Verwendung von Aryloximen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem Aryloxim zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut.
Bei vielen Krankheiten sind Entzündungen als Symptome zu beobachten, die entweder ursächlich oder infolge krankhafter Veränderungen sekundär in Erscheinung treten. Sie können ebenfalls durch chemische oder physikalische Noxen, Bakterien, Viren und Pilzen hervorgerufen werden. Eine Entzündung ist ein multifunktioneller Vorgang von unterschiedlichen morphologischen und funktionellen Faktoren. Diese Faktoren betreffen dabei sowohl Störungen im zellulären Bereich, bei der Blutzirkulation, entzündungsbedingte Trans- und Exsudation, Infiltration und Proliferation. Im Gefolge dieser Störungen können weitere Veränderungen auftreten, so daß u.a. Spongiose, Akanthose oder Para- keratose auftreten.
Bei Auslösung, dem Ablauf und der Steuerung vieler dieser Vorgänge sind Mediatorsysteme beteiligt. So sind die von sensibilisierten T-Lymphozyten abgegebenen Lymphokinine maßgeblich mit einer großen Zahl biologischer Wirkungen an der zellulären Immunantwort beteiligt (Schöpf, E., Körting, G.W. (Herausgeber) Dermatologie u. Praxis, Bd. 1 , Thieme: Stuttgart, New York (1980)). Weiterhin sind in diesem Zusammenhang die Wirkung von Kininen, aktivierten Komplementfaktoren, lysosomalen Enzymen, zyklischen Nukleotiden und verschiedenen epidermalen Faktoren bekannt. Eine besondere Rolle spielen die Prostaglandine und Leukotriene. Als Beispiel einer Prostaglandinwirkung ist eine chemotaktische Wirkung auf Leukotriene bekannt, die zeitlich nach den Kininen die Gefäßpermeabilität vermindert. Dagegen wirken Leukotriene chemotaktisch auf Granulozyten und beeinflussen die Kontraktibilität und Permeabilität von Gefäßen.
Ein UV-B Erythem wird, abgesehen von der Histaminfreisetzung, durch die Arachidon- säurekaskade vermittelt, wobei eine gesteigerte Cyclooxygenase-vermittelte Prostaglandinsynthese, insbesondere von PGE2 und PGF2, vorliegt. Der Lipoxygenase-
weg über 5-HPETE und LTA4 führt zu wesentlichen Elementen der Entzündung, wie zelluläre Infiltration des entzündeten Gewebes und Ödembildung (Übersicht bei: Gallin, J., Goldstein, I.M., Snyderman R. (Herausgeber), Inflamation. Basic principles and clinical correlates, New York, Raven Press (1988)).
Zur Behandlung von Entzündungen sind verschiedene Wirkstoffe bekannt. Die größte Bedeutung in der Behandlung der vorstehend genannten Mechanismen, die zu unterschiedlichen Hauterkrankungen führen, haben Corticosteroide. Schwache bis mittelstarke Corticosteroide, meist nicht fluorierte Derivate des Hydrocortison, werden vorwiegend zur Therapie entzündlicher, allergischer und pruriginöser Hauterkrankungen eingesetzt. Allerdings treten bei der Behandlung mit Corticosteroiden in Abhängigkeit von dem angewandten Wirkstoff, der Art und Dauer der Behandlung unerwünschte Nebenwirkungen auf, die unbedingt bei der Anwendung dieser Substanzen beachtet und berücksichtigt werden müssen (Übersicht: Symposium in Topical Corticosteroids. In: Drugs Bd. 36, 5 (1988)). Aus diesen Gründen werden vorzugsweise nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoffe eingesetzt, wobei von den bisher bekannten Substanzen die therapeutische Effektivität allerdings sehr begrenzt ist und meist unter der von Hydrocortison liegt. Das betrifft Wirkstoffe, wie Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Bufexamac, Bendazac, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Diflumidon, Indometacin und teilweise auch Anti- histaminika (Gloor, M.: Pharmakologie dermatologischer Externa. Springer Verlag Berlin Heidelberg New York, (1982)).
UV-Strahlung zählt zu den physikalischen Noxen und hat sowohl positive als auch negative Wirkungen auf die menschliche Haut und den gesamten Organismus. Bei geeigneter Dosierung steigert die Sonnenbestrahlung das Wohlbefinden und die Leistungsfähigkeit des Organismus. Die Vitamin D-Synthese wird stimuliert, und schließlich entwickelt sich als Folge der Bestrahlung die begehrte Bräune oder Pigmentierung der Haut. Die Pigmentierung ist Teil des Eigenschutzes der Haut, der auf einer Vielzahl von Mechanismen beruht. Im Zusammenhang mit dem Eigenschutz der Haut sind neben der Pigmentierung insbesondere die Verdickung der Homschicht (Lichtschwiele), das Dark- Repair-System (enzymatische DNS-Reparatur), die Redoxsysteme zur Kontrolle von radikalischen Reaktionen und die Synthese von Urocaninsäure von Bedeutung (P. Fin- kel, "Lichtschutzmittel" in W. Limbach, Kosmetik, 2. Auflage, 1995, 147-163, Georg T ieme Verlag, Stuttgart).
Eine übermäßige Sonnenbestrahlung führt sowohl zu akuten Hautschäden, wie Sonnenbrand, als auch zu chronischen Veränderungen, wie Hautalterung oder Hautkrebs. Der Sonnenbrand (Erythema solare) entwickelt sich überwiegend als Folge der UV-B- Bestrahlung. Die UV-A-Strahlung hat dagegen einen vergleichsweise geringen Einfluß auf seine Entstehung. Der Sonnenbrand kann von einer leichten Rötung bis hin zu einer starken Verbrennung mit Blasenbildung auftreten. Da diese Folgen frühestens 4 bis 6 h nach der Bestrahlung auftreten, ist es für Gegenmaßnahmen zu spät. Sonnenbrand ist ein Beleg für akute Hautschädigungen, die für chronische Veränderungen der Haut von Relevanz sein können. Mehrere Sonnenbrände, ganz besonders in der Kindheit, erhöhen deutlich das Hautkrebsrisiko. Ursachen hierfür sind Schädigungen, insbesondere der Nukleinsäuren von menschlichen Hautzellen und eine fehlerhafte Reparatur der geschädigten Desoxyribonukleinsäure im Zellkern sowie wahrscheinlich die immun- suppressive Wirkung der UV-Strahlung, d.h. die Schwächung der Immunreaktion durch UV-Bestrahlung. Die übermäßige UV-A- und UV-B-Exposition trägt zur Hautalterung bzw. Lichtalterung bei, z.B. in Form von strukturellen Veränderungen des Bindegewebes (aktinische Elastose). Die übermäßige UV-B-Exposition ist die wesentliche Ursache für chronische Hautveränderungen.
