ES2324674T3 - Derivados de fenilpirazol como activadores de ppar. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula ** ver fórmula** caracterizados porque X1 se selecciona del grupo que consiste de O, S y CH2; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o, si X1 es CH2, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R4 y R8, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi(de 1 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y ciano; R5, R6 y R7, independientemente entre sí, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi(de 1 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y ciano; y uno de R5, R6 y R7 es ** ver fórmula** en donde X2 es S, O y NR9, R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono y alcoxi(de 1 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 2 a 7 átomos de carbono; R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi(de 1 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; uno de R12 o R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi(de 2 a 7 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono y fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y el otro es un par no compartido; R14 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi (de 1 a 7 átomos de carbono)-alquilo, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono o fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R15 es 4-trifluorometoxifenilo; y n es 1, 2 ó 3 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de fenilpirazol como activadores de
PPAR.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de fenilo de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmaceúticamente
aceptables de los mismos, en
donde:
X^{1} se selecciona del grupo que consiste de
O, S y CH_{2}; R^{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono;
R^{2} es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos
de carbono,
o, si X^{1} es CH_{2}, R^{2} se selecciona
del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{3} es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos
de carbono;
R^{4} y R^{8}, independientemente entre sí,
se seleccionan del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo
de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi(de 1 a 7 átomos
de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de
carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1
a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y
ciano;
R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente
entre sí, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno,
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno,
alcoxi(de 1 a 7 átomos de carbono)-alquilo de
1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos
de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cianoalquilo
de 1 a 7 átomos de carbono y ciano;
y uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X^{2} se selecciona del grupo que consiste de
S, O y NR^{9},
R^{9} se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a
7 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
hidroxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono y alcoxi(de 1 a 7
átomos de carbono)-alquilo de 2 a 7 átomos de
carbono;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a
7 átomos de carbono y fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi(de 1
a 7 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono;
uno de R^{12} o R^{13} se selecciona del
grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi(de 2 a 7
átomos de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7
átomos de carbono y fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y el
otro es un par no compartido;
R^{14} se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a
7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi(de 1 a 7 átomos de
carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de
carbono y fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{15} es
4-trifluorometoxifenilo; y
n es 1, 2 ó 3.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I
son útiles como moduladores de lípidos y sensibilizantes de
insulina. En particular, los compuestos de fórmula I son activadores
de PPAR.
Los receptores activados de proliferador de
peroxisoma (PPAR) son miembros de la superfamilia de receptor de
hormona nuclear. Los PPAR son factores de transcripción activados
por ligando que regulan la expresión de genes y controlan vías
metabólicas múltiples. Se han descrito tres subtipos los cuales son
PPAR\alpha, PPAR\delta (también conocido como PPAR\beta) y
PPAR\gamma. PPAR\delta se expresa de manera ubícua.
PPAR\alpha se expresa de manera predominante en el hígado, riñón y
corazón. Existen por lo menos dos isoformas principales de
PPAR\gamma. PPAR\gamma1 se expresa en la mayor parte de los
tejidos y la isoforma más larga, PPAR\gamma2 se expresa casi
exclusivamente en tejido adiposo. Los PPAR modulan una diversidad de
respuestas fisiológicas que incluyen regulación de la homeostasis y
metabolismo de glucosa y de lípidos, balance de energía,
diferenciación celular, inflamación y eventos cardiovasculares.
Aproximadamente la mitad de los pacientes con
arteriopatía coronaria presentan concentraciones bajas de colesterol
HDL plasmático. La función ateroprotectora de HDL fue resaltada por
primera vez hace casi 25 años y la exploración estimulada de los
factores tanto genéticos como ambientales que alteran las
concentraciones de HDL. La función protectora de HDL proviene de su
papel en un procedimiento denominado transporte inverso de
colesterol. HDL media la extracción de colesterol de las células en
tejidos periféricos que incluyen aquellos en lesiones
ateroescleróticas de la pared arterial. Después, HDL suministra su
colesterol al hígado y órganos metabolizantes de esterol para
conversión a bilis y eliminación. Los datos a partir del estudio de
Framingham muestran que las concentraciones de
HDL-C son elementos de predicción de riesgo de
arteriopatía coronaria independientemente de las concentraciones de
LDL-C. La prevalencia calculada, ajustada en edad
entre los norteamericanos con una edad de 20 años o mayor quienes
presentan HDL-C menor de 35 mg/dl es de 16%
(hombres) y 5.7% (mujeres). Actualmente se obtiene un incremento
sustancial de HDL-C por tratamiento con niacina en
diversas formulaciones. No obstante, los efectos secundarios
sustanciales limitan el potencial terapéutico de esta solución.
Una cantidad tan grande como 90% de 14 millones
de pacientes diagnosticados con diabetes tipo 2 en los Estados
Unidos presentan sobrepeso o son obesos y una alta proporción de los
pacientes con diabetes tipo 2 presentan concentraciones anormales
de lipoproteínas. La prevalencia de colesterol total >240 mg/dl
es 37% en hombres diabéticos y 44% en mujeres. Las tasas
respectivas para LDL-C > 160 mg/dl son 31% y 44%,
respectivamente y para HDL-C < 35 mg/dl, 28% y
11% respectivamente. La diabetes es una enfermedad en la cual
disminuye la capacidad del paciente para controlar las
concentraciones de glucosa en sangre debido a daño parcial en la
respuesta a la acción de insulina. La diabetes tipo 2 (T2D) también
denominada diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM)
afecta a 80-90% de todos los pacientes diabéticos en
los países desarrollados. En T2D, los islotes pancreáticos de
Langerhans continúan produciendo insulina. No obstante, los órganos
objetivos para la acción de insulina, especialmente tejido
muscular, hepático y adiposo, presentan una resistencia profunda a
la estimulación por insulina. El cuerpo continúa compensando al
producir concentraciones elevadas que fisiológicamente no son
normales de insulina, lo que finalmente disminuye en una etapa
posterior de la enfermedad, debido al agotamiento y una
insuficiencia de la capacidad del páncreas para producir insulina.
De esta manera, T2D es un síndrome
cardiovascular-metabólico relacionado con
morbilidades conjuntas múltiples que incluyen resistencia a
insulina, dislipidemia, hipertensión, disfunción endotelial y
aterosclerosis inflamatoria.
El tratamiento de elección para dislipidemia y
diabetes generalmente involucra una dieta baja en grasa y baja en
glucosa, ejercicio y pérdida de peso. No obstante, el cumplimiento
puede ser moderado y, conforme la enfermedad progresa, el
tratamiento de diversas deficiencias metabólicas se vuelva
necesario, por ejemplo con agentes que modulen los lípidos tales
como estatinas y fibratos para dislipidemia y medicamentos
hipoglucémicos, por ejemplo sulfonilureas o metformina, para
resistencia a insulina. Recientemente se ha introducido una clase
nueva promisoria de medicamentos que vuelven a sensibilizar al
paciente hacia su propia insulina (sensibilizantes de insulina) y
de esta manera se restauran las concentraciones tanto de glucosa
como de triglicéridos en sangre a la normalidad y en muchos casos
se elimina o reduce el requerimiento de insulina exógena. La
pioglitazona (Actos^{MR}) y la rosiglitazona (Avandia^{MR})
pertenecen a la clase de tiazolidinadiona (TZD) de agonistas de
PPAR\gamma y son los primeros en su clase en ser aprobados para
NIDDM en varios países. No obstante, estos compuestos adolecen de
ciertos efectos secundarios que incluyen hepatotoxicidad rara pero
grave (como se observa con troglitazona). También incrementan el
peso corporal en los pacientes. Por lo tanto, se necesitan con
urgencia medicamentos nuevos y más eficaces con una mayor seguridad
y menos efectos secundarios. Estudios recientes proporcionan
pruebas de que el agonismo de PPAR\delta puede resultar en
compuestos con potencial terapéutico mejorado, es decir, tales
compuestos pueden mejorar el perfil lipídico, con un efecto superior
en el incremento en HDL-C, en comparación con los
tratamientos actuales y con efectos positivos adicionales en la
normalización en las concentraciones de insulina (Oliver et
al; Proc Nat Acad Sci EUA 2001; 98: 5306-11).
Observaciones recientes también sugieren que existe un efecto
independiente, mediado por PPAR\alpha sobre la sensibilización de
insulina además de su papel bien conocido en reducir triglicéridos
(Guerre-Millo et al; J Biol Chem 2000; 275:
16638-16642). Por lo tanto, los agonistas selectivos
de PPAR\delta o los agonistas de PPAR\delta con actividad
adicional de PPAR\alpha pueden mostrar eficacia terapéutica
superior sin los efectos secundarios tal como la ganancia de peso
que se observa con los agonistas de PPAR\gamma.
La Publicación PCT Nº WO 01/16120 describe
derivados de biaril-oxi(tia)zol como
moduladores de PAR.
Los compuestos novedosos de la presente
invención exceden a los compuestos conocidos en la técnica en la
medida en que se unen y activan selectivamente PPAR\delta o
coactivan PPAR\delta y PPAR\alpha simultáneamente y de manera
muy eficaz y con propiedades farmacocinéticas mejoradas. Por lo
tanto, estos compuestos combinan los efectos antidislipidémicos y
antiglicémicos de la activación de PPAR\delta y PPAR\alpha sin
efectos sobre PPAR\gamma. En consecuencia, se incrementa el
colesterol HDL, disminuyen los triglicéridos (=perfil lipídico
mejorado) y se reducen la glucosa y la insulina plasmática
(=sensibilización a insulina). Además, tal compuesto puede
disminuir el colesterol LDL, disminuir la presión sanguínea y
contrarrestar la aterosclerosis inflamatoria. Además, dichos
compuestos también pueden ser útiles para tratar enfermedades
inflamatorias tales como artritis reumatoide, osteoartritis y
psoriasis. Dadas las facetas múltiples de la dislipidemia combinada
y el síndrome de enfermedad T2D que se resuelven por los agonistas
selectivos de PPAR\delta y los coagonistas de PPAR\delta y
\alpha, se espera que tengan un potencial terapéutico mejorado en
comparación con los compuestos ya conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención
presentan además propiedades farmacológicas mejoradas en comparación
con los compuestos conocidos.
A menos que se indique de otra manera, las
siguientes definiciones establecen para ilustrar y definir el
significado y alcance de los diversos términos utilizados para
describir la invención.
El término "alquilo" sólo o combinado con
otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático
saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a veinte
átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de
carbono y de manera más preferible de uno a diez átomos de
carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquilo
de 1 a 7 átomos de carbono", sólo o combinado con otros grupos,
se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o
lineal de 1 a 7 átomos de carbono, de manera preferible de 1 a 4
átomos de carbono. Este término se ejemplifica adicionalmente por
radicales tales como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, s-butilo,
terbutilo y los grupos ejemplificados de manera específica en la
presente.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo y yodo.
El término "fluoroalquilo inferior" o
"fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a grupos
alquilo inferiores los cuales están sustituidos de manera única o
múltiple con flúor. Los ejemplos de grupos fluoroalquilo inferior
son, por ejemplo, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3},
-CH(CF_{3})_{2} y los grupos ejemplificados de
manera específica en la presente.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R'-O-, en donde R' es alquilo. El término "alcoxi
inferior" o "alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere
al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior. Los
ejemplos de grupos alcoxi inferior son, por ejemplo, metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi. Se prefieren los
grupos alcoxi inferior ejemplificados específicamente en la
presente.
El término "fluoroalcoxi inferior" o
"fluoroalcoxi de 1 a 7 átomos de carbono" se refiere a grupos
alcoxi inferiores como se definen en lo anterior los cuales están
sustituidos de manera única o múltiple con flúor. Los ejemplos de
grupos fluoroalcoxi inferiores son, por ejemplo, -OCF_{3} y
-OCH_{2}CF_{3}.
El término "alquenilo inferior" o
"alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono", sólo o en combinación,
significa un residuo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que
comprende un enlace olefínico y hasta 7, preferiblemente hasta 6,
de manera particularmente preferible hasta 4 átomos de carbono. Los
ejemplos de grupos alquenilo son etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
isopropenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo e
isobutenilo. Un ejemplo preferido es
2-propenilo.
El término "alquinilo inferior" o
"alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono", sólo o en combinación,
significa un residuo de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada
que comprende un enlace triple y hasta 7, de manera preferible
hasta 6, de manera particularmente preferible hasta 4 átomos de
carbono. Los ejemplos de grupo alquinilo son etinilo,
1-propinilo o 2-propinilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo
de 3 a 7 átomos de carbono" indica un grupo carbocíclico saturado
que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Un "par no compartido" es un par de
electrones en la capa más exterior de un átomo, en particular un
átomo de nitrógeno, que no están utilizados en un enlace.
El término "grupo protector" se refiere a
grupos tales como, por ejemplo, acilo, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, sililo o derivados de imina, los cuales se
utilizan para bloquear temporalmente la reactividad de grupos
funcionales. Los grupos protectores bien conocidos son, por
ejemplo, terbutiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
fluorenilmetiloxicarbonilo o difenilmetileno, los cuales se pueden
utilizar para la protección de grupos amino o los ésteres inferiore
sde alquilo-, \beta-trimetilsililetilo y
\beta-tricloroetilo los cuales se pueden utilizar
para la protección de los grupos
carboxi.
carboxi.
