EP2054419A2 - Derives de pyrimidinone et leur utilisation comme medicament - Google Patents

Derives de pyrimidinone et leur utilisation comme medicament

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Publication number
EP2054419A2
EP2054419A2 EP07803868A EP07803868A EP2054419A2 EP 2054419 A2 EP2054419 A2 EP 2054419A2 EP 07803868 A EP07803868 A EP 07803868A EP 07803868 A EP07803868 A EP 07803868A EP 2054419 A2 EP2054419 A2 EP 2054419A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
radical
alkyl
optionally substituted
formula
halo
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07803868A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Lydie Poitout
Carole Sackur
Eric Ferrandis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of EP2054419A2 publication Critical patent/EP2054419A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
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    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present application relates to new pyrimidinone derivatives. These products have good affinity for certain cannabinoid receptor subtypes, particularly CB2 receptors. They are particularly useful for treating disease states and diseases in which one or more cannabinoid receptors are involved.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing said products and their use for the preparation of a medicament.
  • Cannabinoids are psychoactive components found in Indian cannabis (Cannabis sativa) including nearly 6 different molecules, the most represented being delta-9-tetrahydrocannabinol.
  • Indian cannabis Crobis sativa
  • the knowledge of the therapeutic activity of cannabis goes back to the ancient Chinese dynasties in which, 5,000 years ago, cannabis was used for the treatment of asthma, migraines and gynecological disorders. It was in 1850 that cannabis extracts were recognized and included in the American pharmacopoeia.
  • Cannabinoids are known to have different effects on many functions and organs, the most important being the central nervous system and the cardiovascular system. These effects include impaired memory, euphoria, and sedation. Cannabinoids also increase the pulse rate and change the systemic blood pressure. Peripheral effects related to bronchial constriction, immunomodulation and inflammation were also observed. More recently, cannabinoids have been shown to suppress cellular and humoral immune responses and have anti-inflammatory properties. Despite all these properties, the therapeutic use of cannabinoids is controversial for its psychoactive effects (cause of dependence) but also for its multiple side effects not yet fully characterized.
  • CB1 and CB2 Two cannabinoid receptors have been identified and cloned, CB1 and CB2.
  • CB1 is expressed predominantly in the central nervous system while CB2 is expressed in peripheral tissues, mainly in the immune system.
  • These 2 receptors are members of the family of G-protein coupled receptors and their inhibition is related to the activity of adenylate cyclase.
  • CB2 modulators offer a unique approach to pharmacotherapy against immune disorders, inflammation, osteoporosis, renal ischemia and other disease states.
  • cannabinoid analogs having a high affinity for the CB2 receptor.
  • Cannabinoid analogs that specifically modulate the CB2 receptor directly or indirectly can produce clinically useful effects without affecting the central nervous system thereby providing a rational therapeutic approach for a wide variety of disease states.
  • novel compounds of this invention modulate CB2 activity and are therefore useful for the treatment and prevention of disease states and diseases associated with cannabinoid receptor activity such as, but not limited to, proliferative disorders. such as cancer, immune disorders, inflammation, pain, osteoporosis, epilepsy, nausea associated with chemotherapy, fibrosis, gastrointestinal disorders, neurodegenerative diseases including multiple sclerosis and dyskinesia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, Alzheimer's disease but also to prevent or cure diseases associated with motor function such as Tourette's syndrome, to provide neuroprotection.
  • proliferative disorders such as cancer, immune disorders, inflammation, pain, osteoporosis, epilepsy, nausea associated with chemotherapy, fibrosis, gastrointestinal disorders, neurodegenerative diseases including multiple sclerosis and dyskinesia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, Alzheimer's disease but also to prevent or cure diseases associated with motor function such as Tourette's syndrome, to provide neuroprotection.
  • R 1 represents a radical corresponding to the anthracene group, a radical -Y 1 -V 1 -Z 1 or of formula
  • X 1 and X 1 represent, independently, -CH 2 -, -C (O) -, -O-, -S- or -NH-;
  • n 0 or 1
  • Y 1 represents a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl radical, all these radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: halo, nitro, (Ci-C 6 ) alkyl, (Ci -C 6 ) haloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) haloalkoxy and (C 1 -C 6 ) alkyl-C (O) -;
  • Vi represents a covalent bond, -O-, -S-, -NH-, -C (O) - or (C 1 -C 2 ) alkyl;
  • Zi represents a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl radical, all these radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: halo, nitro, (Ci-C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) IIaIOaIkOXy and (Ci-C 6) alkyl-C (O>;
  • R 2 represents a radical of formula - (CH 2 ) 2 -R ' 2 ;
  • R 2 represents a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, bicycloalkyl, heterocycloalkyl, heterobicycloalkyl, cyclohexenyl, aryl or heteroaryl radical, all these radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: halo, (Ci-C 6) ) alkyl, (C 1 -C 6 ) haloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy and (C 1 -C 6 ) haloalkoxy;
  • A represents a mono- or bi-cyclic condensed, unsaturated, aromatic or nonaromatic radical, containing a heteroatom selected from O and S and optionally substituted with one or more radicals, which may be identical or different, chosen from: halo, nitro, (Ci -C 6) alkyl, (Ci-C 6) haloalkyl, (Ci-C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) ImIOaIkOXy and aryl optionally substituted with one or more substituents chosen from: halo and (C, -C 6 ) alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • ring C is an unsaturated carbon ring containing at most 3 double bonds and optionally substituted.
  • halo represents the fluoro, chloro, bromo or iodo radical, preferably chloro, fluoro or bromo.
  • the expression (Ci-C 6 ) alkyl (when not more precise), preferably represents an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, such as methyl, ethyl radicals. propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl or amyl, isopentyl, neopentyl, hexyl or isohexyl.
  • the expression (Q-Ca) alkyl represents an alkyl radical having from 1 to 2 carbon atoms as defined above.
  • haloalkyl an alkyl radical of which at least one of the hydrogen atoms (and possibly all) is replaced by a halogen atom such as trifluoromethyl.
  • alkoxy denotes radicals in which the alkyl radical is as defined above such as, for example, methoxy, ethoxy, propyloxy or isopropyloxy radicals, but also linear, secondary or tertiary butoxy, pentyloxy radicals.
  • haloalkoxy is meant an alkoxy radical at least one of the hydrogen atoms (and possibly all) is replaced by a halogen atom such as trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoroethoxy.
  • (C 3 -C 7 ) cycloalkyl denotes a saturated carbon monocyclic system comprising from 3 to 7 carbon atoms, namely the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl rings.
  • heterocycloalkyl refers to a saturated monocyclic or fused bicyclic system containing from 2 to 9 carbon atoms and at least one heteroatom. This radical can contain several identical or different heteroatoms. Preferably, the heteroatoms are chosen from oxygen, sulfur or nitrogen.
  • heterocycloalkyl there may be mentioned the following rings: pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, azepane (azacycloheptane), azacyclooctane, decahydroisoquinoline (or decahydroquinoline), tetrahydrofuran (tetrahydrofuran radical ), tetrahydropyran, dioxane, dioxolane or tetrahydrothiophene (tetrahydrothienyl radical).
  • bicycloalkyl refers to a non-condensed saturated hydrocarbon bicyclic system containing from 7 to 8 carbon atoms.
  • Examples of bicycloalkyl include bicycloheptane and bicyclooctane such as bicyclo [2,2,1] heptane, bicyclo [2,2,2] octane or bicyclo [3,2,1] octane.
  • heterobicycloalkyl means a non-condensed saturated hydrocarbon bicyclic system containing from 6 to 7 carbon atoms and at least one heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heterobicycloalkyl mention may be made of aza-bicycloheptane and aza-bicyclooctane such as 7-aza-bicyclo [2,2,1] heptane, 2-aza-bicyclo [2,2,2] octane or 6-aza bicyclo [3,2] octane.
  • aryl represents an aromatic radical, consisting of a ring or condensed rings, such as, for example, the phenyl, naphthyl, fluorenyl or anthryl radical.
  • heteroaryl refers to an aromatic radical, consisting of a ring or condensed rings, with at least one ring containing one or more identical or different heteroatoms selected from sulfur, nitrogen or oxygen.