Aufgrund eines veränderten Freizeitverhaltens, wie ausgiebiges Sonnenbaden oder Fernreisen in Länder mit einer starken Sonneneinstrahlung, sind die Gefahren einer UV- Schädigung der Hautzellen in den letzten Jahren stark angestiegen, was sich wiederum in einer Erhöhung des Hautkrebsrisikos niederschlägt (P. Finkel, "Lichtschutzmittel" in W. Umbach, Kosmetik, 2. Auflage, 1995, 147-163, Georg Thieme Verlag , Stuttgart). Ein besonderes Gefahrenpotential stellen Fernreisen in Länder mit starker Sonneneinstrahlung im Winter dar. Die Winterhaut, z.B. von Nordeuropäern, ist wenig pigmentiert und nicht gegen eine starke Sonnenexposition in tropischen Regionen in Äquatornähe mit einer langen Sonnenscheindauer pro Tag geschützt. Zusätzlich ist das Hautkrebsrisiko in jüngster Zeit durch eine höhere Lebenserwartung der Menschheit und durch eine zunehmende UV-Strahlung an der Erdoberfläche, ausgelöst durch die Abnahme der Ozonschicht, deutlich angestiegen.
Herkömmlich werden zum Schutz der Haut gegen UV-Strahlung kommerziell erhältliche UV-Filter eingesetzt, die in Formulierungen, wie Sonnenlotionen oder Ölen, eingearbei-
tet werden. Jedoch treten bei einer zu späten oder zu geringen Anwendung dieser Sonnenschutzmittel Hautrötungen bis hin zu Sonnenbrand auf.
Eine Spezialform der UV-Strahlung stellt die PUVA-Therapie dar. Die Abkürzung PUVA steht für Psoralene plus UV-A und bezeichnet eine photoaktivierte Chemotherapie zur Behandlung der Psoriasis. Die PUVA-Therapie wird auch bei Vitiligo, kutanem T-Zell- Lymphom, Mastozytose, Scierodermia circumscripta, Granuloma anulare, polymorpher Lichtdermatose (prophylaktisch), Prurigo, Liehen ruber planus, Lichturtikaria, Graft versus host reaction und akinischen Retikuloid angewendet. Die zu behandelnde Stelle wird selektiv mit UV-A-Strahlen (320-400 nm) bestrahlt. Vor dem Einwirken der UV-AStrahlen wird eine photosensiblisierende Substanz, z.B. 8- oder 5-Methoxypsoralen, lokal oder oral appliziert. Durch die Vernetzung von DNA-Strängen wird die Zellteilung behindert.
Der Nachteil der PUVA-Therapie liegt in einem erhöhten Hautkrebsrisiko bei der Langzeitbehandlung mit hohen kumulativen Dosen. Durch eine verstärkte UV-Exposition innerhalb der PUVA-Therapie besteht somit die Gefahr, die Haut durch eine lange Behandlungsperiode zu schädigen.
Es ist deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Mittel zur Verfügung zu stellen, das zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut geeignet ist, und das insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch physikalische oder chemische Noxen und/oder Fremdorganismen hervorgerufenen Entzündungsreaktionen der Haut wirksam ist und das bei Bestrahlung mit UV-Licht die Entstehung von Erythembildungen und Entzündungsreaktionen der Haut vermeidet und minimiert, so daß speziell bei der PUVA-Therapie eine Erhöhung der Strahlungsintensität ermöglicht wird, ohne daß es dabei zu einem Risiko einer Hautschädigung oder sogar zu einem erhöhten Hautkrebsrisiko kommt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von mindestens einem Aryloxim der Formel (I)
worin bedeuten:
Y, Z unabhängig voneinander H, Cι-ι8-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2-18- Carboxyalkyl, C3-i8-Carboxyalkenyl oder C2-ι8-Alkanoyl;
R C- β-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder kondensierte Systeme;
Ri, R2, 3 und R unabhängig voneinander H, C1-12-Alkyl, C2--ι2-Alkenyl, Cι-12-Alkoxy, C3-8-Cycloalkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Carboxy, Hydroxy, Chlor, Dialkylamin oder Sulfonyl,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erythembildung und/oder Entzündungsreaktionen der Haut.
Es wurde überraschend gefunden, daß Aryloxime der Formel (I) im Vorfeld bei klinisch hautgesunden Patienten und/oder im klinisch erscheinungsfreien Intervall zur Suppres- sion einer Erythembildung oder Entzündungsreaktion der Haut eingesetzt werden können.
Weiterhin wurde überraschend gefunden, daß die Aryloxime der Formel (I) auch Hautschädigungen, die durch physikalische oder chemische Noxen und/oder Fremdorganismen auftreten, wirksam bekämpfen und daß der Wirkstoff außerdem propylaktisch auf die Haut aufgetragen werden kann, um als wirksamer Schutz vor Entzündungsreaktionen der Haut, die durch physikalische oder chemische Noxen und/oder Fremdorganismen hervorgerufen werden, zu dienen.
Das erfindungsgemäß verwendete Aryloxim wird durch die Formel (I) dargestellt:
worin bedeuten:
Y, Z unabhängig voneinander H, Cι-ι8-Alkyl, C2-18-Alkenyl, C2- 8-
Carboxyalkyl, C3-i8-Carboxyalkenyl oder C2-ι8-Alkanoyl;
R Ci-is-Alkyl, C2-ιβ-Alkenyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl,
Heteroaralkyl oder kondensierte Systeme;
Ri, R2, R3 und R unabhängig voneinander H, Cι_ι2-Alkyl, C2-ι2-Alkenyl, C1-12-Alkoxy, C3-8-Cycloalkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Carboxy, Hydroxy, Chlor, Dialkylamin oder Sulfonyl.
