ES2282025B1 - PROCESS OF OBTAINING AND BIOMEDICAL APPLICATIONS OF ALTERNATE POLYESTERS CONSTITUTED BY UNITS OF 4-HYDROXIBUTRIC ACID AND ALIFATIC HYDROXIACIDES. - Google Patents

PROCESS OF OBTAINING AND BIOMEDICAL APPLICATIONS OF ALTERNATE POLYESTERS CONSTITUTED BY UNITS OF 4-HYDROXIBUTRIC ACID AND ALIFATIC HYDROXIACIDES. Download PDF

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Abstract

Proceso de obtención y aplicaciones biomédicas de poliésteres alternantes constituidos por unidades de ácido 4-hidroxibutírico e hidroxiácidos alifático. La invención hace referencia a un nuevo proceso de síntesis que es adecuado para la preparación de copoliésteres con una secuencia alternante y que están constituidos por unidades de ácido 4-hidroxibutírico y distintos hidroxiácidos de naturaleza alifática. Los hidroxiácidos pueden ser lineales o presentar grupos metilo laterales, como es el caso de los ácidos láctico y 3-hidroxibutírico. Todos los polímeros pueden ser descritos por la fórmula genérica: -[O(CH{sub, 2}){sub, 3}COOCHR(CH{sub, 2}){sub, n-2}CO]x- donde n varía desde 2 hasta 10 y R puede ser un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Algunos de éstos materiales pueden emplearse en el sector biomédico como sistemas liberadores de fármacos, siendo los derivados de glicólico, láctico y caprolactona especialmente interesantes. Son puntos clave la degradabilidad de los materiales y susolubilidad en disolventes orgánicos que permite su preparación en forma de microesferas en las que se incluye el fármaco requerido.Process for obtaining and biomedical applications of alternating polyesters consisting of units of 4-hydroxybutyric acid and aliphatic hydroxy acids. The invention refers to a new synthesis process that is suitable for the preparation of copolyesters with an alternating sequence and that are constituted by units of 4-hydroxybutyric acid and different hydroxy acids of aliphatic nature. The hydroxy acids can be linear or have lateral methyl groups, such as lactic and 3-hydroxybutyric acids. All polymers can be described by the generic formula: - [O (CH {sub, 2}) {sub, 3} COOCHR (CH {sub, 2}) {sub, n-2} CO] x- where n varies from 2 to 10 and R can be a hydrogen atom or a methyl group. Some of these materials can be used in the biomedical sector as drug releasing systems, with glycolic, lactic and caprolactone derivatives being especially interesting. The degradability of the materials and their solubility in organic solvents that allow their preparation in the form of microspheres in which the required drug is included are key points.

Description

Proceso de obtención y aplicaciones biomédicas de poliésteres alternantes constituidos por unidades de ácido 4-hidroxibutírico e hidroxiácidos alifáticos.Obtaining process and biomedical applications of alternating polyesters consisting of acid units 4-hydroxybutyric and aliphatic hydroxy acids.

Sector de la técnicaTechnical sector

La presente invención se refiere a un nuevo proceso de síntesis de copoliésteres derivados del ácido 4-hidroxibutírico que permite su obtención con rendimientos elevados y pesos moleculares adecuados a su utilización posterior. El proceso descrito permite sintetizar estos poliésteres de secuencia regular de una forma muy simple al requerirse un número muy reducido de etapas.The present invention relates to a new synthesis process of acid-derived copolyesters 4-hydroxybutyric that allows its obtaining with high yields and molecular weights appropriate to your subsequent use The described process allows to synthesize these regular sequence polyesters in a very simple way to a very small number of stages is required.

Dentro de esta familia de copoliésteres tiene especial relevancia el derivado del ácido glicólico, material biodegradable y soluble en disolventes orgánicos que puede utilizarse en biomedicina como sistema liberador de fármacos, en particular bajo la forma de microesferas. Su estabilidad térmica y su moderado punto de fusión facilitan su procesado térmico, garantizando a la vez su adecuación a la temperatura de uso.Within this family of copolyesters it has special relevance the derivative of glycolic acid, material biodegradable and soluble in organic solvents that can used in biomedicine as a drug delivery system, in particular in the form of microspheres. Its thermal stability and its moderate melting point facilitates its thermal processing, guaranteeing at the same time its adaptation to the temperature of use.

