ES2235626B1 - Formas de administracion masticables, no comprimidas dosificadas individualmente. - Google Patents

Formas de administracion masticables, no comprimidas dosificadas individualmente.

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Abstract

Formas de administración masticables, no comprimidas dosificadas individualmente, que comprenden una composición de al menos una sustancia farmacéuticamente activa disuelta o dispersada en un material matriz que comprende una mezcla de gelatina, al menos un agente estabilizador y al menos un alcohol soluble en agua y/o agua como disolvente, siendo dicha composición plástica a temperatura elevada, caracterizadas, porque: a) el agente estabilizador se selecciona del grupo formado por (i) ésteres de la glicerina y ácidos grasos y (ii) productos originados por la reacción de alcoholisis / esterificación de dichos ésteres de la glicerina y ácidos grasos con polietilenglicoles, y b) el agente estabilizador tiene un punto de fusión en el intervalo de 42º C a 63º C.

Description

Formas de administración masticables, no comprimidas, dosificadas individualmente.
La invención se refiere a formas de administración dosificadas individualmente para compuestos farmacéuticamente activos que consisten en una composición en gel masticable no comprimida envasada en blister o cavidades, a un procedimiento para la fabricación de dichas formas de administración dosificadas individualmente, a formas de administración dosificadas individualmente que pueden obtenerse por el procedimiento anteriormente citado y al uso de un agente estabilizador para mejorar la facilidad de extracción de la composición de los blisters o cavidades.
Los sistemas de liberación masticables, tales como las gomas de mascar, son un modo muy deseable para la administración oral de compuestos farmacéuticamente activos. Una desventaja de las gomas de mascar es que comprenden generalmente una base de goma insoluble en agua que queda en la boca y debe ser desechada. Además, muchos agentes activos pueden tener afinidad con la base de goma dificultando la dosificación precisa.
La solicitud de patente británica nº 2 009 597 describe composiciones antiácidas en forma de gel masticable y deglutible. Las composiciones descritas en este documento se obtienen dispersando un antiácido en una solución que comprende agua, un carbohidrato o alcohol polihidroxilado como agente de consistencia y una cantidad de agente gelificante suficiente para hacer que la dispersión líquida se endurezca hasta un gel autosoportado después de enfriar. En una realización preferida, la dispersión. todavía líquida se puede verter antes de enfriase en moldes de dosis unitaria para dosificación oral y dejarse endurecer.
Este procedimiento, ya no requiere un conformado y envasado separados de las formas de administración sólidas. La forma es proporcionada en cambio, durante la operación de envasado mediante dosificación sencilla de la composición reblandecida a un sustrato con la forma deseada que forma el envase seguido de solidificación. Ello tiene como resultado un mejor rendimiento económico del proceso de fabricación en general.
La solicitud de patente internacional WO 87/00429 describe composiciones de gelatina opacificadas y procedimientos para su fabricación. Las composiciones comprenden grasas, aceites grasos o derivados grasos para mejorar la estabilidad a la luz de los colorantes usados para colorear las composiciones de gelatina. La memoria descriptiva expone que se pueden usar todas las grasas, aceites grasos o derivados grasos de origen natural o sintético, así como sus derivados y productos parcialmente hidrogenados, con la condición de que sean fisiológicamente
inocuas.
Los autores de la presente invención han descubierto ahora que el uso de gelatina como agente gelificante en la fabricación de composiciones masticables, no comprimidas como las descritas en el estado de la técnica conduce a composiciones que, al envejecer, presentan frecuentemente el problema de que no pueden extraerse fácilmente del envase en el que se han conformado sin dejar residuos en el envase. El problema de dejar residuos en el envase tras la extracción de la composición gelatinosa es particularmente pronunciado cuando la forma del envase presenta aristas o porciones con pequeño radio de curvatura.
Los autores de la invención han solucionado este problema mediante la incorporación, en un material matriz que comprende una mezcla de gelatina y al menos un alcohol soluble en agua y/o agua como disolvente, de un agente estabilizante seleccionado del grupo que consiste en los ésteres de glicerina y ácidos grasos y los productos que resultan de la alcoholisis / esterificación de dichos ésteres de glicerina y ácidos grasos con polietilenglicoles, teniendo el agente estabilizador un punto de fusión comprendido en el rango de 42ºC a 63ºC. Ello resulta en formas de administración dosificadas individualmente no comprimidas que comprenden una composición de al menos una sustancia farmacéuticamente activa dispersada o disuelta en el material matriz siendo la composición plástica a temperatura elevada. Dichas formas de administración pueden ser extraídas del envase sin dejar residuos.
La composición de la presente invención comprende, como ingredientes esenciales, al menos una sustancia farmacéuticamente activa, gelatina, al menos un agente estabilizante tal como se ha descrito anteriormente y al menos un alcohol soluble en agua y/o agua como disolvente. También puede comprender agentes de consistencia que imparten textura y cuerpo al gel final y otros componentes opcionales tales como conservantes, antioxidantes, antiespumantes, edulcorantes, agentes enmascaradores del sabor, colorantes y aromatizantes.
En una ejecución preferida de la presente invención se incorpora un único agente estabilizante a la composición de la matriz.
Los agentes de consistencia adecuados para la presente invención son azúcares tales como glucosa, sacarosa y fructosa, alcoholes azúcares tales como sorbitol, manitol y maltitol y polisacáridos tales como almidón, celulosa y derivados de la celulosa funcionalizados.
Para garantizar una aceptabilidad por el consumidor se prefiere que las formas de administración dosificadas individualmente, no comprimidas de la presente invención tengan composiciones que no muestren deformación plástica a temperaturas por debajo de 37ºC.