Alkyl, Alkenyl, Carboxyaikyl, Carboxyalkenyl, Alkanoyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy und Aralkyl können unsubstituiert oder substituiert sein. Als Substituenten dieser Gruppen kommen vorzugsweise Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Hydroxy, Carboxy, Carboxyaikyl, Dialkylamin, Sulfonyl und Kombinationen davon in Frage.
Alkyl bedeutet jeweils geradkettiges oder verzweigtes Alkyl und bedeutet daher bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptade- cyl und Octadecyl.
Alkenyl bedeutet, daß in dem spezifizierten Alkylen eine oder mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können.
Aryl steht für einen aromatischen C6-2o-Kohlenwasserstoffrest und bedeutet vorzugsweise Phenyl.
Aralkyl bedeutet eine mit Aryl substituierte Alkylgruppe und hat vorzugsweise die Bedeutung von Benzyl oder Phenethyl.
Cycloalkyl bedeutet eine cyclische Alkylgruppe und ist vorzugsweise Cyclopropyl, Cyc- lobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen Ring mit Heteroatomen, vorzugsweise für einen stickstoffhaltigen Ring, wie Pyridinyl oder Pyrimidinyl.
Heteroaralkyl bedeutet eine mit Heteroaryl substituierte Alkylgruppe und ist vorzugsweise Pyridinylmethyl und Pyrimidinylmethyl.
Als kondensierte Systeme kommen vorzugsweise die Reste Naphthyl, Benzofuryl, Chi- nolinyl, Indolyl oder Cinnolinyl in Betracht.
Dialkylamin steht für NRsRe, wobei R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sein können und d-12-Alkyl bedeuten.
Z und Y sind vorzugsweise unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Cι-6- Alkylgruppe, die mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus -OH, -COOH, -S03H oder NR5Rs, besitzen kann, eine Alkanoylgruppe, dargestellt durch -C(O)R7, worin R7 eine C1-6-Alkylgruppe, die mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus -OH, -COOH oder -S03H besitzen kann, oder eine CONHR8-Gruppe, worin R8 eine C6-2o- Arylgruppe bedeutet. Besonders bevorzugt sind Z und Y unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, -(CH2)1-6COOH, -CH2CH(0H)CH20H, -(CH2)1-6S03H, -(CH2)1-6NR5R6 oder C(0)(CH2)1-6COOH.
Der Substituent R ist vorzugsweise eine Cι-12-Alkylgruppe, insbesondere bevorzugt sind C1-5 und Cn-Alkylgruppen.
Der Substituent Ri ist vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Chloratom.
Der Substituent R2 ist vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine
Cι-6-Alkylgruppe. Besonders bevorzugt sind ein Wasserstoffatom, ein Chloratom und eine Methylgruppe.
Der Substituent R3 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Cι-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine O-Cyclohexylgruppe oder eine Benzylgruppe.
Der Substituent R4 ist vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Chloratom.
Ri, R2, R3 und R4 können, wenn möglich, vorzugsweise mit -OH, -COOH, -S03H oder -NR5R6 substituiert sein, um z.B. die Wasserlöslichkeit zu erhöhen.
Bevorzugte Beispiele des erfindungsgemäß verwendeten Aryloxims beinhalten:
4-Methyl-2-hydroxy-caprophenon-oxim, 5-Methyl-2-hydroxy-caprophenon-oxim, 5-Methyl-2-hydroxy-caprophenon-(N-phenylcarbamoyl)-oxim, 5-Methyl-2-hydroxy- laurophenon-oxim (2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim), 3-Chlor-2-hydroxy- caprophenon-oxim, 4-Pentoxy-2-hydroxy-acetophenon-oxim, 4-Decyloxy-2-hydroxy- acetophenon-oxim, 4-Benzyloxy-2-hydroxy-acetophenon-oxim, 4-Decyloxy-2-hydroxy- propiophenon-oxim, 4-Butoxy-5-n-hexyl-2-hydroxy-acetophenon-oxim, 4-Pentoxy-2- hydroxy-caprophenon-oxim, 4-Decyloxy-2-hydroxy-caprophenon-oxim, 4-Octyloxy-2- hydroxy-laurophenon-oxim, 4-Cyclohexyl-oxy-2-hydroxy-propiophenon-oxim, 5-Chlor-2- hydroxy-caprophenon-oxim, 3-Chlor-2-hydroxy-laurophenon-oxim, 5-Chlor-2-hydroxy- laurophenon-oxim,4-Butoxy-2-hydroxy-acetophenon-oxim, 4-Dodecyloxy-2-hydroxy- propiophenon-oxim, 4-Hexadecyloxy-2-hydroxy-acetophenon-oxim, 4 Octadecyloxy-2- hydroxy-acetophenon-oxim, 4-Decyloxy-2-hydroxy-laurophenon-oxim, sowie die folgenden Oximderivate von 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim:
sowie Mischungen dieser Verbindungen.
Besonders bevorzugt sind 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim sowie seine vorstehend genannten Oximderivate.
Die Aryloxime der Formel (I) werden erfindungsgemäß zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch physikalische oder chemische Noxen und/oder Fremdorganismen hervorgerufenen Entzündungsreaktionen der Haut verwendet. Zu den physikalischen Noxen zählen elektromagnetische Strahlen oder mechanische Irritationen. Beispiele chemischer Noxen beinhalten Agrochemikalien, Arzneistoffe, Insektizide, Lösungsmittel und Stäube. Unter dem Begriff "Fremdorganismen" sind Hautinfektionen mit unterschiedlichen Bakterien, Viren, hautpathogenen Pilzen und Parasiten zu zählen.
Es ist bevorzugt, daß mindestens ein Aryloxim der Formel (I) erfindungsgemäß zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Entzündungsreaktionen der Haut verwendet wird, wobei sich bei der physikalischen Noxe um UV-Strahlung handelt.
Es ist weiterhin bevorzugt, daß mindestens ein Aryloxim der Formel (I) erfindungsgemäß zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Entzündungsreaktionen der Haut bei der PUVA-Therapie als Spezialfall der UV-Strahlung verwendet wird.
