ES2230624T3 - Composicion farmaceutica que comprende un compuesto que tiene actividad anti-xa y un compuesto antagonista de la agregacion plaquetaria. - Google Patents
Composicion farmaceutica que comprende un compuesto que tiene actividad anti-xa y un compuesto antagonista de la agregacion plaquetaria.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UN COMPUESTO DE ACTIVIDAD ANTI - XA, UN COMPUESTO ANTAGONISTA DE LA AGREGACION DE PLAQUETA Y UN VEHICULO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UN PROCEDIMIENTO QUE PERMITE TRATAR O PREVENIR, EN UN PACIENTE, UN ESTADO TROMBOGENO ASOCIADO CON UN TRASTORNO ISQUEMICO DEBIDO A UNA TROMBOSIS Y QUE CONSISTE EN ADMINISTRAR AL PACIENTE UNAS CANTIDADES FARMACEUTICAMENTE EFICACES DE UN COMPUESTO DE ACTIVIDAD ANTI - XA Y DE UN COMPUESTO ANTAGONISTA DE LA AGREGACION DE PLAQUETA. ESTA INVENCION SE REFIERE ADEMAS A LA UTILIZACION DE CANTIDADES FARMACEUTICAMENTE EFICACES DE UN COMPUESTO DE ACTIVIDAD ANTI - XA Y DE UN COMPUESTO ANTAGONISTA DE LA AGREGACION DE PLAQUETA EN LA PREPARACION DE UN MEDICAMENTO DESTINADO AL TRATAMIENTO O A LA PREVENCION DE UN ESTADO FISIOLOGICO ASOCIADO CON UN TRASTORNO ISQUEMICO CAUSADO POR LA TROMBOSIS, COMPRENDIENDO DICHAS CANTIDADES VARIOS RECIPIENTES DE SEPARACION, MIENTRASQUE, POR LO MENOS, UNO DE DICHOS RECIPIENTES CONTIENE UN COMPUESTO QUE TIENE UN ACTIVIDAD ANTI XA Y, AL MENOS, OTRO DE DICHOS RECIPIENTES CONTIENE UN COMPUESTO ANTAGONISTA DE AGREGACION DE PLAQUETA Y DICHOS RECIPIENTES CONTIENEN UN VEHICULO FARMACEUTICO.
Description
Composición farmacéutica que comprende un
compuesto que tiene actividad anti-Xa y un compuesto
antagonista de la agregación plaquetaria.
Esta invención se refiere a una composición
farmacéutica que comprende un compuesto con actividad
anti-Xa y un compuesto antagonista de la agregación
plaquetaria, que presenta una actividad inesperadamente eficaz para
tratar o prevenir un proceso fisiológico asociado con un trastorno
isquémico relacionado con trombosis en un paciente. La invención se
refiere también a un método para tratar o prevenir un proceso
trombogénico asociado con un trastorno isquémico relacionado con
trombosis en un paciente, que comprende administrar cantidades
farmacéuticamente eficaces de un compuesto con actividad
anti-Xa y de un compuesto antagonista de la
agregación plaquetaria.
Se ha demostrado que los antagonistas del
receptor plaquetario de fibrinógeno son agentes eficaces para
inhibir la formación de trombos dependientes de las plaquetas en
modelos animales de trombosis coronaria. Igualmente, los resultados
de los estudios clínicos han demostrado que los antagonistas del
receptor plaquetario de fibrinógeno reducen la incidencia conjunta
de sucesos isquémicos mayores cuando se administran a pacientes de
alto riesgo que sufren angioplastia coronaria transluminal
percutánea. Sin embargo, el marco terapéutico es muy estrecho para
esta clase de compuestos, en parte, debido a que el alto grado de
inhibición de la agregación plaquetaria ex vivo requerido
para la eficacia antitrombótica se asocia a menudo con un marcado
incremento en el tiempo de sangría determinado con plantilla, que es
un marcador de complicaciones indeseables de hemorragia.
En los últimos años se han usado de manera eficaz
heparinas de bajo peso molecular (LMWHs) y compuestos heparinoides
(HCs) para la prevención y tratamiento de la trombosis venosa y de
la tromboembolia asociada. Sin embargo, las LMWHs y los HCs están
penetrando gradualmente en el repertorio de tratamiento para los
procesos trombóticos arteriales. Los resultados preliminares que
favorecen el uso de LMWH o HCs sobre la heparina no fraccionada en
los procesos trombóticos arteriales están apoyados por varias
diferencias farmacodinámicas, farmacocinéticas, y mecánicas entre
estas dos clases de compuestos. Por ejemplo, se puede conseguir una
anticoagulación fiable y segura con LMWHHs o HCs mediante la
administración subcutánea sin monitorización. Comparados con la
heparina, las LMWHs y los HCs tienen una biodisponibilidad más alta,
una semivida relativamente larga, y parece que tienen un perfil más
seguro. Además, las LMWHs son más resistentes que la heparina a la
neutralización por el factor 4 plaquetario, que se libera de las
plaquetas activadas, presumiblemente en el sitio de la trombosis
arterial.
La hemostasis, la bioquímica de la coagulación
sanguínea, es un fenómeno extremadamente complejo en el que la
sangre entera normal y el tejido corporal detienen espontáneamente
la hemorragia de los vasos sanguíneos lesionados. La hemostasis
eficaz requiere la actividad combinada de factores vasculares,
plaquetarios y plasmáticos así como un mecanismo de control para
prevenir la coagulación excesiva. Los defectos, deficiencias, o
excesos de cualquiera de estos componentes pueden llevar a
consecuencias hemorrágicas o trombóticas.
La adhesión, dispersión y agregación plaquetaria
sobre las matrices extracelulares son sucesos centrales en la
formación de trombos. Estos sucesos están mediados por una familia
de glucoproteínas adhesivas, es decir, fibrinógeno, fibronectina, y
factor de von Willebrand. El fibrinógeno es un
co-factor para la agregación plaquetaria, mientras
que la fibronectina refuerza las reacciones de uniones y
dispersiones de las plaquetas, y el factor de von Willebrand es
importante en la unión y dispersión plaquetaria sobre las matrices
subendoteliales. Los sitios de unión del fibrinógeno, fibronectina y
factor de von Willebrand han sido localizados en el complejo
proteínico de la membrana plaquetaria conocido como glucoproteína
IIb/IIIa.
Las glucoproteínas adhesivas, como el
fibrinógeno, no se unen con las plaquetas normales en reposo. Sin
embargo, cuando una plaqueta es activada con un agonista tal como
trombina o adenosin-difosfato, la plaqueta cambia su
forma, haciendo quizás que el sitio de unión GPIIb/IIIa sea
accesible al fibrinógeno. El bloqueo del receptor de fibrinógeno,
inhibe por tanto la agregación plaquetaria y la subsiguiente
formación de trombos, y es útil para la prevención y tratamiento de
procesos trombogénicos patológicos, tales como el ictus, enfermedad
arterial oclusiva periférica, coagulación intravascular diseminada,
y síndromes coronarios agudos tales como angina inestable e infarto
de miocardio.
La invención se refiere también a una composición
farmacéutica que comprende un compuesto que tiene actividad
anti-Xa, un compuesto antagonista de la agregación
plaquetaria y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención
se refiere también a un método para tratar o prevenir un proceso
trombogénico asociado con un trastorno isquémico relacionado con la
trombosis en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente
cantidades farmacéuticamente eficaces de un compuesto que tiene
actividad anti-Xa y de un compuesto antagonista de
la agregación plaquetaria.