Estado de la técnicaState of the art

Los polímeros biodegradables presentan gran interés para su empleo en el sector biomédico debido a dos factores primordiales: a) la posibilidad de que el material se elimine de forma natural una vez que ha terminado su función, y b) la mayor severidad en los requerimientos de seguridad y biocompatibilidad que deben presentar los biomateriales. Las aplicaciones pueden variar ampliamente desde su empleo como suturas quirúrgicas bioabsorbibles hasta su utilización en ingeniería de tejidos o como sistemas liberadores de fármacos. En esta última aplicación, los materiales poliméricos son idóneos, al ser prácticamente imposible retener durante un tiempo apreciable un fármaco en una matriz constituida por un compuesto de bajo peso molecular. El agente activo puede variar desde un factor de crecimiento de naturaleza peptídica hasta un agente antitumoral, un antibiótico o un compuesto preventivo de la trombosis.Biodegradable polymers have great interest for employment in the biomedical sector due to two factors paramount: a) the possibility that the material is removed from naturally once its function is finished, and b) the greatest severity of safety and biocompatibility requirements that biomaterials must present. The applications can vary widely from its use as surgical sutures bioabsorbable until used in tissue engineering or as drug releasing systems. In this last application, the polymeric materials are suitable, being practically impossible retain a drug in an array for an appreciable time constituted by a compound of low molecular weight. The agent active may vary from a growth factor of nature peptide to an antitumor agent, an antibiotic or a Thrombosis preventive compound.

Es interesante que un polímero que vaya a ser empleado como sistema liberador pueda procesarse en forma de pequeñas microesferas, en cuyo interior pueda distribuirse uniformemente el agente activo. Entre los métodos más habituales de preparación puede considerarse la extracción o evaporación de una fase orgánica que está finamente dispersada en una fase acuosa (Jain, R., Shah, N. H., Malick, A. W., Rhodes, C. T. Drug Development and Industrial Pharmacy 28, 703-727, 1998), hallándose el polímero y el fármaco disueltos en la primera. Las microesferas deben presentar una estructura porosa y un tamaño de poro controlable para poder ejercer satisfactoriamente su función como sistema de transferencia de materia con los alrededores.It is interesting that a polymer to be used as a releasing system can be processed in the form of small microspheres, into which the active agent can be distributed evenly. Among the most common methods of preparation can be the extraction or evaporation of an organic phase that is finely dispersed in an aqueous phase (Jain, R., Shah, NH, Malick, AW, Rhodes, CT Drug Development and Industrial Pharmacy 28, 703 -727, 1998), the polymer and drug being dissolved in the first. The microspheres must have a porous structure and a controllable pore size in order to successfully perform their function as a matter transfer system with the surroundings.

Actualmente los polihidroxialcanoatos constituyen la principal familia de polímeros sintéticos utilizados en biomedicina. Concretamente la poliglicolida es el material más empleado en aplicaciones clínicas, especialmente como sutura quirúrgica (Schmitt, E. E., Polistina, R. A., U. S. Pat. 3,297,033, 1967). La polilactida presenta una menor velocidad de degradación y una mayor facilidad de procesado, factores ambos que amplían su aplicabilidad. Por ejemplo, la rápida degradación de la poliglicolida puede generar una respuesta inflamatoria que dificulta la reparación de tejidos cuando la cantidad implantada es elevada. Por otra parte es difícil preparar microesferas de poliglicolida, idóneas para su utilización como matrices liberadoras de fármacos, debido a su muy limitada solubilidad. La policaprolactona es uno de los materiales más empleados como sistema liberador debido a su reducida temperatura de transición vítrea que le confiere una naturaleza gomosa, su baja temperatura de fusión, su reducida velocidad de degradación y su capacidad para formar aleaciones compatibles con una amplia variedad de polímeros (Pitt, C. G., Marks, T. A., Schindler, A., Baker, R. Controlled Release of Bioactive Materials, Academic Press Inc.: New York, 1980). Copolímeros de lactida, glicolida y caprolactona son también ampliamente utilizados como sistemas liberadores de fármacos y en ingeniería de tejidos (Tamber, H., Johansen, P., Merkle, H. P., Gander, B. Advanced Drug Delivery Reviews, 357, 57, 2005;).Currently, polyhydroxyalkanoates constitute the main family of synthetic polymers used in biomedicine. Specifically, polyglycolide is the most commonly used material in clinical applications, especially as surgical sutures (Schmitt, EE, Polistina, RA, US Pat. 3,297,033, 1967). The polylactide has a lower degradation rate and a greater ease of processing, both factors that extend its applicability. For example, the rapid degradation of polyglycolide can generate an inflammatory response that makes tissue repair difficult when the implanted amount is high. On the other hand, it is difficult to prepare polyglycolide microspheres, suitable for use as drug-releasing matrices, due to their very limited solubility. Polycaprolactone is one of the most used materials as a releasing system due to its reduced glass transition temperature that gives it a rubbery nature, its low melting temperature, its low degradation rate and its ability to form alloys compatible with a wide variety of polymers (Pitt, CG, Marks, TA, Schindler, A., Baker, R. Controlled Release of Bioactive Materials , Academic Press Inc .: New York, 1980). Lactide, glycolide and caprolactone copolymers are also widely used as drug delivery systems and tissue engineering (Tamber, H., Johansen, P., Merkle, HP, Gander, B. Advanced Drug Delivery Reviews , 357, 57, 2005 ;).