  • a heteroaryl radical mention may be made of the following radicals: pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, indolyl, benzotriazolyl benzothiazolyl, benzoxadiazoyl, carbazolyl, phenoxazinyl, thienopyridinyl (thieno [2,3-b] pyridine, thieno [3,
  • fused, unsaturated, aromatic mono- or bi-cyclic radical may be illustrated by the heteroaryl radical as defined above and containing a heteroatom chosen from O or S.
  • condensed mono- or bi-cyclic radical, unsaturated, nonaromatic and containing at least one heteroatom selected from O or S can be illustrated by the heteroaryl radicals as defined above and in which at least one double bond is hydrogenated.
  • heteroaryl radicals as defined above and in which at least one double bond is hydrogenated. Examples which may be mentioned are the radicals associated with the following rings: dihydrothiophene (2,5-dihydrothiophene, 2,3-dihydrothiophene), tetrahydrobenzothiophene (4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene), dihydrocyclopenta-thiophene 6-dihydro-4H-cyclopenta [b] thiophene), dihydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrobenzofuran, benzodioxole, dihydro-benzodioxine.
  • ring C is a carbon ring consisting solely of carbon and hydrogen, containing from 1 to 3 double bonds; it is eventually substituted.
  • the present invention more particularly relates to a compound of formula I as defined above, characterized in that
  • R 1 represents a radical corresponding to the anthracene group, a radical of formula -Y 1 -V 1 -Z 1 or of formula
  • X 1 and X 1 represent, independently, -CH 2 -, -C (O) - or -NH-;
  • n 0 or 1
  • Y 1 represents a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl radical, or aryl optionally substituted with one or more identical or different halo substituents;
  • Vi represents a covalent bond, -O-, -C (O) - or -CH 2 -;
  • Z] represents a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, aryl or heteroaryl radical, all these radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: halo, (C] -C 6 ) alkyl, (Ci-C 6) haloalkyl, and (Ci-C 6) alkoxy;
  • Y 1 represents a cyclohexyl radical, or phenyl optionally substituted with one or more identical or different halo substituents;
  • Zi represents one. cyclohexyl, phenyl or thienyl, all these radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: halo, (Ci-C 6) alkyl, (QC ⁇ ⁇ aloalkyle and (dC 6) alkoxy.
  • the present invention more particularly relates to a compound of formula I as defined above, characterized in that
  • R ' 2 represents a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, bicycloalkyl, heterocycloalkyl, cyclohexenyl, aryl or heteroaryl radical, all of these radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: halo, (Ci-C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) IIaIOaIlCyIe, (Ci-C 6) alkoxy;
  • the (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, bicycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl radical represented by R ' 2 is chosen from: cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo [2.2, 1] heptyl, phenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and azepanyl; , morpholinyl, tetrahydropyranyl, pyridinyl and thienyl.
  • the present invention more particularly relates to a compound of formula I as defined above, characterized in that A represents an aromatic radical optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from (C 1 -C 6 ) alkyl and aryl.
  • A represents the thienyl, furyl or benzothienyl radical, said radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from (C 1 -C 6 ) alkyl and phenyl.
  • the subject of the present invention is a compound of formula I as defined above, characterized in that
  • Ri represents a radical of formula -Yi-Vj-Zi
  • Y 1 represents a cyclohexyl or phenyl radical
  • Vi represents a covalent bond
  • Z 1 represents a cyclohexyl or phenyl radical optionally substituted by one or more identical or different halo, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) haloalkyl substituents.
  • the subject of the present invention is also a compound of formula I as defined above, characterized in that R ' 2 represents the piperidinyl, azepanyl, morpholinyl, tetrahydropyranyl, cyclohexyl or cyclohexenyl radical.
  • the subject of the present invention is also a compound of formula I as defined above, characterized in that A represents a monocyclic radical.
  • A represents the thienyl radical optionally substituted by one or more identical or different substituents (C 1 -C 4) alkyl.
  • the subject of the present invention is also a compound of general formula (I) as defined above, characterized in that A represents a bicyclic radical. Very preferably, A forms with the pyrimidinone ring, the following compound
  • the symbol -> * corresponds to the point of attachment of the radical.
  • site of attachment is not specified on the radical, it means that the attachment is made on one of the available sites of this radical for such attachment.
  • variable groups A, R 1 and R 2 the compounds according to the invention can be prepared according to the procedure described below:
  • the ⁇ -amino ester derivative (1) can be coupled to a commercial acid chloride or prepared from the corresponding carboxylic acid either by treatment with oxalyl chloride in an aprotic solvent at a temperature of 20 to 80 ° C, either by treatment with thionyl chloride in the presence or absence of toluene at a temperature of 80 to 110 ° C, in the presence or absence of dimethylformamide, or by treatment with a solution equimolar of thionyl chloride and benzotriazole in an inert solvent such as methylene chloride, at room temperature for 5 minutes to 30 minutes, according to the procedure described by SS Chaudhari et al, Synlett, 1999, (11), 1763-1765] in the presence of a tertiary base such as triethylamine or diisopropylethyl diamine, in an inert organic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dimethylformamide
  • the methyl ester (2) can then be saponified in the presence of an inorganic base such as lithium hydroxide dihydrate in a mixture of polar solvents such as water and tetrahydrofuran at a temperature of 20 to 80 ° C for 3 to 17 hours or alternatively in the microwave at a temperature of 100 ° C for 15 to 30 minutes.
  • an inorganic base such as lithium hydroxide dihydrate
  • polar solvents such as water and tetrahydrofuran
  • the resulting carboxylic acid (3) can be coupled with a primary amine in the presence of a coupling agent such as diisopropylcarbodiimide (DIC), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), hydrochloride of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3- ethylcarbodiimide (EDC) or carbonyldiimidazole (CDI), with or without 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) in an inert organic solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dimethylformamide at room temperature for 3 to 24 hours or alternatively heated under at a temperature of 80 to 120 ° C (Biotage® equipment), in a sealed tube, for 10 to 30 minutes, for lead to the corresponding diamide (4).
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-
  • the cyclization of the diamide (4) to pyrimidinone (I) can be carried out in the presence of chlorotrimethylsilane (TMS Cl) in the presence of a tertiary base, such as triethylamine or dimethylethylamine in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran or acetonitrile at room temperature for 3 to 96 hours.
  • TMS Cl chlorotrimethylsilane
  • a tertiary base such as triethylamine or dimethylethylamine
  • an inert organic solvent such as tetrahydrofuran or acetonitrile
  • the diamide (4) can be treated with an inorganic base such as potassium or cesium carbonate, in the presence or absence of a phase transfer agent such as tetrabutylammonium bromide (TBAB) in an organic solvent such as DMF, at a temperature of 200 to 250 ° C under microwaves (Biotage equipment "), in a sealed tube, for 15 minutes to 2 hours.
  • a phase transfer agent such as tetrabutylammonium bromide (TBAB) in an organic solvent such as DMF
  • Step 1 Methyl 3 - [(biphenyl-4-ylcarbonyl) amino] thiophene-2-carboxylate
  • Step 2 3 - [(biphenyl-4-ylcarbonyl) amino] thio ⁇ hene-2-carboxylic acid
  • Step 3 3 - [(Biphenyl-4-ylcarbonyl) amino] -N- (2-piperidin-1-ylethyl) thiophene-2-carboxamide
  • the corresponding hydrochloride salt is formed by adding 1N HCl solution in ethyl ether to the solution of the free base in ethyl acetate. The precipitate obtained is filtered and dried to give the expected hydrochloride compound (126 mg, 30% from step 3).
  • Step 1 Methyl 3 - [(4-cyclohexylbenzoyl) amino] thiophene-2-carboxylate
  • Step 2 3 - [(4-cyclohexylbenzoyl) amino] thiophene-2-carboxylic acid
  • Step 3 3- (2-Cyclohexylethyl) -2- (4-cyclohexylphenyl) thieno [3,2-di-pyrimidin-4 (3H) -one
  • R 1 represents one of the following radicals:
  • R 2 represents one of the following radicals:
  • the subject of the invention is also a process for preparing a compound of formula (I) as defined above, characterized in that:
  • the resulting carboxylic acid (3) is then coupled with a primary amine of formula R 2 NH 2 in which R 2 is as defined above in the presence of a coupling in an inert organic solvent, to lead to the corresponding diamide (4).
