EP1983967A2 - Rapid release irbesartan-containing pharmaceutical composition - Google Patents

Rapid release irbesartan-containing pharmaceutical composition

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EP1983967A2
EP1983967A2 EP07711196A EP07711196A EP1983967A2 EP 1983967 A2 EP1983967 A2 EP 1983967A2 EP 07711196 A EP07711196 A EP 07711196A EP 07711196 A EP07711196 A EP 07711196A EP 1983967 A2 EP1983967 A2 EP 1983967A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
tablet
irbesartan
composition according
weight
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07711196A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Julia Schulze Nahrup
Sandra BRÜCK
Rainer Alles
Peter Kraass
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
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Filing date
Publication date
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Publication of EP1983967A2 publication Critical patent/EP1983967A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a fast-release irbesartan-containing pharmaceutical composition, in particular a fast-release irbesartan-containing tablet.
  • Irbesartan 2-n-butyl-4-spirocyclopentane-1 - [(2 '- (tetra-2-ol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -2-imidazolin-5-one is a known angiotensin II antagonist , It is used in particular for cardiovascular problems such as high blood pressure and heart failure, as well as in central nervous system disorders and in the treatment of glaucoma, diabetic retinopathy and renal insufficiency.
  • Irbesartan having the following structure (I)
  • WO-A-91/14679 discloses irbesartan for use in the treatment of hypertension and heart failure.
  • Irbesartan can exist in several polymorphic forms.
  • the polymorphic forms A and B are described in EP 0 708 103 and DE 695 19 788, respectively.
  • WO 03/050110 discloses an amorphous form of irbesartan.
  • Irbesartan has acceptable oral bioavailability, but an unpleasant taste, which renders it unfavorable to administer it in dissolved form, such as in the form of a syrup.
  • a preferred mode of administration is therefore a tablet containing a substantial amount of irbesartan as the active ingredient.
  • the dissolution profile of the tablet is a critical parameter. The tablet should ensure rapid and complete release of the active ingredient. In particular, the dissolution profile should not deteriorate even during long storage times of the tablet, that is, the active ingredient should be released very quickly in the resolution even after storage.
  • EP-A 747 050 describes the difficulties in producing a rapid release irbesartan tablet. According to this document, the tablet should show such a solution behavior that 80% or more of the irbesartan present in the tablet or a salt thereof dissolves within 30 minutes.
  • EP-A 747 050 considers it necessary to formulate the lsbesartan with a surfactant, in particular a poloxamer, into a tablet.
  • a surfactant limits the freedom of the galenic and it would be advantageous to have a rapid release irbesartan tablet that does not necessarily contain a surfactant.
  • the tablets prepared according to EP 747 050 are still capable of improvement, since the release of Irbesartans from these tablets deteriorates when the tablet is stored.
  • EP-A 747050 is currently a rapid release irbesartan tablet called APROVEL ® on the market.
  • APROVEL ® a rapid release irbesartan tablet
  • This product shows a rapid release, however, even in this current market product, the release (ie the release slows down) worsens after storage of the tablets, which is undesirable.
  • the object of the present invention is thus to provide a pharmaceutical composition, in particular a tablet, with high content of lrbesartan, which enables a rapid release of Irbesartans and does not show the problems of the tablets of the prior art.
  • the object is to provide an irbesartan-containing tablet which, even after prolonged storage periods, still allows a rapid release of the active ingredient, such as lrbesartan, allows and in which the release profile changes as little as possible by the storage.
  • a pharmaceutical composition in particular a tablet, with a special mixture of disintegrants solves this problem.
  • the present invention thus relates to a pharmaceutical composition, in particular a tablet, which contains from 20 to 90% by weight, in particular from 50 to 90% by weight, preferably from 60 to 85% by weight, in particular from 60 to 80% by weight preferably 60 to 70 wt .-%, for example about 65% by weight irbesartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least 5%, preferably at least 10%, more preferably at least 15%, more preferably at least 20%, by weight, such as at least 25% by weight.
  • Disintegrating agent wherein at least 40 wt.%, Preferably at least 50 wt.%, In particular about 60 wt.% Or more, more preferably about 70 wt.%, Most preferably about 80 wt More of the disintegrant is low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • the irbesartan may be in any polymorphic or amorphous form or in a mixture of such forms, in particular in the polymorphic form A or the polymorphic form B or a mixture thereof, optionally also in admixture with the amorphous form.
  • Particularly preferred is the irbesartan in the polymorphic form A (as described in EP 708 103 and DE 695 19 788).
  • the irbesartan may optionally be present in admixture with a diuretic, as described, for example, in EP-A 1 275 391, in particular with hydrochlorothiazide. If such a diuretic is present in the pharmaceutical composition of the present invention, it is preferably present in an amount of 2 to 33% by weight. In this case, the amount of irbesartan is preferably 20 to 70% by weight, more preferably about 50% by weight, the total amount of the active ingredient combination being not more than 90% by weight, more preferably not more than 85% by weight of the pharmaceutical composition.
  • the proportion of the low-substituted hydroxypropyl cellulose in the disintegrant is not more than 95 wt .-%, preferably not more than 90 wt .-%, in particular not more than 85 wt .-%.
  • the disintegrant of the pharmaceutical composition is therefore preferably 40 to 95%, more preferably 50 to 90%, even more preferably 60 to 90%, especially 70 to 90% by weight, especially 80 to 90% by weight.
  • low-substituted hydroxypropyl cellulose, the remainder of the disintegrant being one or more other disintegrants other than low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • a typical ratio is about 84% low-substituted hydroxypropyl cellulose and about 16% more disintegrant.
  • Preferred low-substituted hydroxypropyl celluloses are available, for example, from Shin Etsu under the name L-HPC.
  • the hydroxypropyl content of the low-substituted hydroxypropylcellulose is generally in the range of 5 to 16%, preferably from 8 to 15%, especially from 10.0 to 12.9%.
  • the hydroxypropyl content is about 10.0 to 12.9%.
  • low-substituted hydroxypropylcellulose may be to the USP (National Formulary) and in particular to the entry under the keyword L-HPC in the standard reference book Fiedler, Lexicon of Auxiliaries for Pharmacy, Cosmetics and adjacent areas, 5th edition 2002 and the brochures Shin Etsu or the American Pharmaceutical Association Arthur H. Kibbe's Handbook of Excipients, 3rd Edition 2000.
  • Low-substituted hydroxypropyl cellulose is used both as a binder and as a disintegrant, as described, for example, in Schmidt ⁇ Christin, active ingredients and excipients for formulation, De Stammur and large-scale production, Stuttgart 1999.
  • low-substituted hydroxypropyl cellulose is one of the disintegrants, not the binders.
  • the low-substituted hydroxypropyl cellulose L-HPC is marketed, for example, under the type designations LH-11, LH-20, LH-21, LH-22, LH-30, LH-31 and LH-32.
  • the types LH-11 and LH-21, especially LH-21 is preferred.
  • Preferred are the low-substituted hydroxypropylcelluloses having small and medium particle sizes, preferably in the range from 30 to 100 .mu.m, more preferably from 30 to 60 .mu.m, in particular from 40 to 50 .mu.m, such as L-HPC LH-11 (about 50 .mu.m) and L-HPC.
  • HPC LH-21 (about 40 microns) used.
  • a variety of low-substituted hydroxypropylcelluloses or a mixture of different low-substituted hydroxypropylcelluloses can be used.
  • the content of low-substituted hydroxypropylcellulose in the drug is usually 4 to 30%, preferably 6 to 27%, more preferably 10 to 25% or 15 to 25% (each based on the total weight of the drug). Also contents of 6 to 14% and 10 to 12% (in each case based on the total weight of the medicament) are preferred.
  • the medicament according to the invention generally also has at least one further disintegrant, specifically preferably at least 5%, in particular at least 10%, more preferably at least 15%, based on the total weight of the disintegrating agents present.