La Figura 1 representa una información con
relación a las medidas hemodinámicas en diversos muestreos de sangre
durante la administración de diferentes concentraciones del
compuesto con actividad anti-Xa, Enoxaparina, del
compuesto antagonista de la agregación plaquetaria,
N-(n-butilsulfonil)-4-(piperidin-4-ilbutiloxi)-L-fenilalanina
(BSPBPA), y de la composición de los mismos a lo largo del
tiempo.
La Figura 2 representa un gráfico del número de
reducciones del flujo sanguíneo cíclico (CFR) para diferentes
concentraciones del compuesto con actividad anti-Xa,
Enoxaparina, del compuesto antagonista de la agregación plaquetaria,
BSPBPA, y de la composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 3 representa un gráfico del tiempo de
tromboplastina parcial activada (APTT) para diferentes
concentraciones del compuesto con actividad anti-Xa,
Enoxaparina, del compuesto antagonista de la agregación plaquetaria,
BSPBPA, y de la composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 4 representa un gráfico del tiempo de
protrombina (PT) para diferentes concentraciones del compuesto con
actividad anti-Xa, Enoxaparina, del compuesto
antagonista de la agregación plaquetaria, BSPBPA, y de la
composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 5 representa un gráfico de la actividad
anti-Xa para diferentes concentraciones del
compuesto con actividad anti-Xa, Enoxaparina, del
compuesto antagonista de la agregación plaquetaria, BSPBPA, y de la
composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 6 representa un gráfico de la actividad
anti-IIa para diferentes concentraciones del
compuesto con actividad anti-Xa, Enoxaparina, del
compuesto antagonista de la agregación plaquetaria, BSPBPA, y de la
composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 7 representa un gráfico del tiempo de
sangría con plantilla para diferentes concentraciones del compuesto
con actividad anti-Xa, Enoxaparina, del compuesto
antagonista de la agregación plaquetaria, BSPBPA, y de la
composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 8 representa un gráfico del recuento de
plaquetas para diferentes concentraciones del compuesto con
actividad anti-Xa, Enoxaparina, del compuesto
antagonista de la agregación plaquetaria, BSPBPA, y de la
composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 9 representa un gráfico de la
agregación plaquetaria ex-vivo inducida por
colágeno para diferentes concentraciones del compuesto con actividad
anti-Xa, Enoxaparina, del compuesto antagonista de
la agregación plaquetaria, BSPBPA, y de la composición de los mismos
a lo largo del tiempo.
La Figura 10 representa un gráfico de la
agregación plaquetaria ex-vivo inducida por
ADP para diferentes concentraciones del compuesto con actividad
anti-Xa, Enoxaparina, del compuesto antagonista de
la agregación plaquetaria, BSPBPA, y de la composición de los mismos
a lo largo del tiempo.
La Figura 11 representa un gráfico de la
agregación plaquetaria ex-vivo inducida por
ácido araquidónico para diferentes concentraciones del compuesto con
actividad anti-Xa, Enoxaparina, del compuesto
antagonista de la agregación plaquetaria, BSPBPA, y de la
composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 12 representa un gráfico de la
agregación plaquetaria ex-vivo inducida por
la trombina para diferentes concentraciones del compuesto con
actividad anti-Xa, Enoxaparina, del compuesto
antagonista de la agregación plaquetaria, BSPBPA, y de la
composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 13 representa una información con
relación a las medidas hemodinámicas en diversos muestreos de sangre
durante la administración de diferentes concentraciones del
compuesto con actividad anti-Xa, Enoxaparina, del
compuesto antagonista de la agregación plaquetaria, amiduro de
N-[N-[N-(4-(piperidin-4-il)butanoil)-N-etilglicil]aspartil]-L-\beta-ciclohexil-alanina
(PBGACA), y de la composición de los mismos a lo largo del
tiempo.
La Figura 14 representa un gráfico del número de
reducciones del flujo sanguíneo cíclico (CFR) para diferentes
concentraciones del compuesto con actividad anti-Xa,
Enoxaparina, del compuesto antagonista de la agregación plaquetaria,
PBGACA, y de la composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 15 representa un gráfico del tiempo de
tromboplastina parcial activada (APTI) para diferentes
concentraciones del compuesto con actividad anti-Xa,
Enoxaparina, del compuesto antagonista de la agregación plaquetaria,
PBGACA, y de la composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 16 representa un gráfico del tiempo de
protrombina (PT) para diferentes concentraciones del compuesto con
actividad anti-Xa, Enoxaparina, del compuesto
antagonista de la agregación plaquetaria, PBGACA, y de la
composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 17 representa un gráfico de la
actividad anti-Xa para diferentes concentraciones
del compuesto con actividad anti-Xa, Enoxaparina,
del compuesto antagonista de la agregación plaquetaria, PBGACA, y de
la composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 18 representa un gráfico de la
actividad anti-IIa para diferentes concentraciones
del compuesto con actividad anti-Xa, Enoxaparina,
del compuesto antagonista de la agregación plaquetaria, PBGACA, y de
la composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 19 representa un gráfico del tiempo de
sangría con plantilla para diferentes concentraciones del compuesto
con actividad anti-Xa, Enoxaparina, del compuesto
antagonista de la agregación plaquetaria, PBGACA, y de la
composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 20 representa un gráfico del recuento
de plaquetas para diferentes concentraciones del compuesto con
actividad anti-Xa, Enoxaparina, del compuesto
antagonista de la agregación plaquetaria, PBGACA, y de la
composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 21 representa un gráfico de la
agregación plaquetaria ex-vivo inducida por
colágeno, para diferentes concentraciones del compuesto con
actividad anti-Xa, Enoxaparina, del compuesto
antagonista de la agregación plaquetaria, PBGACA, y de la
composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 22 representa un gráfico de la
agregación plaquetaria ex-vivo inducida por
ADP para diferentes concentraciones del compuesto con actividad
anti-Xa, Enoxaparina, del compuesto antagonista de
la agregación plaquetaria, PBGACA, y de la composición de los mismos
a lo largo del tiempo.
La Figura 23 representa un gráfico de la
agregación plaquetaria ex-vivo inducida por
ácido araquidónico para diferentes concentraciones del compuesto con
actividad anti-Xa, Enoxaparina, del compuesto
antagonista de la agregación plaquetaria, PBGACA, y de la
composición de los mismos a lo largo del tiempo.
La Figura 24 representa un gráfico de la
agregación plaquetaria ex-vivo inducida por
trombina para diferentes concentraciones del compuesto con actividad
anti-Xa, Enoxaparina, del compuesto antagonista de
la agregación plaquetaria, PBGACA, y de la composición de los mismos
a lo largo del tiempo.
Como se han usado anteriormente, y se usan a lo
largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a
menos que se indique otra cosa, se debe entender que tienen los
siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto los seres humanos
como otros mamíferos.
"Cantidad eficaz" se usa para describir una
cantidad de la composición según la presente invención eficaz para
producir el efecto terapéutico deseado.
"Compuesto antagonista de la agregación
plaquetaria" (PAAC) significa un compuesto que se une al receptor
plaquetario GPIIb/IIIa (antagonista del receptor GPIIb/IIIa ) e
inhibe competitivamente la unión del fibrinógeno, fibronectina y
factor de von Willebrand así como inhibe también la agregación de
las plaquetas activadas.
"Compuesto con actividad
anti-Xa" significa un compuesto heparinoide o una
heparina de bajo peso molecular (LMWH), o sus derivados
sintéticos.