Die Aryloxime der Formel (I) werden erfindungsgemäß üblicherweise in Form einer topischen Zusammensetzung verwendet.
Mindestens ein Aryloxim der Formel (I) wird erfindungsgemäß in der topischen Zusammensetzung in einer ausreichenden Menge verwendet, um für eine prophylaktische Anwendung geeignet zu sein. Üblicherweise wird mindestens ein 1-(2-Hydroxyaryl)-alkan- 1-on-oxim der Formel (I) in der topischen Zusammensetzung in einer Menge von 0,005 bis 5 Gew.%, vorzugsweise 0,02 bis 2 Gew.%, noch bevorzugter 0,05 bis 1 ,5 Gew.%, verwendet.
Die Herstellung der topischen Zusammensetzung erfolgt, indem mindestens eine der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, gegebenenfalls mit Hilfs- und/oder Trä-
gerstoffen, in eine geeignete Formulierungsform gebracht werden. Die Hilfs- und Trägerstoffe stammen aus der Gruppe der Trägermittel, Konservierungsstoffe und anderer üblicher Hilfsstoffe.
Die topischen Zusammensetzung auf der Grundlage mindestens einer erfindungsgemäß verwendeten Verbindung wird äußerlich auf der Haut oder den Hautadnexen prophylaktisch angewendet.
Als Anwendungsform seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Stifte, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle und Sprays. Zusätzlich zu einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden der Zusammensetzung beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt.
Bevorzugte Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Antioxidan- tien, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Vitamine, Färbemittel und Geruchsverbesserer. Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylen- glykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid, Xanthangummi, Glyce- rin, Carboxypolymethylen oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethanol, Isopropanol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Ben- zylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baumwollsaatöle, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfettsäure-
ester, Polyethylenglykole, Xanthangummi, Glycerin, Carboxypolymethylen und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Suspensionen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Po- lyoxyethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth, Xanthangummi, Glycerin, Carboxypolymethylen oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Seifen können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Tensidhaltige Reinigungsprodukte können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobemsteinsäurehalbestem, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionaten, Imidazoliniumderivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidether- sulfate, Alkylamidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerinfettsäureester oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Gesichts- und Körperöle können neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen die üblichen Trägerstoffe, wie synthetische Öle, wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle, wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.
Weitere typisch kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflege- stifte, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.
Es ist besonders bevorzugt, daß neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen zusätzlich als Emulgator mindestens ein Ester verwendet wird,
dessen Carbonsäurerest sich von C5- bis Ci6-Säuren ableitet und dessen Hydroxylrest von Monomeren, Dimeren oder Trimeren der Milchsäure oder eines ihrer Salze oder einem Polyglycerin aus 2 bis 10 Molekülen Glycerin ableitet, wobei pro mol Polyglycerin 1 bis 3 mol Carbonsäure vorliegen. Dieser Emulgator dient dazu, eine verbesserte Stabilität der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung zu bewirken.
Der Carbonsäurerest dieser Ester leitet sich von C5-16-Säuren, vorzugsweise C8-12- Säuren ab. Die Kohlenstoffkette des Carbonsäurerests kann gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugte Beispiele des Carbonäurerests beinhalten Hexansäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Be- hensäure, Ölsäure, Linolsäure und Mischungen davon, z.B. Kokosfettsäure (deren Carbonsäurereste durch "Cocoyl" gekennzeichnet sind), die ein Gemisch aus den vorstehend genannten Fettsäuren darstellt.
Der Hydroxylrest des Esters kann sich von Monomeren, Dimeren oder Trimeren der Milchsäure oder eines ihrer Salze ableiten. Vorzugsweise wird ein Monomeres oder Di- meres der Milchsäure eingesetzt. Es ist weiterhin bevorzugt, daß die Milchsäure in Salzform, d.h. als Lactylat, verwendet wird. Besonders bevorzugt sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wobei insbesondere Natriumsalze hervorzuheben sind. Außerdem läßt sich der Hydroxylrest des Esters aus einem Polyglycerin aus 2 bis 10 Molekülen Glycerin ableiten. Dabei liegen pro mol Polyglycerin 1 bis 3 mol Carbonsäure vor. Besonders bevorzugt liegen pro mol Polyglycerin 2 bis 3 mol Carbonsäure vor.
Typische Beispiele dieses Emulgators beinhalten die Dispergierhilfsmittel, die in der DE-A-197 22 405 Spalte 2, Zeilen 38 bis 56 sowie in den Beispielen offenbart werden. Bevorzugt sind Polyglycerin-10-tricaprylat, Polyglycerin-10-trilaurat, Polyglycerin-2-oleat, Natriumlauryllactat, Natriumcocoyllactat, Caprin/Caprylsäuretriglycerid und Mischungen davon. Besonders bevorzugt sind Polyglycerin-2-oleat und Natriumcocoyllactylat.
Üblicherweise wird dieser Emulgator in einer Menge von 0,5 bis 30 Gew.%, vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.%, noch bevorzugter 1 bis 10 Gew.%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt.
Um die Stabilität der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung und der darin enthaltenen Aryloxime der Formel (I) zu gewährleisten, wird vorzugsweise weiterhin mindestens ein Coemulgator, ausgewählt aus Glycerin- und Sorbitanesterderi- vaten sowie Cetearylalkohol und Esterderivaten davon und Mischungen dieser Verbindungen, verwendet. Die Glycerin-, Sorbitan- und Cetearylesterderivate leiten sich üblicherweise von Estern ab, deren Carbonsäurereste sich von C5-16-Säuren herleiten, deren Kohlenstoffketten gesättigt oder teilweise ungesättigt sein können. Besonders bevorzugt sind davon Glycerinstearat, Sorbitanstearat, Sorbitanisostearat, Sorbitandi- isostearat, Sorbitandioleat, Sorbitandistearat, Sorbitanlaurat, Sorbitanpalmitat, Sorbitan- sesquiisostearat, Sorbitansesquioleat, Sorbitantriisostearat, Sorbitantrioleat, Sorbi- tantristearat, Cetearyloctanoat, Ceterarylpalmitat, Cetearylisononanoat und Mischungen davon.
