ES2241639T3 - Terapia de combinacion que usa un compuesto de pentafluorobencensulfonamidas y platino. - Google Patents
Terapia de combinacion que usa un compuesto de pentafluorobencensulfonamidas y platino.Info
- Publication number
- ES2241639T3 ES2241639T3 ES00953755T ES00953755T ES2241639T3 ES 2241639 T3 ES2241639 T3 ES 2241639T3 ES 00953755 T ES00953755 T ES 00953755T ES 00953755 T ES00953755 T ES 00953755T ES 2241639 T3 ES2241639 T3 ES 2241639T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- cisplatin
- treatment
- amount
- coordination complex
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Weting (AREA)
Abstract
Una composición para el tratamiento de trastornos proliferativos, que comprende un complejo de coordinación de platino antineoplásico y un compuesto que tiene la fórmula: **(Fórmulas)** y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Terapia de combinación que usa un compuesto de
pentafluorobencensulfonamidas y platino.
La presente invención se refiere a combinaciones
de pentafluorobencensulfonamidas y cisplatino que son capaces de
inhibir la proliferación celular anormal.
Cáncer es un nombre genérico para una amplia
variedad de neoplasias malignas celulares caracterizadas por
crecimiento no regulado, falta de diferenciación y la capacidad
para invadir tejidos locales y producir metástasis. Estas
neoplasias malignas afectan, con varios grados de prevalencia, a
todos los tejidos y órganos en el cuerpo. Se han desarrollado una
multitud de agentes terapéuticos durante las últimas décadas para el
tratamiento de varios tipos de cáncer. Los agentes anticáncer más
comúnmente usados incluyen: agentes alquilantes de ADN (por ejemplo
ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabolitos (por ejemplo
metotrexato, un antagonista del folato, 5 fluorouracilo, un
antagonista de pirimidina), inhibidores del ensamblaje de
microtúbulos (por ejemplo vincristina, vinblatina, paclitaxel),
intercaladores de ADN (por ejemplo doxorubicina, daunomicina,
cisplatino) y terapia hormonal (por ejemplo tamoxifeno, flutamida).
El fármaco antineoplásico ideal podría matar de forma selectiva
células cancerígenas, con un amplio índice terapéutico relacionado
con su toxicidad contra las células no malignas. Podría también
mantener su eficacia contra las células malignas, aún después de una
exposición prolongada al fármaco. Desafortunadamente, ninguna de las
quimioterapias actuales posee un perfil ideal. Muchas poseen índices
terapéuticos muy limitados y, en prácticamente todas las
situaciones, las células cancerosas expuestas a concentraciones
ligeramente subletales del agente quimioterapéutico desarrollarán
resistencia a tal agente y muy frecuentemente resistencia cruzada a
otros varios agentes antineoplásicos.
El desarrollo de agentes anticancerosos nuevos ha
dado lugar a nuevos regímenes de tratamiento y nuevas combinaciones
que están probando ser más efectivas en la lucha contra esta
enfermedad.
En consecuencia, es un objeto de la presente
invención proveer composiciones que directa o indirectamente son
tóxicas para las células en división activa y son útiles en el
tratamiento del cáncer.
Otro objeto de la presente invención es la
fabricación de un medicamento para matar células en proliferación
activa, tales como células cancerosas, bacterianas o epiteliales y
el tratamiento de todos los tipos de cánceres y condiciones
proliferativas en general. Otro objeto es la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de otras condiciones médicas
caracterizadas por la presencia de células en rápida proliferación,
tal como soriasis y otros trastornos de la piel.
Objetos adicionales, características y ventajas
serán obvias para aquellos expertos en la técnica a partir de las
siguientes descripción y reivindicaciones.
De acuerdo con la presente invención se provee
una composición para el tratamiento de trastornos proliferativos,
que comprende un complejo de coordinación de platino antineoplásico
y un compuesto que tiene la fórmula:
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
La figura 1 es un gráfico que ilustra los efectos
sinérgicos del Compuesto 1 con cisplatino en el tratamiento de
xenoinjertos de tumor mamario humano MX-1 en ratón
atímico, usando dosis subóptimas de cada uno de los agentes.
La Figura 2 es un gráfico que ilustra los efectos
sinérgicos del Compuesto 2 con cisplatino en el tratamiento de
xenoinjertos de tumor mamario humano MX-1 en ratón
atímico, usando dosis subóptimas de cada uno de los agentes.
