EA045232B1 - STRENGTHENING THE PHARMACOKINETICS OF BIFUNCTIONAL CHELATES AND THEIR APPLICATION - Google Patents
STRENGTHENING THE PHARMACOKINETICS OF BIFUNCTIONAL CHELATES AND THEIR APPLICATION Download PDFInfo
- Publication number
- EA045232B1 EA045232B1 EA201992595 EA045232B1 EA 045232 B1 EA045232 B1 EA 045232B1 EA 201992595 EA201992595 EA 201992595 EA 045232 B1 EA045232 B1 EA 045232B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- group
- alkyl
- acid
- igg
- Prior art date
Links
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 title description 26
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 title 1
- -1 IgG compound Chemical class 0.000 claims description 154
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 104
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 91
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 34
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 34
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 33
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 33
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 25
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 25
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 15
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 14
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 claims description 8
- 101710184277 Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 claims description 8
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- FQIHLPGWBOBPSG-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(2-amino-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetamide Chemical compound NC(=O)CN1CCN(CC(N)=O)CCN(CC(N)=O)CCN(CC(N)=O)CC1 FQIHLPGWBOBPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DFPHZEYJGWLQJE-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(2-amino-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound NC(=O)CN1CCN(CC(N)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(N)=O)CC1 DFPHZEYJGWLQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 claims description 6
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 claims description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 claims description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 6
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 claims description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 claims description 5
- 102000034570 NR1 subfamily Human genes 0.000 claims description 4
- 108020001305 NR1 subfamily Proteins 0.000 claims description 4
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940125666 actinium-225 Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 4
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 claims description 3
- BYBCIVKIWIFVFD-UHFFFAOYSA-N 2-[4,10-bis(carboxymethyl)-7-(2,6-dioxooxan-3-yl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN1C1C(=O)OC(=O)CC1 BYBCIVKIWIFVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AQWXHYUWFUXFFH-UHFFFAOYSA-N 3-[4,7,10-tris(2-carboxyethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1CCN(CCC(O)=O)CCN(CCC(O)=O)CCN(CCC(O)=O)CC1 AQWXHYUWFUXFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- LDCHYBFLHSZQKG-UHFFFAOYSA-N OCCCN1NNCCCCCCCC(CC(O)=O)(CC(O)=O)N1CC(O)=O Chemical compound OCCCN1NNCCCCCCCC(CC(O)=O)(CC(O)=O)N1CC(O)=O LDCHYBFLHSZQKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- BJAJDJDODCWPNS-UHFFFAOYSA-N dotp Chemical compound O=C1N2CCOC2=NC2=C1SC=C2 BJAJDJDODCWPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N H3HP-DO3A Chemical compound CC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 claims 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 claims 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 58
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 58
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 58
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 37
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 31
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 30
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 29
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 26
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 25
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 23
- 229940051022 radioimmunoconjugate Drugs 0.000 description 23
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 22
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 21
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 13
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 13
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 13
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 102000002090 Fibronectin type III Human genes 0.000 description 10
- 108050009401 Fibronectin type III Proteins 0.000 description 10
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 10
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 10
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 10