Según una realización preferida de la invención,
las siguientes referencias, incorporadas aquí como referencia,
describen PAACs útiles: Lynch et al. J. Pharm. Expt. Thera.
272(1) 20 (1995); Kereiakes et al. JACC 27(3),
536 (1996); Peerlinck et al. Circulation 88(4), 1512
(1993); Barrett et al. Clin. Pharmacol. Ther. 56(4)
377 (1994); Cook et al. Thromb. Haemostas. 70(5), 838
(1993); Plow. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82,
8057-61 (1985); Ruggeri, et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 5708-12 (1986); Ginsberg, et
al., J. Biol. Chem. 260, 3931-36 (1985); y
Gartner, et al.. J. Biol. Chem. 260,
11,891-94 (1987); Plow, E.F., et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 79, 3711-3715 (1982); Tjoeng,
et al., U.S. Patent Nos. 5.037.808, 4.879.313 y 4.992.463;
Adams, et al., U.S. Patent No. 4.857.508; Haverstick, D.M.,
et al., Blood 66(4), 946-952 (1985);
Topol et al., The Lancet. 343, 881 (1994), French Application
No. 86/17507; Zimmerman, et al., U.S. Patent No. 4.683.291;
European Application Publication No. 0 319 506; U.S. Patent No.
5.023.233; U.S. Patent No. 4.952.562; International Publication No.
WO 91/04746; United States Application Serial No. 5.086.069;
International Publication No. WO 92/13117; U.S. Pat. No. 5.053.392;
U.S. Pat. No. 5.064.814; U.S. Pat. No. 5.051.405; European Patent
Application 0479.481; European Patent Application 0478.362; U.S.
Pat. No. 5.292.756; International Publication No. WO 95/10295; e
International Publication No. WO 89/11538. Los PAAC más preferidos
son los descritos en International Publication No. WO 89/11538,
International Publication No. WO 95110295 o U.S. Pat. No. 5.292.756;
son preferidos también Reopro® (abciximab),
N-[N-[N-(4-(piperidin-4-il)butanoil)-N-etilglicil]
aspartil]-L-\beta-ciclohexil-alanina,
amiduro de
N-[N-[N-(4-(piperidin-4-il)butanoil)-N-etilglicil]aspartil]-L-\beta-ciclohexil-alanina
(PBGACA) o
N-(n-butilsulfonil)-4-(piperidin4-ilbutiloxi)-L-fenilalanina
(BSPBPA).
Según una realización preferida de la invención,
las siguientes referencias, incorporadas aquí como referencia,
describen LMWHs útiles según la invención y métodos para preparar
las LMWH: Eur. Pat. No. 0014184; Medicinal Research Reviews
12(4), 373 (1992); Drugs of the Future 12(1), 45
(1987); International Publication No. WO 92/19249; U.S. Pat. No.
4.692.435; Barrowcliffe, Thromb. Res. 12, 27-36
(1977); Eur. Pat. Appln. No. 37319; Eur. Pat. Appln. No. 76279; U.S.
Pat. No. 4.804.652; WO 81/3276; Eur. Pat. Appln. No. 244235, Eur.
Pat. Appln. No. 244236; U.S. Pat. No. 4.486.420; U.S. Pat. No.
4.692.435; U.S. Pat. No. 4.826.827; U.S. Pat. No. 3.766.167; Eur.
Pat. Appln. No. 40144; Eur. Pat. Appln. No.347588, Eur. Pat. Appln.
No. 380943; U.S. Pat. No. 4533549; U.S. Pat. No. 4.629.699; Eur.
Pat. Appln. No. 269981. Por ejemplo, un compuesto con actividad
anti-Xa se puede producir como sigue:
enriquecimiento por fraccionamiento en etanol y/o tamices
moleculares, por ejemplo, filtración por gel o filtración por
membrana de la LMWH presente en heparina estándar y
despolimerización química controlada (por ácido nitroso,
\beta-eliminación u oxidación con peryodato) o
enzimática (por heparinasas). Las condiciones para la
despolimerización se pueden controlar cuidadosamente para obtener
productos de los pesos moleculares deseados. Comúnmente se usa la
despolimerización por ácido nitroso. También se emplea la
despolimerización del éster bencílico de la heparina por
\beta-eliminación, lo que da el mismo tipo de
fragmentos que la despolimerización enzimática usando heparinasas.
Las LMWH con baja actividad anticoagulante y que mantienen la
estructura química básica se preparan por despolimerización usando
la oxidación con peryodato o por separación de la fracción de LMWH
que se une a la antitrombina, o se preparan por otros métodos,
usando la antitrombina inmovilizada para adsorción.
También es preferida una LMWH que tiene un peso
molecular medio de aproximadamente 3000 a aproximadamente 6500. Las
LMWH comercialmente disponibles útiles según la invención incluyen
las siguientes: Clexane®/Klexane®/Lovenox® (Enoxaparina (ENOX)) que
tienen una masa molecular media de 4500 \pm 1000 Dalton (Da), una
distribución de masa molecular que comprende componentes de <2000
Da (16,0 \pm 4,0%) y 2000 a 8000 Da (78,0 \pm 10,0%), una
actividad anti-Xa (IU/mg en base seca) de 90 a 125,
y una relación anti-Xa/anti-IIa de
3,3 a 5,3; Fraxiparin® (Nardroparina) que tiene una masa molecular
media de 4300 \pm 700 Da, una distribución de masa molecular que
comprende componentes de <2000 Da (<15%), 2000 a 4000 Da (45
\pm 10%) y 2000 a 8000 Da (85 \pm 10%), actividad
anti-Xa (IU/mg en base seca) de 95 a 130, y una
relación anti-Xa/anti-IIa de 2,5 a
4,0; Fragmin® (Dalteparina) que tiene una masa molecular media de
6000 \pm 400 Da, una distribución de masa molecular que comprende
componentes de <3000 Da (5,0 a 13,0%) y >8000 Da (15,0 a
25,0%), actividad anti-Xa (IU/mg en base seca) de
110 a 210, y una relación
anti-Xa/anti-IIa de 1,9 a 3,2;
Embolex®/Monoembolex® (Certroparina) que tiene una masa molecular
media de 5200 \pm 1000 Da, una distribución de masa molecular que
comprende componentes de <2000 Da (10 a 25%) y <8000 Da (75 a
90%), actividad anti-Xa (IU/mg en base seca) de 80 a
120, y una relación anti-Xa/anti-IIa
de 1,5 a 2,5; Fluxum®/Minidalton®/Lowhepa® (Parnaparina) que tiene
una masa molecular media de 5000 \pm 1000 Da, una distribución de
masa molecular que comprende componentes de <3000 Da (20 a 30%) y
3000 a 8000 Da (50 a 60%), actividad anti-Xa (IU/mg
en base seca) de 75 a 110, y una relación
anti-Xa/anti-IIa de 2,0 a 3,0;
Logiparin® (Tinzaparina) que tiene una masa molecular media de 3400
a 5600 Da, una distribución de masa molecular que comprende
componentes de <2000 Da (2,0 a 16,0%), 2000 a 4000 Da (66,0 \pm
6,0%) y >8000 Da (12,0 a 38,0%), actividad
anti-Xa (IU/mg en base seca) >70, y una relación
anti-Xa/anti-IIa de 1,5 a 2,5;
Clivarine® (Reviparina) y Normiflo® (ardeparina/heparina RD/RDH).
