será determinada, por supuesto, por las circunstancias
particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el
compuesto administrado, la vía de administración, el estado del
paciente y la condición patológica a tratar.
"Composición" significa una composición
farmacéutica y pretende abarcar un producto farmacéutico que
comprende el(los) principio(s) activo(s) entre
los que se incluyen los compuesto(s) de Fórmula I y
el(los) excipiente(s) que componen el vehículo. En
consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un
compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La expresión "disolvente apropiado" se
refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inertes a
la reacción en curso que solubiliza en forma suficiente los
reactivos para producir un medio dentro del que se produce la
reacción deseada.
La expresión "forma de dosificación
unitaria" significa unidades físicamente discretas apropiadas
como dosificaciones unitarias para individuos humanos y otros
animales no humanos, donde cada unidad contiene una cantidad
predeterminada de principio activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo
farmacéutico apropiado.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener uno o más centros quirales y pueden existir en una variedad
de configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos
centros quirales los compuestos de la presente invención pueden
presentarse como racematos, como enantiómeros individuales o mezclas
de enantiómeros, así como diastereómeros y mezclas de
diastereómeros. Todos los citados racematos, enantiómeros,
diastereómeros y mezclas se encuentran dentro del alcance de la
presente invención, ya sea mezclas puras, parcialmente purificadas
o no purificadas. Para los ejemplos provistos aquí, cuando se
presenta una molécula que contiene un centro quiral o centros de
configuración conocida, su estereoquímica se designa en el nombre y
la representación estructural de la molécula. Si la estereoquímica
es desconocida o no está definida, su estereoquímica no está
designada en el nombre o en la representación estructural de la
molécula. Las realizaciones de la invención incluyen los Ejemplos
provistos aquí, y aunque el Ejemplo provisto puede ser de una forma
quiral o conformacional, o una de sus sales, las realizaciones
adicionales de la invención incluyen todas las otras formas
estereoisoméricas o conformacionales de los ejemplos descritos, así
como sus sales farmacéuticamente aceptables. Estas realizaciones
incluyen cualquier enantiómero, diastereómero y/o confórmero aislado
de estas estructuras, así como cualquier mezcla que contiene más de
una forma.
En forma adicional, cuando un doble enlace o un
sistema anular totalmente o parcialmente saturado o más de un
centro de asimetría o un enlace con capacidad de rotación
restringida está presente en la molécula, pueden formarse
diastereómeros. Se pretende que cualquier diasterómero, ya sea
diasterómero separado, puro o parcialmente purificado o sus mezclas
estén incluidos dentro del alcance de la invención. Además, algunos
de los compuestos de la presente invención pueden existir en
diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualquier forma
tautomérica que los compuestos sean capaces de formar esté incluida
dentro del alcance de la presente invención.
El término "enriquecimiento enantiomérico"
como se usa aquí se refiere al aumento en la cantidad de un
enantiómero comparado con el otro. Un método conveniente de
expresar el enriquecimiento enantiomérico logrado es el concepto de
exceso enantiomérico, o "ee", que se encuentra usando la
siguiente ecuación:
en la que E^{1} es la cantidad
del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo
enantiómero. De este modo, si la relación inicial de los dos
enantiómeros es 50:50, tal como están presentes en una mezcla
racémica, y se logra un enriquecimiento enantiomérico suficiente
para producir una relación final de 70:30, el ee con respecto al
primer enantiómero es 40%. Sin embargo, si la relación final es
90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Se
prefiere un ee mayor que 90%, se prefiere aún más un ee mayor que
95% y especialmente se prefiere un ee mayor que 99%. El
enriquecimiento enantiomérico lo determina fácilmente una persona
con experiencia en la técnica usando técnicas y procedimiento
estándares, tales como cromatografía gaseosa o líquida de alta
resolución con una columna quiral. La elección de la columna quiral
apropiada, el eluyente y las condiciones necesarias para efectuar
la separación del par de enantiómeros se encuentra dentro del
conocimiento de una persona con experiencia usual en la técnica.
Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los
compuestos de Fórmula I pueden ser preparados por una persona con
experiencia usual en la técnica usando técnicas y procesos
conocidos, tales como los descritos por J. Jacques, et al.,
"Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and
Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel y S.H. Wilen, "Stereochemistry of
Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), y
la Solicitud de Patente Europea No.
EP-A-838448, publicada el 29 de
abril de 1998. Ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de
recristalización y cromatografía
quiral.
Los compuestos de Fórmula I pueden ser
preparados por una persona con experiencia usual en la técnica
siguiendo una variedad de procedimientos, algunos de los cuales se
ilustran en los procedimientos y esquemas expuestos a continuación.
El orden particular de etapas requeridas para producir los
compuestos de Fórmula I depende del compuesto particular
sintetizado, del compuesto de partida y de la labilidad relativa de
los restos sustituidos. Los reactivos o materiales de partida se
encuentran fácilmente disponibles para una persona con experiencia
en la técnica, y en la medida que no se encuentren disponibles en el
mercado, son fácilmente sintetizados por una persona con
experiencia usual en la técnica siguiendo procedimientos estándares
comúnmente empleados en la técnica, junto con los diversos
procedimientos y esquemas expuestos a continuación.
Los siguientes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos
y Procedimientos se proporcionan para elucidar mejor la práctica de
la presente invención y no deben interpretarse bajo ningún concepto
como limitativos del alcance de la misma. Aquellas personas con
experiencia en la técnica reconocerán que pueden realizarse diversas
modificaciones sin alejarse del espíritu y el alcance de la
invención. Todas las publicaciones mencionadas en la memoria
descriptiva son indicativas del nivel de aquellas personas con
experiencia en la técnica a la cual pertenece esta invención.
El tiempo óptimo para realizar las reacciones de
los Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos puede
determinarse monitoreando el progreso de la reacción a través de
técnicas cromatográficas convencionales. Además, se prefiere
efectuar las reacciones de la invención en una atmósfera inerte, tal
como, por ejemplo, argón, nitrógeno. La elección del disolvente
generalmente no es crítica en tanto el disolvente empleado sea
inerte a la reacción en curso y solubilice lo suficiente los
reactivos para efectuar la reacción deseada. Los compuestos
preferiblemente se aíslan y purifican antes de su uso en reacciones
posteriores. Algunos compuestos pueden cristalizarse a partir de la
solución de reacción durante su formación y luego recolectarse por
filtración, o el disolvente de la reacción puede eliminarse por
extracción, evaporación o decantación. Los intermediarios y
productos finales de Fórmula I pueden purificarse en forma
adicional, si se desea, por técnicas comunes tales como
recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos tales como
gel de sílice o alúmina.
La persona con experiencia en la técnica
apreciará que no todos los sustituyentes son compatibles con las
condiciones de reacción. Estos compuestos pueden protegerse o
modificarse en un punto conveniente de la síntesis por métodos
conocidos en la técnica.
Los términos y abreviaturas usados en los
presentes Esquemas, Preparaciones, Ejemplos y Procedimientos tienen
sus significados normales salvo que se indique de otro modo. Por
ejemplo, como se usa en la presente memoria, los siguientes
términos tienen los significados indicados: "psi" se refiere a
libras por pulgada cuadrada; "TLC" se refiere a cromatografía
en capa delgada; "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de
alta resolución; "R_{f}" se refiere a factor de retención;
"R_{t}" se refiere a tiempo de retención; "\delta" se
refiere a partes por millón a partir de tetrametilsilano; "MS"
se refiere a espectrometría de masa, Masa Observada indica [M+H]
salvo que se indique de otro modo. "MS" (APCi) se refiere a
espectrometría de masa con ionización química a presión
atmosférica, "UV" se refiere a espectrometría ultravioleta,
"^{1}H RMN" se refiere a espectrometría de resonancia
magnética nuclear protónica. "LCMS" se refiere a espectrometría
de masa - cromatografía líquida, "GC/MS" se refiere a
cromatografía gaseosa/espectrometría de masa. "IR" se refiere a
espectrometría infrarroja, y los máximos de absorción enumerados
para los espectros IR son sólo aquellos de interés y no todos los
máximos observados. "RT" se refiere a temperatura
ambiente.
"THF" se refiere a tetrahidrofurano,
"LAH" se refiere a hidruro doble de litio y aluminio,
"LDA" se refiere a diisopropilamiduro de litio, "DMSO" se
refiere a sulfóxido de dimetilo, "DMF" se refiere a
dimetilformamida, "EtOAc" se refiere a acetato de etilo,
"Pd-C" se refiere a paladio sobre carbón,
"DCM" se refiere a diclorometano, "DMAP" se refiere a
dimetilaminopiridina, "LiHMDS" se refiere a Hexametildisilisano
de litio, "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético,
"EDAC" se refiere a hidrocloruro de
N-Etil-N-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
"HOBT" se refiere a 1-Hidroxibenzotriazol,
"Bn-9-BBN" se refiere a
Bencil-9-bor-abiciclo[3.3.1]nonano,
"Pd(dppf)Cl_{2}" se refiere a
[1,1'-Bis(difenilfosfin)-ferroceno)dicloropaladio(II),
"EDCI" se refiere a hidrocloruro de
N-Etil-N-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
"DBU" se refiere a
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]un-decen-7,
"TBSCl" se refiere a cloruro de
terc-butil-dimetil-silaniloximetilo,
"NBS" se refiere a N-Bromosuccinimida,
"TsOH" se refiere a ácido p-toluensulfónico,
"DCE" se refiere a dicloroetano, "DAST" se refiere a
trifluoruro de (Dietilamino)azufre, "EA/H" se refiere a
mezcla de acetato de etilo/hexanos,
"Pd_{2}(dba)_{3}" se refiere a
Bis(dibencilidenacetona)paladio, "BINAP" se
refiere a
2,2'-Bis(difenilfosfin-1,1'-binaftaleno,
"NMP" se refiere a N-Metilpirrolidina,
"TMSCN" se refiere a cianuro de trimetilsililo, "TBAF" se
refiere a fluoruro de tetrabutilamonio, "Tf_{2}O" se refiere
a anhídrido trifluorometansulfónico, "TBSO" se refiere a
terc-butil-dimetil-silaniloxi,
"OTf" se refiere a trifluorometansulfonato,
MeTi(Oi-Pr)_{3} se refiere a
triisopropóxido de metiltitanio, "BBr_{3}" se refiere a
tribromuro de boro, "PBr_{3}" se refiere a tribromuro de
fósforo, "Pd(PPh_{3})_{4}" se refiere a
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), "OAc"
se refiere a acetato, "DME" se refiere a dimetiletano,
"Et_{2}O" se refiere a éter dietílico,
"(Ph_{3}P)_{4}Pd" se refiere a
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0),
"DMFDMA" se refiere a N,N-dimetilformamida
dimetil acetal, "Et_{3}N" se refiere a trietilamina,
"tBu" se refiere a t-butilo, "DIPEA" se
refiere a diisopropiletil amina, "EDC" se refiere a
hidrocloruro de
(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
"HOAc" se refiere a ácido acético, "boc" se refiere a
t-butoxicarbonilo. En una estructura, "Ph" se
refiere a fenilo, "Me" se refiere a metilo, "Et" se
refiere a etilo, "Bn" se refiere a bencilo, "MeOH" se
refiere a metanol, "OTf" se refiere a trifluorometansulfonato,
"TIPSO" se refiere a triisopropilsilaniloxi, "TBSO" se
refiere a
terc-butil-dimetil-silaniloxi.