  • the content of further disintegrant (ie, disintegrant which is not low-substituted hydroxypropyl cellulose) in the drug is 1 to 6%, more preferably 1.5 to 5.5%, especially 2 to 5% or 3 to 5% or 4 to 5 % (in each case based on the total weight of the drug).
  • the other disintegrants are not particularly limited, for this purpose, the usual, known in the art disintegrants can be used. Preference is given to the disintegrants which are listed in the already cited standard work by Fiedler under the heading "tablet disintegrants”.
  • Preferred further disintegrants are alginic acid, sodium alginate, cellulose derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose and sodium cross carmellose, crospovidone, pregelatinized starch, sodium starch glycolate or starch. Most preferred are the disintegrating agents known as "Super Disintegrants", and especially sodium carboxymethylcellulose and sodium crosscarmellose.
  • disintegrants are also used as binders. Unless an agent specifically assigned to a group in this application serves both as a disintegrating agent can also be used as a binder, it counts according to the invention to the disintegrants and not to the binders, unless otherwise stated or apparent due to the circumstances.
  • composition according to the invention may comprise further customary additives and auxiliaries and, if appropriate, coating agents which are known to the person skilled in the art, and in this respect it is possible, for example. be referred back to the standard reference book by Fiedler or the "Handbook of Excipients".
  • the irbesartan-containing pharmaceutical composition may comprise one or more fillers, binders, flow control agents, lubricants or surfactants, in particular 0 to 20 wt% filler, 0 to 5 wt% binder, 0 to 3 wt% flow control agent , 0 to 2% by weight of lubricant and 0 to 2% by weight of surfactant.
  • the other customary additives and auxiliaries and optionally coating agents are present in a total amount, so that the pharmaceutical composition according to the invention gives 100%.
  • filler one or more compounds which are part of the material to achieve the required total tablet mass can be used.
  • Preferred fillers are inorganic phosphates, such as dibasic calcium phosphate, or sugars or sugar-like substances and their derivatives, in particular lactose, such as lactose monohydrate or anhydrous lactose, dextrose, sorbitol, mannitol, sucrose, maltodextrin, isomalt and tablettose.
  • lactose such as lactose monohydrate or anhydrous lactose
  • dextrose sorbitol
  • mannitol mannitol
  • sucrose maltodextrin
  • isomalt and tablettose.
  • Cellulose such as microcrystalline cellulose or powdered cellulose also belong to the fillers according to the invention.
  • the pharmaceutical composition according to the invention contains no fillers.
  • the binder is one or more compounds that permit granulation of the irbesartan and / or other ingredients into larger, denser particles.
  • Preferred binders are gelatin, povidone (an N-vinylpyrrolidone polymer), hydroxypropylmethylcellulose, and especially copovidone (a copolymer of N-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate, e.g., Piasdon S-630 or Kollidon VA64).
  • the flow control agent is one or more compounds having the flow properties of the pharmaceutical Improve composition.
  • Preferred flow control agents are silica or magnesium trisilicate, eg Aerosil Type 200, or talc.
  • the lubricant used is one or more compounds which assist in the preparation and processing of the tablets.
  • Preferred lubricants are fatty acids or fatty acid derivatives, such as the alkali and alkaline earth salts of stearic, lauric and / or palmitic acid, and glyceryl mono- or glycerotristearate, glyceryl palmitostearate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, zinc stearate, hydrogenated vegetable oils (lubritab), sodium benzoate, polyethylene glycol or talc, of which sodium stearyl fumarate and magnesium stearate are preferred.
  • compositions of this invention unlike the prior art irbesartan-containing drugs, need not necessarily contain a surfactant, such surfactant may, of course, be present in the pharmaceutical compositions of the present invention.
  • the surface active agent optionally contained in the irbesartan-containing pharmaceutical composition may be e.g. a poloxamer or polysorbate, preferably a polysorbate, in particular polysorbate 80 such as the commercial Tween 80.
  • the medicament according to the invention preferably contains no sodium lauryl sulfate as surface-active agent.
  • the pharmaceutical composition is preferably a tablet which can be prepared in the usual way by granulation or direct compression.
  • the tablet of the present invention preferably has such a release profile that 80% by weight or more of the irbesartan compound contained in the tablet is released within 30 minutes, more preferably within 15 minutes.
  • Another preferred release profile of the tablet according to the invention is such that 90% or more by weight of the irbesartan compound present in the tablet within 30 minutes and 80% or more (preferably 90% or more by weight) of the in The irbesartan compound present in the tablet is released within 15 minutes.
  • a tablet according to the invention has such a release profile even after 3 and more preferably after 6 months storage in a closed glass container under extreme conditions, ie at 4O 0 C and 75% relative humidity, as defined above.
  • the part of the irbesartan released within 30 minutes or within 15 minutes does not change by more than 30%, more preferably by not more than 20%, especially by storage for 3 months under the above extreme conditions not more than 10%, more preferably not more than 5%, most preferably not more than 2%.
  • the irbesartan-containing pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a tablet which may be film-coated with one or more coating agents.
  • the coating compositions are not particularly limited and known to those skilled in the art. Insofar as reference is made in the context of the present application to a release profile, it is the release profile of the uncoated tablet, or the tablet core, unless otherwise stated or apparent from the context.
  • the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is irbesartan which may be neutral or pharmaceutically acceptable salt, preferably irbesartan of polymorphic form A.
  • release profile is understood to mean the time course of the amount of irbesartan which is dissolved, based on the total amount of irbesartan. This release profile is obtained by dissolving a tablet in a USP apparatus II in 900 ml of 0.1 M hydrochloric acid at 37 ° C and a stirring speed of 50 rpm and the amount of irbesartan dissolved over a period of time, e.g. one hour, at different times, e.g. every five minutes, with the absorbance of 244 nm UV light as the reading.
  • the tablets are prepared from the irbesartan-containing pharmaceutical composition of the present invention by first mixing the low-substituted hydroxypropyl cellulose completely or partially with the irbesartan, then granulating this mixture with a binder, and the remainder of the disintegrating agents and the remaining excipients are then mixed with the granules and this mixture is compressed into tablets.
  • Particularly preferred is the following method:
  • the tablets according to the invention contain from 75 to 300 mg, e.g. 75, 150 or 300 mg irbesartan.
  • Figure 1 Release profile of a tablet of the invention according to Example 1 with
  • Figure 2 release profile of a tablet APROVEL ® (commercial product, as currently sold, for example, in Canada, irbesartan 300 mg), as new (X) and after 3 months storage at 40 0 C and 75% relative humidity (0) in one closed glass container (Comparative Example 1).
  • FIG. 3 Release profile of a tablet according to the invention according to Example 2 (300 mg Irbesartan).
  • FIG. 4 Release profile of a tablet according to the invention according to Example 3 (300 mg Irbesartan).
  • Percentages in the context of this application are by weight, unless otherwise stated or obvious to one skilled in the art. If the weight of a tablet is a reference, it is the weight of the uncoated tablet or the weight of the tablet, unless otherwise indicated or apparent to those skilled in the art.
  • An irbesartan-containing tablet according to the invention was prepared from the following constituents:
  • Example 1 The tablets obtained in Example 1 were subjected to a release test before the film coating, and the release profile was determined as indicated above. A sample of the uncoated tablets was stored for 3 months in a sealed glass container at 40 ° C. and 75% relative humidity, and then the release profile was determined. The result of the experiments is shown in FIG. The tablet releases irbesartan very rapidly and the release is practically unaffected by the storage of the drug.
  • Irbesartan-containing tablets according to the invention were prepared from the following constituents:
  • the 300 mg irbesartan tablet was subjected to a release test and the release profile was determined as indicated above. The result is shown in FIG.
  • the tablets may e.g. coated with a "Opadry Il white” coating system from Colorcon.
  • Irbesartan-containing tablets according to the invention were prepared from the following constituents
  • the 300 mg irbesartan tablet was subjected to a release test and the release profile was determined as indicated above. The result is shown in FIG.
  • the tablets may e.g. coated with a "Opadry Il white” coating system from Colorcon.