  • the diamide (4) is cyclized to form the pyrimidinone derivative (I) either by treatment with chlorotrimethylsilane (TMSCl) in the presence of a tertiary base in an inert organic solvent at room temperature or by treatment with an inorganic base , in the presence or absence of a transfer agent, in an organic solvent at a temperature of 200 to 250 ° C.
  • TMSCl chlorotrimethylsilane
  • the compounds of the present invention possess valuable pharmacological properties.
  • the compounds of the present invention have good affinity for certain cannabinoid receptor subtypes, particularly CB2 receptors. They are particularly useful for treating disease states and diseases in which one or more cannabinoid receptors are involved.
  • the compounds of the present invention can thus be used in various therapeutic applications. They can advantageously be used for the treatment and prevention of pathological conditions and diseases associated with the activity of cannabinoid receptors such as cell proliferation disorders such as cancer, immune disorders, inflammation, pain, osteoporosis, epilepsy, nausea associated with chemotherapy, fibrosis, gastrointestinal disorders, neurodegenerative diseases including multiple sclerosis and dyskinesia, Parkinson's disease, Huntington's chorea, Alzheimer's disease. They can also be used to prevent or cure diseases associated with motor function such as Tourette's syndrome, or to provide neuroprotection.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in combination with other agents related to the treatment of the symptoms or cause of the disease or condition as mentioned above. The following is an illustration of the pharmacological properties of the experimental part. compounds of the invention.
  • the present application also relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one product of formula (I) as defined above, or an addition salt with the pharmaceutically acceptable mineral or organic acids of said product. of formula (I), in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present application also relates to the use of the compounds (I) according to the present invention, for the preparation of a medicament for the treatment of cell proliferation disorders and preferably for the treatment of cancer.
  • the present application also relates to the use of the compounds (I) according to the present invention, for the preparation of a medicament for the treatment of immune disorders, inflammation, pain, osteoporosis, fibrosis, gastrointestinal disorders, neurodegenerative diseases including multiple sclerosis and dyskinesia, Parkinson's disease.
  • US patent application 2005/0176742 discloses thiophenepyrimidinone derivatives but these derivatives are presented as inhibitors of 17 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase enzymes.
  • R'i represents a radical corresponding to the anthracene group, a radical -Yi-Vi-Zi or of formula
  • X 1 and X 1 represent, independently, -CH 2 -, -C (O) -, -O-, -S- or -NH-;
  • n 0 or 1
  • Y 1 represents a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl radical, all these radicals being optionally substituted with one or more identical or different substituents chosen from: halo, nitro, (Ci-C 6 ) alkyl, (Ci -C 6 ) haloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) haloalkoxy and (C 1 -C 6 ) alkyl-C (O) -;
  • Vi represents a covalent bond, -O-, -S-, -NH-, -C (O) - or (C 1 -C 2 ) alkyl;
  • Z 1 represents a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl radical, all these radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: halo, nitro, (C 1 -C 6 ) alkyl, (Ci -C 6 ) haloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) haloalkoxy and (C 1 -C 6 ) alkyl-C (O);
  • R " 2 represents a radical of formula - (CH2) 2 -R'2;
  • R ' 2 represents a (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, bicycloalkyl, heterocycloalkyl, heterobicycloalkyl, cyclohexenyl, aryl or heteroaryl radical, all of these radicals being optionally substituted by one or more identical or different substituents chosen from: halo, (C] - C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) haloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy and (C 1 -C 6 ) haloalkoxy;
  • a ' represents a condensed mono- or bi-cyclic radical, unsaturated, aromatic or nonaromatic, containing a heteroatom selected from O and S, and optionally substituted with one or more radicals, identical or different, chosen from: halo, nitro, (Ci-C 6) alkyl, (Ci-C 6) haloalkyl, (Ci-C 6) alkoxy, (Ci-C 6) haloalkyl, and aryl optionally substituted with one or more substituents chosen from: halo and (Ci-C6 ) alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the present application also relates to the use of the compounds (I 1 ) as defined above, for the preparation of a medicament for the treatment of immune disorders, inflammation, pain, osteoporosis , fibrosis, gastrointestinal disorders, neurodegenerative diseases including multiple sclerosis and dyskinesia, Parkinson's disease.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a solid, for example, powders, granules, tablets, capsules or suppositories.
  • Suitable solid carriers may be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • compositions containing a compound of the invention may also be in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers may be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as mixtures thereof, in varying proportions, in water, added to pharmaceutically acceptable oils or fats.
  • Sterile liquid compositions may be used for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injections and sterile compositions may also be administered intravenously.
  • the compounds are characterized by their retention time (tr) and their molecular peak determined by mass spectrometry (MH +).
  • a single quadrupole mass spectrometer (Micromass, Platform model) equipped with an electrospray source is used with a resolution of 0.8 Da at 50% valley.
  • Calibration is carried out monthly between the masses 80 and 1000 Da using a calibrating mixture of sodium iodide and rubidium iodide dissolved in an isopropanol / water mixture (1/1 vol.).
  • a Waters system including an in-line degasser, a Waters 600 quaternary pump, a Gilson 233 plate injector and a Waters PAD 996 UV detector, is used.
  • the affinity of the compounds of the present invention for the different cannabinoid receptor subtypes was measured according to procedures analogous to those described hereinafter for the human CB2 receptor.
  • the affinity of the compounds of the invention for CB2 human receptors is determined by measuring the inhibition of [ 3 H] -CP55940 binding to membrane preparations of transfected CHO-K1 cells.
  • CHO-K1 cells stably expressing human CB2 receptors are cultured in RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 100 U / ml penicillin, 0.1 mg / ml streptomycin and 0.5 mg / ml G418.
  • the cells are collected with 0.5 mM EDTA and centrifuged at 500 g for 5 min at 4 ° C.
  • the pellet is resuspended in phosphate buffered saline (PBS) and centrifuged at 500 g for 5 min at 4 ° C.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the pellet is resuspended in a 50 mM Tris buffer medium at pH 7.4 and centrifuged at 500 g for 5 min at 4 ° C.
  • the cells are lysed by sonication and centrifuged at 39,000 g for 10 min. at 4 ° C.
  • the pellet is resuspended in 50 mM Tris buffer medium at pH 7.4 and centrifuged at 50,000 g for 10 min at 4 ° C.
  • the membranes obtained in this latter pellet are stored at -80 ° C. vs.
  • the measurement of competitive inhibition of [ 3 H] -CP55940 binding to CB2 receptors is performed in duplicate using 96-well polypropylene plates.
  • the cell membranes (10 ⁇ g protein / well) are incubated with [ 3 H] -CP55940 (1 nM) for 60 min at 25 ° C. in a 50 mM Tris-HCl buffer medium, pH 7.4, comprising 0, 1% bovine serum albumin (BSA), 5 mM MgCl 2 , and 50 ⁇ g / ml bacitracin.
  • BSA bovine serum albumin
  • the bound [ 3 H] -CP55940 is separated from free [ 3 H] -CP55940 by filtration through GF / C glass fiber filter plates (Unifilter, Packard) preimpregnated with 0.1% polyethylenimine (PEI). ), using a Filtermate 196 (Packard). The filters are washed with 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4 at 0-4 ° C and the radioactivity present is determined using a counter (Packard Top Count).
  • the specific binding is obtained by subtracting the non-specific binding (determined in the presence of 0.1 ⁇ M of WIN55212-2 from the total binding).
  • the data are analyzed by computer-assisted nonlinear regression (MDL). For each test, a Cheng-Prusoff correction is made for converting I 1 IC 50 inhibition constant Ki.
  • Ki IC • 50
  • [L] is the concentration of radioligand used in the assay and Kd is the radioligand dissociation constant at equilibrium.
  • the CB2 receptor agonist or antagonist activity of the compounds of the present invention was determined by measuring the cyclic AMP production by CHO-K1 cells transfected with the CB2 receptor.