Los Ejemplos provistos en la presente memoria
son ilustrativos de la invención reivindicada aquí y no pretenden
limitar el alcance de la invención reivindicada bajo ningún
concepto. Las preparaciones y los ejemplos se nombran usando
AutoNom 2.2 en ChemDraw Ultra, o AutoNom 2000 en MDL ISIS/Draw
versión 2.5 SP1 de MDL Information Systems, Inc., o son provistos
por Chemical Abstracts Services.
Se usa un espectrómetro Varian INOVA 400 MHz
para obtener los Espectros ^{1}H RNM en el disolvente indicado.
Se usa un instrumento Agilent HP 1100 equipado con un Espectrómetro
de Masa (Agilent MSD SL) para obtener LCMS. Se usa un Waters Xterra
C 18 (2,1 X 50 mm, 3,5 micrones) como fase estacionaria y un método
estándar es un gradiente de 5-100% de
acetonitrilo/metanol (50:50) con 0,2% de formiato de amonio durante
3,5 minutos; después se mantiene a 100% de B durante 0,5 minuto a
una temperatura de columna de 50ºC y un caudal de flujo de 1,0
ml/min. Otro método estándar es un gradiente de
5-100% de acetonitrilo/metanol (50:50) con 0,2% de
formiato de amonio durante 7,0 minutos y después se mantiene a 100%
de B durante 1,0 minuto a una temperatura de columna de 50ºC y un
caudal de flujo de 1,0 ml/min. El análisis adicional de MS con
Agilent MSD (máquina de circuito) es el Análisis de Inyección de
Flujo estándar (FIA), no hay columna presente y el flujo es de 0,5
ml/min de 80% de MeOH con Acetato de amonio 6,5 mM para un tiempo de
corrida de 30 seg.
\newpage
Esquema
A
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En el Esquema A, un fenol opcionalmente
sustituido(1) se protege (por ej. con TBSCl) para formar el
compuesto 2, y luego el compuesto 2 se convierte en el aldehído
(3). El Compuesto 3 se hace reaccionar con un compuesto que
contiene un grupo protector (Pg) y un grupo saliente (Lg) para dar
el compuesto éter 4. El Pg puede ser -CH_{3} o
-CH_{2}-fenilo y el Lg puede ser mesilato o halo.
Preferiblemente, el compuesto Lg-Pg es
I-CH_{3} o
Br-CH_{2}-fenilo. El aldehído se
reduce para formar el alcohol (5) y luego se convierte en el
compuesto 6. Preferiblemente, el compuesto 5 se halogena con
PBr_{3} para dar el compuesto
2-bromo-metilado.
La protección y desprotección de los compuestos
para formar compuestos de Fórmula I y otros resultan muy conocidos
para la persona con experiencia en la técnica y se describen en la
bibliografía. (Por ejemplo, ver: Greene y Wuts, Protective Groups
in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley and Sons Inc.,
1999).
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Esquema
B
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En el Esquema B, la anilina (7) se convierte en
el bromo-fenil derivado (8) que se convierte en el
compuesto bromometilado 9.
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Esquema
C
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En el Esquema C, el Compuesto 10 puede
sintetizarse siguiendo procedimientos incluidos en las referencias:
J. Org. Chem vol 43, pg 4662 (1978), Synth Commun vol 28(18),
pg 3305-3315 (1998), y Synth Commun vol
28(18), pg 3305-3315 (1998). El Compuesto
10 se reduce para formar la ciclohexil
furan-2-ona (11) y luego la
ciclohexil pirrolidin-2-ona
(12).
\newpage
Esquema
D
En el Esquema D, un haluro de bencilo protegido
en forma apropiada (6) se convierte en la correspondiente
bencilamina en dos etapas por reacción realizada con ftalimida
potásica en un disolvente tal como DMF y la amina se libera luego
del tratamiento con hidrazina en un disolvente tal como etanol.
Esquema
E
En el Esquema E, se hace reaccionar la lactona
(16) con una bencilamina sustituida en forma apropiada en presencia
de trimetilaluminio para obtener la amida (17), que se convierte en
el correspondiente bromuro (18) luego del tratamiento con
bromo/trifenilfosfina y una base tal como imidazol en un disolvente
tal como diclorometano. La lactama (19) se forma por tratamiento
del bromuro (18) con una base tal como diisopropiletilamina en un
disolvente tal como THF con aplicación de calor. El fenol (20) se
forma luego del tratamiento de (19) con tribromuro de boro y el
triflato (21) se forma luego del tratamiento con anhídrido
trifluorometansulfónico y una base tal como piridina. Se realiza
una reacción de acoplamiento sobre (21) usando un reactivo de ácido
fenilborónico y un catalizador, tal como tetrakis trifenilfosfin
paladio, para preparar un éster que se hidroliza para producir el
ácido (23). El ácido (23) se acopla con una amina usando condiciones
de acoplamiento estándar tales como
1,1'-carbonildiimidazol para producir la amida
(24).
Esquema
F
En el Esquema F, la lactama (25) se alquila con
un haluro de bencilo sustituido en forma apropiada por tratamiento
con una base tal como hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF
para preparar el bromuro (26). Se realiza una reacción de
acoplamiento sobre (26) usando un reactivo de ácido fenilborónico y
un catalizador, tal como tetrakis trifenilfosfina paladio, para
preparar un éster que se hidroliza para producir el ácido (28). El
ácido (28) se acopla con una
amina usando condiciones de acoplamiento estándar tales como 1,1'-carbonildiimidazol para producir la amida (29).
amina usando condiciones de acoplamiento estándar tales como 1,1'-carbonildiimidazol para producir la amida (29).
Esquema
G
En el Esquema G, el fenol (30) se reduce hasta
obtener el correspondiente alcohol ciclohexílico (31) por
tratamiento con hidrógeno y un catalizador apropiado tal como óxido
de rodio o aluminio y un disolvente tal como etanol. El alcohol se
protege para formar el correspondiente terc-butil
difenil silil éter (32) en condiciones estándar y luego se alquila
con bromoacetonitrilo usando una base tal como diisopropil amiduro
de litio y un disolvente tal como THF. El nitrilo (33) se trata con
hidrógeno y un catalizador apropiado tal como hidrato de PtO_{2}
y calor para formar la lactama ciclada (34). La lactama (34) se
alquila con un haluro de bencilo sustituido en forma apropiada por
tratamiento con una base tal como hidruro de sodio en un disolvente
tal como DMF para preparar (35). El fenol (36) se forma luego del
tratamiento de (35) con hidrógeno y un catalizador apropiado tal
como Pd(OH)_{2} 20% sobre carbón y el triflato (37)
se forma tras el tratamiento con anhídrido trifluorometansulfónico
y una base tal como piridina. Se realiza una reacción de
acoplamiento sobre (37) usando un reactivo de ácido fenilborónico y
un catalizador, tal como tetrakis trifenilfosfin paladio, para
preparar un éster que se hidroliza para producir el ácido (39). El
ácido (39) se acopla con una amina usando condiciones de
acoplamiento estándar tales como
1,1'-carbonildiimidazol para producir la amida (40).
El grupo protector sililo se elimina para producir el alcohol (41)
en condiciones estándar tales como tratamiento con TFA.
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Esquema
H
En el Esquema H, se hace reaccionar
1-piperidinacetato de etilo comercial (42) con una
base tal como LDA y se alquila en un disolvente no prótico
(preferiblemente THF) con bromoacetonitrilo para formar el compuesto
(43). Se reduce el nitrilo (43) y se cicla para producir (44) tras
el tratamiento con hidrógeno e óxido-hidrato de
platino en metanol a 50ºC. Se trata el compuesto con una base
(preferiblemente NaH) y se alquila con (9) para formar (45). Se
realiza una reacción de acoplamiento sobre (45) usando un reactivo
de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como
tetrakistrifenilfosfina paladio para preparar un éster que se
hidroliza para producir el ácido (46). El ácido (46) se acopla con
una amina usando condiciones de acoplamiento estándar tales como
1,1'-carbonildiimidazol para producir la amida
(47).
Preparación
1
Se disolvió 3,5-diclorofenol (1
kg, 6,13 mol) en 3 l de dimetilformamida (DMF) y se enfrió hasta
0ºC. Se añadió imidazol (918,74 g, 6,75 mol), seguido de cloruro de
terc-butildimetilsililo (1017,13 g, 6,75 mol). Se
entibió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante
15 minutos. Se vertió en agua (6 L) y se extrajo con éter (4 L). Se
lavó la fase orgánica con agua 2 veces, solución acuosa al 10% de
cloruro de litio, a continuación salmuera antes de secar sobre
sulfato de sodio. Se filtró y se concentró al vacío para obtener
terc-butil-(3,5-diclorofenoxi)-dimetil-silano
(1700 g) como un aceite.
Se disolvió
terc-butil-(3,5-dicloro-fenoxi)-dimetil-silano
(425 g, 1,5 mol) en 4 l de tetrahidrofurano anhidro y se enfrió
hasta -68ºC. Se añadió lentamente 1,1 equivalentes de
sec-butil litio (103,1 g, 1,61 mol) a -68ºC
(\sim1,75 hr). Una vez completa la incorporación, se agitó la
reacción a -70ºC durante 30 min. Se añadió dimetilformamida (168,5
g, 2,3 mol) y se agitó la reacción a -70ºC durante 1 hr. Se añadió
ácido clorhídrico 1 M en agua (3,5 l) y se dejó que la reacción se
entibiara hasta alcanzar la temperatura ambiente.
Se vertió la mezcla de reacción en éter (5 l),
se lavó con agua, después salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio
y se concentró al vacío hasta obtener un sólido naranja. Se trituró
con diclorometano frío y se filtró para recuperar 250 g (80%) de
sólido amarillo pálido.