Abstract

The present invention relates to an irbesartan-containing pharmaceutical composition, in particular a tablet thereof, which comprises the active ingredient, a disintegrant with at least one low-substituted hydroxypropylcellulose.

Description

Schnell freisetzende Irbesartan-haltige pharmazeutische Zusammensetzung Fast-release irbesartan-containing pharmaceutical composition
Die vorliegende Erfindung betrifft eine schnell freisetzende Irbesartan-haltige pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine schnell freisetzende Irbesartan- haltige Tablette.The present invention relates to a fast-release irbesartan-containing pharmaceutical composition, in particular a fast-release irbesartan-containing tablet.
Irbesartan, 2-n-Butyl-4-spirocyclopentan-1-[(2'-(tetra2ol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-2- imidazolin-5-on ist ein bekannter Angiotensin-Il-Antagonist. Es wird insbesondere bei Herz- und Gefäßproblemen, wie Bluthochdruck und Herzinsuffizienz, sowie auch bei Beschwerden des zentralen Nervensystems und bei der Behandlung von Glaukom, diabetischer Retinopathie und Niereninsuffizienz eingesetzt. Irbesartan, das die folgende Struktur (I) aufweistIrbesartan, 2-n-butyl-4-spirocyclopentane-1 - [(2 '- (tetra-2-ol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] -2-imidazolin-5-one is a known angiotensin II antagonist , It is used in particular for cardiovascular problems such as high blood pressure and heart failure, as well as in central nervous system disorders and in the treatment of glaucoma, diabetic retinopathy and renal insufficiency. Irbesartan having the following structure (I)
fällt unter die allgemeine Formel der US-A 5,270,317.falls under the general formula of US-A 5,270,317.
Die WO-A-91/14679 offenbart Irbesartan zur Verwendung bei der Behandlung von Bluthochdruck und Herzversagen.WO-A-91/14679 discloses irbesartan for use in the treatment of hypertension and heart failure.
Irbesartan kann in mehreren polymorphen Formen vorliegen. Die polymorphen Formen A und B sind in EP 0 708 103 bzw. DE 695 19 788 beschrieben. WO 03/050110 offenbart eine amorphe Form von Irbesartan.Irbesartan can exist in several polymorphic forms. The polymorphic forms A and B are described in EP 0 708 103 and DE 695 19 788, respectively. WO 03/050110 discloses an amorphous form of irbesartan.
Irbesartan besitzt eine annehmbare orale Bioverfügbarkeit, jedoch einen unangenehmen Geschmack, wodurch eine Verabreichung in gelöster Form, wie in Form eines Sirups, unvorteilhaft ist. Eine bevorzugte Verabreichungsform ist deshalb eine Tablette, die eine substantielle Menge des Irbesartans als Wirkstoff enthält. Für die Verabreichung des Irbesartans ist das Auflösungsprofil der Tablette ein kritischer Parameter. Die Tablette sollte eine rasche und vollständige Freisetzung des aktiven Wirkstoffs gewährleisten. Insbesondere soll sich das Auflösungsprofil auch während langer Lagerzeiten der Tablette nicht verschlechtern, das heißt, der Wirkstoff soll bei der Auflösung auch nach Lagerung noch sehr schnell freigesetzt werden.Irbesartan has acceptable oral bioavailability, but an unpleasant taste, which renders it unfavorable to administer it in dissolved form, such as in the form of a syrup. A preferred mode of administration is therefore a tablet containing a substantial amount of irbesartan as the active ingredient. For the administration of the Irbesartans, the dissolution profile of the tablet is a critical parameter. The tablet should ensure rapid and complete release of the active ingredient. In particular, the dissolution profile should not deteriorate even during long storage times of the tablet, that is, the active ingredient should be released very quickly in the resolution even after storage.
lrbesartan ist allerdings schwierig als schnellfreisetzende Tablette zu formulieren, da es schlechte Fließeigenschaften und nur eine geringe wässrige Löslichkeit aufweist. Die EP-A 747 050 beschreibt die Schwierigkeiten bei der Herstellung einer schnellfreisetzenden Irbesartantablette. Die Tablette soll gemäß dieser Druckschrift ein solches Lösungsverhalten zeigen, dass 80 % oder mehr des in der Tablette vorhandenen Irbesartans oder eines Salzes davon sich innerhalb von 30 Minuten lösen.However, lrbesartan is difficult to formulate as a rapid release tablet as it has poor flow properties and only poor aqueous solubility. EP-A 747 050 describes the difficulties in producing a rapid release irbesartan tablet. According to this document, the tablet should show such a solution behavior that 80% or more of the irbesartan present in the tablet or a salt thereof dissolves within 30 minutes.
Damit ein derartiges Freisetzungsverhalten erhalten wird, hält es die EP-A 747 050 für erforderlich, das lrbesartan mit einem oberflächenaktiven Mittel, insbesondere einem Poloxamer, zu einer Tablette zu formulieren. Die erforderliche Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels schränkt aber die Handlungsfreiheit des Galenikers ein, und es wäre vorteilhaft, eine schnellfreisetzende Irbesartan-Tablette zur Verfügung zu haben, die nicht notwendigerweise ein oberflächenaktives Mittel enthält. Darüber sind die gemäß der EP 747 050 hergestellten Tabletten noch verbesserungsfähig, da sich die Freisetzung des Irbesartans aus diesen Tabletten verschlechtert, wenn die Tablette gelagert wird.In order to obtain such a release behavior, EP-A 747 050 considers it necessary to formulate the lsbesartan with a surfactant, in particular a poloxamer, into a tablet. However, the required use of a surfactant limits the freedom of the galenic and it would be advantageous to have a rapid release irbesartan tablet that does not necessarily contain a surfactant. In addition, the tablets prepared according to EP 747 050 are still capable of improvement, since the release of Irbesartans from these tablets deteriorates when the tablet is stored.
Von der Anmelderin der EP-A 747 050 ist derzeit eine schnellfreisetzende Irbesartan- Tablette mit der Bezeichnung APROVEL® auf dem Markt. Dieses Produkt zeigt eine schnelle Freisetzung, allerdings verschlechtert sich auch bei diesem aktuellen Marktprodukt die Freisetzung (d.h. die Freisetzung wird langsamer) nach der Lagerung der Tabletten, was unerwünscht ist.By the applicant of EP-A 747050 is currently a rapid release irbesartan tablet called APROVEL ® on the market. This product shows a rapid release, however, even in this current market product, the release (ie the release slows down) worsens after storage of the tablets, which is undesirable.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt somit darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine Tablette, mit hohem Gehalt an lrbesartan zur Verfügung zu stellen, die eine rasche Freisetzung des Irbesartans ermöglicht und die die Probleme der Tabletten des Standes der Technik nicht zeigt. Insbesondere liegt die Aufgabe in der Bereitstellung einer Irbesartan-haltigen Tablette, die auch nach längeren Lagerungszeiten noch eine rasche Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffs, wie lrbesartan, ermöglicht und bei der sich das Freisetzungsprofil durch die Lagerung möglichst wenig ändert.The object of the present invention is thus to provide a pharmaceutical composition, in particular a tablet, with high content of lrbesartan, which enables a rapid release of Irbesartans and does not show the problems of the tablets of the prior art. In particular, the object is to provide an irbesartan-containing tablet which, even after prolonged storage periods, still allows a rapid release of the active ingredient, such as lrbesartan, allows and in which the release profile changes as little as possible by the storage.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine Tablette, mit einem speziellen Gemisch an Sprengmitteln diese Aufgabe löst.According to the invention, it has been found that a pharmaceutical composition, in particular a tablet, with a special mixture of disintegrants solves this problem.