La Figura 3 es un gráfico que ilustra la falta
de actividad sinérgica entre 5 fluorouracilo y el Compuesto 2
contra el tumor mamario humano MX-1 en ratón
atímico.
La Figura 4 es un gráfico que ilustra la falta
de actividad sinérgica entre adriamicina y el Compuesto 2 contra el
tumor mamario humano MX-1 en ratón atímico.
La Figura 5 provee las estructuras del Compuesto
1, Compuesto 2 y Compuesto 3.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" quiere significar que incluye sales de los compuestos
activos las que son preparadas con ácidos o bases relativamente no
tóxicos, dependiendo del sustituyente particular encontrado en los
compuestos descritos en este documento. Cuando los compuestos de la
presente invención contienen funcionalidad relativamente ácida, se
pueden obtener sales de adición de base poniendo en contacto la
forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la
base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos
de sales de adición de base aceptables farmacéuticamente incluyen
sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánicas o de
magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente
invención contienen funcionalidad relativamente básica, se pueden
obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma
neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido
deseado, ya sea puro o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de
sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente incluyen
aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrógeno
carbónico, fosfórico, monohidrógeno fosfórico, dihidrógeno
fosfórico, sulfúrico, monohidrógeno sulfúrico, iodhídrico o
fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos
orgánicos relativamente no tóxicos como los ácidos acético,
propiónico, isobutírico, oxálico, maléico, malónico, benzóico,
succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencensulfónico,
p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico,
metansulfónico y similares. También están incluidas las sales de
aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos
orgánicos como el glucurónico o galacturónico y similares (ver, por
ejemplo, Berge, S. M. y col., "Pharmaceutical Salts", Journal
of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos
compuestos específicos de la presente invención contienen ambas
funcionalidades, ácida y básica lo que permite a los compuestos ser
convertidos en sales de adición de ácido o de base.
Las formas neutras de los compuestos pueden ser
regeneradas poniendo en contacto la sal con una base o ácido y
aislando el compuesto original en la manera convencional. La forma
original del compuesto difiere de las variadas formas de sal en
ciertas propiedades físicas, tal como la solubilidad en solventes
polares, pero aparte de eso las sales son equivalente a la forma
original del compuesto para los objetos de la presente
invención.
Además de las formas de sal, la presente
invención provee compuestos en forma de profármaco. Son profármacos
de los compuestos descritos en este documento aquellos compuestos
que bajo condiciones fisiológicas sufren cambios químicos que
proveen los compuestos de la presente invención. Además, los
profármacos pueden ser convertidos en los compuestos de la presente
invención por medio de procedimientos químicos o bioquímicos ex
vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden ser convertidos
lentamente en los compuestos de la presente invención cuando son
colocados en un reservorio en forma de parche transdérmico con una
enzima o agente químico adecuado.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden existir ya sea en formas no solvatadas como en formas
solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas
solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y desean ser
abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos
compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples
formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas
son equivalentes para los usos contemplados por la presente
invención y desean ser incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
Ciertos compuestos de la presente invención
poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o doble
enlaces; tanto los racematos, diasteroisómeros, isómeros geométricos
como isómeros individuales son incluidos dentro del alcance de la
presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
también contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en
uno o más de los átomos que constituyes tales compuestos. Por
ejemplo, los compuestos pueden ser marcados radiactivamente con
isótopos radiactivos, tal como por ejemplo tritio (H^{3}), iodo
125 (I^{125}) o carbono 14 (C^{14}).Todas las variaciones
isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean o no
radiactivos, desean ser incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
Recientemente se han descrito un número de
arilsulfonamidas para el tratamiento de trastornos y condiciones que
surgen de la proliferación anormal de las células y de niveles
elevados de colesterol en plasma. Ver, por ejemplo, las
publicaciones PCT WO 97/30677, WO 98/05315 y WO 99/10320. Son
representativos de esta nueva clase de agentes anticáncer las
pentafluorobencensulfonamidas descritas en el documento WO
98/05315. Se cree que estos agentes ejercen su efecto por la unión
a \beta-tubulina y evitando el ensamblaje de los
microtúbulos. Ver, (publicación de actividad de compuesto T).
