ES2237760T3

ES2237760T3 - Procedimiento de fabricacion de una membrana semipermeable de fibras huecas de polisulfona.

Info

Publication number: ES2237760T3
Application number: ES96304796T
Authority: ES
Inventors: Masaaki Shimagaki; Fumiaki Fukui; Takeshi Sonoda; Koji Sugita
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1995-06-30
Filing date: 1996-06-28
Publication date: 2005-08-01
Anticipated expiration: 2016-06-28
Also published as: DE69634352D1; KR100432463B1; CN1158273A; CA2180222A1; KR100432464B1; KR970000318A; US6103117A; ATE289219T1; US5938929A; EP0750938A1; CN1125669C; TW474835B; CA2180222C; EP0750938B1; DE69634352T2

Abstract

LAS MEMBRANAS DE FIBRA HUECA RESPECTIVAS APROPIADAS PARA USAR EN LA ELIMINACION DE CONTAMINANTES NO DESEADOS DE LA SANGRE, EN PARTICULAR EN UN RIÑON ARTIFICIAL, TIENEN: (1) AREA POR MEMBRANA DE 1.6 M{SUP,2}, UN ESPACIO IN VITRO PARA UREA Y FOSFORO RESPECTIVAMENTE DE (MAYOR O IGUAL) 195, Y (MAYOR O IGUAL) 180, ML/MIN, UN ESPACIO {BE}{SUB,2}-MICROGLOBULINA DE (MAYOR O IGUAL) 44 ML/MIN Y PERMEABILIDAD DE ALBUMINA DE (MENOR O IGUAL) 0,5%; (2) UNA PERMEABILIDAD DE ALBUMINA DE (MENOR O IGUAL) 1,5% Y UN COEFICIENTE TOTAL DE MASA TRANSFERIBLE DE K{SUB,O} (MAYOR O IGUAL) 0,0012 CM/MIN; Y (3) UN DIALIZANTE DE VITAMINA B{SUB,12} DE (MAYOR O IGUAL) 135 ML/MIN Y UNA PERMEABILIDAD DE ALBUMINA DE (MENOR O IGUAL) 3%. LAS MEMBRANAS PUEDEN SER PREPARADAS MEDIANTE GIRO DE FIBRA HUECA DE UNA SOLUCION DE GIRO QUE CONTIENE UNA POLISULFONA, UN POLIMERO HIDROFILO , UN DISOLVENTE Y AGUA, TENIENDO LA SOLUCION DE GIRO UNA VISCOSIDAD X A 30 (GRADOS) C DE 25-130 DE EQUILIBRIO Y UNA CANTIDAD Y% DE AGUA DADO POR: -0,01X+ 1,45 (MENOR O IGUAL) -0,01X + 2,25 LAS MEMBRANAS PUEDEN SER INCORPORADAS A UN MODULO HEMODIALIZADOR POR UN METODO EN EL QUE SON PREIMPREGNADAS CON UN AGENTE HUMECTANTE, Y A PARTIR DE ENTONCES GUARDADAS SEPARADAMENTE LA UNA DE LA OTRA POR ESPACIADORES Y ENTONCES INSERTADAS EN EL MODULO.

Description

Procedimiento de fabricación de una membrana semipermeable de fibras huecas de polisulfona.

Esta invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de una membrana semipermeable de fibra hueca y a un dializador, especialmente un hemodializador que contiene una membrana semipermeable.

Como material de la membrana usada en los dializadores, convencionalmente se usan diferentes compuestos poliméricos tales como acetato de celulosa, poliacrilo-nitrilo, poli(metil)metacrilato y poliamida. Por otro lado, la resina de polisulfona se usó inicialmente como material plástico para ingeniería. Sin embargo, teniendo en cuenta sus singulares características de estabilidad al calor, resistencia a los ácidos y a los álcalis y su bioadaptabilidad, se ha convertido en un material de membrana semipermeable. En general, muchas de dichas membranas que comprenden materiales poliméricos son deficientes en cuanto a la afinidad con la sangre debido a sus superficies hidrofóbicas y no se pueden usar directamente para el tratamiento de la sangre. Por tanto, se han inventado procedimientos para su conversión en adecuados para el uso en un dializador, principalmente mediante incorporación en las membranas de un polímero hidrofílico o sales inorgánicas como material formador de poros, posterior eliminación del mismo por disolución para dar lugar a la formación de poros y, al mismo tiempo, modificar hidrofílicamente la superficie del polímero. Entre los dializadores actualmente usados que se pueden obtener comercialmente (tres de los cuales, de ahora en adelante, los denominaremos como "Membrana A de la Compañía A", "Membrana B de la Compañía B" y "Membrana C de la Compañía C") para el tratamiento en la purificación de la sangre, es decir, para la diálisis de la sangre, filtración y diálisis de la sangre y filtración de la sangre, aquellos que intentan mantener la permeabilidad de la albúmina a un nivel bajo, por debajo del 0,5%, no proporcionan los efectos de C_{urea} \geq 195, C_{fósforo} \geq 180 y C_{\beta2-MG} \geq 44 ml/min, tal como se explica con más detalle más adelante. Aunque los del sistema de celulosa representados por triacetato de celulosa (p.e., la Membrana A de la Compañía A), generalmente presentan un alto nivel de eliminación de la urea de bajo peso molecular, muestran una pobre eliminación de la \beta_{2}-microglobulina (de ahora en adelante \beta_{2}-MG). Para la Membrana A de la Compañía A, para una superficie de membrana de 1,6 m^{2}, la eliminación de urea in vitro es de 195 ml/min o superior, la eliminación de fosfórico es de 180 ml/min, la permeabilidad a la albúmina es de 0,5% o inferior, pero la eliminación por área de membrana de 1,8 m^{2}, de \beta_{2}-MG es solamente de unos 23 ml/min. Por otro lado, aunque los dializadores de polisulfona (Membrana B de la Compañía B y Membrana C de la Compañía C) tienen una gran capacidad de eliminación de la \beta_{2}-MG, tienen una eliminación in vitro de urea, por área de membrana de 1,6 m^{2}, de solamente 192 ml/min o inferior y para el fosfórico es tan baja como 177 ml/min. De los dializadores que pretenden mantener la permeabilidad a la albúmina a un nivel de menos de 1,5%, no hay ninguna que tenga un Ko (coeficiente general de transferencia de masa), cuando se mide en un ensayo de difusión con dextrano que tiene un peso molecular de 10000, y con lecturas tomadas después de 1 hora de circulación de suero bovino, que exceda de 0,0012 cm/min. Tal como se ha expuesto anteriormente, los dializadores del sistema de celulosa representados por triacetato de celulosa (tal como la Membrana A de la Compañía A) generalmente presenta una gran eliminación de urea (de relativamente bajo peso molecular) y además, por 1,6 m^{2} de área de membrana, la permeabilidad de la albúmina in vitro es de 0,5% o inferior. Sin embargo, el valor de Ko, cuando se somete al anteriormente mencionado ensayo de difusión de dextrano, es tan sólo de aproximadamente 0,0002 cm/min. Los dializadores de polisulfona presentan una gran eficiencia en la eliminación de la \beta_{2}-MG, pero en el anteriormente mencionado ensayo de difusión de dextrano, el valor de Ko es aproximadamente 0,001 cm/min (Membrana B de la Compañía B) o 0,0005 cm/min (Membrana C de la Compañía C). Refiriéndonos ahora más particularmente a las membranas de polisulfona descritas en la literatura de patentes, muchas de éstas describen dializadores que permiten una permeabilidad a la albúmina de menos del 3%. Sin embargo, de entre estos dializadores, no se conocen aquellos que presenten una dialización de la vitamina B1 (D_{B1}) de \geq 135 ml/min o superior o una dialización de urea (D_{urea}) de \geq 191 ml/min o superior por 1,3 m^{2} de área en un módulo o un 60% o más de eliminación de \beta_{2}-microglobulina en uso clínico bajo el modo de diálisis de sangre.

La patente EP-A-0168783 describe una membrana de fibra hueca para hemodiálisis que tiene una permeabilidad al agua de aproximadamente 30 a 600, en especial de 200 a 400 ml/(hr.mmHg.m^{2}), un coeficiente de cribado de 1,0 para la vitamina B_{12} y de 0,005 para la albúmina humana. La membrana se hila a partir de una solución que contiene polivinilsulfona y polivinilpirrolidona en solución en un solvente aprótico en presencia de una pequeña cantidad de agua. La viscosidad de la solución de hilado es de 5 a 30, en especial de 15 a 25 poises a 20ºC.

La patente EP-A-0509663 describe un procedimiento para la preparación de un módulo que comprende una membrana de fibra hueca de polisulfónico en el que se hila una solución que contiene una resina de ácido polisulfónico y un polímero hidrofílico para formar una fibra hueca, la cual a continuación se humedece y, en la condición de húmedo, se somete a moldeado del módulo y a radiación que induce reticulación. Un módulo de ejemplo tiene una transmisividad de agua de 180 ml/(hr.mmHg.m^{2}) y una transmisividad de la albúmina del 0,2%. También se dan los valores de dializancia de urea, creatinina, ácido fosfórico y vitamina B_{12}. La solución de hilado con 1 parte en peso de agua tiene una viscosidad de 64 poises (30ºC). En el campo de los hemodializadores, se describen capacidades importantes de eliminación de substancias tóxicas ureicas en las patentes JP-B-54373/1993, JP-A-23813/1994 y JP-A-300636/1992.

Sin embargo, actualmente, debido al cada vez mayor número de pacientes en diálisis por largo tiempo y a la diversificación de la tecnología de diálisis, se requiere una mayor acción de los hemodializadores. Esto es, en la filtración y diálisis en continuo y en la filtración y diálisis aspirante-impelente, se requiere una permeabilidad al agua muy alta, y en la diálisis de sangre normal se requiere una gran capacidad para la eliminación de substancias de un peso molecular de 10000 o superior tal como la \beta_{2}-microglobulina, juntamente con una gran capacidad de eliminación de substancias de peso molecular más bajo. Además, hasta ahora, la investigación estaba dirigida hacia la supresión, tanto como sea posible en la práctica, de la permeación de albúmina, que es una proteína útil en la sangre. Sin embargo, se ha encontrado que substancias perniciosas que se acumulan en los pacientes con diálisis se unen fuertemente a la albúmina, por consiguiente, se han utilizado membranas que permiten la permeación de una determinada cantidad de albúmina y existen varios informes acerca de la mejoría de síntomas mediante los hemodializadores que usan dichas membranas.