La gelatina es una proteína obtenida por extracción de materias primas animales que contienen colágeno tales como piel y huesos que se ha tratado previamente por proceso ácido o alcalino. La gelatina disponible de forma comercial contiene de forma típica 84 - 92% de proteínas, 0,1 - 2% de sales, siendo el resto agua.
Las gelatinas disponibles comercialmente se clasifican de acuerdo con la materia prima de la que se han obtenido y de acuerdo con su capacidad para gelificar, que se mide habitualmente como resistencia o grado Bloom del gel.
Aunque para la fabricación de las formas de administración para dosificación por separado de la presente invención se pueden usar todos los tipos de gelatina, se ha encontrado que las gelatinas con un intervalo Bloom comprendido entre 140 y 270 grados Bloom, preferiblemente de 180 a 250 grados Bloom proporcionan una composición con una óptima aceptación por el consumidor en términos de palatabilidad. Las gelatinas obtenidas por tratamiento alcalino son en general preferidas con respecto a las obtenidas por tratamiento ácido.
El agente estabilizador de la presente invención se selecciona del grupo formado por ésteres de la glicerina y ácidos grasos y los productos originados de la reacción de alcoholisis / esterificación de tales ésteres de la glicerina y ácidos grasos con polietilenglicoles, que tienen un punto de fusión en el intervalo de 42ºC a 63ºC.
Ejemplos de tales agentes estabilizadores son los mono-, di- y triésteres de glicerina con ácidos grasos y mezclas de los mismos, preferiblemente, los diésteres de glicerina con ácidos grasos. Los ácidos grasos preferidos son los seleccionados del grupo que consiste en ácidos grasos saturados o insaturados con 10 a 20 átomos de carbono, preferiblemente con 16 a 18 átomos de carbono. Ejemplos de ácidos grasos son el láurico, el oléico, el linolénico, el linoléico, el palmítico y el esteárico. Un ejemplo de un éster comercialmente disponible preferido es el Estol® 3745 GDS T2 de Uniqema.
Otros ejemplos de agentes estabilizadores son los productos de la reacción de alcoholisis / esterificación de los ésteres de glicerina y ácidos grasos mencionados anteriormente con polietilenglicol. Ejemplos preferidos y comercialmente disponibles de dichos productos son los productos de reacción del aceite de semilla de palma hidrogenado o del aceite de palma hidrogenado con politetilenglicol (PEG 1500) tales como Gelucire® 44/14 y Gelucire® 50/13 de Gattefossé.
Las composiciones de la presente invención comprenden al menos una sustancia farmacéuticamente activa que se dispersa o disuelve en el material matriz cuando está en estado fundido. La sustancia farmacéuticamente aceptable no necesita estar en una forma específica para su incorporación con éxito en el material matriz fundido, en particular, no se requiere y tampoco se prefiere que la sustancia farmacéuticamente activa se proporcione como un componente de una matriz de soporte fibrosa preparada por un proceso de flujo rápido.
Las sustancias farmacéuticamente activas adecuadas que pueden estar contenidas en las formas de administración para dosificación por separado de la presente invención pueden variar ampliamente y representar por lo general cualquier combinación de fármacos estable. Categorías ilustrativas y ejemplos específicos incluyen:
a) Antiácidos
i)
Sales inorgánicas u orgánicas de aluminio como por ejemplo alantoinato de aluminio, el aminoacetato de aluminio, el fosfato de aluminio, el silicato de aluminio, el glucopheptonato de aluminio, o el poligalacturonato de aluminio.
ii)
Sales inorgánicas u orgánicas de bismuto como por ejemplo el aluminato de bismuto, el carbonato de bismuto, el silicato de bismuto, el subcarbonato de bismuto o el citrato de bismuto.
iii)
Sales inorgánicas u orgánicas de calcio como por ejemplo el fosfato cálcico o el aminoacetato de calcio.
iv)
Sales inorgánicas u orgánicas de magnesio como el carbonato magnésico, el carbonato básico de magnesio el fosfato magnésico o el silicato magnésico.
v)
Óxidos e hidróxidos tales como los de alumino como el algeldrato (hidróxido de aluminio), los de magnesio o los de calcio.
vi)
Sales mixtas de aluminio y sodio como el silicato, sales mixtas de aluminio y magnesio como la hidrotalcita (carbonato básico de aluminio y magnesio), el almagato (carbonato básico de aluminio y magnesio) o el magaldrato (sulfato básico de aluminio y magnesio), sales mixtas de bismuto y magnesio como el silicato magnésico y aluminosilicatos de magnesio como el simaldrato o el almasilato.
vii)
Bicarbonatos tales como el sódico o el potásico.
viii)
Glicina.
ix)
Ácido algínico y sus sales.
y mezclas de los mismos.
b) Principios activos para la úlcera peptica y el reflujo gastroesofágico
Ranitidina, Nizatidina, Famotidina, Cimetidina, Roxatidina, Pifatidina, Roxatidina, Sufotidina, Lafutidina, Osutidina, Pantoprazol, Omeprazol, Lansoprazol, Esomeprazol, Rabeprazol, Esaprazol, Pariprazol, Aripiprazol, Leminoprazol, Amoxicilina, Trospectomicina, Claritromicina, Acexamato de zinc, Cetraxato, Rotraxato, Dosmalfato, Flavalfato, Sucralfato, Sales de bismuto como el citrato o el subsalicilato, Triletida, Dicloguamina, Sulfoxazina, Riprostil, Ritipenem, Trimoprostil, Benexato, Pramipida, Misoprostol, Alaptida, Proglumida, Azuletil, Trepenona, Polienfosfatidilcolina, Plaunotol, Troxipida, Midoriamin, Ecabet, Quinotolast, Sulglicotida, Nitazoxanida, Revaprazan, y mezclas de los mismos.