A pesar de que el poli(3-hidroxibutirato) se produce naturalmente, su utilización biomédica es restringida debido a su lentísima velocidad de degradación en el cuerpo humano. Copolímeros de ácido 3-hidroxibutírico y ácido 4-hidroxibutírico pueden producirse también naturalmente (Choi, M. H., Yoon, S. C., Lenz, R. W., Applied and Environmental Microbiology, 1570, 65, 1999) aunque por el momento sus aplicaciones continúan poco estudiadas al igual que ocurre con el homopolímero de ácido 4-hidroxibutírico.Although poly (3-hydroxybutyrate) occurs naturally, its biomedical use is restricted due to its very slow degradation rate in the human body. Copolymers of 3-hydroxybutyric acid and 4-hydroxybutyric acid can also occur naturally (Choi, MH, Yoon, SC, Lenz, RW, Applied and Environmental Microbiology , 1570, 65, 1999) although for the moment their applications are still poorly studied as well. which occurs with the homopolymer of 4-hydroxybutyric acid.

Los polihidroxialcanoatos sintéticos anteriormente mencionados suelen prepararse mediante la polimerización térmica en masa por apertura de anillo de glicolida, lactida o caprolactona. Los polihidroxialcanoatos de origen natural son producidos intracelularmente por distintos microorganismos, acumulándose en forma granular como fuente de carbón y de reserva energética. La composición de los polímeros y copolímeros depende de las condiciones de fermentación y de los monómeros empleados.Synthetic polyhydroxyalkanoates mentioned above are usually prepared by mass thermal polymerization by opening glycolide ring, lactide or caprolactone. Naturally occurring polyhydroxyalkanoates they are produced intracellularly by different microorganisms, accumulating in granular form as a source of coal and reserve energetic The composition of polymers and copolymers depends of fermentation conditions and monomers employees.

Recientemente se ha desarrollado un proceso para la síntesis de poliésteres derivados de \alpha-hidroxiácidos, principalmente poliglicólico y poliláctico (Epple, M., Herzberg, O., Journal of Biomedical Materials Research, 43, 83-88, 1998; Herzberg, O., Epple, M., European Journal of Inorganic Chemistry, 6, 1395-1406, 2001). Éste puede considerarse alternativo a la polimerización por apertura de anillo aunque los pesos moleculares obtenidos son muy reducidos. El proceso está basado en la polimerización térmica de sales metálicas de derivados halogenados de los ácidos glicólico y láctico.Recently, a process has been developed for the synthesis of polyesters derived from α-hydroxy acids, mainly polyglycolic and polylactic (Epple, M., Herzberg, O., Journal of Biomedical Materials Research , 43, 83-88, 1998; Herzberg, O ., Epple, M., European Journal of Inorganic Chemistry , 6, 1395-1406, 2001). This can be considered alternative to ring opening polymerization although the molecular weights obtained are very low. The process is based on the thermal polymerization of metal salts of halogenated derivatives of glycolic and lactic acids.

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El método se ha intentado extender, aunque sin éxito, ala preparación de poliésteres derivados de \omega-hidroxiácidos. Por el contrario, el proceso ha resultado satisfactorio cuando se sintetizan distintos tipos de poliesteramidas regulares que incluyen unidades de ácido glicólico (Vera, M., Rodríguez-Galán, A., Puiggalí, J., Macromolecular Rapid Communications, 25, 812-817, 2004).The method has been tried to extend, although without success, the preparation of polyesters derived from? -Hydroxy acids. On the contrary, the process has been satisfactory when different types of regular polyesteramides are synthesized, including glycolic acid units (Vera, M., Rodríguez-Galán, A., Puiggalí, J., Macromolecular Rapid Communications, 25 , 812-817 , 2004).

El proceso que aquí describimos permite preparar copoliésteres de secuencia regular y que incluyen unidades de ácido 4-hidroxibutírico, garantizándose asimismo un peso molecular adecuado. La síntesis de estos copoliésteres se consigue partiendo de un monómero representativo de la secuencia y teniendo como terminales un átomo de halógeno y una sal metálica.The process described here allows us to prepare regular sequence copolyesters and which include acid units 4-hydroxybutyric, also guaranteeing a weight adequate molecular. The synthesis of these copolyesters is achieved starting from a representative monomer of the sequence and having as terminals a halogen atom and a metal salt.

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Descripción de la invenciónDescription of the invention

La presente invención se refiere a un nuevo método de preparación de poliésteres constituidos por unidades de ácido 4-hidroxibutírico y distintos hidroxiácidos alifáticos. El proceso se basa en una polimerización de sales metálicas de derivados clorados. Los productos obtenidos son novedosos por su secuencia regular, siendo particularmente interesante el derivado de ácido glicólico por sus potenciales aplicaciones en el ámbito biomédico.The present invention relates to a new Polyester preparation method consisting of units of 4-hydroxybutyric acid and various hydroxy acids aliphatic The process is based on a polymerization of salts Chlorinated derivatives metal. The products obtained are novel by its regular sequence, being particularly interesting the derivative of glycolic acid for its potentials applications in the biomedical field.

