EA045751B1 - Кристаллические формы и способы получения кристаллических форм соединения - Google Patents
Кристаллические формы и способы получения кристаллических форм соединения Download PDFInfo
- Publication number
- EA045751B1 EA045751B1 EA202091979 EA045751B1 EA 045751 B1 EA045751 B1 EA 045751B1 EA 202091979 EA202091979 EA 202091979 EA 045751 B1 EA045751 B1 EA 045751B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- crystalline form
- solvate
- solvent
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 98
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 95
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 72
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 231
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 224
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 222
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 195
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 154
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 119
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 79
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 59
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 35
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 17
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 82
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 82
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 81
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 59
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 38
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 30
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 27
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 21
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 18
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 12
- FNUBKINEQIEODM-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,5-heptafluoropentanal Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)CC=O FNUBKINEQIEODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 11
- 102000009030 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 11
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 8
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 7
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 7
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 7
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 239000003570 air Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 6
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 3
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 3
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 3
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical class FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical class CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000011845 Iodide peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010036012 Iodide peroxidase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Description
Уровень техники
Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии, биохимии и медицины. В частности, оно относится к кристаллическим формам соединения формулы (I) и способам их получения и применения.
Описание
Гормоны щитовидной железы (тиреоидные гормоны, ТГ) играют важную роль для поддержания роста, развития, метаболизма и гомеостаза. Они вырабатываются щитовидной железой в виде тироксина (Т4) и 3,5,3'-трийод-L-тиронина (Т3). Т4 является основной секретируемой формой у людей, которая в периферических тканях ферментативно дейодинируется дейодиназами до более активной формы, Т3. ТГ проявляют свое действие, взаимодействуя с рецепторами тиреоидных гормонов (TR), которые принадлежат к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов, и регулируют транскрипцию геновмишеней.
TR экспрессируются в большинстве тканей и существуют в виде двух изоформ (TRa и TRe). Исследования распределения в тканях, исследования генного нокаута в организме мышей и обследование пациентов с синдромом резистентности к тироидным гормонам (RTH) показали, что изоформа TRa является преобладающей изоформой в сердце и регулирует большинство сердечных функций, в то время как изоформа TR3 преобладает в печени и гипофизе и регулирует метаболизм холестерина и выработку тиреотропного гормона (ТТГ), соответственно. Кроме того, агонисты TRe могут быть использованы для лечения адренолейкодистрофии (АЛД) и расстройств липидного обмена, таких как гиперхолестеринемия и жировая болезнь печени, например, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и болезнь накопления гликогена. Обнаружены некоторые перспективные агонисты фосфонатного TR3; однако существует потребность в улучшенных формах таких соединений с целью облегчения разработки фармацевтических препаратов.
Краткое описание изобретения
В некоторых вариантах реализации предложена композиция, содержащая кристаллическую форму соединения формулы (I)
или его сольват.
В других вариантах реализации предложен способ получения кристаллической формы соединения формулы (I) или его сольвата, включающий: растворение аморфной формы соединения формулы (I) в первом растворителе с образованием первого раствора; добавление второго растворителя к первому раствору с образованием второй смеси; выделение кристаллической формы соединения формулы (I) из второй смеси, в которой соединение формулы (I) представляет собой
Также в других вариантах реализации предложен способ получения кристаллической формы соединения формулы (I) или его сольвата, включающий: растворение соединения формулы (I) в первом растворителе с образованием первого раствора; добавление затравочной кристаллической формы соединения формулы (I) или его сольвата к первому раствору с образованием затравочной смеси; выделение полученной кристаллической формы соединения формулы (I) или его сольвата из затравочной смеси, в которой соединение формулы (I) представляет собой
- 1 045751
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму аморфной формы.
Фиг. 2 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы сольвата трет-бутилметилового эфира (МТБЭ).
Фиг. 3 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы сольвата толуола.
Фиг. 4 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы сольвата этанола.
Фиг. 5 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы сольвата тетрагидрофурана (ТГФ).
Фиг. 6а представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы сольвата этилацетата.
Фиг. 6б представляет собой увеличенную в масштабе порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы сольвата этилацетата, представленную на фиг. 6а.
Фиг. 7а представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы сольвата ацетона.
Фиг. 7б представляет собой увеличенную в масштабе порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы сольвата ацетона, представленную на фиг. 7а.
Фиг. 8а представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы сольвата ТГФ.
Фиг. 8б представляет собой увеличенную в масштабе порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы ТГФ, представленную на фиг. 8а.
Фиг. 9 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы.
Фиг. 10а представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы сольвата ТГФ.
Фиг. 10б представляет собой увеличенную в масштабе порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы ТГФ, представленную на фиг. 10а.
Фиг. 11 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы С.
Фиг. 12 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы С.
Фиг. 13 демонстрирует результаты дифференциальной сканирующей калориметрии для кристаллической формы сольвата МТБЭ.
Фиг. 14 демонстрирует результаты дифференциальной сканирующей калориметрии для кристаллической формы сольвата толуола.
Фиг. 15 демонстрирует результаты дифференциальной сканирующей калориметрии для кристаллической формы сольвата этанола.
Фиг. 16 демонстрирует результаты дифференциальной сканирующей калориметрии для кристаллической формы сольвата этилацетата.
Фиг. 17 демонстрирует результаты дифференциальной сканирующей калориметрии для кристаллической формы сольвата ацетона.
Фиг. 18 демонстрирует результаты дифференциальной сканирующей калориметрии для кристаллической формы сольвата ТГФ.
Фиг. 19а демонстрирует результаты дифференциальной сканирующей калориметрии при первичном нагревании для кристаллической формы С.
Фиг. 19б демонстрирует результаты дифференциальной сканирующей калориметрии при вторичном нагревании для кристаллической формы С, представленной на фиг. 19а.
Фиг. 20а представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму смешанной кристаллической формы.
Фиг. 20б представляет собой увеличенную в масштабе порошковую рентгеновскую дифрактограмму смешанной кристаллической формы, представленную на фиг. 20а.
Фиг. 21 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы С.
Фиг. 22 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы С.
Фиг. 23 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы С.
Фиг. 24 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы С.
Фиг. 25 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы С.
Фиг. 26 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы С.
Фиг. 27 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы С.
Фиг. 28а демонстрирует результаты дифференциальной сканирующей калориметрии при первичном нагревании для кристаллической формы С.
Фиг. 28б демонстрирует результаты дифференциальной сканирующей калориметрии при вторичном нагревании для кристаллической формы С, представленной на фиг. 28а.
Фиг. 29а демонстрирует результаты анализа динамической сорбции паров для кристаллической формы С.
- 2 045751
Фиг. 29б демонстрирует результаты анализа фазового равновесия в воде для кристаллической формы С.
Фиг. 30 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму кристаллической формы С с выявленными пиковыми значениями.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении раскрыты кристаллические формы соединения формулы (I) или его сольватов и способы кристаллизации соединения формулы (I). Соединение формулы (I) показано ниже
Кристаллические формы соединения формулы (I) включают кристаллическую форму сольвата третбутилметилового эфира (МТБЭ), кристаллическую форму сольвата толуола, кристаллическую форму сольвата этанола, кристаллическую форму сольвата тетрагидрофурана (ТГФ), кристаллическую форму сольвата этилацетата, кристаллическую форму сольвата ацетона и кристаллическую форму С (описанную в настоящем изобретении).
Настоящая заявка относится к первичным кристаллическим формам соединений формулы (I), а также к способам кристаллизации различных кристаллических форм соединений формулы (I). Кристаллические формы преимущественно демонстрируют улучшенную стабильность, технологичность и простоту получения. В результате кристаллические формы соединений формулы (I), в частности кристаллическая форма С, обеспечивают долгосрочную стабильность и низкую адсорбцию и десорбцию водяного пара. Следовательно, кристаллические формы обеспечивают значительные клинические улучшения при лечении АЛД и расстройств липидного обмена, таких как гиперхолестеринемия и жировая болезнь печени.
Настоящая заявка также относится к различным кристаллическим сольватным формам и несольватированной форме соединения формулы (I), а также к способам кристаллизации соединения формулы (I).
Способы кристаллизации соединения формулы (I).
Раскрыты способы кристаллизации соединения формулы (I) или его сольвата. Кристаллические формы соединения формулы (I) обычно могут быть выделены или получены путем кристаллизации соединения формулы (I) в контролируемых условиях. В некоторых вариантах реализации способ позволяет получить кристаллическую форму сольвата МТБЭ. В некоторых вариантах реализации способ позволяет получить кристаллическую форму сольвата толуола. В некоторых вариантах реализации способ позволяет получить кристаллическую форму сольвата этанола. В некоторых вариантах реализации способ позволяет получить кристаллическую форму сольвата ТГФ. В некоторых вариантах реализации способ позволяет получить кристаллическую форму сольвата этилацетата. В некоторых вариантах реализации способ позволяет получить кристаллическую форму сольвата ацетона. В некоторых вариантах реализации способ позволяет получить кристаллическую форму С.
В некоторых вариантах реализации способ включает растворение аморфной формы соединения формулы (I) в первом растворителе с получением первого раствора. В некоторых вариантах реализации способ включает растворение кристаллической формы соединения формулы (I) или его сольвата в первом растворителе с образованием первого раствора. В некоторых вариантах реализации способ включает растворение смеси аморфной и кристаллической форм соединения формулы (I) в первом растворителе с образованием первого раствора. В некоторых вариантах реализации способ включает добавление второго растворителя к первому раствору с образованием второй смеси. В некоторых вариантах реализации второй растворитель представляет собой гептан.
В некоторых вариантах реализации способ включает введение в качестве затравки кристаллической формы соединения формулы (I) или его сольвата в первый раствор с получением затравочной смеси. В некоторых вариантах реализации способ включает введение в качестве затравки кристаллической формы сольвата МТБЭ в первый раствор с образованием затравочной смеси. В некоторых вариантах реализации способ включает введение в качестве затравки кристаллической формы сольвата толуола в первый раствор с образованием затравочной смеси. В некоторых вариантах реализации способ включает введение в качестве затравки кристаллической формы сольвата этанола в первый раствор с образованием затравочной смеси. В некоторых вариантах реализации способ включает введение в качестве затравки кристаллической формы сольвата ТГФ в первый раствор с образованием затравочной смеси. В некоторых вариантах реализации способ включает введение в качестве затравки кристаллической формы сольвата этилацетата в первый раствор с образованием затравочной смеси. В некоторых вариантах реализации способ включает введение в качестве затравки кристаллической формы сольвата ацетона в первый раствор с образованием затравочной смеси. В некоторых вариантах реализации способ включает введение в качестве затравки кристаллической формы С в первый раствор с образованием затравочной смеси.
В некоторых вариантах реализации способ включает введение в качестве затравки кристаллической
- 3 045751 формы соединения формулы (I) или его сольвата во второй раствор с образованием затравочной смеси. В некоторых вариантах реализации способ включает введение в качестве затравки кристаллической формы сольвата МТБЭ во второй раствор с образованием затравочной смеси. В некоторых вариантах реализации способ включает введение в качестве затравки кристаллической формы сольвата толуола во второй раствор с образованием затравочной смеси. В некоторых вариантах реализации способ включает введение в качестве затравки кристаллической формы сольвата этанола во второй раствор с образованием затравочной смеси. В некоторых вариантах реализации способ включает введение в качестве затравки кристаллической формы сольвата ТГФ во второй раствор с образованием затравочной смеси. В некоторых вариантах реализации способ включает введение в качестве затравки кристаллической формы сольвата этилацетата во второй раствор с образованием затравочной смеси. В некоторых вариантах реализации способ включает введение в качестве затравки кристаллической формы сольвата ацетона во второй раствор с образованием затравочной смеси. В некоторых вариантах реализации способ включает введение в качестве затравки кристаллической формы С во второй раствор с образованием затравочной смеси.