c) Principios activos para los desordenes gastrointestinales funcionales; propulsivos
Metoclopramida, Cinitaprida, Cleboprida, Cisaprida, Zacoprida, Mosaprida, Itoprida, Prucaloprida, Domperidona, Ecabamida, Policarbofil calico, Tegaserod, y mezclas de los mismos.
d) Laxantes
Sennatin, Senósidos A+B, Glycerol, Picosulfato, Lactitol, Bisacodil, Polietilenglicol, Lactulosa, Carbonato básico de magnesio, y mezclas de los mismos.
e) Productos contra la obesidad
Orlistat, Amfebutamona, Bupropion, Dietilpropion, Sibutramina, Fluoxetina, Metaraminol, Mazindol, Gonadotropina coriónica, Fentermina, Metamfetamina, Fendimetrazina, Benzfetamina, Fenilpropanolamina, Feniproporex resinato, y mezclas de los mismos.
f) Digestivos; preparaciones enzimáticas
Amilasa, Celulasa, Lactasa, Lipasa, y mezclas de los mismos.
g) Vitaminas
Mezclas de vitaminas, mezclas de oligoelementos, y mezclas de los mismos.
h) Estimulantes del apetito
Pizotifen, Criptoheptadina, Carnitina,Stolimina, y mezclas de los mismos.
i) Agentes antitrombóticos; inhibidores de la agregación plaquetaria
Ditazol, Ácido acetilsalicílico, Trifusal, Epoprostenol, Eptifibatida, Heparina, Clopidrogel, Dipiridamol, Abciximab, Ticlopidina, Dalteparina, Danaparoid, Warfarin, Fenindiona, Dicumarol, Epoprostenol, Enoxaparina, Nadroparina, Antitrombina III, Heparina, Indobufen, Parnaparina, Tinzaparina, Dermatan, Desirudina, Reviparina, Trombomodulina, Bivalirudina, Ardeparina, Lepirudina, Tifacogin, Fondaparina, Fenprocoumon, Certoparina, Bemiparina, Idraparinux, Acenocoumarol, Gabexato, Sulodexida, Defibrotida, Isbogrel, Cilostazol, Ciprostene, Ataprost, Sulotroban, Taprostene, Cloricromene, Picotamida, Alprostadil, Sulfinpirazona, Beraprost, Daltroban, Variprost, Satrigel, Sarpogrelate, Tirofiban, Ecraprost, Lamifiban, Lefradafiban, Xemilofiban, Policosinol, Roxifiban, Lotrafiban, Sibrafiban, Alnidofibatida, Orbofiban, Argatroban, Ticlomarol, y mezclas de los mismos.
j) Preparaciones antianémicas preparaciones de hierro trivalente
Ferritina, Proteinsuccinato férrico, Dextrano férrico, y mezclas de los mismos.
k) Antiarrítmicos
Quinidina, Esmolol, Pirmenol, Acecainida, Pilsicainida, Recainam, Penticainida, Flecainida, Adenosina, Lidocaina, Metoprolol, Propanolol, Nadolol, Oxprenolol, Fenitoina, Acebutolol, Sotalol, Carteolol, Medigoxina, Procainamida, Bretilium, Amiodarona, Disopiramida, Mexiletina, Moracizina, Tocainida, Propafenona, Barucainida, Alprenolol, Otenzepad, Verapamilo, Diprafenona, Etacizin, Bidisomida, Arotinolol, Cibenzolina, Tiracizina, Pindolol, Diltiazem, Atenolol, Dofetilida, Tedisamilo, Sematilida, Sotalol, Almokalant, Nifekalant, Ibutilida, Landiolol, Dronedarone, Talinolol, Tecadenoson, Digoxina, Indenolol, Prajmalium, Aprindina, Bunaftina, Butobendina, Lorajmina, Lorcainida, y mezclas de los mismos.
l) Estimulantes cardíacos, nitratos orgánicos
Mononitrato o Dinitrato de (sorbida, Nitroglicerina, Tetranitrato de Pentaeritritilo, Molsidomina, y mezclas de los mismos.
m) Antihipertensivos; antagonistas de adrenoreceptores \alpha
Doxazosina, Urapidilo, Nipradilol, Indoramina, Prazosina, Labetalol, Amosulalol, Terazosina, Monatepilo, y mezclas de los mismos.
n) Diuréticos
Triamterene, Canrenoato, Espironolactona, Flurosemida, Torasemida, Cicletanina, Piretanida, Clorotiazida, Clortalidona, Hidroflumetiazida, Bendrofluazida, Meticlotiazida, Politiazida, Clopamida, Quinetazona, Bumetanida, Indapamida, Xipamida, Ciclopentiazida, Canrenona, Docarpamina, Hidroclorotiazida, Metolazona, Azosemida, Anaritida, Frusemida, Ularitida, Ecadotril, Candoxatril, Amilorida, Ácido etacrínico, Conivaptán, Telmisartán, Mebutizida, y mezclas de los mismos.
o) Vasodilatores periféricos
Dihidroergocristina, Piracetam, Nicergolina, e, Vinburnina, Cadralazina, Flunarizina, Metergolina, Hidralazina, Fasudil, Nicorandil, Linsidomina, Sildenafilo, Cinarizina, Heptaminol, Almitrina, Raubasina, Pentoxifilina, Trimetazidina, Blufomedil, Alprostadil, Brovincamina, Cinepazet, Dilazep, Lidoflazina, Molsidomina, Nicorandilo, Nifedipina, Trapidilo, Viskenit, y mezclas de los mismos.