Los productos son semicristalinos y se caracterizan por su degradabilidad y su baja temperatura de transición vítrea. Su solubilidad en disolventes orgánicos permite que puedan prepararse en forma de microesferas por el método de evaporación de mezclas bifásicas.The products are semi-crystalline and are characterized by its degradability and its low temperature of glass transition Its solubility in organic solvents allows that can be prepared in the form of microspheres by the method of evaporation of biphasic mixtures.

Los poliésteres se caracterizan por la unidad repetitiva -[O(CH_{2})_{3}COOCHR(CH_{2})_{n-2}CO]-, siendo más interesantes aquellos con R = H y valores 2 y 6 de n. Estos corresponden a derivados de ácido glicólico y de \varepsilon-caprolactona que son las unidades más frecuentes de los polímeros actualmente utilizados en biomedicina. Los comonómeros son
\omega-hidroxiácidos cuando R corresponde a un átomo de hidrógeno. Se consideran también los comonómeros correspondientes a los ácidos láctico (n = 2 y R = CH_{3}), 3-hidroxibutírico (n = 3 y R = CH_{3}) y 4-hidroxivalérico (n = 4 y R = CH_{3}).
Polyesters are characterized by the repetitive unit - [O (CH 2) 3 COOCHR (CH 2) n-2 CO] -, being more interesting those with R = H and values 2 and 6 of n . These correspond to derivatives of glycolic acid and ε-caprolactone which are the most frequent units of the polymers currently used in biomedicine. The comonomers are
? -hydroxy acids when R corresponds to a hydrogen atom. The comonomers corresponding to lactic acids ( n = 2 and R = CH 3), 3-hydroxybutyric acid ( n = 3 and R = CH 3) and 4-hydroxyvaleric acid ( n = 4 and R = CH_) are also considered {3}).

En el esquema adjunto se ilustra el procedimiento que se ha utilizado para la obtención de los mencionados poliésteres alternantes.The attached scheme illustrates the procedure that has been used to obtain the mentioned alternating polyesters.

Para obtener la secuencia regular se hace reaccionar el cloruro de 4-clorobutirilo con el hidroxiácido apropiado en un disolvente orgánico El producto que se recupera por evaporación se disuelve o se suspende en agua, y se neutraliza con un hidróxido metálico (preferentemente de sodio, potasio o cesio) hasta un pH cercano a 10. La correspondiente sal se recupera del medio de reacción y tras lavarse adecuadamente constituye el monómero que se utiliza en las polimerizaciones.To get the regular sequence is done react the 4-chlorobutyryl chloride with the appropriate hydroxy acid in an organic solvent The product to be recovered by evaporation dissolved or suspended in water, and neutralizes with a metal hydroxide (preferably sodium, potassium or cesium) up to a pH close to 10. The corresponding salt recover from the reaction medium and after washing properly it constitutes the monomer that is used in the polymerizations.

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El producto suele ser altamente higroscópico por lo que se debe tener especial cuidado en eliminar la humedad tanto si se quiere almacenar como si se quiere polimerizar, evitando de esta forma posibles degradaciones posteriores.The product is usually highly hygroscopic because what should be taken special care in removing moisture so much if you want to store as if you want to polymerize, avoiding this way possible further degradations.

Las polimerizaciones tienen como fuerza motor la formación de cloruro metálico, al establecerse nuevos enlaces éster entre los monómeros. La temperatura de fusión del monómero, la cinética de la reacción de condensación y la temperatura óptima de polimerización dependen de las sales metálicas empleadas. En general, se observa que tanto la temperatura de fusión como la de polimerización decrecen con el tamaño del catión. La reacción tiene preferentemente lugar en estado liquido al ser superior la temperatura de polimerización y al tener el polímero final un bajo punto de fusión. Sin embargo, la reacción puede iniciarse en estado sólido en una primera etapa donde se efectúa la reacción a reducida temperatura. La orientación adecuada de los grupos reactivos en el sólido cristalino permite que se forme rápidamente un prepolímero. La segunda etapa, efectuada a mayor temperatura, transcurre exclusivamente en fase líquida, permitiendo la agitación (magnética o mecánica) del medio.The polymerizations have the driving force as formation of metallic chloride, when new ester bonds are established between the monomers. The melting temperature of the monomer, the kinetics of the condensation reaction and the optimum temperature of polymerization depend on the metal salts used. In In general, it is observed that both the melting temperature and the temperature of polymerization decrease with cation size. The reaction has preferably place in a liquid state when the polymerization temperature and having the final polymer a low melting point. However, the reaction can start in a state solid in a first stage where the reaction is carried out at reduced temperature. Proper orientation of the reactive groups in the Crystalline solid allows a prepolymer to form quickly. The second stage, carried out at a higher temperature, takes place exclusively in liquid phase, allowing stirring (magnetic or mechanical) of the medium.