Sin embargo, todavía no se han encontrado hemodializadores que satisfagan todos estos requerimientos. Por ejemplo, la membrana de polisulfona descrita en la patente JP-B-54373/1993 es buena como hemodializadora pero no es satisfactoria en el sentido en que no proporciona la permeabilidad del agua necesaria en hemodiálisis, hemodiafiltración y hemofiltración y eliminación de las substancias de bajo peso molecular en la diálisis de sangre. La membrana de polisulfona descrita en la patente JP-B-300636/1992 proporciona una permeabilidad del agua satisfactoria pero no tiene suficiente capacidad para la eliminación de las toxinas urémicas, en particular aquellas que tienen un peso molecular alto, tales como la \beta_{2}-microglobulina. Además, existen problemas en la fabricación. Por ejemplo, durante la fabricación del hemodializador, cuando se incorpora en un hemodializador la membrana de fibra hueca obtenida, se lleva a cabo el relleno en presencia de un agente humidificante (tal como glicerina) que se añade con el fin de mantener la permeabilidad del agua. Sin embargo, cuando se usa la membrana descrita en la patente JP-B-300636/1992, las fibras huecas se pegan las unas a las otras, de manera que resulta difícil para el material de relleno, tal como poliuretano, permear hacia las aberturas de la fibra hueca, dando lugar a un cierre de la filtración. Por consiguiente, todavía no se ha proporcionado una membrana semipermeable de fibra hueca de polisulfona que mantenga un flujo de filtración de sangre alto y una permeabilidad baja de albúmina a lo largo de muchas horas en el uso clínico y que tenga una gran permeabilidad selectiva a la toxina ureica.

Tal como se ha explicado anteriormente, con referencia particular a los dializadores comerciales, ha sido muy difícil proporcionar una membrana semipermeable que tenga una gran capacidad tanto para la eliminación de toxinas de la orina de bajo peso molecular como para la eliminación de proteínas de peso molecular medio tales como \beta_{2}-MG y, de acuerdo con nuestro conocimiento, no existe actualmente ningún dializador que pueda realizar estas respectivas capacidades simultáneamente. Por lo menos un aspecto de la presente invención se dirige a, y resuelve, este problema.

De manera similar, ninguna membrana de las que actualmente se pueden obtener es capaz de conseguir simultáneamente una permeabilidad baja a la albúmina, en particular \leq3%, y un alto coeficiente de transferencia de masa, Ko, tal como se define más adelante. Por lo menos un aspecto de la invención se dirige a, y resuelve, este problema.

También, tal como se ha explicado anteriormente con particular referencia a la literatura de patentes, ha resultado particularmente difícil proporcionar hemodializadores capaces de conseguir por un lado una permeabilidad de la albúmina de menos de 3%, y al mismo tiempo, conseguir una D_{B1} \geq 135 ml/min y una D_{urea} \geq 191 ml/min (cada una por una área de membrana de 1,3 m^{2}) y un % de reducción de \beta_{2}-MG \geq 60%. Por lo menos un aspecto de la invención se dirige a, y resuelve, este problema.

Por tanto, según un primer aspecto, la invención proporciona un procedimiento de fabricación de una membrana semipermeable de fibra hueca de polisulfona, dicho procedimiento comprende hilar fibras huecas a partir de una solución de hilado que comprende una polisulfona, polivinilpirrolidona como un polímero hidrofílico y un solvente para la polisulfona y para la polivinilpirrolidona y agua, dicha solución de hilado tiene una viscosidad x (poises) a 30ºC dentro del margen de 25-130 poises y una cantidad y de agua presente en la solución de hilado dentro del margen que satisface la fórmula -0,01x + 1,65 \leq y \leq -0,01x + 2,05.

Este procedimiento se puede emplear para fabricar una membrana de fibra hueca de polisulfona que contiene polivinilpirrolidona en la membrana, y cuya membrana se caracteriza por el hecho de que presenta una permeabilidad al agua de 700 ml/hr.mmHg.m^{2} o superior, una permeabilidad a la albúmina de 0,3 a 3% y una dialización a la vitamina B_{12} de 135 ml/min o más por área de membrana de 1,3 m^{2}. La permeabilidad a la albúmina se mide durante la diálisis usando sangre bovina con un valor de hematocrito del 30% y una proteína total de 6,5 g/dl a una velocidad de flujo de 200 ml/min y una velocidad de filtración de 20 ml/min y la dialización de la vitamina B_{12} se mide durante la diálisis usando, como perfundido, una solución acuosa que contiene 60 g de urea y 1,2 g de vitamina B_{12} en 60 litros de agua, a una velocidad de flujo de perfundido de 200 ml/min y usando, como dialisato, agua a una velocidad de flujo de dialisato de 500 ml/min y una velocidad de filtración de 10 ml/min.

Una membrana tal como la que se ha definido anteriormente resulta útil en el tratamiento de la sangre para la eliminación de la misma de cualquier componente indeseado, en particular, como una membrana de riñón artificial o para un tratamiento in vitro de la sangre.

Por tanto, según un segundo aspecto, la invención proporciona un procedimiento de fabricación de un módulo de hemodializador de membrana de fibra hueca de polisulfona, comprendiendo dicho procedimiento la fabricación de la membrana de fibra hueca de polisulfona según el procedimiento anteriormente definido y posterior incorporación de la membrana en el módulo.

Este procedimiento se puede llevar a cabo mediante un proceso en el que una solución de infusión que comprende un solvente orgánico o una mezcla de un solvente orgánico y agua se introduce en el interior de las fibras huecas durante el hilado para formar el líquido central, y el hilado de las fibras huecas incluye una etapa de coagulación, después de la coagulación se elimina la solución de infusión por lavado y, a continuación, las fibras huecas se impregnan con un agente humidificante. Dicho procedimiento incluye las etapas adicionales, llevadas a cabo mientras las fibras huecas se impregnan con un agente humidificante, de formación de un haz de las fibras huecas y la inserción del citado haz en un módulo para un hemodializador para proporcionar un producto intermedio por formación de por lo menos una placa de sellado, y a continuación, la eliminación por lavado del agente humidificante con agua y posterior esterilización del producto.

El procedimiento puede comprender el hilado de las fibras huecas, impregnación de las fibras huecas con un agente humidificante, formación de un haz de las fibras huecas con espaciadores introducidos entre las mismas para evitar la adhesión de las fibras huecas entre sí, inserción del haz de las fibras huecas en una caja de un módulo de hemodiálisis, relleno de la caja del módulo para formar el módulo de hemodiálisis, eliminación por lavado del agente humidificante y posterior esterilización.

Se puede emplear un procedimiento según el segundo aspecto para proporcionar un módulo para el tratamiento de la sangre y eliminación de la misma de cualquier componente indeseado, dicho módulo comprende un haz de membranas de fibras huecas tal como se ha definido anteriormente, dispuestas en una carcasa que tiene una entrada de sangre para permitir que la sangre fluya a través de las membranas de fibra hueca y una salida de la sangre para permitir que el flujo de la sangre salga de la carcasa y por lo menos una entrada de dialisato para permitir que el dialisato penetre en la carcasa y entre en las respectivas periferias externas de las paredes de las membranas de fibra hueca dentro de la carcasa para permitir el paso del componente indeseado a través de las paredes de la membrana de fibra hueca hasta el dialisato.

Se pueden obtener membranas y riñones artificiales de membrana de fibra hueca que comprenden dichas membranas obtenidas mediante un procedimiento según los anteriores aspectos de la presente invención mediante, por ejemplo, un procedimiento tal como el descrito a continuación. Este procedimiento usa una solución primaria que se puede obtener mediante adición, a una solución que tiene un polímero hidrofóbico principal y un polímero hidrofílico principal mezclado y disuelto en un solvente, de un aditivo que sirve como un agente no solvente o para hinchar el polímero hidrofóbico principal.

A continuación se describe con más detalle un procedimiento específico preferido para la preparación de la solución primaria, para su uso en un procedimiento de la presente invención.

La solución primaria comprende básicamente un sistema de 4 componentes de (1) una resina de polisulfona, (2) polivinilpirrolidona, (3) solvente y (4) aditivo.

La resina de polisulfona a la que nos referimos puede comprender unidades repetidas de la fórmula (1)

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y puede incluir, en éste o en otros residuos, un grupo funcional. Además, alguno o todos los grupos fenileno, pueden reemplazarse por grupos alquileno.

La polivinilpirrolidona (2) es un polímero hidrofílico que tiene compatibilidad con la resina de polisulfona y también propiedad hidrofílica.

El solvente (3) debe disolver tanto la resina de polisulfona (1) como la polivinilpirrolidona (2). Como tal disolvente se pueden usar diversos solventes, que incluyen el dimetilsulfóxido, la dimetil acetamida, la dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidona y dioxano, pero resultan particularmente preferidos la dimetil acetamida, dimetilsulfóxido, dimetilformamida y la N-metil-2-pirrolidona.

Como aditivo (4) se puede utilizar cualquier material siempre que tenga compatibilidad con el solvente (3), sirva como buen disolvente para la polivinilpirrolidona (2) y como no solvente o agente que hinche la resina de polisulfona (1) y, en particular, dicho material puede ser agua, metanol, etanol, isopropanol, hexanol o 1,4-butanodiol. Sin embargo, teniendo en cuenta el coste de producción, el más preferido es el agua. El aditivo (4) se debe escoger considerando la coagulación de la resina de polisulfona (1).

Resulta opcional cómo y cuales de estos componentes se combinan, y será fácil para los expertos en la técnica seleccionar una particular combinación dada la propiedad de coagulación deseada. Además, uno, o los dos, del solvente (3) y el aditivo (4) respectivamente pueden ser una mezcla de dos o más compuestos.

En el caso de una solución primaria que contiene una resina de polisulfona, polivinilpirrolidona como polímero hidrofílico y solvente tal como los que se usan en un procedimiento que comprende la presente invención, se debe escoger cuidadosamente el aditivo (4) para la resina de polisulfónico (1). En particular, debe estar libre de interacción mutua con la resina de polisulfona (1), de manera que la resina de polisulfona (1) mantenga un sistema homogéneo con el aditivo (4) a una concentración a la que coagula en cualquier caso y no origina una separación de fases en un sistema que no tiene un polímero hidrofílico (2) mezclado. Aquí, si se aumenta la temperatura, aumenta el movimiento molecular para debilitar el enlace, particularmente entre el polímero hidrofílico (2) y el aditivo (4), a continuación se rompe el enlace de hidrógeno y, por consiguiente, la concentración aparente del aditivo (4) que no está enlazado a la resina de polisulfona (1) aumenta por encima de la concentración a la temperatura T inicial, dando lugar a una interacción mutua entre la polisulfona (1) y el aditivo (4) con la consiguiente coagulación y separación de fase de la resina de polisulfona (1). Cuando se aumenta la cantidad de aditivo (4) en el sistema, el sistema de la solución primaria a la temperatura T tiene el aditivo (4) añadido en una cantidad en exceso respecto a la cantidad mantenida por el polímero hidrofílico (2) a la temperatura T y, por tanto, la membrana que forma la solución primaria sufre una separación de fase. Sin embargo, cuando se baja la temperatura, se reduce el movimiento molecular del polímero hidrofílico (2) para aumentar la cantidad de enlaces del aditivo (4) y así disminuir la concentración aparente del aditivo (4) y, por tanto, el sistema se vuelve de nuevo homogéneo. Si se aumenta de nuevo la temperatura, el sistema se convierte en no homogéneo pero con el polímero hidrofílico (2) añadido, la cantidad de aditivo (4) que se enlaza con el polímero hidrofílico (2) aumenta para dar lugar a un sistema homogéneo.