Han sido descritas aún otras
pentafluorobencensulfonamidas en solicitudes en tramitación Ser. Nº
60/090.681 presentada el 25 de Junio, 1998 y 09/336.062 presentada
el 18 de Junio, 1999; Ser. Nº 60/093.570 presentada el 20 de Julio,
1998 y 09/353.976 presentada el 15 de Julio, 1999; y Ser. Nº
60/100.888 presentada el 23 de Septiembre, 1998.
Se encuentran en progreso ensayos clínicos para
evaluar la clase de compuestos pentafluorobencensulfonamida para el
tratamiento del cáncer.
El cisplatino
(cis-diamindicloroplatino (II)) es un complejo de
coordinación identificado por primera vez en 1965 como un agente
citotóxico. Tiene una amplia actividad como agente anitineoplásico y
es especialmente útil en el tratamiento de malignidades epiteliales.
Otros complejos de coordinación de platino que han sido evaluados en
ensayos clínicos incluyen carboplatino, tetraplatino, ormiplatino,
iproplatino y oxaliplatino (véase Kelland, Crit. Rev. Oncol.
Hematol., 15:191-219 (1993)).
Actualmente han sido evaluadas combinaciones de
cisplatino y un derivado de pentafluorobencensulfonamida contra
xenoinjertos de tumores en ratones y, sorprendentemente, se ha
encontrado que proveen niveles sinérgicos de actividad.
En un aspecto, la presente invención provee
composiciones que comprenden un complejo de coordinación de platino
antineoplásico y un compuesto que tiene la fórmula:
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
Las composiciones de la presente invención
comprenden además un complejo de coordinación de platino
antineoplásico. Ejemplos de tales complejos incluyen cisplatino,
carboplatino, tetraplatino, ormiplatino, iproplatino, oxaliplatino y
similares. De preferencia, el complejo de coordinación de platino
será cisplatino o carboplatino, de más preferencia cisplatino.
La presente invención provee, en otro aspecto, la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
proliferativos. En una forma de realización, el tratamiento es
llevado a cabo usando una composición que comprende cada uno de los
dos agentes descritos anteriormente. En otra forma de realización,
el tratamiento comprende la administración separada de un complejo
de coordinación de platino antineoplásico y una
pentafluorobencensulfonamida de fórmula I.
En esta forma de realización de la invención, se
administra una composición de dos agentes (descritos anteriormente)
a un paciente que necesita el tratamiento. La cantidad de cada
agente será usualmente menor que la cantidad que produce un efecto
terapéutico si se la administra como agente único. El procedimiento
preciso de administración dependerá del paciente y del juicio del
médico, pero será de preferencia por vía endovenosa.
En esta forma de realización de la invención, se
describen protocolos convencionales para la administración de
cisplatino (como representativo de un complejo de coordinación de
platino antineoplásico) y compuesto 1 (como representativo de los
compuestos de fórmula I). Un experto en la técnica entenderá que
pueden hacerse varios cambios por el médico, dependiendo de los
agentes seleccionados en particular y las vías y tiempos de
administración.
El cisplatino es de preferencia administrado con
una única infusión endovenosa en el día 1 del período de
administración del compuesto 1 aproximadamente 4 horas después de la
administración del primer día del compuesto 1. Para mantener
suficiente hidratación, se administran antes y después de la
infusión de cisplatino 1 litro de solución salina normal con 20
meq/l de KCl y 1 g de sulfato de magnesio, a una velocidad de
aproximadamente 250 ml/h. La cantidad de cisplatino en la infusión
es de preferencia desde 25 hasta 300 mg por metro cuadrado de
superficie corporal del paciente, de más preferencia desde 50 hasta
150 mg/m^{2} y de mayor preferencia desde 75 hasta 100 mg/m^{2}.
Pueden ser administrados fluidos adicionales para mantener una
diuresis adecuada. El cisplatino es administrado de preferencia con
500 ml de solución salina normal que contienen 12,5 g de manitol
durante un período de 1 hora. Alternativamente, la dosis de
cisplatino indicada en el párrafo anterior podría ser administrada
durante un período de 2 a 5 días. Hasta 100 mg/día/m^{2} de área
corporal del paciente podrían ser administrados diariamente durante
5 días consecutivos.