Die vorliegende Erfindung betrifft damit eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine Tablette, die 20 bis 90 Gew.-%, insbesondere 50 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 60 bis 85 Gew.-%, insbesondere 60 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 60 bis 70 Gew.-%, z.B. etwa 65 Gew.-% Irbesartan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und mindestens 5 Gew.-%, bevorzugt mindestens 10 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 15 Gew.-%, insbesondere mindestens 20 Gew.-% wie mindestens 25 Gew.-% Sprengmittel umfasst, wobei mindestens 40 Gew.-%, vorzugsweise zumindest 50 Gew.-%, insbesondere etwa 60 Gew.-% oder mehr, stärker bevorzugt etwa 70 Gew.-%, am stärksten bevorzugt etwa 80 Gew.-% oder mehr des Sprengmittels, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose ist.The present invention thus relates to a pharmaceutical composition, in particular a tablet, which contains from 20 to 90% by weight, in particular from 50 to 90% by weight, preferably from 60 to 85% by weight, in particular from 60 to 80% by weight preferably 60 to 70 wt .-%, for example about 65% by weight irbesartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least 5%, preferably at least 10%, more preferably at least 15%, more preferably at least 20%, by weight, such as at least 25% by weight. % Disintegrating agent, wherein at least 40 wt.%, Preferably at least 50 wt.%, In particular about 60 wt.% Or more, more preferably about 70 wt.%, Most preferably about 80 wt More of the disintegrant is low-substituted hydroxypropyl cellulose.
Bevorzugt wird Irbesartan mit einer mittleren Partikelgröße von kleiner oder gleich 100 μm, stärker bevorzugt kleiner oder gleich 10 μm, insbesondere im Bereich von 1 bis 5 μm, eingesetzt.Irbesartan having an average particle size of less than or equal to 100 μm, more preferably less than or equal to 10 μm, in particular in the range of 1 to 5 μm, is preferably used.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann das Irbesartan in einer beliebigen polymorphen oder amorphen Form oder im Gemisch aus solchen Formen vorliegen, insbesondere in der polymorphen Form A oder der polymorphen Form B oder einem Gemisch davon, gegebenenfalls ebenfalls im Gemisch mit der amorphen Form. Besonders bevorzugt liegt das Irbesartan in der polymorphen Form A vor (wie sie in EP 708 103 bzw. DE 695 19 788 beschrieben ist).In the pharmaceutical compositions of the invention, the irbesartan may be in any polymorphic or amorphous form or in a mixture of such forms, in particular in the polymorphic form A or the polymorphic form B or a mixture thereof, optionally also in admixture with the amorphous form. Particularly preferred is the irbesartan in the polymorphic form A (as described in EP 708 103 and DE 695 19 788).
Das Irbesartan kann gegebenenfalls im Gemisch mit einem Diuretikum vorliegen, wie es z.B. in der EP-A 1 275 391 beschrieben wird, insbesondere mit Hydrochlorothiazid. Falls ein derartiges Diuretikum in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden ist, ist es bevorzugt in einer Menge von 2 bis 33 Gew.-% vorhanden. In diesem Fall ist die Menge an Irbesartan bevorzugt 20 bis 70 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 50 Gew.-%, wobei die Gesamtmenge der Wirkstoffkombination nicht mehr als 90 Gew.-%, stärker bevorzugt nicht mehr als 85 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung ausmacht.The irbesartan may optionally be present in admixture with a diuretic, as described, for example, in EP-A 1 275 391, in particular with hydrochlorothiazide. If such a diuretic is present in the pharmaceutical composition of the present invention, it is preferably present in an amount of 2 to 33% by weight. In this case, the amount of irbesartan is preferably 20 to 70% by weight, more preferably about 50% by weight, the total amount of the active ingredient combination being not more than 90% by weight, more preferably not more than 85% by weight of the pharmaceutical composition.
In der Regel beträgt der Anteil der niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulose an dem Sprengmittel nicht mehr als 95 Gew.-%, bevorzugt nicht mehr als 90 Gew.-%, insbesondere nicht mehr als 85 Gew.-%. Das Sprengmittel der pharmazeutischen Zusammensetzung (des Arzneimittels) besteht daher aus bevorzugt 40 bis 95%, stärker bevorzugt 50 bis 90%, noch stärker bevorzugt 60 bis 90%, insbesondere 70 bis 90 Gew.-%, insbesondere 80 bis 90 Gew.-% niedrig-substituierter Hydroxypropylcellulose, wobei der Rest des Sprengmittels eines oder mehrere weitere Sprengmittel darstellt, die von niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose verschieden sind. Ein typisches Verhältnis liegt bei etwa 84% niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose und etwa 16% weiteres Sprengmittel.In general, the proportion of the low-substituted hydroxypropyl cellulose in the disintegrant is not more than 95 wt .-%, preferably not more than 90 wt .-%, in particular not more than 85 wt .-%. The disintegrant of the pharmaceutical composition (the drug) is therefore preferably 40 to 95%, more preferably 50 to 90%, even more preferably 60 to 90%, especially 70 to 90% by weight, especially 80 to 90% by weight. low-substituted hydroxypropyl cellulose, the remainder of the disintegrant being one or more other disintegrants other than low-substituted hydroxypropyl cellulose. A typical ratio is about 84% low-substituted hydroxypropyl cellulose and about 16% more disintegrant.
Bevorzugte niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulosen sind beispielsweise von der Firma Shin Etsu unter der Bezeichnung L-HPC erhältlich. Der Hydroxypropylgehalt der niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulose liegt in der Regel im Bereich von 5 bis 16%, bevorzugt von 8 bis 15%, insbesondere von 10,0 bis 12,9%. Bei den am stärksten bevorzugten Produkten L-HPC LH-11 und L-HPC LH-21 beträgt der Hydroxypropylgehalt etwa 10,0 bis 12,9%.Preferred low-substituted hydroxypropyl celluloses are available, for example, from Shin Etsu under the name L-HPC. The hydroxypropyl content of the low-substituted hydroxypropylcellulose is generally in the range of 5 to 16%, preferably from 8 to 15%, especially from 10.0 to 12.9%. For the most preferred products L-HPC LH-11 and L-HPC LH-21, the hydroxypropyl content is about 10.0 to 12.9%.
Zur genaueren Definition der bevorzugten niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulose kann auf die USP (National Formulary) und insbesondere auch auf den Eintrag unter dem Stichwort L-HPC in dem Standardnachschlagewerk Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 5te Auflage 2002 sowie auf die Broschüren der Firma Shin Etsu oder das von der American Pharmaceutical Association und Dr. Arthur H. Kibbe herausgegebene "Handbook of Excipients", 3. Ausgabe 2000 verwiesen werden. Niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose wird sowohl als Bindemittel als auch als Sprengmittel eingesetzt, wie es z.B. im Schmidt ■ Christin, Wirk- und Hilfsstoffe für Rezeptur, Defektur und Großherstellung, Stuttgart 1999 beschrieben ist. Im Rahmen dieser Anmeldung zählt niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose zu den Sprengmitteln, nicht zu den Bindemitteln.For a more detailed definition of the preferred low-substituted hydroxypropylcellulose may be to the USP (National Formulary) and in particular to the entry under the keyword L-HPC in the standard reference book Fiedler, Lexicon of Auxiliaries for Pharmacy, Cosmetics and adjacent areas, 5th edition 2002 and the brochures Shin Etsu or the American Pharmaceutical Association Arthur H. Kibbe's Handbook of Excipients, 3rd Edition 2000. Low-substituted hydroxypropyl cellulose is used both as a binder and as a disintegrant, as described, for example, in Schmidt ■ Christin, active ingredients and excipients for formulation, Defektur and large-scale production, Stuttgart 1999. For the purposes of this application, low-substituted hydroxypropyl cellulose is one of the disintegrants, not the binders.