Un margen preferido de concentraciones de la resina de polisulfona (1) que puede permitir la formación de una membrana que tiene las características deseadas para una membrana dializadora de fibra hueca de la presente invención es del 13-20% en peso de la solución. Para obtener una gran permeabilidad al agua y un peso molecular fraccional grande, la concentración del polímero debe ser algo reducida y es más preferiblemente del 13-18% en peso. Si es menos del 13% en peso, resulta difícil de obtener una viscosidad suficiente de la membrana que forma la solución primaria, haciendo difícil la obtención de una membrana. Si excede del 20% en peso, se forman poros difícilmente penetrables.

El polímero hidrofílico (2), más específicamente polivinilpirrolidona, se puede obtener comercialmente con pesos moleculares de 360000, 160000, 40000 y 10000 y tales polímeros se usan convenientemente, aunque también se puede usar un polímero de cualquier otro peso molecular. Preferiblemente se añade un polímero hidrofílico (2) adecuado para una membrana dializadora de fibra hueca, en particular en el caso de la polivinilpirrolidona, en una cantidad del 1-20% en peso o, más preferiblemente, del 3-10% en peso, pero la cantidad añadida viene dada por el peso molecular de la polivinilpirrolidona. Cuando la cantidad añadida es demasiado pequeña, casi no ocurre ninguna separación de fase, y cuando la concentración de polímero es alta y el peso molecular del polímero es demasiado grande, el lavado después de la formación de la membrana resulta difícil. Por tanto, uno de los procedimientos para obtener una membrana satisfactoria es usar polímeros de diferente peso molecular y mezclarlos para obtener los fines deseados de los mismos.

Para obtener la solución se pueden mezclar los polímeros (1) y (2), disolver la mezcla en el solvente (3) y, a continuación, añadir el aditivo (4). En el caso de agua, en particular, resulta altamente coagulante para el polímero de polisulfona de la fórmula (1), por tanto, debe controlarse estrictamente, preferiblemente en una cantidad de 1,8 por ciento en peso o menos o, más preferiblemente, 1,05-1,70% en peso. En el caso de poliacrilonitrilo, resulta especialmente preferido añadir éste en una cantidad del 2-6% en peso. Cuando se usa un aditivo (4) menos coagulante, la cantidad añadida siempre aumenta. El ajuste de la cantidad añadida de dicho aditivo coagulante tiene relación con el equilibrio del contenido de humedad del polímero hidrofóbico. A medida que la concentración de aditivo (4) aumenta, la concentración de la separación de fase de la membrana que forma la solución primaria disminuye. La temperatura de separación de fase debería determinarse considerando el radio del poro de la membrana deseada. De manera típica, la membrana se forma mediante un procedimiento de hilado en húmedo o seco/húmedo, preferiblemente un procedimiento de hilado en seco/húmedo en el que la solución pasa a través de un baño de coagulación que contiene un agente de coagulación. En dicho procedimiento, la humedad relativa preferida en la zona seca es de 60-90%, una temperatura preferida es 25-55ºC, más preferiblemente 30-50ºC. La forma de la membrana de fibra hueca usada en el dializador de la invención se puede obtener dejando que una solución de infusión fluya al interior de la solución primaria cuando se descarga del orificio de hilado anular y corre a través de una zona de secado hacia el baño de coagulación. Aquí, la humedad de la zona seca es muy importante. El hecho de suministrar humedad en la superficie más externa de la membrana mientras ésta corre a través de la sección húmeda permite la aceleración de la separación de fase en la superficie más externa y un aumento del diámetro del poro, proporcionando así el efecto de reducir la permeación y resistencia a la difusión en el tiempo de la diálisis. Si la humedad relativa es demasiado alta, la coagulación de la solución primaria en la superficie externa prevalece para reducir el diámetro del poro, dando lugar a un aumento de la permeación y de la resistencia a la difusión en el tiempo de la diálisis. Dicha humedad relativa está gobernada mayoritariamente por la composición de la solución primaria, por tanto, es difícil definir simplemente el punto óptimo, pero preferiblemente se usa una humedad relativa del 60-90%. Para facilitar el procedimiento, preferiblemente la solución de infusión comprende básicamente el solvente (3) usado en la solución primaria. La composición de la solución de infusión afecta directamente la capacidad de permeación y de difusión de la capa activada, por tanto, debe estar determinada de manera precisa. En el margen precedente de las composiciones de la solución primaria, la composición de la solución de infusión viene afectada de manera importante por la composición de la solución primaria, por tanto, resulta difícil definir simplemente el punto óptimo. Aquí, por ejemplo, cuando se usa dimetil acetamida, se utiliza preferiblemente una solución acuosa del 60-75% en peso.

Es muy difícil definir la solución primaria óptima para formar la membrana, pero mediante combinación de las propiedades de los cuatro componentes dentro del anterior margen de composiciones se puede escoger una solución primaria particular para proporcionar una deseada membrana semipermeable de fibra hueca de polisulfona de la invención.

Anteriormente se ha hecho particular referencia a los problemas que provienen de los procedimientos para la preparación de los hemodializadores descritos, por ejemplo, en las patentes JP-B-54373/1993, JP-A-23813/1994 y JP-A-300636/1992, en especial la dificultad para conseguir una permeabilidad de la albúmina \leq3% mientras que, al mismo tiempo, se consigue una D_{B1} de por lo menos 135 ml/min y una D_{urea} de por lo menos 191 ml/min, cada una por una área de membrana de 1,3 m^{2} y un % de eliminación de \beta_{2}-MG \geq60%, todos ellos medidos bajo las mismas condiciones descritas más adelante.

Según una realización de la invención, se puede obtener una membrana que proporciona la citada combinación simultánea de características.

Por consiguiente, la invención proporciona, según esta realización preferida, un metanol para la fabricación de una membrana de fibra hueca de polisulfona que contiene polivinilpirrolidona en la membrana, dicha membrana presenta una permeabilidad al agua \leq700 ml/min.mm Hg.m^{2}, una permeabilidad de la albúmina \leq3% y una D_{B1} (por área de membrana de 1,3 m^{2}) de \geq135, preferiblemente \geq140 ml/min y también una D_{urea} (por área de membrana de 1,3 m^{2}) de \geq 191, más preferiblemente \geq193 ml/min, y también preferiblemente un % de eliminación de \beta_{2}-MG \geq60%, más preferiblemente \geq70%.

En particular, usando fibras huecas obtenidas mediante hilado de una solución de hilado particular (que puede ser tal como se ha descrito anteriormente en relación a los aspectos de la invención descritos con anterioridad) y una solución de infusión bajo condiciones particulares de la zona de secado (detalles de la cual se describen más tarde), se puede obtener una membrana que tiene características particularmente deseadas para hemodiálisis y, además, se puede proporcionar un módulo de hemodiálisis que contiene dichas membranas sin que se deterioren las membranas, manteniendo así las características deseadas. Para dicho propósito, se fabrica el módulo con una cantidad suficiente de agente humidificante en las fibras huecas y, una vez eliminado el agente humidificante, las fibras huecas se pueden llenar con agua para conseguir el producto deseado. Aquí, si se proporciona el haz de fibras huecas con el agente humidificante en las fibras huecas, las fibras huecas se pegan las unas a las otras y hacen difícil la formación de una placa de cierre con el material de relleno, según un aspecto de la invención, por tanto, en un procedimiento más deseable, se insertan espaciadores para evitar la adhesión.

Según las realizaciones de la invención se fabrica y se obtiene un hemodializador del tipo de fibra hueca de polisulfona mediante un procedimiento que se caracteriza por el hecho de que se prepara un haz de fibras huecas con una cantidad suficiente de un agente humidificante impartido en las fibras huecas, que forman por lo menos una placa de cierre, preferiblemente un par de placas de cierre, una en cada región final axial opuesta de las fibras tubulares huecas, a continuación se elimina el agente humidificante con agua y se esteriliza. Dicho hemodializador es capaz de demostrar una permeabilidad a la albúmina de 0,3 a 3,0% y una dialización de la vitamina B_{12}, por área de membrana de 1,3 m^{2}, de 135 ml/min o superior.

Además según este procedimiento de fabricación, usando las condiciones preferidas descritas en este documento, es posible obtener un hemodializador que se caracteriza por el hecho de que tiene una permeabilidad a la albúmina de 0,3% a 2,4% y una dialización a la vitamina B_{12} de 137 ml/min o superior. También, mediante la combinación de condiciones más preferidas, es posible obtener un hemodializador que se caracteriza por el hecho de tener una permeabilidad a la albúmina de 0,3% a 2,0% y una dialización a la vitamina B_{12} de 140 ml/min o superior.

También, empleando condiciones de fabricación más y más preferidas en el procedimiento de fabricación de la presente invención, es posible obtener un hemodializador que tenga una dialización a la urea de 191 ml/min o superior, 192 ml/min o superior e incluso 193 ml/min o superior.

Además, según el procedimiento de la presente invención, de nuevo empleando condiciones más y más preferidas, se puede obtener un hemodializador que tenga una membrana de fibra hueca con una permeabilidad al agua tan alta como 700 ml/hr.mmHg.m^{2} o superior. Verdaderamente, una membrana de fibra hueca obtenida por el procedimiento de la presente invención y que proporciona la mejor evaluación clínica muestra una permeabilidad al agua superior a 800 ml/hr.mmHg m^{2}.

El % de eliminación de la \beta_{2}-microglobulina y la dialización de la vitamina B_{12} en la evaluación clínica se correlacionan positivamente y la dialización de la vitamina B_{12} puede considerarse como el mejor índice de la capacidad de la membrana.

A continuación se describen las condiciones preferidas y las etapas del procedimiento en los procedimientos de las realizaciones de la invención.

La concentración de la resina de polisulfona en la solución de hilado en el procedimiento de fabricación según la invención es preferiblemente del 14-22% en peso y más preferiblemente del 17-19% en peso.