Una LMWH preferida según la invención se prepara según los
procedimientos descritos en la patente de Estados Unidos No.
4.486.420 o la patente de Estados Unidos No. 4.692.435; siendo más
preferida la enoxaparina.
Según otra realización preferida de la invención,
un compuesto con actividad anti-Xa es un compuesto
heparinoide. Las siguientes referencias, incorporadas aquí como
referencia, describen un compuesto heparinoide útil según la
invención y métodos para preparar el compuesto heparinoide: U.S.
Pat. No. 4.438.108, Eur. Pat. No. EP 66908, Zammit et al.
Thromb. Haemostas. 71(6), 759 (1994), y Gent et al.
Circulation 93, 80 (1996). Un compuesto heparinoide preferido
comercialmente disponible útil según la invención es Orgaran®
(Danaparoid) que tiene una masa molecular media de aproximadamente
6500 Da, una actividad anti-Xa (IU/mg en base seca)
de aproximadamente 10, y una relación
anti-Xa/anti-IIa de aproximadamente
28.
Los procesos trombogénicos preferidos tratables o
prevenibles según la invención incluyen ictus, ateroesclerosis,
angiogénesis, trombosis, procesos tromboembólicos tales como
trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar o tromboflebitis,
coagulación intravascular diseminada o síndromes tromboembólicos
asociados con cáncer, sepsis o complicaciones obstétricas,
enfermedad oclusiva arterial periférica, y síndromes coronarios
agudos tales como angina inestable e infarto de miocardio,
hemodiálisis, o requerimiento de circulación extracorpórea asociada
con un procedimiento quirúrgico o daño de los tejidos causado por
las fosfolipasas A2 (PLA_{2}); los más preferidos son la angina
inestable y el infarto de miocardio.
Otra realización preferida según la invención es
el uso en el curso de un procedimiento médico en el que hay una
posibilidad de aparición de un proceso trombogénico patológico, tal
como durante la cirugía de una derivación arterial coronaria o de
angioplastia coronaria transluminal percutánea con o sin colocación
de una endoprótesis intracoronaria; la más preferida es la
angioplastia coronaria transluminal percutánea con o sin colocación
de una endoprótesis intracoronaria.
Otra realización preferida según la invención es
el uso de cantidades farmacéuticamente eficaces de un compuesto que
tiene una actividad anti-Xa y un antagonista de la
agregación plaquetaria en la preparación de un medicamento para
tratar o prevenir un proceso fisiológico asociado con un trastorno
isquémico relacionado con trombosis.
En el método de tratamiento o prevención según la
invención el compuesto con actividad anti-Xa y el
compuesto antagonista de la agregación plaquetaria se pueden
administrar de diferentes maneras, tales como en terapias de
combinación empleando opcionalmente procedimientos médicos. Por
ejemplo, el compuesto con actividad anti-Xa y el
compuesto antagonista de la agregación plaquetaria se pueden
administrar a un paciente concomitantemente o a diferentes tiempos
siempre que sean administrados de tal modo que en un periodo de
tiempo estén presentes en el paciente cantidades farmacéuticamente
eficaces de ambos compuestos de tal modo que resulte un efecto
terapéutico según la invención.
Por tanto, es un objetivo adicional de la
invención proporcionar un kit para tratar o prevenir un proceso
fisiológico asociado con un trastorno isquémico relacionado con
trombosis, comprendiendo dicho kit una pluralidad de recipientes
separados, en el que al menos uno de dichos recipientes contiene un
compuesto que tiene actividad anti-Xa y al menos
otro de dichos recipientes contiene un compuesto antagonista de la
agregación plaquetaria, y dichos recipientes contienen opcionalmente
un vehículo farmacéutico, cuyo kit puede ser utilizado eficazmente
para llevar a cabo terapias de combinación según la invención. Otra
realización de un kit debe ser aquel con los mencionados recipientes
en el que al menos uno de dichos recipientes debe contener el
compuesto que tiene actividad anti-Xa sin la
presencia del compuesto antagonista de la agregación plaquetaria, y
al menos otro de dichos recipientes debe contener el compuesto
antagonista de la agregación plaquetaria sin la presencia del
compuesto que tiene actividad anti-Xa.
En la práctica, el compuesto con actividad
anti-Xa y el compuesto antagonista de la agregación
plaquetaria se pueden administrar parenteralmente, tópicamente,
rectalmente, transdérmicamente, intrapulmonarmente u oralmente, pero
preferiblemente se administran parenteral y/o oralmente.
Las composiciones adecuadas que contienen los
compuestos usados según la invención se pueden preparar por medios
convencionales. Por ejemplo, los compuestos usados según la
invención se pueden disolver o suspender en un vehículo
adecuado.
Los compuestos usados según la invención se deben
presentar en formas que permiten la administración por la vía más
adecuada, y la invención se refiere también a una composición
farmacéutica que contiene los compuestos usados según la invención
que son adecuados para uso en medicina humana o veterinaria. Estas
composiciones se pueden preparar según los métodos habituales,
usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, que
comprenden adyuvantes o excipientes. Los adyuvantes comprenden,
entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles y los diferentes
disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones se pueden
presentar en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, comprimidos
para chupar, pastillas para chupar, caramelos duros, gránulos,
polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables,
elixires o jarabes, polvos, solución o suspensión para
administración intrapulmonar y pueden contener uno o más agentes
elegidos del grupo que comprende edulcorantes, aromatizantes,
colorantes, o estabilizantes con el fin de obtener preparaciones
farmacéuticamente aceptables.
La elección del vehículo y el contenido de los
compuestos usados según la invención en el vehículo se determinan
generalmente de acuerdo con la solubilidad y propiedades químicas de
los compuestos, el modo particular de administración y las
provisiones a ser observadas en la práctica farmacéutica. Por
ejemplo, para preparar comprimidos se pueden utilizar excipientes
tales como agua estéril, solución de Ringer, lactosa, citrato de
sodio, soluciones salinas isotónicas (fosfato de monosodio o de
disodio, cloruro de sodio, potasio, calcio o magnesio, o mezclas de
tales sales), carbonato de calcio y agentes desintegrantes tales
como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos
combinados con lubrificantes tales como estearato de magnesio,
laurilsulfato de sodio y talco. Para preparar una cápsula, es
ventajoso usar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular.
Cuando se usan soluciones acuosas, éstas pueden contener agentes
emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión. Se pueden usar
también diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol,
propilenglicol, glicerol y cloroformo o sus mezclas.
Para la administración parenteral, son útiles
emulsiones, suspensiones o soluciones de los compuestos usados según
la invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de sésamo, aceite
de cacahuete o aceite de oliva, o soluciones
orgánicas-acuosas tales como agua y propilenglicol,
ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como
soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente
aceptables. Las soluciones de las sales de los compuestos usados
según la invención son especialmente útiles para la administración
por inyección intramuscular, intravenosa, intraarterial o subcutánea
o por técnicas de perfusión. Las soluciones acuosas, que comprenden
también las soluciones de las sales en agua destilada pura, se
pueden usar para administración intravenosa con la condición de que
su pH sea debidamente ajustado, de que sean prudentemente tamponadas
y hechas isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o de
cloruro de sodio y de que sean esterilizadas por calor, irradiación
o microfiltración.