p) Vasoprotectores
Diosmina, Hidrosmina, Hesperidina, Troxeturina, y mezclas de los mismos.
q) Antihipertensivos-agentes \beta bloqueantes selectivos
Atenolol, Esmolol, Carteolol, Metoprolol, Bisoprolol, Carvedilol, Nebivolol, Propanolol, Tertatolol, Betaxolol, Cetamolol, Nipradilol, Tilisolol, Mepindolol, Nadolol, Oxprenolol, Acebutolol, Sotalol, Timolol, Labetalol, Penbutolol, Celiprolol, Amosulalol, Alprenolol, Cloranolol, Bopindolol, Soquinolol, Arotinolol, Pindolol, Talinolol, Esatenolol, Indenolol, Befunolol, Bevantolol, Bucomolol, Bunitrolol, Butofiolol, Carazolol, Lervonoprolol, Nifenalol, Rescimetol, Bunazosin, Doxazosin, Guanabenz, Guanadrel, Guanfacina, Guanoxabenz, Indoramina, Rilmenidina, Lofexidina, Naftopidilo, Prazosin, y mezclas de los mismos.
r) Bloqueantes del canal de calcio selectivos con efectos principalmente vasculares
Amlodipino, Nisoldipino, Nicardipino, Nitrendipino, Felodipino, Anipamilo, Zonisamide, Benidipino, Darodipino, Tiapamilo, Tetrandrino, Lercanidipino, Gallopamilo, Bepridilo, Diproteverina, Isradipino, Franidipino, Nivaldipino, Levetiracetam, Nimodipino, Verapamilo, Aranidipino, Fasudil, Dotarizina, Lacidipino, Lomerizina, Cilnidipino, Nifedipino, Diltiazem, Palonidipino, Monatepilo, Fantofarona, Semotiadilo, Efenidipino, Manidipino, Barnidipino, Elgodipino, Pranidipino, Furaldipino, Ciclandelato, y mezclas de los mismos.
s) Agentes que actúan en el sistema renina-angiotensina; inhibidores ACE
Enalaprilo, Ramiprilo, Quinaprilo, Captoprilo, Perindoprilo, Fosinoprilo, Trandolaprilo, Cilazaprilo, Lisinoprilo, Espiraprilo, Moexiprilo, Delaprilo, Alaceprilo, Enalaprilat, Benazeprilo, Fentiaprilo, Zofenoprilo, Fosinoprilat, Utibaprilo, Temocaprilo, Ceranaprilo, Zofenoprilat, Imidaprilo, y mezclas de los mismos.
t) Antagonistas de angiotensina II
Candesartán, Losartán, Eprosartán, Irbesartán, Valsartán, Tasosartán, Telmisartán, Olmesartán, y mezclas de los mismos.
u) Reductores del colesterol y los triglicéridos
Atorvastatina, Lovastatina, Eptastatina, Simvastatina, Fluvastatina, Dalvastatina, Itavastatina, Rosuvastatina, Pravastatina, Probucol, Policosanol, Ciprofibrate, Fenofibrate, Benzafibrate, Clorfibrate, Filicol, Gemfibrozilo, Benfluorex, Colestiramina, Fitoesteroles, Acipimox, Binifibrato, Clinofibrato, Colestilan, Dietilaminoetil dextrano, colesterol, Etiroxato, Etofibrato, Gugulipid, Meglutol, Melinamida, Niceritrol, Omacor, Pirifibrato, Sorbinicato, Sulodexida, Ácido sultosílico, y mezclas de los mismos.
v) Estrógenos; contraceptivos femeninos
Estradiol, Etinil estradiol, Noretisterona, y mezclas de los mismos.
w) Principios activos usadas en la hipertrófia benigna de próstata
Extracto de Pigeum, Alfuzosina, Dutasterida, Finisterida, Oxendolona, Tamsulosina, y mezclas de los mismos.
x) Homeostasis del calcio; hormonas antiparatiroideas
Calcitonina, Elcatonina, y mezclas de los mismos.
y) Agentes antineoplásticos
Ameticina, Atrimustina, Diaziquona, Espiromustina, Melfalan, Elmustina, Estramustina, Ranimustina, Dibromomulcitol, Tauromustina, Temozolomide, Carboplatino, Fotemustina, Aranosa, Perfosfamida, Eptaplatino, Busulfan, Porfiromicina, Ifosfamida, Clorambucil, Altretamina, Cisplatino, Lomustina, Improsulfan, Mitobronitol, Mitolactol, Nedaplatino, Oxaliplatino, Prednimustina, Temozolomida, Treosuflan, Trofosfamida, Ciclosfosfamida, Metotrexato, Butocin, Capecitabina, Carmofur, Cladribina, Citarabina, Doxifluridina, Enocitabina, Fludarabina, Gemcitabina, Pentostatina, Raltitrexed, Tegafur, Etoposido, Butocina, Capecitabina, Carmofur, Citarabina, Doxifluridina, Enocitabina, Fludarabina, Pentostatina, Pirarubicina, Aminoglutehimida, Anastrozole, Bicalutamida, Clodronato, Epitiostanol, Exemestano, Fadrozole, Flutamida, Formestano, Fulvestrant, Letrozole, Mepitiostane, Nilutamida, Tamoxifeno, Toremifeno, Trilostano, Krestin, Lentinan, Picibanil, Procodazol, Sizofilan, Ukrain, Virulizin, Alitretinoin, Amsacrina, Bexaroteno, Docetaxel, Irinotecan, Miltefosina, Mitoxantrona, Nitracrina, Bortezomib, Paclitaxel, Porfimer, Razoxano, Sobuzoxano, Teniposido, Topotecan, Vindesina, Vinorelbina, Geftinib, Imatinib; Bleomicina, Megestrol, Lenograstim, y mezclas de los mismos.