Dieser Coemulgator wird in der Regel in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.%, vorzugsweise 0,5 bis 15 Gew.%, noch bevorzugter 1 bis 10 Gew.-%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt.
Zu einer weiteren Verbesserung der Löslichkeit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen ist vorzugsweise weiterhin mindestens ein lipophiles Lösungsmittel in der topischen Zusammensetzung enthalten. Übliche lipophile Lösungsmittel, die für eine topische Formulierung geeignet sind, beinhalten Dimethicon, Cyclomethicon, Mineralöl, Isostearylisostearat, Octylpalmitat, Propylenglycol/Dicaprat/Dicaprylat, Cι2-15-Alkyl- benzoat, Octyldecanol, Etherderivate von Cetylalkohol, wie Ceteth-1 , Ceteth-2, Ceteth- 3, Ceteth-4, Ceteth-5, Ceteth-6 und Ceteth 10, Ethylbutylacetylaminopropionat, Ethanol, Isopropanol, Isopropylmyristat und Mischungen davon. Davon sind Ethylbutylacetylaminopropionat, Ethanol, Isopropanol, Isopropylmyristat und Mischungen davon besonders bevorzugt.
Das lipophile Lösungsmittel wird üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.%, noch bevorzugter 0,3 bis 17 Gew.%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt.
Vorzugsweise werden neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen mindestens ein Antioxidationsmittel verwendet. Die Antioxidationsmittel dienen zu einem Schutz vor einer Zellschädigung durch Radikale.
Es können erfindungsgemäß die aus der Fachliteratur bekannten Antioxidationsmittel verwendet werden, z.B. Flavonoide, Coumaranone, Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide, wie D,L-Carnosin, D-Camosin, L-Camosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydrolipon- säure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathi- on, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Diaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropiosäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin), ferner (Metall-) Chelatoren (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbyl- phosphat, Ascorbylacetat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, -Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Camosin, Butylhydro- xyltoluol (BHT), Butylhydroxyanisol, Nordohydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnS04), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).
Mischungen von Antioxidationsmitteln sind ebenfalls geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen, enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Leci- thin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. Oxynex® AP), natürliche Tocophe- role, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherolextrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)-Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z.B. Oxynex® LM) oder Butylhydro- xytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. Oxynex® 2004).
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird als Antioxidationsmittel Butyl- hydroxytoluol verwendet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird als Antioxidationsmittel eine oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus Flavonoiden und/oder Coumaranonen, verwendet.
Als Flavanoide werden die Glycoside von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen (= Flavanolen), Auronen, Isoflavonen und Rotenoiden aufgefaßt (Römpp Chemie Lexikon, Band 9, 1993). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden hierunter jedoch auch die Aglykone, d.h. die zuckerfreien Bestandteile, und die Derivate der Flavonoide und der Aglykone verstanden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Coumaranonen auch deren Derivate verstanden.
Bevorzugte Flavonoide leiten sich von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen, Auronen und Isoflavonen, insbesondere von Flavanonen, Flavonen, 3-Hydroxyflavonen und Auronen, ab.
Die Flavanone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Die Flavone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Die 3-Hydroxyflavone (Flavonole) sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Die Isoflavone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Die Aurone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Die Coumaranone sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet:
Vorzugsweise werden die Flavonoide und Coumaranone ausgewählt aus den Verbindungen der Formel (1):
worin bedeuten:
Zi bis Z4 jeweils unabhängig voneinander H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Mono- oder Oligoglycosidreste, und wobei die Alkoxy- und Hydroxyalkoxygruppen verzweigt und unverzweigt sein und 1 bis 18 C-Atome aufweisen können und wobei an die Hydro- xygruppen der genannten Reste auch Sulfat oder Phosphat gebunden sein kann,
ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus den Teilformen (1A), (1 B) und (1C)
Z5 H, OH oder OR,
R einen Mono- oder Oligoglycosidrest,
Z6 bis Z10 die Bedeutung der Reste Zi bis Z4 besitzen, und
Die Alkoxygruppen sind vorzugsweise linear und besitzen 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8 C-Atome. Diese Gruppen entsprechen somit der Formel -0-(CH2)m-H, wobei m 1 ,2,3,4,5,6,7 oder 8 und insbesondere 1 bis 5 bedeutet.
Die Hydroxyalkoxygruppen sind vorzugsweise linear und besitzen 2 bis 12, vorzugsweise 2 bis 8 C-Atome. Diese Gruppen entsprechen somit der Formel -0-(CH2)n-OH, wobei n 2,3,4,5,6,7 oder 8, insbesondere 2 bis 5 und besonders bevorzugt 2 bedeutet.
Die Mono- und Oligoglycosidreste sind vorzugsweise aus 1 bis 3 Glycosideinheiten aufgebaut. Vorzugsweise werden diese Einheiten ausgewählt aus der Gruppe der Hexosyl- reste, insbesondere der Rhamnosylreste und Glucosylreste. Aber auch andere Hexosyl-
reste, beispielsweise Allosyl, Altrosyl, Galactosyl, Gulosyl, Idosyl, Mannosyl und Talosyl, sind gegebenenfalls vorteilhaft zu verwenden. Es kann auch erfindungsgemäß vorteilhaft sein, Pentosylreste zu verwenden.
In einer bevorzugten Ausführungsform besitzen
Zi und Z3 die Bedeutung H,
Z2 und Z eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH, Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy,
Z5 die Bedeutung H, OH oder einen Glycosidrest, der aus 1 bis 3, Vorzugs weise aus 1 oder 2, Glycosideinheiten aufgebaut ist.