Preparación
2
Se combinó
2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído
(120 g, 628,24 mmol) y carbonato de potasio (173,65 g, 1256,5 mmol)
en 900 ml de dimetilformamida y se trató con yodometano (107 g,
753,9 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3
horas. Se filtraron los sólidos y se vertió en 6 l de agua. Se
filtraron los sólidos, se lavó varias veces con agua, se secó al
aire y se disolvió en acetato de etilo. Se lavó con agua, seguido
de salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró y se
concentró al vacío hasta un volumen de \sim100 ml, momento en el
que los sólidos comienzan a precipitar. Se filtró, después se
concentró el filtrado para producir una segunda cosecha. Se lavó
con hexano, combínense todos los sólidos y se secó al vacío para
producir 112,3 g de sólido blancuzco: ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 10,41 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Preparación
3
Se trató una mezcla de
2,6-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído
(250 g, 1,3 mol) y carbonato de potasio (361,8 g, 2,62 mol) en 2 l
de dimetilformamida con bromuro de bencilo (268,64 g, 1,57 mol). Se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
filtraron los sólidos y se vertió en 12 l de agua. Se filtró el
sólido, se lavó varias veces con agua, se secó al aire y se
disolvió en acetato de etilo. Se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se concentró al vacío hasta \sim1,5 l. Se dejó reposar
hasta la mañana siguiente, después se filtró. Se lavó el sólido con
la mínima cantidad de hexano y se secó al vacío. Se concentró al
vacío y se trituró con hexano para producir una segunda cosecha de
producto que cuando se combina con la primera cosecha es igual a
245 g de cristales blancos. Se repitió para obtener una 3ra. cosecha
de 80 g como un polvo tostado claro (88% de rendimiento global):
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
10,26 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).
Preparación
4
Se suspendió
2,6-dicloro-4-metoxi-benzaldehído
(112 g, 546 mmol) en 1500 ml de etanol y se enfrió en un baño de
hielo hasta 7ºC. Se añadió borohidruro de sodio (20,67, 546 mmol) en
porciones para obtener una solución. Se retiró el baño de hielo y
se agitó durante 2 horas. Cuidadosamente se añadió la mezcla de
reacción a una solución saturada de cloruro de amonio (\sim4 l) y
se agitó hasta que esté completamente inactivado. Se extrajo con
diclorometano
(3 x 1 l) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio. Se filtró y se concentró al vacío para producir 113 g de un sólido tostado claro: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,86 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). 2,07
(s, 1H).
(3 x 1 l) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio. Se filtró y se concentró al vacío para producir 113 g de un sólido tostado claro: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,86 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). 2,07
(s, 1H).
Preparación
5
Se preparó el compuesto del título esencialmente
como se prepara con la aplicación del procedimiento de la
Preparación 4. RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,38 (m,
4H), 7,33 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,05 (t, 1H), 4,59
(d, 2H).
Preparación
6
Se disolvió
(2,6-dicloro-4-metoxi-fenil)-metanol
(113 g, 545,76 mmol) en 1200 ml de THF anhidro y se enfrió hasta 0
grado bajo nitrógeno. Se añadió PBr_{3} (59,1 g, 218,3 mmol) bajo
nitrógeno y se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se vertió en
NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se secó y se
concentró al vacío para obtener 129,4 g de producto. RMN
(CDCl_{3}) \delta 6,88 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Preparación
7
Se preparó el compuesto del título esencialmente
como se prepara con la aplicación del procedimiento de la
Preparación 6 con un 89% de rendimiento. ES MS (m/z): 347 (M +
1).
\newpage
Preparación
8
Se disolvió
1,3-dicloro-2-metil-5-nitrobenceno
(0,50 g, 2,43 mmol) en DMF y se trató con cloruro de estaño (II)
dihidrato (2,74 g, 12,1 mmol) en una porción única. Se agitó la
reacción durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo y se filtró
a través de celite. Se lavó el filtrado cuatro veces con agua y dos
veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró hasta obtener un aceite oscuro. Se purificó el residuo
por cromatografía con gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5%
hasta 10% acetato de etilo en hexanos para dar 342 mg (80%) del
producto del título como escamas blancas.
Preparación
9
Se suspendió
3,5-dicloro-4-metilanilina
en HBr al 48% (5 ml) y agua (5 ml) y se calentó con una pistola de
calor hasta que la mezcla se encuentre cerca del punto de
ebullición. Se enfrió la suspensión hasta alcanzar la temperatura
ambiente y luego se enfrió hasta 0ºC con un baño de hielo/salmuera.
Se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (109 mg,
1,58 mmol) en agua (2 ml). Luego completar la adición, se agitó la
reacción 15 min adicionales en el baño frío. Se añadió una solución
de CuBr (1,08 g, 7,53 mmol) en HBr al 48% (2 ml) y se calentó la
reacción con agitación rápida hasta 50ºC durante 1 hora. Se enfrió
la reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con
EtOAc y descártese la fase acuosa. Se lavó la fase orgánica con agua
y salmuera, se secó con MgSO_{4}, se filtró a través de celite y
se concentró hasta obtener un residuo naranja. Se purificó el
residuo por cromatografía con gel de sílice eluyendo con hexanos
para producir 164 mg (45%) del producto como un sólido
amarillo.
Preparación
10
Se calentó a reflujo una solución de
5-bromo-1,3-dicloro-2-metilbenceno
(97 mg, 0,40 mmol), N-bromosuccinimida (76 mg,
0,425 mmol) y peróxido de benzoílo (16 mg, 0,06 mmol) en CCl_{4}
(5 ml) durante 3 horas bajo N_{2}. Se enfrió la reacción hasta
alcanzar la temperatura ambiente y se concentró hasta obtener un
residuo naranja. Se purificó el residuo por cromatografía con gel
de sílice eluyendo con hexanos para producir 112 mg (87%) del
producto como cristales blancos.
Preparación
11
Se preparó el compuesto del título por
aplicación del procedimiento descrito en J. Org. Chem vol 43, pg
4662 (1978).
Preparación
12
Se preparó el compuesto del título por
aplicación del procedimiento descrito en Synth Commun vol
28(18), pg 3305-3315 (1998).
Preparación
13
Se preparó el compuesto del título por
aplicación del procedimiento descrito en Synth Commun vol
28(18), pg 3305-3315 (1998).
Preparación
14
Se agitó una mezcla de
3-fenil-dihidro-furan-2-ona
(9,0 g), rodio sobre carbón (5%, 3,62 g) y etanol (220 ml) en un
agitador de Parr para hidrogenación a 413,7 kPa, 60ºC durante 18
horas. Se retiró la reacción del agitador de parr y se filtró la
mezcla a través de celite, se concentró el filtrado para producir
8,6 g (92%) del compuesto del título.
\newpage
Preparación
15
Se calentó una mezcla de
3-ciclohexil-dihidro-furan-2-ona
(32,2 g), hidróxido de amonio (700 ml) y etanol (700 ml) a 230ºC en
un frasco de acero sellado durante 18 horas. Se enfrió la reacción y
se eliminó el disolvente al vacío. Se repartió el residuo
entre acetato de etilo (500 ml) y HCl (1N, 300 ml). Se secó la fase
orgánica sobre sulfato de sodio. Luego de la filtración y
concentración, se recristalizó con acetato de etilo:hexano 1:3 para
producir 30 gramos (94%) del compuesto del título.
Preparación
16
Se agitó una mezcla de ftalimida potásica (1,85
g, 10 mmol),
2-bromometil-1,3-dicloro-5-metoxi-benceno
(2,68 g, 10 mmol) y DMF (20 ml) a 50ºC durante 12 horas. Se enfrió
la reacción y se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y se lavó con
agua tres veces y con salmuera una vez. Luego de secar la fase
orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío.
Se purificó el residuo por cromatografía con gel de sílice con
acetato de etilo/hexano 1:3 para producir 2,74 g (82%) del compuesto
del título. MS (m/z): 336 (M+H)^{+}.
Preparación
17
Se trató una solución de
2-(2,6-dicloro-4-metoxi-bencil)-isoindol-1,3-diona
(2,74 g, 8,18 mmol) en etanol con hidrato de hidrazina (0,61 g,
12,27 mmol) a 70ºC durante 12 horas. Se enfrió la reacción y se
filtró el precipitado. Se concentró el filtrado y se repartió el
residuo entre acetato de etilo y agua. Luego de secar la fase
orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío.
Al residuo, se añadió acetato de etilo (20 ml) y HCl (4 N en
dioxano, 5 ml). Se recolectó el cristal blanco por filtración y se
secó al aire para producir 1,65 g (84%) del compuesto del título.
MS (m/z): 242 (M+H)^{+}.
Preparación
18
Se trató una mezcla de hidrocloruro de
2,6-dicloro-4-metoxi-bencilamina
(4,0 g, 16,6 mmol) y tolueno (100 ml) con trimetilaluminio (2 M en
tolueno, 16,6 ml, 33,2 mmol) a temperatura ambiente durante 10
minutos. A la mezcla, se añadió una solución de
3-ciclohexil-dihidro-furan-2-ona
(2,51 g, 14,94 mmol) en tolueno (50 ml). Se agitó la reacción a
reflujo durante 6 horas. Se enfrió la reacción e se inactivó con HCl
(1 N, 50 ml). Se repartió la mezcla entre acetato de etilo y HCl (1
N). Se separó la fase orgánica y se lavó con agua y salmuera. Luego
de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio y filtración, se
concentró el filtrado para producir 4,5 g (81%) del compuesto del
título como un sólido blanco. MS (m/z): 374 (M+H)^{+}.
Preparación
19
Se agitó una mezcla de trifenilfosfina (3,16 g,
12,06 mmol), bromo (1,91 g, 12,06) y cloruro de metileno (150 ml) a
temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla, se añadió una
solución de imidazol (0,98 g, 14,48 mmol),
2-ciclohexil-N-(2,6-dicloro-4-metoxi-bencil)-4-hidroxi-butiramida
(4,5 g, 12,06 mmol) en cloruro de metileno (100 ml). Se agitó la
reacción a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se lavó la
reacción con HCl (1 N), agua y salmuera. Luego de secar la fase
orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío.
Se purificó el residuo por cromatografía con gel de sílice con
acetato de etilo/hexano 1: 3 para producir 2,5 g del compuesto del
título. MS (m/z): 436 (M+H)^{+}.
Preparación
20
Se trató una solución a 0ºC de
3-ciclohexil-1-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-pirrolidin-2-ona
(1,20 g, 3,52 mmol) y piridina (2,4 g, 30 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(25 ml) con anhídrido trifluorometansulfónico (2,98 g, 10,56 mmol)
durante 1 hora. Se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2} y se lavó
con HCl 1N y agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se
eliminó el disolvente. Se purificó el residuo a través de
cromatografía con gel de sílice para producir 0,82 g (49%) del
producto del título. MS (m/z): 474 (M+).
\newpage
Preparación
21
Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido
(4-hidroxi-fenil)-acético
(78,86 g), rodio sobre óxido de aluminio (40%, 31,87 g) y etanol
(1 l) en un agitador de Parr para hidrogenación a 413,7 kPa, 60ºC
durante 18 horas. Se retiró la reacción del agitador de parr. Se
filtró la mezcla a través de celite y se concentró para producir
81,25 g (99%) del compuesto del título.