z) Productos antiinflamatorios y antireumáticos
Aceclofenaco, Diclofenaco, Ketorolaco, Meloxicam, Naproxeno, Piketoprofeno, Acemetacina, Aiclofenaco, Amfenaco, Ampiroxicam, Azapropazona, Bufexamaco, Butibufeno, Carprofeno, Condroitin, Cinmetacin, Clidanaco, Dexketoprofeno, Difenpiramida, Droxicam, Emorfazona, Ácido enfenámico, Epirizole, Etersalato, Fenbufen, Fentiazaco, Feprazona, Flunoxaprofeno, Flurbiprofeno, Guaimesal, Ibuproxamo, Indometacina, Ketoprofeno, Lonazolaco, Mabuprofeno, Nabumetona, Nimesulida, Oxametacina, Parsalmida, Perisoxal, Piroxicam, Pranoprofeno, Proglumetacina, Proquazona, Ácido proticínico, Sundilaco, Talniflumato, Ácido Tolfenámico, Tolmetin, Zaltoprofeno, Bencidamina, Etofenamato, Felbinaco, Fepradinol, Idocrilamida, Loteprednol, Vessiflex, Glucosalina, Celecoxib, Ácido hialurónico, Meclofenamato, Piproxeno, Tenoxicam, Valdecoxib, Etoricoxib, Rofecoxib, y mezclas de los mismos.
aa) Bisfosfonatos
Risedronato, Tiludronato, Clodronato, Pamidronato, Etidronato, Alendronato, Zoledronato, Cimadronato, Neridronato, Olpadronato, Minodronato, Ibandronato, y mezclas de los mismos.
bb) Analgésicos
Ácido acetilsalicílico, Paracetamol, Codeina, Dihidrocodeina, Dexibuprofeno, Alminoprofeno, Carbasalato, Desflurano, Diflunisal, Enflurano, Etomidato, Floctafeina, Fosfosal, Isoflurano, Isonixin, Ketorolaco, Lornoxicam, Clonixinato, Midazolam, Mofezolac, Naproxeno, Nefopam, Propofol, Rimazolium, Rofecoxib, Ropivacaina, Sevoflurano, Parecoxib, Propacetamol, Zaltoprofeno, Acemetacina, Sulindac, Indometacina, Ácido mefenámico, Ketoprofeno, Diclofenaco, Diflunisal, Piroxicam, Flupirtina, Mofezolaco, Ibuprofeno, Fenoprofeno, Flurbiprofeno, Amtolmentina, Fepradinol, Celecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib, Fluproquazone, Nefopam, Astaxantina, y mezclas de los mismos.
cc) Preparaciones antimigrañosas
Almotriptan, Propofol, Gabapentina, Zonisamida, Lisinopril, Valproato, Pirprofeno, Indoramina, Lidocaina, Metoprolol, Ergotamina, Ciproheptadina, Propanolol, Pizotifeno, Flunarizina, Nadolol, Metergolina, Ketoprofeno, Metisergida, Buclizina, Timolol, Tiaspirona, Topiramato, Somatostatina, Etiracetam, Cinarizina, Dihidroergotamina, Feverfew, Dronabinol, Dotarizina, Lornerizina, Ibuprofeno, Sumatriptan, Naratriptan, Donepezil, Zolmatriptan, Naproxeno, Rizatriptan, Montelukast, Frovatriptan, Toxina Botulínica, Alniditan, Avitriptan, Eletriptan, Metoclopramida, Targinina, Aminofilina, Ácido tolfenámico, Isometepteno, y mezclas de los mismos.
dd) Antiepilépticos
Fenobarbital, Clonazepam, Felbamato, Fosfentoina, Gabapentina, Lamotrigina, Levetiracetam, Oxcarbazepina, Tiagabina, Topiramato, Valproato, Vigabatrina, Zonisamida, Milacemida, Denzimol, Bretazenilo, Eterobarb, Diazepam, Clormetiazol, Clonazepam, Clobazam, Mefobarbital, Mefentoina, Primidona, Acetazolamida, Valpromida, Ralitolina, Fengabina, Licarbazepina, Lorazepam, Antiepilepsirina, Rufinamida, Zaleplon, Abercanilo, Losigamona, Selfotel, Midafotel, Remacemida, Carbamazepina, Etosuximida, Metsuximida, Retigabina, Valnoctamida, y mezclas de los mismos.
ee) Antipsicóticos
Haloperidol, Sulpirida, Blonanserina, Espiperona, Rimcazole, Isofloxitepina, Remoxiprida, Emonaprida, Bretanezilo, Zuclopentixoi, Veraliprida, Bromperidol, Droperidol, Trifluoroperazina, Bromazepam, Levopromazina, Fluoropromazina, Perfenazina, Tioridazina, Clorprotixeno, Flufenazina, Periciazina, Tiotixeno, Flupentixol, Benperidol, Fluspirileno, Pimozida, Clozapina, Pipotiazina, Loxapina, Tiaprida, Zotepina, Sultoprida, Carbonato de Litio, Asenapina, Tiaspirona, Ritanserina, Tandospirona, Amperozida, Clospipramina, Nalmefeno, Proclorperazina, Amisulprida, Levosulprida, Risperidona, Promazina, Perospirona, Aripiprazol, Clorpromazina, Carpipramina, Iloperidona, Remoxeprida, Carbamazepina, Olanzapina, Quetiapina, Ziprasidona, Valproato, Azaperona, Ciamemazina, Timipirona, Bifeprunox, y mezclas de los mismos.