Z6, Z9 und Z10 die Bedeutung H, und
Z7 und Z8ι eine andere Bedeutung als H, insbesondere bedeuten sie OH, Methoxy, Ethoxy oder 2-Hydroxyethoxy.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform, insbesondere, wenn die Wasserlöslichkeit der Flavonoide und Coumaranone gesteigert werden soll, ist an die Hydroxyguppen eine Sulfat- oder Phosphatgruppe gebunden. Geeignete Gegenionen sind beispielsweise die Ionen der Alkali- oder Erdalkalimetalle, wobei diese z.B. aus Natrium oder Kalium ausgewählt werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die Flavonoide ausgewählt aus folgenden Verbindungen: 4,6,3', 4'-Tetrahydroxyauron, Quercetin, Rutin, Isoquercetin, Anthocyanidin (Cyanidin), Eriodictyol, Taxifolin, Luteolin, Trishydroxyethylquercetin (Troxequercetin), Trishydroxyethylrutin (Troxerutin), Trishydroxyethylisoquercetin (Troxeisoquercetin), Trishydroxyethylluteolin (Troxeluteolin) sowie deren Sulfaten und Phosphaten.
Unter den Flavonoiden sind insbesondere Rutin und Troxerutin bevorzugt. Besonders bevorzugt ist Troxerutin.
Unter den Coumaranonen ist 4,6,3',4'-Tetrahydroxybenzylcoumaranon-3 bevorzugt.
Die Antioxidationsmittel werden in der Regel in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew.%, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.% erfindungsgemäß in der topischen Zusammensetzung verwendet.
Als UV-Schutz können vorzugsweise neben einer oder mehreren erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen mindestens ein UV-Filter verwendet werden. Bei einer UV- Therapie, wie der PUVA-Therapie, werden selbstverständlich kein UV-Filter eingesetzt. Es können erfindungsgemäß die aus der Fachliteratur bekannten UV-Filter verwendet werden. Übliche Mengen an UV-Filter, die erfindungsgemäß verwendet werden, betragen 0,05 bis 30 Gew.%o, vorzugsweise 0,1 bis 20 Gew.%, noch bevorzugter 1 bis 15 Gew.%.
Als geeignete organische UV-Filter kommen alle dem Fachmann bekannten UVA- als auch UVB-Filter in Frage. Für beide UV-Bereiche gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z.B.
Benzylidenkampferderivate, wie
- 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z.B. Eusolex®6300),
- 3-Benzylidenkampfer (z.B. Mexoryl® SD),
- Polymere von N-<i (2 und 4)-[(2-oxoborn-3-yliden)methyl]benzyl r-acrylamid (z.B Mexo- ryl® SW),
- N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxoborn-3-ylidenmethyl)anilinium-methylsulfat (z.B. Mexoryl® SK) oder
- α-(2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z.B. Mexoryl® SL),
Benzoyl- oder Dibenzoylmethane, wie
- 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion (z.B. Eusolex® 9020) oder
- 4-lsopropyldibenzoylmethan (z.B. Eusolex® 8020),
Benzophenone, wie
- 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z.B. Eusolex® 4360) oder
- 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z.B. Uvinul® MS-40),
Methoxyzimtsäureester; wie
- p-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® 2292),
- p-Methoxyzimtsäureisopentylester, z.B. als Gemisch der Isomere (z.B. Neo Heliopan® E 1000),
Salicylatderivate, wie
- 2-Ethylhexylsalicylat (z.B. Eusolex® OS),
- 4-lsopropylbenzylsalicylat (z.B. Megasol®) oder
- 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat (z.B. Eusolex® HMS),
4-Aminobenzoesäure und Derivate davon, wie
- 4-Aminobenzoesäure,
- 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® 6007),
- ethoxylierte 4-Aminobenzoesäureethylester (z.B. Uvinul® P25),
und weitere Substanzen, wie
- 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® OCR),
- 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanol- aminsalze (z.B. Eusolex® 232),
- 3,3'-(1 ,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1- ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z.B. Mexoryl® SX) und
- 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1'-oxi)-1 ,3,5-triazin (z.B. Uvinul® T 150).
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 8 Gew.%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt.
Weitere geeignete organische UV-Filter sind z.B.
- 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1 ,3,3,3-tetramethyl-1 - (trimethylsilyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (z.B. Silatrizole®),
- 4,4'-[(6-[4-((1 ,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5-triazin-
- 2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (z.B. Uvasorb® HEB),
- -(Trimethylsilyl)-ω[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl] [und ca. 6% methyI[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1 ,5% methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)- propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogenjsilylen]] (n«60) (z.B. Parsol® SLX,
- 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1 ,1 ,33-tetramethyl- butyl)phenol (z.B. Tinosorb® M),
- 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bis-1 H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz,
- 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bis-1 H-benzimidazol-5-sulfonsäure, Mononatriumsalz,
- 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bis-1 H-benzimidazol-5-sulfonsäure, Monokaliumsalz und
- 2,4-bis-^ [4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl !>-6-(4-methoxyphenyl)-1 ,3,5-triazin (z.B. Tinosorb® S).
Diese organischen Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 15 Gew.%, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung eingesetzt.
Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide, z.B. ge- coatetes Titandioxid (z.B. Eusolex® T-2000 oder Eusolex® T-Aqua), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.%, vorzugsweise 2 bis 10 Gew.%o, in der erfindungsgemäß verwendeten topischen Zusammensetzung
eingesetzt.
Bevorzugte UV-Filter sind Zinkoxid, Titandioxid, 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer, 1 -(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion, 4-lsopropyldibenzoyl- methan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester, 3,3,5-Trimethylcyclohexyisalicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze.
Besonders bevorzugte UV-Filter sind Zinkoxid und Titandioxid.
Wird Titandioxid erfindungsgemäß verwendet, ist es bevorzugt, daß neben Titandioxid zusätzlich ein oder mehrere weitere UV-Filter, ausgewählt aus 3-(4'-Methylbenzyliden)- dl-kampfer, 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion, 4-lsopropyl- dibenzoylmethan, 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Methoxyzimtsäure-2- ethylhexylester, 3,3,5-Trimethylcyclohexylsalicylat, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2- ethylhexylester, 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester, 2-Phenylbenz- imidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze, verwendet werden.
Es ist insbesondere bevorzugt, daß neben Titandioxid zusätzlich die UV-Filter 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon und/oder Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester verwendet werden.