La concentración de la polivinilpirrolidona como polímero hidrofílico es preferiblemente 5-12% en peso y más preferiblemente 7-10% en peso.

Para la obtención de una membrana de fibra hueca de buenas características, particularmente como hemodializador, mediante el hilado a una gran velocidad (que se desea por razones de economía) la viscosidad de la solución de hilado es un factor importante. Una viscosidad demasiado baja no resulta preferida ya que tiene lugar una rotura o variación del diámetro del extremo de la fibra hueca y resulta difícil el control de la permeabilidad a la albúmina. Por otro lado, tampoco se prefiere una viscosidad demasiado alta ya que aumenta la variación del grosor de la membrana de fibra hueca con lo que se reduce la capacidad para eliminar las substancias tóxicas de la orina.

En la solución de hilado según el procedimiento de fabricación de la invención, en especial si se usa dimetil acetamida como solvente, la viscosidad a 30ºC se encuentra preferiblemente en el margen de 25-130 poises (aproximadamente 35-170 poises a 20ºC) o, más preferiblemente, a 40-110 poises.

El control de la viscosidad se puede efectuar mediante el ajuste de la concentración y/o peso molecular de la resina de polisulfona y/o concentración y/o peso molecular del polímero hidrofílico en la solución de hilado. El procedimiento más preferido es el cambio del peso molecular del polímero hidrofílico.

Por ejemplo, una viscosidad deseada se puede obtener mediante mezcla de polivinilpirrolidona (K-30) de peso molecular promedio de aproximadamente 40000 y polivinil-pirrolidona (K-90) de peso molecular promedio de aproximadamente 1100000 y variando la proporción de la mezcla.

En un ejemplo específico preferido en el que se usa dimetil acetamida como solvente, se utiliza polisulfona P-3500 de AMOCO Corporation a una concentración del 18% en peso y polivinilpirrolidona a una concentración del 9% en peso con una relación de mezcla de K-30 y K-90 dentro del margen de aproximadamente 9/0-5/4 o, más preferiblemente, aproximadamente 8/1-5,5/3,5.

En la solución de hilado usada en un procedimiento según la presente invención, es preferible añadir una pequeña cantidad de agua como agente regulador del diámetro del poro en la membrana de fibra hueca.

Así, según un primer aspecto del procedimiento de la invención, se proporciona un procedimiento de fabricación de una membrana de fibra hueca de polisulfona, dicho procedimiento comprende el hilado de fibras huecas a partir de una solución de hilado que comprende una polisulfona, polivinilpirrolidona, un solvente para cada uno de los polímeros de polisulfona e hidrofílico y agua. Dicha solución de hilado tiene una viscosidad x (poises) a 30ºC dentro del margen de 25-130 poises y una cantidad y (% en peso) de agua presente en la solución de hilado dentro del margen que satisface la fórmula:

-0,01x + 1,65 \leq y \leq -0,01x + 2,05

Cuando se emplea dicho procedimiento y, más particularmente, cuando se usa el solvente más preferido, la dimetil acetamida, se obtiene una membrana de fibra hueca de buenas características.

En la fórmula anterior, x representa la viscosidad (poises) a 30ºC de la solución de hilado, y x se encuentra dentro del margen de 25-130 poises o preferiblemente 40-110 poises.

Cuando la cantidad de agua añadida es más pequeña, se puede observar una turbidez en la solución de hilado como consecuencia de un almacenamiento prolongado (aquí, parece que la turbidez tiene lugar debido a que el oligómero de polisulfona cristaliza y ésto no resulta deseable ya que si continúa dicho proceso de enturbiamiento existe una tendencia a la rotura durante el hilado), pero el diámetro del poro se reduce para reducir la capacidad de la membrana para la eliminación de substancias de un peso molecular de 10000 o superior, tales como la \beta_{2}-microglobulina, y ésto no es deseable. Contrariamente, cuando la cantidad de agua añadida es mayor, no resulta deseable debido a que la solución de hilado tiene tendencia a perder estabilidad y origina turbidez y, además, la permeabilidad a la albúmina resulta demasiado alta.

También, en un procedimiento de fabricación preferido de la invención, se extruye una solución de infusión del centro del proceso de hilado para controlar la coagulación de la superficie interna de la fibra hueca y proporcionar así una membrana que tenga buenas características como hemodializador. Generalmente, la solución de infusión se usa con el propósito de coagular gradualmente la solución de hilado a partir de la superficie interna de la fibra hueca para formar una estructura asimétrica, preferiblemente que tenga una porosidad promedio de por lo menos 78% y preferiblemente que tenga una fina capa activa de la membrana de separación, la cual preferiblemente tiene un radio de poro promedio de \leq10 nm, más preferiblemente de \leq8 nm, en especial \leq7 nm. Por tanto, el fluido de infusión tiene preferiblemente una capacidad baja para dar lugar a coagulación y se usa independientemente un solvente orgánico tal como alcohol o en mezcla con agua.

Según la presente invención, se prefiere una mezcla del solvente utilizado en la solución de hilado y agua debido a la facilidad de recuperación y a la obtención de una gran transformación, y es más preferida una mezcla del solvente dimetil acetamida, que es el solvente más preferido, y agua.

Cuando se usa una mezcla del solvente dimetil acetamida y agua, la cantidad de agua z (% en peso) contenida en la solución de infusión se define mediante la viscosidad de la solución de hilado con el fin de obtener una membrana que tenga unas buenas características como hemodializador de la invención, y se encuentra preferiblemente en el margen que satisface la fórmula

0,14x + 25,5 \leq z \leq 0,14x + 37,5

y es más preferible que la cantidad de agua z (% en peso) contenida en la solución de infusión se encuentre en el margen que satisface la fórmula

0,14x + 28,5 \leq z \leq 0,14x + 34,5

donde x es la viscosidad (poises) de la solución de hilado a 30ºC y x se encuentra en el margen de 25-130 poises, preferiblemente 40-110 poises.

Cuando tanto la cantidad de agua y (% en peso) en la solución de hilado como la cantidad de agua z (% en peso) en la solución de infusión satisfacen, respectivamente, las anteriores fórmulas, se obtiene una membrana que tiene unas buenas características como membrana de fibra hueca para hemodiálisis.

Si el contenido en agua es inferior, la coagulación de la solución de hilado o de la superficie interior es baja, lo que origina una rotura del extremo en la zona de secado y una mayor permeación de las proteínas incluyendo la albúmina. De manera similar, una cantidad excesiva de agua no es preferible ya que se reduce la capacidad de la membrana para eliminar las substancias de mayor peso molecular tales como la \beta_{2}-microglobulina. Por otro lado, su capacidad para eliminar las substancias de bajo peso molecular también queda reducida ya que el contenido en agua también
aumenta.

La membrana de fibra hueca de la presente invención se puede hilar mediante el procedimiento de hilado en húmedo según el cual la solución de hilado y la solución de infusión proporcionadas tal como se ha establecido anteriormente, se dirigen directamente desde el inyector anular del hilador hasta el baño de coagulación o mediante el procedimiento de hilado en seco/húmedo según el cual la fibra hueca procedente del hilador se expone una vez a una fase gaseosa y a continuación se deriva hacia el baño de coagulación. Aquí, con el fin de obtener una buena eficacia, el procedimiento de hilado en seco/húmedo que tiene la fibra es deseable que discurra en la fase gaseosa (zona de secado) preferiblemente durante unos 0,1-1,0 segundos o, más preferiblemente, durante 0,2-0,8 segundos.

Como condición para la zona de secado se prefiere una humedad relativa del 40% o superior, y se obtiene una buena eficacia mediante el contacto con un flujo de aire húmedo con una humedad relativa de más preferiblemente por lo menos del 60%, incluso más preferiblemente del 70% o superior, más preferiblemente 80% o más, digamos, hasta el 90%.

A continuación, la solución de hilado, ahora en la forma de una fibra hueca hilada procedente del hilador, se lleva al baño de coagulación. En el baño de coagulación se mezcla con el solvente, pero como entra en contacto con la solución de coagulación que no contiene solvente, y es capaz de coagular la resina de polisulfona, forma una membrana de una estructura en forma de una esponja porosa como la capa de soporte del lado de la superficie externa.

Para el baño de coagulación se pueden usar un no-solvente o una mezcla de dos o más no-solventes pero, desde el punto de vista de la recuperación del solvente, se usa preferentemente una mezcla del solvente de la solución de hilado y agua.

La fibra hueca que sale del baño de coagulación se enjuaga con agua para la eliminación de la mayor parte del componente solvente y se sumerge en una solución del agente humidificante, se corta a una longitud predeterminada y se junta para proporcionar un número predeterminado de fibras. A continuación, se elimina la solución del agente humidificante, que ha substituido a la solución de infusión en el interior de la fibra hueca en el tiempo de la inmersión, para formar un haz de fibras huecas.

Como agente humidificante se puede usar un alcohol tal como glicerina, etilen glicol, propilen glicol o polietilen glicol, que evita que el haz de fibras se seque incluso cuando se deja permanecer al aire o en una solución acuosa de una sal inorgánica; sin embargo, resulta particularmente preferida la glicerina.

Resulta especialmente preferido el uso de una solución acuosa de glicerina, preferiblemente que contenga un 50% o más en peso, más preferiblemente 60-75% en peso, todavía más preferiblemente 65-72% en peso de glicerina con el fin de evitar el deterioro de la permeabilidad de la membrana por secado.

La participación del agente humidificante puede evitar el deterioro de la eficacia de la membrana durante la fabricación del hemodializador. Sin embargo, contrariamente, en la formación de una placa de cierre mediante un material de relleno tal como un poliuretano aparece un problema ya que tiene lugar la adhesión de las fibras huecas entre sí y ello hace muy difícil que el material de relleno pueda permear hacia los huecos de las fibras huecas, dando lugar a un goteo en el cierre e impidiendo la separación de la sangre y del dialisato por la placa de cierre. Con el fin de solventar dicho problema, el procedimiento que se puede emplear es el de almacenar el haz de fibras huecas en una atmósfera de baja humedad durante un largo periodo de tiempo después de insertarse en la caja del hemodilaizador (por ejemplo, almacenando en una habitación con una humedad relativa del 40% durante aproximadamente 3 días) o el de aflojar las puntas de los haces de fibras aplicando un flujo de aire de humedad muy baja en las partes terminales, a continuación, una fuerte corriente de aire en dirección vertical en las dos caras finales del haz de fibras huecas (por ejemplo, aplicando aire a una temperatura de 40-50ºC y una humedad relativa del 10% o menos a ambas partes finales de la caja durante aproximadamente 2 horas, después insuflando aire fuertemente en dirección vertical hacia las partes finales para aflojar las fibras huecas de los extremos) antes de la formación de la placa de cierre. Sin embargo, el procedimiento más preferido es la introducción de espaciadores para evitar la adhesión de las fibras huecas entre sí durante el procedimiento antes de la preparación del haz de fibras huecas, una vez se ha añadido el agente humidificante.