Los "isómeros" son compuestos que tienen
fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o
la secuencia de unión de sus átomos o en la distribución de sus
átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la distribución
de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los
estereoisómeros que no son imágenes al espejo entre sí se denominan
"diaestereoisómeros" y los estereoisómeros que son imágenes al
espejo no superponibles se les denomina "enantiómeros" o
algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro
sustituyentes no idénticos se les denomina un "centro
quiral".
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca sales de compuestos de fórmula (I) con bases
farmacéuticamente aceptables tales como sales alcalinas, por
ejemplo sales de Na y de K, sales alcalinotérreas, por ejemplo
sales de Ca y Mg y sales de amonio o de amonio sustituido tales
como, por ejemplo, sales de trimetilamonio. El término "sales
farmacéuticamente aceptables" también se refiere a dichas
sales.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
solvatar, por ejemplo se pueden hidratar. La solvatación se puede
llevar a cabo en el curso del procedimiento de elaboración o puede
tener lugar, por ejemplo, como una consecuencia de propiedades
hidroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula (I)
(hidratación). El término sales farmacéuticamente aceptables
también incluye solvatos farmacéuticamente aceptables.
En detalle, la presente invención se refiere a
compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
X^{1} se selecciona del grupo que consiste de
O, S y CH_{2};
R^{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos
de carbono;
R^{2} es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos
de carbono;
o, si X^{1} es CH_{2}, R^{2} se selecciona
del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{3} es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos
de carbono;
R^{4} y R^{8}, independientemente entre sí,
se seleccionan del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo
de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi(de 1 a 7 átomos
de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de
carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1
a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y
ciano;
R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente
entre sí, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno,
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno,
alcoxi(de 1 a 7 átomos de carbono)-alquilo de
1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos
de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cianoalquilo
de 1 a 7 átomos de carbono y ciano;
\newpage
y uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es
en
donde
X^{2} se selecciona del grupo que consiste de
S, O y NR^{9},
R^{9} se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a
7 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
hidroxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono y alcoxi(de 1 a 7
átomos de carbono)-alquilo de 2 a 7 átomos de
carbono;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a
7 átomos de carbono y fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi(de 1
a 7 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono;
uno de R^{12} o R^{13} se selecciona del
grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi(de 2 a 7
átomos de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7
átomos de carbono y fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y el
otro es un par no compartido;
R^{14} se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a
7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de
carbono y fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{15} es
4-trifluorometoxifenilo;
n es 1, 2 ó 3; y
sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos preferidos de fórmula I de la
presente invención son compuestos de la fórmula
en
donde
X^{1}, X^{2}, R^{1} a R^{4}, R^{8},
R^{10} a R^{15} y n son como se define en lo anterior;
R^{5} y R^{7}, independientemente entre sí,
se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo
de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi(de 1 a 7 átomos
de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de
carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1
a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y
ciano; y
todos los isómeros y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Se prefieren adicionalmente los compuestos de
fórmula I-A de acuerdo con la presente invención en
donde por lo menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} es
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 7 átomos de
carbono, en donde se prefieren especialmente aquellos compuestos de
fórmula I-A en donde R^{4} es alquilo de 1 a 7
átomos de carbono o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono. Y se
prefieren de manera incluso adicional aquellos compuestos de
fórmula I-A en donde uno de R^{4} y R^{8} es
metilo y el otro es hidrógeno.
También se prefieren los compuestos de fórmula I
que tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X^{1}, X^{2}, R^{1} a R^{4}, R^{8},
R^{10} a R^{15} y n son como se define en lo anterior;
R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí,
se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo
de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de
carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7
átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono,
fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 7
átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y ciano;
y
sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Mas preferidos son los compuestos de fórmula
I-B de acuerdo con la presente invención en donde
por lo menos uno de R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{8} es alquilo
de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono,
prefieriéndose especialmente aquellos compuestos de fórmula
I-B en donde R^{4} es alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono. aún mas preferidos son
aquellos compuestos de fórmula I-B en donde uno de
R^{4} y R^{8} es metilo y el otro es hidrógeno.
Los compuestos preferidos adicionales de fórmula
I tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X^{1}, X^{2}, R^{1} a R^{4}, R^{8},
R^{10} a R^{15} y n son como se definen anteriormente;
R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí,
se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo
de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi(de 1 a 7 átomos
de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de
carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1
a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y
ciano; y
sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Mas preferidos son los compuestos de fórmula
I-C de acuerdo con la presente invención, en donde
por lo menos uno de R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es alquilo
de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono,
prefieriéndose aquellos compuestos de fórmula I-C en
donde R^{4} es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxi de 1 a
7 átomos de carbono. Se prefieren todavía mas aquellos compuestos de
fórmula I-C en donde uno de R^{4} y R^{8} es
metilo y el otro es hidrógeno.
Los compuestos preferidos de fórmula I son
aquellos, en donde R^{1} es hidrógeno.
X^{1} se selecciona del grupo que consiste de
O, S y CH_{2}. Se prefieren los compuestos de fórmula I en donde
X^{1} es O. Mas preferidos son aquellos compuestos de fórmula I en
donde X^{1} es O y por lo menos uno de R^{2} y R^{3} es
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono prefiriéndose especialmente
aquellos compuestos de fórmula I en donde X^{1} es O y R^{2} y
R^{3} son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
También se prefieren los compuestos de fórmula I
en donde X^{1} es CH_{2}.
X^{2} se selecciona del grupo que consiste de
S, O y NR^{9}. Se prefieren los compuestos de fórmula I, en donde
X^{2} es O.
R^{10} se selecciona de hidrógeno, alquilo de
1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o
fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y R^{11} se selecciona de
hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxi(de 1
a 7 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono. Se prefieren los compuestos de fórmula I en donde R^{10}
y R^{11} son hidrógeno.
El número entero n es 1, 2 ó 3. Se prefieren los
compuestos de fórmula I en donde n es 1. Se prefieren adicionalmente
los compuestos de fórmula I en donde n es 2.
Además también se prefieren los compuestos de
fórmula I en donde n es 3.
Los compuestos preferidos adicionales son
aquellos compuestos de fórmula I en donde R^{5}, R^{6} y R^{7}
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y X^{2}, R^{10} a R^{12},
R^{14}, R^{15} y n son como se ha definido
antes.
Se prefieren especialmente aquellos compuestos
en donde R^{12} es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o
fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
También se prefieren especialmente compuestos de
fórmula I en donde uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{10} a R^{12}, R^{14},
R^{15} y n son como se ha definido
antes.
También se prefieren los compuestos de fórmula I
en donde uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es
y X^{2}, R^{10} a R^{11}
R^{13} a R^{15} y n son como se ha definido
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos preferidos de fórmula
I son los siguientes:
ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico,
ácido
2-metil-2-(3-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico,
ácido
3-{2-metoxi-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenil}-propiónico,
ácido
2-{2,3-dimetil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metilpropiónico,
ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[1-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
ácido
2-{2,5-dicloro-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metilpropiónico,
ácido
2-{4-[1-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metilfenoxi}-2-metilpropiónico,
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-propiónico,
ácido
2-(2,5-dicloro-4-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxifenoxi)-2-metilpropiónico,
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico,
ácido
2-{5-metoxi-2-metil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metilpropiónico,
ácido
2-(5-metoxi-2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-2-metilpropiónico,
y
ácido
2-{4-[2-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metilfenoxi}-2-metilpropiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos particularmente preferidos de
fórmula I de la presente invención son los siguientes:
ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico,
ácido
2-metil-2-(3-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico,
ácido
2-{2,3-dimetil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metilpropiónico,
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-propiónico,
ácido
2-(2,5-dicloro-4-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metilpropiónico,
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico,
ácido
2-(5-metoxi-2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-2-metilpropiónico,
y
ácido
2-{4-[2-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metilfenoxi}-2-metilpropiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren especialmente los
siguientes compuestos de fórmula I de la presente invención:
ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico,
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-propiónico,
y
ácido
2-(5-metoxi-2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-2-metilpropiónico.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de fórmula I constituyen individualmente
modalidades preferidas de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o
más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como,
por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros,
mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o
mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente
activas se pueden obtener, por ejemplo, por resolución de los
racematos, por síntesis asimétrico o cromatografía asimétrica
(cromatografía con adsorbentes quirales o eluyentes). La invención
abarca la totalidad de estas formas.
Los compuestos de fórmula I también pueden
contener grupos alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono. Todas las
formas de isómeros cis y trans están abarcadas por la presente
invención.
Se apreciará que los compuestos de fórmula
general I en esta invención pueden formar derivados con grupos
funcionales para proporcionar derivados los cuales son capaces de
conversión nuevamente al compuesto de origen in vivo.
Un aspecto adicional de la presente invención es
el procedimiento para la elaboración de compuestos de fórmula (I)
como se define en lo anterior, procedimiento el cual comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en donde R^{1} es alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{8} son como se
ha definido antes y R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan de
hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7
átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
halógeno, alcoxi(de 1 a 7 átomos de
carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de
carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1
a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y
ciano, con la condición de que uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es
-OH, -SH o -NHR^{9}, en donde R^{9} es
como se define en lo
anterior,
con un compuesto de fórmula
en donde R^{10} a R^{15} y n
son como se ha definido antes y R^{16} es-OH, -Cl,
-Br o -I u otro grupo saliente, para obtener un compuesto
de
fórmula
en donde R^{1} es alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, X^{1} y R^{2} a R^{8} son como se ha
definidos
antes,
y opcionalmente hidrolizar el grupo éster para
obtener un compuesto de fórmula I, en donde R^{1} es
hidrógeno.
Como se ha descrito antes, los compuestos de
fórmula (I) de la presente invención se pueden utilizar como
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las
cuales son moduladas por los agonistas PPAR\delta y/o
PPAR\alpha. Los ejemplos de dichas enfermedades son diabetes,
particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina,
concentraciones aumentadas de lípidos y colesterol, particularmente
colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto o concentraciones altas de
triglicéridos, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico,
síndrome X, presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado
procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario poliquístico,
enfermedades inflamatorias (tales como, por ejemplo, enfermedad de
Crohn, enfermedad de intestino inflamatorio, colitis, pancreatitis,
colestasis/fibrosis hepática, artritis reumatoide, osteoartritis,
psoriasis y otros trastornos cutáneos y enfermedades que tienen un
componente inflamatorio tal como, por ejemplo, enfermedad de
Alzheimer o función cognitiva dañada/improbable) y enfermedades
proliferativas (cánceres tales como, por ejemplo liposarcoma,
cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de
mama). Se prefiere el uso como medicamento para el tratamiento de
concentraciones bajas de colesterol HDL, concentraciones altas de
colesterol LDL, concentraciones altas de triglicéridos, síndrome
metabólico y síndrome X.
Por lo tanto, la invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se
define en lo anterior y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
Además, la invención se refiere a compuestos
como se define en lo anterior para uso como sustancias
terapéuticamente activas, particularmente como sustancias
terapéuticas activas para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades las cuales son moduladas por agonistas PPAR\delta y
PPAR\alpha. Los ejemplos de dichas enfermedades son diabetes,
particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina,
concentraciones aumentadas de lípidos y colesterol, particularmente
colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto o concentraciones altas de
triglicéridos, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico,
síndrome X, presión sanguínea elevada, disfunción endotelial,
estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario poliquístico,
enfermedades tales como artritis reumatoide, osteoartritis,
psoriasis u otros trastornos cutáneos y enfermedades
proliferativas.
Además, la invención se refiere a el uso de
compuestos como se define en lo anterior para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las
cuales son moduladas por agonistas PPAR\delta y/o PPAR\alpha.
Los ejemplos preferidos de tales enfermedades son diabetes,
particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina,
concentraciones aumentadas de lípidos y colesterol, particularmente
colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto o concentraciones elevadas
de triglicéridos, enfermedades ateroscleróticas, síndrome
metabólico, síndrome X, presión sanguínea elevada, disfunción
endotelial, estado procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario
poliquístico, enfermedades inflamatorias tales como artritis
reumatoide, osteoartritis, psoriasis y otros trastornos cutáneos y
enfermedades proliferativas. Tales medicamentos comprenden un
compuesto como se define en lo anterior.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden fabricar
con métodos que se proporcionan a continuación, con los métodos que
se proporcionan en los ejemplos o con métodos análogos. Las
condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción
individuales se conocen por una persona experta en la técnica. Los
materiales iniciales están disponibles comercialmente o se pueden
preparar por métodos análogos a los métodos que se proporcionan en
lo siguiente, por métodos descritos en las referencias mencionadas
en el texto o en los ejemplos o por métodos conocidos en la
técnica.