В некоторых вариантах реализации затравочная смесь позволяет получить кристаллическую форму соединения формулы (I) или его сольват. В некоторых вариантах реализации затравочная смесь позволяет получить кристаллическую форму сольвата МТБЭ. В некоторых вариантах реализации затравочная смесь позволяет получить кристаллическую форму сольвата толуола. В некоторых вариантах реализации затравочная смесь позволяет получить кристаллическую форму сольвата этанола. В некоторых вариантах реализации затравочная смесь позволяет получить кристаллическую форму сольвата ТГФ. В некоторых вариантах реализации затравочная смесь позволяет получить кристаллическую форму сольвата этилацетата. В некоторых вариантах реализации затравочная смесь позволяет получить кристаллическую форму сольвата ацетона.
В некоторых вариантах реализации затравочная смесь позволяет получить кристаллическую форму С. В некоторых вариантах реализации затравочная смесь, содержащая в качестве затравки кристаллическую форму сольвата МТБЭ, позволяет получить кристаллическую форму С. В некоторых вариантах реализации затравочная смесь, содержащая в качестве затравки кристаллическую форму сольвата толуола, позволяет получить кристаллическую форму С. В некоторых вариантах реализации затравочная смесь, содержащая в качестве затравки кристаллическую форму сольвата этанола, позволяет получить кристаллическую форму С. В некоторых вариантах реализации затравочная смесь, содержащая в качестве затравки кристаллическую форму сольвата ТГФ, позволяет получить кристаллическую форму С. В некоторых вариантах реализации затравочная смесь, содержащая в качестве затравки кристаллическую форму сольвата этилацетата, позволяет получить кристаллическую форму С. В некоторых вариантах реализации затравочная смесь, содержащая в качестве затравки кристаллическую форму сольвата ацетона, позволяет получить кристаллическую форму С. В некоторых вариантах реализации затравочная смесь, содержащая в качестве затравки кристаллическую форму С, позволяет получить кристаллическую форму С.
В некоторых вариантах реализации способ включает выделение кристаллической формы соединения формулы (I) или его сольвата. В некоторых вариантах реализации выделение осуществляют путем фильтрации, например горячей фильтрации. В некоторых вариантах реализации выделенный продукт может быть высушен, например, путем высушивания на воздухе.
В некоторых вариантах реализации первый растворитель может быть единственным растворителем. В некоторых вариантах реализации первый растворитель может представлять собой смесь двух или более растворителей. В некоторых вариантах реализации первый растворитель может содержать этилацетат. В некоторых вариантах реализации первый растворитель может содержать этанол. В некоторых вариантах реализации первый растворитель может содержать уксусную кислоту. В некоторых вариантах реализации первый растворитель может содержать октанол. В некоторых вариантах реализации первый растворитель может содержать N-метил-2-пирролидон (NMP). В некоторых вариантах реализации первый растворитель может содержать МТБЭ. В некоторых вариантах реализации первый растворитель может содержать толуол. В некоторых вариантах реализации первый растворитель может содержать пиридин. В некоторых вариантах реализации первый растворитель может содержать нитробензол. В некоторых вариантах реализации первый растворитель может содержать воду. В некоторых вариантах реализации первый растворитель может содержать гептан. В некоторых вариантах реализации первый растворитель может содержать ТГФ. В некоторых вариантах реализации первый растворитель может содержать ацетон. В некоторых вариантах реализации первый растворитель может содержать ацетонитрил.
В некоторых вариантах реализации второй растворитель может быть единственным растворителем. В некоторых вариантах реализации второй растворитель может представлять собой смесь двух или более растворителей. В некоторых вариантах реализации второй растворитель может содержать этилацетат. В некоторых вариантах реализации второй растворитель может содержать этанол. В некоторых вариантах реализации второй растворитель может содержать уксусную кислоту. В некоторых вариантах реализации второй растворитель может содержать октанол. В некоторых вариантах реализации второй растворитель может содержать NMP. В некоторых вариантах реализации второй растворитель может содержать МТБЭ. В некоторых вариантах реализации второй растворитель может содержать толуол. В некоторых вариантах реализации второй растворитель может содержать пиридин. В некоторых вариантах реализа- 4 045751 ции второй растворитель может содержать нитробензол. В некоторых вариантах реализации второй растворитель может содержать воду. В некоторых вариантах реализации второй растворитель может содержать гептан. В некоторых вариантах реализации второй растворитель может содержать ТГФ. В некоторых вариантах реализации второй растворитель может содержать ацетон. В некоторых вариантах реализации второй растворитель может содержать ацетонитрил.
В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает взбалтывание. В некоторых вариантах реализации взбалтывание осуществляют путем перемешивания. В некоторых вариантах реализации взбалтывание осуществляют обработкой ультразвуком.
В некоторых вариантах реализации этапы способа выполняют при одинаковой температуре. В некоторых вариантах реализации этапы способа выполняют при различных температурах. В некоторых вариантах реализации этапы способа выполняют при комнатной температуре. В некоторых вариантах реализации этапы способа выполняют при температуре от 0 до 100°C. В некоторых вариантах реализации этапы способа выполняют при температуре от 20 до 25°C. В некоторых вариантах реализации этапы способа выполняют при температуре от 50 до 80°C. В некоторых вариантах реализации этапы способа выполняют при температуре от 50 до 60°C. В некоторых вариантах реализации этапы способа выполняют при температуре от 65 до 75°C. В некоторых вариантах реализации этапы способа выполняют при температуре 23°C. В некоторых вариантах реализации этапы способа выполняют при 55°C. В некоторых вариантах реализации этапы способа выполняют при температуре 70°C. В некоторых вариантах реализации этапы способа могут включать первый раствор, вторую смесь, затравочную смесь, выделение кристаллической формы и взбалтывание.
Кристаллические формы соединения формулы (I).
В настоящем изобретении также раскрыты кристаллические формы соединения формулы (I) или его сольваты, и в частности кристаллическая форма сольвата МТБЭ, кристаллическая форма сольвата толуола, кристаллическая форма сольвата этанола, кристаллическая форма сольвата ТГФ, кристаллическая форма сольвата этилацетата, кристаллическая форма сольвата ацетона и кристаллическая форма С (описанная ниже).
Кристаллическая форма сольвата МТБЭ.
Точные условия образования кристаллической формы сольвата МТБЭ могут быть определены эмпирически, и можно указать только ряд способов, которые оказались подходящими на практике.
Кристаллическая форма сольвата МТБЭ была охарактеризована с использованием различных методик, которые более подробно описаны в разделе экспериментальных методов. Кристаллическая структура кристаллической формы сольвата МТБЭ, определенная с помощью порошкового рентгеноструктурного анализа (пРСА), показана на фиг. 2. Кристаллическая форма сольвата МТБЭ, которую можно получить описанными ниже способами, демонстрирует характерные пики, которые можно определить по дифрактограмме пРСА.
Результаты, полученные для кристаллической формы сольвата МТБЭ с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), показаны на фиг. 13. Эти результаты указывают на пик при температуре 108°C для кристаллической формы сольвата МТБЭ, который указывает температуру плавления кристалла. Следовательно, в некоторых вариантах реализации кристаллическая форма сольвата МТБЭ имеет температуру плавления примерно от 103 до 113°C, примерно от 106 до 110°C или примерно при 108°C. Кристаллическую форму сольвата МТБЭ анализировали с помощью термогравиметрического анализа (ТГА), который показал потерю массы 14,1% при температурах от 25 до 200°C.
Кристаллическая форма сольвата толуола.
Точные условия образования кристаллической формы сольвата толуола могут быть определены эмпирически, и можно указать только ряд способов, которые оказались подходящими на практике.
Кристаллическая форма сольвата толуола была охарактеризована с использованием различных методик, которые более подробно описаны в разделе экспериментальных методов. Кристаллическая структура кристаллической формы сольвата толуола, определенная с помощью порошкового рентгеноструктурного анализа (пРСА), показана на фиг. 3. Кристаллическая форма сольвата толуола, которую можно получить описанными ниже способами, демонстрирует характерные пики, которые можно определить по дифрактограмме пРСА.
Результаты, полученные для кристаллической формы сольвата толуола с помощью ДСК, показаны на фиг. 14. Эти результаты указывают на пик при температуре 78°C для кристаллической формы сольвата толуола, который указывает температуру плавления кристалла. Следовательно, в некоторых вариантах реализации кристаллическая форма сольвата толуола имеет температуру плавления примерно от 73°C до 83°C, примерно от 76°C до 80°C или примерно при 78°C. Кристаллическую форму сольвата толуола анализировали с помощью ТГА, который показал потерю массы 13,9% при температурах от 25°C до 200°C.
Кристаллическая форма сольвата этанола.
Точные условия образования кристаллической формы сольвата этанола могут быть определены эмпирически, и можно указать только ряд способов, которые оказались пригодными на практике.
Кристаллическая форма сольвата этанола была охарактеризована с использованием различных методик, которые более подробно описаны в разделе экспериментальных методов. Кристаллическая струк- 5 045751 тура кристаллической формы сольвата этанола, определенная с помощью порошкового рентгеноструктурного анализа (пРСА), показана на фиг. 4. Кристаллическая форма сольвата этанола, которую можно получить описанными ниже способами, демонстрирует характерные пики, которые можно определить по дифрактограмме пРСА.
Результаты, полученные для кристаллической формы сольвата этанола с помощью ДСК, показаны на фиг. 15. Эти результаты указывают на пик при температуре 66°C для кристаллической формы сольвата этанола, который указывает температуру плавления кристалла. Следовательно, в некоторых вариантах реализации кристаллическая форма сольвата этанола имеет температуру плавления примерно от 61 до 71°C, примерно от 64 до 68°C или примерно при 66°C. Кристаллическую форму сольвата этанола анализировали с помощью ТГА, который показал потерю массы 7,8% при температурах от 25 до 200°C.
Кристаллическая форма сольвата ТГФ.
Точные условия образования кристаллической формы сольвата ТГФ могут быть определены эмпирически, и можно указать только ряд способов, которые оказались подходящими на практике.
Кристаллическая форма сольвата ТГФ была охарактеризована с использованием различных методик, которые более подробно описаны в разделе экспериментальных методов. Кристаллическая структура кристаллической формы сольвата ТГФ, определенная с помощью порошкового рентгеноструктурного анализа (пРСА), показана на фиг. 5, 8а, 8б, 10а и 10б. Кристаллическая форма сольвата ТГФ, которую можно получить описанными ниже способами, демонстрирует характерные пики, которые можно определить по дифрактограмме пРСА.
Результаты, полученные для кристаллической формы сольвата ТГФ с помощью ДСК, показаны на фиг. 18. Эти результаты указывают на пик при температуре 125°C для кристаллической формы сольвата ТГФ, который указывает температуру плавления кристалла. Следовательно, в некоторых вариантах реализации кристаллическая форма сольвата ТГФ имеет температуру плавления примерно от 120 до 130°C, примерно от 123 до 127°C или примерно при 125°C. Кристаллическую форму сольвата ТГФ анализировали с помощью ТГА, который в одном случае показал потерю массы 11,9%, а в другом случае -12,1% при температурах от 25 до 200°C.
Кристаллическая форма сольвата этилацетата.
Точные условия образования кристаллической формы сольвата этилацетата могут быть определены эмпирически, и можно указать только ряд способов, которые оказались пригодными на практике.
Кристаллическая форма сольвата этилацетата была охарактеризована с использованием различных методик, которые более подробно описаны в разделе экспериментальных методов. Кристаллическая структура кристаллической формы сольвата этилацетата, определенная с помощью порошкового рентгеноструктурного анализа (пРСА), показана на фиг. 6а и 6б. Кристаллическая форма сольвата этилацетата, которую можно получить описанными ниже способами, демонстрирует характерные пики, которые можно определить по дифрактограмме пРСА.
Результаты, полученные для кристаллической формы сольвата этилацетата с помощью ДСК, показаны на фиг. 16. Эти результаты указывают на пик при температуре 68°C для кристаллической формы сольвата этилацетата, который указывает температуру плавления кристалла. Следовательно, в некоторых вариантах реализации кристаллическая форма сольвата этилацетата имеет температуру плавления примерно от 63 до 73°C, примерно от 66 до 70°C или примерно при 68°C. Кристаллическую форму сольвата этилацетата анализировали с помощью ТГА, который показал потерю массы 10,8% при температурах от 25 до 200°C.
Кристаллическая форма сольвата ацетона.