Después de un período de aproximadamente 28 a 42
días, de preferencia 28 días, desde el primer día del período de
administración del compuesto 1, puede llevarse a cabo otro ciclo de
administración, con el compuesto 1 siendo administrado en el día uno
y en cada día subsecuente del período de administración y el
cisplatino siendo administrado en el día uno, o de menos preferencia
durante un período de 2 a 5 días. Por ejemplo, para un período de
administración del compuesto 1 de 5 días, un período de
administración de cisplatino de un día, y un tratamiento cíclico de
28 días, el tratamiento tendrá lugar durante 5 días (tratamiento
del compuesto 1 en los días 1 hasta 5 y tratamiento de cisplatino
en el día 1), seguido por 28 - 5 = 23 días durante los cuales
ningún tratamiento es administrado, seguido por 5 días más de
tratamiento como inicio del segundo ciclo.
Los ciclos de tratamiento pueden ser continuados
hasta que se alcance una respuesta clínica o hasta que se presenten
efectos secundarios intolerables. Las dosificaciones de compuesto 1
y/o cisplatino pueden ser aumentadas con cada nuevo ciclo de
tratamiento, siempre que no aparezcan efectos secundarios
intolerables. Las dosificaciones pueden ser también disminuidas, si
aparecen efectos secundarios intolerables. Actualmente es de
preferencia ajustar la dosificación del compuesto 1 mientras se
mantiene constante la dosificación de cisplatino.
Efectos secundarios comunes pero tolerables del
cisplatino son las náuseas y los vómitos. Esto puede ser aliviado
con la administración de un anti emético (por ej., Ondansetron,
Granisetron, Decadron, Haldol, Benadryl, Ativan y similares).
Por supuesto, son contempladas otras formas de
administración de ambos ingredientes activos, siempre que estén
disponibles, tales como vaporizador nasal, por vía transdérmica,
supositorios, mediante formas de dosificación de liberación
sostenida, por inyección intravenosa, etc. Cualquier forma de
administración hará su efecto siempre que las dosificaciones
apropiadas sean administradas sin destruir el ingrediente
activo.
La eficacia del tratamiento puede ser determinada
por medio de ensayos clínicos controlados. Pueden incluirse en el
estudio pacientes con cáncer que tengan tumores medibles o
evaluables. Un tumor medible es uno que puede ser medido en al menos
2 dimensiones tal como un tumor de pulmón ventilado, un nódulo de
piel o un nódulo linfático superficial. Un tumor evaluable es uno
que puede ser medido en una dimensión tal como un tumor pulmonar que
no está completamente rodeado por pulmón ventilado o una masa de
tejido suave o una masa abdominal palpable que pueden ser medidas en
una dimensión. Los marcadores tumorales que han demostrado alta
correlación con la extensión de la enfermedad deben ser también
considerados para proveer una enfermedad evaluable, tal como PSA
para cáncer prostático, CA-125 para cáncer de
ovario, CA-15-3 para cáncer de mama,
etc.
El tumor deberá ser medido o evaluado antes y
después del tratamiento por cualquier medio que provea la medición
más precisa, tal como tomografía computada (CT scan), resonancia
magnética (MRI scan), Ultrasonografía, etc. Nuevos tumores o la
falta de los mismo en campos previamente irradiados pueden también
ser usados para evaluar la respuesta anti tumoral. El criterio para
evaluar la respuesta será similar a aquel del WHO Handbook of
Reporting Results of Cancer Treatment, WHO Offset Publication 1979,
49, Organización Mundial de la Salud, Ginebra. Los siguientes
resultados son definidos para tumores medibles uni y bi
dimensionalmente.
Respuesta Completa: desaparición completa de toda
enfermedad maligna detectable clínicamente determinada por dos
observaciones separadas por no menos de cuatro semanas.
Respuesta Parcial: (a) para tumores medibles
bidimensionalmente, una disminución de al menos 50% en la suma de
los productos de los diámetros perpendiculares mayores de todos los
tumores medibles como está determinado por dos observaciones
separadas por no menos de cuatro semanas. (b) para tumores medibles
unidimensionalmente, una disminución de al menos 50% en la suma de
los diámetros mayores de todos los tumores como están determinados
por dos observaciones separadas por no menos de cuatro semanas. En
casos en los que el paciente tiene múltiples tumores, no es
necesaria la regresión de todos los tumores para alcanzar una
respuesta parcial como está definida en este documento, pero ningún
tumor debería haber progresado y ningún nuevo tumor debería haber
aparecido.