La polimerización avanza en la mayoría de los casos hasta unos pesos moleculares que pueden considerarse adecuados para las posteriores aplicaciones. Las viscosidades intrínsecas medidas en ácido dicloroacético a 25ºC pueden llegar a ser superiores a 0.5 dL/g. Las sales sódicas deben polimerizarse a las temperaturas más elevadas, pudiendo en algunos casos producirse una cierta degradación a tiempos de reacción elevados que limita el tamaño molecular.Polymerization advances in most of the cases up to molecular weights that can be considered suitable for subsequent applications. Viscosities intrinsic measurements in dichloroacetic acid at 25 ° C can reach be greater than 0.5 dL / g. Sodium salts should polymerize to the highest temperatures, being able in some cases to occur some degradation at high reaction times that limits the molecular size

Los polímeros se obtienen en forma de composite con una matriz polimérica que ocluye la sal metálica. Esta puede eliminarse mediante un simple lavado con agua dando lugar a un material de naturaleza porosa. También puede procederse a la disolución parcial del producto de reacción, por ejemplo mediante diclorometano, y a la precipitación del polímero con metanol.The polymers are obtained in the form of composite with a polymer matrix that occludes the metal salt. This can be removed by a simple wash with water resulting in a porous nature material. You can also proceed to the partial dissolution of the reaction product, for example by dichloromethane, and the precipitation of the polymer with methanol.

La solubilidad de estos poliésteres en disolventes orgánicos permite que puedan prepararse microesferas de los mismos por el método de evaporación de mezclas bifásicas. Las microesferas pueden incorporar diferentes fármacos y por tanto ser utilizadas como sistemas dosificadores. Una disolución de polímero y el fármaco apropiado en un disolvente orgánico como el diclorometano se dispersa finamente en una fase acuosa, manteniendo una vigorosa agitación mecánica. Se añade asimismo un surfactante como el alcohol polivinílico y cloruro sódico. La agitación se mantiene hasta la evaporación completa de la fase orgánica, recuperándose el polímero por centrifugación. Para las aplicaciones de dosificación, se efectúa un tamizado y se selecciona la fracción con diámetros comprendidos entre unos 45 y 80 \mum ya que se considera la más apropiada. El proceso permite obtener microesferas de tamaño uniforme, superficie rugosa y porosidad controlable.The solubility of these polyesters in organic solvents allow microspheres of the same by the evaporation method of biphasic mixtures. The microspheres can incorporate different drugs and therefore be used as dosing systems. A solution of polymer and the appropriate drug in an organic solvent such as Dichloromethane is dispersed finely in an aqueous phase, keeping a vigorous mechanical agitation. A surfactant is also added such as polyvinyl alcohol and sodium chloride. Agitation is maintains until the complete evaporation of the organic phase, recovering the polymer by centrifugation. For applications dosing, screening is done and the fraction is selected with diameters between about 45 and 80 µm since it Consider the most appropriate. The process allows to obtain microspheres uniform size, rough surface and controllable porosity.

Descripción de una realización preferidaDescription of a preferred embodiment

Los siguientes ejemplos no pretenden ser limitantes, sino describir un proceso de obtención del polímero con formación de cloruro potásico como fuerza motor y la preparación de microesferas de polímero con la incorporación de un fármaco. Adicionalmente se demuestra la degradabilidad del material y se ilustra su idoneidad como sistema liberador.The following examples are not intended to be limitations, but to describe a process of obtaining the polymer with formation of potassium chloride as a driving force and the preparation of Polymer microspheres with the incorporation of a drug. Additionally the degradability of the material is demonstrated and illustrates its suitability as a liberating system.

1. Síntesis de la sal potásica del carboximetil éster del ácido 4-clorobutanoico1. Synthesis of the potassium salt of the carboxymethyl ester of 4-chlorobutanoic acid