ff) Anxiolíticos
Diazepan, Clorazepato, Piridoxina, Sulpirida, Lorazepam, Fenobarbital, Meprobamato, Buspirona, Suriclona, Citalopram, Brotizolam, Adinazolam, Etizolam, Bretazenilo, Medicar, Enciprazina, Loflazepato, Diazepam, Propanolol, Clordiazepóxido, Hidroxizina, Trifluoperazina, Oxazepam, Medazepam, Clonazepam, Oxprenolol, Bromazepam, Clobazam, Nordazepam, Ketazolam, Halazepam, Alprazolam, Flufenazina, Clorimipramina, Venlafaxina, Ritanserina, Ipsapirona, Tandospirona, Buspirona, Pazinaclona, Flesinoxan, Ipsapirona, Fluoxetina, Selfotel, Citalopram, Zatosetrona, Pagoclona, Carpipramina, Sunepitron, Sertralina, Paroxetina, Ciclobenzaprina, Ciamemazina, Valnoctamida, Clotiazepam, y mezclas de los mismos.
gg) Antidepresivos
Citalopram, Venlafaxina, Atomoxetina, Clopradona, Binedalina, Sertralina, Femoxetina, Oxaprotilina, Viqualina, Clovoxamina, Milacemida, Brofaromina, Cianopramina, Moclobemida, Midalcipran, Adinazolam, Nefazodona, Azamianserina, Reboxetina, Tianeptina, Toloxatona, Fluvoxamina, Amitriptilina, Imipramina, Trifluoperazina, Fenelzina, Flufenazina, Flupentixol, Isocarboxazida, Tranilcipromina, Trimipramina, Desipramina, Opipramol, Nortriptilina, Protriptilina, Doxepina, Carbonato de Litio, Clorimipramina, Dosulepina, Trazodona, Butripitlina, Viloxazina, Maprotilina, Amoxapina, Lofepramina, Bupropion, Ritanserina, Doconexent, Paroxetina, Ipsapirona, Fengabina, Tandospirona, Setiptilina, Amfebutamona, Lazabemida, Flesinoxan, Adrafinilo, Ademetionina, Setiptilina, Modafinilo, Litoxetina, Fluoxetina, Ceranaprilo, Cericlamina, Beloxepina, Sunepitron, Agomelatina, Aprepitant, Amineptina, Nomifensina, Picolinato de cromo, y mezclas de los mismos.
hh) Tratamiento de la depedencia del alcohol
Acamprosato, Vigabatrina, Diazepam, Disulfiram, Ritanserina, Naltrexona, Nalmefeno, Carbamazepina, Hydroxibutirato, Nitrefazol, Metadoxina, y mezclas de los mismos.
ii) Descongestionantes nasales
Pseudoefedrina, Fluticasona, Indanazolina, Tinazolina, Ipratropium, y mezclas de los mismos.
jj) Principios activos para el asma y las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias
Salmeterol, Fenoterol, Ipratropium, Fluticasona, Beclometasona, Flutropium, Talniflumato, Terbutalina, Oxitropium, Rolipram, Seratrodast, Pranlukast, Formoterol, Albuterol, Salbutamol, Midesteina, Tiotropium, Sibenadet, Roflumilast, Aminofilina, Budesonida, Almitrina, Glycopirrolato, Bambuterol, Mabuterol, Procaterol, Tulobuterol, Rimoterol, Reproterol, Pirbuterol, Daltroban, Ramatroban, Tomelukast, Ibudilast, Pobilukast, Zafirlukast, Montelukast, Metilprednisolona, Dexametasona, Triamcinolona, Tipredano, Mometasona, Loteprednol, Flunisolida, Hidrocortisona, y mezclas de los mismos.
kk) Expectorantes o antitusígenos
Carbocisteina, Citiolona, Dropropizina, Cloperastina, Ozagrel, Nesosteina, Levdropropizina, Cistinexina, Dextrometorfano, Guaimesal, Nepinalona, Fudosteina, Quinidina, Hidrocodona, Noscapina, Clorfeniramina, y mezclas de los mismos.
ll) Antihistamínicos para uso sistémico
Terfenadina, Ebastina, Dexclorfeniramina, Azelastina, Acrivastatina, Emedastina, Loratadina, Picumast, Difenhidramina, Prometazina, Fenclozina, Levocabastina, Desloratadina, Cinarizina, Setastina, Tagorizina, Mizolastina, Cetirizina, Tazifilina, Epinastina, Olopatadina, Bepotastina, Rupatadina, Norastemizol, Triprolidina, Fexofenadina, Ketotifeno, Azatidina, Clemastina, Bromfeniramina, y mezclas de los mismos.
mm) Antisépticos bucales
Clorhexidina, Cloramina T, Cloruro de benzalconio, y mezclas de los mismos.
nn) Otros
Sulfametoxazol, Centella Asiática, Folinato Cálcico, Palmidrol, Tiomucasa, Glucomanano, Leucocianidol, Lisado bacteriano, Espagul, y mezclas de los mismos.