  • CHO-K1 cells expressing cannabinoid CB2 receptors are cultured in 384-well plates in RPMI 1640 medium with 10% fetal calf serum and 0.5 mg / ml G418. The cells are washed twice with 50 ⁇ l of RPMI medium comprising 0.2% BSA and 0.5 mM of 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX).
  • IBMX 3-isobutyl-1-methylxanthine
  • the cells are incubated for 5 min at 37 ° C. in the presence of 0.5 mM of IBMX, then the stimulation of the cyclic AMP production is obtained by adding 5 ⁇ M of Forskolin then the inhibition is measured by adding the compound at concentrations of between 1 ⁇ M and 10 ⁇ M in duplicate for 20 min at 37 ° C.
  • the antagonistic effect of a compound is measured by inhibiting the inhibition of the production of MPAs cyclic induced by WIN55212-2 in the presence of 5 ⁇ M of Forskolin, at concentrations of between 1 ⁇ M and 10 ⁇ M, in the presence of the test compound, at concentrations of between 1 nM and 10 ⁇ M, in duplicate for 20 min at 37 ° C.
  • the reaction medium is removed and 80 .mu.l of lysis buffer are added.
  • the level of intracellular cyclic AMP is measured by a competition test with fluorescent cyclic AMP (CatchPoint, Molecular Devices).

Abstract

La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés pyrimidinone. Ces produits ont une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.

Description

Dérivés de pyrimidinone et leur utilisation comme médicament
La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés pyrimidinone. Ces produits ont une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.
Les cannabinoides sont des composants psychoactifs présents dans le cannabis Indien (Cannabis sativa) incluant près de 6 molécules différentes, dont la plus représentée est le delta-9-tetrahydrocannabinol. La connaissance de l'activité thérapeutique du cannabis remonte aux anciennes dynasties chinoises dans lesquelles, il y a 5 000 ans, le cannabis était utilisé pour le traitement de l'asthme, des migraines et de désordres gynécologiques. C'est en 1850 qixe les extraits de cannabis sont reconnus et inclus dans la pharmacopée américaine.
Les cannabinoides sont connus pour avoir différents effets sur de nombreuses fonctions et organes, les plus importantes étant sur le système nerveux central et sur le système cardiovasculaire. Ces effets incluent des altérations de la mémoire, de l'euphorie et de la sédation. Les cannabinoides augmentent également le pouls et modifient la pression artérielle systémique. Les effets périphériques reliés à la constriction bronchique, l'immunomodulation et l'inflammation ont également été observés. Plus récemment, il a été montré que les cannabinoides supprimaient les réponses immunitaires cellulaires et humorales et possédaient des propriétés anti-inflammatoires. En dépit de l'ensemble de ces propriétés, l'utilisation thérapeutique des cannabinoides est controversée pour sόs effets psychoactifs (cause de dépendance) mais également pour ses effets secondaires multiples non encore complètement caractérisés. Bien que de nombreux travaux aient été réalisés dans ce domaine depuis les années 1940, peu d'informations existaient sur la caractérisation de récepteurs aux cannabinoides, sur l'existence de ligands endogènes et jusqu'il y a peu de temps sur des produits sélectifs d'un sous-type de récepteur particulier. Deux récepteurs aux cannabinoides ont été identifiés et clones, CBl et CB2. CBl est exprimé de façon prédominante dans le système nerveux central alors que CB2 est exprimé dans les tissus périphériques, principalement au niveau du système immunitaire. Ces 2 récepteurs sont des membres de la famille des récepteurs couplés aux protéines G et leur inhibition est liée à l'activité de l'adénylate cyclase.
Sur la base de toutes ces informations, il existe un besoin pour des composés capables de moduler sélectivement le récepteur aux cannabinoides et donc les pathologies associées à de tels récepteurs. Ainsi, des modulateurs CB2 offrent une approche unique de pharmacothérapie contre les désordres immunitaires, l'inflammation, l'ostéoporose, l'ischémie rénal et d'autres états pathologiques. Il y a un intérêt considérable de développer des analogues de cannabinoides possédant une forte affinité pour le récepteur CB2. Des analogues de cannabinoides qui modulent spécifiquement le récepteur CB2, directement ou indirectement peuvent produire des effets cliniquement utiles sans affecter le système nerveux central fournissant ainsi une approche thérapeutique rationnelle pour une grande variété d'états pathologiques.
Les nouveaux composés de cette invention modulent l'activité de CB2 et sont donc par conséquent utiles pour le traitement et la prévention des états pathologiques et des maladies associées à l'activité des récepteurs cannabinoides comme, mais de manière non limitative, les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres immunitaires, l'inflammation, la douleur, l'ostéoporose, l'épilepsie, la nausée associée aux traitements en chimiothérapie, la fibrose, les désordres gastro-intestinaux, les maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, la maladie de Parkinson, la chorée d'Huntington, la maladie d'Alzheimer mais aussi pour prévenir ou guérir les maladies associées avec la fonction motrice comme le syndrome de Tourette, de fournir une neuroprotection.
L'invention a donc pour objet des composés de formule générale (I)
sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle : Ri représente un radical correspondant au groupe anthracène, un radical -Y1-V1-Zi ou de formule
Xi et X'i représentent, indépendamment, -CH2-, -C(O)-, -0-, -S- ou -NH- ;
m représente 0 ou 1 ;
Yi représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy, (CrC^haloalkoxy et (Ci-C6)alkyl-C(O)- ;
Vi représente une liaison covalente, -O-, -S-, -NH-, -C(O)- ou (Ci-C2)alkyle ;
Zi représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, (Ci-C6)alkoxy, (C1-C6)IIaIOaIkOXy et (Ci-C6)alkyl-C(O> ;
R2 représente un radical de formule-(CH2)2-R'2 ;
R2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, bicycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétérobicycloalkyle, cyclohexenyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy et (Ci-C6)haloalkoxy ;
A représente un radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant un hétéroatome choisi parmi O et S et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi : halo, nitro, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy, (C1-C6)ImIOaIkOXy et aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : halo et (C,-C6)alkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers,
à l'exclusion des composés de formule (Ic)
dans laquelle le cycle C est un cycle carboné insaturé contenant au plus 3 doubles liaisons et éventuellement substitué.
Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression (Ci-C6)alkyle (lorsqu'il n'est pas donné plus de précision), représente de préférence un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, neopentyle, hexyle ou isohexyle. L'expression (Q-Ca^lkyle représente un radical alkyle ayant de 1 à 2 atomes de carbone tel que défini ci-dessus.
Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome d'halogène comme par exemple trifluorométhyle .
Le terme alkoxy désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentyloxy. Par haloalkoxy, on entend un radical alkoxy dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome d'halogène comme par exemple trifluorométhoxy, difluorométhoxy, trifluoroéthoxy.
Le terme (C3-C7)cycloalkyle désigne un système monocyclique carboné saturé comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, à savoir les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. L'expression hétérocycloalkyle désigne un système saturé monocyclique ou bicyclique condensé contenant de 2 à 9 atomes de carbone et au moins un hétéroatome. Ce radical peut contenir plusieurs hétéroatomes identiques ou différents. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Comme exemple d'hétérocycloalkyle, on peut citer les cycles suivants : pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, azépane (azacycloheptane), azacyclooctane, décahydroisoquinoline (ou décahydroquinoline), tétrahydrofurane (radical tétrahydrofuryle), tétrahydropyrane, dioxane, dioxolane ou tétrahydrothiophène (radical tétrahydrothiényle).
Le terme bicycloalkyle désigne un système bicyclique liydrocarboné saturé non condensé contenant de 7 à 8 atomes de carbone. Comme exemple de bicycloalkyle, on peut citer les bicycloheptane et bicyclooctane tels que bicyclo[2,2,l]heptane, bicyclo[2,2,2]octane ou bicyclo[3,2,l]octane.
Le terme hétérobicycloalkyle désigne un système bicyclique hydrocarboné saturé non condensé contenant de 6 à 7 atomes de carbone et au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. Comme exemple d'hétérobicycloalkyle, on peut citer les aza-bicycloheptane et aza-bicyclooctane tels que 7-aza-bicyclo[2,2,l]heptane, 2-aza-bicyclo [2,2,2] octane ou 6-aza-bicyclo[3,2,l]octane.