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 5
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 5
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUAUFMLRKFUOID-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxo-4-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(C(CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 SUAUFMLRKFUOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- RYQCAHZSCTVDDK-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-[2-[2-[2-[3-oxo-3-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)propoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]pentanoic acid Chemical compound O=C(CCOCCOCCOCCNC(=O)CCC(C(=O)O)N1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)OC1=C(C(=CC(=C1F)F)F)F RYQCAHZSCTVDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKPVJMYGNYTXMC-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-[[11-oxo-11-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)undecyl]amino]-2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]pentanoic acid Chemical compound O=C(CCCCCCCCCCNC(=O)CCC(C(=O)O)N1CCN(CCN(CCN(CC1)CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O)OC1=C(C(=CC(=C1F)F)F)F MKPVJMYGNYTXMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 3
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002819 bacterial display Methods 0.000 description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- LQGUBLBATBMXHT-UHFFFAOYSA-N chrysophanol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O LQGUBLBATBMXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 3
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(2-sulfonatoethyldisulfanyl)ethanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCSSCCS([O-])(=O)=O KQYGMURBTJPBPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000002824 mRNA display Methods 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000002818 protein evolution Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMDHRYWEFJLSJF-AVJAUVGNSA-N (2s,3r,4s)-3,4-dihydroxy-2-methyl-7-[(e)-prop-1-enyl]-3,4-dihydro-2h-pyrano[3,2-c]pyran-5-one Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2=C1C=C(/C=C/C)OC2=O RMDHRYWEFJLSJF-AVJAUVGNSA-N 0.000 description 2
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical group COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYFGLWDDLZQFNI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(carboxymethyl)-1,4,8,11-tetrazabicyclo[6.6.2]hexadecan-11-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(O)=O)CCCN2CCN(CC(=O)O)CCCN1CC2 SYFGLWDDLZQFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMUXBWLKTHLRQC-UHFFFAOYSA-N 2-azanylethanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O BMUXBWLKTHLRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ZZUBHVMHNVYXRR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ZZUBHVMHNVYXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 235000003325 Ilex Nutrition 0.000 description 2
- 241000209035 Ilex Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- RMDHRYWEFJLSJF-UHFFFAOYSA-N Radicinol Natural products O1C(C)C(O)C(O)C2=C1C=C(C=CC)OC2=O RMDHRYWEFJLSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N TETA Chemical compound OC(=O)CN1CCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCCN(CC(O)=O)CC1 JVHROZDXPAUZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004701 amonafide Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N beta-lapachone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=O)C2=C1OC(C)(C)CC2 QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 108010027090 biotin-streptavidin complex Proteins 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N cysteic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 125000005303 dithiazolyl group Chemical group S1SNC(=C1)* 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000891 luminescent agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 2
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N perillyl alcohol Chemical compound CC(=C)C1CCC(CO)=CC1 NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 2
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 2
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 2
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930007631 (-)-perillyl alcohol Natural products 0.000 description 1
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JMPZTWDLOGTBPM-OUQSKUGOSA-N (2e,4e,6e)-7-(3,5-ditert-butylphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1 JMPZTWDLOGTBPM-OUQSKUGOSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FIITXXIVUIXYMI-RQJHMYQMSA-N (2r,3s)-3-[(2-nitroimidazol-1-yl)methoxy]butane-1,2,4-triol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](CO)OCN1C=CN=C1[N+]([O-])=O FIITXXIVUIXYMI-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- CEWJEECMNPRVHU-FVALZTRZSA-N (2r,3s,5r)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol;2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;3,7-dihydropurine-6-thione Chemical compound S=C1N=CNC2=C1NC=N2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CEWJEECMNPRVHU-FVALZTRZSA-N 0.000 description 1