Preparación
22
Se trató una mezcla de éster etílico del ácido
(4-hidroxi-ciclohexil)-acético
(17,2 g, 100 mmol), imidazol (8,16 g, 120 mmol) y DMF (150 ml) con
cloruro de tetrabutil difenil sililo (32,8 g,120 mmol) a temperatura
ambiente durante 12 horas. Se diluyó la reacción con éter y se lavó
con agua tres veces. Luego de secar la fase orgánica sobre sulfato
de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó a través de
cromatografía flash usando acetato de etilo al 7% en hexanos para
producir 32,5 g (80%) del compuesto del título. MS (m/z): 411
(M+).
Preparación
23
Se trató una solución a -78ºC de éster etílico
del ácido
[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-acético
(4,71 g, 11,49 mmol) en THF (40 ml) con una solución 1,6M de
diisopropilamiduro de litio en THF (7,18 ml, 14,36 mmol) y se agitó
a -78ºC durante 20 minutos bajo N_{2}. Se trató la reacción con
bromoacetonitrilo (1,71 g, 14,36 mol) y se agitó a -78ºC durante 2
horas. Se entibió la reacción hasta alcanzar la temperatura
ambiente y se agitó durante 2 horas. Se inactivó la reacción con HCl
1N a 0ºC. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con
agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el
disolvente al vacío para producir el producto en bruto, y se
purificó con 25% hasta 40% de acetato de etilo en gradiente de
hexanos para producir 2,62 g (50%) del producto del título. MS
(m/z): 450 (M+1).
Preparación
24
Se purgó una mezcla de éster etílico del ácido
2-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-3-ciano-propiónico
(2,6 g) e hidrato de PtO_{2} (0,8 g) en etanol (30 ml) con
N_{2} y luego se agitó bajo 344,7 kpPa de H_{2} a 50ºC durante
16 horas. Se enfrió la reacción y se filtró a través de celite. Se
eliminó el disolvente del filtrado al vacío para producir el
producto en bruto y se purificó con un gradiente de 50% de acetato
de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo para producir 0,75 g
(31%) del producto del título. MS (m/z): 422 (M+).
Preparación
25
Se trató una solución de
3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona
(0,75 g, 1,78 mmol) en DMF (25 ml) con hidruro de sodio al 60%
(0,11 g, 2,67 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos bajo N_{2}. Se enfrió la reacción hasta 0ºC, se trató con
2-bromometil-1,3-dicloro-5-benciloxi-benceno
(0,74 g, 2,13 mmol) y se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Se entibió
hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 30
minutos bajo N_{2}. Se inactivó la reacción con agua y se diluyó
con éter dietílico. Se lavó la fase orgánica con agua tres veces,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente al vacío para
producir el producto en bruto. Se purificó con 0 a 30% de acetato de
etilo en gradiente de hexanos para producir 1,2 g (99%) del
producto del título. MS (m/z): 686
(M+).
(M+).
Preparación
26
Se purgó una mezcla de
3-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-pirrolidin-2-ona
(1,15 g) e hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbón (0,200 g)
en etanol (25 ml) con N_{2} y H_{2} y se agitó bajo un globo de
H_{2} durante 12 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla
a través de celite. Se concentró el filtrado al vacío para producir
0,62 g (62%) del producto del título. MS (m/z): 596 (M+).
\newpage
Preparación
27
Se trató una mezcla de
3-[4-(terc-Butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-1-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-pirrolidin-2-ona
(0,62 g, 1,04 mmol), piridina (0,41 g, 5,21) y diclorometano (15
ml) a 0ºC con anhídrido trifluorometansulfónico (0,59 g, 2,08
mmol). Se agitó la reacción durante 1 hora a 0ºC y 1 hora a
temperatura ambiente. Se eliminó el exceso de piridina al vacío y
al residuo se añadió diclorometano y se lavó con agua y cloruro de
amonio saturado. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se
eliminó el disolvente al vacío y se purificó el producto en bruto
en columna de gel de sílice con 20% de acetato de etilo en para
producir 0,61 g (80%) del compuesto del título. MS (m/z): 728
(M+).
Preparación
28
Se llevó una mezcla de éster
4-{3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3,5-dicloro-fenílico
del ácido trifluorometansulfónico (0,61 g, 0,84 mmol), ácido
4-metoxicarbonilfenilborónico (0,18 g, 1 mmol),
carbonato de sodio (0,267 g, 2,52 mmol) en THF (15 ml) y agua (5 ml)
hasta 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se añadió
Pd(PPh_{3})_{4} (0,048 g, 0,04 mmol). Se elevó la
temperatura de reacción hasta 80ºC y se agitó durante 1 hora. Se
enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
agua y salmuera. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se
eliminó el disolvente al vacío para producir el producto en bruto y
se purificó en columna de gel de sílice con 25% de acetato de etilo
en hexanos para producir 0,56 g (93%) del producto del título. MS
(m/z): 714 (M+).
Preparación
29
Se trató una solución de éster metílico del
ácido
4'-{3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-oxopirrolidin-1-ilmetil}-3',5'-dicloro-bifenil-4-carboxílico
(0,56 g) en THF (5 ml) y metanol (1 ml) con LiOH 2N (5 ml) y se
agitó a 50ºC durante 2 horas. Se enfrió la reacción, se diluyó con
acetato de etilo (25 ml) y se lavó con HCl 1 N (10 ml). Se secó la
fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente al
vacío para producir 0,55 g (99%) del compuesto del título. MS (m/z):
700 (M+).
Preparación
30
Se trató una solución de ácido
4'-{3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3',5'-dicloro-bifenil-4-carboxílico
(0,35 g, 0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) con
1,1'-carbonildiimidazol (0,162 g, 1,0 mmol) y se
agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se trató la
reacción con hidrocloruro de
4-trifluorometilpiperidina (0,142 g, 0,75 mmol) y
diisopropiletilamina (0,097 g, 0,75 mmol), y se agitó durante 12
horas a temperatura ambiente. Se cargó la mezcla en columna de gel
de sílice y córrase con 25% hasta 50% de acetato de etilo en
hexanos para producir 0,21 g (50%) del compuesto del título. MS
(m/z): 835 (M+).
Preparación
31
Se trató una solución a -78ºC de
1-piperidinacetato de etilo (20,0 g, 0,117 mol) en
THF (200 ml) con una solución 2M de diisopropilamiduro de litio en
heptano/THF/etilbenceno (70,1 ml, 0,140 mol) y se agitó a -78ºC
durante 20 minutos bajo N_{2}. Se trató la reacción con
bromoacetonitrilo (21,00 g, 0,175 mol) y se agitó a -78ºC durante
15 minutos. Se entibió la reacción hasta alcanzar la temperatura
ambiente y se agitó 4 horas. Se inactivó la reacción en cloruro de
amonio saturado. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se
lavó con agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se
eliminó el disolvente al vacío para producir el producto en bruto,
y se purificó con 0 a 20% de acetato de etilo en gradiente de
hexanos para producir 6,74 g (27%) del producto del título. R_{f}
= 0,41 (hexanos/acetato de etilo 3/1). ES MS (m/z): 211 (M+1).
Preparación
32
Se purgó una mezcla de éster etílico del ácido
3-ciano-2-piperidin-1-il-propiónico
(2,36 g, 11,2 mmol) e hidrato de PtO_{2} (0,400 g) en metanol (40
ml) con N_{2} y se agitó bajo 344,7 kpPa de H_{2} a 50ºC
durante 16 horas. Se enfrió la reacción y se filtró a través de
hyflo. Se eliminó el disolvente del filtrado al vacío para producir
el producto en bruto y se purificó con un gradiente de 0 a 10% de
metanol en CH_{2}Cl_{2} para producir 1,11 g (59%) del producto
del título. R_{f} = 0,18 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS
(m/z): 169 (M+).
Preparación
33
Se trató una solución a 0ºC de HCl de
4,4-difluoropiperidina (17,91 g, 0,113 mol) y
(CH_{3}CH_{2})_{3}N (28,75 g, 0,284 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (250 ml) con bromoacetato de metilo (17,37 g. 0,113
mol), se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó
16 horas a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se diluyó la reacción
con NaHCO_{3} saturado y agua y se extrajo dos veces con
cloroformo:isopropanol 3:1. Se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para producir
el producto en bruto y se purificó con 0 a 5% de metanol en
CH_{2}Cl_{2} para producir 14,22 g (65%) del producto del
título. R_{f} = 0,77 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z):
194 (M+).
Preparación
34
Se trató una solución a 0ºC de
4-hidroxi-piperidina (20,0 g, 0,19
mol) y (CH_{3}CH_{2})_{3}N (24,0 g. 0,24 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (200 ml) con bromoacetato de metilo (30,21 g, 0,197
mol), se entibió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó
2 horas a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se diluyó la reacción
con agua y se extrajo con cloroformo:isopropanol 3:1. Se secó la
fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío
para producir el producto en bruto y se purificó con 5% de metanol
en CH_{2}Cl_{2} para producir 20,13 g (59%) del producto del
título. R_{f}= 0,13 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z):
174 (M+).
Preparación
35
Se trató una solución de éster metílico del
ácido
(4-hidroxi-piperidin-1-il)-acético
(10,0 g, 57,7 mmol) e imidazol (4,71 g, 69,2 mmol) en DMF (100 ml)
con cloruro de t-butildifenilsililo (19,04 g, 69,3
mmol) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluyó
la reacción con dietil éter y se lavó con agua. Se secó la fase
orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para
producir el producto en bruto y se purificó con 2% de metanol en
CH_{2}Cl_{2} para producir 17,38 g (73%) del producto del
título. R_{f}= 0,71 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z):
412 (M+).
Preparación
36
Se trató una solución a -78ºC de éster metílico
del ácido
4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-acético
(17,36 g, 42,2 mmol) en THF (100 ml) con una solución 2M de
diisopropilamiduro de litio en heptano/THF/etilbenceno (25,3 ml,
50,6 mmol) y se agitó a -78ºC durante 15 minutos bajo N_{2}. Se
entibió la reacción hasta -20ºC y luego re-se
enfrió hasta -78ºC. Se trató la reacción con bromoacetonitrilo (7,57
g, 63,2 mmol) y se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Se entibió la
reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó 2 horas.
Acidifíquese la reacción e se inactivó en NH_{4}Cl saturado. Se
diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó
la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente al
vacío para producir el producto en bruto, y se purificó con un
gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo en hexanos para producir
4,83 g (25%) del producto del título. R_{f}= 0,51 (hexanos/acetato
de etilo 1/1). ES MS (m/z): 451 (M+).