\newpage
Esquema de reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
Los hidroxialdehídos o las
hidroxiarilalquilcetonas 1 se conocen o se pueden preparar con
métodos conocidos en la técnica. La reacción de fenoles 1 con
\alpha haloésteres de fórmula 2 en presencia de una base como
carbonato de potasio o de cesio en solventes como acetona,
metiletilcetona, acetonitrilo o N,N-dimetilformamida
en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y
140ºC genera los compuestos 3 éter correspondientes (etapa a). La
oxidación de Baeyer Villiger, por ejemplo, con ácido
metacloroperbenzoico es un solvente como diclorometano genera el
compuesto 4 (etapa b). Los pirazoles 5 (preparados como se indica en
los Esquemas de reacción 6 a 9) se condensan con fenoles 4 de
acuerdo con procedimientos bien conocidos (etapa c): si R^{16}
representa un grupo hidroxi, por ejemplo vía reacción de
Mitsunobu, con trifenilfosfina y azodicarboxilato de
diterbutilo, de diisopropilo o de dietilo como reactivos; esta
transformación preferiblemente se lleva a cabo en un solvente como
tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente. De
manera alternativa, si R^{16} representa una porción haluro;
mesilato, tosilato o triflato, los pirazoles 5 pueden reaccionar
con fenoles 4 en solventes como
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
acetonitrilo, acetona o metiletilcetona en presencia de una base
débil como carbonato de cesio o potasio a una temperatura que varía
desde la temperatura ambiente hasta 140ºC de manera preferible
aproximadamente 50ºC para proporcionar los compuestos éter Ia (etapa
c). Estos pueden ser hidrolizados opcionalmente de acuerdo con
procedimientos estándar, por ejemplo por tratamiento con un
hidróxido alcalino como LiOH o NaOH en una mezcla de solvente polar
como tetrahidrofurano/etanol/agua lo que genera los ácidos
carboxílicos Ia.
En un Esquema de reacción análogo con las mismas
secuencias de reacción que se aplican para la serie de compuestos
isoméricos que generan los compuestos de la fórmula general I,
particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los compuestos de la estructura
general I, particularmente los compuestos de acuerdo con la fórmula
Ic, en donde X^{1} es igual a O y X^{2} es igual a nitrógeno, se
pueden llevar a cabo de acuerdo con los Esquemas de reacción 2 y
3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los nitrofenoles 2 del Esquema de reacción 2
están disponibles comercialmente, se conocen o se pueden sintetizar
a partir de anisoles 3 por desmetilación con HBr acuoso 62% en ácido
acético entre RT (temperatura ambiente) y 120ºC (etapa b). De
manera alternativa, los fenoles 1 se pueden nitrar en la posición
para de acuerdo con métodos bien establecidos, por ejemplo con una
solución de NaNO_{3} en agua/ácido clorhídrico concentrado en un
solvente como Et_{2}O, seguido por la adición de anhídrido de
ácido acético a RT [siguiendo el procedimiento de P. Keller,
Bull. Soc. Fr. 1994, 131, 27-29] lo
que genera los fenoles 2 (etapa a). Los nitrofenoles 2 después se
reducen en un alcohol como EtOH o MeOH con hidrógeno en presencia de
Pd/C y opcionalmente un ácido como HCl o AcOH a RT para
proporcionar las anilinas 4 (etapa C). Los intermedios 4 después de
O-alquilan con el electrófilo 5, por ejemplo un
bromoacetato 5, en presencia de K_{2}CO_{3} o Cs_{2}O_{3} en
un solvente como acetonitrilo o acetona, entre 10ºC y RT para
proporcionar los intermedios 6 (etapa d). Los electrófilos 5 están
disponibles comercialmente o se pueden sintetizar por métodos
conocidos en la técnica. Los triflatos 5 se pueden preparar a
partir de los alcoholes correspondientes. Las anilinas 6
alternativamente se pueden sintetizar a partir de compuestos 5 y
nitrofenoles 2 en un procedimiento de dos etapas: en primer lugar,
la O-alquilación como se ha descrito antes, seguido
por hidrogenación con Pd/C en un alcohol como MeOH o EtOH
opcionalmente en presencia de AcOH o HCl (etapa e). La protección
con BOC con dicarbonato de diterbutilo en tetrahidrofurano a RT
hasta la temperatura de reflujo proporciona los compuestos 7 (etapa
f). Los compuestos 7 también se pueden sintetizar directamente a
partir de los electrófilos 5 y anilinas 8 protegidas con BOC, con
K_{2}CO_{3} y Cs_{2}CO_{3}, como se describe para la
síntesis del compuesto 6 (etapa g).
\newpage
Esquema de reacción
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios 7 del Esquema de reacción 3
opcionalmente se pueden alquilar en el nitrógeno utilizando hidruro
de sodio y un halogenuro de alquilo/mesilato o triflato reactivos
para proporcionar los compuestos 9 (etapa h). La desprotección de
Boc estándar (TFA/CH_{2}Cl_{2} o HCl en dioxano) a 0ºC hasta RT
proporciona las anilinas 10 (etapa i). La reacción con pirazoles
activados 11 (R^{16} es un haluro o un metansulfonato) utilizando
hidruro de sodio o carbonato de sodio, potasio o cesio en
N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo,
dimetilacetamida o tetrahidrofurano a 0ºC hasta RT genera los
compuestos Ic (etapa k). De manera alternativa, los pirazoles 11
con R^{16}=OH se pueden transformar in situ a los triflatos
correspondientes por tratamiento con anhídrido
trifluorometansulfónico/2,6-diterbutilpiridina en
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Estos triflatos después se hacen reaccionar
con anilinas 10 en presencia de
2,6-diterbutilpiridina como base en nitrometano
entre RT y 60ºC para proporcionar los compuestos Ic [siguiendo el
procedimiento de Belostotskii, Anatoly M., Hassner, A.,
Tetrahedron Lett. 1994, 35(28),
5075-6] (etapa k). Los compuestos de anilina
secundaria Ic (R^{9}=H) se pueden metilar de manera reductiva con
una solución acuosa de NaH_{2}PO_{3} y formaldehído entre RT y
65ºC [Loibner, H., Pruckner, A., Stuetz, A., Tetrahedron
Lett. 1984, 25, 2535-2536] para
proporcionar compuestos Ic con R^{9}=Me. Después de la hidrólisis
con una solución acuosa de LiOH, NaOH o KOH en tetrahidrofurano/EtOH
u otro solvente adecuado produce los compuestos Ic del Esquema de
reacción 3 en forma de ácido
libre.
libre.
\newpage
Un Esquema de reacción análogo con las mismas
secuencias de reacción se aplica para una serie de compuestos
isoméricos lo que genera compuestos de la fórmula general I,
particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula Id:
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\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativas a las secuencias descritas en
el Esquema de reacción 2, se pueden preparar intermedios que
contienen nitrógeno a partir de intermedios adecuados que presenten
una porción hidroxilo fenólica. En tales intermedios, que
opcionalmente presentan una o más funciones protectoras, el grupo OH
fenólico se puede sustituir por la función NH_{2} aromática
correspondiente por métodos conocidos en el arte. Por ejemplo, por
una secuencia de tres etapas, como se describe en Tetrahedron
Letters 43(42), 7617-7619 (2002):i) la
transformación de la porción fenol en su trifluorometansulfonato
(anhídrido tríflico, 2,6-lutidina,
4-dimetilaminopiridina, diclorometano, 0ºC hasta la
temperatura ambiente; ii) tratamiento del triflato con
benzofenonaimina, complejo de
di-paladio-tris(dibencilidenoacetona),
S-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo,
carbonato de cesio, tolueno en un tubo Schlenk a temperatura de
aproximadamente 120ºC; (iii) tratamiento con cantidades catalíticas
de ácido clorhídrico y tetrahidrofurano húmedo preferiblemente a
temperatura ambiente para liberar la porción NH_{2} aromática.
La síntesis de los compuestos con la estructura
general I, particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula Ie,
en donde X^{1} es igual a CH_{2} y X^{2} es igual a oxígeno se
pueden llevar a cabo de acuerdo con el Esquema de
reacción 4.
reacción 4.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
4
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los aldehídos I son conocidos, están disponibles
comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos en el
arte. Los aldehídos 1 se pueden hacer reaccionar con una sal de
Wittig 2 tal como cloruro de
(1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfonio
o bromuro de
(1,2-dimetoxi-2-oxoetil)trifenilfosfonio
en solventes como isopropanol, diclorometano o tetrahidrofurano o
mezclas de los mismos en presencia de una base como carbonato de
potasio,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(DBU),1,1,3,3-tetrametilguanidina
o terbutilato de sodio, preferiblemente entre 0ºC y la temperatura
de reflujo de los solventes, lo que proporciona los ésteres
alquílicos como isómeros E y/o Z (etapa a). De manera alternativa,
se puede utilizar una reacción de
Horner-Wadsworth-Emmons para
la transformación de compuestos 1 en ésteres insaturados 3, por
ejemplo, utilizando fosfonato de
dimetil(metoxicarbonil)metilo, opcionalmente
sustituidos en el grupo metileno, y una base como hidruro de sodio
en un solvente como tetrahidrofurano. La hidrogenación de los
ésteres acrílicos 3 utilizando paladio o carbón activado como
catalizador, preferiblemente a temperatura ambiente y una presión
de 1 atm de hidrógeno en solventes como metanol, etanol,
tetrahidrofurano, ácido acético, diclorometano y mezclas de los
mismos, proporciona los ésteres 7, con la condición de que el grupo
protector se pueda separar reductivamente (etapa e).
De manera alternativa, los aldehídos 1 se hacen
reaccionar con el enolato de un éster 4 de ácido acético
(preferiblemente el enolato de litio, preparado a -78ºC
por tratamiento de 4 con una base no nucleofílica fuerte como
diisopropilamida de litio en un solvente inerte tal como
tetrahidrofurano), preferiblemente a temperatura de aproximadamente
-78ºC, en solventes como tetrahidrofurano lo que
proporciona el producto 5 aldol como una mezcla de diastereoisómeros
(etapa b). La separación del grupo hidroxibencílico en los
compuestos 5 se puede llevar a cabo con un agente reductor, por
ejemplo, trietilsilano en presencia de un ácido de Lewis como
trifluoruro de boro, o un ácido aprótico, como ácido
trifluoroacético en un solvente adecuado como ácido trifluoroacético
mismo o diclorometano entre 0ºC y 60ºC para proporcionar los
compuestos 6 de fenol protegidos (etapa d). La separación
subsecuente del grupo protector, por ejemplo un grupo bencilo, por
tecnología estándar, por ejemplo hidrogenación catalítica
utilizando hidrógeno y un catalizador como paladio o mediante la
utilización del sulfuro de dimetilo y eterato de dietilo de
trifluoruro de boro en un solvente como diclorometano entre la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente
proporciona los compuestos fenólicos 7 (etapa g). Se puede utilizar
la hidrogenación catalítica para transformar los ésteres
insaturados 3 en compuestos 6 (etapa f). En el caso en donde el
grupo protector en los compuestos 3 sea un grupo bencilo, entonces
un procedimiento de hidrogenación de una etapa proporciona
directamente los compuestos fenólicos 7. La hidrogenación catalítica
también se puede utilizar para la separación simultánea de la
función hidroxibencílica y un grupo protector bencilo,
preferiblemente utilizando paladio en carbón activado como
catalizador en presencia de ácido como ácido oxálico en solventes
como alcoholes a temperaturas aproximadamente de la temperatura
ambiente y una presión de hidrógeno de hasta 100 bar y de esta
manera se proporciona la transformación de los compuestos 5 en los
compuestos 7 en una etapa (etapa d y g). Como un método
alternativo, los compuestos 5 se pueden tratar con cantidades
catalíticas de un ácido p-toluensulfónico similar a
ácido en un solvente como benceno o tolueno, preferiblemente bajo
condiciones que permite la separación del agua formada (por ejemplo
con un separador Dean Stark o en presencia de tamices moleculares)
a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo de los solventes para proporcionar los ésteres acrílicos 3
(etapa c). La condensación de los fenoles 7 con pirazoles 8 para
formar los compuestos Ie se pueden realizar como se indica en el
Esquema de
reacción 1.
reacción 1.
Un esquema de reacción análogo con las mismas
secuencias de reacción se aplica para una serie de compuestos
isoméricos que genera compuestos de la fórmula general I,
particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula If:
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\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de compuestos con la estructura
general I, particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula Ig
en donde X^{1} es igual a CH_{2} y X^{2} es igual a nitrógeno,
se pueden llevar a cabo de acuerdo con el Esquema de reacción
5.
\newpage
Esquema de reacción
5
Los compuestos nitrofenilo 3 y 5 se preparan a
partir de nitroaldehído 1, los cuales son conocidos, están
disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos
conocidos en la técnica, por ejemplo por la reacción de
Wittig/Horner-Wadsworth-Emmons
o reacciones de aldol análogas a las reacciones descritas para las
síntesis de los compuestos 3 y 5 en el Esquema de reacción 4
(etapas a y b). Se puede utilizar la hidrogenación catalítica para
la separación simultánea de la función hidroxibencílica (compuestos
5) o la reducción del enlace doble (compuestos 3) y la reducción
del grupo nitro; preferiblemente utilizando paladio o carbón
activado como catalizador opcionalmente en presencia de un ácido
como ácido oxálico en solventes como alcoholes a temperaturas
aproximadamente la temperatura ambiente y una presión de hidrógeno
de hasta 100 bar (etapa c). Los compuestos 7 con sustituyentes
R^{9} diferentes de hidrógeno se obtienen por introducción primero
de un grupo BOC, alquilación y separación de la función protectora
BOC como se describe en los Esquemas de reacción 2 y 3. La
condensación de anilinas 7 con pirazoles 8 para formar compuestos
Ig se puede llevar a cabo como se indica en el Esquema de reacción
3.