L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle, fluorényle ou anthryle.
L'expression hétéroaryle désigne un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, avec au moins un cycle contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène. Comme exemple de radical hétéroaryle, on peut citer les radicaux suivants : pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pyridazinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, indolyle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxadiazoyle, carbazolyle, phénoxazinyle, thiéno-pyridinyle (thiéno[2,3-b]pyridine, thiéno[3,2-b]pyridine, thiéno [2,3-c]pyridine, thiéno[3,2-c]pyridine, thiéno [3 ,4-b]pyridine, thiéno[3,4-c]pyridine), thiéno-pyrazinyle (thiéno [2,3 -bjpyrazine, thiéno[3,4-b]pyrazine), thiényle, benzothiényle, furyle, benzofuryle, dihydrobenzofuryle, thioxanthènyle, pyranyle, benzopyranyle, dibenzopyrazinyle, acridinyle.
L'expression radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique, peut être illustrée par le radical hétéroaryle tel que défini ci-dessus et contenant un hétéroatome choisi parmi O ou S.
L'expression radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, non-aromatique et contenant au moins un hétéroatome choisi parmi O ou S, peut être illustrée par les radicaux hétéroaryle tels que définis ci-dessus et dans lesquels au moins une double liaison est hydrogénée. On peut ainsi citer comme exemple les radicaux associés aux cycles suivants : dihydrothiophène (2,5-dihydrothiophène, 2,3-dihydrothiophène), tétrahydrobenzothiophène (4,5,6,7-tétrahydro-l -benzothiophène), dihydrocyclopenta- thiophène (5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophène), dihydrofurane, dihydropyrane, tétrahydropyrane, dihydrobenzofurane, benzodioxole, dihydro-benzodioxine.
Dans les composés de formule (Ic) telle que définie ci-dessus, le cycle C est un cycle carboné constitué uniquement de carbone et d'hydrogène, contenant de 1 à 3 doubles liaisons ; il est éventuellement substitué.
La présente invention a plus particulièrement pour objet un composé de formule I telle que définie ci-dessus , caractérisée en ce que
Ri représente un radical correspondant au groupe anthracène, un radical de formule -Y1-V1-Zi ou de formule
Xi et X'i représentent, indépendamment, -CH2-, -C(O)- ou -NH- ;
m représente 0 ou 1 ;
Yi représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, ou aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo identiques ou différents ;
Vi représente une liaison covalente, -O-, -C(O)- ou -CH2- ;
Z] représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (C]-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle et (Ci-C6)alkoxy ;
et de manière préférentielle Yi représente un radical cyclohexyle, ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo identiques ou différents ;
Zi représente un. radical cyclohexyle, phényle ou thiényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (Ci-C6)alkyle, (Q-Cδ^aloalkyle et (d-C6)alkoxy.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un composé de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que
R'2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, bicycloalkyle, hétérocycloalkyle, cyclohexényle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (Ci-C6)alkyle, (C1-C6)IIaIOaIlCyIe, (Ci-C6)alkoxy ;
et de manière préférentielle
le radical (C3-C7)cycloalkyle, bicycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle que représente R'2 est choisi parmi : cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, bicyclo[2,2,l]heptyle, phényle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépanyle, morpholinyle, tétrahydropyranyle, pyridinyle et thiényle.
La présente invention a plus particulièrement pour objet également un composé de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que A représente un radical aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi (Ci-C6)alkyle et aryle. De manière préférentielle, A représente le radical thiényle, furyle ou benzothiényle, cesdits radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi (Ci-C6)alkyle et phényle.
De manière préférentielle, la présente invention a pour objet un composé de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que
Ri représente un radical de formule -Yi-Vj-Zi ;
Yi représente un radical cyclohexyle ou phényle ;
Vi représente une liaison covalente ; Z1 représente un radical cyclohexyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo, (Q-C^alkyle, (CrC^haloalkyle identiques ou différents.
De manière préférentielle, la présente invention a également pour objet un composé de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que R'2 représente le radical pipéridinyle, azépanyle, morpholinyle, tétraliydropyranyle, cyclohexyle ou cyclohexényle.
De manière préférentielle, la présente invention a également pour objet un composé de formule I telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que A représente un radical monocyclique. De manière très préférentielle, A représente le radical thiényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (Q-C^alkyle identiques ou différents.
De manière préférentielle, la présente invention a également pour objet un composé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que A représente un radical bicyclique. De manière très préférentielle, A forme avec le cycle pyrimidinone, le composé suivant
Dans la présente demande, le symbole -> * correspond au point de rattachement du radical. Lorsque le site de rattachement n'est pas précisé sur le radical, cela signifie que le rattachement s'effectue sur un des sites disponibles de ce radical pour un tel rattachement.
Suivant les définitions des groupes variables A, R1 et R2, les composés selon l'invention peuvent être préparés selon la procédure décrite ci-dessous :
I
Comme décrit dans le schéma ci-dessus, le dérivé α-amino ester (1) peut être couplé à un chlorure d'acide [commercial ou alors préparé à partir de l'acide carboxylique correspondant soit par traitement par le chlorure d'oxalyle dans un solvant aprotique à une température de 20 à 80° C, soit par traitement avec le chlorure de thionyle en présence ou non de toluène à une température de 80 à 110° C, en présence ou non de diméthylformamide, soit par traitement avec une solution équimolaire de chlorure de thionyle et benzotriazole dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène, à température ambiante pendant 5 min à 30 minutes, selon la procédure décrite par S. S. Chaudhari et al, Synlett, 1999, (11), 1763-1765], en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou diisopropyléthyl diamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures pour conduire à l'amide correspondante (2). L'ester méthylique (2) peut ensuite être saponifié en présence d'une base inorganique telle que l'hydroxyde de lithium dihydraté dans un mélange de solvants polaires tels que l'eau et le tétrahydrofuranne à une température de 20 à 80° C pendant 3 à 17 heures ou alternativement au micro-onde à une température de 100° C pendant 15 à 30 minutes. L'acide carboxylique résultant (3) peut être couplé avec une aminé primaire en présence d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diraéthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage®), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour conduire à la diamide correspondante (4). La cyclisation de la diamide (4) en pyrimidinone (I) peut se faire en présence de chlorotriméthylsilane (TMS Cl) en présence d'une base tertiaire, telle que la triéthylamine ou la i\ζiV-diméthyléthylamine dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile à température ambiante pendant 3 à 96 h. Alternativement, la diamide (4) peut être traitée par une base inorganique telle que le carbonate de potassium ou de césium, en présence ou non d'un agent de transfert de phase telle que le tétrabutylammonium bromure (TBAB) dans un solvant organique tel que le DMF, à une température de 200 à 250° C sous micro-ondes (équipement Biotage"), dans un tube scellé, pendant 15 min à 2 h.
Exemple A : chlorhydrate de 2-biphényl-4-yl-3-(2-pipéridin-l-yléthyl)thièno[3,2-</] pyrimidin-4(3iï)-one
Etape 1 : méthyl 3-[(biphényl-4-ylcarbonyl)amino]thiophène-2-carboxylate
A une solution de méthyl 3-ammothiophène-2-carboxylate (2 g) dans le dichlorométhane anhydre (40 ml) sont successivement - additionnés la triéthylamine (1,5 eq) et le chlorure de biphényl-4-carbonyl (3,34 g ; 1,2 eq). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h puis hydrolyse avec 30 ml d'eau et additionné de dichlorométhane (40 ml). Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le solide obtenu est lavé avec un minimum d'éther éthylique et séché (2,5 g) et utilisé sans purification ultérieure dans l'étape suivante.