Preparación
37
Se trató una mezcla a 0ºC de éster metílico del
ácido
2-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-3-ciano-propiónico
(3,32 g, 7,40 mmol) y cloruro de cobalto (II) hexahidrato (0,87 g,
3,65 mmol) en THF (60 ml) y agua (30 ml) en porciones con
borohidruro de sodio (1,39 g, 36,7 mmol), se entibió hasta alcanzar
la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 días bajo N_{2}. Se
trató la reacción con hidróxido de amonio al 28% (1 ml) y se filtró
a través de hyflo. Se eliminó el disolvente del filtrado al
vacío, se diluyó el residuo con mínima cantidad de agua y
salmuera, y se extrajo tres veces con cloroformo:isopropanol 3:1. Se
secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente
al vacío para producir el producto en bruto y se purificó con un
gradiente de 0 a 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para producir
1,68 g (54%) del producto del título. R_{f} = 0,39
(CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 423 (M+).
\newpage
Preparación
38
Se trató una solución a -78ºC de
3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-pirrolidin-2-ona
(0,25 g, 0,59 mmol) en THF (6 ml) con n-butil litio
1,6 M en hexanos (0,37 ml, 0,59 mmol) y se agitó a -78ºC durante 10
minutos bajo N_{2}. Se trató la reacción con
5-benciloxi-2-bromometil-1,3-dicloro-benceno
(0,204 g, 0,59 mmol), se entibió hasta alcanzar la temperatura
ambiente, y se agitó durante 16 horas bajo N_{2}. Se enfrió de
nuevo la reacción hasta -78ºC, se trató con n-butil
litio 1,6 M en hexanos (0,37 ml, 0,59 mmol), se entibió hasta
alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. Se
inactivó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se
secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente
al vacío para obtener el producto en bruto, y se purificó con un
gradiente de 50 a 100% de acetato de etilo en hexanos para obtener
0,263 g (65%) del producto del título. R_{f} = 0,18 (acetato de
etilo/hexanos 3/1). ES MS (m/z): 687 (M+).
Preparación
39
Se purgó una mezcla de
1-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-pirrolidin-2-ona
(0,452 g, 0,65 mmol) e hidróxido de paladio (II) al 20% sobre
carbón (90 mg) en THF (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) con
N_{2} y H_{2} y se agitó bajo un globo de H_{2} durante 16
horas a temperatura ambiente. Se añadió sulfato de sodio a la
mezcla y se filtró a través de hyflo. Se eliminó el disolvente al
vacío del filtrado para obtener 0,354 g (90%) del producto del
título. R_{f}= 0,45 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z):
597 (M+).
Preparación
40
Se trató una solución a 0ºC de
8-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-2-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-2-aza-espiro[4.5]decan-1-ona
(0,351 g, 0,58 mmol), piridina (0,140 g, 1,77 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (0,007 g, 0,057 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (12 ml) con anhídrido trifluorometansulfónico
(0,284 g, 1,01 mmol) y se agitó durante 1 hora a 0ºC bajo N_{2}.
Se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Se
secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente
al vacío para obtener el producto en bruto y se purificó con un
gradiente de 0 hasta 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para
producir 0,363 g (85%) del producto del título. R_{f} = 0,66
(CH_{2}Cl_{2}/metano l9/1). ES MS (m/z): 729
(M+).
(M+).
Preparación
41
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster
4-{3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil}-3,5-dicloro-fenílico
del ácido trifluorometansulfónico (0,357 g, 0,49 mmol) y ácido
4-metoxicarbonilfenilborónico (0,106 g, 0,589 mmol)
en THF (8 ml) y carbonato de sodio 2M (0,73 ml) se purga con
N_{2}. La reacción se trata con Pd (PPh_{3})_{4}
(0,028 g, 0,024 mmol) y se calienta hasta 80ºC durante 1 hora bajo
N_{2}. La reacción se enfría y se diluye con acetato de etilo y
se lava con agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se
eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto, y
se purificó con un gradiente de 50 hasta 85% de acetato de etilo en
hexanos para obtener 0,249 g (71%) del producto del título. R_{f}
= 0,16 (hexanos/acetato de etilo 3/1). MS (m/z): 715 (M+).
Preparación
42
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una mezcla de la Preparación 41 (0,246
g, 0,344 mmol) en THF (15 ml) y metanol (3 ml) con hidróxido de
litio 2M (0,86 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura
ambiente. Se neutralizó la reacción con HCl 1N y se extrajo con
acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4})
y se eliminó el disolvente al vacío para obtener 0,245 g (100%) del
producto del título. R_{f} = 0,38 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1).
ES MS (m/z): 701 (M+).
Preparación
43
Se trató una solución de la Preparación 42
(0,241 g, 0,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) con
1,1'-carbonildiimidazol (0,095 g, 0,58 mmol) y se
agitó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se trató
la reacción con HCl de 4-(trifluorometil)piperidina (0,130
g, 0,68 mmol) y diisopropiletilamina (0,18 g, 1,38 mmol) y se agitó
durante 6 horas a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se diluyó la
reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase
orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para
obtener el producto en bruto, y se purificó con un gradiente de 0 a
10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para producir 0,251 g (87%) del
producto del título. R_{f}= 0,60 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1).
ES MS (m/z): 836 (M+).
Esquema
I
En el Esquema I, se alquila una piperidina
sustituida en forma apropiada con bromoacetato de etilo en presencia
de una base tal como trietilamina para formar el éster (43). El
éster (43) se hace reaccionar con una base tal como LDA y se
alquila en un disolvente no prótico (preferiblemente THF) con
bromoacetonitrilo al nitrilo, que se reduce y cicla para dar (44)
tras el tratamiento con hidrógeno y óxido-hidrato de
platino en metanol a 50ºC. El Compuesto (44) se trata con una base
(preferiblemente NaH) y se alquila con un haluro de bencilo
sustituido en forma apropiada para formar (45). El tratamiento de
(45) con hidrógeno y un catalizador apropiado tal como
Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón produce el
correspondiente fenol que se trata con anhídrido
trifluorometansulfónico y una base tal como piridina para preparar
(46). Se realiza una reacción de acoplamiento sobre (46) usando un
reactivo de ácido fenilborónico y un catalizador, tal como
tetrakistrifenilfosfina paladio para preparar un éster que se
hidroliza para producir el ácido (47). El ácido (47) se acopla con
una amina usando condiciones de acoplamiento estándar tales como
1,1'-carbonildiimidazol para dar la amida (48).
Preparación
44
Se trató una solución a -78ºC de éster metílico
del ácido
(4,4-difluoro-piperidin-1-il)acético
(14,21 g, 73,6 mmol) (Preparación 33) en THF (150 ml) con una
solución 2M de diisopropilamiduro de litio en
heptano/THF/etilbenceno (44,2 ml, 88,4 mmol) y se agitó a -78ºC
durante 20 minutos bajo N_{2}. Se trató la reacción con
bromoacetonitrilo (13,25 g, 110,5 mmol) y se agitó a -78ºC durante
15 minutos. Se entibió la reacción hasta alcanzar la temperatura
ambiente y se agitó 4 horas. Se vertió la reacción en NH_{4}Cl
saturado. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con
agua. Se secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se eliminó el
disolvente al vacío para producir el producto en bruto. Luego, se
purificó sobre sílice con un gradiente de 0 a 100% de acetato de
etilo en hexanos para obtener 3,74 g (22%) del producto del título.
R_{f} = 0,50 (hexanos/acetato de etilo 1/1). ES MS (m/z): 233
(M+).
Preparación
45
Se trató una mezcla a 0ºC de éster metílico del
ácido
3-ciano-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-propiónico
(3,74 g, 16,1 mmol) y cloruro de cobalto (II) hexahidrato (1,92 g,
8,07 mmol) en THF (50 ml) y agua (25 ml) en porciones con
borohidruro de sodio (3,05 g, 80,6 mmol) y se entibió hasta alcanzar
la temperatura ambiente, y se agitó durante 2 días bajo N_{2}. Se
trató la reacción con hidróxido de amonio al 28% (2 ml) y se filtró
a través de hyflo. Se eliminó el disolvente del filtrado al vacío y
se diluyó el residuo con mínima cantidad de agua y salmuera y se
extrajo tres veces con cloroformo:isopropanol 3:1. Se secó la fase
orgánica con Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío
para obtener el producto en bruto. Se purificó sobre sílice con un
gradiente de 0 a 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para producir
1,53 g (46%) del producto del título. R_{f} = 0,43
(CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1, revelado con I_{2}). ES MS (m/z):
205
(M+).
(M+).
Preparación
46
Se purgó una mezcla de
1-(4-benciloxi-2,6-dicloro-bencil)-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(3,10 g, 6,62 mmol), hidróxido de paladio (II) al 20% sobre carbón
(310 mg) en THF (25 ml) y acetato de etilo (100 ml) con N_{2} y
H_{2} y se agitó bajo un globo de H_{2} durante 6 horas a
temperatura ambiente. Se añadió sulfato de sodio a la mezcla y se
filtró a través de hyflo. Se eliminó el disolvente al vacío del
filtrado para producir 4,41 g de material que se recristaliza de
acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2} para dar 1,05 g (42%) del
producto del título ya que se forman algunas impurezas no cloradas
durante la desprotección.
R_{f} = 0,48 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1).
ES MS (m/z): 379 (M+).
Preparación
47
Se trató una solución a 0ºC de
1-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(1,05 g, 2,78 mmol), piridina (0,88 g, 11,1 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (0,034 g, 0,287 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) con anhídrido trifluorometansulfónico
(1,57 g, 5,56 mmol) y se agitó durante 2 horas a 0ºC bajo N_{2}.
Se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Se
secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se eliminó el
disolvente al vacío para obtener el producto en bruto. Se purificó
sobre sílice con acetato de etilo al 100% para obtener 1,20 g
(85%) del producto del título. R_{f} = 0,41 (acetato de etilo al
100%). ES MS (m/z): 511 (M+).
Preparación
48
Se trató una mezcla de
1-[3,5-dicloro-4'-( éster metílico
del ácido
4-carboxílico)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(1,03 g, 2,08 mmol) en THF (50 ml) y metanol (5 ml) con hidróxido
de litio 2M (5,2 ml) y se agitó durante 16 horas a temperatura
ambiente. Se neutralizó la reacción con HCl 1N y se extrajo con
acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica con
Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para producir
1,01 g (100%) del producto del título. ES MS (m/z): 483 (M+).
Preparación
49
Se preparó el compuesto del título por
aplicación del procedimiento descrito en Synth Commun [SYNCAV] vol
28(18), pg 3305-3315 (1998).
Preparación
50
Se agitó una mezcla de
3-(4-metoxifenil)-dihidro-furan-2-ona
(0,98g), rodio sobre carbón (5%, 0,98 g) y etanol (50 ml) en un
agitador de Parr para hidrogenación a 413,7 kPa, 60ºC durante 18
horas. Se retiró la reacción del agitador de parr y se filtró la
mezcla a través de celite, se concentró el filtrado para obtener
0,92 g (90%) del compuesto del título.