Enfermedad Estable: (a) para tumores medibles
bidimensionalmente, menos de un 50% de disminución hasta menos de un
25% de aumento en la suma de los productos de los diámetros
perpendiculares mayores de todos los tumores medibles. (b) para
tumores medibles unidimensionalmente, menos de un 50% de
disminución hasta menos de un 25% de aumento en la suma de los
diámetros de todos los tumores. Para (a) y (b) no deberían aparecer
tumores.
Sin Respuesta Clínica: es decir enfermedad
progresiva definida como un incremento de más de un 50% en el
producto de los diámetros perpendiculares mayores para al menos un
tumor medible bidimensionalmente, o un aumento de más de un 25% en
dimensión medible de al menos un tumor medible
unidimensionalmente.
Por supuesto, la eliminación o el alivio de otros
signos conocidos o síntomas de cáncer, especialmente aquellos
indicados previamente pueden también ser usados para evaluar la
eficacia de esta invención.
Los cánceres deberían ser evaluados, es decir
medidos los tumores, etc., no más de 14 días antes del inicio del
tratamiento. Estos cánceres deberían ser reevaluados aproximadamente
28 días después del día 1 de administración de la primera dosis de
compuesto 1 y cisplatino. Veintiocho días después de esta
administración inicial otro periodo de administración puede llevarse
a cabo, y las evaluaciones realizadas 28 días después del inicio
del segundo ciclo. Los ciclos de tratamiento pueden ser continuados
hasta obtener una respuesta clínica o hasta la aparición de una
toxicidad inaceptable.
Otro aspecto de esta invención es el tratamiento
de cáncer con efectos secundarios reducidos normalmente asociados
con cisplatino. Este objetivo puede ser alcanzado mediante la
administración de dosis menores de los dos ingredientes activos o
por una menor duración de la dosificación a través del efecto
sinérgico de la combinación.
El efecto secundario más común del cisplatino es
la nefrotoxicidad. La toxicidad limitada por la dosis podría causar
una creatinina sérica de más de 2,2 mg/dl persistiendo durante más
de 2 semanas desde el momento de la dosificación.
Este ejemplo ilustra el sinergismo observado
entre cisplatino y
2-fluoro-1-metoxi-4-(pentafluorofenilsulfonamido)benceno,
sal sódica contra xenoinjertos de tumor mamario humano
MX-1 en ratones atímicos.
El
2-fluoro-1-metoxi-4-(pentafluorofenilsulfonamido)benceno,
sal sódica (Compuesto 1) previene la polimerización de tubulina por
unión covalente a \beta-tubulina e inhibe el
crecimiento y potencial clonogénico de varias líneas celulares
tumorales en cultivo. Su actividad no es afectada por el fenotipo
de resistencia a multifármacos (MDR). Se ha visto que una dosis de
30 mg/kg/h del compuesto 1 administrado por vía intravenosa durante
4 horas es muy eficaz para inhibir el crecimiento de xenoinjertos de
tumor mamario humano MX-1 en ratones atímicos. El
cisplatino fue también muy eficaz contra este tumor. La eficacia de
ambos agentes fue acompañada por pérdida de peso corporal.
La administración de dosis sub óptimas de 3 mg/kg
de cisplatino por vía intravenosa en bolo o 15 mg/kg/h del compuesto
1 por vía intravenosa durante 4 horas fue comparada con la eficacia
de la coadministración contra los tumores MX-1. La
administración combinada del compuesto 1 y cisplatino dio como
resultado un incremento significativo de la eficacia comparado con
la administración de cualquier compuesto administrado solo (ver
Figura 1). Esta coadministración de dosis sub óptimas dio como
resultado una pérdida mucho menor de peso y una menor mortalidad que
aquella observada cuando estos compuestos eran administrados solos
en dosis eficaces. Estos hallazgos muestran que la adminstración de
una combinación de dosis sub óptimas de compuesto 1 y cisplatino da
como resultado una inhibición sinérgica del crecimiento del tumor
con menor toxicidad de fármaco.