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-cfc) : δ 3,90 (s, 3H), 7,41-8,24 (m, 12H), 11,05 (s, IH), 13,6
Etape 2 : acide 3-[(biphényl-4-ylcarbonyl)amino]thioρhène-2-carboxylique
A une solution de méthyl 3-[(biphényl-4-ylcarbonyl)amino]thiophène-2-carboxylate (2 g) dans le THF (60 ml) est additionnée une solution de LiOH-H2O (1,5 g ; 6 eq) dans l'eau (20 ml). Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures puis refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite à 40° C. Le résidvi est additionné d'acétate d'éthyle (100 ml) et d'eau (30 ml). Le mélange est acidifié par addition d'acide acétique jusqu'à pH 5. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite à 40° C. Le résidu est repris plusieurs fois avec un mélange méthanol/toluène et concentré sous pression réduite pour éliminer l'acide acétique résiduel. Le solide obtenu est lavé au méthanol (1,53 g ; 38 % à partir de l'étape 1).
SM/CL : MM calculée = 337,4 ; m/z = 338,2 (MH+)
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^) : S 7,41-8,13 (m, 12H), 11,35 (s, IH), 13,6 (s, IH).
Etape 3 : 3-[(biphényl-4-ylcarbonyl)amino]-iV-(2-pipéridin-l-yléthyl)thiophène- 2-carboxamide
A une solution d'acide 3-[(biphényl-4-ylcarbonyl)amino]thiophène-2-carboxylique (300 mg) dans le THF anhydre (7 ml), placée dans un tube réactionnel "Biotage®", sont successivement additionnés la (2-pipéridin-l-yléthyl)amine (179 mg ; 1,5 eq), le HOBT (138 mg ; I5I eq) en solution dans le THF anhydre (2 ml) puis EDCHCl (197 mg ; 1,1 eq) en solution dans le chloroforme (3 ml). Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage '" et chauffé sous agitation magnétique à 100° C pendant 20 minutes. Le mélange est concentré sous pression réduite à 40° C. Le résidu est additionné de dichlorométhane (30 ml) et d'eau (10 ml). Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate puis de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le 3-[(biphényl-4-ylcarbonyl)amino]-iV-(2-pipéridin- l-yléthyl)thiophène-2-carboxamide ainsi obtenu est utilisé dans l'étape suivante sans purification.
Etape 4 : chlorhydrate de 2-bipliényl-4-yl-3-(2-pipéridin-l- yléthyl)thièno [3 ,2-d]pyrimidin-4(3F)-one
A une solution de 3-[(biphényl-4-ylcarbonyl)amino]-iV-(2-pipéπdin- l-yléthyl)thiophène-2-carboxamide dans le DMF (10 ml), placée dans un tube réactionnel "Biotage®", sont additionnés le carbonate de potassium (645 mg) et le TBAB (30 mg). Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage®" et chauffé sous agitation magnétique à 250° C pendant 20 minutes. Le mélange est concentré sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à acétate d'éthyle 100 %) donne le composé attendu sous forme de base libre. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HCl IN dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé chlorhydrate attendu (126 mg, 30 % à partir de l'étape 3).
SM/CL : MM calculée = 415,5 ; m/z = 416,2 (MH+)
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-^) : δ 1,33 (m, IH), 1,51-1,78 (m, 5H), 2,81 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 4,32 (t, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,76 (m, 4H), 7,88 (m, 2H), 8,28 (d, IH), 9,33 (s, IH).
Exemple B : 3 -(2-cyclohexyléthyl)-2-(4-cyclohexylphényl)thièno [3 ,2-t(]pyrimidm- 4(3H)-one
Etape 1 : méthyl 3-[(4-cyclohexylbenzoyl)amino]thiophène-2-carboxylate
Préparation du chlorure de 4-cyclohexylbenzoyle : A une solution de chlorure de thionyle (2,73 ml) dans le DCM anhydre (25 ml) est additionné du benzotriazole (4,47 g). 20 ml de cette solution (1,5 M) sont additionnés à une solution d'acide 4-cyclohexylbenzoique (5 g). Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 min puis le précipité de chlorure de benzotriazole est filtré. Le filtrat est additionné de MgSO4.7H2O (200 mg) pour détruire l'excès résiduel de réactif. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite.
Le chlorure de 4-cyclohexylbenzoyle ainsi obtenu est dissout dans le DCM anhydre (10 ml) et additionné goutte à goutte à une solution de méthyl 3-aminothiophène- 2-carboxylate (2,7 g) et de triéthylamine (2,6 ml) dans le DCM anhydre (50 ml). Le mélange est agité 3 h à température ambiante puis hydrolyse avec 30 ml d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/ acétate d'éthyle 8:2) donne le composé attendu sous forme d'un solide blanc (2 g, 34 % rendement).
RMN (1H, 400 MHz, OMSO-J6) : δ 1,25 (m, IH), 1,30-1,52 (m, 4H), 1,71 (d, IH), 1,80 (m, 4H), 2,60 (t, IH), 3,88 (s, 3H), 7,45 (AB, 2H), 7,85 (AB, 2H), 7,98 (AB, IH)5 8,11 (AB3 IH), 10,96 (s, lH).
Etape 2 : acide 3-[(4-cyclohexylbenzoyl)amino]thiophène-2-carboxylique
A une solution de méthyl 3-[(4-cyclohexylbenzoyl)amino]thiophène-2-carboxylate (1 g) dans le THF (30 ml) est additionnée une solution de LiOH-H2O (0,75 g ; 6 eq) dans l'eau (10 ml). Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures puis refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite à 40° C. Le résidu est additionné d'acétate d'éthyle (80 ml) et d'eau (20 ml). Le mélange est acidifié par addition d'acide acétique jusqu'à pH 5. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite à 40° C. Le résidu est repris plusieurs fois avec un mélange méthanol/toluène et concentré sous pression réduite pour éliminer l'acide acétique résiduel. Le solide obtenu est séché (0,95 g ; 99 %).
RMN (1H5 400 MHz, DMSO-^) : δ 1,22 (m, IH), 1,30-1,52 (m, 4H), 1,71 (d, IH), 1,80 (m, 4H)5 2,60 (t, IH), 3,88 (s, 3H), 7,43 (AB, 2H), 7,85 (AB5 2H), 7,88 (AB, IH), 8,10 (AB5 IH)5 10,96 (s, IH), 13,3 (large s, IH).
Etape 3 : 3-(2-cyclohexyléthyl)-2-(4-cyclohexylphényl)thièno[3,2-ûdpyrimidin-4(3iï)- one
A une solution d'acide 3-[(biphényl-4-ylcarbonyl)amino]thiophène-2-carboxylique (50 mg) dans le THF anhydre (1 ml), placée dans un tube réactionnel "Biotage®", sont successivement additionnés la (2-cyclohexylethyl)amine (127 mg ; 1,5 eq), le HOBT (23 mg ; 1,1 eq) en solution dans le THF anhydre (1 ml) puis EDCHCl (32 mg ; 1,1 eq) en solution dans le chloroforme (1 ml). Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage®" et chauffé sous agitation magnétique à 100° C pendant 10 minutes. Le mélange est concentré sous pression réduite à 40° C. Le résidu est additionné de dichlorométhane (30 ml) et d'eau (10 ml). Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate puis de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C.
Au 3-[(4-cyclohexylbenzoyl)amino]-Λ'-[2-(tétrahydro-2f-'-pyran-4-yl)éthyl]thiophène- 2-carboxamide ainsi obtenu sont additionnées 1 ml d'une solution 1,25 M de triéthylamine dans l'acétonitrile et 1 ml d'une solution IM de triméthylchlorosilane dans l'acétonitrile. Le mélange est agité 18 h à température ambiante puis concentré sous pression réduite à 40° C. Le résidu est additionné de dichlorométhane (25 ml) et d'eau (10 ml). Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate puis de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification par chromato graphie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 1:1) donne le composé attendu (30 mg, 46 % rendement).
SM/CL : MM calculée = 420,6 ; m/z = 421,3 (MH+)
RMN (1H, 400 MHz, DMSO-Cf6) : δ 0,61 (m, 2H), 1,01 (m, 4H), 1,22-1,82 (m, 17H), 2,60 (t, IH), 3,93 (t, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,50 (AB, 2H), 8,19 (AB, IH).