Die niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose L-HPC wird z.B. unter den Typbezeichnungen, LH-11 , LH-20, LH-21 , LH-22, LH-30, LH-31 und LH-32 vertrieben, erfindungsgemäß, sind die Typen LH-11 und LH-21, insbesondere LH-21 bevorzugt. Bevorzugt werden die niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulosen mit kleinen und mittleren Partikelgrößen, bevorzugt im Bereich von 30 bis 100 μm, stärker bevorzugt von 30 bis 60 μm, insbesondere von 40 bis 50 μm, wie L-HPC LH-11 (etwa 50 μm) und L-HPC LH- 21 (etwa 40 μm) eingesetzt.The low-substituted hydroxypropyl cellulose L-HPC is marketed, for example, under the type designations LH-11, LH-20, LH-21, LH-22, LH-30, LH-31 and LH-32. According to the invention, the types LH-11 and LH-21, especially LH-21 is preferred. Preferred are the low-substituted hydroxypropylcelluloses having small and medium particle sizes, preferably in the range from 30 to 100 .mu.m, more preferably from 30 to 60 .mu.m, in particular from 40 to 50 .mu.m, such as L-HPC LH-11 (about 50 .mu.m) and L-HPC. HPC LH-21 (about 40 microns) used.
Erfindungsgemäß kann eine Sorte der niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulosen oder ein Gemisch aus unterschiedlichen niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulosen eingesetzt werden.According to the invention, a variety of low-substituted hydroxypropylcelluloses or a mixture of different low-substituted hydroxypropylcelluloses can be used.
Der Gehalt an niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose in dem Arzneimittel beträgt in der Regel 4 bis 30%, bevorzugt 6 bis 27%, stärker bevorzugt 10 bis 25% oder 15 bis 25% (jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels). Auch Gehalte von 6 bis 14% und 10 bis 12% (jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels) sind bevorzugt.The content of low-substituted hydroxypropylcellulose in the drug is usually 4 to 30%, preferably 6 to 27%, more preferably 10 to 25% or 15 to 25% (each based on the total weight of the drug). Also contents of 6 to 14% and 10 to 12% (in each case based on the total weight of the medicament) are preferred.
Neben niedrigsubstituierter Hydroxypropylcellulose weist das erfindungsgemäße Arzneimittel in der Regel noch mindestens ein weiteres Sprengmittel auf und zwar bevorzugt mindestens 5%, insbesondere mindestens 10%, stärker bevorzugt mindestens 15%, bezogen auf das Gesamtgewicht der vorhandenen Sprengmittel. Bevorzugt ist der Gehalt an weiterem Sprengmittel (d.h. Sprengmittel, das keine niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose ist) in dem Arzneimittel 1 bis 6%, stärker bevorzugt 1,5 bis 5,5%, insbesondere 2 bis 5% oder 3 bis 5% oder 4 bis 5% (jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Arzneimittels).In addition to low-substituted hydroxypropylcellulose, the medicament according to the invention generally also has at least one further disintegrant, specifically preferably at least 5%, in particular at least 10%, more preferably at least 15%, based on the total weight of the disintegrating agents present. Preferably, the content of further disintegrant (ie, disintegrant which is not low-substituted hydroxypropyl cellulose) in the drug is 1 to 6%, more preferably 1.5 to 5.5%, especially 2 to 5% or 3 to 5% or 4 to 5 % (in each case based on the total weight of the drug).
Die weiteren Sprengmittel sind nicht besonders eingeschränkt, hierfür können die üblichen, dem Fachmann geläufigen Sprengmittel eingesetzt werden. Bevorzugt sind die Sprengmittel die in dem bereits zitierten Standardwerk von Fiedler unter dem Stichwort "Tabletten-Sprengmittel" aufgeführt werden. Bevorzugte weitere Sprengmittel sind Alginsäure, Natriumalginat, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumcrosscarmellose, Crospovidon, vorgelierte Stärke, Natriumstärkeglykolat oder Stärke. Am stärksten bevorzugt sind die als "Super Disintegrants" bekannten Sprengmittel und insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumcrosscarmellose.The other disintegrants are not particularly limited, for this purpose, the usual, known in the art disintegrants can be used. Preference is given to the disintegrants which are listed in the already cited standard work by Fiedler under the heading "tablet disintegrants". Preferred further disintegrants are alginic acid, sodium alginate, cellulose derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose and sodium cross carmellose, crospovidone, pregelatinized starch, sodium starch glycolate or starch. Most preferred are the disintegrating agents known as "Super Disintegrants", and especially sodium carboxymethylcellulose and sodium crosscarmellose.
Einige Sprengmittel werden auch als Bindemittel verwendet. Sofern ein in dieser Anmeldung nicht ausdrücklich einer Gruppe zugeordnetes Mittel sowohl als Sprengmittel als auch als Bindemittel verwendet werden kann, zählt es erfindungsgemäß zu den Sprengmitteln und nicht zu den Bindemitteln, sofern nichts anderes ausdrücklich erwähnt oder aufgrund der Umstände offensichtlich ist.Some disintegrants are also used as binders. Unless an agent specifically assigned to a group in this application serves both as a disintegrating agent can also be used as a binder, it counts according to the invention to the disintegrants and not to the binders, unless otherwise stated or apparent due to the circumstances.
Weiterhin kann das erfindungsgemäße Arzneimittel weitere übliche Zusatz- und Hilfsstoffe und gegebenenfalls Beschichtungsmittel enthalten, die dem Fachmann bekannt sind, und diesbezüglich kann z.B. wieder auf das Standardnachschlagewerk von Fiedler oder das "Handbook of Excipients" verwiesen werden.Furthermore, the pharmaceutical composition according to the invention may comprise further customary additives and auxiliaries and, if appropriate, coating agents which are known to the person skilled in the art, and in this respect it is possible, for example. be referred back to the standard reference book by Fiedler or the "Handbook of Excipients".
Insbesondere kann die Irbesartan-haltige pharmazeutische Zusammensetzung einen oder mehrere Füllstoffe, Bindemittel, Fließregulierungsmittel, Schmiermittel oder oberflächenaktiver Mittel umfassen, insbesondere 0 bis 20 Gew.-% Füllstoff, 0 bis 5 Gew.-% Bindemittel, 0 bis 3 Gew.-% Fließregulierungsmittel, 0 bis 2 Gew.-% Schmiermittel und 0 bis 2 Gew.-% oberflächenaktives Mittel. Die weiteren üblichen Zusatz- und Hilfsstoffe und gegebenenfalls Beschichtungsmittel sind in einer Gesamtmenge vorhanden, so dass sich für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung 100% ergeben.In particular, the irbesartan-containing pharmaceutical composition may comprise one or more fillers, binders, flow control agents, lubricants or surfactants, in particular 0 to 20 wt% filler, 0 to 5 wt% binder, 0 to 3 wt% flow control agent , 0 to 2% by weight of lubricant and 0 to 2% by weight of surfactant. The other customary additives and auxiliaries and optionally coating agents are present in a total amount, so that the pharmaceutical composition according to the invention gives 100%.
Als Füllstoff können ein oder mehrere Verbindungen, die einen Teil des Materials zum Erreichen der erforderlichen Tabletten-Gesamtmasse darstellen, eingesetzt werden. Bevorzugte Füllstoffe sind anorganische Phosphate, wie dibasisches Calciumphospat, oder Zucker oder zuckerähnliche Stoffe und deren Derivate, insbesondere Lactose, wie Lactose Monohydrat oder wasserfreie Lactose, Dextrose, Sorbit, Mannit, Saccharose, Maltodextrin, Isomalt und Tablettose. Cellulose wie mikrokristalline Cellulose oder gepulverte Cellulose zählen erfindungsgemäß ebenfalls zu den Füllstoffen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung keine Füllstoffe.As filler, one or more compounds which are part of the material to achieve the required total tablet mass can be used. Preferred fillers are inorganic phosphates, such as dibasic calcium phosphate, or sugars or sugar-like substances and their derivatives, in particular lactose, such as lactose monohydrate or anhydrous lactose, dextrose, sorbitol, mannitol, sucrose, maltodextrin, isomalt and tablettose. Cellulose such as microcrystalline cellulose or powdered cellulose also belong to the fillers according to the invention. In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition according to the invention contains no fillers.