Se obtuvieron similares resultados para
N-1-metoxi-4-(pentafluorofenilsulfamido)benceno
urea (Compuesto 2, ver Figura 2). Las combinaciones de compuesto 2
con 5-fluorouracilo (Figura 3) o con adriamicina
(Figura 4) no producen resultados similares.
Claims (13)
1. Una composición para el tratamiento de
trastornos proliferativos, que comprende un complejo de coordinación
de platino antineoplásico y un compuesto que tiene la fórmula:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho complejo de coordinación de
platino antineoplásico es seleccionado del grupo constituido por
cisplatino, carboplatino, tetraplatino, ormiplatino, iproplatino y
oxaliplatino.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que dicho complejo de coordinación de
platino antineoplásico es cisplatino.
4. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que dicho compuesto es
5. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que dicho compuesto es
6. El uso de una composición de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de un trastorno proliferativo, que comprende la
administración de una cantidad eficaz de la composición a un sujeto
que necesita tal tratamiento.
7. El uso de una composición que comprende:
- (i)
- una primera cantidad de un complejo de coordinación de platino antineoplásico; y
- (ii)
- una segunda cantidad de un compuesto de fórmula:
y sus sales farmacéuticamente
aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de un trastorno
proliferativo;
en el que dicha primera cantidad y dicha segunda
cantidad, en combinación, son eficaces para tratar dicho trastorno
proliferativo.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que dicho complejo de coordinación de platino antineoplásico es
seleccionado del grupo constituido por cisplatino, carboplatino,
tetraplatino, ormiplatino, iproplatino y oxaliplatino.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que dicho complejo de coordinación de platino antineoplásico es
seleccionado del grupo constituido por cisplatino, carboplatino,
tetraplatino, ormiplatino, iproplatino y oxaliplatino; y dicho
compuesto es
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que dicho complejo de coordinación de platino antineoplásico es
seleccionado del grupo constituido por cisplatino, carboplatino,
tetraplatino, ormiplatino, iproplatino y oxaliplatino; y dicho
compuesto es
11. El uso con una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 10, en el en el que dicha primera cantidad y
dicha segunda cantidad son administradas secuencialmente.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el que dicha segunda cantidad es administrada previamente a
dicha primera cantidad.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
en el que dicha primera cantidad es administrada previamente a
dicha segunda cantidad.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14643699P | 1999-07-29 | 1999-07-29 | |
| US146436P | 1999-07-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2241639T3 true ES2241639T3 (es) | 2005-11-01 |
Family
ID=22517356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00953755T Expired - Lifetime ES2241639T3 (es) | 1999-07-29 | 2000-07-27 | Terapia de combinacion que usa un compuesto de pentafluorobencensulfonamidas y platino. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6355628B1 (es) |
| EP (1) | EP1206256B8 (es) |
| JP (1) | JP2003505513A (es) |
| KR (1) | KR100685059B1 (es) |
| CN (1) | CN1181819C (es) |
| AT (1) | ATE294574T1 (es) |
| AU (1) | AU775305B2 (es) |
| CA (1) | CA2380078C (es) |
| DE (1) | DE60019937T2 (es) |
| DK (1) | DK1206256T3 (es) |
| ES (1) | ES2241639T3 (es) |
| IL (2) | IL147890A0 (es) |
| PT (1) | PT1206256E (es) |
| RU (1) | RU2268054C2 (es) |
| WO (1) | WO2001008693A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200200889B (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ331941A (en) * | 1996-02-22 | 2000-04-28 | Tularik Inc | Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs and use in regulation of LDL receptor synthesis |