\newpage
Preparación
51
Se calentó una mezcla de
3-(4-metoxiciclohexil)-dihidro-furan-2-ona
(0,91 g), hidróxido de amonio (20 ml) y etanol (20 ml) a 230ºC en
un frasco de acero sellado durante 12 horas. Se enfrió la reacción y
se eliminó el disolvente al vacío. Se repartió el residuo
entre acetato de etilo (100 ml) y HCl (1N, 60 ml). Se secó la fase
orgánica sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y
concentración, se recristalizó con acetato de etilo:hexano 1:3 para
producir 0,71 gramos del compuesto del título.
Preparación
52
Se trató una solución de
3-(4-metoxiciclohexil)-pirrolidin-2-ona
(0,0,71 g, 3,6 mmol) en DMF (20 ml) con hidruro de sodio (0,0,29
ml, 7,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos
bajo N_{2}. Se trató la reacción con
5-bromo-bromometil-1,3-dicloro-benceno
(1,36 g, 4,3 mmol). Se agitó la mezcla durante 14 horas. Se
inactivó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se
secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente
al vacío para producir el producto en bruto, y se purificó con 25%
de acetato de etilo en hexanos para obtener 0,45 g del compuesto
del título.
Preparación
53
Una mezcla de
1-(4-Bromo-2,6-dicloro-bencil)-3-(4-metoxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona
(0,4 g, 0,92 mmol) y ácido 4-fluorofenilborónico
(0,19 g, 1,38 mmol) en THF (15 ml) y agua (5 ml) y carbonato de
sodio (0,29, 0,75 g) se purga con N_{2}. Se trató la reacción con
Pd(PPh_{3})_{4} (0,05 g, 0,046 mmol) y se calentó
hasta 80ºC durante 2 horas bajo N_{2}. Se enfrió la reacción, se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl (1N) y agua. Se secó
la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al
vacío para obtener el producto en bruto y se purificó con 35% de
acetato de etilo en hexanos para obtener 0,45 g del producto del
título. MS (m/z): 451 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
4-bromo-2-ciclohexil-N-(2,6-dicloro-4-metoxi-bencil)-butiramida
(2,0 g, 4,6 mmol) en THF (30 ml) con diisopropil etil amina (1,19
g, 9,19 mmol) a 40ºC durante 12 horas y a reflujo durante 6 horas.
Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
HCl (1N) y agua. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de
sodio, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por
cromatografía con gel de sílice con acetato de etilo:hexano 1:4
para producir 1,3 g (80%) del compuesto del título. MS (m/z): 356
(M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
3-ciclohexil-1-(2,6-dicloro-4-metoxi-bencil)-pirrolidin-2-ona
(1,3 g, 3,66 mmol) en dicloroetano (30 ml) a -20ºC con tribromuro
de boro (1,0 M en DCM, 18,3 ml) durante 2 horas. Se entibió la
reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante
12 horas. Se inactivó la reacción con metanol y se eliminó el
disolvente al vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y
HCl (1 N). Se lavó la fase orgánica con agua. Después de secar la
fase orgánica, se filtró y se concentró para obtener 1,2 g (99%)
del compuesto del título. MS (m/z): 342 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó una mezcla de éster
3,5-dicloro-4-(3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-fenílico
del ácido trifluorometansulfónico (0,80 g, 1,69 mmol), ácido
4-metoxicarbonilfenilborónico (0,457 g, 2,53 mmol),
carbonato de sodio (0,538 g, 5,07 mmol) en THF (20 ml) y agua (5
ml) hasta 60ºC. A la mezcla a 60ºC, se añadió
Pd(PPh_{3})_{4} (0,098 g, 0,084 mmol), se elevó
la temperatura de reacción hasta 80ºC y se agitó durante 3 horas. Se
enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
agua y salmuera. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se
eliminó el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto, y
se purificó en columna de gel de sílice con 20% de acetato de etilo
en hexanos para obtener 0,62 g (80%) del producto del título. MS
(m/z): 460 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de éster metílico del
ácido
3',5'-dicloro-4'-(3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
(0,6 g) en THF (15 ml) con NaOH 5N (5 ml) y se agitó a 50ºC durante
12 horas. Se inactivó la reacción con HCl (1N, 25 ml). Se repartió
la mezcla entre acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente al vacío para
producir 0,56 g (96%) del compuesto del título. MS (m/z): 446
(M+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
3',5'-dicloro-4'-(3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
(0,207 g, 0,465 mmol) en diclorometano (15 ml) y se añadió
1,1'-carbonil-diimidazol (0,151 g,
0,93 mmol). Se agitó bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente
1 hora, a continuación se añadió bistrifluoroacetato de
N-2-fluoro-etilpiperazina
(0,234 g, 0,651 mmol) y diisopropil etil amina (0,168 g, 1,3 mmol).
Se agitó 1 hora, se diluyó la reacción con agua, sepárense las
fases, y luego se lavó en forma consecutiva con carbonato de sodio
saturado, agua y salmuera. Se recolectó la fase orgánica, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión
reducida. Se purificó a través de cromatografía flash usando 7% de
metanol en diclorometano para producir 0,2 g (77%) del compuesto
del título. MS (m/z): 560 (M+).
Se preparó el compuesto del título esencialmente
como se describe en el procedimiento mencionado en el Ejemplo 5. MS
(m/z): 556 (M+).
Se preparó el compuesto del título esencialmente
como se describe en el procedimiento mencionado en el Ejemplo 5. MS
(m/z): 515 (M+).
Ejemplo
8a
Se preparó el compuesto del título esencialmente
como se describe en el procedimiento mencionado en el Ejemplo 5. MS
(m/z): 581 (M+).
Preparación 9a y Ejemplo
10
Se separó la
3-ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona
racémica (Ejemplo 5) (0,224 g) en los enantiómeros por HPLC quiral
(columna Chiralcel OJ-H 4,6 x 150 mm, isocrática 3A
etanol:acetonitrilo 80:20 con 0,2% de dimetiletilamina, 0,6 ml/min,
UV 260 nm) para producir 100 mg del enantiómero 1 (>99% ee,
Ret.: 7,1 min.) y 95 mg del enantiómero 2 (98% ee, Ret.: 11,5 min.).
Se trataron ambos enantiómeros con HCl (1 N en éter) para producir
la sal hidrocloruro.
Enantiómero 1 = Preparación 9a
Enantiómero 2 = Ejemplo 10
Se trató una mezcla de
3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-ciclohexil]-1-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
(0,18 g), THF (6 ml) y agua (6 ml) con TFA (2 ml) a temperatura
ambiente durante 1 hora y posteriormente a 55ºC durante 12 horas.
Se enfrió la reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
bicarbonato de sodio (sat.). Se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para obtener
el producto en bruto y se purificó en columna de gel de sílice con
gradiente de 50% de acetato de etilo a 100% de acetato de etilo en
hexanos para producir 0,075 g (59%) del producto del título. MS
(m/z): 599 (M+).
Preparación
12a
Se trató una solución de
3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona
(0,33 g, 1,96 mmol) en DMF (6 ml) con hidruro de sodio al 60%
(0,12 g, 3,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos bajo N_{2}. Se enfrió la reacción hasta 0ºC, se trató con
5-bromo-(bromometil)-1,3-diclorobenceno
(0,70 g, 2,19 mmol), se agitó durante 15 minutos a 0ºC, se entibió
hasta alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas
bajo N_{2}. Se inactivó la reacción con agua y se diluyó con éter
dietílico. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó
el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto, y se
purificó con un gradiente de 0 a 5% de metanol en CH_{2}Cl_{2}
para obtener 0,718 g (90%) del producto del título. R_{f} = 0,29
(CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 407 (M+).
Preparación
13a
Se purgó una mezcla de
1-(4-bromo-2,6-dicloro-bencil)-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona
(0,150 g, 0,37 mmol) y ácido 4-fluorofenilborónico
(0,150 g, 1,07 mmol) en tolueno (7 ml) y carbonato de sodio 2M (1,3
ml) con N_{2}. Se trató la reacción con
Pd(PPh_{3})_{4} (0,043 g, 0,037 mmol) y se calentó
hasta 90ºC durante 4 horas bajo N_{2}. Se enfrió la reacción, se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase
orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para
producir el producto en bruto y se purificó con un gradiente de 0 a
10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para obtener 0,050 g (32%) del
producto del título. R_{f} = 0,46 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1).
ES MS (m/z): 421 (M+).
Se purgó una mezcla de
1-(4-bromo-2,6-dicloro-bencil)-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona
(0,429 g, 1,06 mmol) y ácido 4-metoxicarbonil
fenilborónico (0,57 g, 3,16 mmol) en tolueno (15 ml) y carbonato de
sodio 2M (3,7 ml) con N_{2}. Se trató la reacción con
Pd(PPh_{3})_{4} (0,061 g, 0,053 mmol) y se calentó
hasta 90ºC durante 7 horas bajo N_{2}. Se enfrió la reacción, se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase
orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para
obtener el producto en bruto, y se purificó con un gradiente de 0 a
10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para dar 0,19 g (39%) del
producto del título. R_{f}= 0,40 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1).
ES MS (m/z): 461 (M+).
Preparación
15a
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de éster metílico del
ácido
3',5'-dicloro-4'-(2-oxo-3-piperidin-1-il-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico
(0,190 g, 0,41 mmol) en metanol (15 ml) con NaOH 5N (0,82 ml), se
calentó a reflujo y se enfrió y se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se eliminó el disolvente al vacío para dar un
residuo y se neutralizó con HCl 1N. Se diluyó la mezcla con acetato
de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío para obtener
el producto en bruto, se purificó con un gradiente de 0 a 10% de
metanol en CH_{2}Cl_{2} para obtener 0,106 g (58%) del producto
del título. R_{f}= 0,50 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 4/1). ES MS
(m/z): 447 (M+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de la Preparación 15a
(0,097 g, 0,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) con
1,1'-carbonildiimidazol (0,056 g, 0,34 mmol) y se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se trató
la reacción con 4-(trifluorometil)piperidina HCl (0,058 g,
0,31 mmol) y diisopropiletilamina (0,059 g, 0,46 mmol) y se agitó
durante 16 horas a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se diluyó la
reacción con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la
fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente al vacío
para obtener el producto en bruto, y se purificó sobre sílice con
un gradiente de 0 a 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para obtener
0,092 g (73%) del producto del título. R_{f} = 0,50
(CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 582 (M+).
Ejemplo 17 y Preparación
18a
\vskip1.000000\baselineskip
Se separó
1-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona
racémica en los enantiómeros por HPLC quiral (columna Chiralpak AD
8 x 33 cm, isocrático 3A etanol:acetonitrilo 50:50 con 0,2% de
dimetiletilamina, 375 ml/min, UV 260 nm) para producir 36 mg del
enantiómero 1 (98,4% ee) y 39 mg del enantiómero 2 (98,4% ee). HPLC
analítica: Columna Chiralpak AD-H 4,6 x 150 mm,
isocrática 3A etanol:acetonitrilo 50:50 con 0,2% de
dimetiletilamina, 0,6 ml/min, UV 260 nm.