Las sustancias farmacéuticamente activas preferidas son compuestos antiácidos. Los antiácidos preferidos para usar en la invención son por lo general sales carbonato o hidróxicarbonato de calcio, magnesio, aluminio o bismuto y combinaciones de las mismas que por lo general son muy insolubles en agua. Se incluyen en esta invención otros antiácidos tales como bicarbonato sódico, bicarbonato de calcio y otros carbonatos, silicatos y fosfatos. Los antiácidos preferidos son antiácidos de aluminio y magnesio, tales como, por ejemplo, hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio y también son preferidos los hidroxicarbonatos y sulfatos de aluminio y magnesio cristalinos tales como hidrotalcita, magaldrato y almagato. Se prefiere en particular almagato. Se pueden usar si se desea mezclas de los compuestos antiácido.
Las composiciones de la presente invención comprenden preferiblemente agua, más preferiblemente al menos 1% en peso de agua y no comprenden gomas comestibles.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para producir formas de administración dosificadas individualmente no comprimidas que comprende las etapas de: (a) formar una composición que comprende al menos una sustancia farmacéuticamente activa dispersada o disuelta en un material matriz que comprende una mezcla de gelatina, al menos un agente estabilizador y al menos un alcohol soluble en agua y/o agua como disolvente, que es plástica a temperatura elevada y mantener dicha composición por encima de 37ºC en un depósito de calentamiento, (b) transferir la composición, cuando está fluida a un aparato de dosificación calentado, (c) descargar la composición sobre un sustrato preformado, a través de un mecanismo controlado de modo que se dosifique sobre el sustrato una cantidad constante del material de la formulación fluida, (d) enfriar la composición, en el que el/los agente(s) estabilizador(es) presente(s) en la composición se selecciona(n) del grupo formado por ésteres de la glicerina y ácidos grasos y productos originados por la reacción de alcoholisis / esterificación de tales ésteres con polietilenglicoles y tiene un punto de fusión en el intervalo de 42ºC a 63ºC y (e) opcionalmente sellar el sustrato que contiene la composición.
Una realización opcional de la presente invención es que se coloque sobre la superficie interna de una cavidad o un blister, antes de la etapa (c) del procedimiento anteriormente citado, un agente separador que reduce la adhesión. Ejemplos de tales agentes separadores que reducen la adhesión son lecitina, talco, almidón, vaselina y grasas que son fluidas a 25ºC.
Es una realización preferida de la presente invención que las cavidades o blister de las formas de administración para dosificación por separado estén realizadas en un material seleccionado de PVC (cloruro de polivinilo), PVDC (cloruro de polivinilideno), PP (polipropileno), Aclar o estratificados tales como OPA-Aluminio-PVC (poliamida orientada-alumino-cloruro de polivinilo). Se prefiere de forma particular el PVC.
Los procedimientos de fabricación descritos y reivindicados en la solicitud de patente europea número 0 250 578, que se incorporan explícitamente por referencia, se modifican mediante la adición del agente estabilizador a la composición que se va a procesar y constituyen en esta forma particular modificada realizaciones preferidas del procedimiento de la presente invención.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de al menos un agente estabilizador seleccionado del grupo formado por (i) ésteres de la glicerina y ácidos grasos y (ii) productos originados por la reacción de alcoholisis / esterificación de tales ésteres con polietilenglicoles que tienen un punto de fusión en el intervalo de 42ºC a 63ºC para facilitar la extracción de los blisters o cavidades en las que se han envasado, de composiciones que comprenden sustancias farmacéuticamente activas dispersadas o disueltas en un material matriz que comprende una mezcla de gelatina y al menos un alcohol soluble en agua y/o agua como disolvente, siendo dicha composición plástica a temperatura elevada.
Tal y como se usa en la presente memoria, la expresión "composición plástica a elevada temperatura" se usa para designar una composición que puede moldearse a temperaturas comprendidas entre 45ºC y 120ºC y que mantiene su forma moldeada después de enfriarse hasta 20ºC.
Tal y como se usa en la presente memoria, punto de fusión se usa para designar la temperatura a la que se funde la última partícula visible de una pequeña columna de sustancia introducida en un capilar como se describe en la Farmacopea Europea 2.2.14. Un aparato adecuado para esta determinación es el "Melting Point Apparatus B-540" disponible de Büchi Labortechnik AG.
Tal y como se usa en la presente memoria, la expresión "forma de administración no, comprimida" se usa para referirse a cualquier forma que no se ha fabricado usando procedimientos convencionales de preparación de comprimidos mediante compresión tales como la compresión de composiciones granulares o en polvo en una prensa excéntrica o rotativa.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "goma comestible" se usa para referirse a gomas de polisacáridos que comprenden, entre otros, goma arábiga, goma tragacanto, goma agar, goma xantano, alginatos.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término alcohol soluble en agua se usa para designar un alcohol monohidroxilado o polihidroxilado líquido farmacéuticamente aceptable que puede mezclarse con agua para formar una solución uniforme en una cantidad de al menos 10 volúmenes de alcohol por 100 volúmenes de agua. Ejemplos de tales alcoholes son etanol, n-propanol iso-propanol, glicerol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, polietilenglicoles con un peso molecular comprendido entre 100 y 600 Dalton.
Ensayo de extracción del blister
Se fabrican las composiciones a ensayar conforme al procedimiento descrito en el ejemplo 1 y se dosifican en las cavidades cilíndricas de sección transversal con un diámetro de 25 mm de un envase blister realizado en PVC. Se termosella el blister con una lámina de aluminio.
Se almacenan los blisters en una cámara climática a 40ºC y humedad relativa del 75% durante 10 semanas. Después de este período se dejan a 25ºC y humedad relativa del 60% durante 24 horas.