Utilizando un embudo de adición, se añaden 12.5 cm^{3} (0.11 moles) de cloruro de 4-clorobutirilo disueltos en 20 cm^{3} de cloroformo anhidro a 100 cm^{3} de una disolución de ácido glicólico (8.4 g, 0.11 moles) en cloroformo anhidro contenida en un matraz enfriado a 0ºC mediante un baño de agua y sal. La adición se efectúa lentamente durante un periodo de una hora bajo agitación vigorosa. Para neutralizar los gases de ácido clorhídrico producidos durante la reacción se utiliza un tubo relleno de hidróxido sódico. Posteriormente, la mezcla de reacción se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante tres horas más y se efectúa un lavado con agua mediante un embudo de extracción. Tras evaporar la fase orgánica se obtiene un aceite incoloro con un rendimiento del 75% que corresponde al carboximetil éster del ácido 4-clorobutanoico. Este aceite se disuelve posteriormente en agua y se neutraliza con hidróxido potásico (1 M), manteniendo el medio a 0ºC. Cuando el pH alcanza un valor entre 10 y 11, se congela y liofiliza la solución. Tras lavar abundantemente con isobutanol se obtiene la sal con un rendimiento del 80%.Using an addition funnel, 12.5 are added cm3 (0.11 mol) of 4-chlorobutyryl chloride dissolved in 20 cm 3 of anhydrous chloroform at 100 cm 3 of a glycolic acid solution (8.4 g, 0.11 mol) in chloroform anhydrous contained in a flask cooled to 0 ° C by means of a bath of water and salt. The addition is carried out slowly over a period of one hour under vigorous agitation. To neutralize the gases of hydrochloric acid produced during the reaction a tube is used sodium hydroxide filler. Subsequently, the reaction mixture it is kept under stirring at room temperature for three hours more and a water wash is carried out by means of a funnel of extraction. After evaporating the organic phase an oil is obtained colorless with a yield of 75% corresponding to carboxymethyl 4-chlorobutanoic acid ester. This oil is subsequently dissolved in water and neutralized with hydroxide potassium (1 M), keeping the medium at 0 ° C. When the pH reaches a value between 10 and 11, the solution is frozen and lyophilized. After washing abundantly with isobutanol the salt is obtained with a yield 80%

Infrarrojo (KBr, \nu, cm^{-1}): 2962 y 2926 (CH_{2}), 1728 (CO, éster), 1611 (CO, sal), 1210 y 1184 (C-O-C, éster).Infrared (KBr, ν, cm -1): 2962 and 2926 (CH 2), 1728 (CO, ester), 1611 (CO, salt), 1210 and 1184 (C-O-C, ester).

^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz): \delta 4.03 (singulete, 2H, OCH_{2}CO), 3.67 (triplete, 2H, ClCH_{2}), 2.34 (triplete, 2H, CH_{2}COO), 1.92 (quintuplete, 2H, CH_{2}CH_{2}COO) ppm.1 H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 4.03 (singlet, 2H, OCH 2 CO), 3.67 (triplet, 2H, ClCH 2), 2.34 (triplet, 2H, CH 2) COO), 1.92 (quintuple, 2H, C H 2 CH 2 COO) ppm.

^{13}C NMR (DMSO, 300 MHz): \delta 171.95 (COO), 169.28 (COOK), 64.10 (OCH_{2}CO), 44.74 (ClCH_{2}), 31.24
(CH_{2}COO), 28.03 (CH_{2}CH_{2}COO) ppm.
13 C NMR (DMSO, 300 MHz): δ 171.95 (COO), 169.28 (COOK), 64.10 (O C H 2 CO), 44.74 (ClCH 2), 31.24
( C H 2 COO), 28.03 ( C H 2 CH 2 COO) ppm.

2. Síntesis del poliéster alternante constituido por unidades de ácido 4-hidroxibutírico y ácido glicólico (poli(4HB-alt-glc))2. Synthesis of the alternating polyester consisting of units of 4-hydroxybutyric acid and glycolic acid (poly (4HB- alt -glc))

En un matraz provisto de agitación y bajo una atmósfera inerte de nitrógeno se introduce la sal anterior triturada y previamente secada en un desecador al vacío. En una primera fase se calienta el matraz hasta una temperatura de 60ºC durante 2.5 h y posteriormente a 100ºC hasta que se observa la licuefacción del medio de reacción. En una segunda fase se calienta el matraz hasta una temperatura de 150ºC durante 8 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se obtiene una masa sólida blanca que corresponde a la mezcla de polímero y cloruro potásico. El polímero se disuelve en diclorometano, se separa del cloruro mediante centrifugación, se recupera por precipitación con metanol y se lava abundantemente con agua, metanol y eter etílico. La viscosidad intrínseca (medida en ácido dicloroacético a 25ºC) es superior a 0.5 dL/g mientras que el peso molecular promedio en peso determinado mediante GPC es superior a 20 000 g/mol. El rendimiento de polimerización es cercano al 30%.In a flask with agitation and under a inert atmosphere of nitrogen the previous salt is introduced crushed and previously dried in a vacuum desiccator. In a first phase the flask is heated to a temperature of 60 ° C for 2.5 h and then at 100 ° C until the liquefaction of the reaction medium. In a second phase it heats up the flask to a temperature of 150 ° C for 8 h. After cooling until room temperature, a white solid mass is obtained that corresponds to the mixture of polymer and potassium chloride. Polymer dissolved in dichloromethane, separated from chloride by centrifugation, recovered by precipitation with methanol and washed abundantly with water, methanol and ethyl ether. Viscosity intrinsic (measured in dichloroacetic acid at 25 ° C) is greater than 0.5 dL / g while the weight average molecular weight determined by CPG it is greater than 20,000 g / mol. The performance of polymerization is close to 30%.