De façon analogue à la procédure décrite pour le 2-biphényl-4-yl-3-(2-pipéridin- l-yléthyl)thièno[3,2-<f)pyrimidin-4(3H)-one et le 3-(2-cyclohexyléthyl)- 2-(4-cyclohexylphényl)thièno[3,2-cf|pyrimidin-4(3iy)-one, les composés suivants ont été préparés :
dans lesquels Ri représente l'un des radicaux ci-après :
R2 représente l'un des radicaux ci-après :
et -" ( A ) représente l'un des radicaux ci-après :
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que :
- le dérivé α-amino ester de formule (1)
dans laquelle A est tel que défini ci-dessus, est couplé au chlorure d'acide de formule RiCOCl dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus, en présence d'une base tertiaire dans un solvant organique inerte à température ambiante pendant 3 à 24 heures pour conduire au composé (2)
le composé (2) ainsi obtenu est saponifié en présence d'une base inorganique dans un mélange de solvants polaires pour donner l'acide carboxylique correspondant (3)
- l'acide carboxylique résultant (3) est ensuite couplé avec une aminé primaire de formule R2NH2 dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus en présence d'un agent de couplage dans un solvant organique inerte, pour conduire à la diamide correspondante (4).
- et enfin la diamide (4) est cyclisée pour former le dérivé pyrimidinone (I) soit par traitement avec du chlorotriméthylsilane (TMSCl) en présence d'une base tertiaire dans un solvant organique inerte à température ambiante, soit par traitement par une base inorganique, en présence ou non d'un agent de transfert, dans un solvant organique à une température de 200 à 250° C.
Les composés de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que l'on a découvert que les composés de la présente invention possèdent une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques. Ils peuvent avantageusement être utilisés pour le traitement et la prévention des états pathologiques et des maladies associées à l'activité des récepteurs cannabinoides comme les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres immunitaires, l'inflammation, la douleur, l'ostéoporose, l'épilepsie, la nausée associée aux traitements en chimiothérapie, la fibrose, les désordres gastrointestinaux, les maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, la maladie de Parkinson, la chorée d'Huntington, la maladie d'Alzheimer. Ils peuvent également être utilisés pour prévenir ou guérir les maladies associées avec la fonction motrice comme le syndrome de Tourette, ou pour fournir une neuroprotection. Les composés selon la présente invention peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec d'autres agents reliés aux traitements des symptômes ou de la cause de la maladie ou de l'état pathologique tels que mentionné ci-dessus. On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés pharmacologiques des composés de l'invention.
La présente demande a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un produit de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou un sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule (I), en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
La présente demande a également pour objet l'utilisation des composés (I) selon la présente invention, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres de prolifération cellulaire et de préférence pour le traitement du cancer.
La présente demande a également pour objet l'utilisation des composés (I) selon la présente invention, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres immunitaires, de l'inflammation, de la douleur, de l'ostéoporose, de la fibrose, des désordres gastro-intestinaux, des maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, de la maladie de Parkinson.
La demande de brevet US 2005/0176742 décrit des dérivés de thiophènepyrimidinone mais ces dérivés sont présentés comme inhibiteurs des enzymes 17β-hydroxysteroide déshydrogénase.
La présente demande a donc également pour objet l'utilisation des composés de fornrαle (T)
sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle
R'i représente un radical correspondant au groupe anthracène, un radical -Yi-Vi-Zi ou de formule
Xi et X'i représentent, indépendamment, -CH2-, -C(O)-, -O-, -S- ou -NH- ;
m représente O ou 1 ;
Yi représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy, (CrC6)haloalkoxy et (Ci-C6)alkyl-C(O)- ;
Vi représente une liaison covalente, -O-, -S-, -NH-, -C(O)- ou (C!-C2)alkyle ;
Zi représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, (Ci-Cô)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)haloalkoxy et (Ci-C6)alkyl-C(O> ;
R"2 représente un radical de formule-(CH2)2-R'2 ;
R'2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, bicycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétérobicycloalkyle, cyclohexényle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (C]-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy et (Ci-C6)haloalkoxy ;
A' représente un radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant un hétéroatome choisi parmi O et S, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi : halo, nitro, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy,' (Ci-C6)haloalkyle et aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : halo et (Ci-C6)alkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers;
pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres de prolifération cellulaire et de préférence pour le traitement du cancer.
La présente demande a également pour objet l'utilisation des composés (I1) tels que définis ci-dessus, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres immunitaires, de l'inflammation, de la douleur, de l'ostéoporose, de la fibrose, des désordres gastro-intestinaux, des maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, de la maladie de Parkinson.
La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent être utilisées pour les injections intramusculaires, intrapéritonéales ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrées par intraveineuse.
Tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans le présent texte ont la signification connue de l'homme de l'art. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence.
Partie expérimentale :
Les composés selon l'invention obtenus selon les procédures précédemment décrites, sont rassemblés dans le tableau ci-dessous.
Les composés sont caractérisés par leur temps de rétention (tr) et leur pic moléculaire déterminé par spectrométrie de masse (MH+).
Pour la spectrométrie de masse, un spectromètre de masse simple quadripôle (Micromass, modèle Platform) équipé d'une source electrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 Da à 50 % de vallée. Un calibrage est effectué mensuellement entre les masses 80 et 1000 Da à l'aide d'un mélange calibrant d'iodure de sodium et d'iodure de rubidium en solution dans un mélange isopropanol/eau (1/1 Vol.).
Pour la chromatographie liquide, un système Waters incluant un dégazeur en ligne, une pompe quaternaire Waters 600, un injecteur plaque Gilson 233 et un détecteur UV Waters PAD 996, est utilisé.
Les conditions d'élution employées sont les suivantes :
Eluant : A eau + 0,02 % acide trifluoroacétique ; B acétonitrile
Débit : 1 ml/min ; Injection : 10 μl ; Colonne : Uptisphere ODS 3 μm 75*4,6 mm i.d.
Ces exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
Etude pharmacologique
L'affinité des composés de la présente invention pour les différents sous-types de récepteurs des cannabinoides a été mesurée selon les procédures analogues à celles décrites ci-après pour le récepteur humain CB2.
Etude de l'affinité des composés pour les récepteurs humains CB2 des cannabinoides :
L'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs humains CB2 est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison du [3H]-CP55940 à des préparations membranaires de cellules CHO-Kl transfectées.
Les cellules CHO-Kl exprimant de façon stable les récepteurs CB2 humains sont cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10 % de sérum fœtal de veau, 2 mM de glutamine, 100 U/ml de pénicilline, 0,1 mg/ml de streptomycine et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont collectées avec 0,5 mM d'EDTA et centrifugées à 500 g pendant 5 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans un milieu salin avec tampon phosphate (PBS) et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans un milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4° C. Les cellules sont lysées par sonication et centrifugées à 39 000 g pendant 10 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans le milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 50 000 g pendant 10 min à 4° C. Les membranes obtenues dans ce dernier culot sont stockées à -80° C.
La mesure de l'inhibition compétitive de la liaison du [3H]-CP55940 sur les récepteurs CB2 est effectuée en duplicats à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes cellulaires (10 μg de protéines/puits) sont incubées avec le [3H]-CP55940 (1 nM) pendant 60 min à 25° C dans un milieu tampon Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, comprenant 0,1 % d'albumine bovine de sérum (BSA), 5 mM de MgCl2, et 50 μg/ml de bacitracine.
La [3H]-CP55940 liée est séparée de [3H]-CP55940 libre par filtration à travers des plaques de filtres en fibre de verre GF/C (Unifilter, Packard) pré-imprégné avec 0,1 % de polyéthylènimine (P.E.I.), en utilisant un Filtermate 196 (Packard). Les filtres sont lavés avec du tampon Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 à 0-4° C et la radioactivité présente est déterminée à l'aide d'un compteur (Packard Top Count).
La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifique (déterminée en présence de 0,1 μM de WIN55212-2 de la liaison totale). Les données sont analysées par régression non-linéaire assistée par ordinateur (MDL). Pour chaque test, une correction Cheng-Prusoff est apportée pour convertir I1IC50 en constante d'inhibition Ki.
Ainsi,
Ki = IC •50
1 + [L]/Kd
où [L] est la concentration du radioligand utilisé dans l'essai et le Kd est la constante de dissociation du radioligand à l'équilibre.