El compuesto con actividad
anti-Xa y el compuesto antagonista de la agregación
plaquetaria según la invención se pueden formular también de una
manera que resiste el aclaramiento rápido desde la pared vascular
(arterial o venosa) por convección y/o difusión, con lo que se
aumenta el tiempo de residencia de la composición en el sitio de
acción deseado. El efecto prolongado (depot) útil según la invención
se puede conseguir en una matriz de copolímeros, tales como acetato
de etilen-vinilo, o en un gel de poli(alcohol
vinílico) rodeado por una cubierta Silastic. Alternativamente, el
compuesto con actividad anti-Xa y el compuesto
antagonista de la agregación plaquetaria se pueden administrar
localmente a partir de un polímero de silicona implantado en la
adventicia.
Un método alternativo para minimizar el periodo
de lavado del compuesto con actividad anti-Xa y del
compuesto antagonista de la agregación plaquetaria durante la
administración percutánea, transvascular, comprende el uso de
micropartículas no difusibles, que eluyen el fármaco. Las
micropartículas pueden estar compuestas de una variedad de
polímeros sintéticos, tales como polilactida por ejemplo, o
sustancias naturales, incluyendo proteínas o polisacáridos. Tales
micropartículas facilitan la manipulación estratégica de variables
que incluyen la dosis total de un fármaco y la cinética de su
liberación. Las micropartículas se pueden inyectar eficientemente en
la pared arterial o venosa por medio de un catéter balón poroso o de
una endoprótesis vascular en balón, y se retienen en la pared
vascular y el tejido periadventicial durante al menos
aproximadamente dos semanas. Las formulaciones y metodologías para
la administración local, intravascular específica del sitio, de
agentes terapéuticos se discuten en Reissen et al. (J. Am.
Coll. Cardiol.. 1994; 23: 1234-1244), cuyos
contenidos completos se incorporan aquí como referencia.
El medio para el compuesto con actividad
anti-Xa y el compuesto antagonista de la agregación
plaquetaria puede ser también un hidrogel que se prepara a partir de
cualquier polímero (homo o hetero) biocompatible o
no-citotóxico, tal como un polímero hidrófilo de
poli(ácido acrílico) que puede actuar como una esponja que absorbe
el fármaco. Tales polímeros han sido descritos, por ejemplo, en la
solicitud WO 93/08845, cuyos contenidos completos se incorporan aquí
como referencia. Algunos de ellos, tales como, en particular, los
obtenidos de óxidos de etileno y/o de propileno están comercialmente
disponibles.
En adición, el compuesto con actividad
anti-Xa y el compuesto antagonista de la agregación
plaquetaria se pueden administrar directamente a la pared de los
vasos sanguíneos por medio de un balón de angioplastia que está
recubierto con una película hidrófila (por ejemplo un hidrogel), o
por medio de cualquier otro catéter que contiene una cámara de
perfusión para los compuestos, que se puede aplicar por tanto de
manera precisa al sitio a ser tratado.
El porcentaje del compuesto con actividad
anti-Xa y del compuesto antagonista de la agregación
plaquetaria usados según la invención puede ser variado. Los
compuestos deben constituir una proporción tal que se pueda obtener
una dosis adecuada. Evidentemente, se pueden administrar varias
formas farmacéuticas unitarias. La dosis empleada será determinada
por el médico, y depende del efecto terapéutico deseado, de la vía
de administración y de la duración del tratamiento, y del estado del
paciente. En cada caso particular, las dosis se determinarán de
acuerdo con los factores distintivos del sujeto a ser tratado, tales
como la edad, peso, estado general de salud y otras características
que pueden influir en la eficacia del medicamento.
En los adultos, las dosis del PAAC varían
generalmente desde aproximadamente 0,0001 hasta aproximadamente 50,
preferiblemente desde aproximadamente 0,0001 hasta aproximadamente 5
mg/kg de peso corporal al día por inhalación, desde aproximadamente
0,001 hasta aproximadamente 100, preferiblemente de 0,01 a 70, más
especialmente de 0,05 a 10 mg/kg de peso corporal al día por
administración oral, y desde aproximadamente 0,0001 hasta
aproximadamente 10, preferiblemente de 0,001 a 1 mg/kg de peso
corporal al día por administración intravenosa.
En los adultos, las dosis del compuesto con
actividad anti-Xa según la invención son
particularmente útiles en dosis de aproximadamente 10 a
aproximadamente 25,000 unidades internacionales de actividad
anti-Xa.
El compuesto con actividad
anti-Xa y el compuesto antagonista de la agregación
plaquetaria usados según la invención se pueden administrar tan
frecuentemente como sea necesario con el fin de obtener el efecto
terapéutico deseado. El régimen posológico para llevar a cabo el
método de esta invención es aquel que asegura la máxima respuesta
terapéutica hasta que se obtiene una mejoría y después el mínimo
nivel eficaz que proporciona alivio. Algunos pacientes pueden
responder rápidamente a una dosis más alta o más baja y pueden
encontrar adecuadas dosis de mantenimiento mucho más débiles. En la
invención se contemplan tanto los regímenes de tratamiento a corto
plazo como los regímenes de tratamiento a largo plazo. Se contemplan
también los tratamientos en la proporción de aproximadamente 1 a
aproximadamente 4 dosis al día, de acuerdo con los requerimientos
fisiológicos de cada paciente particular, teniendo naturalmente en
consideración, que en la selección de las dosis apropiadas en cada
caso específico, se debe tener en cuenta el peso del paciente, el
estado general de salud, la edad, y otros factores que pueden
influir en la respuesta al fármaco. Por tanto, para otros pacientes,
será necesario prescribir no más de una o dos dosis al día.
Los compuestos de la presente invención se pueden
formular también para uso conjuntamente con otros agentes
terapéuticos como tales agentes o en conexión con la aplicación de
técnicas terapéuticas para tratar procesos farmacológicos que se
pueden mejorar por la aplicación de un compuesto de la fórmula I,
tal como en los siguientes casos:
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar en el tratamiento de la restenosis
post-angioplastia usando cualquier dispositivo tal
como un balón, ablación o técnicas con láser. Los compuestos de la
presente invención se pueden usar en el tratamiento de la restenosis
después de la colocación de una endoprótesis en el sistema vascular
ya sea como 1) tratamiento primario del bloqueo vascular, o 2) en el
caso en que la angioplastia que usa cualquier dispositivo falla para
conseguir una arteria permeable. Los compuestos de la presente
invención se pueden usar o bien oralmente, por administración
parenteral o bien el compuesto se puede aplicar tópicamente por
medio de la intervención de un dispositivo específico o bien como
una cubierta formulada apropiadamente sobre un dispositivo de
endoprótesis.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar en el tratamiento de la restenosis en combinación con cualquier
agente anticoagulante, antiplaquetario, antitrombótico o
profibrinolítico. A menudo los pacientes son tratados de forma
concurrente antes, durante y después de los procedimientos de
intervención con agentes de estas clases, ya sea con el fin de
realizar el procedimiento de intervención de una forma segura o ya
sea para prevenir los efectos perjudiciales de la formación de
trombos. Algunos ejemplos de clases de agentes conocidos como
agentes anticoagulantes, antiplaquetarios, antitrombóticos o
profibrinolíticos incluyen cualquier formulación de los inhibidores
de trombina o inhibidores del Factor VIIa. Algunos ejemplos de
clases de agentes conocidos como agentes anticoagulantes.
antiplaquetarios, antitrombóticos o profibrinolíticos incluyen
cualquier formulación de aspirina, inhibidores directos de la
trombina, inhibidores directos del Factor Xa, o inhibidores del
Factor Vlla.