Cuando se usa como hemodializador, este procedimiento de introducción de espaciadores tiene también otro efecto de permitir que el dialisato fluya hacia la parte central del haz de fibras huecas para aumentar la eficacia de la diálisis. La introducción de los espaciadores puede implementarse impartiendo a lo largo hilos espaciadores de poliéster, poliamida, poliacrilonitrilo, acetato de celulosa, seda o algodón, o enrollándolos helicoidalmente alrededor de uno o dos haces de fibras huecas.

Para evitar completamente el goteo del cierre mediante dicho procedimiento, puede ser necesario utilizar un hilo espaciador grueso de un diámetro de aproximadamente la mitad o más (aproximadamente 120 micras o más) del diámetro externo de la fibra hueca, originando un mayor diámetro de la caja del hemodializador, y ésto no resulta preferido. Un procedimiento más preferido es el de introducir espaciadores en dos etapas, tal como se describe más adelante. Es decir, en la primera etapa se preparan los elementos de la unidad de fibra hueca mediante el procedimiento de impartir o enrollar helicoidalmente hilos espaciadores de poliéster o similares a lo largo o alrededor de una o más de las fibras huecas y, en la segunda etapa, se proporcionan haces de fibras huecas arrollando helicoidalmente los hilos espaciadores como espaciadores alrededor de un agregado de cuatro o más de las citadas unidades de elementos de fibra hueca, y cinco o más de los citados haces de fibra hueca se juntan en un haz de un número determinado de fibras huecas para un hemodializador. En este caso, la unidad de elementos de fibra hueca se proporciona preferiblemente mediante el procedimiento de enrollado helicoidal.

Como hilos espaciadores introducidos en la primera y segunda etapa se usa preferiblemente fibras rizadas extensibles y voluminosas, hilos terminados e hilos texturizados. Además, su grosor es preferiblemente más fino que el de la fibra hueca de polisulfona, más preferiblemente aproximadamente 1/20 del diámetro externo de la fibra hueca, y se prefiere un grosor de 1 /2 a 1/10 del diámetro externo de la fibra hueca.

Esta introducción de espaciadores facilita la formación de la placa de cierre bajo condiciones en las que el agente humidificante se imparte en una concentración (cantidad) suficiente para evitar el deterioro de la eficacia de la membrana por secado y mediante este procedimiento se obtienen con gran rendimiento hemodializadores que tienen una gran permeabilidad al agua y una gran capacidad de eliminación de las substancias tóxicas de la orina y que tienen una permeabilidad controlada de la albúmina del 3% o menos.

La fabricación (modulación) en hemodializadores de los haces de fibras huecas así obtenidos se puede llevar a cabo mediante cualquier procedimiento convencional.

Así, por ejemplo, los haces de fibras se insertan en una caja de, digamos, resina de poliestireno y, usando un material de relleno tal como poliuretano, se forma en cada extremo de la caja y usando una fuerza centrífuga, una placa de cierre a través de la cual pasan las fibras huecas. A continuación se efectúa un ensayo de goteo antes de que los haces se formen en el hemodializador.

Después, la muy pequeña cantidad de solvente y de agente humidificante que puede quedar en la membrana de fibra hueca se elimina por lavado con agua, a continuación se esteriliza mientras el agua llena la membrana para proporcionar un producto hemodializador deseado. El lavado puede llevarse a cabo usando agua desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta, por ejemplo, 90ºC pero preferiblemente se efectúa por lo menos a 40ºC. En particular, esta operación toma un tiempo de aproximadamente 2 horas a 55ºC o 15 minutos a 80ºC, por tanto, el lavado con agua caliente a 55ºC o superior resulta especialmente preferido. También es posible emplear lavados repetidos, por ejemplo, lavando durante un tiempo corto, después calentando a 50ºC o más y de nuevo lavando durante un tiempo
corto.

En el presente caso de una membrana mezcla que contiene adicionalmente un polímero hidrofílico soluble en agua, existe el peligro de disolución del polímero hidrofílico cuando se usa para objetivos medicinales.

Existe la posibilidad de reticulación del polímero hidrofílico y así hacerlo insoluble mediante radiación y/o calor. Específicamente, se puede hacer un tratamiento con calor (aproximadamente 120ºC) o se puede irradiar con rayos gamma o con haces de electrones bajo condiciones húmedas. La dosis de exposición adecuada bajo condición de inmersión es de 15-35 KGy. Cuando se irradia con una dosis que excede de 20 KGy es posible llevar a cabo simultáneamente un tratamiento de esterilización. La radiación con rayos gamma o haces de electrones produce enlaces covalentes con los materiales del polímero y se controla la disolución del polímero hidrofílico. En el caso de tratamiento por calor, el polímero hidrofílico gelifica por sí solo a una molécula mayor y a una forma insoluble. Para la esterilización se puede aplicar cualquier procedimiento convencional, es decir, esterilización con agua caliente a 90ºC o superior, o esterilización por radiación usando rayos gamma o haces de electrones bajo la condición de relleno con agua. La esterilización por radiación con rayos gamma o haces de electrones es el procedimiento preferido ya que convierte en insoluble al polímero hidrofílico en la membrana a través de la reticulación. Cuando se usa polivinilpirrolidona, que es el polímero hidrofílico presente en una membrana según la invención, la irradiación con rayos gamma en una dosis dentro del margen de aproximadamente 20 KGy-35 KGy da lugar a insolubilidad a través de la reticulación de la polivinilpirrolidona junto con esterilización tal como se requiere para los equipos médicos y, por tanto, éste es el procedimiento de esterilización más práctico.

La esterilización por irradiación da lugar a insolubilidad por reticulación simultánea de la polivinilpirrolidona y por tanto controla la disolución del polímero y aumenta la seguridad del producto. Además, con este procedimiento es posible que mucha más polivinilpirrolidona esté presente en las fibras huecas del producto para proporcionar una membrana que tenga una buena afinidad con el agua y, por tanto, presente la gran eficacia que se obtiene con las membranas de las realizaciones de la presente invención. Para la insolubilidad a través de la reticulación es posible, desde luego, aplicar radiación separadamente antes de la esterilización pero es preferible, para la obtención de una membrana de gran eficacia, el implementar simultáneamente la reticulación y la esterilización por radiación.

A continuación se describen las realizaciones preferidas de la invención con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos en los cuales las partes son en peso, a menos que se indique lo contrario. Los Ejemplos 1-6 no hacen referencia a la viscosidad o a su relación con el contenido en agua tal como se requiere por un procedimiento de la invención, pero están incluidos con el propósito de ilustración en relación a los últimos Ejemplos 7 y 8.

La evaluación de la eficacia de las membranas según la invención se lleva a cabo mediante los procedimientos siguientes:

\bullet(1) Permeabilidad al agua

Utilizando 30 fibras huecas de una longitud de aproximadamente 15 cm, obtenidas cortando la caja de un producto hemodializador completo, p.e. después de su irradiación con rayos gamma, se prepara un pequeño módulo de tubo de vidrio mediante relleno de los respectivos extremos opuestos de las fibras y se mide el diferencial de presión entre la parte interior y exterior de la membrana, es decir, la presión diferencial intermembrana, mediante permeación de agua a una presión de, aproximadamente, 100 mmHg y se expresa como ml/hr. MmHg. M^{2}. La eficacia de la permeación al agua se calcula con la siguiente fórmula:

UFR \ (ml/hr/m^{2}/mmHg) = Qw/(P \ x \ T \ x \ A)

Donde Qw es la cantidad de filtrado (ml), T el tiempo de eflujo (hr), P es la presión (mmHg) y A es el área de la membrana (m^{2}) (en términos del área de la superficie interna de los hilos huecos).

\bullet(2) Determinación de la difusión por dextrano

Básicamente, esta medida se efectúa de manera similar a la de la capacidad de diálisis. Generalmente es tal como se indica a continuación. En primer lugar, un dializador de membrana de fibra hueca tiene un lado de sangre del que se perfunde utilizando 500 ml de suero bovino calentado a 37ºC a 200 ml/min durante 50 minutos pero sin ningún flujo de dialisato, a continuación se elimina el dialisato y tiene lugar la filtración, controlada por la velocidad de flujo del perfusato, a una velocidad de 20 ml/min durante 10 minutos (el procedimiento precedente se considera como 1 hora de circulación de suero bovino). Después de almacenarlo durante 12 horas en un refrigerador, se lava el dializador por preparación con 2 l de solución de sal fisiológica antes de usarse como ensayo. Dextranos de diferentes pesos moleculares respectivos (productos de FULKA, con pesos moleculares promedio de 400, 1000, 2000, 20000, 50000 y 200000) se disuelven cada uno de ellos en agua para la ultrafiltración a concentraciones respectivas de todos ellos de 0,5 mg/ml con el fin de proporcionar una solución que contenga 3 mg/ml de dextrano con una distribución en la misma de pesos moleculares. Esta solución se calienta a 37ºC y se alimenta con ella el lado de la sangre (interior de las fibras huecas) con una bomba de sangre a una velocidad de flujo de 200 ml/min, mientras que en el lado del dialisato se encuentra agua ultrafiltrada y guardada a 37ºC y se alimenta a 500 ml/min en flujo a contracorriente de la de la sangre. Aquí, la presión de filtrado se debe ajustar a cero. De acuerdo con ello, la capacidad de difusión de la membrana se determina bajo condiciones en las que no ocurre ultrafiltración. Se continúa la alimentación durante 20 minutos hasta que se establece un estado de equilibrio, a continuación se toman muestras en la entrada y la salida del lado de la sangre y del lado de la diálisis. Las soluciones de las muestras se analizan mediante una columna de GPC (TOSO GPXL3000) a una temperatura de columna de 40ºC y la fase de transferencia a 1 ml/min de agua pura para cromatografía líquida y una muestra de 50 \mul. A continuación se obtiene el coeficiente de transferencia de masa general determinando el cambio de concentración a la entrada y la salida del lado de la sangre. Después se obtiene el valor de Ko a un punto que corresponde a un peso molecular de dextrano de 10000. Aquí, se debe efectuar una calibración con dextrano de una distribución de peso molecular definido antes de que la muestra se aplique a la columna de GPC. Se calcula el coeficiente de transferencia de masa general usando la siguiente fórmula:

(2)Eliminación,\ Ct \ (ml/min) \ = \ [(CBi-CBo)/CBi]Q_{B}

Donde CBi significa la concentración del lado de entrada al módulo; CBo es la concentración del lado de salida del módulo y Q_{B} es la velocidad de flujo (ml/min) del líquido (perfusato) suministrado al módulo.