Точные условия образования кристаллической формы сольвата ацетона могут быть определены эмпирически, и можно указать только ряд способов, которые оказались пригодными на практике.
Кристаллическая форма сольвата ацетона была охарактеризована с использованием различных методик, которые более подробно описаны в разделе экспериментальных методов. Кристаллическая структура кристаллической формы сольвата ацетона, определенная с помощью порошкового рентгеноструктурного анализа (пРСА), показана на фиг. 7а и 7б. Кристаллическая форма сольвата ацетона, которую можно получить описанными ниже способами, демонстрирует характерные пики, которые можно определить по дифрактограмме пРСА.
Результаты, полученные для кристаллической формы сольвата ацетона с помощью ДСК, показаны на фиг. 17. Эти результаты указывают на пик при температуре 96°C для кристаллической формы сольвата ацетона, который указывает температуру плавления кристалла. Следовательно, в некоторых вариантах реализации кристаллическая форма сольвата ацетона имеет температуру плавления примерно от 91 до 101°C, примерно от 94 до 98°C или примерно 96°C. Кристаллическую форму сольвата ацетона анализировали с помощью ТГА, который показал потерю массы 9,0% при температурах от 25 до 200°C.
Кристаллическая форма С.
Некоторые варианты реализации включают несольватированную кристаллическую форму соединения формулы (I), называемую здесь кристаллической формой С. Точные условия образования кристаллической формы С могут быть определены эмпирически, и можно указать только ряд способов, которые оказались пригодными на практике.
- 6 045751
Кристаллическая форма С была охарактеризована с использованием различных методик, которые более подробно описаны в разделе экспериментальных методов. Кристаллическая структура кристаллической формы С, определенная с помощью порошкового рентгеноструктурного анализа (пРСА), показана на фиг. 11, фиг. 12, фиг. 21-27 и фиг. 30. Кристаллическая форма С, которую можно получить описанными выше способами, демонстрирует ярко выраженные пики при углах 2θ примерно 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° и 23,7°. Таким образом, в некоторых вариантах реализации кристаллическая форма соединений формулы (I) имеет по меньшей мере один характеристический пик (например, один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять или одиннадцать характеристических пиков) при значении угла 2θ, выбранном из группы, состоящей из приблизительно 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° и 23,7°. В некоторых вариантах реализации кристаллическая форма соединений формулы (I) имеет по меньшей мере три характеристических пика, имеющих место при значениях углов 2θ, выбранных из группы, состоящей из приблизительно 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° и 23,7°.
Специалистам должно быть хорошо понятно, что ввиду экспериментальной вариативности, когда дифрактограммы снимают на разных установках, положения пиков предполагаются равными, если значения углов 2θ совпадают с определенной степенью вариативности. Например, согласно Фармакопее США дифрактограммы могут считаться идентичными при условии, если углы 2θ десяти самых сильных дифракционных пиков совпадают с точностью ±0,2° в сравнении с эталоном, а относительные интенсивности пиков не изменяются более чем на 20%. Соответственно, в некоторых вариантах реализации положения пиков, приведенные в настоящем изобретении, включают вариативность углов 2θ в пределах ±0,5°. В других вариантах реализации положения пиков, приведенные в настоящем изобретении, включают вариативность углов 2θ в пределах ±0,2°. В настоящем изобретении термин приблизительно по отношению к значениям углов 2θ определяется как ±0,5°.
Результаты, полученные для кристаллической формы С с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), показаны на фиг. 19а, 19б, 28а и 28б. Эти результаты указывают на пик при температуре примерно 122°C для кристаллической формы С, который указывает температуру плавления кристалла.
Следовательно, в некоторых вариантах реализации кристаллическая форма С имеет температуру плавления примерно от 117 до 127°C, примерно от 120 до 124°C или примерно при 122°C. Кристаллическую форму С анализировали с помощью термогравиметрического анализа (ТГА), который в одном случае показал потерю массы 1,3%, а в другом случае - <0,1% при температурах от 25 до 200°C.
Результаты динамической сорбции паров для кристаллической формы С, согласно которым водопоглощение составляет менее 0,2% по массе, показаны на фиг. 29а. Результаты порошкового рентгеноструктурного анализа (пРСА), проведенного после динамической сорбции паров (фиг. 24 и 25), подтверждают, что кристаллическая форма С не переходит в другой полиморф. На фиг. 29б показаны результаты эксперимента по фазовому равновесию в воде в течение трех суток, который не показал превращения кристаллической формы С, согласно результатам пРСА, приведенным на фиг. 26.
Таким образом, кристаллическая форма С может быть охарактеризована как негигроскопичная и стабильная в широком диапазоне влажности. Кристаллическая форма С также показывает хорошую кристалличность, сравнительно низкое содержание остатков растворителя (<0,1%), относительно высокую температуру плавления (приблизительно 122°C), однако кристаллическая форма С не показывает никаких признаков образования гидратов. Напротив, сольватные формы имеют тенденцию десольватироваться с образованием смесей сольвата и аморфной формы. Такие выгодные и полезные свойства, как негигроскопичность и стабильность, делают перспективным использование кристаллической формы С в коммерческих целях. Например, способы лечения и фармацевтические композиции на основе кристаллической формы С могут обеспечивать долговременную стабильность и низкую адсорбцию и десорбцию водяного пара, а также могут обеспечивать значительные клинические улучшения при лечении АЛД и расстройств липидного обмена, таких как гиперхолестеринемия и жировая болезнь печени.
Методы лечения адренолейкодистрофии (АЛД) и расстройств липидного обмена.
Соединение формулы (I) и, соответственно, любая из композиций соединения формулы (I), раскрытых в настоящем изобретении, может вводиться субъекту для лечения или улучшения состояния при АЛД и расстройствах липидного обмена, таких как гиперхолестеринемия и жировая болезнь печени (неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) или болезнь накопления гликогена). Таким образом, соединение формулы (I) можно вводить для улучшения состояния субъекта, например субъекта, страдающего АЛД. Также соединения формулы (I) можно вводить для лечения расстройств липидного обмена, таких как гиперхолестеринемия и жировая болезнь печени.
Соединение формулы (I) можно вводить в комбинации субъекту для лечения АЛД и расстройств липидного обмена. Соединения формулы (I) можно вводить для улучшения состояния пациента, страдающего печеночной энцефалопатией. Соединения формулы (I) можно вводить для облегчения симптомов, связанных с АЛД. Соединения формулы (I) можно вводить для улучшения состояния пациента, страдающего гиперхолестеринемией. Соединения формулы (I) можно вводить для облегчения симпто- 7 045751 мов, связанных с гиперхолестеринемией. Соединения формулы (I) можно вводить для улучшения состояния пациента, страдающего жировой болезнью печени. Соединения формулы (I) можно вводить для облегчения симптомов, связанных с жировой болезнью печени.
Субъекту вводят терапевтически эффективное количество соединений формулы (I). Специалисту в данной области должно быть понятно, что полезная доза для введения in vivo и конкретный способ введения будут варьироваться в зависимости от возраста, веса, тяжести степени заболевания и вида млекопитающих, подвергающихся лечению, конкретных используемых соединений и целей применения данных соединений. Например, см. Fingl и др. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1975 (в настоящем изобретении приведена ссылка на данную работу, а именно ссылка на гл. 1, с. 1). Определение эффективных дозировок, то есть дозировок, необходимых для достижения желаемого результата, может быть выполнено специалистом в данной области с использованием обычных фармакологических методов. Обычно применение препарата в медицинской практике начинается с малых дозировок, причем дозировка увеличивается до тех пор, пока желаемый эффект не будет достигнут. В другом варианте надлежащие исследования in vitro могут быть использованы для установления приемлемых доз и путей введения композиций, идентифицированных настоящими способами, с использованием установленных фармакологических методов.
Можно вводить разовую суточную дозу. Альтернативно можно вводить несколько доз, например две, три, четыре или пять доз. Такие многократные дозы можно вводить в течение одного месяца, двух недель или одной недели. В некоторых вариантах реализации однократная доза или несколько доз, например две, три, четыре или пять доз, можно вводить ежедневно.
Композиции соединения формулы (I).
В настоящем изобретении также раскрыты композиции соединения формулы (I). Композиции, раскрытые в настоящем изобретении, преимущественно подходят для перорального и/или внутривенного введения пациентам, страдающим АЛД или расстройствами липидного обмена. В некоторых вариантах реализации композиции могут быть получены одним из способов, раскрытых в настоящем изобретении. Например, способ аморфной кристаллизации и/или способ кристаллизации с затравкой могут давать композиции, раскрытые в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах реализации композиции могут содержать кристаллическую форму соединения формулы (I) (например, кристаллическую форму сольвата МТБЭ, кристаллическую форму сольвата толуола, кристаллическую форму сольвата этанола, кристаллическую форму сольвата ТГФ, кристаллическую форму сольвата этилацетата, кристаллическую форму сольвата ацетона и/или кристаллическую форму С, раскрытую в настоящем изобретении). В некоторых вариантах реализации композиция может содержать по меньшей мере примерно 20% по массе кристаллической формы соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации композиция может содержать по меньшей мере примерно 50% по массе кристаллической формы соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации композиция может содержать по меньшей мере примерно 80% по массе кристаллической формы соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации композиция может содержать по меньшей мере примерно 95% по массе кристаллической формы соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации композиция может содержать по меньшей мере примерно 50% по массе кристаллической формы С. В некоторых вариантах реализации композиция может содержать по меньшей мере примерно 80% по массе кристаллической формы С. В некоторых вариантах реализации композиция может содержать по меньшей мере примерно 95% по массе кристаллической формы С. В некоторых вариантах реализации композиция может содержать по меньшей мере примерно 99% по массе кристаллической формы С. В некоторых вариантах реализации композиция по существу состоит из кристаллической формы соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации композиция по существу состоит из кристаллической формы С. В некоторых вариантах реализации композиция содержит смесь по меньшей мере двух (например, двух, трех или четырех) кристаллических форм, таких как кристаллическая форма сольвата МТБЭ, кристаллическая форма сольвата толуола, кристаллическая форма сольвата этанола, кристаллическая форма сольвата ТГФ, кристаллическая форма сольвата этилацетата, кристаллическая форма сольвата ацетона и кристаллическая форма С.
В некоторых вариантах реализации композиции содержат кристаллическую форму С. Например, композиции могут содержать по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95% или по меньшей мере примерно 99% кристаллической формы С. Аналогично, композиции могут также содержать, например, кристаллическую форму сольвата МТБЭ, кристаллическую форму сольвата толуола, кристаллическую форму сольвата этанола, кристаллическую форму сольвата ТГФ, кристаллическую форму сольвата этилацетата или кристаллическую форму сольвата ацетона. Композиции могут необязательно содержать по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95% или по меньшей мере примерно 99% кристаллической формы сольвата МТБЭ, кристаллической формы сольвата толуола, кристаллической формы сольвата этанола, кристаллической формы сольвата ТГФ, кристаллической формы сольвата этилацетата, кристаллической формы сольвата ацетона и/или кристаллической формы С.
- 8 045751
Фармацевтические композиции.
Композиции соединения формулы (I), раскрытые в настоящем изобретении, также могут быть составлены для введения субъекту (например, человеку). Соединение формулы (I) и, соответственно, раскрытые в настоящем изобретении композиции могут быть составлены для введения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Таким образом, соединение формулы (I) может быть составлено в виде лекарственного средства со стандартным фармацевтически приемлемым носителем (носителями) и/или эксципиентом (эксципиентами), как это принято в фармацевтике. Точная природа препарата будет зависеть от нескольких факторов, включая желаемый путь введения. Обычно соединение формулы (I) готовят для перорального, внутривенного, внутрижелудочного, подкожного, внутрисосудистого или внутрибрюшинного введения.
Фармацевтический носитель или разбавитель может представлять собой, например, воду или изотонический раствор, как например 5% раствор декстрозы в воде или физиологическом растворе. Помимо активного соединения твердые пероральные формы могут содержать разбавители (например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал), смазывающие вещества (например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или стеарат кальция, лаурилсульфат натрия и/или полиэтиленгликоли), связующие агенты (например, крахмалы, гуммиарабик, желатин, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон), дезагрегирующие агенты (например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрийгликолят крахмала), шипучие смеси, красители, подсластители, смачивающие агенты (лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты) и, как правило, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических составах. Такие фармацевтические препараты можно получать известными способами, например, путем смешивания, гранулирования, таблетирования, глазурирования или напыления.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой сиропы, эмульсии или суспензии. Сиропы могут содержать в качестве носителей, например, сахарозу или сахарозу с глицерином, и/или маннитом, и/или сорбитом.
Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например натуральную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Помимо соединений формулы (I) суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать фармацевтически приемлемый носитель, например стерилизованную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, такие как пропиленгликоль и лаурилсульфат натрия.
Лекарственное средство может состоять по существу из соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя.
Пероральные составы обычно могут содержать дозировки соединения формулы I в диапазоне примерно от 1 мг до 100 г. Соответственно, в некоторых вариантах реализации пероральный состав содержит композиции соединения формулы (I), раскрытые в настоящем изобретении, в диапазоне примерно от 1 мг до 50 г. В некоторых вариантах реализации пероральный состав содержит композиции соединения формулы (I), раскрытые в настоящем изобретении, в диапазоне примерно от 1 до 100 мг. В некоторых вариантах реализации пероральный состав содержит композиции соединения формулы (I), раскрытые в настоящем изобретении, в диапазоне примерно от 1 до 20 мг. В некоторых вариантах реализации пероральный состав содержит композиции соединения формулы (I), раскрытые в настоящем изобретении, в диапазоне примерно от 5 до 15 мг. В некоторых вариантах реализации пероральный состав содержит композиции соединения формулы (I), раскрытые в настоящем изобретении, в количестве примерно 10 мг.
Составы для внутривенного введения обычно могут также содержать дозировки соединения формулы (I) в диапазоне примерно от 1 мг до 100 г (например, примерно 10 мг). В некоторых вариантах реализации состав для внутривенного введения содержит концентрацию соединения формулы (I) примерно от 5 до 300 мг/мл (предпочтительно примерно от 25 до 200 мг/мл и более предпочтительно примерно от 40 до 60 мг/мл).
Композиция или лекарственное средство, содержащее указанную композицию, необязательно могут быть помещены в герметичную упаковку. Герметичная упаковка может уменьшить или предотвратить намокание композиции или лекарственного средства и/или их контакт с воздухом окружающей среды. В некоторых вариантах реализации упаковка включает герметичное уплотнение. В некоторых вариантах реализации упаковка запечатана под вакуумом или с помощью инертного газа (например, аргона) внутри герметичной упаковки. Соответственно, упаковка может ингибировать или снижать скорость разложения композиции или лекарственного средства, хранящегося в упаковке. В данной области известны различные типы запечатанных упаковок. Например, патент США № 5560490, полностью включенный в настоящий документ посредством ссылки, раскрывает пример герметичной упаковки для лекарственных средств.
- 9 045751
Примеры и экспериментальные методы
Дополнительные варианты реализации раскрыты более подробно в следующих примерах, которые никоим образом не ограничивают объем формулы изобретения.
Порошковый рентгеноструктурный анализ (пРСА).
пРСА проводили на дифрактометре Bruker D8 advance или Philips PW 1710. В вариантах реализации с использованием дифрактометра Bruker D8 образцы сканировали при излучении Cu Ka; мощность трубки составляла 35 кВ/45 мА; детектор VANTEC1; размер шага по углу 2θ составлял 0,017°; время шага составляло 105 ± 5 секунд; диапазон сканирования по углу 2θ составлял 2°-50°. Для анализа использовали образцы в исходном состоянии или в слегка измельченном. Использовали держатели образцов из монокристаллов кремния. Диаметр образцов составлял 12 мм, а глубина - 0,1 мм.
В вариантах реализации с использованием дифрактометра Philips PW 1710 образцы сканировали при излучении Cu Ka; размер шага по углу 2θ составлял 0,02°; время шага составляло 2,4 секунды; диапазон сканирования по углу 2θ составлял 2-50°. Использовали держатели образцов размером 0,1 мм. Образцы сканировали без какой-либо специальной обработки, за исключением приложения небольшого давления для получения плоской поверхности. Измерения проводились в атмосфере воздуха окружающей среды.
Термогравиметрический анализ (ТГА).
Термогравиметрические измерения проводили с использованием термовесов Perkin-Elmer TGS-2 (алюминиевые чаши для образцов, азотная атмосфера 50 мл/мин, скорость нагрева - 10 К/мин, в диапазоне от 25°C до 200°C или 350°C).
Термогравиметрический анализ на основе инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (TG-FTIR).
Термогравиметрический анализ на основе инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье проводили с помощью микротермовесов Netzsch TG 209, подключенных к спектрометру Bruker FTIR Spectrometer Vector 22 (кюветы для образцов с точечным отверстием, азотная атмосфера, скорость нагрева - 10 К/мин, в диапазоне от 25 до 250°C).
Дифференциальный сканирующий калориметрический анализ (ДСК).
В некоторых вариантах реализации ДСК проводили с помощью оборудования Perkin Elmer DSC7 при следующих экспериментальных условиях: масса образца - от 3,26 до 4,51 мг, золотая кювета закрытого типа для образца, диапазон температур - от -50°C до 100°C/150°C/225°C, скорость нагрева составляла 10 или 20 К/мин. Образцы взвешивали на воздухе.
В других вариантах реализации ДСК проводили с помощью оборудования Perkin Elmer DSC7 при следующих экспериментальных условиях: масса образца - 3,53 мг, золотая кювета закрытого типа для образца, диапазон температур - от -50°C до 150°C, скорость нагрева составляла 20 К/мин. Образец взвешивали на воздухе.
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) на ядрах 1H.
Образцы растворяли в CDCl3. Спектры ЯМР снимали на спектрометре Bruker (Ultrashield TM, B ACS 60, 300 МГц).
Определение содержания воды с титрованием по Карлу-Фишеру.
Определение содержания воды с титрованием по Карлу-Фишеру проводили по стандартной методике.
Динамическая сорбция паров.
Образец массой 9,869 мг помещали на платиновую чашу и оставляли при температуре 25°C и относительной влажности (отн. вл.) 50% перед запуском программы задания влажности. Программы задания влажности: 1,0 час при 50% отн. вл., от 50% отн. вл. до 0% отн. вл.; 5% отн. вл. в час, 5 часов при 0% отн. вл., от 0% отн. вл. до 93% отн. вл.; 5% отн. вл. в час, 5 часов при отн. вл. 93%, от 93% отн. вл. до 50% отн. вл.; 5% отн. вл. в час, 1 час при 50% отн. вл.
Растворители.
Использовали растворители марки Fluka или Merck. Fluka №95305, деионизированная вода для соответствующих экспериментов.
Определение приблизительной растворимости.
В некоторых вариантах реализации для определения приблизительной растворимости при комнатной температуре к твердому веществу поэтапно добавляли растворитель. После каждого добавления образец хорошо перемешивали. Растворитель продолжали добавлять до полного растворения образца или до тех пор, пока количество растворителя не превышало 20 мл.
В других вариантах реализации аликвоты исследуемого растворителя добавляли к точно взвешенному количеству соединения формулы (I) небольшими порциями (обычно 100-1000 мкл) и обрабатывали ультразвуком до полного растворения, если это было возможно. Растворение определяли визуально. Фактическая растворимость может быть выше указанной ввиду медленных скоростей растворения или применения растворителя в избытке. Приблизительную растворимость определяли в мг/мл с округлением до ближайшего целого числа.
- 10 045751
Эксперименты по кристаллизации.
Эксперименты по кристаллизации проводили при массе соединения от 40 до 256 мг. Растворы или взвеси перемешивали магнитной мешалкой. Образцы, полученные после фильтрации (пористость стеклянного фильтра P4), высушивали на воздухе при температуре окружающей среды в течение короткого времени, чтобы предотвратить возможную десольватацию лабильных гидратов или сольватов.
Исходный материал A.
Исходный материал был предоставлен компанией Metabasis Therapeutics Inc. Материал был охарактеризован как аморфный, что подтверждено результатом пРСА (фиг. 1).
Приблизительная растворимость при температуре окружающей среды должна быть известна для проведения систематических экспериментов по кристаллизации.
Приблизительная растворимость аморфного исходного материала А при температуре 23°C приведена ниже в табл. 1.
Таблица 1
Приблизительная растворимость исходного материала А
| Растворитель | Растворимость (мг/мл) |
| 2,2,2-трифторэтанол | -195 |
| ацетонитрил | >480 |
| хлороформ | >388 |
| дихлорметан | >480 |
| н-гептан | <38 |
| метилэтилкетон | >480 |
| метил нонафторбутиловый эфир | <39 |
| метилциклогексан | <40 |
| ТГФ | >384 |
| этилацетат | -772 |
| этанол | >200 |
| уксусная кислота | >200 |
| 1 -октанол | >200 |
| М-метил-2-пирролидон (NMP) | >200 |
| трет-бутил метиловый эфир (МТБЭ) | >200 |
| толуол | >200 |
| пиридин | >200 |
| нитробензол | >200 |
| этанол/н-гептан 75:25 об./об. | >200 |
| тетрагидрофуран (ТГФ)/нгептан 75:25 об./об. | >200 |
| этилацетат/н-гептан 75:25 об./об. | >200 |
| ацетон/н-гептан 75:25 об./об. | >200 |
| этанол/вода 75:25 об./об. | >200 |
| ТГФ/вода 75:25 об./об. | 190 |
| ацетон/вода 75:25 об./об. | >200 |
| ацетонитрил/вода 75:25 об./об. | >200 |
об./об. = объём к объёму.
Пример 1. Попытки кристаллизации из раствора.
В следующем примере все испарения и взвеси давали масла. Образование взвеси при повышенной температуре образцов, содержащих незначительное количество двулучепреломляющих и гасящих твердых веществ, в различных растворителях и антирастворителях не приводило к увеличению количества или размера кристаллов. Воздействие на масла и исходный материал паров антирастворителя при повы- 11 045751 шенных температурах приводило к появлению незначительного количества двулучепреломляющих и гасящих твердых веществ в маслах и гелях. Эксперименты с циклическим изменением температуры не показали никаких признаков кристаллизации. Данные результаты демонстрируют сложность кристаллизации соединения формулы (I).
Подробности различных экспериментов по кристаллизации из растворов и полученные результаты приведены ниже в табл. 2.
Таблица 2
Попытки кристаллизации с использованием растворителей
| № | Система растворителей | Способ | Полученные результаты |
| 1 | тетрафторэтилен/МТБЭ | медленное испарение —> быстрое испарение | масло |
| 2 | хлороформ/гептан | медленное охлаждение | масло |
| 3 | этилацетат/циклогексан | медленное охлаждение | масло |
| 4 | диоксан/метилциклогексан | медленное охлаждение | масло |
| 5 | метилэтилкетон/метилциклогексан | медленное испарение —► быстрое испарение | масло |
| 6 | дихлорметан/диизопропиловый эфир | медленное испарение —► быстрое испарение | масло |
| 7 | МТБЭ/перфторгексаны | взвесь | масло |
| метил нонафторбутиловый эфир | диффузия из паровой фазы | масло, мелкие пластинки | |
| 8 | масла (14.01.1981) при 40°С 70°С | (+В/+Е) | |
| 9 | перфторгексаны | диффузия из паровой фазы масла (12.01.1981) при 40°С 70°С | масло |
| гептан | диффузия из паровой фазы | масло, незначительное | |
| 10 | масла (11.02.1981) при 40°С 70°С | количество осадка в виде хлопьев (+В/+Е) | |
| И | циклогексан | диффузия из паровой фазы | масло, незначительное |
| масла (10.04.1981) при 40°С 70°С | количество осадка (+В/+Е) | ||
| 12 | гептан | взвесь при ~70°С | остатки масла |
| 13 | метилциклогексан | взвесь при ~70°С | остатки масла |
| 14 | метил нонафторбутиловый эфир | взвесь при ~70°С | остатки геля |
| метил нонафторбутиловый эфир | диффузия из | мелкие частицы | |
| 15 | паровой фазы при ~70°С | (+В/+Е), масло | |
| циклогексан | диффузия из | частицы | |
| 16 | паровой фазы при ~70°С | (+В/+Е), масло/гель | |
| 17 | анизол | температурное циклирование 1060-10°С | масло, без твердых частиц |
| 18 | кумол | температурное циклирование 1060-10°С | масло, без твердых частиц |
| 19 | о-ксилол | температурное циклирование 1060-10°С | масло, без твердых частиц |
- 12 045751
| 20 | метилбензоат | температурное циклирование 1060-10°С | масло, без твердых частиц |
| 21 | ацетонитрил | взвесь при ~70°С | масло, без твердых частиц |
| 22 | диоксан | взвесь при ~70°С | масло, без твердых частиц |
| 23 | метил нонафторбутиловый эфир | взвесь в масле (10.01.1981) | масло, без твердых частиц |
| 24 | метил нонафторбутиловый эфир | взвесь в масле (10.02.1981) | масло, без твердых частиц |
| 25 | метил нонафторбутиловый эфир | взвесь в масле (24.01.1981) | масло, без твердых частиц |
| 26 | метил нонафторбутиловый эфир | взвесь в масле (24.02.1984) при ~60°С | масло, без твердых частиц |
| 27 | метил нонафторбутиловый эфир | взвесь в масле (24.03.1984) при ~60°С | масло, без твердых частиц |
| 28 | метил нонафторбутиловый эфир | взвесь в масле (26.01.1984) при ~60°С | масло, без твердых частиц |
| 29 | этанол/вода | осаждение в антирастворителе | липкие гелеобразные твердые вещества |
Пример 2. Попытки кристаллизации без применения растворителей.