| BR9710737A (pt) * | 1996-07-19 | 2000-01-11 | Tularik Inc | Pentafluorobenzenosulfonamidas e análogos. |
| PL198394B1 (pl) * | 1998-09-23 | 2008-06-30 | Amgen Inc | Związki pochodne arylosulfonoanilidomocznika, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
| US20050250854A1 (en) * | 2000-11-03 | 2005-11-10 | Amgen Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
| WO2002039958A2 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-23 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
| FR2834641B1 (fr) * | 2002-01-14 | 2005-04-22 | Ct Regional De Lutte Contre Le | Protection de la neurotoxicite de l'oxaliplatine par administration de calcium et de magnesium |
| WO2005051303A2 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Lixin Zhang | Screening for synergistic compounds |
| US10238831B2 (en) | 2013-09-08 | 2019-03-26 | Qool Therapeutics, Inc. | Temperature measurement and feedback for therapeutic hypothermia |
| CN107530187B (zh) | 2015-02-23 | 2020-06-30 | 库尔诊疗公司 | 用于冷冻颗粒的气管内递送的系统 |
| EP3676255A1 (en) | 2017-08-29 | 2020-07-08 | Rutgers, The State University University Of New Jersey | Therapeutic indazoles |
| EP3684754A4 (en) * | 2017-09-21 | 2021-06-02 | Dalriada Therapeutics Inc. | PENTAFLUOROPHENYL SULFONAMIDE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND ASSOCIATED USES |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1955207A (en) | 1931-09-16 | 1934-04-17 | Ig Farbenindustrie Ag | Mothproofing agent |
| US2402623A (en) | 1943-06-24 | 1946-06-25 | Rohm & Haas | Nu-nitroaryl haloarylsulphonamides |
| CH362688A (de) | 1957-09-10 | 1962-06-30 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Arylsulfonarylamiden |
| GB1242057A (en) | 1968-07-04 | 1971-08-11 | Ici Ltd | Derivatives of 4-hydroxytetrafluoropyridine and the use thereof as plant growth regulators |
| NL174644C (nl) | 1970-04-13 | 1984-07-16 | Minnesota Mining & Mfg | Werkwijze ter bereiding van een herbicide verbinding; tevens werkwijze voor de bereiding van een preparaat met herbicide werking. |
| DE3623184A1 (de) | 1986-07-10 | 1988-01-14 | Kali Chemie Ag | Verfahren zur herstellung von n-fluorsulfonamiden |
| US4883914A (en) | 1987-08-17 | 1989-11-28 | American Cyanamid Company | Benzenesulfonyl carboxamide compounds useful as herbicidal agents |
| DE3804990A1 (de) | 1988-02-18 | 1989-08-31 | Basf Ag | Herbizid wirksame, heterocyclisch substituierte sulfonamide |
| FR2645537B1 (fr) | 1989-04-05 | 1994-03-04 | Fabre Medicament Pierre | Nouveaux sulfonamides derives d'acides benzocycliques ou benzoheterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2665440B1 (fr) | 1990-07-31 | 1994-02-04 | Lipha | Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| US5189211A (en) | 1990-08-01 | 1993-02-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonamide derivatives |
| ATE167473T1 (de) | 1990-08-20 | 1998-07-15 | Eisai Co Ltd | Sulfonamid-derivate |
| WO1996040629A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell proliferative disorders or cell differentiation disorders |
| NZ331941A (en) | 1996-02-22 | 2000-04-28 | Tularik Inc | Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs and use in regulation of LDL receptor synthesis |
| BR9710737A (pt) * | 1996-07-19 | 2000-01-11 | Tularik Inc | Pentafluorobenzenosulfonamidas e análogos. |
| IL128568A0 (en) * | 1996-10-15 | 2000-01-31 | Searle & Co | Use of cyclooxygenase-2 inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of neoplasia |
| CZ176899A3 (cs) * | 1996-11-19 | 1999-10-13 | G. D. Searle & Co. | Použití inhibitorů cyklooxygenázy-2 jako antiangiogenních látek |
| US5773236A (en) | 1997-04-25 | 1998-06-30 | Molecule Probes, Inc. | Assay for glutathiane transferase using polyhaloaryl-substituted reporter molecules |
| WO1999067258A1 (en) * | 1998-06-25 | 1999-12-29 | Tularik Inc. | Arylsulfonanilide phosphates |
| PL198394B1 (pl) * | 1998-09-23 | 2008-06-30 | Amgen Inc | Związki pochodne arylosulfonoanilidomocznika, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
| US6433187B1 (en) * | 1998-12-17 | 2002-08-13 | Tularik Inc. | Certain polycyclic compounds useful as tubulin-binding agents |