(3)Coeficiente \ de \ transferencia \ de \ masa \ general \ Ko \ (cm/min) \ = \ Q_{B}/[A \ x \ 10^{4} \ x \ (1-Q_{B}/Q_{D}) \ x 1n[1-(C_{L}/Q_{D})]/[1-(C_{L}/Q_{B})]]

donde

A = área (m^{2}); y

Q_{D} = velocidad de flujo del dialisato (ml/min).

\bullet(3) Medida de la permeabilidad de la albúmina

Se introduce sangre bovina (sangre tratada con heparina), con un valor de hematocrito del 30% y una proteína total de 6,5 g/dl, en el interior de la fibra hueca a 200 ml/min. Controlando la presión de salida se ajusta la filtración a una velocidad de 20 ml/min, y el filtrado retorna al tanque de la sangre. Después de una hora del inicio del reflujo, se toman muestras de la sangre y del filtrado a la entrada y a la salida del lado de la fibra hueca. Se analiza el lado de la sangre mediante un equipo del procedimiento de BCG y el lado del filtrado mediante un equipo del procedimiento de CBB. La permeabilidad a la albúmina (%) se calcula a partir de las concentraciones.

(4)Permeabilidad \ a \ la \ albúmina \ (%) \ = \frac{2 \ x \ C_{f}}{(CBi+CBo)} \ x \ 100

donde Cf significa el contenido de albúmina en el filtrado; Cbi es el contenido de albúmina en el módulo de entrada y Cbo el contenido de albúmina en el módulo de salida.

\bullet(4) Determinación de la capacidad de eliminación de la \beta_{2}-MG in vitro

Básicamente, esta determinación se hace de manera similar a la de la capacidad de diálisis. En un minimódulo con una área de membrana de 25 cm^{2}, se disuelve \beta_{2}-MG humana a una concentración de 5 mg/ml en 30 ml de suero bovino prefiltrado y la solución se perfunde al interior de las fibras huecas a una velocidad de 1 ml/min. Al mismo tiempo, en la parte exterior de las fibras huecas, se perfunde 140 ml de fosfato salino tamponado (PBS), mantenido a 37ºC, a una velocidad de 20 ml/min en un sistema cerrado. Después de 4 horas de perfusión, se recogen las soluciones de perfusión del interior y del exterior de las fibras huecas. A continuación, se calcula la eliminación y se obtiene su valor por 1,8 m^{2} de área de membrana.

\bullet(5) Determinación de la eliminación de la urea y de fosfórico

Se preparan 50 l de una solución de sal fisiológica que contiene cada uno 1000 ppm de urea y 50 ppm de ácido fosfórico como solución de sangre (es decir, como perfusato) y 100 l de solución de sal fisiológica como solución de diálisis. Se miden las concentraciones a la entrada del lado de la sangre y a la salida del dializador con el equipo de flujo de sangre a 200 ml/min y el flujo de dialisato a 500 ml/min y se calculan las eliminaciones standard en los lados de la sangre y del dialisato y se usan sus valores promedio.

\bullet(6) Determinación de la porosidad

Se observa una muestra utilizando un microscopio de barrido electrónico para confirmar los macrohuecos (en referencia a una estructura en la que los macrohuecos se abren de manera discontinua) en la parte de la capa interior y se calcula la porosidad a partir del peso de la fibra G en una condición seca, del tamaño de la membrana de fibra hueca (diámetro interior ID y grosor de la membrana WT), de la gravedad específica del polímero d y de la longitud de la fibra hueca l, tal como se indica a continuación:

Porosidad \ (%) \ = \frac{(1\cdot G/d)}{\pi \ WT1 \ (ID+WT)} \ x \ 100

\bullet(7) Observación de la estructura de la membrana

Se liofiliza la membrana de fibra hueca y se observan las estructuras de su sección transversal y su superficie interna con un microscopio de barrido electrónico. El radio promedio del poro de la capa activa se calcula mediante la medida de una muestra liofilizada (3,5 cm de longitud, 0,2 g) mediante el procedimiento de adsorción de N_{2} (procedimiento BET).

\bullet(8) Eliminación (%) de la \beta_{2}-microglobulina

Se lleva a cabo diálisis de la sangre en seis pacientes de un peso de 50 Kg-60 Kg y un nivel de \beta_{2}-microglobulina de 25-35 mg/l, con adición de heparina a la sangre durante la diálisis como anticoagulante, y con un flujo de sangre de 200 ml/min, un flujo de dialisato de 500 ml/min y una eliminación de agua en 4 horas de 2,5-3,5 l. Se miden y se calculan las concentraciones de \beta_{2}-microglobulina antes y después de la diálisis por el procedimiento de immunoaglutinación de látex, con la compensación hecha para la concentración de proteína y se usa el valor promedio. El % de eliminación de globulina se calcula a partir de la siguiente fórmula:

\frac{C_{\beta2-MG1}-[C_{\beta2-MG2} \ x \ (C_{tp1}/C_{tp2})]}{C_{\beta2-MG1}} \ x \ 100

donde:

C_{tp1} es la concentración total de proteína antes de la diálisis;

C_{tp2} es la concentración total de proteína después de la diálisis;

C_{\beta2-MG1} es la concentración total de \beta_{2}-MG antes de la diálisis; y

C_{\beta2-MG2} es la concentración total de \beta_{2}-MG después de la diálisis.

\bullet(9) Viscosidad de la solución de hilado

Se efectúa la medida usando un viscosímetro de tipo B (TOKIMEKKU Corp., viscosímetro digital DV-B11) y se toma muestra de la solución de hilado en una cantidad de 300 ml o más, teniendo cuidado de que la medida no se afecte por el diámetro interno del recipiente.

\bullet(10) Dializancia de urea y de vitamina B_{12}

Se obtiene un perfusato para la diálisis disolviendo 60 g de urea y 1,2 g de vitamina B_{12} en 60 litros de agua. Se miden las concentraciones de perfundido en la entrada y la salida del perfundido y las concentraciones de dializado en la entrada y la salida del dializado con un equipo de flujo de perfundido a 200 ml/min, un flujo de dializado de 500 ml/min y una velocidad de filtrado de 10 ml/min. A continuación se calculan las dializaciones en base a la sangre y en base al dializado y se emplean sus valores promedio expresados en ml/min.

Ejemplo 1

(Ejemplo de referencia)

Se añaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO Udel-P3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF K30) a 71,95 partes de dimetil acetamida y 1,05 partes de agua y se calienta la mezcla a 90ºC durante 12 horas para disolver los componentes en una solución de hilado. Esta solución se extruye por un orificio de hilado anular con un diámetro externo de 0,3 mm y un diámetro interno de 0,2 mm junto con una solución formada por 65 partes de dimetil acetamida y 35 partes de agua como solución central en una envoltura de la solución de hilado. El centro/envoltura pasa por el orificio a una zona seca que tiene 300 mm de longitud y que contiene aire a una humedad relativa del 88% y a una temperatura de 30ºC con una velocidad de 40 ml/min. A continuación, el centro/envoltura entra en un baño de coagulación de una solución acuosa de dimetil acetamida al 20% a una temperatura de 40ºC en el que se forma una membrana de fibra hueca. Esta membrana de fibra hueca se inserta en una caja para formar un módulo con una área de la membrana de 1,6 m^{2} con relleno. Después de la irradiación del módulo con rayos gamma con la membrana en condición húmeda, se determinan las eliminaciones de urea y de fosfórico y la permeabilidad de la albúmina. Se encuentra que la eliminación de urea in vitro es de 196 ml/min, la eliminación de fosfórico es de 181 ml/min y la permeabilidad de la albúmina es de 0,12%. Además, la eliminación de la conversión de 1,8 m^{2}, es decir, la eliminación por área de 1,8 m^{2} de la \beta_{2}-MG es de 44 ml/min.

Ejemplo 2

(Ejemplo de referencia)

Se añaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO Udel-P3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF K30) a 71,70 partes de dimetil acetamida y 1,30 partes de agua y se calienta la mezcla a 90ºC durante 12 horas para disolver los componentes en una solución primaria de membrana. Esta solución se extruye por un orificio de hilado anular con un diámetro externo de 0,3 mm y un diámetro interno de 0,2 mm junto con una solución formada por 65 partes de dimetil acetamida y 35 partes de agua como solución central para formar una membrana de fibra hueca bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, con la excepción de que la humedad relativa del aire en la zona seca es del 73% y la longitud de la zona seca es de 350 mm. Esta membrana de fibra hueca se inserta en una caja para formar un módulo con una área de la membrana de 1,6 m^{2} con relleno. Después de la irradiación con rayos gamma y con la membrana en condición húmeda, se determinan las eliminaciones de urea y de fosfórico y la permeabilidad de la albúmina. La eliminación de urea in vitro es de 196 ml/min, la eliminación de fosfórico es de 188 ml/min y la permeabilidad de la albúmina es de 0,17%. La eliminación de la conversión de 1,8 m^{2} de la \beta_{2}-MG es de 53 ml/min.

Ejemplo 3

(Ejemplo de referencia)

Se añaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO Udel-P3500) y 12 partes de polivinilpirrolidona (BASF K30) a 68,55 partes de dimetil acetamida y 1,45 partes de agua y se calienta la mezcla a 90ºC durante 12 horas para disolver los componentes en una solución primaria de membrana. Esta solución se extruye por un orificio de hilado anular con un diámetro externo de 0,3 mm y un diámetro interno de 0,2 mm junto con una solución formada por 65 partes de dimetil acetamida y 32 partes de agua como solución central para formar una membrana de fibra hueca bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, con la excepción de que la humedad relativa del aire en la zona seca es del 85% y la longitud de la zona seca es de 350 mm. Esta membrana de fibra hueca se inserta en una caja para formar un módulo con una área de la membrana de 1,6 m^{2} mediante relleno. Después de la irradiación con rayos gamma y con la membrana en condición húmeda, se determinan las eliminaciones de urea y de fosfórico y la permeabilidad de la albúmina. La eliminación de urea in vitro es de 197 ml/min, la eliminación de fosfórico es de 185 ml/min y la permeabilidad de la albúmina es de 0,32%. La eliminación de la conversión de 1,8 m^{2} de la \beta_{2}-MG es de 59 ml/
min.