Результатом экспериментов при повышенной температуре и относительной влажности стало получение масел, содержащих незначительное количество твердых веществ, проявляющих двойное лучепреломление и гашение. Обработка ультразвуком не дала никаких преимуществ перед более распространенными методами. Данные результаты дополнительно подтверждают сложность кристаллизации соединения формулы (I). Гетерозатравка с применением аналога сложного диизопропилового эфира также оказалась неэффективной.
Подробности различных экспериментов по кристаллизации без применения растворителей и полученные результаты приведены ниже в табл. 3.
Таблица 3
| Попытки кристаллизации без применения | растворителей | |
| № | Способ | Морфология |
| 30 | Обработка ультразвуком (ацетонитрил) | масло, без кристаллизации |
| 31 | Обработка ультразвуком (дихлорметан) | масло, без кристаллизации |
| 32 | Обработка ультразвуком (этанол) | масло, без кристаллизации |
| 33 | Обработка ультразвуком (этиловый эфир) | масло, без кристаллизации |
| 34 | Обработка ультразвуком (гептан) | масло, без кристаллизации |
| 35 | Обработка ультразвуком (изопропиловый спирт) | масло, без кристаллизации |
| 36 | Обработка ультразвуком (метанол) | масло, без кристаллизации |
| 37 | Обработка ультразвуком (метилэтилкетон) | масло, без кристаллизации |
| 38 | Обработка ультразвуком (метил нонафторбутиловый эфир) | масло, без кристаллизации |
| 39 | Обработка ультразвуком (МТБЭ) | масло, без кристаллизации |
| 40 | Обработка ультразвуком (ТГФ) | масло, без кристаллизации |
| 41 | Обработка ультразвуком (толуол) | масло, без кристаллизации |
- 13 045751
| 42 | При температуре ~100°С | прозрачное масло, два мелких кристаллических фрагмента неправильной формы (+В/+Е) |
| 43 | При относительной влажности ~58% и температуре 40°С | гелеобразные твердые частицы (-В/-Е) |
| 44 | При относительной влажности ~75% и температуре 40°С | масло, без твердых частиц |
| 45 | При относительной влажности ~75% и температуре 60°С | прозрачное масло, без твердых частиц |
| 46 | При температуре ~80°С | масло |
Пример 3. Эксперименты по кристаллизации.
Самопроизвольная кристаллизация соединения формулы (I) наблюдалась при растворении аморфной формы в смеси ТГФ и гептана (соотношение 75:25 об./об.) при комнатной температуре. Дополнительно добавляли гептан до получения мутного раствора. Данный раствор перемешивали магнитной мешалкой при комнатной температуре в течение 16 часов до получения белой пасты. Результаты пРСА подтвердили кристаллическую форму вещества, фиг. 5 (результат испытания 9, приведенный ниже). Данное кристаллическое вещество использовали для затравки растворов или взвесей аморфной формы в ряде других систем растворителей. В большинстве случаев кристаллическое вещество получали за короткое время при комнатной температуре. Сольваты всегда получали с использованием этих условий кристаллизации. Сольват этанола (испытание 8) и сольват ТГФ (испытание 14) исследовали методом ЯМР раствора (не показано).
Результатом первой попытки десольватации сольвата ТГФ при 80°C в гептане (испытание 15) стало образование вязкой липкой массы. После охлаждения до комнатной температуры взвесь затравливали сольватом этанола и перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. После фильтрации и высушивании на воздухе при комнатной температуре образец содержал лишь незначительное количество остатков растворителя, и пРСА подтвердил образование новой кристаллической формы (т.е. кристаллической формы С), фиг. 9. Спектр ЯМР раствора (не показан) оказался идентичным спектру исходного материала. Данная несольватированная кристаллическая форма С была использована в качестве затравки в дальнейших экспериментах по кристаллизации.
Результатом различных экспериментов по кристаллизации стали большие количества кристаллических или сольватных форм соединения формулы (I). Например, сольват ТГФ (результат испытания 20) и несольватированная кристаллическая форма С (результаты испытаний 21 и 23) были получены при массе 200 мг.
Подробности различных экспериментов по кристаллизации и полученные результаты приведены ниже в табл. 4.
- 14 045751
Таблица 4
Эксперименты по кристаллизации
| Испытание | Исходный материал | Растворитель | Концентрация (мг/мл) | Условия | Полученные результаты |
| 1 | аморфное вещество | этилацетат | 103/0,3 | 23 °C | кристаллы |
| добавление 0,4 мл н-гептана, 23°С, перемешивание (магнитная мешалка) при 23°С | |||||
| добавление прибл. 5 мг аморфного вещества, комнатная температура | |||||
| перемешивание в течение 135 мин при 70°С | |||||
| охлаждение до комнатной температуры; добавление вещества, полученного в результате испытания 9 | |||||
| 2 | аморфное вещество | этанол | 62/0,2 | 23°С | эмульсия |
| добавление 0,1 мл воды, 23 °C, перемешивание (магнитная мешалка) при 23°С | |||||
| добавление прибл. 5 мг аморфного вещества, |
- 15 045751
| комнатная температура | |||||
| 3 | аморфное вещество | уксусная кислота | 65/0,2 | 23°С | эмульсия |
| добавление 0,1 мл воды, 23 °C, перемешивание (магнитная мешалка) при 23°С | |||||
| добавление прибл. 5 мг аморфного вещества, комнатная температура | |||||
| 4 | аморфное вещество | 1-октанол | 63/0,3 | 23°С | эмульсия |
| добавление 1,1 мл н-гептана, 23°С, перемешивание (магнитная мешалка) при 23°С | |||||
| добавление прибл. 5 мг аморфного вещества, комнатная температура | |||||
| 5 | NMP | 68/0,1 | 23°С | эмульсия |
- 16045751
| аморфное вещество | добавление 0,1 мл воды, 23 °C, перемешивание (магнитная мешалка) при 23°С | ||||
| добавление прибл. 5 мг аморфного вещества, комнатная температура | |||||
| 6 | аморфное вещество | МТБЭ | 54/0,2 | 23°С | сольват МТБЭ |
| добавление 0,2 мл н-гептана, 23°С, перемешивание (магнитная мешалка) при 23°С | |||||
| добавление вещества, полученного в результате испытания 9; комнатная температура | |||||
| 7 | аморфное вещество | толуол | 60/0,2 | 23°С | сольват толуола |
| добавление 0,1 мл н-гептана, 23°С, перемешивание |
- 17 045751
| (магнитная мешалка) при 23°С | |||||
| добавление вещества, полученного в результате испытания 9; комнатная температура | |||||
| 8 | аморфное вещество | этанол/нгептан 75:25 об./об. | 66/0,1 | 23°С | сольват этанола |
| добавление 0,09 мл н-гептана, 23 °C, перемешивание (магнитная мешалка) при 23°С | |||||
| добавление вещества, полученного в результате испытания 9; комнатная температура | |||||
| 9 | аморфное вещество | ТГФ/н-гептан 75:25 об./об. | 63/0,1 | 23°С | сольват ТГФ |
| добавление 0,06 мл н-гептана, 23 °C, перемешивание |
- 18 045751
| (магнитная мешалка) при 23°С | |||||
| перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов | |||||
| 10 | аморфное вещество | этилацетат/нгептан 75:25 об./об. | 70/0,1 | 23°С | сольват этилацетата |
| добавление 0,06 мл н-гептана, 23°С, перемешивание (магнитная мешалка) при 23°С | |||||
| добавление вещества, полученного в результате испытания 9; комнатная температура | |||||
| и | аморфное вещество | ацетон/нгептан 75:25 об./об. | 68/0,1 | 23°С | сольват ацетона |
| добавление 0,14 мл н-гептана, 23°С, перемешивание (магнитная мешалка) при 23°С |
- 19 045751
| добавление вещества, полученного в результате испытания 9; комнатная температура | |||||
| 12 | аморфное вещество | ацетон/вода 75:25 об./об. | 60/0,2 | 23°С | сольват ацетона |
| добавление 0,02 мл воды, 23°С, перемешивание (магнитная мешалка) при 23°С | |||||
| добавление вещества, полученного в результате испытания 9; комнатная температура | |||||
| 13 | аморфное вещество | ацетонитрил/ вода 75:25 об./об. | 67/0,1 | 23°С | эмульсия |
| добавление 0,02 мл воды, 23°С, перемешивание (магнитная мешалка) при 23°С | |||||
| добавление вещества, |
- 20 045751
| полученного в результате испытания 9; комнатная температура | |||||
| 14 | аморфное вещество | ТГФ/н-гептан 75:25 об./об. | 126/0,2 | 23°С | сольват ТГФ |
| добавление 0,1 мл н-гептана, 23°С, перемешивание (магнитная мешалка) при 23°С | |||||
| добавление вещества, полученного в результате испытания 9; комнатная температура | |||||
| добавление 2,0 мл н-гептана, 23°С, перемешивание (магнитная мешалка) при 23°С | |||||
| фильтрация, высушивание на воздухе в течение 5 мин. при |
- 21 045751
| комнатной температуре | |||||
| 15 | Испытание 19 | н-гептан | 40/2,0 | 23°С | кристаллическая форма С + небольшое количество сольвата ТГФ |
| перемешивание при 80°С (магнитная мешалка) | |||||
| охлаждение до комнатной температуры, добавление вещества, полученного в результате испытания 8; комнатная температура | |||||
| перемешивание при комнатной температуре (магнитная мешалка) в течение 20 часов, 23°С | |||||
| фильтрация, высушивание на воздухе в течение 5 мин. при комнатной температуре |
- 22 045751
| 16 | аморфное вещество | н-гептан | 59/2,0 | 23°С добавление вещества, полученного в результате испытания 14; комнатная температура перемешивание при комнатной температуре (магнитная мешалка) в течение 18 часов, 23°С фильтрация, высушивание на воздухе в течение 5 мин. при комнатной температуре | аморфное вещество + небольшое количество сольвата ТГФ |
| 17 | аморфное вещество | вода | 51/2,0 | 23°С добавление вещества, полученного в результате испытания 14; комнатная температура | аморфное вещество |
- 23 045751
| перемешивание при комнатной температуре (магнитная мешалка) в течение 18 часов, 23°С | |||||
| фильтрация, высушивание на воздухе в течение 5 мин. при комнатной температуре | |||||
| 18 | аморфное вещество | н-гептан | 54/2,0 | 23°С | аморфное вещество |
| добавление вещества, полученного в результате испытания 8; комнатная температура | |||||
| перемешивание при комнатной температуре (магнитная мешалка) в течение 18 часов, 23°С | |||||
| фильтрация, высушивание на |
- 24 045751
| воздухе в течение 5 мин. при комнатной температуре | |||||
| 19 | аморфное вещество | вода | 53/2,0 | 23°С | аморфное вещество |
| добавление вещества, полученного в результате испытания 8; комнатная температура | |||||
| перемешивание при комнатной температуре (магнитная мешалка) в течение 18 часов, 23°С | |||||
| фильтрация, высушивание на воздухе в течение 5 мин. при комнатной температуре | |||||
| 20 | аморфное вещество | ТГФ | 253/0,3 | 23°С | ТГФ сольват (238 мг) |
| добавление 30 мл н-гептана, 23°С, перемешивание (магнитная |
- 25 045751
| мешалка) в течение 30 мин. при 23 °C обработка ультразвуком при комнатной температуре в течение 3 мин. перемешивание в течение 30 мин. при 55°С горячая фильтрация, высушивание на воздухе в течение 5 мин. при комнатной температуре | |||||
| 21 | аморфное вещество | этанол без примеси | 252/0,3 | 23°С добавление 30 мл н-гептана, 23°С, перемешивание (магнитная мешалка) в течение 55 мин. при 23 °C обработка ультразвуком при комнатной | кристаллическая форма С (198 мг) |
- 26 045751
| температуре в течение 3 мин. перемешивание в течение 38 мин. при 23 °C перемешивание в течение 47 мин. при 55°С перемешивание в течение 70 мин. при 23 °C добавление прибл. 5 мг кристаллической формы С (испытание 23), перемешивание при 23°С в течение 10 мин. обработка ультразвуком при комнатной температуре в течение 3 мин. перемешивание в течение 50 мин. при 55°С горячая фильтрация, высушивание на |
- 27 045751
| воздухе в течение 5 мин. при комнатной температуре | |||||
| 22 | аморфное вещество | МТБЭ | 256/0,3 | 23°С | кристаллическая форма С + небольшое количество сольвата МТБЭ (191 мг) |
| добавление 30 мл н-гептана, 23°С, перемешивание (магнитная мешалка) в течение 45 мин. при 23 °C | |||||
| обработка ультразвуком при комнатной температуре в течение 3 мин. | |||||
| перемешивание в течение 45 мин. при 23°С | |||||
| перемешивание в течение 47 мин. при 55°С | |||||
| перемешивание в течение 78 мин. при 23°С | |||||
| добавление прибл. 5 мг кристаллической формы С |
- 28 045751
| (результат испытания 23), перемешивание при 23°С перемешивание в течение 4 мин. при 23 °C перемешивание в течение 8 мин. при 55°С обработка ультразвуком при комнатной температуре в течение 3 мин. перемешивание в течение 80 мин. при 55°С обработка ультразвуком при комнатной температуре в течение 3 мин. перемешивание в течение 22 мин. при 55°С обработка ультразвуком при комнатной |
- 29 045751
| 23 | аморфное вещество | н-гептан + 0,5% ТГФ | 199/10 | температуре в течение 3 мин. | кристаллическая форма С (144 мг) |
| перемешивание в течение 10 мин. при 55°С | |||||
| горячая фильтрация, высушивание на воздухе в течение 5 мин. при комнатной температуре 23°С перемешивание (магнитная мешалка) в течение 25 мин. при 55°С добавление прибл. 5 мг кристаллической формы С (результат испытания 15), перемешивание при 55°С в течение 25 мин обработка ультразвуком при комнатной температуре в течение 3 мин. | |||||
| перемешивание в течение 24 мин. при 55°С | |||||
| горячая фильтрация, высушивание на воздухе в течение 5 мин. при комнатной температуре |
об./об. = объём к объёму.