Los compuestos de la presente invención se pueden
usar en combinación con algún agente antihipertensivo o agente
regulador del colesterol o de los lípidos en el tratamiento de la
restenosis o ateroesclerosis concurrentemente con el tratamiento de
la hipertensión o ateroesclerosis. Algunos ejemplos de agentes que
son útiles en el tratamiento de la hipertensión incluyen compuestos
de las siguientes clases; beta-bloqueantes,
inhibidores de la ACE, antagonistas del canal del calcio y
antagonistas de los alfa-receptores. Algunos
ejemplos de agentes que son útiles en el tratamiento de niveles
altos de colesterol o niveles no regulados de lípidos incluyen los
compuestos conocidos como inhibidores de la
HMGCoA-reductasa, compuestos de la clase
fibratos.
El compuesto con actividad
anti-Xa y el compuesto antagonista de la agregación
plaquetaria usados según la invención presentan marcadas actividades
farmacológicas según los ensayos descritos en la bibliografía, por
cuyos resultados se entiende que hay correlación entre la actividad
farmacológica en los seres humanos y en otros mamíferos. Los
siguientes resultados de los ensayos farmacológicos son típicamente
característicos del compuesto con actividad anti-Xa
y del compuesto antagonista de la agregación plaquetaria usados
según la invención.
Los siguientes ensayos farmacológicos evalúan la
actividad del compuesto con actividad anti-Xa y del
compuesto antagonista de la agregación plaquetaria usados según la
invención. Estos ensayos incluyen las medidas hemodinámicas durante
la administración de diferentes concentraciones de un compuesto con
actividad anti-Xa, de un compuesto antagonista de la
agregación plaquetaria y de la composición de los mismos a lo largo
del tiempo (Figuras 1 y 13). Más específicamente se tomaron medidas
de la reducción del flujo cíclico (Figuras 2 y 14), tiempo de
tromboplastina parcial activada (Figuras 3 y 15), tiempo de
protrombina (Figuras 4 y 16), actividad anti-Xa
(Figuras 5 y 17), actividad anti-IIa (Figuras 6 y
18), tiempo de sangría con plantilla (Figuras 7 y 19), recuento de
plaquetas (Figuras 8 y 20), agregación plaquetaria
ex-vivo inducida por colágeno (Figuras 9 y
21), agregación plaquetaria ex-vivo inducida
por ADP (Figuras 10 y 22), agregación plaquetaria
ex-vivo inducida por ácido araquidónico
(Figuras 11 y 23), y agregación plaquetaria
ex-vivo inducida por trombina (Figuras 12 y
24).
Las composiciones de la presente invención
presentan una marcada actividad en los ensayos precedentes y se
consideran útiles en la prevención y tratamiento de la trombosis
asociada con ciertas enfermedades. La actividad antitrombótica en el
ensayo de agregación plaquetaria canina ex vivo es predictiva
de tal actividad en los seres humanos (véase, por ejemplo,
Catalfamo, J. L., y Dodds, W. Jean, "Isolation of Platelets from
Laboratory Animals", Methods Enzymol. 169, Part A, 27
(1989)).
Todos los procedimientos de este estudio se
realizan cumpliendo las Animal Welfare Act Regulations y la Guide
for the Care and Use of Laboratory Animals (DHEW Publication No. NIH
85-23, 1985).
El protocolo de ensayo que sigue es un modelo
experimental de angina inestable.
Se anestesian perros Mongrel de cualquier sexo
(15-21 kg) con pentobarbital sódico (30 mg/kg, i.v.,
con administración suplementaria si fuera necesario), se intuban, y
se ventilan usando un respirador Harvard (Harvard Apparatus, S.
Natick, MA). Se coloca un catéter tri-vascular
(SAFEDWELLplus, Becton Dickinson, Sandy, UT) en la vena femoral
derecha para la administración de los agentes de ensayo y de la
anestesia suplementaria. Se canula la arteria femoral derecha para
la medida de la tensión arterial y para obtener muestras de
sangre.
Se realiza una toracotomía izquierda en el quinto
espacio intercostal y se suspende el corazón en un puente
pericárdico. Se aísla la arteria coronaria circunfleja izquierda
(LCX) y se disecciona un trecho de 2 cm, ligando las ramas laterales
cuando sea necesario. Se coloca una sonda electromagnética de flujo
(Carolina Medical Electronics, 501D) en el vaso sanguíneo para
monitorizar el flujo sanguíneo coronario y se coloca una ligadura de
lazo en la porción distal del vaso sanguíneo para producir una
oclusión mecánica temporal que se usa para ayudar a ajustar el grado
de estenosis y para ayudar a validar las medidas a flujo cero.
En la posición distal a la sonda de flujo, se
coloca un oclusor Lexan® con el fin de crear una estenosis crítica,
que se confirma por la abolición de la respuesta hiperémica hasta
una oclusión mecánica del vaso sanguíneo de 10 segundos. Las células
del endotelio y las células del músculo liso vascular se dañan al
comprimir el vaso sanguíneo con una pinza vascular. Estas
condiciones dan como resultado la adhesión y la agregación
plaquetaria en el área dañada, produciendo de este modo una
disminución gradual del flujo sanguíneo coronario. Cuando el flujo
llega a cero, se mueve el oclusor de adelante a atrás sobre el área
dañada para desplazar mecánicamente el trombo rico en plaquetas,
restableciendo de este modo el flujo sanguíneo. Este modelo
repetitivo de disminución del flujo sanguíneo que se restablece por
la rotura mecánica del trombo plaquetario se conoce como reducciones
cíclicas del flujo sanguíneo (CFRs). El efecto antitrombótico de los
agentes de ensayo se cuantifica comparando el número de CFRs que
tienen lugar durante un periodo de control de 20 min con el número
de CFRs durante 20 min para tres periodos consecutivos de 20 min
después de la administración del fármaco. Una reducción
significativa del número de CFRs se considera que representa un
efecto antitrombótico.
Se asignan treinta perros a uno de seis grupos de
tratamiento complementarios. Los compuestos se administran como una
inyección intravenosa en embolada solamente (para
N-(n-butilsulfonil)-4-(piperidin-4-ilbutiloxi)-L-fenilalanina
(BSPBPA) o vehículo de solución salina) o como una inyección
intravenosa en embolada más una perfusión intravenosa constante
(para heparina, enoxaparina (ENOX), o vehículo de solución salina.
Los grupos de tratamiento son: 1) BSPBPA (30 \mug/kg), II) BSPBPA
(300 \mug/kg), III) ENOX (0,5 mg/kg + 5 \mug/kg/min), IV) ENOX
(0,5 mg/kg + 5 \mug/kg/min) más BSPBPA (30 \mug/kg), V) heparina
(60 U/kg + 0,7 U/kg/min), y VI) heparina (60 U/kg + 0,7 U/kg/min)
más BSPBPA (30 \mug/kg). Todos los compuestos se diluyen en
solución salina y se preparan inyecciones en embolada usando un
volumen de 5 ml y se preparan perfusiones constantes usando un
volumen de 22 ml.