Ejemplo 4

(Ejemplo de referencia)

Se añaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO Udel-P3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF K30) a 71,70 partes de dimetil acetamida y 1,3 partes de agua y se calienta la mezcla a 90ºC durante 12 horas para disolver los componentes en una solución primaria de membrana. Esta solución se extruye por un orificio anular proporcionado por los extremos axiales respectivos de un par de tubos coaxiales con un diámetro externo de 0,3 mm y un diámetro interno de 0,2 mm junto con una solución formada por 70 partes de dimetil acetamida y 30 partes de agua como solución central para formar una membrana de fibra hueca bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, con la excepción de que la humedad relativa del aire en la zona seca es del 85%, la longitud de la zona seca es de 250 mm y la temperatura de coagulación es de 50ºC. Esta membrana de fibra hueca se inserta en una caja para formar un módulo con una área de la membrana de 1,6 m^{2} mediante relleno. A continuación, después de la irradiación con rayos gamma en condición húmeda, se determina la permeabilidad de la albúmina y es del 0,75%, y en el ensayo de difusión con dextrano, el coeficiente de transferencia de masa general Ko después de 1 hora de circulación de suero bovino es de 0,0018 cm/min con un peso molecular del dextrano de 10000.

Esta membrana de fibra hueca se confirma que es una membrana que tiene una estructura esponjosa en la parte de la capa interna, propiedad hidrofílica proporcionada por la polivinilpirrolidona, una porosidad del 79,5% y una estructura asimétrica con un radio de poro promedio de la capa activa de 6,7 nm.

Ejemplo 5

(Ejemplo de referencia)

Se añaden 19 partes de una polisulfona (AMOCO Udel-P3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF K30) a 70,7 partes de dimetil acetamida y 1,3 partes de agua y se calienta la mezcla a 90ºC durante 12 horas para disolver los componentes y formar una solución primaria de membrana. Esta solución se extruye por un orificio anular (proporcionado como en el Ejemplo 4) con un diámetro externo de 0,3 mm y un diámetro interno de 0,2 mm junto con una solución formada por 70 partes de dimetil acetamida y 30 partes de agua como solución central para formar una membrana de fibra hueca bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, con la excepción de que la humedad relativa del aire en la zona seca es del 85%, la longitud de la zona seca es de 250 mm y la temperatura de coagulación es de 50ºC. Esta membrana de fibra hueca se inserta en una caja para formar un módulo con una área de la membrana de 1,6 m^{2} mediante relleno. A continuación, después de la irradiación con rayos gamma y con la membrana en condición húmeda, se mide la permeabilidad de la albúmina y es del 0,58% y en el ensayo de difusión con dextrano, el coeficiente de transferencia de masa general Ko después de 1 hora de circulación de suero bovino es de 0,0015 cm/min con un peso molecular del dextrano de 10000.

Esta membrana de fibra hueca se confirma que es una membrana que tiene una estructura esponjosa en la parte de la capa interna y que tiene propiedad hidrofílica proporcionada por la polivinilpirrolidona, una porosidad del 78,2% y una estructura asimétrica con una capa activa que tiene un radio de poro promedio de 6,2 nm.

Ejemplo 6

(Ejemplo de referencia)

Se añaden 19 partes de una polisulfona (AMOCO Udel-P3500) y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF K60) a 70,0 partes de dimetil acetamida y 2,0 partes de agua y se calienta la mezcla a 90ºC durante 12 horas para disolver los componentes en una solución primaria de membrana. Esta solución se extruye por un orificio anular (proporcionado como en el Ejemplo 4) con un diámetro externo de 0,3 mm y un diámetro interno de 0,2 mm junto con una solución formada por 63 partes de dimetil acetamida y 37 partes de agua como solución central para formar una membrana de fibra hueca bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 1, con la excepción de que la longitud de la zona seca es de 350 mm y la temperatura de coagulación es de 50ºC. Esta membrana de fibra hueca se inserta en una caja para formar un módulo con una área de la membrana de 1,6 m^{2} mediante relleno. A continuación, después de la irradiación con rayos gamma con la membrana en condición húmeda, se mide la permeabilidad de la albúmina y es del 1,38% y en el ensayo de difusión con dextrano, el coeficiente de transferencia de masa general Ko después de 1 hora de circulación de suero bovino es de 0,0022 cm/min con un peso molecular del dextrano de 10000.

Esta membrana de fibra hueca se confirma que es una membrana que tiene una estructura esponjosa en la parte de la capa interna, una propiedad hidrofílica proporcionada por la polivinilpirrolidona, una porosidad del 81,2% y una estructura asimétrica con una capa activa que tiene un radio de poro promedio de 6,8 nm.

Ejemplo 7

Se añaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO "P-3500"; peso molecular aproximado de 40000) y 3 partes de polivinilpirrolidona (BASF "K90"; peso molecular aproximado 1100000) a una solución mezcla de 71,95 partes de dimetil acetamida y 1,05 partes de agua y se calienta la mezcla a 80ºC con agitación durante 12 horas para disolver los componentes para preparar la solución de hilado. Esta solución de hilado es homogénea, ligeramente opaca pero por otra parte es una solución clara de una viscosidad de 76,9 poises a 30ºC.

Esta solución de hilado se extruye desde una hiladora de inyector anular a 30ºC, mientras que una solución de infusión preparada mezclando 60 partes de dimetil acetamida y 40 partes de agua se introduce desde una parte central del inyector de la hiladora. Se establece la longitud de la zona seca como 250 mm, se deja que fluya a esta sección aire húmedo con una humedad relativa del 88% y se lleva a cabo el hilado a una velocidad de 40 m/min. A continuación se lleva la envoltura hueca a un baño de coagulación (dimetil acetamida/agua (relación de peso) = 20/80) a una temperatura de 40ºC y la envoltura hueca que sale del baño de coagulación se lava y después se sumerge en una solución acuosa de glicerina del 68%. Después de eliminar el exceso de glicerina pegada a la superficie, se proporciona una unidad de un elemento de fibra hueca enrollando helicoidalmente un hilo acabado de poliéster de enroscado falso de 50 denier, 5 filamentos (aproximadamente 88 micras) alrededor de 2 fibras huecas en dirección Z a 0,5 vueltas por 10 mm de fibra hueca. A continuación, uniendo 24 unidades de dichos elementos de unidades de fibra hueca, se enrolla el mismo hilo de poliéster acabado alrededor del conjunto, casi a la misma inclinación en una dirección S. De esta manera, proporcionando 2 capas de espaciadores, se fabrican un conjunto de elementos de fibra hueca. A continuación, juntando 221 conjuntos de unidades de elementos se proporciona un haz de fibra hueca. Este haz de fibra hueca se hace girar en un separador centrífugo para eliminar la solución acuosa de glicerina que reemplaza la solución de infusión y se cierra en las envolturas huecas para dar un haz de fibras huecas que se insertan en un hemodializador. Esta fibra hueca tiene un diámetro interno de 200 micras y un diámetro externo de 280 micras, y el haz de fibra hueca tiene 10608 fibras huecas reunidas en él.

Este haz de fibra hueca se inserta en una caja de hemodiálisis de un diámetro interno de 40 mm. A continuación, con un casquete temporal acoplado a cada extremo de la caja, se introduce poliuretano desde la entrada de la solución de diálisis y solidifica. Eliminando los casquetes temporales, cortando el poliuretano y sacando las partes finales del haz de la envoltura hueca de los extremos de la caja, se acoplan los cabezales y se lleva a cabo un ensayo de goteo usando aire a una presión de 0,8 kg/cm^{2}.

Como resultado del ensayo de goteo usando 1000 muestras se han encontrado fallos en 12 muestras. Buscando la causa, se encuentra que los fallos eran debidos a una rotura del extremo y un corte de la envoltura causados por un simple fallo en el trabajo o por contacto del haz de fibra hueca con la parte final o la pared interna de la caja cuando se inserta en la caja, y no se encuentran pérdidas en el cierre en la placa de cierre de poliuretano.

A continuación, se lava un módulo encontrado aceptable en el ensayo de goteo con agua que corre a través de una membrana osmótica reversa durante 30 minutos a 80ºC y se empaqueta. Se irradia y se esteriliza con rayos gamma con una potencia de 32 KGy y se proporciona un hemodializador de una longitud efectiva de 195 mm y una área efectiva de 1,3 m^{2}. Este dializador se encuentra que resulta aceptable en todas las partes de las pruebas normalizadas para un aparato de hemodiálisis. La permeabilidad al agua de la fibra hueca de este módulo es de 815 ml/hr. mmHg. m^{2}. La permeabilidad a la albúmina es del 1,2%, la dialización de urea es de 195 ml/min y la dialización de la vitamina B_{12} es de 143 ml/min.

Además, cuando este módulo se usa para una evaluación clínica, proporciona un % de eliminación de \beta_{2}-microglobulina muy alto, del 73%, y se constata que se puede usar sin ningún problema tal como sangre residual.

Ejemplo comparativo 1

Se añaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO "P-3500") y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF "K-30") a una solución mezcla de 71,8 partes de dimetil acetamida y 1,2 partes de agua y se calienta la mezcla a 80ºC con agitación durante 12 horas para disolver los componentes y formar una solución de hilado. Esta solución tiene una viscosidad de 26,8 poises a 30ºC. A continuación, utilizando como una solución de infusión una composición de 60 partes de dimetil acetamida y 40 partes de agua, se prepara un hemodializador mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 7.

La permeabilidad al agua de la fibra hueca de este dializador es de 740 ml/hr. mmHg. m^{2}, la permeabilidad a la albúmina del módulo es de 0,1% y las dializaciones de la urea y de la vitamina B_{12} son, respectivamente, de 192 ml/min y 136 ml/min por área de 1,3 m^{2}. Cuando este módulo se usa para una evaluación clínica, proporciona un % de eliminación de \beta_{2}-microglobulina del 62%, y se constata que se puede usar sin ningún problema tal como sangre residual.

Ejemplo 8

Juntando 170 y 306 haces de fibras huecas en el curso del procedimiento del Ejemplo 7, se preparan haces de fibras huecas y se insertan en cajas de hemodializadores de un diámetro interno de 35,5 mm y 46,5 mm respectivamente para dar lugar a hemodializadores por el mismo procedimiento que en el ejemplo 7.

Las áreas efectivas son, respectivamente, 1,0 m^{2} y 1,8 m^{2}, y las dializaciones de vitamina B_{12} medidas son 127 ml/min y 165 ml/min.

Ejemplo comparativo 2

Usando el haz de fibras huecas en el curso del procedimiento del Ejemplo 9 pero cambiando el número de fibras unidas, se preparan haces de fibras huecas. A continuación, se insertan en cajas de hemodiálisis de diámetros internos de 35,5 mm, 44,0 mm y 46,5 mm y con hemodializadores de áreas 1,0 m^{2}, 1,6 m^{2} y 1,8 m^{2}, se preparan hemodializadores por el mismo procedimiento que en el Ejemplo Comparativo 1.