Пример 4. Характеристика кристаллических образцов.
Кристаллические твердые формы были исследованы с помощью пРСА, ТГА, ДСК, а отобранные образцы - с помощью ЯМР раствора.
Результаты пРСА несольватированной кристаллической формы С (фиг. 11, 12, 21-27 и 30) демонстрируют хорошую кристалличность, сравнительно небольшое содержание остатков растворителей (<0,1%), температуру плавления 122°C (герметично закрытые кюветы для образцов; пиковая температура ДСК), фиг. 19а и 19б. ЯМР раствора выявил спектр исходного материала (не показан).
- 30 045751
Исследование сольватов с помощью ДСК, фиг. 13-18, позволило определить их стабильность, оцененную по температуре пиков, измеренной в герметично закрытых кюветах для образцов. Температура пиков сольватов широко варьируется. Самая высокая температура наблюдалась для сольвата ТГФ (125°C), фиг. 18, что подтверждает его высокую стабильность. Для сольвата этанола (66°C), фиг. 15, и сольвата этилацетата (68°C), фиг. 16, температура пиков намного ниже и значительно ниже температуры кипения соответствующих растворителей. Сольват этанола (результат испытания 8) и сольват ТГФ (результат испытания 14) были исследованы методом ЯМР раствора (не показан) и продемонстрировали спектры, идентичные спектру исходного материала и растворителя соответствующего сольвата.
Данные, отображающие потерю массы при проведении термогравиметрического (ТГ) анализа и пиковые температуры при ДСК для примера 4, приведены ниже в табл. 5.
Таблица 5 Исследование твердой формы
| Соединение или испытание | Твердая форма | Потеря массы при ТГ при температуре от 25°С до 200°С (%) | Пиковая температура (°C) |
| А | аморфное вещество | нет данных | нет данных |
| 6 | сольват МТБЭ | 14,1 | 108 |
| 7 | сольват толуола | 13,9 | 78 |
| 8 | сольват этанола | 7,8 | 66 |
| 10 | сольват этилацетата | 10,8 | 68 |
| 11 | сольват ацетона | 9,0 | 96 |
| 14 | сольват ТГФ | 12,1 | 125 |
| 15 | кристаллическая форма С + небольшое количество сольвата ТГФ | 0,7 | 117 |
| 20 | сольват ТГФ | 11,9 | 125 |
| 21 | кристаллическая форма С | <0,1 | 122 |
| 23 | кристаллическая форма С | 1,3 | нет данных |
Пример 5. Дополнительные эксперименты по кристаллизации с применением затравок.
Эксперименты по уравновешиванию фаз в смесях растворителей при различных температурах и эксперименты по кристаллизации с применением затравок проводили для поиска других несольватированных кристаллических форм соединения формулы (I). Ряд типичных способов кристаллизации (например, перекристаллизация из расплава или кристаллизация охлаждением растворов) неприемлемы, так как в этих условиях зародышеобразование соединения затруднено. В свою очередь десольватация сольватов имеет тенденцию к образованию аморфной формы.
Затравка концентрированных растворов аморфной формы в этаноле и ТГФ с применением несольватированной кристаллической формы С при комнатной температуре дает на выходе сольват этанола (результат испытания 26) и сольват ТГФ (результат испытания 29), соответственно. Исследование различных сольватов с помощью ДСК позволило определить их стабильность, оцененную по температуре пиков, измеренной в герметично закрытых кюветах для образцов.
Кристаллическую форму С получали непосредственно в условиях испытания 30: аморфную форму растворяли в этилацетате и нагревали до 75°C. Гептан добавляли медленно до тех пор, пока соотношение этилацетат/гептан не стало составлять 1:7 об./об. В систему вносили кристаллическую форму С в качестве затравки и перемешивали в течение дополнительного времени при температуре 77°C. Твердое вещество выделяли путем горячей фильтрации суспензии. Результат пРСА показал несольватированную кри
- 31 045751 сталлическую форму С, фиг. 21.
Для кристаллизации несольватированной кристаллической формы С желательна смесь растворитель/антирастворитель, которая не дает на выходе соответствующий сольват или масло, но все же позволяет определить приемлемую растворимость. В смесях этилацетат/гептан при соотношении ниже 1:7 об./об. при температуре 76°C получали масло даже при введении кристаллической формы С в качестве затравки (результат испытания 34).
Несольватированная кристаллическая форма С показывает высокую физическую и химическую стабильность в смеси этилацетат/гептан 1:7 об./об. Эксперименты по фазовому уравновешиванию в течение трех суток при комнатной температуре и при температуре 78°C не показали трансформации кристаллической формы С, полученной в испытании 37. Спектр ЯМР раствора оказался идентичным спектру исходного материала (не показан).
Перемешивание взвеси аморфной формы с затравками в виде кристаллической формы С в смеси этилацетат/гептан 1:7 об./об. при комнатной температуре в течение 18 часов также давало кристаллическую форму С (испытание 42). Однако при температуре 2°C образовывался сольват этилацетата (испытание 43). Необходимо проверить области стабильности сольвата этилацетата в смесях растворитель/антирастворитель при различных температурах. Кристаллическая форма С представляется физически более стабильной в более широком диапазоне соотношений растворитель/антирастворитель при использовании смеси этилацетат/гептан, нежели при использовании смеси этанол/гептан (испытания 33 и 34).
Для нескольких образцов пик при угле 2Θ 18° на дифрактограмме пРСА был более широким, как следует из испытаний 44 и 45, фиг. 23. Поэтому перенасыщенный раствор был затравлен (испытание 47) образцом, который показал относительно широкий пик при угле 2Θ 18°, фиг. 27. Твердое вещество, полученное в этом эксперименте по стабильности, показало, что данный более широкий пик не указывает на физически более стабильную форму.
Подробности дополнительных экспериментов по кристаллизации с применением затравок и результаты для твердого состояния образцов из примера 5 приведены ниже в табл. 6.