Les fourchettes de valeur de la constante d'inhibition ainsi mesurée sont présentées dans le tableau ci-dessous.
L'activité agoniste ou antagoniste des récepteurs CB2 des composés de la présente invention a été déterminée en mesurant la production d'AMP cyclique par les cellules CHO-Kl transfectées par le récepteur CB2.
Mesure de la production d'AMP cyclique intracellulaire via les récepteurs CB 2 :
Les cellules CHO-Kl exprimant les récepteurs CB2 des cannabinoides sont cultivées dans des plaques à 384 puits dans un milieu RPMI 1640 avec 10 % de sérum fœtal de veau et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont lavées 2 fois avec 50 μl de milieu RPMI comprenant 0,2 % BSA et 0,5 mM de 3-isobutyl-l-méthylxanthine (IBMX).
Pour mesurer l'effet agoniste d'un composé, les cellules sont incubées pendant 5 min à 37° C en présence de 0,5 mM d'IBMX, puis la stimulation de la production dAMP cyclique est obtenue en ajoutant 5 μM de Forskolin puis l'inhibition est mesurée par addition du composé à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 μM en duplicats pendant 20 min à 37° C. L'effet antagoniste d'un composé est mesuré en inhibant l'inhibition de la production d'AMP cyclique induite par le WIN55212-2 en présence de 5 μM de Forskolin, à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 μM, en présence du composé à tester, à des concentrations comprises entre 1 nM et 10 μM, en duplicats pendant 20 min à 37° C.
Le milieu réactionnel est éliminé et 80 μl de tampon de lyse sont ajoutés. Le taux d'AMP cyclique intracellulaire est mesuré par un test de compétition avec de l'AMP cyclique fluorescent (CatchPoint, Molecular Devices).

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale de formule générale (I)
sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle :
Ri représente un radical correspondant au groupe anthracène, un radical -Y1-Vi-Zi ou de formule
Xi et X'i représentent, indépendamment, -CH2-, -C(O)-, -0-, -S- ou -NH- ;
m représente O ou 1 ;
Yi représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)haloalkoxy et (CrC6)alkyl-C(O)- ;
Vi représente une liaison covalente, -0-, -S-, -NH-, -C(O)- ou (Ci-C2)alkyle ;
Zi représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)haloalkoxy et (C1-C6)alkyl-C(O)- ;
R2 représente un radical de formule-(CH2)2-R'2 ; R2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, bicycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétérobicycloalkyle, cyclohexényle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (Ci-Cô)alkyle, (C]-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy et (Ci-C6)haloalkoxy ;
A représente un radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique ou non- aromatique, contenant un hétéroatome choisi parmi O et S, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi : halo, nitro, (C1-C6)alkyle, (d-C6)haloalkyle, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)haloalkyle et aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : halo et (d-C6)alkyle ;
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers;
à l'exclusion des composés de formule (Ic)
dans laquelle le cycle C est un cycle carboné insaturé contenant au plus 3 doubles liaisons et éventuellement substitué
2. Composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisée en ce que
R1 représente un radical correspondant au groupe anthracène, un radical de formule -Y1-V1-Z1 ou de formule
Xi et X'i représentent, indépendamment, -CH2-, -C(O)- ou -NH- ;
m représente 0 ou 1 ; Y1 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, ou aryle éventuellement substitués par mi ou plusieurs substituants halo identiques ou différents ;
V] représente une liaison covalente, -0-, -C(O)- ou -CH2- ;
Z1 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (C1-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle et (Ci-C6)alkoxy.
3. Composés de formule générale (I) telle que définie à l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que
Yi représente un radical cyclohexyle, ou phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants halo identiques ou différents ;
Zi représente un radical cyclohexyle, phényle ou thiényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (Ci-C6)alkyle, (C]-C6)haloalkyle et (Ci-C6)alkoxy.
4. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que
R2 représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, bicycloalkyle, hétérocycloalkyle, cyclohexényle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy.
5. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le radical (C3-C7)cycloalkyle, bicycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle que représente R2 est choisi parmi : cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, bicyclo[2,2,l]heptyle, phényle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépanyle, morpholinyle, tétrahydropyranyle, pyridinyle et thiényle.
6. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que A représente un radical aromatique éventuellement substitué par im ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi (Ci-C6)alkyle et aryle.
7. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que A représente le radical thiényle, fαryle ou benzothiényle, cesdits radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi (Ci-C6)alkyle et phényle.
8. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que
Ri représente un radical de formule -Y]-Vi-Z1 ;
Yi représente un radical cyclohexyle ou phényle ;
V1 représente une liaison covalente ;
Zi représente un radical cyclohexyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halo, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)haloalkyle identiques ou différents.
9. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que R2 représente le radical pipéridinyle, azépanyle, morpholinyle, tétrahydropyranyle, cyclohexyle ou cyclohexényle.
10. Composés de formule générale (I) selon la revendication 6, caractérisée en ce que A représente un radical monocyclique.
11. Composés de formule générale (I) selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que A représente le radical thiényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (Ci-C6)alkyle identiques ou différents.
12. Composés de formule générale (I) selon la revendication 6, caractérisée en ce que A représente un radical bicyclique.
13. Composés de formule générale (I) selon la revendication précédente, caractérisée en ce que A forme avec le cycle pyrimidinone, le composé suivant
14. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que :
- le dérivé α-amino ester de formule (1)
dans laquelle A est tel que défini à la revendication 1, est couplé au chlorure d'acide de formule RiCOCl dans laquelle Ri est tel que défini à la revendication 1, en présence d'une base tertiaire dans un solvant organique inerte à température ambiante pendant 3 à 24 heures pour conduire au composé (2)
- le composé (T) ainsi obtenu est saponifié en présence d'une base inorganique dans un mélange de solvants polaires pour donner l'acide carboxylique correspondant (3)
- l'acide carboxylique résultant (3) est ensuite couplé avec une aminé primaire de formule R2NH2 dans laquelle R2 est tel que défini à la revendication 1, en présence d'un agent de couplage dans un solvant organique inerte, pour conduire à la diamide correspondante (4)
- et enfin la diamide (4) est cyclisée pour former le dérivé pyrimidinone (I) soit par traitement avec du chlorotriméthylsilane (TMSCl) en présence d'une base tertiaire dans un solvant organique inerte à température ambiante, soit par traitement par une base inorganique, en présence ou non d'un agent de transfert, dans un solvant organique à une température de 200 à 250° C.
15. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un produit de formule I telle que définie à l'une des revendications 1 à 13, ou un sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule I, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
16. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 13, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres de prolifération cellulaire, et de préférence du cancer.
17. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 13, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres immunitaires, de l'inflammation, de la douleur, de l'ostéoporose, de la fibrose, des désordres gastro-intestinaux, des maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, de la maladie de Parkinson.
18. Utilisation d'un composé de formule (I1)
sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle : R'i représente un radical correspondant au groupe anthracène, un radical -Yi-V1-Zi ou
Xi et X'i représentent, indépendamment, -CH2-, -C(O)-, -O-, -S- ou -NH- ;
m représente 0 ou 1 ;
Yi représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)haloalkoxy et (d-C6)alkyl-C(O)- ;
Vi représente une liaison covalente, -O-, -S-, -NH-, -C(O)- ou (Ci-C2)alkyle ;
Zi représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)haloalkoxy et (Ci-C6)alkyl-C(O> ;
R"2 représente un radical de formule-(CH2)2-R'2 ;
R'? représente un radical (C3-C7)cycloalkyle, bicycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétérobicycloalkyle, cyclohexényle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy et (Ci-C6)haloalkoxy ;
A' représente un radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant un hétéroatome choisi parmi O et S, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi : halo, nitro, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)haloalkyle et aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : halo et (Ci-C6)alkyle ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers;
pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres de prolifération cellulaire et de préférence pour le traitement du cancer.
19. Utilisation d'un composé de formule (I1) telle définie à la revendication précédente, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres immunitaires, de l'inflammation, de la douleur, de l'ostéoporose, de la fibrose, des désordres gastrointestinaux, des maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, de la maladie de Parkinson.
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