Se miden las dializancias de la urea y de la vitamina B_{12} y la permeabilidad de la albúmina y las dializancias de la urea son 187 ml/min, 195 ml/min y 197 ml/min; las dializancias de la vitamina B_{12} son 122 ml/min, 147 ml/min y 156 ml/min y las permeabilidades de la albúmina son 0,2%, 0,1% y 0,2% respectivamente.

Ejemplo comparativo 3

Se añaden 18 partes de una polisulfona (AMOCO "P-3500") y 9 partes de polivinilpirrolidona (BASF "K-30") a una solución mezcla de 44 partes de dimetil acetamida, 28 partes de dimetilsulfóxido y 1,0 partes de agua y se calienta la mezcla a 80ºC con agitación durante 15 horas para disolver los componentes y formar una solución de hilado. Esta solución tiene una viscosidad de 32,9 poises a 30ºC. Esta solución de hilado se extruye por un orificio anular de un hilador a 30ºC mientras que a través de la parte central de un hilador se inyecta una mezcla de 60 partes de dimetil acetamida y 40 partes de agua. A continuación, se prepara un hemodializador mediante el mismo procedimiento del Ejemplo 7.

La permeabilidad al agua de la fibra hueca cortada de este dializador es de 830 ml/hr. mmHg. m^{2}, la permeabilidad a la albúmina del módulo es de 0,2% y la dialización de la vitamina B_{12} es de 132 ml/min. En una evaluación clínica a la que se somete este módulo, la eliminación de \beta_{2}-microglobulina es tan baja como el 49%.

Ejemplo comparativo 4

Después de lavar la envoltura hueca coagulada y sin solvente del Ejemplo 7, se sumerge en una solución acuosa de glicerina del 45% en peso. Después de eliminar el exceso de glicerina pegada a la superficie, se pone en una madeja hexagonal, cada uno de cuyos lados tiene una longitud de 60 cm y se seca al aire a temperatura ambiente. A continuación, se prepara un haz de fibras huecas cortándola de la madeja. Este haz de fibra hueca es un conjunto de 10608 fibras huecas. El haz se inserta en una caja de hemodiálisis con un diámetro interno de 40 mm y se burbujea aire seco verticalmente en ambas caras de los extremos del haz de fibra hueca para aflojar las partes terminales. Después, se forman las placas de cierre por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7. Se efectúa un ensayo de goteo introduciendo aire a presión desde el lado del dializado y llenando de agua en el lado de la sangre. A continuación, se prepara un hemodializador por esterilización con rayos gamma mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7.

La permeabilidad al agua de la fibra hueca cortada de este módulo es de 410 ml/hr. mmHg. m^{2}, la permeabilidad a la albúmina es de 0,3%, la dialización de la urea es de 190 ml/min y la dialización de la vitamina B_{12} es de 125 ml/min. Estos valores de permeabilidad al agua y de dialización de la urea y de la vitamina B_{12} son relativamente bajos. Es decir, cuando se añade una concentración baja de glicerina, la placa del tubo se puede formar con facilidad sin espaciadores, pero el deterioro en la permeabilidad de fibra hueca tiene lugar debido al secado. Por tanto, es difícil preparar un hemodilizador de gran eficacia tal como resulta según la presente invención.

Claims

1. Procedimiento de fabricación de una membrana de fibra hueca de polisulfona, dicho procedimiento comprende el hilado de las fibras huecas a partir de una solución de hilado que comprende una polisulfona, una polivinilpirrolidona, un solvente para la polisulfona y un solvente para la polivinilpirrolidona y agua, teniendo dicha solución de hilado una viscosidad x a 30ºC dentro del margen de 25 a 130 poises y una cantidad y, en porcentaje en peso, de agua presente en la solución de hilado en el margen correspondiente a la fórmula

-0,01x + 1,65 \leq y \leq -0,01x + 2,05

2. Procedimiento según la reivindicación 1 en el que la viscosidad x de la solución de hilado a 30ºC se encuentra en el rango de 40 a 110 poises.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el solvente incluye uno o varios solventes entre el dimetilsulfóxido, la dimetil acetamida, la dimetilformamida, la N-metil-2-pirrolidona y el dioxano.

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que una solución de perfusión, que comprende un solvente orgánico o una mezcla de solvente orgánico y agua, se introduce en el interior de las fibras huecas durante el hilado para formar un líquido central.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la cantidad z, en porcentaje en peso, de agua presente en la solución de perfusión se encuentra en el rango correspondiente a la fórmula

0,14x + 25,5 \leq z \leq 0,14x + 37,5

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la viscosidad x de la solución de hilado a 30ºC se encuentra en el margen de 40-110 poises y la cantidad de agua z, en % en peso, contenida en la solución de infusión se encuentra en el margen correspondiente a la fórmula

14x + 28,5 \leq z \leq 0,14x + 34,5

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que el solvente es la dimetil acetamida y la solución de infusión es una mezcla de dimetil acetamida y agua.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la fibra hueca se pone en contacto con un flujo de aire húmedo de una humedad relativa del 70% o más, durante 0,1 a 1,0 segundos en una zona seca en el curso de un procedimiento de hilado en seco/en húmedo.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el tiempo de contacto de la fibra hueca con el flujo de aire húmedo es de 0,2 a 0,8 segundos.

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la membrana de fibra hueca de polisulfona presenta una permeabilidad al agua de 700 ml/h.mmHg.m^{2} o superior, una permeabilidad a la albúmina de 0,3 a 3,0% y una dialización a la vitamina B_{12} de 135 ml/min. o más por superficie de membrana de 1,3 m^{2}; estando medida la permeabilidad a la albúmina en el curso de la diálisis utilizando sangre bovina con un valor de hematocrito del 30% y una proteína total de 6,5 g/dl a una velocidad de flujo de 200 ml/min. y una velocidad de filtración de 20 ml/min., y la dialización de la vitamina B_{12} se mide en el curso de la diálisis, utilizando como perfusato una solución acuosa que contiene 60 g de urea y 1,2 g de vitamina B_{12} en 60 litros de agua a una velocidad de flujo del perfusato de 200 ml/min y utilizando, como dialisato, agua a una velocidad de flujo de dialisato de 500 ml/min y una velocidad de filtración de 10 ml/min.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la membrana de fibra hueca de polisulfona tiene una permeabilidad a la albúmina de 0,3% a 2,4% y una dialización de la vitamina B_{12} de 137 ml/min o superior por zona de membrana de 1,3 m^{2}.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la membrana de fibra hueca de polisulfona tiene una permeabilidad a la albúmina de 0,3% a 2,0% y una dialización de la vitamina B_{12} de 140 ml/min o superior en un módulo por zona de membrana de 1,3 m^{2}.

13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que la membrana de fibra hueca de polisulfona tiene una dialización de la urea por zona de membrana de 1,3 m^{2}, medida en las condiciones de diálisis indicadas en la reivindicación 10, de 191 ml/min o superior.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la membrana de fibra hueca de polisulfona tiene una dialización de la urea por zona de membrana de 1,3 m^{2}, de 192 ml/min o superior.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que la membrana de fibra hueca de polisulfona tiene una dialización de la urea por zona de membrana de 1,3 m^{2}, de 193 ml/min o superior.

16. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en el que la membrana de fibra hueca de polisulfona presenta una permeabilidad al agua de 800 ml/h.mmHg.m^{2} o superior.

17. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en el que la membrana de fibra hueca de polisulfona tiene un % de eliminación de la \beta_{2}-microglobulina, en uso clínico para la diálisis de sangre con un módulo por zona de membrana de 1,3 m^{2}, del 60% o más.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que la membrana de fibra hueca de polisulfona tiene un % de eliminación de la \beta_{2}-microglobulina del 70% o más.

19. Procedimiento de fabricación de un módulo para un aparato de hemodiálisis de membrana de fibra hueca de polisulfona, procedimiento que comprende la fabricación de una membrana de fibra hueca de polisulfona mediante un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y la incorporación, a continuación, de la membrana en un módulo.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que una solución de perfusión que comprende un solvente orgánico o una mezcla de un solvente orgánico y agua, se introduce en el interior de las fibras huecas durante el hilado para formar un líquido central, el hilado de las fibras con huecos incluye una etapa de coagulación, a continuación de la cual se elimina la solución de infusión por lavado y, después, las fibras con huecos se impregnan de un agente humidificante, y dicho procedimiento incluye las etapas suplementarias, realizadas durante la impregnación con una solución acuosa del agente humidificante, que consisten en formar un haz de las fibras huecas e insertar dicho haz en un módulo para un aparato de hemodiálisis para proporcionar un producto intermedio para la formación de por lo menos una placa de sellado, y a continuación, eliminación mediante lavado con agua, del agente humidificante y posterior esterilización del producto.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el agente humidificante se elimina con agua caliente a una temperatura de 40ºC o superior, a continuación se llena el hemodializador con agua y se irradia la membrana de fibra hueca con rayos gamma a una dosis de 20 KGy a 35 KGy.

22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que el agente humidificante se elimina con agua caliente a una temperatura de 55ºC o superior.

23. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en el que durante la etapa de formación del haz de fibras huecas, mientras se impregnan con la solución acuosa del agente humidificante, se disponen espaciadores entre las fibras para evitar la adhesión entre sí de dichas fibras huecas.

24. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, dicho procedimiento comprende el hilado de las fibras huecas, la impregnación de las fibras huecas con un agente humidificante, formación de un haz de fibras huecas con espaciadores introducidos entre ellas para evitar la adhesión entre sí de dichas fibras huecas, inserción del haz de fibras huecas en un módulo de aparato para hemodiálisis, rellenado de la caja del módulo para formar el módulo de hemodiálisis, eliminación por lavado del agente humidificante y posterior esterilización.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que el agente humidificante es la glicerina, y las fibras huecas se impregnan con una solución acuosa que contiene glicerina en una concentración del 50% en peso o más.

26. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en el que se introducen hilos espaciadores respectivos alrededor de los grupos respectivos, estando impregnadas cada una o dos fibras huecas con una solución acuosa de agente humidificante, para dar lugar a los elementos unitarios respectivos de fibra hueca, otros hilos espaciadores respectivos se enrollan en hélice alrededor de grupos respectivos de cuatro o más de los citados elementos de unidades de fibra hueca para formar ensamblajes respectivos de los elementos de unidades de fibra hueca, a continuación, se juntan cinco o más ensamblajes de elementos de unidades de fibra hueca para formar un haz de membranas de fibra hueca para la inserción en una caja de hemodiálisis.