Se asignan treinta perros a uno de seis grupos de
tratamiento complementarios. Los compuestos para estos experimentos
implican la administración de los siguientes agentes como una
inyección en embolada y como una perfusión constante (para amiduro
de
N-[N-[N-(4-(piperidin-4-il)butanoil-N-etilglicil]aspartil]-L-\beta-ciclohexil-alanina
(PBGACA) o vehículo de solución salina) o como una inyección
intravenosa en embolada más una perfusión intravenosa constante
(para heparina, ENOX, o vehículo de solución salina. Los grupos de
tratamiento fueron: I) PBGACA (10 \mug/kg + 0,15 \mug/kg/min),
II) PBGACA (30 \mug/kg + 0,15 \mug/kg/min), III) ENOX (0,5 mg/kg
+ 5 \mug/kg/min), IV) ENOX (0,5 mg/kg + 5 \mug/kg/min) más
PBGACA (10 \mug/kg + 0,15 \mug/kg/min), V) heparina (60 U/kg +
0,7 U/kg/min), y VI) heparina (60 U/kg + PBGACA (10 \mug/kg 0,15
\mug/kg/min). Todos los compuestos se diluyen en solución salina y
se preparan inyecciones en embolada usando un volumen de 5 ml y se
preparan perfusiones constantes usando un volumen de 22 ml.
Una vez que se han establecido CFRs consistentes
durante al menos 20 minutos, se administran los compuestos como se
ha descrito antes y se monitoriza el flujo sanguíneo durante el
periodo de perfusión de una hora. Se sacan muestras de sangre
arterial antes de la administración de los agentes de ensayo
(muestra control) y a los 5, 10, 30, y 60 min después de la
administración de los compuestos. Se sacan muestras de sangre sobre
un volumen 1/10 de citrato de trisodio al 3,8% y se usan para los
ensayos de la agregación plaquetaria ex vivo, recuento de
plaquetas, niveles anti-Xa, niveles
anti-IIa, y tiempo de coagulación (tiempo de
tromboplastina parcial activada, APTT, y tiempo de protrombina, PT).
Las muestras de sangre (4,5 ml) obtenidas para análisis de los
niveles anti-Xa y anti-IIa se
recogen en jeringas enfriadas que contienen 0,5 ml de citrato de
trisodio e inmediatamente se ponen sobre hielo. Durante la duración
del protocolo se registran la tensión arterial media, el ritmo
cardiaco y EKG (polígrafo Grass, modelo 7D, Grass Instruments,
MA).
Tiempos de coagulación y tiempo de sangría con
plantilla. El tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y el
tiempo de protrombina (PT) se miden usando un Microsample
Coagulation Analyzer (MCA210, Bio Data Corp, Horsham, PA) y
reactivos Dade® (Tromboplastin-C Plus y Actin® FS
Activated PTT reagent, Baxter Diagnostics. Inc., Deerfield, IL).
El APTT es el método más ampliamente usado para
monitorizar la terapia de anticoagulación con heparina intravenosa.
Es también un ensayo fundamental de cribado para deficiencias o
anormalidades de los factores de coagulación intrínsecos: VIII, IX,
XI, XII, y factores comunes tanto para las rutas intrínsecas como
para las rutas extrínsecas: I (fibrinógeno), II, V, X. Cuando se usa
conjuntamente con plasma sustrato deficiente, el APTT proporciona la
base para la cuantificación de los factores de coagulación
específicos.
La capacidad intrínseca de la sangre para formar
un coágulo de fibrina requiere los factores de coagulación XII. XI,
IX, VIII, X, V, II (protrombina), fibrinógeno, lípidos plaquetarios,
y calcio.
Al añadir una sustancia que activa los factores
XII y XI, los factores de contacto, el tiempo parcial de
tromboplastina se convierte en el tiempo parcial de tromboplastina
"activada" (APTT). Debido a que los puntos finales de la
coagulación son más cortos y más agudos que con el PTT, se ha
demostrado que el APTT es una medida más sencilla y altamente fiable
del mecanismo intrínseco de la coagulación.
- 1.
- Preincubar cloruro de calcio 0,025 M a 37ºC.
- 2.
- Pipetear 0,1 ml de reactivo APTT reconstituido en una cubeta de ensayo.
- 3.
- Añadir 0,1 ml de plasma de ensayo o plasma de control.
- 4.
- Incubar a 37ºC durante 5 minutos exactamente.
- 5.
- Añadir 0,1 ml del cloruro de calcio preincubado, y simultáneamente poner en marcha el cronómetro.
- 6.
- Registrar el tiempo de coagulación.
El tiempo de protrombina es el método para
monitorizar la terapia oral de anticoagulación. Es también un ensayo
de cribado fundamental para una deficiencia o anormalidad del factor
extrínseco de coagulación VII, y de los factores comunes a ambas
rutas hemostásicas, intrínseca y extrínseca: fibrinógeno II, V y X.
Cuando se usa conjuntamente con un plasma sustrato deficiente, el PT
proporciona la base para la cuantificación de los factores de
coagulación específicos.
La capacidad de la sangre para formar un coágulo
de fibrina por medio de la ruta hemostásica extrínseca requiere
tromboplastina tisular, calcio, factor VII, factor V, factor X,
factor II (protrombina) y factor I (fibrinógeno). Cuando se añaden
tromboplastina tisular y calcio a una muestra de plasma citratado,
se evitan las acciones de los factores intrínsecos y la reacción se
hace específica para los factores de coagulación implicados en las
rutas extrínseca y común.
- 1.
- Preincubar el reactivo PT reconstituido a 37ºC.
- 2.
- Pipetear 0,1 ml de plasma de ensayo o plasma de control en una cubeta de ensayo.
- 3.
- Incubar a 37ºC durante al menos 2 minutos, pero no más de 10 minutos.
- 4.
- Inyectar 0,2 ml del reactivo preincubado, y simultáneamente poner en marcha el cronómetro.
- 5.
- Registrar el tiempo de coagulación.
Las medidas del tiempo de sangría con plantilla
se obtienen en los mismos puntos de tiempo que las muestras de
sangre, como se ha mencionado previamente. El tiempo de sangría con
plantilla se mide después de hacer una incisión uniforme en la
membrana de la mucosa del interior del labio superior con un
dispositivo de incisión Surgicutt® automático (ITC, Edison, NJ). Se
coagula la sangre con papel de coagulación en el tiempo de sangría
Surgicutt® cada 30 segundos, teniendo cuidado de no alterar el sitio
de incisión. El tiempo de sangría con plantilla se mide desde el
momento de la incisión hasta que la sangre no tiñe más el papel de
coagulación. Se toman como máximos los tiempos de sangrías de 10
minutos.
Estas muestras se centrifugan a 1500 x g
durante10 min a 4ºC. Se separa el plasma y se conserva a -70ºC hasta
su ensayo. Se analizan las actividades anti-Xa y
anti-IIa por métodos cromogénicos usando kits
suministrados por American Diagnostica (actichrome® heparina y
actichrome® heparina anti-IIa, Greenwich, CT), con
modificaciones menores. Las incubaciones y reacciones se llevan a
cabo a 37ºC. La actividad amidolítica (unidades milli-ópticas, o
mOD) se determina usando un espectrofotómetro para placas de
microtitulación SPECTRAmax y un software Softmax Pro (Molecular
Devices Corp., Sunnyvale, CA). Para construir las curvas estándar
para medir la actividad anti-Xa y
anti-IIa de la heparina y ENOX, se usa el 1st
International LMWH Standard (National Institute for Biological
Standards y Control, London; actividad anti-Xa 168
IU/mg y actividad anti-IIa 66,5 IU/mg). Se
construyen las curvas usando un modelo de ajuste de curvas de cuatro
parámetros (Softmax Pro, Molecular Devices,Sunnyvale, CA). Los
valores de la actividad anti-Xa y
anti-IIa de la heparina y ENOX se registran en
unidades internacionales.
El ensayo de inhibición de la agregación
plaquetaria ex-vivo se basa en el de Zucker.