Das Bindemittel ist eine oder mehrere Verbindungen, die das Granulieren des Irbesartans und/oder der anderen Inhaltsstoffe in größere, dichtere Partikel ermöglicht. Bevorzugte Bindemittel sind Gelatine, Povidon (ein N-Vinylpyrrolidonpolymer), Hydroxypropylmethylcellulose und insbesondere Copovidon (ein Copolymer aus N-Vinyl-2- Pyrrolidon und Vinylacetat, z.B. Piasdon S-630 oder Kollidon VA64).The binder is one or more compounds that permit granulation of the irbesartan and / or other ingredients into larger, denser particles. Preferred binders are gelatin, povidone (an N-vinylpyrrolidone polymer), hydroxypropylmethylcellulose, and especially copovidone (a copolymer of N-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate, e.g., Piasdon S-630 or Kollidon VA64).
In den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist das Fließregulierungsmittel eine oder mehrere Verbindungen, die die Fließeigenschaften der pharmazeutischen Zusammensetzung verbessern. Bevorzugte Fließregulierungsmittel sind Siliziumdioxid oder Magnesiumtrisilicat, z.B. Aerosil Typ 200, oder Talkum.In the compositions of the present invention, the flow control agent is one or more compounds having the flow properties of the pharmaceutical Improve composition. Preferred flow control agents are silica or magnesium trisilicate, eg Aerosil Type 200, or talc.
Als Schmiermittel dient eine oder mehrere Verbindungen, die die Herstellung und die Verarbeitung der Tabletten unterstützen. Bevorzugte Schmiermittel sind Fettsäuren oder Fettsäurederivate, wie die Alkali- und Erdalkalisalze der Stearin-, Laurin- und/oder Palmitinsäure, sowie Glycerylmono- oder Glycerotristearat, Glycerylpalmitostearat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Zinkstearat, hydrierte Pflanzenöle (Lubritab), Natriumbenzoat, Polyethylenglykol oder Talk, von denen Natriumstearylfumarat und Magnesiumstearat bevorzugt sind.The lubricant used is one or more compounds which assist in the preparation and processing of the tablets. Preferred lubricants are fatty acids or fatty acid derivatives, such as the alkali and alkaline earth salts of stearic, lauric and / or palmitic acid, and glyceryl mono- or glycerotristearate, glyceryl palmitostearate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, zinc stearate, hydrogenated vegetable oils (lubritab), sodium benzoate, polyethylene glycol or talc, of which sodium stearyl fumarate and magnesium stearate are preferred.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen müssen zwar anders als die Irbesartan-haltigen Arzneimittel des Standes der Technik nicht notwendigerweise ein oberflächenaktives Mittel enthalten, ein solches oberflächenaktives Mittel kann aber selbstverständlich in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vorhanden sein.While the pharmaceutical compositions of this invention, unlike the prior art irbesartan-containing drugs, need not necessarily contain a surfactant, such surfactant may, of course, be present in the pharmaceutical compositions of the present invention.
Das in der Irbesartan-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzung gegebenenfalls enthaltene oberflächenaktive Mittel kann z.B. ein Poloxamer oder Polysorbat sein, bevorzugt ist ein Polysorbat, insbesondere Polysorbat 80 wie das kommerzielle Tween 80.The surface active agent optionally contained in the irbesartan-containing pharmaceutical composition may be e.g. a poloxamer or polysorbate, preferably a polysorbate, in particular polysorbate 80 such as the commercial Tween 80.
Bevorzugt enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel kein Natriumlaurylsulfat als oberflächenaktives Mittel.The medicament according to the invention preferably contains no sodium lauryl sulfate as surface-active agent.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine Tablette, die auf übliche Art und Weise durch Granulation oder Direktverpressung hergestellt werden kann. Die erfindungsgemäße Tablette hat bevorzugt ein solches Freisetzungsprofil, dass 80 Gew.-% oder mehr der in der Tablette enthaltenen Irbesartan-Verbindung innerhalb von 30 Minuten, stärker bevorzugt innerhalb von 15 Minuten freigesetzt wird. Ein weiteres bevorzugtes Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tablette ist derart, dass 90 Gew.-% oder mehr der in der Tablette vorhandenen Irbesartan-Verbindung innerhalb von 30 Minuten und 80 Gew.-% oder mehr (bevorzugt 90 Gew.-% oder mehr) der in der Tablette vorhandenen Irbesartan-Verbindung innerhalb von 15 Minuten freigesetzt wird. Besonders bevorzugt hat eine erfindungsgemäße Tablette auch nach 3- und stärker bevorzugt nach 6-monatiger Lagerung in einem geschlossenen Glasbehälter unter Extrembedingungen, d.h. bei 4O0C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit, ein solches Freisetzungsprofil, wie es vorstehend definiert ist.According to the invention, the pharmaceutical composition is preferably a tablet which can be prepared in the usual way by granulation or direct compression. The tablet of the present invention preferably has such a release profile that 80% by weight or more of the irbesartan compound contained in the tablet is released within 30 minutes, more preferably within 15 minutes. Another preferred release profile of the tablet according to the invention is such that 90% or more by weight of the irbesartan compound present in the tablet within 30 minutes and 80% or more (preferably 90% or more by weight) of the in The irbesartan compound present in the tablet is released within 15 minutes. Particularly preferably, a tablet according to the invention has such a release profile even after 3 and more preferably after 6 months storage in a closed glass container under extreme conditions, ie at 4O 0 C and 75% relative humidity, as defined above.
Besonders bevorzugt nimmt der Teil des Irbesartans, der innerhalb von 30 Minuten bzw. innerhalb von 15 Minuten freigesetzt wird, durch die 3-monatige Lagerung unter den vorstehenden Extrembedingungen um nicht mehr als 30%, stärker bevorzugt um nicht mehr als 20%, insbesondere um nicht mehr als 10%, stärker bevorzugt um nicht mehr als 5%, am stärksten bevorzugt um nicht mehr als 2% ab.More preferably, the part of the irbesartan released within 30 minutes or within 15 minutes does not change by more than 30%, more preferably by not more than 20%, especially by storage for 3 months under the above extreme conditions not more than 10%, more preferably not more than 5%, most preferably not more than 2%.
Die Irbesartan-haltige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in Form einer Tablette vorliegen, die mit einem oder mehreren Beschichtungsmitteln filmbeschichtet sein kann. Die Beschichtungsmittel sind nicht besonders eingeschränkt und dem Fachmann bekannt. Soweit im Rahmen der vorliegenden Anmeldung auf ein Freisetzungsprofil Bezug genommen wird, handelt es sich um das Freisetzungsprofil der unbeschichteten Tablette, bzw. des Tablettenkerns, sofern nichts anderes ausdrücklich angegeben oder aus dem Zusammenhang ersichtlich ist.The irbesartan-containing pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a tablet which may be film-coated with one or more coating agents. The coating compositions are not particularly limited and known to those skilled in the art. Insofar as reference is made in the context of the present application to a release profile, it is the release profile of the uncoated tablet, or the tablet core, unless otherwise stated or apparent from the context.
Der Wirkstoff der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist Irbesartan, das neutral oder als pharmazeutisch annehmbares Salz vorliegen kann, bevorzugt Irbesartan der polymorphen Form A.The active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is irbesartan which may be neutral or pharmaceutically acceptable salt, preferably irbesartan of polymorphic form A.
Unter "Freisetzungsprofil" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung der zeitliche Verlauf der Menge des Irbesartans, die gelöst vorliegt, bezogen auf die Gesamtmenge des Irbesartans, verstanden. Dieses Freisetzungsprofil wird erhalten, indem eine Tablette in einem USP-Apparat Il in 900 ml 0,1 M Salzsäure bei 37°C und einer Rührgeschwindigkeit von 50 U/min gelöst und die Menge gelösten Irbesartans über einen Zeitraum, z.B. eine Stunde, zu verschiedenen Zeitpunkten, z.B. alle fünf Minuten, gemessen wird, wobei die Absorption des UV-Lichts von 244 nm als Messwert dient.In the context of the present invention, "release profile" is understood to mean the time course of the amount of irbesartan which is dissolved, based on the total amount of irbesartan. This release profile is obtained by dissolving a tablet in a USP apparatus II in 900 ml of 0.1 M hydrochloric acid at 37 ° C and a stirring speed of 50 rpm and the amount of irbesartan dissolved over a period of time, e.g. one hour, at different times, e.g. every five minutes, with the absorbance of 244 nm UV light as the reading.