Para cada producto a ensayar se suministran a un grupo formado por 5 expertos 5 muestras de cada formulación y se pide a los expertos que extraigan la composición del blister en el que están envasadas deformando la cavidad de plástico presionando con el dedo pulgar en la pared de plástico de la cavidad hasta que la composición es expulsada de la cavidad a través de la lámina de aluminio. Después de haber expulsado la composición, se retira el resto de la lámina de sellado de aluminio y se inspecciona visualmente la cavidad. Se les pide a los expertos que den a la muestra la valoración "Falla" si pueden apreciarse residuos que superan 0,5 mm en cualquier dimensión en la cavidad vacía. En caso contrario, se deberá asignar la valoración "Pasa".
Ejemplos
Ejemplo comparativo 1
Se calientan 2060,8 g de una solución al 85% de glicerina en agua en un reactor Erweka SG3W hasta 65-75ºC. Se añaden de forma lenta y continua durante aproximadamente 4 minutos, hasta que tiene lugar la solubilización completa, 288 g de gelatina de piel de cerdo de 240 grados Bloom. La mezcla se agita durante 10 minutos adicionales. Se incorporan 48 g de lecitina y se agita la mezcla durante 10 minutos. Seguidamente se añaden durante aproximadamente 15 minutos de forma lenta y continua 800 g de almagato y la mezcla se agita durante otros 20 minutos a 75-80ºC. Se incorporan de forma sucesiva 3,2 g de aromatizante y se agita la solución durante 5 minutos. Se dosifican 4 g de la composición fundida a cavidades cilíndricas de sección transversal circular que tienen un diámetro de 25 mm de un envase blister realizado en PVC. Se termosella el blister con una lámina de aluminio.
La composición de cada cavidad es como sigue:
Ingrediente % en peso
Almagato 25,00
Gelatina 9,00
Glicerina (100%) 54,74
Agua 9,66
Lecitina 1,50
Aromatizante 0,10
Ejemplos 2 a 7
Se fabricaron las composiciones 2 a 7 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo comparativo 1 modificado porque se usan 1900,8 g de solución glicerina y porque se añadieron 160 g de un agente estabilizador después de que había tenido lugar la solubilización completa de la gelatina y antes de la adición de la lecitina. Después de solubilizarse la gelatina, se agitó la mezcla durante 20 minutos, se elevó la temperatura del reactor hasta 75-80ºC y se añadieron de forma lenta y continua 160 g de agente estabilizador durante aproximadamente 5 minutos.
Se fabricaron las siguientes composiciones siguiendo este procedimiento:
1
Para evaluar la contribución del agente estabilizador, se sometió la composición de los ejemplos 1 a 7 al "ensayo de extracción del blister" descrito antes con los siguientes resultados:
Ejemplo Ensayo de extracción del blister
1 Falla
2 Falla
3 Falla
4 Falla
5 Pasa
6 Pasa
7 Pasa

Claims (9)

1. Formas de administración dosificadas individualmente no comprimidas que comprenden una composición de al menos una sustancia farmacéuticamente activa disuelta o dispersada en un material matriz que comprende una mezcla de gelatina, al menos un agente estabilizador y al menos un alcohol soluble en agua y/o agua como disolvente, siendo dicha composición plástica a temperatura elevada, caracterizadas porque:
a.
el agente estabilizador se selecciona del grupo formado por (i) ésteres de la glicerina y ácidos grasos y (ii) productos originados por la reacción de alcoholisis / esterificación de dichos ésteres de la glicerina y ácidos grasos con polietilenglicoles, y
b.
el agente estabilizador tiene un punto de fusión en el intervalo de 42ºC a 63ºC.
2. Formas de administración dosificadas individualmente no comprimidas según la reivindicación 1 caracterizadas porque están envasadas en blister o cavidades preformadas a partir de láminas.
3. Formas de administración dosificadas individualmente no comprimidas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque comprenden un antiácido.
4. Formas de administración dosificadas individualmente no comprimidas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque comprenden agua, preferiblemente en una cantidad que supera 1% en peso de la composición total.
5. Formas de administración dosificadas individualmente no comprimidas según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque la composición no comprende gomas comestibles.
6. Un procedimiento para producir formas de administración dosificadas individualmente no comprimidas que comprende las siguientes etapas:
\bullet
formar una composición que comprende al menos una sustancia farmacéuticamente activa dispersada o disuelta en un material matriz que comprende una mezcla de gelatina, al menos un agente estabilizador y al menos un alcohol soluble en agua y/o agua como disolvente, que es plástica a temperatura elevada y mantener dicha composición por encima de 37ºC en un depósito de calentamiento;
\bullet
transferir la composición, cuando esté fluida, a un aparato de dosificación calentado;
\bullet
descargar la composición sobre un sustrato preformado, a través de un mecanismo controlado de modo que se dosifique de esta forma sobre el sustrato una cantidad constante del material de formulación fluida;
\bullet
enfriar la composición;
\bullet
opcionalmente sellar el sustrato que contiene la composición;
en el que el, al menos uno, agente estabilizador se selecciona del grupo formado por (i) ésteres de la glicerina y ácidos grasos y (ii) productos originados por la reacción de alcoholisis / esterificación de dichos ésteres con polietilenglicoles, y tiene un punto de fusión en el intervalo de 42ºC a 63ºC.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque las sustancias farmacéuticamente activas comprenden un antiácido.
8. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque la composición comprende agua, preferiblemente en una cantidad que supera el 1% en peso de la composición total.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque la composición no comprende gomas comestibles.
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