"Platelet Aggregation Measured by the Photoelectric Method",
Methods in Enzymology 169, 117-133 (1989).
El plasma rico en plaquetas (PRP) se prepara por
centrifugación de las muestras de sangre a 150 x g durante 10 min.
Después de separar el sobrenadante que contiene PRP, se prepara el
plasma pobre en plaquetas (PPP) por centrifugación de la muestra
restante a 1000 x g durante10 min. Se determina el recuento de
plaquetas con un contador de partículas Coulter ZM o Coulter ZBI
(Coulter Instruments, Hialeah, FL). Cuando sea necesario, se ajusta
el recuento de plaquetas a 3 x 10^{8} plaquetas/ml usando PPP
autólogo. Se incuba el PRP (250 \mul) a 37ºC mientras se agita a
1200 rpm. Después de preincubación con epinefrina durante 1 min (1
\muM, Chrono-par 393, Chrono-log
Corp., Havertown, PA), se induce la agregación plaquetaria por
adenosin-difosfato (ADP, 10 \muM,
Chrono-par 384, Chrono-log Corp.,
Havertown, PA), colágeno (tendón equino, 10 \mug/ml,
Chrono-par 385, Chrono-log Corp.,
Havertown, PA), ácido araquidónico (1 mM, Biodata Corp, Horsham, PA)
o trombina (4 Units/ml, Enzyme Research Institute, South Bend, IN;
más Gly-Pro-Arg-Pro,
un inhibidor de la polímerización de la fíbrina, 2 mM, Sigma
Chemical Co., St. Louis, MO). La agregación plaquetaria se
monitoriza espectrofotométricamente con un agregador plaquetario
PAP-4C (Bio Data Corp, Horsham. PA). Los resultados
se expresan como un porcentaje de inhibición de la tasa de
agregación comparada con la respuesta de agregación previa al
fármaco.
Los datos obtenidos por muestreo múltiple durante
el experimento se analizan mediante análisis de varianza de dos vías
con medidas repetidas. Después de esto se realizan múltiples
comparaciones de medios para controlar los valores dentro de los
grupos de tratamiento, y la comparación de los datos de ENOX con
otros grupos de tratamiento, usando el ensayo con la diferencia
menos significativa. Un valor p menor de 0,05 se considera
significativo.
El uso combinado de un compuesto con actividad
anti-Xa y un compuesto antagonista de la agregación
plaquetaria usados según la invención, proporciona el uso de estos
compuestos a dosis que deberían ser subeficaces si se usaran
individualmente, a la vez que efectúa la inhibición de la formación
repetitiva de trombos plaquetarios hasta el mismo punto que las
dosis altas del compuesto antagonista de la agregación plaquetaria
sin aumentar de forma significativa el tiempo de sangría con
plantilla (como comparación: un aumento de >5 veces en el tiempo
de sangría con plantilla causado por una dosis alta del compuesto
antagonista de la agregación plaquetaria, BSPBPA; y un aumento de
\sim3 veces en el tiempo de sangría con plantilla causado por una
dosis alta del compuesto antagonista de la agregación plaquetaria,
PBGACA).
La combinación de una dosis baja de un compuesto
antagonista de la agregación plaquetaria con heparina, a una dosis
que aumenta el APTT de 2,0 a 2,5 veces sobre la línea base, no
inhibió la formación repetitiva de trombos plaquetarios.
La presente invención puede ser realizada en
otras formas específicas sin separarse del espíritu o atributos
esenciales de la misma.
Claims (19)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y cantidades farmacéuticamente
eficaces de un compuesto heparinoide o una heparina de bajo peso
molecular y de un compuesto antagonista de la agregación
plaquetaria.
2. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el compuesto que tiene actividad
anti-Xa es una heparina de bajo peso molecular.
3. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la heparina de bajo peso molecular se
selecciona del grupo que consiste en enoxaparina, nardroparina,
dalteparina, certroparina, parnaparina, reviparina,
ardeparina/heparina RD/RDH o tinzaparina.
4. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la heparina de bajo peso molecular es
enoxaparina.
5. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el compuesto que tiene actividad
anti-Xa es un compuesto heparinoide.
6. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el compuesto heparinoide es
danaparoid.
7. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el compuesto antagonista de la
agregación plaquetaria es abciximab,
N-[N-[N-(4-(piperidin-4-il)butanoil)-N-etilglicil]aspartil]L-\beta-ciclohexi]-alanina,
amiduro de
N-[N-[N-(4-(piperidin-4-il)butanoil)-N-etilglicil]aspartil]-L-\beta-ciclohexil-alanina
o
N-(n-butilsulfonil)-4-(piperidin-4-ilbutiloxi)-L-fenilalanina.
8. La composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el compuesto antagonista de la
agregación plaquetaria es abciximab.
9. La composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el compuesto antagonista de la
agregación plaquetaria es
N-[N-[N-(4-(piperidin-4-il)butanoil)-N-etilglicil]aspartil]-L-\beta-ciclohexil-alanina.
10. La composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el compuesto antagonista de la
agregación plaquetaria es amiduro de
N-[N-[N-(4-(piperidin-4-il)butanoil)-N-etilglicil]aspartil]-L-\beta-ciclohexil-alanina.
11. La composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que el compuesto antagonista de la
agregación plaquetaria es
N-(n-butilsulfonil)-4-(piperidin-4-ilbutiloxi)-L-fenilalanina.
12. El uso de cantidades farmacéuticamente
eficaces de una composición farmacéutica según la reivindicación 1
en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir un estado
fisiológico asociado con un trastorno isquémico relacionado con
trombosis.
13. El uso de la reivindicación 12, en el que el
estado fisiológico se selecciona entre ictus, ateroesclerosis,
angiogénesis, trombosis, un estado tromboembólico, coagulación
intravascular diseminada, enfermedad oclusiva arterial periférica,
hemodiálisis, un requerimiento de circulación extracorpórea asociada
con un procedimiento quirúrgico, daño de los tejidos causado por las
fosfolipasas A2, un síndrome coronario agudo, o un síndrome
tromboembólico asociado con cáncer, sepsis o complicaciones
obstétricas.
14. El uso según la reivindicación 12, en el que
el estado fisiológico es el síndrome coronario agudo.
15. El uso según la reivindicación 14, en el que
el síndrome coronario agudo es angina inestable o infarto de
miocardio.
16. El uso según la reivindicación 12, en el que
el tratamiento o prevención tiene lugar en el curso de una
derivación quirúrgica de la arteria coronaria o de una angioplastia
coronaria transluminal percutánea.
17. El uso según la reivindicación 12, en el que
el tratamiento o prevención tiene lugar en el curso de una
angioplastia coronaria transluminal percutánea.
18. Un kit para tratar o prevenir un estado
fisiológico asociado con un trastorno isquémico relacionado con
trombosis, comprendiendo dicho kit una pluralidad de recipientes
separados, en el que al menos uno de dichos recipientes contiene un
compuesto que tiene actividad anti-Xa y al menos
otro de dichos recipientes contiene un compuesto antagonista de la
agregación plaquetaria, y dichos recipientes contienen opcionalmente
un vehículo farmacéutico.
19. Un kit según la reivindicación 18, en el que
al menos uno de dichos recipientes debe contener el compuesto que
tiene actividad anti-Xa sin la presencia del
compuesto antagonista de la agregación plaquetaria, y al menos otro
de dichos recipientes debe contener el compuesto antagonista de la
agregación plaquetaria sin la presencia del compuesto que tiene
actividad anti-Xa.
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2000
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