Bevorzugt werden die Tabletten aus der erfindungsgemäßen Irbesartan-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzung so hergestellt, dass zunächst die niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose vollständig oder teilweise mit dem Irbesartan gemischt wird, dieses Gemisch wird anschließend mit einem Bindemittel granuliert, und der Rest der Sprengmittel und die übrigen Hilfsstoffe werden dann mit dem Granulat gemischt, und dieses Gemisch wird zu Tabletten verpresst. Besonders bevorzugt ist folgendes Verfahren:Preferably, the tablets are prepared from the irbesartan-containing pharmaceutical composition of the present invention by first mixing the low-substituted hydroxypropyl cellulose completely or partially with the irbesartan, then granulating this mixture with a binder, and the remainder of the disintegrating agents and the remaining excipients are then mixed with the granules and this mixture is compressed into tablets. Particularly preferred is the following method:
1. Mischen des Irbesartans, einer niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulose, z.B. L-HPC 21 und gegebenenfalls Fließregulierungsmittel,1. Mixing the irbesartan, a low-substituted hydroxypropyl cellulose, e.g. L-HPC 21 and optionally flow control agent,
2. Granulation der Mischung mit einer wässrigen Lösung des Bindemittels, z.B. einer 3-10%-igen wässrigen Copovidon-Lösung und gegebenenfalls des oberflächenaktiven Mittels bevorzugt in einem High-shear Mischer2. Granulation of the mixture with an aqueous solution of the binder, e.g. a 3-10% aqueous copovidone solution and optionally the surfactant, preferably in a high-shear mixer
3. Sieben des Granulats,3. sieving the granules,
4. Zugabe der restlichen Bestandteile, wie gegebenenfalls einer zweiten niedrigsubstituierten Hydroxypropylcellulose, z.B. L-HPC 11 und/oder gegebenenfalls eines weiteren Teils der ersten niedrig-substituierten Hydroxypropylcellulose, gegebenenfalls weiteres Fließregulierungsmittel, des weiteren Sprengmittels und gegebenenfalls eines Schmiermittels und weiteres Mischen,4. Addition of the remaining ingredients, such as optionally a second low-substituted hydroxypropylcellulose, e.g. L-HPC 11 and / or optionally a further portion of the first low-substituted hydroxypropyl cellulose, optionally further flow control agent, the further disintegrants and optionally a lubricant and further mixing,
5. Verpressung des Gemischs zu Tabletten,5. compression of the mixture into tablets,
6. gegebenenfalls Filmbeschichtung der Tabletten mit einem oder mehreren Beschichtungsmitteln.6. optionally film coating the tablets with one or more coating agents.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten 75 bis 300 mg, z.B. 75, 150 oder 300 mg Irbesartan.In a preferred embodiment of the present invention, the tablets according to the invention contain from 75 to 300 mg, e.g. 75, 150 or 300 mg irbesartan.
Erläuterung der Figuren:Explanation of the figures:
Figur 1 : Freisetzungsprofil einer erfindungsgemäßen Tablette nach Beispiel 1 mitFigure 1: Release profile of a tablet of the invention according to Example 1 with
300 mg Irbesartan, neuwertig (X) und nach 3-monatiger Lagerung bei 400C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit (0) in einem geschlossenen Glasbehälter.300 mg Irbesartan, as good as new (X) and after storage for 3 months at 40 0 C and 75% relative humidity (0) in a closed glass container.
Figur 2: Freisetzungsprofil einer Tablette APROVEL® (kommerzielles Produkt, wie es derzeit z.B. in Kanada vertrieben wird, 300 mg Irbesartan), neuwertig (X) und nach 3-monatiger Lagerung bei 400C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit (0) in einem geschlossenen Glasbehälter (Vergleichsbeispiel 1 ).Figure 2: release profile of a tablet APROVEL ® (commercial product, as currently sold, for example, in Canada, irbesartan 300 mg), as new (X) and after 3 months storage at 40 0 C and 75% relative humidity (0) in one closed glass container (Comparative Example 1).
Figur 3: Freisetzungsprofil einer erfindungsgemäßen Tablette nach Beispiel 2 (300 mg Irbesartan). Figur 4: Freisetzungsprofil einer erfindungsgemäßen Tablette nach Beispiel 3 (300 mg Irbesartan).FIG. 3: Release profile of a tablet according to the invention according to Example 2 (300 mg Irbesartan). FIG. 4: Release profile of a tablet according to the invention according to Example 3 (300 mg Irbesartan).
Prozentangaben im Rahmen dieser Anmeldung beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes ausdrücklich angegeben oder für den Fachmann offensichtlich ist. Ist das Gewicht einer Tablette Bezugsgröße, so handelt es sich um das Gewicht der unbeschichteten Tablette bzw. das Gewicht des Tablettenkems, sofern nichts anderes angegeben oder für den Fachmann offensichtlich ist.Percentages in the context of this application are by weight, unless otherwise stated or obvious to one skilled in the art. If the weight of a tablet is a reference, it is the weight of the uncoated tablet or the weight of the tablet, unless otherwise indicated or apparent to those skilled in the art.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:The following examples illustrate the invention:
Beispiel 1example 1
Eine erfindungsgemäße Irbesartan-haltige Tablette wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:An irbesartan-containing tablet according to the invention was prepared from the following constituents:
Die Bestandteile wurden wie folgt verarbeitet:The ingredients were processed as follows:
1. Mischen von (1 ) und (2),1. mixing of (1) and (2),
2. Naßgranulation der Mischung mit einer 8%-igen wässrigen Copovidon-Lösung (3) in einem High-Shear Mischer,2. wet granulation of the mixture with an 8% aqueous copovidone solution (3) in a high-shear mixer,
3. Sieben des feuchten Granulates,3. sieving of the moist granules,
4. Zugabe von (4) bis (7) und Vermischen mit dem Granulat,4. adding (4) to (7) and mixing with the granules,
5. Verpressen des Gemischs zu Tabletten, 6. Filmbeschichtung der Tabletten mit einem Eudragit EPO-FiIm und danach mit einem HPMC-FiIm.5. pressing the mixture into tablets, 6. Film coating of the tablets with an Eudragit EPO film and then with an HPMC film.
Die in Beispiel 1 erhaltenen Tabletten wurden vor der Filmbeschichtung einem Freisetzungstest unterzogen, und das Freisetzungsprofil wurde wie vorstehend angegeben bestimmt. Eine Probe der unbeschichteten Tabletten wurde für 3 Monate in einem verschlossenen Glasbehälter bei 400C und 75% relativer Luftfeuchte gelagert, und anschließend wurde das Freisetzungsprofil bestimmt. Das Ergebnis der Versuche ist in Figur 1 gezeigt. Die Tablette setzt Irbesartan sehr schnell frei, und die Freisetzung wird durch die Lagerung des Arzneimittels praktisch nicht beeinträchtigt.The tablets obtained in Example 1 were subjected to a release test before the film coating, and the release profile was determined as indicated above. A sample of the uncoated tablets was stored for 3 months in a sealed glass container at 40 ° C. and 75% relative humidity, and then the release profile was determined. The result of the experiments is shown in FIG. The tablet releases irbesartan very rapidly and the release is practically unaffected by the storage of the drug.