Ejemplo 17 = el enantiómero 1 eluye a los 5,1
minutos. ES MS (m/z): 582 (M+).
Preparación 18a = el enantiómero 2 eluye a los
6,5 minutos. ES MS (m/z): 582 (M+).
\newpage
Preparación
19a
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona
(3,34 g, 19,8 mmol) en DMF (35 ml) con hidruro de sodio al 60%
(1,19 g, 29,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos bajo N_{2}. Se enfrió la reacción hasta 0ºC, se trató con
bromometil-1,3-dicloro-5-benciloxi-benceno
(7,56 g, 21,8 mmol), se agitó durante 15 minutos a 0ºC, se entibió
hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas bajo
N_{2}. Se inactivó la reacción con agua y se extrajo con éter
dietílico. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó
el disolvente al vacío para obtener el producto en bruto, y se
purificó sobre sílice con un gradiente de 0 a 10% de metanol en
CH_{2}Cl_{2} para producir 8,01 g (93%) de producto. Se purificó
el producto en forma adicional por trituración con éter dietílico
para dar 5,78 g (67%) del producto del título. R_{f}= 0,48
(CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 433 (M+).
Preparación
20a
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el producto del título a partir del
éster metílico del ácido
(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-acético
de acuerdo con el procedimiento utilizado para elaborar la
Preparación 19a para obtener 3,25 g del producto del título.
R_{f}= 0,22 (acetato de etilo:hexano 1:1). MS (m/z): 469 (M+).
Preparación
21a
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una mezcla de
3-[4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-piperidin-1-il]-1-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona
(0,25 g, 0,299 mmol) en THF (10 ml) y agua (5 ml) con ácido
trifluoroacético (5 ml), se calentó a reflujo y se agitó durante 4
horas bajo N_{2}. Se enfrió la reacción y alcalinícese con NaOH
5N. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó con agua. Se
secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se eliminó el disolvente
al vacío para producir el producto en bruto. Se purificó con un
gradiente de 5 a 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para obtener
0,078 g (44%) del producto del título. R_{f}= 0,34
(CH_{2}Cl_{2}/metano l9/1). ES MS (m/z): 598 (M+).
\newpage
Se trató una solución a 0ºC de
1-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(0,090 g, 0,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con trifluoruro de
(dietilamino)azufre (0,049 g, 0,305 mmol) y se agitó durante
1 hora a 0ºC bajo N_{2}. Se inactivó la reacción con NaHCO_{3}
saturado, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se
secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se eliminó el disolvente
al vacío para obtener el producto en bruto y se purificó con un
gradiente de 0 a 10% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para obtener
0,019 g (85%) del producto del título. R_{f}=0,56
(CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1). ES MS (m/z): 600 (M+).
Se purgó con N_{2} una mezcla de éster
3,5-dicloro-4-[3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil]-fenílico
del ácido trifluorometansulfónico (0,097 g, 0,19 mmol), ácido
4-bifenilborónico (0,045 g, 0,23 mmol) en THF (5
ml) y carbonato de sodio 2M (0,29 ml). Se trató la reacción con
Pd(PPh_{3})_{4} (0,01 g, 0,01 mmol) y se calentó
a 80ºC durante 1 hora bajo N_{2}. Se enfrió la reacción, se diluyó
con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica
con Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para
obtener el producto en bruto. Se purificó sobre sílice con acetato
de etilo al 100% para obtener 0,098 g (100%) del producto del
título. R_{f}= 0,44 (acetato de etilo al 100%). MS (m/z): 515
(M+).
Se purgó con N_{2} una mezcla de éster
3,5-dicloro-4-[3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil]-fenílico
del ácido trifluorometansulfónico (1,13 g, 2,21 mmol), ácido
4-metoxicarbonil fenilborónico (0,48 g, 2,67 mmol)
en THF (35 ml) y carbonato de sodio 2M (3,32 ml). Se trató la
reacción con Pd(PPh_{3})_{4} (0,125 g, 0,108
mmol) y se calentó a 80ºC durante 1 hora bajo N_{2}. Se enfrió la
reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se
secó la fase orgánica con Na_{2}SO_{4} y se eliminó el
disolvente al vacío para obtener el producto en bruto. Se purificó
sobre sílice con un gradiente de 20 a 100% de acetato de etilo en
hexanos para obtener 1,06 g (97%) del producto del título. R_{f} =
0,34 (acetato de etilo al 100%). MS (m/z): 497 (M+).
Se trató una solución de
1-[3,5-dicloro-4'-(4-carboxilicacid)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona
(0,11 g, 0,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) con
1,1'-carbonildiimidazol (0,073 g, 0,45 mmol) y se
agitó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo N_{2}. A
continuación, se trató la reacción con HCl de
4-(trifluorometil)piperidina (0,071 g, 0,68 mmol) y
diisopropiletilamina (0,085 g, 0,66 mmol) y se agitó durante 6 horas
a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se diluyó la reacción con
acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica con
Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente al vacío para obtener el
producto en bruto. Se purificó sobre sílice con acetato de etilo al
100% y luego por HPLC para obtener 0,051 g (38%) del producto del
título. R_{f}= 0,35 (acetato de etilo al 100%). ES MS (m/z): 618
(M+).
Se trató una mezcla de
1-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-3-(4-metoxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-ona
(0,45 g, 1,0 mmol) en DCE (20 ml) con tribromuro de boro a -20ºC
durante 2 horas bajo nitrógeno. Lentamente se entibió la reacción
hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas.
Se inactivó la reacción con metanol y se concentró. Se purificó el
producto en bruto en columna de gel de sílice con gradiente de 25 a
50% de acetato de etilo en hexanos para obtener 0,096 g del producto
del título. MS (m/z): 499 (M+).
En la sección siguiente se describen ensayos
funcionales y enzimáticos que son útiles para evaluar los compuestos
de la invención.
La actividad de la 11\beta-HSD
humana tipo 1 se mide evaluando la producción de NADPH por ensayo
de fluorescencia. Los compuestos sólidos se disuelven en DMSO hasta
una concentración 10 mM. Luego se transfieren veinte microlitros de
cada uno a una columna de una placa de polipropileno de 96 pocillos
Nunc donde se diluyen 50 veces más seguido de la posterior
titulación a la mitad, diez veces en la placa con DMSO adicional
usando un sistema automático Tecan Genesis 200. Después se
transfieren las placas a un sistema Tecan Freedom 200 con un cabezal
anexo de 96 pocillos Tecan Temo y un lector de placas Ultra 384.
Los reactivos se proveen en placas Nunc de polipropileno de 96
pocillos y se dispensan individualmente a placas de ensayo negras de
96 pocillos Molecular Devices High Efficiency (40 \mul/capacidad
del pocillo) del siguiente modo: 9 \mul/pocillo de sustrato (NADP
2,22 mM, Cortisol 55,5 \muM, Tris 10 mM, 0,25% de Prionex, 0,1% de
Triton X 100), 3 \mul/pocillo de agua a los pocillos de compuesto
o 3 \mul a los pocillos de control y estándar, 6 \mul/pocillo de
enzima recombinante humana 11\beta-HSD tipo 1, 2
\mul/pocillo de diluciones de compuesto. Para el cálculo final de
la inhibición porcentual, se añade una serie de pocillos que
representan el mínimo y máximo para el ensayo: un conjunto que
contiene sustrato con 667 carbenoxolona \muM (fondo), y otro
conjunto que contiene sustrato y enzima sin compuesto (señal
máxima). La concentración final de DMSO es de 0,5% para todos los
compuestos, controles y estándares. Posteriormente las placas son
colocadas en un agitador mecánico por el brazo robótico del Tecan
durante 15 segundos antes de ser cubiertas y apiladas durante un
período de incubación de tres horas a temperatura ambiente. Tras
completarse esta incubación, el brazo robótico Tecan retira cada
placa individualmente del apilador y la coloca en posición para la
adición de 5 \mul/pocillo de una solución 250 mM de carbenoxolona
para interrumpir la reacción enzimática. A continuación se sacuden
las placas una vez más durante 15 segundos, luego se colocan en un
lector de microplacas Ultra 384 (355EX/460EM) para detección de la
fluorescencia del NADPH.
Los compuestos de la invención también pueden
evaluarse para determinar la selectividad contra
11-\betaHSD2 en un ensayo similar al que se
describe para 11-\betaHSD1, pero usando la enzima
11-\betaHSD2. El ensayo que utiliza la enzima
11-\betaHSD2 puede llevarse a cabo por los
procedimientos descritos aquí y suplementarse con procedimientos
conocidos en la técnica.
Se cultivan células primarias de músculo liso
aórtico humano (AoSMC) en medio de cultivo al 5% de FBS hasta una
cantidad de pasajes de 6, luego se peletizan por centrifugación y se
suspenden nuevamente a una densidad de 9x10^{4} células/ml en
medio de ensayo al 0,5% de FBS que contiene 12 ng/ml de hTNFa para
inducir la expresión de 11\beta-HSD1. Se siembran
las células en placas para ensayo de cultivo de tejidos de 96
pocillos a razón de 100 \mul/pocillo (9 x 10^{3}
células/pocillo) y se incuba durante 48 horas a 37ºC, 5% de
CO_{2}. Luego de la inducción, las células se incuban durante 4
horas a 37ºC, 5% de CO_{2} en medio de ensayo que contiene
compuestos de prueba, posteriormente se tratan con 10 \mul/pocillo
de cortisona 10 mM solubilizada en medio de ensayo, y se incuba
durante 16 horas a 37ºC, 5% de CO_{2}. El medio de cada pocillo se
transfiere a una placa para análisis posterior de cortisol usando
un inmunoensayo competitivo resuelto en el tiempo de resonancia por
fluorescencia. En solución, un conjugado de aloficocianina
(APC)-cortisol y el analito de cortisol libre
compiten por unirse a un complejo de anticuerpo
anti-cortisol de ratón/IgG
anti-ratón-Europio (Eu). Los
niveles más altos de cortisol libre producen reducción de la
transferencia de energía de la Europio-IgG al
complejo APC-cortisol que producen menor
fluorescencia de APC. Las intensidades fluorescentes para Europio y
APC se miden usando un LJL Analyst AD. La excitación del Europio y
la APC se mide usando filtros de 360 nm de excitación y de 615 nm y
650 nm de emisión, respectivamente. Los parámetros resueltos en el
tiempo para el Europio fueron tiempo de integración de 1000 \mus
con un retardo de 200 \mus. Los parámetros de APC se fijan en 150
\mus de tiempo de integración con un retardo de 50 \mus. Las
intensidades fluorescentes medidas para APC se modifican dividiendo
por la fluorescencia del Eu (APC/Eu). Esta relación se usa
posteriormente para determinar la concentración desconocida de
cortisol por interpolación usando una curva estándar de cortisol
ajustada con una ecuación logística de 4 parámetros. Estas
concentraciones se usan después para determinar la actividad del
compuesto graficando concentración versus % de inhibición, ajustando
con una curva de 4 parámetros e informando los valores de
IC_{50}.