Zur Verbesserung des Hautschutzes und einer Immunsuppression der Haut ist die Kombination von Aryloximen mit Ectoin und Ectoinderivaten besonders gut wirksam.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Untersuchung der prophylaktischen Wirkung
Material und Methoden
Als Prüfsubstanz wurde eine 10%ige Lösung von 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim in absolutem Ethanol verwendet. Die Radiomarkierung erfolgte mit 2-Hydroxy-5-methyl- [1-14C]-laurophenon-oxim, spezifische Aktivität: 110 MBq/g, so daß für die Tests 100 μl einer 10%igen Lösung eine Aktivität von 27,46 μCi enthielt.
Die Untersuchungen wurden auf humaner Haut von Operationspräparaten nach Mam- maamputation durchgeführt. Postoperativ wurde die Subkutis abpräpariert, die Haut auf die zum Test notwendige Flächengröße zugeschnitten, in Aluminiumfolie verpackt und kurzfristig bei -20°C gelagert. Das Testverfahren wurde gemäß Dermatol. Mon.schr. 167 (1981) S. 277-283 durchgeführt.
Das zu untersuchende Hautstück wurde ohne Spannung auf einem Kunstfasersieb an den Ecken mit Nadeln befestigt, nachdem auf der Haut eine Fläche von 4 cm2 gekennzeichnet wurde. Auf das Testareal wurden 20 μl der 14C-markierten Wirkstoff lösung aufgebracht und im Testareal gleichmäßig verstrichen. Unmittelbar nach der Applikation wurde das Kunstfasersieb in einem Glasgefäß mit physiologischer NaCI-Lösung so befestigt, daß die mit einem Magnetrührer ständig bewegte NaCI-Lösung Kontakt mit der unteren Fläche der Haut hatte. Die gesamte Apparatur wurde in einen Brutschrank montiert, so daß während der gesamten Versuchsdauer eine Temperatur von 32°C konstant gehalten werden konnte.
Die Penetrationsmessungen wurden an jeweils zwei oder drei verschiedenen Operationspräparaten durchgeführt. Die Aufarbeitung der Haut erfolgte 30, 300 und 1000 Minuten nach der Applikation der Substanzlösung. Dazu wurde die Hautoberfläche zunächst mit Watte abgewischt und auf einer Kunststoffunterlage befestigt. Danach wurde auf dem Testareal eine Schablone befestigt, in der eine Fläche von 1 cm2 ausgespart wurde. Auf dieser Fläche erfolgte die schichtweise Abtragung der Hornschicht mit einem Klebefilm durch Abrisse, wobei jeder Abriß einzeln in ein Probeglas überführt wurde.
Nach Entfernung der Hornschicht wurden mittels einer schnell rotierenden Stanze (Durchmesser 4 mm) mehrere Hautzylinder ausgestanzt und am Gefriermikrotom Horizontalschnitte angefertigt. Zunächst wurden 20 μm Schnitte bis zu einer Gewebetiefe von 200 μm hergestellt, wobei vereinfacht als Epidermis eine Hauttiefe bis 160 μm angesehen wurde. Das übrige Gewebe, die Dermis, wurde in 40 μm Schnitten vollständig aufgearbeitet. Jeder Schnitt kam, wie bei den Hornschichtabrissen, einzeln in ein Probeglas. Zur Szintillationsmessung wurden die Gewebeschnitte zur Solubilisierung mit je 0,2 ml Protosol (New England Nuclear) für ca. 12 Stunden inkubiert und anschließend mit 2 ml Methanol versetzt. Zur Messung im Flüssigkeitsszintillationsspektrophotometer wurden alle Probegläser mit je 10 ml Szintillatorflüssigkeit (4,0 g PPO + 0,1 g POPOP + 1000 ml Toluol) beschickt. Der jeweilige Quench wurde mit Hilfe eines externen Standards berücksichtigt. Zur Umrechnung von cpm in dpm dienten Eichkurven. Über weitere Eichkurven wurden die dpm in μCi umgerechnet. Durch Kenntnis der applizierten Substanzmenge der spezifischen Aktivität, der Fläche der gestrippten Hautstelle, des Volumens (Fläche und Schichtdicke) der histologischen Schnitte sowie deren Zuordnung zu den einzelnen Hautschichten konnte die Menge der penetrierten Substanz in Prozent der aufgetragenen Menge oder in molarer Konzentration in der entsprechenden Hautschicht berechnet werden.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Durch Zusammenfassung aller in den Hornschichtabrissen wiedergefundenen Aktivitäten läßt sich für jede Penetrationszeit der prozentuale Anteil der in der Hornschicht penetrierten Menge des extern applizierten Wirkstoffs bestimmen. Entsprechendes ist durch die Summation der Meßwerte der Gewebeschnitte bis zu einer Schichttiefe von 160 μm für die Epidermis und der übrigen Meßwerte für die Dermis möglich.
Es läßt sich nach den aus Tabelle 1 ersichtlichen Meßergebnissen feststellen, daß die überwiegende in die menschliche Haut eingedrungene Wirkstoffmenge in der Hornschicht zu finden ist. Die Verteilung der in das Stratum corneum penetrierten Wirkstoffmengen innerhalb der Hornschicht wird in Tabelle 2 gezeigt. Der Wirkstoff dringt relativ schnell in die oberflächlichen Homlagen ein mit einem deutlichen Konzentrationsgefälle zu den tieferen Hornschichten. Dieses Verhältnis verschiebt sich mit zunehmender Ein-
Wirkungsdauer immer mehr, so daß nach 1000 Minuten eine über die gesamte Hornschicht nahezu gleichmäßig verteilte Wirkstoffmenge vorliegt.
Dem entsprechen die erreichten Wirkstoffkonzentrationen in den einzelnen Hautschichten mit zunehmender Einwirkungszeit, wie in Tabelle 3 gezeigt wird. So läßt sich erst nach längeren Einwirkungszeiten ein Anstieg der epidermalen Wirkstoffkonzentra- tion erkennen, der im dermalen Bereich deutlich niedriger ausfällt.
Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, daß 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim ein Wirkstoffdepot bildet, das die prophylaktische Verwendung bzw. Pflege zum Schutz der Haut gegen pro-inflammatorische Faktoren ermöglicht.