Таблица 6 Дополнительные эксперименты по кристаллизации с применением затравок
| Пепы тание | Исходный материал | Растворител ь | Концентраци я (мг/мл) | Условия | Полученные результаты |
| 24 | аморфное вещество | ТГФ | 119/0,15 | встряхивание при 23 °C | сольват ТГФ |
| добавление прибл. 5 мг сольвата ТГФ (результат испытания 20), встряхивание при 23°C |
- 32 045751
| 25 | аморфное вещество | этанол | 125/0,15 | встряхивание при 23 °C | сольват этанола |
| добавление прибл. 5 мг сольвата ТГФ (результат испытания 20), встряхивание при 23°C | |||||
| 26 | аморфное вещество | этанол | 125/0,15 | 23°С | сольват этанола |
| добавление прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 21), встряхивание при 23°C | |||||
| 27 | аморфное вещество | этанол + нгептан 75:25 об./об. | 67/0,19 | 23°С | сольват этанола |
| добавление прибл. 5 мг сольвата ТГФ (результат испытания 20), встряхивание при 23°C | |||||
| хранение при 23°С в течение 17 суток |
- 33 045751
| 28 | аморфное вещество | этанол + нгептан 75:25 об./об. | 66/0,19 | 23°С | сольват этанола |
| добавление прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 21), встряхивание при 23°C | |||||
| хранение при 23°С в течение 17 суток | |||||
| 29 | аморфное вещество | ТГФ | 124/0,15 | 23°С | сольват ТГФ |
| добавление прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 21), встряхивание при 23°C | |||||
| хранение при 23°С в течение 17 суток | |||||
| 30 | аморфное вещество | этилацетат | 251/2,0 | 23°С | кристаллическа я форма С |
| перемешивание при 75 °C | |||||
| 251/5,5 | добавление 3,5 мл н-гептана |
- 34 045751
| этилацетат + н-гептан 1:1.75 об./об. | добавление прибл. 12 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 21) | ||||
| этилацетат + н-гептан | 251/16 | добавление 10,5 мл н-гептана и прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 21) | |||
| перемешивание при 77°С в течение 20 мин. | |||||
| удаление твердого вещества со стеклянной стенки | |||||
| перемешивание при 77°С в течение 5 мин. | |||||
| горячая фильтрация, высушивание на воздухе в течение 3 мин. |
- 35 045751
| при комнатной температуре | |||||
| 31 | аморфное вещество | этилацетат | 251/2,0 | 23°С | кристаллическа я форма С |
| перемешивание при 75°С | |||||
| этилацетат + н-гептан 1:7 об./об. | 251/16 | добавление нгептана и прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 30) | |||
| удаление твердого вещества со стеклянной стенки | |||||
| перемешивание при 76°С в течение 5 мин. | |||||
| удаление твердого вещества со стеклянной стенки | |||||
| перемешивание при 76°С в течение 75 мин. |
- 36 045751
| удаление твердого вещества со стеклянной стенки | |||||
| перемешивание при 76°С в течение 35 мин. | |||||
| горячая фильтрация, высушивание на воздухе в течение 3 мин. при комнатной температуре | |||||
| 32 | аморфное вещество | этанол | 248/2,0 | 23°С | кристаллическа я форма С |
| перемешивание при 76°С | |||||
| этанол + нгептан 1:7 об./об. | 248/16 | добавление 14 мл н-гептана и прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 30) | |||
| этанол + нгептан 1:10 об./об. | 248/22 | добавление 6 мл н-гептана и прибл. 5 мг кристаллическо |
- 37 045751
| й формы С (результат испытания 30) охлаждение до комнатной температуры в течение одной ночи добавление прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 30), перемешивание при комнатной температуре в течение 50 мин. удаление твердого вещества со стеклянной стенки перемешивание при 23°С в течение 3 суток фильтрация, высушивание на воздухе в |
- 38 045751
| течение 3 мин. при комнатной температуре | |||||
| 33 | аморфное вещество | этанол | 250/0,5 | 23°С | кристаллическа я форма С |
| перемешивание при 76°С | |||||
| этанол + нгептан 1:10 об./об. | 250/5,5 | добавление 5,0 мл н-гептана и прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 31) | |||
| этанол + нгептан 1:20 об./об. | 250/10,5 | добавление 5,0 мл н-гептана и прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 31) | |||
| этанол + нгептан 1:30 об./об. | 250/15,5 | добавление 5,0 мл н-гептана и прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 31) | |||
| охлаждение до комнатной |
- 39 045751
| температуры в течение одной ночи | |||||
| добавление прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 31), перемешивание при комнатной температуре в течение 43 мин. | |||||
| удаление твердого вещества со стеклянной стенки | |||||
| перемешивание при 23°С в течение 3 суток | |||||
| фильтрация, высушивание на воздухе в течение 3 мин. при комнатной температуре | |||||
| 34 | этилацетат | 251/2,0 | 23 °C |
- 40 045751
| аморфное вещество | перемешивание при 76°С | кристаллическа я форма С | |||
| этилацетат + н-гептан 1:1 об./об. | 251/4,0 | добавление 2,0 мл н-гептана и прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 31) | |||
| этилацетат + н-гептан 1:2 об./об. | 251/6,0 | добавление 2,0 мл н-гептана и прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 31) | |||
| этилацетат + н-гептан 1:3 об./об. | 251/8,0 | добавление 2,0 мл н-гептана и прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 31) | |||
| этилацетат + н-гептан 1:4 об./об. | 251/10 | добавление 2,0 мл н-гептана и прибл. 5 мг кристаллическо й формы С |
- 41 045751
| (результат испытания 31) | |||||
| этилацетат + н-гептан 1:5 об./об. | 251/12 | добавление 2,0 мл н-гептана и прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 31) | |||
| этилацетат + н-гептан 1:6 об./об. | 251/14 | добавление 2,0 мл н-гептана и прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 31) | |||
| этилацетат + н-гептан 1:7 об./об. | 251/16 | добавление 2,0 мл н-гептана и прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 31) перемешивание при 78°С в течение 20 мин. удаление твердого вещества со |
- 42 045751
| стеклянной стенки | |||||
| перемешивание при 78°С в течение 20 мин. | |||||
| горячая фильтрация, высушивание на воздухе в течение 3 мин. при комнатной температуре | |||||
| 35 | аморфное вещество | этилацетат | 253/2,0 | 23°С | кристаллическа я форма С |
| добавление раствора к 14 мл н-гептана + прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 34), перемешивание при 78°С в течение 20 мин. | |||||
| удаление твердого вещества со стеклянной стенки |
- 43 045751
| перемешивание при 78°С в течение 25 мин. | |||||
| горячая фильтрация, высушивание на воздухе в течение 3 мин. при комнатной температуре | |||||
| 36 | аморфное вещество | этилацетат | 250/1,0 | 23°С | кристаллическа я форма С |
| добавление раствора к 15 мл этилацетата + нгептан в соотношении 1:14 об./об. + 57 мг исходного материала В + прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 34), перемешивание при 78°С в течение 15 мин. | |||||
| удаление твердого |
- 44 045751
| вещества со стеклянной стенки | |||||
| охлаждение до комнатной температуры, перемешивание при комнатной температуре в течение 3 суток | |||||
| фильтрация, высушивание на воздухе в течение 3 мин. при комнатной температуре | |||||
| 37 | Испытаны е 34 | этилацетат + н-гептан 1:7 об./об. | 110/7,0 | 23°С | кристаллическа я форма С |
| перемешивание при 78°С в течение 3,5 часов | |||||
| удаление твердого вещества со стеклянной стенки | |||||
| перемешивание при 78°С в |
- 45 045751
| течение 5,5 часов удаление твердого вещества со стеклянной стенки перемешивание при 78°С в течение 3 суток удаление твердого вещества со стеклянной стенки горячая фильтрация, высушивание на воздухе в течение 3 мин. при комнатной температуре | |||||
| 38 | аморфное вещество | этилацетат | 127/0,15 | 23°С добавление прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 30), | сольват этилацетата |
- 46 045751
| встряхивание при 23°С | |||||
| хранение при 23°C, 17 часов | |||||
| 39 | аморфное вещество | этилацетат | 124/0,15 | 23°С | кристаллическа я форма С |
| добавление прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 30), встряхивание при 23°С | |||||
| добавление 3,0 мл н-гептана | |||||
| 50°С, 2 мин. | |||||
| 23°С, добавление прибл. 5 мг сольвата МТБЭ (результат испытания 6), перемешивание при 23°С в течение 10 мин. | |||||
| удаление твердого вещества со |
- 47 045751
| стеклянной стенки | |||||
| 50°С, 2 мин | |||||
| фильтрация, высушивание на воздухе в течение 3 мин. при комнатной температуре | |||||
| 40 | аморфное вещество | этанол | 125/0,15 | 23°С | сольват этанола |
| добавление прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 30), встряхивание при 23°С | |||||
| 50°С, 2 мин. | |||||
| добавление 3,0 мл н-гептана | |||||
| 23°С, добавление прибл. 5 мг сольвата МТБЭ (результат испытания 6), перемешивание |
- 48 045751
| при 23°С в течение 10 мин. | |||||
| удаление твердого вещества со стеклянной стенки | |||||
| перемешивание в течение 11 часов, 23°C | |||||
| фильтрация, высушивание на воздухе в течение 3 мин. при комнатной температуре | |||||
| 41 | аморфное вещество | бутилацетат | 127/0,15 | 23°С | кристаллическа я форма С |
| добавление прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 30), встряхивание при 23°С | |||||
| добавление 3,0 мл н-гептана | |||||
| 50°С, 2 мин. |
- 49 045751
| удаление твердого вещества со стеклянной стенки | |||||
| перемешивание в течение 15 мин., 23°С | |||||
| 50°С, 2 мин. | |||||
| перемешивание в течение 23 часов, 23°C | |||||
| фильтрация, высушивание на воздухе в течение 3 мин. при комнатной температуре | |||||
| 42 | аморфное вещество | этилацетат + н-гептан 1:7 об./об. | 252/16 | 23°С | кристаллическа я форма С |
| добавление прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 31) | |||||
| перемешивание в течение 18 часов, 23°C |
- 50 045751
| фильтрация, высушивание на воздухе в течение 3 мин. при комнатной температуре | |||||
| 43 | аморфное вещество | этилацетат + н-гептан 1:7 об./об. | 252/16 | 23°С | сольват этилацетата |
| добавление прибл. 5 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 31) | |||||
| перемешивание в течение 18 часов, 2°С | |||||
| фильтрация, высушивание на воздухе в течение 3 мин. при комнатной температуре | |||||
| 44 | аморфное вещество | этилацетат | 112/0,15 | 23°С | кристаллическа я форма С |
| добавление 3,0 мл н-гептана | |||||
| добавление прибл. 5 мг сольвата толуола |
- 51 045751
| (результат испытания 7) | |||||
| перемешивание в течение 6 суток, 23 °C | |||||
| удаление твердого вещества со стеклянной стенки, фильтрация, высушивание на воздухе в течение 3 мин. при комнатной температуре | |||||
| 45 | аморфное вещество | этилацетат | 117/0,15 | 23°С | кристаллическа я форма С |
| добавление 3,0 мл н-гептана | |||||
| добавление прибл. 5 мг сольвата этанола (результат испытания 40) | |||||
| перемешивание в течение 6 суток, 23 °C | |||||
| удаление твердого |
- 52 045751
| вещества со стеклянной стенки, фильтрация, высушивание на воздухе в течение 3 мин. при комнатной температуре | |||||
| 46 | аморфное вещество | этанол | 120/0,15 | 23°С | сольват этанола |
| добавление 3,0 мл н-гептана | |||||
| добавление прибл. 5 мг сольвата толуола (результат испытания 7) | |||||
| перемешивание в течение 55 мин., 23°С | |||||
| удаление твердого вещества со стеклянной стенки | |||||
| перемешивание в течение 6 суток, 23 °C |
- 53 045751
| удаление твердого вещества со стеклянной стенки, фильтрация, высушивание на воздухе в течение 3 мин. при комнатной температуре | |||||
| 47 | Испытани е 14 | этилацетат | 129/1,0 | 23°С | кристаллическа я форма С |
| добавление 7,0 мл н-гептана | |||||
| добавление прибл. 15 мг кристаллическо й формы С (результат испытания 45) | |||||
| перемешивание в течение 7 мин., 23°С | |||||
| удаление твердого вещества со стеклянной стенки | |||||
| перемешивание в течение 3 суток, 23 °C | |||||
| фильтрация, высушивание на воздухе в течение 3 мин. при комнатной температуре |
об./об. = объём к объёму.
Пример 6. Стабильность сольвата ТГФ.
Десольватация сольватов имеет тенденцию к образованию аморфной формы. При хранении сольвата ТГФ в течение восьми недель в условиях относительной влажности 96% и комнатной температуры (испытание 48) образовывалась смесь сольвата и аморфной формы, что подтверждено пРСА, фиг. 20а и 20б.
Результаты испытания стабильности сольвата ТГФ из примера 6 приведены ниже в табл. 7.
- 54 045751
Таблица 7
Стабильность сольвата ТГФ
| Испытание | Исходный материал | Растворитель | Концентрация (мг/мл) | Условия | Полученные результаты |
| 48 | 14 | - | прибл. 13 мг | хранение в камере влажности с отн. вл. 96% при 23 °C | Смесь сольват ТГФ + аморфная форма |
| хранение в камере влажности с | |||||
| отн. вл. 96% при 23 °C в течение восьми недель |
Пример 7. Образование гидрата.
Кристаллическая форма С не показывает никаких признаков образования гидратов. Динамическая сорбция паров при температуре 25°C показала очень низкую адсорбцию/десорбцию водяного пара при увеличении относительной влажности с 50% до 93% или уменьшении относительной влажности с 50% до 0% (прибл. ±0,1%). После хранения в течение трех суток в условиях относительной влажности 96% и комнатной температуры (испытание 49), фиг. 29а, и при температуре 40°C (испытание 50) пРСА не показал трансформации кристаллической формы. Водопоглощение, измеренное методом Карла-Фишера, оказалось сравнительно небольшим (<0,2%). Кроме того, эксперимент по фазовому уравновешиванию в воде в течение трех суток при комнатной температуре не показал трансформации кристаллической формы (испытание 51), фиг. 29б. Широкий фон на дифрактограмме пРСА, фиг. 26, обусловлен водой, оставшейся в образце после бережного высушивания при комнатной температуре после фильтрации суспензии. Результат, полученный методом Карла-Фишера, показывает содержание воды 45%.
Результаты испытания по образованию гидрата из примера 7 приведены ниже в табл. 8.