Un Esquema de reacción análoga con las mismas
secuencias de reacción se aplica para la serie de compuestos
isoméricos lo que genera compuestos de la fórmula general I,
particularmente compuestos de acuerdo con la fórmula Ih:
Como alternativa a las secuencias descritas en
el Esquema de reacción 5, se pueden preparar intermedios que
contienen nitrógeno a partir de intermedios adecuados que presenten
una función hidroxi fenólica. En dichos intermedios, que
opcionalmente tienen una o más funciones protectoras, el grupo OH
fenólico se puede sustituir por la función NH_{2} aromática
correspondiente por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo,
por medio de una secuencia de tres etapas como se describe en
Tetrahedron Letters 43(42), 7617-7619 (2002)
y discutida en el contexto de los Esquemas de reacción 2 y 3.
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La síntesis de los compuestos con la estructura
general I, particularmente compuestos con X^{1} y/o X^{2} igual
a S se pueden llevar a cabo en analogía cercana con la síntesis de
los análogos correspondientes con X^{1} y/o X^{2} igual a
oxígeno. Se conocen los intermedios que contienen azufre adecuados,
los cuales se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica o
se preparan a partir de intermedios fenólicos como se describe por
W Zhi-Liang y AP Kozikowski (J. Org. Chem.
2003, 68, 9116-9118): el tratamiento de un
intermediario fenólico con tiocianato de sodio, bromuro de sodio o
bromo en un solvente como metanol, preferiblemente entre 0ºC y
temperatura ambiente proporciona los
4-tiocianatofenoles correspondientes; la reducción
subsecuente con hidruro de litio y aluminio en un solvente como
tetrahidrofurano a temperaturas de aproximadamente 0ºC después
libera el 4-mercaptofenol correspondiente. De manera
alternativa, los intermedios que presentan una porción SH aromática
se pueden preparar a partir de intermedios adecuados que presenten
una función hidroxifenólica. En tales intermedios que opcionalmente
presentan una o más funciones protectoras, el grupo SH fenólico se
puede sustituir por la función SH aromática correspondiente por
métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo por una secuencia de
tres etapas como se describe en J. Labelled Compounds &
Radiopharmaceuticals 43(7), 683-691, (2000):
i) transformación de la porción fenol en su trifluorometansulfonato
(anhídrido tríflico, trietilamina, diclorometano a baja
temperatura, preferiblemente de aproximadamente -30ºC);
ii) tratamiento del triflato con silanotiolato de triisopropilo,
tetrakis (trifenilfosfina)-paladio(0) en
mezclas de solventes como tolueno y tetrahidrofurano en un
intervalo de temperatura entre 60ºC y 150ºC; iii) tratamiento del
sulfuro de sililo con cloruro de hidrógeno en metanol,
preferiblemente de aproximadamente 0ºC para liberar la porción SH
fenólica.
Los compuestos de fórmula general I se pueden
obtener en forma de racematos, los compuestos racémicos se pueden
preparar en sus antípodas por métodos conocidos en la técnica, tal
como la separación de las antípodas vía sales diastereoisoméricas
por cristalización con aminas ópticamente puras tales como, por
ejemplo, (R) o (S)-1-feniletilamina,
(R) o
(S)-1-naftalen-1-il-etilamina,
brucina, quinina o quinidina o por separación de las antípodas por
métodos cromatográficos específicos utilizando ya sea adsorbentes
quirales o un eluyente quiral.
Los pirazoles 5 (Esquema de reacción 1)
idénticos a 11 (Esquema de reacción 3), 8 (Esquema de reacción 4) y
8 (Esquema de reacción 5) están disponibles comercialmente, se
conocen o se pueden sintetizar por métodos conocidos en la técnica.
Los ejemplos representativos de posibles síntesis de estos
intermedios clave se proporcionan en los Esquemas de reacción
6-9.
Esquema de reacción
6
Las acetofenonas sustituidas y las
heteroarilcetonas I están disponibles comercialmente, se conocen o
se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. La
acilación de los compuestos I con derivados oxalato se puede
realizar bajo condiciones estándar, por ejemplo con oxalato de
dietilo en presencia de una base como etóxido de sodio a
temperaturas entre -78ºC y 50ºC en solventes como etanol
o con hexametildisilazida de litio a temperaturas entre
-78ºC y la temperatura ambiente en solventes como éter,
para formar, después de acidificación subsecuente, piruvatos de
etilo libres 2 (etapa ). De manera alternativa, los piruvatos 2 se
pueden sintetizar vía i) transformando cetonas 1 en los
sililenoléteres 3 correspondientes, por ejemplo, a través de
tratamiento con cloruro de trimetilsililo en presencia de una base
como trietilamina a una temperatura entre 0ºC y 40ºC en un solvente
como acetonitrilo (etapa b); ii) formación in situ de un
metal enoléter, por ejemplo, con cloruro de zinc y acilación
subsecuente con un reactivo de acilación como cloruro de
etiloxalilo a temperaturas entre 0ºC y 50ºC en un solvente como
tolueno o diclorometano (etapa c). Los piruvatos 2 se pueden
convertir a pirazoles 4 y 5 regioisoméricos a través de
condensación con hidrozinas monosustituidas H_{2}NNHR^{12/13}
las cuales están disponibles comercialmente, se conocen o se pueden
preparar por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo a
temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del solvente en solventes como etanol (etapa d).
Alternativamente, los pirazoles 4 y 5 se pueden sintetizar vía i)
al hacer reaccionar pivuratos 2 con hidrazina, preferiblemente a
temperatura de reflujo en etanol (etapa e); ii) conversión del
pirazol 6 obtenido en regioisómeros 4 y 5 bajo condiciones
estándar, por ejemplo a través de alquilación con un halogenuro de
alquilo en presencia de una base como hidróxido de potasio a
temperaturas entre -20ºC y la temperatura de reflujo del
solvente en solventes como etanol (etapa f). Los pirazoles
regioisoméricos 4 y 5 se pueden separar fácilmente por técnicas
estándar, por ejemplo a través de cromatografía en columna sobre
sílice. La reducción de los ésteres 4 y 5 se puede llevar a cabo
por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo con hidruro de
litio y aluminio a temperaturas entre 0ºC y la temperatura de
reflujo de los solventes en solventes como tetrahidrofurano o
dietiléter (etapa g).
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Los compuestos de alcohol 7 y 8 corresponden o
se pueden convertir en compuestos de fórmula general 5 (Esquema de
reacción 1), idénticos a 11 (Esquema de reacción 3) 8 (Esquema de
reacción 4) y 8 (Esquema de reacción 5) por ejemplo por tratamiento
con cloruro de metansulfonilo en diclorometano, en presencia de una
base como trietilamina, preferiblemente en un intervalo de
temperatura entre -20ºC y la temperatura ambiente, o por
ejemplo por reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de
carbono y trifenilfosfina en solventes como tetrahidrofurano,
preferiblemente en un intervalo de temperatura entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
7
La reducción de los pirazol ésteres 1
(compuestos 4, 5 y 6 en el Esquema de reacción 6), preferiblemente
utilizando hidruro de litio y aluminio en un solvente como éter o
tetrahidrofurano, preferiblemente entre 0ºC y la temperatura
ambiente, proporciona los alcoholes primarios 2 (etapa a) los cuales
pueden ser utilizados como tales o se pueden convertir en los
haluros 3 correspondientes, por ejemplo por tratamiento con cloruro
de metansulfonilo en diclorometano, en presencia de
2,6-lutidina, preferiblemente entre -20ºC
y la temperatura de reflujo de diclorometano, por tratamiento con
cloruro de tionilo en un solvente como diclorometano o cloroformo,
de manera preferible a temperaturas entre -20ºC y +50ºC,
o por tratamiento con tetrabromometano y trifenilfosfina en
solventes como tetrahidrofurano a temperaturas entre 0ºC y la
temperatura de reflujo del tetrahidrofurano (etapa b). Los ésteres
1 se pueden convertir adicionalmente en alcoholes terciarios 4 con
R^{10}=R^{11} a través de reacción con reactivos
alquilorganometálicos, preferiblemente utilizando alquilo de
compuestos de Grignard en un solvente como tetrahidrofurano o éter,
preferiblemente entre -15ºC y la temperatura de reflujo
del solvente (etapa c). Los alcoholes 4 con R^{10} diferente a
R^{11} se pueden preparar por un procedimiento secuencial: i)
saponificación al ácido; ii) tratamiento con R^{10}Li,
opcionalmente en presencia de una sal de Cu(I) en éter o
tetrahidrofurano para proporcionar las
alquilcetonas-COR^{10}; iii) reacción subsecuente
con R^{11}Li o hidruro de litio y aluminio ya sea en éter o
tetrahidrofurano (etapa c). Los alcoholes primarios 2 se pueden
oxidar a aldehídos 5 por métodos conocidos en la técnica, por
ejemplo por tratamiento con clorocromato de piridinio en
diclorometano, preferiblemente a temperaturas entre la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo de diclorometano o por
tratamiento con dióxido de manganeso en solventes como
diclorometano, preferiblemente a temperatura ambiente (etapa d).
Estos aldehídos 5 se pueden convertir en los alcoholes secundarios 6
correspondientes a través de reacción con compuestos
organometálicos de alquilo, preferiblemente bajo las condiciones
proporcionadas para la transformación de éster 1 a alcoholes
terciarios 4 (etapa e). Las cetonas 7 se pueden obtener a partir de
alcoholes secundarios 6 por métodos conocidos en la técnica, por
ejemplo por tratamiento con reactivos de Cr(VI) como el
reactivo de Jones (Jones et al., J. Chem. Soc. 1953,
2548). (etapa f). Estas cetonas 7 se pueden reducir nuevamente a
los alcoholes secundarios 6, correspondientes de una manera
enantioselectiva lo que proporciona los (R) o (S) alcoholes 6, por
ejemplo por tratamiento con un complejo de
borano-sulfuro de dimetilo y (S) o
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
como catalizador quiral en tetrahidrofurano, preferiblemente a
temperaturas entre -78ºC y la temperatura ambiente, de
acuerdo con Corey et al. (E. J. Corey, R.K. Bakshi, S.
Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109,
5551-5553) o por tratamiento con (+)- o
(-)-B-clorodiisopinocamfeilborano
(DIP-Cl), de acuerdo con Brown et al. (P. V.
Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown,
Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074)
(etapa g). Las cetonas 7 además se pueden convertir a los alcoholes
terciarios 4 correspondientes mediante reacción con compuestos
organometálicos de alquilo, preferiblemente bajo las condiciones
proporcionadas para la transformación de ésteres 1 a alcoholes
terciarios 4 en la etapa c) (etapa h). Si los compuestos de alcohol
2, 4 ó 6 contienen uno o más centros quirales y no son ópticamente
puros opcionalmente se pueden separar en antípodas ópticamente
puras por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo,
cromatografía sobre una columna CLAR quiral o por formación de
derivados con un ácido ópticamente puro para formar ésteres los
cuales después se pueden separar por cromatografía CLAR convencional
y se pueden convertir nuevamente al alcohol original.
Los compuestos de alcohol 2, 4 y 6 y los
compuestos haluro 3, que corresponden o que se pueden convertir en
los compuestos de fórmula general 5 (Esquema de reacción 1),
idénticos a 11 (Esquema de reacción 3), 8 (Esquema de reacción 4) y
8 (Esquema de reacción 5), por ejemplo por tratamiento con cloruro
de metansulfonilo en diclorometano en presencia de una bse como
trietilamina preferiblemente en un intervalo de temperatura entre
-20ºC y la temperatura ambiente, o por ejemplo mediante
reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono en
trifenilfosfina en solventes como tetrahidrofurano, preferiblemente
en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo de los solventes.
Esquema de reacción
8
Los pirazolalcanoles 1 con una longitud de
cadena de n átomos de carbono se pueden convertir en análogos con
una longitud de cadena de n+1 átomos de carbono por métodos bien
conocidos en la técnica, por ejemplo mediante conversión de la
función de alcohol primario en un grupo saliente adecuado, por
ejemplo, un haluro (etapa a), reacción con ión cianuro (etapa b),
saponificación (etapa c) seguido por reducción del ácido formado
(compuestos 4) a los alcoholes primarios 5, por ejemplo, mediante
la utilización de diborano en tetrahidrofurano (etapa d). Con el
fin de introducir sustituyentes R^{10} y/o R^{11} diferentes de
hidrógeno, los intermedios ciano 3 de este procedimiento de
alargamiento se pueden hacer reaccionar con reactivos de alquil
Grignard R^{10}MgX en solventes como éter o tetrahidrofurano
entre 0ºC y la temperatura de reflujo del solvente para formar las
R^{10}CO-alquilcetonas correspondientes las
cuales, por tratamiento con el reactivo de
alquil-litio R^{11}Li o hidruro de litio y
aluminio en solventes como éter o tetrahidrofurano proporciona los
alcoholes 5. Las R^{10}CO-alquilcetonas también
se pueden reducir, por ejemplo, con tratamiento con borohidruro de
sodio en alcohol, preferiblemente a temperaturas entre
-15ºC y 40ºC. Esta reacción también se puede llevar a
cabo de una manera enantioselectiva lo que produce los (R) o (S)
alcoholes 5, por ejemplo mediante tratamiento con un complejo de
borano-sulfuro de dimetilo y (S) o
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
como catalizador quiral en tetrahidrofurano, preferiblemente a
temperaturas entre -78ºC y la temperatura ambiente de
acuerdo con Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S.,
Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109,
5551-5553), o por tratamiento con (+) o
(-)-B-clorodiisopinocamfeilborano
(DIP-Cl), de acuerdo con Brown et al. (P. V.
Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown,
Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5,
1061-1074). De manera alternativa, los compuestos
de alcohol 5 los cuales contienen uno o más centros quirales
opcionalmente se pueden separar en antípodas ópticamente por
métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo cromatografía en
una columna de CLAR quiral o por formación de derivados con un
ácido ópticamente puro para formar ésteres los cuales después se
pueden separar por CLAR convencional y se pueden convertir
nuevamente al alcohol original. Los compuestos de alcohol 5 que
corresponden o se pueden transformar en los compuestos de la fórmula
general 5 (Esquema de reacción 1), idénticos a 11 (Esquema de
reacción 3), 8 (Esquema de reacción 4) y 8 (Esquema de reacción 5),
por ejemplo por tratamiento con cloruro de metansulfonilo en
diclorometano en presencia de una base como trietilamina,
preferiblemente en un intervalo de temperatura entre
-20ºC y la temperatura ambiente o por ejemplo por
reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y
trifenilfosfina en solventes como tetrahidrofurano, preferiblemente
en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo de los solventes.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
9
Los alcoholes 1 (compuestos 5 con R^{14} = H y
R^{16} = OH en el esquema de reacción 1, compuestos 11 con
R^{14} = H y R^{16} = OH en el esquema de reacción 3, los
compuestos 8 con R^{14} = H y R^{16} = OH en los esquemas de
reacción 4 y 5, los compuestos 7 y 8 con R^{14} = H en el esquema
de reacción 6, los compuestos 2, 4 y 6 con R^{14} = H en el
esquema de reacción 7, los compuestos 1 y 5 con R^{14} = H en el
esquema de reacción 8) se pueden proteger por métodos conocidos en
la literatura, por ejemplo al tratarlos con cloruro de
terbutildimetilsililo en presencia de imidazol, preferiblemente a
temperatura ambiente en solventes como
N,N-dimetilformamida para obtener los éteres de
terbutildimetilsililo 2 correspondientes (etapa a). La halogenación
de los pirazoles 2 protegidos, por ejemplo mediante reacción con
bromo preferiblemente a temperaturas entre 0ºC y la temperatura
ambiente en solventes como diclorometano suministra los
4-halopirazoles 3 (etapa b). Se puede hacer
reaccionar a los compuestos 3 -después del intercambio de
metal y halógeno, preferiblemente con
terbutil-litio a -78ºC en solventes como
tetrahidrofurano- con reactivos alquilantes 4 con X, por
ejemplo, constituido por un átomo de cloro, bromo o yodo,
preferiblemente con yoduros de alquilo a temperaturas entre
-78ºC y la temperatura ambiente en solventes como
tetrahidrofurano para formar pirazoles 5 que tienen un sustituyente
en la posición 4 (etapa c). De manera alternativa, las reacciones
catalizadas por metal de transición se pueden utilizar para
transformar 4-halopirazoles 3 en compuestos 5, por
ejemplo mediante tratamiento con un estanano (X es
trialquilestanilo) en presencia de un catalizador de Pd(0)
como [Pd_{2}(dba)_{3}] y trifenilarsina a
temperaturas entre 0ºC y la temperatura de reflujo del solvente en
solventes como dioxano. Los residuos R^{14} se pueden introducir
adicionalmente por (i) formilación de pirazoles 2 a través de
métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo oxicloruro de
fósforo y N,N-dimetilformamida, preferiblemente a
temperaturas entre 0ºC y 100ºC; ii) transformación subsecuente del
formilpirazol intermediario a pirazoles
4-sustituidos 5 por ejemplo a través de reducción
con cianoborohidruro de sodio en presencia de yoduro de zinc a
temperaturas entre -78ºC y la temperatura de reflujo del
solvente en solventes como dietiléter (etapa d). La
O-desprotección de los compuestos 5 que lleva a la
construcción de los bloques 6 se puede realizar por métodos
descritos en la literatura, por ejemplo por tratamiento con fluoruro
de tetrabutilamonio a temperaturas entre -15ºC y la
temperatura ambiente en un solvente como tetrahidrofurano, sí los
grupos protectores son sililéteres (etapa e). Los compuestos de
alcohol 6 corresponden o se pueden transformar en compuestos de
fórmula general 5 (esquema de reacción 1), idénticos a 11 (esquema
de reacción 3), 8 (esquema de reacción 4) y 8 (esquema de reacción
5) por ejemplo por tratamiento con cloruro de metansulfonilo en
diclorometano en presencia de una base como trietilamina,
preferiblemente en un intervalo de temperatura entre
-20ºC y la temperatura ambiente, o por ejemplo por
reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y
trifenilfosfina en solventes como tetrahidrofurano, preferiblemente
en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo de los solventes.
Se llevan a cabo las siguientes pruebas con el
fin de determinar la actividad de los compuestos de fórmula
(I).
Las informaciones de antecedentes sobre los
ensayos realizados se puede encontrar en: Nichols JS et al.
"Development of a scintillation proximity assay for peroxisome
proliferator-activated receptor gamma ligand binding
domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.
Los clones de ADNc de longitud completa para
PPAR\delta y PPAR\alpha humanos así como PPAR\gamma de ratón
se obtienen por RT-PCR a partir de ARNc adiposo
humano y hepático de ratón, respectivamente, clonado en vectores
plasmídicos y verificado por secuenciado de ADN. Los vectores de
expresión bacterianos y de mamíferos se construyen para producir
glutation-s-transferasa (GST) y ADN
para Gal4 que unen proteínas de dominio fusionadas a los dominios
de unión del ligando (LBD) de PPAR\delta (aminoácidos 139 a 442),
PPAR\gamma (aminoácidos 174 a 476) y PPR\alpha (aminoácidos 167
a 469). Para llevar a cabo esto, las porciones de las secuencias
clonadas que codifican para los LBD se amplifican a partir de clones
de longitud completa por PCR y después se subclonan en los vectores
plasmídicos. Los clones finales se verifican por análisis de
secuencia de ADN.
La inducción, expresión y purificación de
proteínas de fusión GST-LBD se realizan en células
de E. coli cepa BL21 (pLysS) por métodos estándar
(referencia: Current Protocols in Molecular Biology; Wiley Press,
editado por Ausubel et al.).
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de unión de receptor de PPAR\delta
se ensaya en HNM10 (Hepes 50 mM, pH 7.4, NaCl 10 mM, MgCl_{2} 5
mM, 015 mg/ml de BSA libre de ácido graso y DTT 15 mM). Para cada
reacción de 96 pozos se unen 500 ng equivalentes de proteína de
fusión GST-PPAR\delta-LBD y
radioligando, por ejemplo 20000 dpm de ácido
{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilditritiometilsulfanil]-fenoxi}-acético
que se une a 10 \mug de esferas SPA (PharmaciaAmersham) en un
volumen final de 50 \mul por agitación. La suspensión resultante
se incuba durante 1 h a RT y se centrifuga durante 2 min a 1300 g.
Se separa el sobrenadante que contiene la proteína no unida y se
resuspende en 50 \mul de HNM el sedimento semiseco que contiene
las esferas recubiertas con receptor. Se agrega radioligando y la
reacción se incuba a RT durante 1h y se realiza la cuenta de
proximidad de centelleo en presencia de los compuestos de prueba.
Todos los ensayos de unión se realizan en placas de 96 pozos y se
mide la cantidad de ligando unido en un equipo Packard TopCount
utilizando OptiPlates (Packard). Se realizan curvas
dosis-respuesta por triplicado dentro de un
intervalo de concentración de 10^{-10} M a 10^{-4} M.
Se realiza un ensayo de unión de receptor
PPAr\alpha en TKE50 (Tris-HCL 50 mM, pH 8, KCl 50
mM, EDTA 2 mM, BSA libre de ácido graso 0.1 mg/ml y DTT 10 mM).
Para cada reacción de 96 pozos se une un equivalente de 140 ng de
proteína de fusión
GST-PPAR\alpha-LBD a 10 \mug de
esferas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 \mul,
por agitación. La suspensión resultante se incuba durante 1 h a RT y
se centrifuga durante 2 min a 1300 g. El sobrenadante que contiene
proteína que no se ha unido se separa y se resuelve el sedimento
semiseco que contiene esferas recubiertas con receptor, en 50 \mul
de TKE. Para la unión del radioligando se agregan, por ejemplo
10000 dpm de ácido
2(S)-(2-benzoilfenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
o ácido
2,3-ditritio-2(S)-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
en 50 \mul, la reacción se incuba a RT durante 1 h y se realiza
el conteo de proximidad de centelleo. Todos los ensayos de unión se
realizan en placas de 96 pozos y se mide la cantidad de ligando
unido en un equipo Packard TopCount utilizando OptiPlates
(Packard). Se determina la unión no específica en presencia de
compuesto sin marcar 10^{-4} M. Se realizan por triplicado las
curvas dosis-respuesta dentro de un intervalo de
concentración de 10^{-10} M a 10^{-4} M.
La unión del receptor PPAR\gamma se ensaya en
TKE50 (Tris-HCL 50 mM, pH 8, KCl 50 mM, EDTA 2 mM,
BSA libre de ácido graso 0.1 mg/ml y DTT 10 mM). Para cada reacción
de 96 pozos se une 140 ng equivalente de
GST-PPAR\gamma-LBD a 10 \mug de
esferas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 \mul,
por agitación. La suspensión resultante se incuba durante 1 h a RT
y se centrifuga durante 2 min a 1300 g. Se separa el sobrenadante
que contiene proteína no unida el sedimento semiseco que contiene
las esferas recubiertas con receptor se resuelve en 50 \mul de
TKE. Para unión del radioligando se agregan, por ejemplo 10000 dpm
de ácido
2(S)-(2-benzoilfenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
en 50 \mul, la reacción se incuba a RT durante 1 h y se realiza
el conteo de proximidad por centelleo. Todos los ensayos de unión
se realizan en placas de 96 pozos y se mide la cantidad de ligando
unido en un equipo Packard TopCount utilizando OptiPlates
(Packard). La unión no específica se determina en presencia de
compuesto no marcado 10^{-4} M. Las curvas
dosis-respuesta se realizan por triplicado dentro de
un intervalo de concentración de 10^{-10} M a 10^{-4} M.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen crecer células renales de hámster bebé
(BHK21 ATCC CCL10) en medio DMEM que contiene FBS 10% a 37ºC en una
atmósfera de O_{2} 95%: CO_{2} 5%. Las células se siembran en
placas de 6 pozos a una densidad de 10^{5} células/pozo y después
se transfectan por lote ya sea con los plásmidos de expresión
pFA-PPAR\delta-LBD,
pFA-PPAR\gamma-LBD o
pFA-PPAR\alpha-LBD más un plásmido
indicador (para monitorear la eficiencia de transfección). La
transfección es acompañada con el reactivo Fugene 6 (Roche Molecular
Biochemicals) de acuerdo con el protocolo sugerido. Seis horas
después de la transfección se cosechan las células por
tripsinización y se siembran en placas de 96 pozos a una densidad
de 10^{4} células/pozo. Después de 24 horas se retira el medio y
se sustituye con 100 \mul de medio libre rojo de fenol que
contiene los compuestos de prueba correspondientes o los ligandos
control (a una concentración fanal de DMSO de 0.1%). Después de
incubación de las células durante 24 horas con los compuestos se
desechan 50 \mul del sobrenadante y después se agregan 50 \mul
de reactivo de iluminación constante de luciferasa (Roche Molecular
Biochemicals) para alisar las células e iniciar la reacción de
luciferasa. Se mide la luminiscencia para luciferasa en un equipo
PackardTopCount. La activación transcripcional en presencia de una
sustancia de prueba se expresa como múltiplos de activación sobre
células incubadas en ausencia de la sustancia. Las señales se
normalizan contra controles específicos de placa (DMSO solo) y los
múltiplos de estimulación de actividad de luciferasa observados con
PPAR\alpha específico y selectivo (ácido
(2(S)-2-(2-benzoilfenilamino)-3-{4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico),
PPAR\gamma (Rosiglitazona) y PPAR\delta (ácido
[2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetilsulfanil]-fenoxi}-acético)
como compuestos de referencia se establece en 100%. Se calculan los
valores de CE_{50} utilizando el programa XLfit (ID Business
Solutions Ltd. Reino Unido).