Tabelle 1 :
Penetration von 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim in die menschliche Haut nach externer Applikation (in % der aufgetragenen Menge)
Applikation: 10% 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim in Ethanol (abs.); 20 μl/4 cm2 • N = 3.
so
Tabelle 2:
Penetration von 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim (in % der aufgetragenen Menge) in der Hornschicht humaner Haut nach externer Applikation
Applikation: 10%) 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim in Ethanol (abs.); 20 μl/4 cm2 ■ N = 3.
o
Tabelle 3:
Penetration von 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim in die menschliche Haut nach externer Applikation
(in mikromolarer Konzentration)
Applikation: 10% 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim in Ethanol (abs.); 20 μl/4 cm2 • N = 3.
o
Beispiel 2
Untersuchung zur UV-bedingten Entzündungsreaktionen der Haut
Material und Methoden
Als Versuchstiere wurden fünf Albinomeerschweinchen verwendet.
Als Testsubstanz diente eine Lösung, die 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim enthielt. Diese Substanz wurde zum Test unmittelbar vor der Anwendung in absolutem Ethanol gelöst und als 10%ige Lösung Qeweils 50 μl) mittels einer automatischen Pipette auf die rechte dorsale Ohrepidermis gleichmäßig aufgetragen. Die dorsalen Ohrseiten eignen sich als Testareale, da diese Hautabschnitte nahezu unbehaart sind. Als Kontrolle wurden im Bereich des linken Ohres 50 μl absoluter Ethanol der gleichen Charge verwendet.
Als UV-Quelle wurde ein HG-Hochdruckstrahler UVS 375-1 eingesetzt, der überwiegend im UV-B-Bereich emittiert. Eine gruppenspezifische Standardisierung des UV-B- Erythems an der dorsalen Ohrepidermis beim Albinomeerschweinchen wurde gemäß Höfer et al.: Zum zeitlichen Verlauf des UV-Erythems am Meerschweinchenohr, Vortrag: 4. Photodermatologisches Kolloquium mit internationaler Beteiligung, Wüten 10. bis 12.10.1988 durchgeführt.
Die dorsalen, unbehaarten Ohrabschnitte wurden mit einer Bestrahlungsstärke von 0,12 mW/cm2 + 10% bestrahlt (Einzeltierbestrahlung). Die applizierte Dosis betrug pro Tier 0,108 J/cm2 mit gleicher Toleranz. Die dosimetrische Messung, die für die definierte Erythemauslösung und Reproduktion entscheidend ist, erfolgte analog nach Höfer et al., Dermatol. Mon.schr. 174 (1988) 87-93.
Meßmethoden und Exposition
Die Erfassung des Entzündungsgrades wurde mit zwei verschiedenen, voneinander unabhängigen objektiven und jeweils anderen Entzündungssymptome erfassenden Meßmethoden durchgeführt.
Als Meßprinzipien wurden die Pyrometrie (Hauttemperatur) und die Reflexionsphoto- metrie (Hautrötungsgrad) verwendet (Gloor, Pharmakologie dermatologischer Externa, Springer Verlag Berlin Heidelberg New York, 1982, S. 134; Gloor et al., Dermatol. Mon.schr. 125 (1979), 665-669; Vane et al: Antiinflammatory Drug 5, Springer Verlag Berlin Heidelberg New York 1979, S. 44-74 und Walter et al: Infrarotmeßtechnik, VEB Verlag Technik Berlin, 1. Aufl. 1981, S. 224). Es wurde das digitale Handpyrometer HPM 15 und ein Spekol 11 -Gerät (VEB Carl Zeiss, Jena) mit Remissionsmeßansatz R d/O eingesetzt.
Den Tieren wurden 5 Stunden vor UV-B-Bestrahlung im Dorsalbereich des rechten Ohres 50 μl einer 10%igen 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim-Lösung gleichmäßig appliziert. Die linke Seite wurde zur Kontrolle mit 50 μl absolutem Ethanol behandelt. Vor dieser Behandlung wurde die Tiere zur Objektivierung der Ausgangswerte vermessen. Die Raumtemperatur lag während der gesamten Versuchsdauer zwischen 18 und 21 °C. Der Erythemverlauf wurde 2, 4, 6, 7, 24, 48, 72 und 96 Stunden nach Erythem- auslösung bei allen Tieren zur gleichen Tageszeit vermessen.
Ergebnisse
Nach den vorliegenden Befunden läßt sich nach einer 300 minütigen Penetrationszeit von 50 μl einer 0%igen 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim-Lösung der Verlauf eines UV-B-betonten Erythems am Meerschweinchenohr im Sinne der Suppression beeinflussen. Dieses Ergebnis wurde durch beide Meßprinzipien bestätigt. Das Phänomen der Erythemunterdrückung im Vergleich zur Kontrolle ist besonders in der Frühphase des Entzündungsvorgangs auffällig ausgeprägt. Die Ergebnisse werden in Tabelle I und Tabelle II gezeigt.
Tabelle I: Pyrometrische Charakterisierung des UV-B-Erythems an Meerschweinchenepidermis nach der Applikation von 50 μl einer 10% 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim-Ethanol-Lösung (re. Ohr) 5 Stunden vor Erythemauslösung. li. Ohr = Kontrolle
a = vor Behandlung x = Mittelwert b = 2 h nach Bestrahlung + s = Standardabweichung c = 4 h nach Bestrahlung n.s. = nicht signifikant d = 6 h nach Bestrahlung s. = signifikant e = 7 h nach Bestrahlung f = 24 h nach Bestrahlung g = 48 h nach Bestrahlung h = 72 h nach Bestrahlung i = 96 h nach Bestrahlung
Tabelle II: Reflexionsphotometrische Charakterisierung des UV-B-Erythems an Meerschweinchenepidermis nach der Applikation von 50 μl einer 10% 2-Hydroxy-5-methyl-laurophenon-oxim-Ethanol-Lösung (re. Ohr) 5 Stunden vor Erythemauslösung. li. Ohr = Kontrolle
a = vor Behandlung X = Mittelwert b = 2 h nach Bestrahlung +s = Standardabweichung c = 4 h nach Bestrahlung n.s. = nicht signifikant d = 6 h nach Bestrahlung s. = signifikant e = 7 h nach Bestrahlung f = 24 h nach Bestrahlung g = 48 h nach Bestrahlung h = 72 h nach Bestrahlung i = 96 h nach Bestrahlung