| CO5170498A1 (es) * | 1999-05-28 | 2002-06-27 | Abbott Lab | Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular |
-
2000
- 2000-07-27 RU RU2002105374/15A patent/RU2268054C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 IL IL14789000A patent/IL147890A0/xx active IP Right Grant
- 2000-07-27 AU AU66152/00A patent/AU775305B2/en not_active Ceased
- 2000-07-27 DK DK00953755T patent/DK1206256T3/da active
- 2000-07-27 CA CA002380078A patent/CA2380078C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-27 AT AT00953755T patent/ATE294574T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 DE DE60019937T patent/DE60019937T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-27 JP JP2001513423A patent/JP2003505513A/ja active Pending
- 2000-07-27 PT PT00953755T patent/PT1206256E/pt unknown
- 2000-07-27 KR KR1020027001254A patent/KR100685059B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 EP EP00953755A patent/EP1206256B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 WO PCT/US2000/020763 patent/WO2001008693A2/en active IP Right Grant
- 2000-07-27 CN CNB00810977XA patent/CN1181819C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-27 ES ES00953755T patent/ES2241639T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 US US09/627,041 patent/US6355628B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-29 IL IL147890A patent/IL147890A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-31 ZA ZA200200889A patent/ZA200200889B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL147890A (en) | 2007-07-04 |
| AU6615200A (en) | 2001-02-19 |
| EP1206256A2 (en) | 2002-05-22 |
| CN1181819C (zh) | 2004-12-29 |
| RU2002105374A (ru) | 2004-01-10 |
| CA2380078C (en) | 2008-05-06 |
| CA2380078A1 (en) | 2001-02-08 |
| CN1367690A (zh) | 2002-09-04 |
| IL147890A0 (en) | 2002-08-14 |
| ATE294574T1 (de) | 2005-05-15 |
| RU2268054C2 (ru) | 2006-01-20 |
| KR20020050225A (ko) | 2002-06-26 |
| AU775305B2 (en) | 2004-07-29 |
| EP1206256B1 (en) | 2005-05-04 |
| US6355628B1 (en) | 2002-03-12 |
| WO2001008693A2 (en) | 2001-02-08 |
| ZA200200889B (en) | 2003-03-26 |
| WO2001008693A3 (en) | 2001-05-25 |
| JP2003505513A (ja) | 2003-02-12 |
| PT1206256E (pt) | 2005-09-30 |
| EP1206256B8 (en) | 2005-06-29 |
| DK1206256T3 (da) | 2005-08-15 |
| DE60019937T2 (de) | 2006-05-04 |
| KR100685059B1 (ko) | 2007-02-22 |
| DE60019937D1 (de) | 2005-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2719052T3 (es) | Terapia de combinación con un antibiótico antitumoral | |
| ES2221874T3 (es) | Uso de paclitaxel estabilizado con albumina para preparar un farmaco para el tratamiento de tumores solidos y el farmaco asi obtenido. | |
| RU2429838C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| TWI386214B (zh) | 包含亞砷酸、其鈉鹽及其衍生物之用於泌尿生殖器癌及其轉移之治療的醫藥組合物 | |
| ES2241639T3 (es) | Terapia de combinacion que usa un compuesto de pentafluorobencensulfonamidas y platino. | |
| ES2236199T3 (es) | Terapias de combinacion con actividad de deterioro vascular. | |
| JP4128872B2 (ja) | 癌治療法 | |
| US20020110601A1 (en) | Antineoplastic platinum therapeutic method and composition | |
| AU2002246080A1 (en) | Method for Cancer Therapy | |
| Niitcmi et al. | Cisplatin/Carboplatin Therapy in l\lon-Small Cell Lung Cancer | |
| South-East European Oncology Group (SEEOG) et al. | Phase II study of 4′-epi-doxorubicin in patients with untreated, extensive small cell lung cancer | |
| PT858341E (pt) | Terapeutica de combinacao para cancro avancado compreendendo temozolomida e cisplatina | |
| KR20060036058A (ko) | 결장직장암의 치료를 위한 혈관 손상 활성을 갖는 5ｆｕ,ｃｐｔ-11 또는 5-ｆｕ 및 ｃｐｔ-11과 함께 ｚｄ6126을포함하는 조성물 | |
| RU2284818C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| RU2268729C2 (ru) | Комбинированные терапии с использованием активности, повреждающей сосуды | |
| Lange et al. | Concurrent Chemo-Radiotherapy in Oat Cell Lung Cancer | |
| TW201313225A (zh) | 與放射線治療關聯之包含奧瑞布林（ｏｍｂｒａｂｕｌｉｎ）及順鉑（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）之抗腫瘤組合 | |
| Mittelman | Phase II Study of Melphalan in Colorectal Carcinoma ¹ |