Los ácidos libres de los compuestos de la
presente invención (R^{1} es hidrógeno) muestran valores Ci_{50}
de 0.1 nM a 10 \muM, preferiblemente de 1 nM a 500 nM para
PPAR\delta y/o valores de CI_{50} de 1 nM a 10 \muM,
preferiblemente 10 nM a 500 nM para PPAR\alpha. Además, los ácidos
libres de los compuestos de la presente invención (R^{1} es
hidrógeno) presentan valores CE_{50} de 0.1 nM a 10 \muM,
preferiblemente de 10 nM a 1 \muM para PPAR\delta y/o valores
de CE_{50} de 1 nM a 10 \muM, preferiblemente 10 nM a 1 \muM
para PPAR\alpha. Los compuestos en los cuales R^{1} no es
hidrógeno se convierten en vivo a compuestos en los cuales
R^{1} es hidrógeno. Las siguiente tabla muestra los valores
medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar como
medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas
para administración enteral, parenteral o tópica. Se pueden
administrar, por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo en forma de
tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura
y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por
ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en
forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión o
tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o
aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
se pueden llevar a cabo de una manera la cual es familiar para una
persona experta en la técnica a colocar los compuestos descritos de
fórmulas (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en una forma
de administración galenica junto con materiales portadores sólidos o
líquidos adecuados, no tóxicos, inertes y compatibles
terapéuticamente y, si se desea, con la adyuvantes farmacéuticos
habituales.
Los materiales portadores adecuados no solo son
materiales portadores inorgánicos sino también materiales
portadores orgánicos. Así, por ejemplo, la lactosa, el almidón de
maíz o los derivados de los mismos, el talco, el ácido esteárico o
sus sales se pueden utilizar como materiales portadores para
tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina
dura. Los materiales portadores adecuados para cápsulas de gelatina
blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y
polioles semisólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del
ingrediente activo no obstante, no se requiere portadores en el caso
de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales portadores
adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por
ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y similares.
Los materiales portadores adecuados para soluciones de inyección
son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites
vegetales. Los materiales portadores adecuados para supositorios
son, por ejemplo aceites, ceras y grasas naturales o endurecidas y
polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales portadores
adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos
semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas,
parafinas líquidas, alcoholes de ácido líquido, esteroles,
polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Se pueden considerar como adyuvantes
farmacéuticos las formas habituales de los estabilizantes,
conservadores, agentes humectantes y emulsificantes, agentes que
mejoren la consistencia, agentes que mejoren el sabor, sales para
hacer variar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras,
solubilizantes, colorantes y agentes de enmascaramiento y
antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de fórmula (I)
puede variar dentro de límites amplios dependiendo de la enfermedad
que se va a controlar, la edad y la condición individual del
paciente así como el modo de administración y por supuesto se
ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular.
Para pacientes adultos se considerará una dosificación diaria de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, especialmente de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg. Dependiendo de la
dosificación, es conveniente administrar la dosificación diaria en
varias unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas convenientemente
contienen aproximadamente 0.1-500 mg, de manera
preferible 0.5-100 mg de un compuesto de fórmula
(I).
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención con mayor detalle. No obstante, estos no se
pretenden que limiten el alcance de manera alguna.
AcOEt = acetato de etilo, DMF =
N,N-dimetilformamida, DMPU =
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
MeOH = metanol, cuant. = cuantitativo, RT = temperatura
ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
1-(4-trifluorometoxifenil)-etanona
(5 g, 24 mmoles) y oxalato de dietilo (3.25 ml, 24 mmoles) en 5 ml
de etanol se agrega en siguientes 20 min a una solución enfriada con
hielo de sodio metálico (552 mg, 23 mmoles) en 15 ml de etanol bajo
una atmósfera de argón. El baño de enfriamiento se separa y la
reacción se agita durante 30 min después de alcanzar la temperatura
ambiente. Después de dejar reposar 14 h, el sólido amarillo
precipitado se filtra. El sólido se reparte entre HCl 1 M/agua con
hielo, 1/1 y terbutilmetiléter. La capa acuosa se extrae dos veces
con terbutilmetiléter, los extractos orgánicos se lavan con
salmuera/agua con hielo, 1/1 y se secan sobre sulfato de sodio. La
evaporación del solvente bajo presión reducida proporciona 7.2 g
(23.8 mmoles, 99%) del compuesto del título como cristales
naranja.
EM: 305.0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega monohidrato de hidrazina (0.78 ml, 24
mmoles) a temperatura ambiente a una solución del éster etílico del
ácido
(Z)-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-trifluorometoxifenil)-but-2-enoico
(7.2 g, 24 mmoles) en 37 ml de etanol bajo una atmósfera de argón.
La suspensión se agita a 24 h hasta la temperatura de reflujo, el
solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se reparte
entre HCl 1 M/agua con hielo y acetato de etilo. La capa acuosa se
extrae dos veces con acetato de etilo, los extractos combinados se
lavan con salmuera tres veces y se secan sobre sulfato de sodio. La
separación del solvente bajo presión reducida proporciona cristales
amarillos los cuales cristalizan a partir de diclorometano/heptano
para proporcionar 4.3 g (14.5 mmoles, 61%) del compuesto del título
como cristales amarillos.
EM: 301.0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega éster etílico de ácido
5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
(3 g, 10 mmoles) a una solución de KOH (701 mg, 12 mmoles) en 91 ml
de etanol absoluto. La solución se agita a temperatura ambiente
durante 15 min. Se agrega yoduro de metilo (1.25 ml, 20 mmoles) y la
solución de reacción se calienta bajo reflujo durante 3 h. El
solvente se separa bajo presión reducida y el residuo se disuelve en
salmuera/agua con hielo, 1/1 y acetato de etilo. Las capas se
separan y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan
sobre sulfato de sodio. El solvente se separa bajo presión reducida
y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de
sílice, heptano/AcOEt) para proporcionar 2.2 g (7 mmoles, 70%) el
éster etílico del ácido
2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-carboxílico
como cristales blancos y 170 mg (0.54 mmoles, 5%) del éster etílico
del ácido
1-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
como un aceite amarillo.
Éster etílico del ácido
2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-carboxílico:
EM: 315.0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del éster etílico del ácido
2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-carboxílico
(2.2 g, 7 mmoles) en 68 ml de dietiléter se agrega en los
siguientes 5 min a una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(584 mg, 15 mmoles) en 68 ml de dietiléter bajo una atmósfera de
argón a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a reflujo
durante 12 h, se enfría a 0ºC y se trata con precaución con 20 ml de
agua y 10 ml de NaOH acuoso 10%. La mezcla de reacción se filtra
sobre Celite, se agrega agua con hielo/terbutilmetiléter, 1/1 y las
capas se separan. La capa acuosa se extrae una vez más con
terbutilmetiléter, las capas orgánicas combinadas se lavan con agua
con hielo/salmuera, 1/1 y se secan sobre sulfato de sodio. La
separación del solvente bajo presión reducida proporciona 1.84 g
(6.8 mmoles, 97%) del compuesto del título como cristales
blancos.
EM: 273.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo del éster
etílico del ácido
2-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico
(50 mg, 210 \mumoles; Solicitud Internacional PCT (2002), WO
2002092590 A1),
[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]metanol
(57 mg, 210 \mumoles) y tributilfosfina (70 \mul, 250
\mumoles) en 5 ml de tetrahidrofurano se agrega
N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (43 mg, 250
\mumoles). Se retira el baño de enfriamiento y se continúa
agitando durante 14 h. La mezcla se filtra sobre Celite y el
solvente se separa bajo presión reducida para proporcionar un
aceite amarillo el cual se purifica por cromatografía en columna
(gel de sílice, heptano/AcOEt) para obtener 77 mg (160 \mumol,
75%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM: 493.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster metílico del ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico
(10 mg, 20 \mumoles) en THF/metanol 2/1 (1.5 ml) se agregan 120
\mul de una solución acuosa de LiOH 1 N. La mezcla de reacción se
agita durante 14 h a temperatura ambiente y se concentra bajo
presión reducida. El residuo se disuelve en HCl 1 N/agua con hielo,
1/1 y acetato de etilo, las capas se separan y la capa acuosa se
extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con
agua con hielo/salmuera 1/1, se secan sobre sulfato de sodio y el
solvente se evapora al vacío para proporcionar el compuesto del
título (9 mg, 20 \mumol, 95%) como un sólido blancuzco.
EM: 463.1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
(1 g, 3.7 mmoles; ejemplo 1d]) en 100 ml de cloroformo se agrega
cloruro de tionilo (0.53 ml, 7.3 mmoles) a 0ºC bajo una atmósfera de
argón. La solución se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Se
agrega a 0ºC cloruro de tionilo adicional (1.6 ml, 22 mmoles) y la
solución se agita durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla se
vierte en agua con hielo/NaHCO_{3} acuoso, 1/1, se extrae dos
veces con diclorometano y los extractos combinados se secan sobre
sulfato de sodio. La evaporación del solvente bajo presión reducida
proporciona 2.15 g (cuantitativo) del compuesto del título como un
aceite incoloro el cual se utiliza en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
EM: 291.0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega cianuro de tetrabutilamonio (1.27 g,
4.7 mmoles) a una solución de
5-clorometil-1-metil-3-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol
(1.06 g, 3.7 mmoles) en 24 ml de acetonitrilo. La solución se agita
a temperatura ambiente durante 16 h, se agrega una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio/agua con hielo, 1/1 y acetato de
etilo y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato
de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavan en agua con
hielo/salmuera, 1/1, se secan sobre sulfato de sodio y el solvente
se evapora al vacío para proporcionar un aceite rojo el cual se
purifica por cromatografía en columna (gel de sílice,
n-heptano/AcOEt) para proporcionar 627 mg (2.2
mmoles, 61%) del compuesto del título como cristales amarillos.
EM: 300.4 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-acetonitrilo
(620 mg, 2.2 mmoles), hidróxido de sodio (882 mg, 22 mmoles), 9 ml
de agua y 9 ml de etanol se agita vigorosamente a 85ºC durante 7 h.
La mezcla de reacción se vierte en hielo molido y HCl acuoso y se
extrae tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se
lavan con agua y salmuera y se secan sobre sulfato de sodio anhidro.
La evaporación del solvente bajo presión reducida proporciona 680
mg (2.26 mmoles, cuantitativo) el compuesto del título como
cristales blancuzcos.
EM: 301.0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Una solución de ácido
[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-acético
(680 mg, 2.7 mmoles) en 9,5 ml de tetrahidrofurano se trata a 0ºC
con una solución 1 M de BH_{3}*THF en tetrahidrofurano (5.7 ml,
5.7 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y la mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Se enfría
cuidadosamente con MeOH y agua con hielo, se extrae dos veces con
AcOEt, se lava con agua con hielo/salmuera, 1/1, se seca sobre
sulfato de magnesio y la evaporación del solvente deja un producto
crudo el cual se somete a reflujo durante 30 min en MeOH para
liberar cuantitativamente el alcohol libre. El solvente se evapora
al vacío para proporcionar un aceite incoloro el cual se purifica
por cromatografía en columna (gel de sílice,
n-heptano/AcOEt) para proporcionar 346 mg (1.2
mmoles, 53%) el compuesto del título como cristales incoloros.
EM: 287.0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito en
el ejemplo 1e], se hace reaccionar el éster etílico del ácido
2-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico
(Solicitud Internacional PCT (2002), WO 2002092590 A1) con
2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etanol
en presencia de azodicarboxilato de diterbutilo y trifenilfosfina
para proporcionar el éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico
como un aceite incoloro.
EM: 507.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito en
el ejemplo 1f], se trata el éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico
con LiOH para obtener el ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico
como cristales amarillos.
EM: 479.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito en
el ejemplo 1e], se hace reaccionar el éster etílico del ácido
2-(3-hidroxifenoxi)-2-metilpropiónico
(Solicitud Internacional PCT (2001), WO 20010161120 A1) con
2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etanol
(ejemplo 2 d]) en presencia de azodicarboxilato de diterbutilo y
trifenilfosfina para proporcionar el éster etílico del ácido
2-metil-2-(3-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico
como un aceite incoloro.
EM: 493.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito en
el ejemplo 1 f], se trata el éster etílico del ácido
2-metil-2-(3-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico
con LiOH para obtener el ácido
2-metil-2-(3-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico
como una espuma incolora.
EM: 465.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 e], se hace reaccionar el éster etílico del ácido
3-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-propiónico
(Solicitud Internacional PCT (2003), WO 20040003150 A1) con
[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
(ejemplo 1 d]) en presencia de
N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida y
tributilfosfina para proporcionar el éster etílico del ácido
3{-2-metoxi-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
como un líquido incoloro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
EM: 479.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 f], se trata el éster etílico del ácido
3-{2-metoxi-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
con LiOH para obtener el ácido
3-{2-metoxi-4[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
como una espuma incolora.
EM: 451.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 8.0 g (57.9 mmoles) de
2,3-dimetilhidroquinona y 39.6 g (121.6 mmoles) de
carbonato de cesio en 100 ml de DMF se trata con 9.45 ml (63.7
mmoles) de
2-bromo-2-metilpropionato
de etilo se agita durante 2 días a RT. La reacción se vierte en una
mezcla de una solución saturada de NH_{4}Cl y hielo y se extrae
con AcOEt (3x). La fase orgánica se lava con NaCl acuoso 10%, se
seca con Na_{2}SO_{4} y se evapora. El producto crudo se
purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con
heptano/AcOEt 9:1 para proporcionar 5.4 g del compuesto del título
como un aceite pardo oscuro.
EM: 252.1 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 e], se hace reaccionar el éster etílico del ácido
2-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)-2-metilpropiónico
con
[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
(ejemplo 1 d]) en presencia de
N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida y
tributilfosfina para proporcionar el éster etílico del ácido
2-{2,3-dimetil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]fenoxi}-metilpropiónico
como un líquido incoloro.