Infrarrojo (KBr, cm^{-1}): 2969 y 2853 (CH_{2}), 1738 (CO, éster), 1243 y 1156 (C-O-C, éster).Infrared (KBr, cm -1): 2969 and 2853 (CH2), 1738 (CO, ester), 1243 and 1156 (C-O-C, ester).

^{1}H NMR (CHCl_{3}, TMS, 300 MHz): \delta 4.62 (singulete, 2H, OCH_{2}CO), 4.24 (triplete, 2H, OCH_{2}), 2.52 (triplete, 2H, CH_{2}COO), 2.03 (quintuplete, 2H, CH_{2}CH_{2}COO) ppm.1 H NMR (CHCl 3, TMS, 300 MHz): δ 4.62 (singlet, 2H, OCH 2 CO), 4.24 (triplet, 2H, OCH 2), 2.52 (triplet, 2H , CH 2 COO), 2.03 (quintuple, 2H, C H 2 CH 2 COO) ppm.

^{13}C NMR (CHCl_{3}, TMS, 300 MHz): \delta 172.00 (CO, butírico), 167.63 (CO, glicólico), 64.15 (OCH_{2}), 60.64
(COOCH_{2}COO), 30.72 (CH_{2}COO), 23.75 (CH_{2}CH_{2}COO) ppm.
13 C NMR (CHCl 3, TMS, 300 MHz): δ 172.00 (CO, butyric), 167.63 (CO, glycolic), 64.15 (OCH 2), 60.64
(COO C H 2 COO), 30.72 (CH 2 COO), 23.75 ( C H 2 CH 2 COO) ppm.

El análisis térmico diferencial de barrido muestra que el polímero presenta una temperatura de fusión cercana a los 110ºC y una temperatura de transición vítrea de -15ºC. El análisis termogravimétrico indica que el polímero puede procesarse desde el estado fundido al estar la temperatura de inicio de descomposición por encima de los 250ºC.Differential thermal scanning analysis shows that the polymer has a near melting temperature at 110 ° C and a glass transition temperature of -15 ° C. He thermogravimetric analysis indicates that the polymer can be processed from the molten state to the start temperature of decomposition above 250 ° C.

3. Preparación de microesferas de poli(4HB-alt-glc) que incluyen el agente activo3. Preparation of poly (4HB- alt -glc) microspheres that include the active agent

Las microesferas del polímero se preparan por el método de evaporación de una mezcla constituida por una fase orgánica y una fase acuosa. 2 g de polímero se disuelven en 45 cm^{3} de diclorometano, añadiéndose la cantidad apropiada del fármaco. La solución resultante se dispersa en 500 cm^{3} de una solución acuosa que contiene 4 g de alcohol polivinílico (grado de hidrólisis 87-89%, peso molecular promedio en peso de 13000-23000 g/mol) y 5 g de cloruro sódico, la adición se efectúa mientras se agita mecánicamente a una velocidad de 1.300 rpm. La mezcla bifásica se mantiene en agitación hasta que todo el diclorometano se evapora. Las microesferas se separan por centrifugación, al igual que tras los sucesivos lavados con agua. Únicamente después de la última etapa de lavado se separa el producto mediante filtración.The polymer microspheres are prepared by the evaporation method of a mixture consisting of a phase Organic and an aqueous phase. 2 g of polymer dissolve in 45 cm 3 of dichloromethane, adding the appropriate amount of drug. The resulting solution is dispersed in 500 cm 3 of a aqueous solution containing 4 g of polyvinyl alcohol (degree of hydrolysis 87-89%, weight average molecular weight of 13000-23000 g / mol) and 5 g of sodium chloride, the addition is done while mechanically stirring at a speed of 1,300 rpm. The biphasic mixture is kept under stirring until All dichloromethane evaporates. The microspheres are separated by centrifugation, as after successive washing with water. Only after the last washing stage is the product by filtration.

El análisis granulométrico realizado mediante tamices con tamaños de poro de 1000, 500, 250, 125, 100, 80 y
45 \mum muestra una curva bimodal con una fracción significativa de microesferas con diámetros comprendidos entre 45 y 80 \mum que se considera la más idónea para su empleo como sistema liberador. La observación mediante microscopia de barrido revela que las partículas presentan una forma esférica y una superficie rugosa.
The granulometric analysis performed using sieves with pore sizes of 1000, 500, 250, 125, 100, 80 and
45 µm shows a bimodal curve with a significant fraction of microspheres with diameters between 45 and 80 µm which is considered the most suitable for use as a releasing system. The observation by scanning microscopy reveals that the particles have a spherical shape and a rough surface.