Todos los ejemplos descritos en la presente
memoria demuestran actividad en el ensayo de células de músculo
liso aórtico humano con valores de IC_{50} menores que 500 nM. Los
ejemplos preferidos descritos en la presente memoria demuestran
actividad en el ensayo de células de músculo liso aórtico humano con
valores de IC_{50} menores que 300 nM. Se muestran a continuación
datos para compuestos representativos en el ensayo de células de
músculo liso aórtico humano:
\vskip1.000000\baselineskip
En general, los compuestos se administran por
vía oral a ratones, los ratones se provocan con una inyección
subcutánea de cortisona en un momento establecido después de la
inyección de compuesto, y se recolecta sangre de cada animal un
tiempo después. A continuación se aísla el suero separado y se
analiza para determinar los niveles de cortisona y cortisol por
LC-MS/MS, seguido del cálculo de cortisol promedio y
el porcentaje de inhibición de cada grupo de dosificación.
Específicamente, se obtienen ratones C57BL/6 macho de Harlan Sprague
Dawley con un peso promedio de 25 gramos. Se toman los pesos
exactos al arribo y los ratones se distribuyen en forma aleatoria
en grupos de pesos similares. Se preparan los compuestos en HEC al
1% p-p, polisorbato 80 al 0,25%
p-p, antiespumante Dow Corning
#1510-US al 0,05% p-p en varias
dosis basadas en el peso promedio supuesto de 25 gramos. Los
compuestos se administran por vía oral, 200 \mul por animal,
seguido de una dosis subcutánea. 200 \mul por animal, de 30 mg/kg
de cortisona entre 1 y 24 horas después de la dosis del compuesto.
10 minutos después de la provocación con cortisona, cada animal es
sacrificado durante 1 minuto en una cámara de CO_{2}, seguido de
recolección de sangre a través de punción cardíaca en tubos
separadores de suero. Una vez coagulados totalmente, los tubos se
centrifugan a 2500 x g a 4ºC durante 15 minutos, el suero se
transfiere a los pocillos de placas de 96 pocillos (Corning Inc,
Costar #4410, tubos de clúster, 1,2 ml, polipropileno), y las
placas se congelan a -20ºC hasta el análisis por
LC-MS/MS. Para el análisis, se descongelan muestras
de suero y las proteínas se precipitan por incorporación de
acetonitrilo que contiene estándar interno de
d4-cortisol. Las muestras se mezclan por vórtex y se
centrifugan. El sobrenadante se elimina y se seca bajo corriente de
nitrógeno tibio. Los extractos se reconstituyen en metanol/agua
(1:1) y se inyectan en el sistema de LC-MS/MS. Los
niveles de cortisona y cortisol se evalúan por el modo de monitoreo
de reacción selectiva tras la ionización ACPI positiva en un
espectrofotómetro de masa con cuadrupolo tiple.
Se muestran a continuación datos para compuestos
representativos en el ensayo de conversión aguda de cortisona in
vivo:
\newpage
Las sales farmacéuticamente aceptables y
metodología común para prepararlas se conocen en la técnica.
Véase, por ej., P. Stahl, et al., HANDBOOK OF
PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE,
(VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al.,
"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences,
Vol. 66, No. 1, January 1977. Los compuestos de la presente
invención se formulan preferiblemente como composiciones
farmacéuticas administradas por una variedad de vías. Más
preferiblemente, dichas composiciones son para administración oral.
Dichas composiciones farmacéuticas y procesos para preparar las
mismas son conocidos en la técnica. Véase, por ej.,
REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et
al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995).
La dosificación particular de un compuesto de
Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
requerida para constituir una cantidad efectiva de acuerdo con esta
invención dependerá de las circunstancias particulares de las
afecciones que deben tratarse. El médico a cargo del tratamiento
decidirá mejor aspectos tales como dosificación, vía de
administración y frecuencia de administración. Generalmente, los
intervalos aceptados y efectivos de dosis para administración oral
o parenteral serán desde aproximadamente 0,1 mg/kg/ día hasta
aproximadamente 10 mg/kg/día, lo que se traduce en aproximadamente 6
mg hasta 600 mg, y más típicamente entre 30 mg y 200 mg para
pacientes humanos. Tales dosificaciones se administrarán a un
paciente que necesita tratamiento de una a tres veces por día o con
la frecuencia necesaria para tratar en forma efectiva una enfermedad
seleccionada de las descritas aquí.
Una persona con experiencia en la técnica de
preparar formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma
apropiada y el modo de administración dependiendo de las
características particulares del compuesto seleccionado, el
trastorno o la afección que se tratará, la etapa del trastorno o la
enfermedad y otras circunstancias relevantes. (Remington's
Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)).
Los compuestos reivindicados aquí pueden administrarse por una
variedad de vías. En la realización del tratamiento de un paciente
afectado con o que presenta riesgo de desarrollar los trastornos
que se describen aquí, un compuesto de Fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse en cualquier
forma o modo que torne al compuesto biodisponible en una cantidad
efectiva, entre los que se incluye las vías oral y parenteral. Por
ejemplo, los compuestos activos pueden administrarse por vía rectal,
oral, por inhalación, o por vía subcutánea, intramuscular,
intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, ocular, tópica,
sublingual, bucal, u otras vías. La administración oral puede ser
el tratamiento preferido de los trastornos que se describen aquí. En
aquellos casos en los que la administración oral es imposible o no
se prefiera, la composición puede estar disponible en una forma
apropiada para administración parenteral, por ej. intravenosa,
intraperitoneal o intramuscular.
Claims (22)
1. Un compuesto estructuralmente representado
por la fórmula:
en la
que
R^{0} es
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición R^{0}; en las que
R^{a} es -H o -halógeno; R^{b} es -H o halógeno; R^{c} es -H,
-CH_{3} o
-CH_{2}-CH_{3};
R^{1} es -H, -halógeno,
-O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno hasta
tres halógenos) o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno hasta
tres halógenos);
R^{2} es -H, -halógeno,
-O-CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno hasta
tres halógenos) o -CH_{3} (opcionalmente sustituido con uno hasta
tres halógenos);
R^{3} es -H o -halógeno;
R^{4} es -OH, -halógeno, -ciano, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con uno
hasta tres halógenos), -alcoxi (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con uno hasta tres halógenos), -SCF_{3},
-C(O)Oalquilo
(C_{1}-C_{4}),
-O-CH_{2}-C(O)NH_{2},
-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}), -alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{10})(R^{11}),
-cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), -O-fenil-C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NHSO_{2}-fenil(R^{21})(R^{21}), -alquil (C_{1}-C_{4})-C(O)N(R^{10})(R^{11}),
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición
R_{4};
R^{5} es -H, -halógeno, -OH, -CN, -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos), -C(O)OH,
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -O-alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1 a
3 halógenos), -SO_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), -N(R^{8})(R^{8}),
-fenil(R^{21})(R^{21}),
-C(O)-NH-cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}),
en las que la línea punteada
representa el punto de unión a la posición indicada por
R^{5};
en las que m es 1, 2 o 3;
en las que n es 0, 1 o 2, y en los que cuando n
es 0, entonces "(CH_{2})n" es un enlace;
R^{6} es -H, -halógeno, -CN o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos);
R^{7} es -H, -halógeno o -alquilo
(C_{1}-C_{4}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos);
R^{8} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{9} es -H o -halógeno;
R^{10} y R^{11} son cada uno
independientemente -H o -alquilo (C_{1}-C_{4}),
o R^{11} y R^{12} tomados junto con el nitrógeno al que están
unidos forman piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo;
R^{20} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{21} es independientemente cada vez que
aparece -H, -halógeno o -alquilo (C_{1}-C_{3})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos);
R^{22} es independientemente cada vez que
aparece -H o -alquilo (C_{1}-C_{6})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos), y
R^{23} es independientemente cada vez que
aparece -H, -alquilo (C_{1}-C_{4})
(opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 halógenos) o
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{4}),
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
R^{0} es
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
3. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
R^{0} es
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
4. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
R^{0} es
o
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
5. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
R^{0} es
o
o
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
6. Un compuesto de la Reivindicación 1 en el que
R^{0} es
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{1} es -cloro y R^{2}
es -cloro, y R^{3} es -H, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{4} es o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las Reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{4} es
y R^{6} es
-H
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
10. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 8 o 9 en el que R^{5} es
en las que R^{8} es -alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos),
o
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
11. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 8 o 9 en el que R^{5} es
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
12. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 8 o 9 en el que R^{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
13. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 8 o 9, en el que R^{5}
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{8} es -alquilo
(C_{1}-C_{3}) (opcionalmente sustituido con 1
hasta 3 halógenos), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
14. Un compuesto de acuerdo con la
Reivindicación 8 o 9 en el que R^{5} es cloro o flúor, o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. Un compuesto de la Reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste en:
3-Ciclohexil-1-(2,6-dicloro-4-metoxi-bencil)-pirrolidin-2-ona;
3-Ciclohexil-1-(2,6-dicloro-4-hidroxi-bencil)-pirrolidin-2-ona;
Éster metílico del ácido
3',5'-dicloro-4'-(3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico;
Ácido
3',5'-dicloro-4'-(3-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico;
3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona;
3-Ciclohexil-1-[3,5-dicloro-4'-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona;
3-Ciclohexil-1-[3,5-dicloro-4'-(morfolin-4-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona;
(R)-3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona;
(S)-3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona;
1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4-hidroxi-ciclohexil)-pirrolidin-2-
ona;
ona;
Éster metílico del ácido
3',5'-dicloro-4'-(2-oxo-3-piperidin-1-il-pirrolidin-1-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico;
1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona;
(R)-1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona;
(S)-1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona;
1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4-fluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona;
1-(3,5-Dicloro-[1,1';4',1'']terfenil-4-ilmetil)-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona;
1-[3,5-Dicloro-4'-(éster
metílico del ácido
4-carboxílico)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirrolidin-2-ona;
1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-pirro-
lidin-2-ona; y
lidin-2-ona; y
3-(4-Bromo-ciclohexil)-1-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-pirrolidin-2-ona;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
16. Un compuesto de la Reivindicación 1 que es
3-Ciclohexil-1-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoroetil)-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
17. Un compuesto de la Reivindicación 1 que es
1-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-3-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
18. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones
1 a 17, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 17, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, para usar en terapia.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 17, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, para usar en el tratamiento de la diabetes tipo 2.
21. Un intermediario para preparar un compuesto
de la Reivindicación 16 en el que el intermediario es
22. Un intermediario para preparar un compuesto
de la Reivindicación 17 en el que el intermediario es
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