EM: 507.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 f], se hace trata el éster etílico del ácido
2-{2,3-dimetil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi)-fenoxi}-2-metilpropiónico
con LiOH para obtener ácido
2-{2,3-dimetil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metilpropiónico
como espuma incolora.
EM: 479.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega hidruro de sodio (dispersión 55% en
aceite mineral, 96 mg, 2 mmoles) en una solución enfriada con hielo
del éster etílico del ácido
5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
(500 mg, 2 mmoles; ejemplo 1 b]) en 30 ml de DMF bajo una atmósfera
de argón. La solución se agita durante 10 min a 0ºC y durante 40
min a temperatura ambiente. Se agrega triflato de trifluoroetilo
(506 mg, 2 mmoles) y la mezcla se agita durante 3 h a temperatura
ambiente. La solución se enfría a 0ºC, y se agrega HCl/1 N agua con
hielo 1/2 y diclorometano. Las capas se separan, la capa acuosa se
extrae dos veces con diclorometano, los extractos combinados se
lavan con salmuera/agua con hielo, 1/1 y se secan sobre sulfato de
sodio. La evaporación del solvente bajo presión reducida
proporciona un aceite amarillo el cual se purifica por cromatografía
en columna (gel de sílice, n-heptano/AcOEt) para
proporcionar 553 mg (1.5 mmoles, 87%) del compuesto del título como
cristales incoloros.
EM: 382.1 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 d], se reduce el éster etílico del ácido
2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-carboxílico
con hidruro de litio y aluminio para proporcionar
[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
como cristales incoloros.
EM: 341.0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito en
el ejemplo 1 e], se hace reaccionar el éster etílico del ácido
2-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico
(Solicitud Internacional PCT (2002), WO 2002092590 A1) con
[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de
N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida y
tributilfosfina para proporcionar el éster etílico del ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]fenoxi}-propiónico
como un líquido amarillo.
EM: 561.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 f], se trata el éster etílico del ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]fenoxi}-propiónico
con LiOH para obtener ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico
como un sólido amarillo.
EM: 533.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 d], se reduce el éster etílico del ácido
1-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
(ejemplo 1 c]) con hidruro de litio y aluminio para proporcionar
[1-metil-5(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3.il]-metanol
como un sólido pardo.
EM: 273.0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 e], se hace reaccionar el éster etílico del ácido
2-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico
(Solicitud Internacional PCT (2002), WO 2002092590 A1) con
[1-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida
y tributilfosfina para proporcionar el éster etílico del ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[1-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico
como un aceite incoloro.
EM: 493.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 f], se trata el éster etílico del ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[1-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico
con LiOH para obtener ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[1-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico
como un aceite amarillo.
EM: 465.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión del éster
2,5-dicloro-4-hidroxifenílico
del ácido benzoico (1.4 g, 5 mmoles; D. Koike, Gunma Daigaku
Kyoyobu Kiyo 1968, 2, 13-28), carbonato de cesio
(2.6 g, 7.9 mmoles) y una vestigio de yoduro de potasio en 80 ml de
acetonitrilo bajo una atmósfera de argón se agrega el éster etílico
del ácido bromoacético (1.1 ml, 7.4 mmoles). La mezcla se agita
durante 4 h a temperatura ambiente, se vierte en HCl 1 N/agua con
hielo, 1/1 y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se lavan con salmuera/agua, 1/1 y se secan
sobre sulfato de sodio. El solvente se separa bajo presión reducida
y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de
sílice, heptano/AcOEt) para proporcionar 0.5 g (1.3 mmoles, 25%) del
compuesto del título como un aceite incoloro.
EM: 396.1 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo del éster
2,5-dicloro-4-(1-etoxicarbonil-1-metiletoxi)-fenílico
del ácido benzoico (500 mg, 1.3 mmoles) en 11.5 ml de metanol se
agrega una solución de sodio (145 mg, 6.3 mmoles) en 11.5 ml de
metanol en los siguientes 5 minutos bajo una atmósfera de argón. La
solución se agita durante 4 h a temperatura ambiente, se enfría a
0ºC y se neutraliza cuidadosamente con HCl 1N. Se separa el solvente
bajo presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo
y salmuera/agua con hielo, 1/1. Las capas se separan y la capa
acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se lavan con salmuera/agua con hielo, 1/1 y se secan
sobre sulfato de sodio. Se separa el solvente bajo presión reducida
y se purifica el residuo por cromatografía en columna (gel de
sílice, heptano/AcOEt) para proporcionar 291 mg (0.8 mmoles, 62%)
del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM: 279.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga al procedimiento descrito
para el ejemplo 1 e], se hace reaccionar al éster metílico del
ácido
2-(2,5-dicloro-4-hidroxifenoxi)-2-metilpropiónico
con
[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
(ejemplo 1 d]) en presencia de
N,N,N',N'-tetrametilazo-dicarboxamida
y tributilfosfina para proporcionar
2-{2,5-dicloro-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metilpropiónico
como un aceite incoloro.
EM: 533.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga al procedimiento descrito
para el ejemplo 1 f], se trata el éster metílico del ácido
2-{2,5-dicloro-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metilpropiónico
con LiOH para obtener el ácido
2-{2,5-dicloro-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metilpropiónico
como un sólido incoloro.
EM: 517.1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se introduce clorodifluorometano (28.6 g, 331
mmoles) a una suspensión del éster etílico del ácido
5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
(2 g, 7 mmoles; ejemplo 1 b]) y carbonato de potasio anhidro (2.76
mg, 20 mmoles) en 120 ml de N,N-dimetilformamida
seca. La mezcla de reacción se agita a 90ºC durante 2 h. Después de
enfriar, la mezcla se vierte en 400 ml de agua con hielo y se
extrae cuatro veces con diclorometano. Los extractos combinados se
lavan dos veces con agua con hielo/salmuera y secan sobre sulfato
de sodio. El solvente se separa bajo presión reducida para
proporcionar un sólido amarillo y se purifica por cromatografía en
columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para proporcionar 281 mg
(0.8 mmoles, 12%) del éster etílico del ácido
2-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-carboxílico
como un sólido blanco y 1.29 g (3.7 mmoles, 55%) del éster etílico
del ácido
1-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
como un sólido blanco.
Éster etílico del ácido
2-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-carboxílico:
EM: 351.3 (M+H)^{+}.
Éster etílico del ácido
1-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico:
EM: 351.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga al procedimiento descrito
para el ejemplo 1 d], se reduce el éster etílico del ácido
1-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
con hidruro de litio y aluminio para proporcionar
[1-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-metanol
como un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga al procedimiento del
ejemplo 1 e], se hace reaccionar el éster etílico del ácido
2-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico
(Solicitud Internacional PCT (2002), WO 2002092590 A1) con
[1-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de
N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida y
tributilfosfina para proporcionar el éster etílico del ácido
2-{4-[1-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metilfenoxi}-2-metilpropiónico
como un aceite incoloro.
EM: 529.2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga al procedimiento descrito
para el ejemplo 1 f], se trata el éster etílico del ácido
2-{4-[1-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metilfenoxi}-2-metilpropiónico
con LiOH para obtener el ácido
2-{4-[1-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metilfenoxi}-2-metilpropiónico
como un aceite naranja.
EM: 501.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
5-clorometil-1-metil-3-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol
(3.2 g, 11 mmoles; ejemplo 2 a]) y yoduro de sodio (8.25 g, 55
mmoles) en 56 ml de acetona se calienta bajo condiciones de reflujo
durante 30 minutos. Se agrega terbutilmetiléter, el sólido se
separa por filtración y el filtrado se lleva a sequedad bajo
presión reducida. El residuo se disuelve en terbutimetiléter, se
lava en agua con hielo/salmuera 1/1 y la capa acuosa se extrae dos
veces con terbutilmetiléter. Los extractos combinados se lavan con
una solución acuosa de tiosulfato de sodio y salmuera, y se seca
sobre sulfato de sodio. Se separa el solvente bajo presión reducida
para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo el
cual se utiliza en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de diisopropilamida de litio (16.5
ml de una solución 2M en tetrahidrofurano/heptano/etilbenzol, 33
mmoles) en 25 ml de tetrahidrofurano se enfría a -78ºC.
En los siguientes 30 min se agrega una solución de acetato de etilo
(3.77 ml, 38 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano. La solución se
agita durante 45 min a -78ºC, se agrega DMPU (6.63 ml,
55 mmoles) en los siguientes 20 min y la mezcla se mantiene durante
30 min adicionales a -78ºC. En los siguientes 20 min se
agrega una solución de
5-yodometil-1-metil-3-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol
(4.2 g, 11 mmoles) en 25 ml de tetrahidrofurano. La solución se
agita durante 40 min a -78ºC, se retira el baño de
enfriamiento y se continúa agitando durante 1 h. La mezcla de
reacción se vierte sobre una solución acuosa de NH_{4}Cl/agua con
hielo y se extrae dos veces son acetato de etilo. Los extractos
combinados se lavan tres veces con agua con hielo/salmuera y se
secan sobre sulfato de sodio. Se separa el solvente bajo presión
reducida para proporcionar un aceite naranja el cual se purifica por
cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para
proporcionar 1.5 g (4.4 mmoles, 40%) del compuesto del título como
un aceite amarillo.
EM: 343.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga al procedimiento descrito
para el ejemplo 1 d], se reduce el éster etílico del ácido
3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propiónico
con hidruro de litio y aluminio en dietiléter para proporcionar
3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propan-1-ol
como aceite amarillo.
EM: 300.2 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1 e], se hace reaccionar el éster etílico del ácido
2-[4-hidroxi-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico
(Solicitud Internacional PCT (2002), WO 2002092590 A1) con
3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propan-1-ol
en presencia de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida
y tributilfosfina para proporcionar el éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-propiónico
como un aceite incoloro.
EM: 521.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga al procedimiento descrito
para el ejemplo 1 f], se trata el éster etílico del ácido
2-metil-2.(2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-propiónico
con LiOH para obtener ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-propiónico
como un sólido incoloro.
EM: 493.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga al procedimiento descrito
para el ejemplo 1 e], se hacer reaccionar el éster metílico del
ácido
2-(2,5-dicloro-4-hidroxifenoxi)-2-metilpropiónico
(ejemplo 8 b]) con
2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etanol
en presencia de azodicarboxilato de diterbutilo y trifenilfosfina
para proporcionar el éster metílico del ácido
2-{2,5-dicloro-4-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi}-2-metilpropiónico
como un aceite incoloro.
EM: 547.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga al procedimiento descrito
en el ejemplo 1 f], se trata el éster metílico del ácido
2-{2,5-dicloro-4-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-2-metilpropiónico
con LiOH para obtener el ácido
2-(2,5-dicloro-4-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]etoxi}-fenoxi)-2-metilpropiónico
como un sólido incoloro.
EM: 533.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga al procedimiento descrito
para el ejemplo 2 a], se hace reaccionar
[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
(ejemplo 6 b]) con cloruro de tionilo en cloroformo para
proporcionar
5-clorometil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(4-trifluorometoxi
como un aceite incoloro.
EM: 359.0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga al procedimiento descrito
para el ejemplo 2 b], se hace reaccionar el
5-clorometil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol
con cianuro de tetrabutilamonio en acetonitrilo para proporcionar
[2,(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il].acetonitrilo
como un aceite amarillo.
EM: 350.3 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 2 c], se trata
[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-acetonitrilo
con hidróxido de sodio en agua/etanol 1/1 a 85ºC para proporcionar
ácido
[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-acético
como cristales pardos.
EM: 369.1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 2 d], se reduce ácido
[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-acético
con una solución 1 M de BH_{3}*THF en tetrahidrofurano para
proporcionar
2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etanol
como aceite incoloro.
EM: 355.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 e], se hace reaccionar el éster etílico del ácido
2-(4-hidroxi-2-metil-fenoxi)-2-metilpropiónico
(Solicitud Internacional PCT (2002) WO 2002092590 A1) con
2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etanol
en presencia de azodicarboxilato de diterbutilo y trifenilfosfina
para proporcionar éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico
como un aceite incoloro.
EM: 575.5 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito en
el ejemplo 1 f], se trata al éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4{2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico
con LiOH para obtener ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico
como un aceite incoloro.
EM: 547.3 [M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega en los siguientes 5 minutos cloruro de
acetilo (1.16 ml, 16 mmoles) a una suspensión enfriada con hielo de
AlCl_{3} (2.4 g, 16.4 mmoles) en 5 ml de
1,2-dicloroetano bajo una atmósfera de argón. Se
agrega en los siguientes 5 minutos una solución de
5-metoxi-2-metilfenol
(1.13 g, 8.2 mmoles; Solicitud Internacional PCT (2003), WO
2003084916 A2) en 2.4 ml de 1,2-dicloroetano. La
mezcla se calienta de manera natural hasta la temperatura ambiente,
se vierte después de 4 h sobre agua con hielo y se extrae dos veces
con diclorometano. Los extractos combinados se lavan con agua con
hielo/solución de NaOH 0.5 M, 1/1 y salmuera, y se seca sobre
sulfato de sodio. La separación del solvente bajo presión reducida
proporciona un aceite amarillo el cual se disuelve en una mezcla de
3.5 ml de metanol, 7 ml de THF y 7 ml de una solución de LiOH 1 M.