4. Degradación de poli(4HB-alt-glc)4. Degradation of poly (4HB- alt -glc)

Las microesferas de poli(4HB-alt-glc) se degradan hidrolíticamente en condiciones fisiológicas aportadas por un tampón fosfato de pH 7.4 y una temperatura de 37ºC. De esta forma, tras 10 y 35 días de exposición se observa una caída del peso molecular promedio en peso desde un valor inicial de 20.000 g/mol hasta unos valores finales de 16.700 y 8.900 g/mol, respectivamente. En estas condiciones, la degradación transcurre por tanto a una velocidad moderada.The microspheres of poly (4HB- alt -glc) are hydrolytically degraded under physiological conditions provided by a phosphate buffer of pH 7.4 and a temperature of 37 ° C. Thus, after 10 and 35 days of exposure, a drop in the average molecular weight by weight is observed from an initial value of 20,000 g / mol to final values of 16,700 and 8,900 g / mol, respectively. Under these conditions, degradation takes place at a moderate speed.

El polímero se degrada fácilmente por la acción de enzimas con actividad estearasa como la lipasa de Pseudomonas Cepacia. Se alcanza una pérdida de peso del 10% tras 20 días de exposición en un medio a 37ºC y pH 7.4 que contiene la enzima (0.1 mg/cm^{3}), mientras que el peso molecular se reduce hasta un valor de 10 000 g/mol después de sólo catorce días de exposición.The polymer is easily degraded by the action of enzymes with esterase activity such as Pseudomonas Cepacia lipase. A weight loss of 10% is achieved after 20 days of exposure in a medium at 37 ° C and pH 7.4 containing the enzyme (0.1 mg / cm 3), while the molecular weight is reduced to a value of 10,000 g / mol after only fourteen days of exposure.

5. Liberación de triclosan a partir de microesferas de poli(4HB-alt-glc)5. Triclosan release from poly microspheres (4HB- alt -glc)

La siguiente figura ilustra la cinética de liberación del fármaco triclosan en un medio celular (medio de Eagle modificado por Dulbecco conteniendo un 7.5% (peso/volumen) de bicarbonato sódico y 10% (volumen/volumen) de suero bovino a pH 7.42). Se observa que aproximadamente un 80% de la carga inicial se libera al medio tras unas 50 horas de exposición, tiempo que es insuficiente para producir una degradación hidrolítica acusada del polímero.The following figure illustrates the kinetics of release of the triclosan drug in a cellular medium (medium of Eagle modified by Dulbecco containing 7.5% (weight / volume) of sodium bicarbonate and 10% (volume / volume) of bovine serum at pH 7.42). It is observed that approximately 80% of the initial charge is releases to the environment after about 50 hours of exposure, time that is insufficient to produce a marked hydrolytic degradation of polymer.

Claims (5)

1. Un método para preparar poliésteres biodegradables de secuencia alternante mediante la policondensación térmica de la sal metálica de un cloroácido derivado del ácido 4-clorobutírico y de un hidroxiácido alifático.1. A method of preparing polyesters biodegradable alternating sequence by polycondensation thermal of the metal salt of an acid-derived chloro acid 4-chlorobutyric acid and an aliphatic hydroxy acid. 22 2. Un método para preparar poliésteres biodegradables según la reivindicación número 1, donde el hidroxiácido alifático es lineal y se caracteriza por un número n variable desde 2 hasta 10.2. A method for preparing biodegradable polyesters according to claim number 1, wherein the aliphatic hydroxy acid is linear and is characterized by a variable number n from 2 to 10. 33 3. Un método para preparar poliésteres biodegradables según la reivindicación número 1, donde el hidroxiácido alifático presenta un grupo metilo lateral (R = CH_{3}) y un número n variable desde 2 hasta 4.3. A method for preparing biodegradable polyesters according to claim number 1, wherein the aliphatic hydroxy acid has a lateral methyl group (R = CH 3) and a variable number n from 2 to 4. 44 4. Una matriz dosificadora de fármacos constituida por un poliéster biocompatible con una estructura química donde se alternan unidades de ácido 4-hidroxibutírico y un hidroxiácido, cuya unidad repetitiva corresponde a la formula genérica:4. A drug dosing matrix constituted by a biocompatible polyester with a structure chemistry where acid units alternate 4-hydroxybutyric acid and a hydroxy acid, whose unit repetitive corresponds to the generic formula: 55 donde n varía desde 2 hasta 10, y en donde R puede corresponder a un átomo de hidrógeno o a un grupo metilo.where n varies from 2 to 10, and where R can correspond to a hydrogen atom or a methyl group. 5. Microesferas utilizables como sistemas liberadores de fármacos y constituidas por poliésteres donde alternan unidades de ácido 4-hidroxibutírico y una cualquiera de las siguientes unidades: ácido glicólico, ácido láctico, ácido 3-hidroxibutirico y ácido 6-hidroxihexanoico.5. Microspheres usable as systems drug releasing and consisting of polyesters where alternating units of 4-hydroxybutyric acid and a any of the following units: glycolic acid, acid lactic acid, 3-hydroxybutyric acid and acid 6-hydroxyhexanoic.
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