Vergleichsbeispiel 1Comparative Example 1
Eine kommerzielle APROVEL®-Tablette - wie sie derzeit z. B. in Kanada vertrieben wird - mit folgenden Bestandteilen: Irbesartan (300 mg), mikrokristalline Cellulose, Natriumcroscarmellose, Lactose Monohydrat, Magnesiumstearat, Silicumdioxid-Hydrat, Maisstärke, Poloxamer 188, wurde wie in Beispiel 1 angegeben untersucht. Das Ergebnis ist in Figur 2 gezeigt. Schon die Freisetzung des Irbesartans aus der Tablette vor der Lagerung ist schlechter als die Freisetzung des Irbesartans aus den erfindungsgemäßen Tabletten. Die Freisetzung verschlechtert sich nochmals durch die Lagerung.A commercial APROVEL ® tablet - as currently available for. Sold in Canada, with the following ingredients: irbesartan (300 mg), microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, lactose monohydrate, magnesium stearate, silica hydrate, corn starch, poloxamer 188 was assayed as described in Example 1. The result is shown in FIG. Even the release of Irbesartans from the tablet before storage is worse than the release of Irbesartans from the tablets of the invention. The release deteriorates again by the storage.
Beispiel 2Example 2
Erfindungsgemäße Irbesartan-haltige Tabletten wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:Irbesartan-containing tablets according to the invention were prepared from the following constituents:
Die Bestandteile wurden wie folgt verarbeitet:The ingredients were processed as follows:
1. Mischen der Bestandteile (1 ), (2) und (3)1. Mixing of components (1), (2) and (3)
2. Naßgranulation des Gemischs mit einer 5%-igen wässrigen Lösung von (4)2. wet granulation of the mixture with a 5% aqueous solution of (4)
3. Sieben des Granulats3. sieving of the granules
4. Zugabe der Bestandteile (5), (6) und (7) und Vermischen mit dem Granulat4. Add ingredients (5), (6) and (7) and mix with the granules
5. Verpressen des Gemischs zu Tabletten5. Pressing the mixture into tablets
Die Tablette mit 300 mg Irbesartan wurde einem Freisetzungstest unterzogen und das Freisetzungsprofil wurde wie vorstehend angegeben bestimmt. Das Ergebnis ist in Figur 3 gezeigt. Die Tabletten können z.B. mit einem "Opadry Il white" Beschichtungssystem der Firma Colorcon beschichtet werden. Das Beschichtungssystem enthält im wesentlichen Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol und Talk. Die Beschichtung macht etwa 1% des Tablettengewichts aus (z.B. 4,33 mg = 0,94% bei der Tablette mit 300 mg Wirkstoff).The 300 mg irbesartan tablet was subjected to a release test and the release profile was determined as indicated above. The result is shown in FIG. The tablets may e.g. coated with a "Opadry Il white" coating system from Colorcon. The coating system essentially contains polyvinyl alcohol, titanium dioxide, polyethylene glycol and talc. The coating accounts for about 1% of the tablet weight (e.g., 4.33 mg = 0.94% for the 300 mg tablet).
Beispiel 3Example 3
Erfindungsgemäße Irbesartan-haltige Tabletten wurden aus folgenden Bestandteilen hergestelltIrbesartan-containing tablets according to the invention were prepared from the following constituents
Die Bestandteile wurden wie folgt verarbeitet:The ingredients were processed as follows:
6. Mischen der Bestandteile (1), (2) und (3)6. Mixing of components (1), (2) and (3)
7. Naßgranulation des Gemischs mit einer 5%-igen wässrigen Lösung von (4) und (5)7. Wet granulation of the mixture with a 5% aqueous solution of (4) and (5)
8. Sieben des Granulats8. Sieving the granules
9. Zugabe der Bestandteile (6), (7) und (8) und Vermischen mit dem Granulat9. Add ingredients (6), (7) and (8) and mix with the granules
10. Verpressen des Gemischs zu Tabletten10. Pressing the mixture into tablets
Die Tablette mit 300 mg Irbesartan wurde einem Freisetzungstest unterzogen und das Freisetzungsprofil wurde wie vorstehend angegeben bestimmt. Das Ergebnis ist in Figur 4 gezeigt. Die Tabletten können z.B. mit einem "Opadry Il white" Beschichtungssystem der Firma Colorcon beschichtet werden. Das Beschichtungssystem enthält im wesentlichen Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol und Talk. Die Beschichtung macht etwa 1% des Tablettengewichts aus (z.B. 4,33 mg = 0,93% bei der Tablette mit 300 mg Wirkstoff). The 300 mg irbesartan tablet was subjected to a release test and the release profile was determined as indicated above. The result is shown in FIG. The tablets may e.g. coated with a "Opadry Il white" coating system from Colorcon. The coating system essentially contains polyvinyl alcohol, titanium dioxide, polyethylene glycol and talc. The coating accounts for about 1% of the tablet weight (e.g., 4.33 mg = 0.93% for the 300 mg tablet).

Claims

ratiopharm GmbHAnsprüche: ratiopharm GmbH claims:
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 20-90 Gew.-% Irbesartan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und mindestens 5 Gew.-% Sprengmittel, wobei mindestens 40 Gew.-% des Sprengmittels niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose ist.A pharmaceutical composition comprising 20-90% by weight of irbesartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least 5% by weight of disintegrant, wherein at least 40% by weight of the disintegrant is low-substituted hydroxypropylcellulose.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 60 Gew.-% des Sprengmittels niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose ist.A pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that at least 60% by weight of the disintegrant is low-substituted hydroxypropyl cellulose.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose L-HPC LH-11 , L-HPC LH-21 oder ein Gemisch daraus ist.3. A pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that the low-substituted hydroxypropyl cellulose is L-HPC LH-11, L-HPC LH-21 or a mixture thereof.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weiteren Wirkstoff ein Diuretikum enthält.4. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that it contains as a further active ingredient a diuretic.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen oder mehrere Hilfsstoffe, ausgewählt aus Füllstoffen, Bindemitteln, Fließregulierungsmitteln, Schmiermitteln und oberflächenaktiven Mitteln enthält.5. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that it contains one or more auxiliaries selected from fillers, binders, flow regulators, lubricants and surface-active agents.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie6. Pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that it
0-20 Gew.-% Füllstoff,0-20% by weight of filler,
0-5 Gew.-% Bindemittel,0-5% by weight of binder,
0-3 Gew.-% Fließregulierungsmittel,0-3 wt.% Flow control agent,
0-2 Gew.-% Schmiermittel,0-2% by weight of lubricant,
0-2 Gew.-% oberflächenaktives Mittel0-2% by weight of surfactant
enthält. contains.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein oberflächenaktives Mittel enthält.7. Pharmaceutical composition according to claim 5 or 6, characterized in that it contains a surface-active agent.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das oberflächenaktive Mittel ein Polysorbat ist.8. A pharmaceutical composition according to claim 7, characterized in that the surface-active agent is a polysorbate.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Tablette handelt.9. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that it is a tablet.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette ein solches Auflösungsprofil zeigt, dass 80% oder mehr der in der Tablette enthaltenen Irbesartan-Verbindung sich innerhalb von 15 Minuten auflöst.10. A pharmaceutical composition according to claim 9, characterized in that the tablet shows such a dissolution profile that 80% or more of the irbesartan compound contained in the tablet dissolves within 15 minutes.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette nach 3-monatiger, geschlossener Lagerung bei 400C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit ein solches Auflösungsprofil zeigt, dass 80% oder mehr der in der Tablette enthaltenen Irbesartan-Verbindung sich innerhalb von 15 Minuten auflöst.11. A pharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that the tablet after 3 months, closed storage at 40 0 C and 75% relative humidity shows such a dissolution profile that 80% or more of the irbesartan compound contained in the tablet within of 15 minutes dissolves.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette eine Filmtablette ist.12. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that the tablet is a film-coated tablet.
13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass zunächst Irbesartan mit zumindest einem Teil der niedrigsubsituierten Hydroxypropylcellulose gemischt und granuliert wird und das Granulat mit den weiteren Bestandteilen gemischt und zu Tabletten verpresst wird, die gegebenenfalls filmbeschichtet werden. 13. A process for preparing a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 12, characterized in that irbesartan is first mixed with at least a portion of the low-substituted hydroxypropyl cellulose and granulated and the granules are mixed with the other ingredients and compressed into tablets, which may be film-coated become.
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