La solución se agita durante 30 min. a temperatura ambiente y el
solvente se separa parcialmente bajo presión reducida. Se agrega
agua con hielo/solución de HCl 1 M, 1/1 y la solución se extrae dos
veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con
salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. La evaporación del
solvente proporciona un sólido amarillo el cual cristaliza a partir
de diclorometano/metanol/heptano para proporcionar 441 mg (2.45
mmoles, 30%) del compuesto del título como cristales incoloros.
EM: 179.4
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
1-(4-hidroxi-2-metoxi-5-metilfenil)etanona
(416 mg, 2.3 mmoles), éster etílico del ácido
2-bromo-2-metilpropiónico
(0.69 ml, 4.6 mmoles), carbonato de cesio (1.58 g, 4.9 mmoles) y una
traza de yoduro de potasio en 25 ml de acetonitrilo se calienta
bajo condiciones de reflujo durante 14 h. La mezcla se vierte en
una solución de HCl 1 M/agua con hielo, 1/1 y se extrae dos veces
con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con
salmuera/agua con hielo y se secan sobre sulfato de sodio. La
separación del solvente bajo presión reducida proporciona un aceite
amarillo el cual se purifica mediante cromatografía en columna (gel
de sílice, heptano/AcOEt) para proporcionar 450 mg (1.5 mmoles,
66%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
EM: 295.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del éster etílico del ácido
2-(4-acetil-5-metoxi-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico
(531 mg, 1.8 mmoles), ácido 3-cloroperbenzoico (545
mg, 3.2 mmoles) y ácido 4-toluensulfónico (34 mg,
0.2 mmoles) en 24 ml de diclorometano se calienta bajo condiciones
de reflujo durante 72 h. La mezcla se enfría hasta la temperatura
ambiente y se lava dos veces con agua con hielo/solución de yoduro
de sodio y dos veces con agua con hielo/solución acuosa de
NaHSO_{3}. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el
solvente se separa bajo presión reducida y el sólido pardo
resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice,
heptano/AcOEt) para proporcionar 235 mg, (0.8 mmoles, 42%) del
compuesto del título como un aceite amarillo.
EM: 311.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución recién preparada de sodio (91 mg, 4
mmoles) en 5.4 ml de metanol se agregan los siguientes 5 min a una
solución enfriada con hielo del éster etílico del ácido
2-(4-acetoxi-5-metoxi-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico
(235 mg, 0.8 mmoles) en 5.4 ml de metanol. La solución se calienta
de manera natural a la temperatura ambiente y después de 5 h se
separa el solvente bajo presión reducida. Se agrega agua con
hielo/HCl 1 M, 1/1 y la mezcla se extrae dos veces con
diclorometano. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de
sodio y el solvente se separa bajo presión reducida para
proporcionar 153 mg (0.6 mmoles, 76%) del compuesto del título como
un aceite pardo el cual se utiliza en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
EM: 254.2 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 e], se hace reaccionar el éster metílico del ácido
2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico
con
[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
(ejemplo 1 d]) en presencia de
N,N,N',N'-tetrametil-azodicarboxamida
y tributilfosfina para proporcionar el éster metílico del ácido
2-{5-metoxi-2-metil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metil-propiónico
como aceite incoloro.
EM: 509.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 f] se trata el éster metílico del ácido
2-{5-metoxi-2-metil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metilpropiónico
con LiOH para obtener ácido
2-{5-metoxi-2-metil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metilpropiónico
como un aceite incoloro.
EM: 495.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 e], se hace reaccionar el éster metílico del ácido
2-(4-hidroxi-5-metoxi-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico
(ejemplo 13 d]) con
3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propan-1-ol
(ejemplo 10 c]) en presencia de
N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida y
tributilfosfina para proporcionar el éster metílico del ácido
2-(5-metoxi-2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-2-metilpropiónico
como un aceite incoloro.
EM: 537.2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 f], se trata el éster metílico del ácido
2-(5-metoxi-2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-2-metilpropiónico
con LiOH para obtener ácido
2-(5-metoxi-2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-2-metilpropiónico
como un aceite incoloro.
EM: 523.5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 d], se reduce el éster etílico del ácido
2-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-carboxílico
(ejemplo 9 a]) con hidruro de litio y aluminio para proporcionar
[2-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
como un sólido blanco.
EM: 309.4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 e], se hace reaccionar el éster etílico del ácido
2-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-2-metilpropiónico
(Solicitud Internacional PCT (2002), WO 2002092590 A1) con
[2-di-fluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-metanol
en presencia de N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida
y tributilfosfina para proporcionar el éster etílico del ácido
2-{4-[2-trifluorometoxi-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metilfenoxi}-2-metilpropiónico
como un aceite amarillo.
EM: 529.3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento descrito para
el ejemplo 1 f], se trata el éster etílico del ácido
2-{4-[2-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metilfenoxi}-2-metilpropiónico
con LiOH para obtener el ácido
2-{4-[2-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metilfenoxi}-2-metilpropiónico
como un aceite incoloro.
EM: 501.4 (M+H)^{+}.
\newpage
Se pueden fabricar de una manera convencional
comprimidos recubiertos con película que contienen los siguientes
ingredientes:
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con
celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato
de almidón de sodio y estearato de magnesio y se comprime para
proporcionar núcleos de 120 ó 350 mg, respectivamente. Los núcleos
se laquean con una solución/suspensión acuosa del recubrimiento de
película mencionado antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden fabricar de una manera convencional
cápsulas que contengan los siguientes ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se tamizan y mezclan y se
rellenan en cápsulas de tamaño 2.
\newpage
Las soluciones para inyección pueden tener la
siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas de gelatina blanda que contienen
los siguientes ingredientes se pueden fabricar de una manera
convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se disuelve en una fusión
caliente de los otros ingredientes y la mezcla se suministra como
relleno en cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Las
cápsulas de gelatina blanda rellenadas se tratan de acuerdo con los
procedimientos habituales.
\newpage
Se pueden fabricar saquitos que contienen los
siguientes ingredientes, de una manera convencional:
Se mezcla el ingrediente activo con lactosa,
celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio y se
granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado
se mezcla con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y
se llena en saquitos.
Claims (27)
1. Compuestos de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizados
porque
X^{1} se selecciona del grupo que consiste de
O, S y CH_{2};
R^{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos
de carbono;
R^{2} es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos
de carbono,
o, si X^{1} es CH_{2}, R^{2} se selecciona
del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono y alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{3} es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos
de carbono;
R^{4} y R^{8}, independientemente entre sí,
se seleccionan del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo
de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi(de 1 a 7 átomos
de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de
carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1
a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y
ciano;
R^{5}, R^{6} y R^{7}, independientemente
entre sí, se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno,
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno,
alcoxi(de 1 a 7 átomos de carbono)-alquilo de
1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono,
alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos
de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cianoalquilo
de 1 a 7 átomos de carbono y ciano;
y uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X^{2} es S, O y NR^{9},
R^{9} se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a
7 átomos de carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
hidroxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono y alcoxi(de 1 a 7
átomos de carbono)-alquilo de 2 a 7 átomos de
carbono;
R^{10} se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a
7 átomos de carbono y fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{11} se selecciona del grupo que consiste de
hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y alcoxi(de 1
a 7 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono;
uno de R^{12} o R^{13} se selecciona del
grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi(de 2 a 7
átomos de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7
átomos de carbono y fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y el
otro es un par no compartido;
R^{14} es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos
de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno,
alcoxi(de 1 a 7 átomos de carbono)-alquilo,
alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de
carbono o fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
R^{15} es
4-trifluorometoxifenilo; y
n es 1, 2 ó 3 y
sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 1, que tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X^{1}, X^{2}, R^{1} a R^{4}, R^{8},
R^{10} a R^{15} y n son como se define en la reivindicación
1;
R^{5} y R^{7}, independientemente entre sí,
se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo
de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi(de 1 a 7 átomos
de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de
carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1
a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y
ciano; y
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
3. Compuestos de fórmula I-A, de
conformidad con la reivindicación 2, en donde por lo menos uno de
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} es alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono.
4. Compuestos de fórmula I-A, de
conformidad con la reivindicación 3, en donde R^{4} es alquilo de
1 a 7 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono.
5. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 1, caracterizados porque tienen la
fórmula
en
donde
X^{1}, X^{2}, R^{1} a R^{4}, R^{8},
R^{10} a R^{15} y n son de conformidad con la reivindicación
1;
R^{5} y R^{6}, independientemente entre sí,
se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo
de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de
carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7
átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono,
fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1 a 7
átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y ciano;
y
sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
6. Compuestos de fórmula I-B, de
conformidad con la reivindicación 5, en donde por lo menos uno de
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{8} es alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono.
7. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 1, que tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
X^{1}, X^{2}, R^{1} a R^{4}, R^{8},
R^{10} a R^{15} y n son como se definen en la reivindicación
1;
R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí,
se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo
de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi(de 1 a 7 átomos
de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de
carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1
a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y
ciano; y
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
8. Compuestos de fórmula I-C, de
conformidad con la reivindicación 6, en donde lo menos uno de
R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono.
9. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{1} es
hidrógeno.
10. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde X^{1} es
O.
11. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 10, en donde R^{2} y R^{3} son alquilo de 1 a
7 átomos de carbono.
12. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde X^{1} es
CH_{2}.
13. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde X^{2} es
O.
14. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde n es 1 ó 2.
15. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde n es 2.
16. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde n es 3.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
17. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde uno de R^{5},
R^{6} y R^{7} es
y R^{10} a R^{12}, R^{14},
R^{15} y n son de conformidad con la reivindicación
1.
18. Compuestos de la fórmula I, de conformidad
con la reivindicación 15, en donde R^{12} es alquilo de 1 a 7
átomos de carbono o fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
19. Compuestos de fórmula I, de conformidad con
la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste de
ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico,
ácido
2-metil-2-(3-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico,
ácido
3-{2-metoxi-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi}-fenil)-propiónico,
ácido
2-{2,3-dimetil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metilpropiónico,
ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[1-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
ácido
2-{2,5-dicloro-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metilpropiónico,
ácido
2-{4-[1-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metilfenoxi}-2-metilpropiónico,
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-propiónico,
ácido
2-(2,5-dicloro-4-{2-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxifenoxi)-2-metilpropiónico,
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{2-[2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-etoxi}-fenoxi)-propiónico,
ácido
2-{5-metoxi-2-metil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-2-metilpropiónico,
ácido
2-(5-metoxi-2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-2-metilpropiónico,
ácido
2-{4-[2-difluorometil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-2-metilfenoxi}-2-metilpropiónico
y
sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Compuestos de fórmula I de conformidad con
la reivindicación 1, caracterizados seleccionados del grupo
que consiste de
ácido
2-metil-2-{2-metil-4-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-ilmetoxi]-fenoxi}-propiónico,
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-propiónico,
ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-propiónico,
ácido
2-(5-metoxi-2-metil-4-{3-[2-metil-5-(4-trifluorometoxifenil)-2H-pirazol-3-il]-propoxi}-fenoxi)-2-metilpropiónico,
y
sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
21. Un procedimiento para la manufactura de
compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 20, cuyo procedimiento comprende:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en donde R^{1} es alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{8} son como se
definen en lo anterior y R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan
de hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7
átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
halógeno, alcoxi(de 1 a 7 átomos de
carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de
carbono, fluoroalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fluoroalcoxi de 1
a 7 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono y
ciano, con la condición de que uno de R^{5}, R^{6} y R^{7} es
-OH, -SH o -NHR^{9}, en donde R^{9} es
como se define en la reivindicación
1,
con un compuesto de fórmula
en donde R^{10} a R^{15} y n
son como se define en la reivindicación 1 y R^{16} es
-OH, -Cl, -Br o -I u otro grupo saliente,
para obtener un compuesto de
fórmula
en donde R^{1} es alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, Y, X^{1}, R^{2} a R^{8} son como se
define en la reivindicación
1,
y opcionalmente hidrolizar el grupo éster para
obtener un compuesto de fórmula I, en donde R^{1} es
hidrógeno.
22. Las composiciones farmacéuticas que
comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20 así como un portador y/o adyuvante
farmacéuticamente aceptable.
23. Las composiciones farmacéuticas de
conformidad con la reivindicación 22, para el tratamiento y/o
prevención de enfermedades las cuales son moduladas por agonistas
de PPAR\delta y/o PPAR\alpha.
24. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20, para uso como sustancias
terapéuticamente activas.
25. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20, para uso como sustancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades las cuales son moduladas por agonistas de PPAR\delta
y/o PPAR\alpha.
26. El uso de compuestos de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades las
cuales son moduladas por agonistas de PPAR\delta y/o
PPAR\alpha.
27. El uso de conformidad con la reivindicación
26, para el tratamiento y/o prevención de diabetes, diabetes
mellitus no dependiente de insulina, niveles aumentados de lípidos y
de colesterol, colesterol HDL particularmente bajo, colesterol LDL
alto o niveles altos de triglicéridos, enfermedades
ateroscleróticas, síndrome metabólico, síndrome X, obesidad,
presión sanguínea elevada, disfunción endotelial, estado
procoagulante, dislipidemia, síndrome de ovario poliquístico,
enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas.
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