Таблица 8 Испытания гидратной формы
| Испытание | Исходный материал | Растворитель | Концентрация (мг/мл) | Условия | Полученные результаты |
| 49 | 33 | - | прибл. 50 мг | хранение в камере влажности с отн. вл. 96% при 23 °C | форма С |
- 55 045751
| хранение в камере влажности с отн. вл. 96% при 23°С в течение трех дней | |||||
| 50 | 33 | - | прибл. 50 мг | хранение в камере влажности с отн. вл. 96% при 40° С | форма С |
| хранение в камере влажности с отн. вл. 96% при 40°С в течение трех дней | |||||
| 51 | 33 | вода | 71/2,0 | 23°С | форма С |
| перемешивани е в течение трех суток, 23°С, фильтрация и высушивание на воздухе |
Пример 8. Исследования соединения формулы (I) методом порошкового рентгеноструктурного анализа (пРСА).
Кристаллическая форма С соединения формулы (I) была исследована методом пРСА. Выявленные пики показаны на фиг. 30 и в табл. 9. Ярко выраженные пики приведены в табл. 10. Следует обратить внимание на то, что ни один из пиков, как известно, не является репрезентативным или характерным для этого вещества, поскольку состояние предпочтительной ориентации в этом образце неизвестно.
Диапазон собираемых данных может зависеть от дифрактометра. В большинстве случаев выбирались пики в диапазоне углов 2Θ примерно до 30°. Для округления каждого пика до 0,01° использовались алгоритмы округления на основе инструмента, применяемого для сбора данных, и/или собственного разрешения пиков. Расположение пиков по оси х (угол 2θ, град.) как на фигурах, так и в таблицах было определено с использованием проприетарного программного обеспечения и округлено до одной или двух цифр после запятой на основе вышеуказанных критериев. Вариативности положений пиков представлены с точностью до ±0,2°. Для расчета значения d была использована длина волны Cu-Ka1, которая составляла 1,5405929 А.
- 56 045751
Таблица 9
Выявленные пики
| Угол 2Θ, (град.) | *(А) | Интенсивность, (%) |
| 7,15 ±0,20 | 12,347 ± 0,345 | 22 |
| 9,06 ± 0,20 | 9,753 ±0,215 | 85 |
| 10,99 ±0,20 | 8,042 ±0,146 | 8 |
| 12,35 ±0,20 | 7,164 ±0,116 | 60 |
| 13,62 ±0,20 | 6,498 ± 0,095 | 31 |
| 13,82 ±0,20 | 6,401± 0,092 | 88 |
| 14,34 ±0,20 | 6,172 ±0,086 | 19 |
| 15,99 ±0,20 | 5,537 ±0,069 | 62 |
| 16,63 ±0,20 | 5,326 ± 0,064 | 43 |
| 17,14 ±0,20 | 5,168 ±0,060 | 80 |
| 18,19 ±0,20 | 4,872 ± 0,053 | 28 |
| 18,62 ±0,20 | 4,760 ±0,051 | 75 |
| 19,06 ±0,20 | 4,652 ± 0,048 | 65 |
| 19,82 ±0,20 | 4,475 ± 0,045 | 10 |
| 19,98 ±0,20 | 4,440 ± 0,044 | 9 |
| 20,09 ± 0,20 | 4,416 ±0,044 | И |
| 21,56 ±0,20 | 4,119 ±0,038 | 89 |
| 21,65 ±0,20 | 4,102 ±0,037 | 100 |
| 22,09 ± 0,20 | 4,021 ± 0,036 | 22 |
| 23,67 ± 0,20 | 3,756 ±0,031 | 53 |
| 24,04 ± 0,20 | 3,699 ± 0,030 | 20 |
| 24,68 ± 0,20 | 3,605 ± 0,029 | 9 |
| 24,85 ± 0,20 | 3,580 ±0,028 | 27 |
| 25,54 ± 0,20 | 3,484 ± 0,027 | 9 |
| 26,12 ±0,20 | 3,409 ± 0,026 | 26 |
| 26,65 ± 0,20 | 3,343 ± 0,025 | 7 |
| 26,80 ± 0,20 | 3,324 ± 0,024 | 7 |
| 26,89 ± 0,20 | 3,313 ±0,024 | 9 |
| 27,49 ± 0,20 | 3,242 ± 0,023 | 16 |
| 27,62 ± 0,20 | 3,227 ± 0,023 | И |
| 27,87 ± 0,20 | 3,199 ±0,022 | 9 |
| 28,72 ± 0,20 | 3,106 ±0,021 | 10 |
| 29,08 ± 0,20 | 3,068 ± 0,021 | 4 |
В табл. 10 представлены данные пРСА, обозначенные как ярко выраженные пики. Ярко выраженные пики представляют собой подмножество всего множества выявленных пиков. Ярко выраженные пики выбирают из выявленных пиков путем идентификации предпочтительно неперекрывающихся пологих пиков с высокой интенсивностью.
Claims (25)
1. Композиция, содержащая кристаллическую форму соединения формулы (I):
в которой кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму С, где кристаллическая форма демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере три характеристических пика, причем указанные характеристические пики имеют место при значениях углов 2θ, выбранных из группы, состоящей из приблизительно 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° и 23,7°.
2. Композиция по п.1, в которой кристаллическая форма демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере три характеристических пика, причем указанные характеристические пики имеют место при значениях углов 2θ, выбранных из группы, состоящей из 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° и 23,7°, ± 0,5° 2θ.
3. Композиция по п.1, в которой кристаллическая форма демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере три характеристических пика, причем указанные характеристические пики имеют место при значениях углов 2θ, выбранных из группы, состоящей из 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° и 23,7°.
4. Композиция по п.2, в которой кристаллическая форма имеет температуру плавления примерно 122°C.
5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что композиция содержит более 50% по массе кристаллической формы.
6. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что композиция содержит более 80% по массе кристаллической формы.
7. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что композиция содержит более 95% по массе кристаллической формы.
8. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что композиция в основном состоит из кристаллической формы.
9. Способ получения кристаллической формы соединения формулы (I), включающий:
растворение аморфной формы соединения формулы (I) в первом растворителе с образованием первого раствора, где первый растворитель выбран из группы, содержащей этилацетат, этанол, третбутилметиловый эфир (МТБЭ), гептан, тетрагидрофуран (ТГФ), бутилацетат и их смеси;
добавление второго растворителя к первому раствору с образованием второй смеси, где второй растворитель выбран из группы, содержащей этилацетат, этанол, трет-бутилметиловый эфир, гептан, тетрагидрофуран, бутилацетат и их смеси; и выделение кристаллической формы соединения формулы (I) из второй смеси, где соединение формулы (I) представляет собой
- 58 045751
где кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму С, где кристаллическая форма демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере три характеристических пика, причем указанные характеристические пики имеют место при значениях углов 2θ, выбранных из группы, состоящей из приблизительно 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° и 23,7°.
10. Способ по п.9, в котором кристаллическая форма демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере три характеристических пика, причем указанные характеристические пики имеют место при значениях углов 2θ, выбранных из группы, состоящей из 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° и 23,7°, ± 0,5° 2θ.
11. Способ по п.9, в котором кристаллическая форма демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере три характеристических пика, причем указанные характеристические пики имеют место при значениях углов 2θ, выбранных из группы, состоящей из 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° и 23,7°.
12. Способ по п.9, в котором первый растворитель выбран из группы, включающей этилацетат, этанол, трет-бутилметиловый эфир, гептан, ТГФ и их смеси.
13. Способ по п.12, в котором первый растворитель содержит ТГФ.
14. Способ по п.13, в котором первый растворитель дополнительно содержит гептан.
15. Способ по п.14, в котором первый растворитель содержит ТГФ и гептан в соотношении 75:25 об./об.
16. Способ по п.9, в котором второй растворитель выбран из группы, включающей этилацетат, этанол, трет-бутилметиловый эфир, гептан, ТГФ и их смеси.
17. Способ по п.16, в котором второй растворитель представляет собой гептан.
18. Способ по п.9, в котором способ дополнительно включает взбалтывание второй смеси.
19. Способ по п.9, в котором выделение кристаллической формы включает фильтрацию второй смеси.
20. Способ получения кристаллической формы соединения формулы (I), включающий:
растворение соединения формулы (I) в первом растворителе с образованием первого раствора, где первый растворитель выбран из группы, содержащей этилацетат, этанол, трет-бутилметиловый эфир, гептан, тетрагидрофуран, бутилацетат и их смеси;
добавление затравочной кристаллической формы соединения формулы (I) или его сольвата к первому раствору с образованием затравочной смеси; и выделение полученной кристаллической формы соединения формулы (I) или его сольвата из затравочной смеси, где соединение формулы (I) представляет собой
где кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму С, где кристаллическая форма демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере три характеристических пика, причем указанные характеристические пики имеют место при значениях углов 2θ, выбранных из группы, состоящей из приблизительно 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° и 23,7°.
21. Способ по п.20, в котором полученная кристаллическая форма демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере три характеристических пика, причем указанные характеристические пики имеют место при значениях углов 2θ, выбранных из группы, состоящей из 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° и 23,7°, ± 0,5° 2θ.
22. Способ по п.20, в котором полученная кристаллическая форма демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, содержащую по меньшей мере три характеристических пика, причем указанные характеристические пики имеют место при значениях углов 2θ, выбранных из группы, состоящей из 9,1°, 12,4°, 13,8°, 16,0°, 16,6°, 17,1°, 18,6°, 19,1°, 21,6°, 21,7° и 23,7°.
23. Способ по п.20, в котором затравочная кристаллическая форма выбрана из группы, включающей кристаллическую форму сольвата МТБЭ, кристаллическую форму сольвата толуола, кристаллическую
- 59 045751 форму сольвата этанола, кристаллическую форму сольвата ТГФ, кристаллическую форму сольвата этилацетата, кристаллическую форму сольвата ацетона, кристаллическую форму С и их смеси.
24. Способ по п.23, где затравочная кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму С.
25. Способ по п.23, в котором затравочная кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму сольвата ТГФ.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/646,540 | 2018-03-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045751B1 true EA045751B1 (ru) | 2023-12-22 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11787828B2 (en) | Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound | |
| US10301287B2 (en) | Solid forms of cenicriviroc mesylate and processes of making solid forms of cenicriviroc mesylate | |
| US20220356173A1 (en) | Polymorphic forms of kinase inhibitor compound, pharmaceutical composition containing same, preparation method therefor and use thereof | |
| BR112021003727A2 (pt) | sais e formas de cristal de modulador alostérico positivo para gabaa | |
| WO2022121670A1 (zh) | Tolebrutinib的晶型及其制备方法和用途 | |
| TW201209041A (en) | New crystalline forms of N-[2-[[(2,3-difluorophenyl)methyl]thio]-6-{[(1R,2S)-2,3-dihydroxy-1-methylpropyl]oxy}-4-pyrimidinyl]-1-azetidinesulfonamide | |
| WO2019080693A1 (zh) | 一种稳定的含有非甾体抗炎药衍生物的药物组合物 | |
| WO2022258060A1 (zh) | 一种lanifibranor的晶型及其制备方法 | |
| US20210094961A1 (en) | Form of ponatinib | |
| EA045751B1 (ru) | Кристаллические формы и способы получения кристаллических форм соединения | |
| TW201143761A (en) | Tablet formulation of ezatiostat | |
| US20240043459A1 (en) | Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound | |
| US20220251091A1 (en) | Amorphous umbralisib monotosylate | |
| US20220372024A1 (en) | Crystalline forms of entrectinib | |
| BR112020019037B1 (pt) | Composição compreendendo uma forma cristalina de um composto, processo para produzir uma forma cristalina de um composto, e uso da composição | |
| WO2024062421A1 (en) | Bexagliflozin in monohydrate, dihydrate or amorphous forms | |
| US20210246159A1 (en) | Novel form of bardoxolone methyl | |
| US20210395232A1 (en) | Co-crystal forms of selinexor | |
| US20220298158A1 (en) | Polymorph of venetoclax and method for preparing the polymorph | |
| US11306062B2 (en) | Forms of fedratinib dihydrochloride | |
| JP7431815B2 (ja) | トレオスルファンの結晶形 | |
| US20230286938A1 (en) | Polymorphs of a dihydroorotate dehydrogenase (dhod) inhibitor | |
| WO2022161507A1 (zh) | Brepocitinib甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2021217180A1 (en) | Novel forms of pracinostat dihydrochloride | |
| WO2019233328A1 (zh) | 4-苯基噻唑衍生物的晶型及其制备方法 |