- OZAANHMXYLCEGN-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(hydroxyamino)pentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](NO)C(O)=O OZAANHMXYLCEGN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IEJSCSAMMLUINT-NRFANRHFSA-N (2s)-2-[[4-[(2,7-dimethyl-4-oxo-1h-quinazolin-6-yl)methyl-prop-2-ynylamino]-2-fluorobenzoyl]amino]-4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1F)N(CC#C)CC=1C=C2C(=O)N=C(NC2=CC=1C)C)C(O)=O)CC=1N=NNN=1 IEJSCSAMMLUINT-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](N)C(O)=O LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VESKBLGTHHPZJF-QNWVGRARSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-2-amino-3-[2-[bis[bis(2-chloroethyl)amino]phosphoryloxy]ethylsulfonyl]propanoyl]-[(r)-carboxy(phenyl)methyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N(CCCl)CCCl)OCCS(=O)(=O)C[C@H](N)C(=O)N(C(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VESKBLGTHHPZJF-QNWVGRARSA-N 0.000 description 1
- GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N (2s)-n-[(2s)-3,3-dimethyl-1-(methylamino)-1-oxobutan-2-yl]-4-methyl-2-[[(2s)-2-sulfanyl-4-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)butanoyl]amino]pentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](S)CCN1C(=O)N(C)C(C)(C)C1=O GTXSRFUZSLTDFX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-bis(2-chloroethylamino)phosphoryloxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](OP(=O)(NCCCl)NCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- LSXOBYNBRKOTIQ-RQUBOUMQSA-N (3s,10r,13e,16s)-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6,6-dimethyl-3-(2-methylpropyl)-16-[(1s)-1-[(2r,3r)-3-phenyloxiran-2-yl]ethyl]-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NCC(C)(C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 LSXOBYNBRKOTIQ-RQUBOUMQSA-N 0.000 description 1
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- CLLFEJLEDNXZNR-UUOKFMHZSA-N (4ar,6r,7r,7as)-6-(6-amino-8-chloropurin-9-yl)-2-hydroxy-2-oxo-4a,6,7,7a-tetrahydro-4h-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-7-ol Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1Cl CLLFEJLEDNXZNR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- NBRQRXRBIHVLGI-OWXODZSWSA-N (4as,5ar,12ar)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C(C2=O)[C@@H]1C[C@@H]1[C@@]2(O)C(O)=C(C(=O)N)C(=O)C1 NBRQRXRBIHVLGI-OWXODZSWSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PPDBOQMNKNNODG-NTEUORMPSA-N (5E)-5-(4-chlorobenzylidene)-2,2-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentanol Chemical compound C1=NC=NN1CC1(O)C(C)(C)CC\C1=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 PPDBOQMNKNNODG-NTEUORMPSA-N 0.000 description 1
- RGVRUQHYQSORBY-JIGXQNLBSA-N (7s,9r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@](O)(CCO)CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 RGVRUQHYQSORBY-JIGXQNLBSA-N 0.000 description 1
- BSRQHWFOFMAZRL-BODGVHBXSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)C[C@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=CC=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)O[C@H]1C BSRQHWFOFMAZRL-BODGVHBXSA-N 0.000 description 1
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNYBQONXHNTVIJ-QGZVFWFLSA-N (R)-etodolac Chemical compound C1CO[C@](CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical group C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dithiane Natural products C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQADWIOXOXRPLN-AZXPZELESA-N 1,3-dithiane Chemical group C1CS[13CH2]SC1 WQADWIOXOXRPLN-AZXPZELESA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical group C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 description 1
- VDMKJSJJXQDICL-ZXVJYWQYSA-N 1,7-dipyridin-3-ylheptan-4-yl (2s)-1-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]piperidine-2-carboxylate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N2[C@@H](CCCC2)C(=O)OC(CCCC=2C=NC=CC=2)CCCC=2C=NC=CC=2)=C1 VDMKJSJJXQDICL-ZXVJYWQYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- UKNVCOILWOLTLJ-UHFFFAOYSA-N 10-(3-aminopropylimino)-6,8-dihydroxy-14-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-14,15-diazatetracyclo[7.6.1.02,7.013,16]hexadeca-1,4,6,8,11,13(16)-hexaen-3-one Chemical compound C1=CC(=NCCCN)C2=C(C3=C(C=CC(=O)C3=C4C2=C1N(N4)CCNCCO)O)O UKNVCOILWOLTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 11-Aminoundecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(O)=O GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindole Chemical compound C1=CC=C2CN=CC2=C1 LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 1v8x590xdp Chemical compound O=C1N(NC(CO)CO)C(=O)C(C2=C3[CH]C=C(O)C=C3NC2=C23)=C1C2=C1C=CC(O)=C[C]1N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000005983 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl group Chemical group 0.000 description 1
- XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N1C=2N=CNC=2C(=O)N=C1NCC1=CC=CC=C1 XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVJUWEFOGFCHKR-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 1-(3,4-dimethylphenyl)cyclopentane-1-carboxylate;hydrochloride Chemical class Cl.C=1C=C(C)C(C)=CC=1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCC1 JVJUWEFOGFCHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLOMBAYFBVCLCE-UHFFFAOYSA-N 2-[1,2,5,11,14-pentakis(carboxymethyl)-1,2,5,8,11,14-hexazacyclohexadec-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)N(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 OLOMBAYFBVCLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGPYTMGBKNNQV-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris(1-carboxyethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N1CCN(C(C)C(O)=O)CCN(C(C)C(O)=O)CCN(C(C)C(O)=O)CC1 JNGPYTMGBKNNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUFAHBUWIVNVNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,2-diphenylbutyl)phenoxy]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YUFAHBUWIVNVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTACSIONMHMRPD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(benzenesulfonamido)ethylsulfanyl]-2,6-difluorophenoxy]acetamide Chemical compound C1=C(F)C(OCC(=O)N)=C(F)C=C1SCCNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GTACSIONMHMRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 2-[4-[2-[[(2r)-1-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl] Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)NC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC=C1 RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 0.000 description 1
- BOIPLTNGIAPDBY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]-1-cyano-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OCCCCCCN=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 BOIPLTNGIAPDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-[carboxymethyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(=O)NC RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAWLNURBQMTKEB-URDPEVQOSA-N 213546-53-3 Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(C)C)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C FAWLNURBQMTKEB-URDPEVQOSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRFGVHNKJYNOV-DOVUUNBWSA-N 3',4'-Anhydrovinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C=C(C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 FFRFGVHNKJYNOV-DOVUUNBWSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XUQZKSCQPMNDEY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]propanoic acid Chemical compound NCCOCCOCCOCCC(O)=O XUQZKSCQPMNDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOUJYUTZZAWCOV-UHFFFAOYSA-N 3-[4,8,11-tris(2-carboxyethyl)-1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1CCCN(CCC(O)=O)CCN(CCC(O)=O)CCCN(CCC(O)=O)CC1 SOUJYUTZZAWCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WELIVEBWRWAGOM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-[2-[2-(3-aminopropanoylamino)ethyldisulfanyl]ethyl]propanamide Chemical compound NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCN WELIVEBWRWAGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASYYOZSDALANRF-UHFFFAOYSA-K 3-bis[(2-methyl-4-oxopyran-3-yl)oxy]gallanyloxy-2-methylpyran-4-one Chemical compound [Ga+3].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-] ASYYOZSDALANRF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTQAFTBKHVLPEV-UHFFFAOYSA-N 3h-naphtho[2,3-e]indazole Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=C4C=NNC4=CC=C3C=C21 BTQAFTBKHVLPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- JFIWEPHGRUDAJN-DYUFWOLASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-4-ethynyl-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@](O)(C#C)[C@@H](CO)O1 JFIWEPHGRUDAJN-DYUFWOLASA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PTVGLOCPAVYPFG-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PTVGLOCPAVYPFG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- PTNFNTOBUDWHNZ-GUBZILKMSA-N Asn-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PTNFNTOBUDWHNZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LJUOLNXOWSWGKF-ACZMJKKPSA-N Asn-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LJUOLNXOWSWGKF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N Asp-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710130081 Aspergillopepsin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- HPCBCOOKHIYNJQ-ZMVULLSLSA-N CC\C(\C1=CC=C(O)C=C1)=C(/C1=CC=C(O)C=C1)\CC.CC1[C@@H]2[C@]([C@H](C1)O)(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CC(=O)CC[C@]12C Chemical compound CC\C(\C1=CC=C(O)C=C1)=C(/C1=CC=C(O)C=C1)\CC.CC1[C@@H]2[C@]([C@H](C1)O)(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CC(=O)CC[C@]12C HPCBCOOKHIYNJQ-ZMVULLSLSA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- DNJVYWXIDISQRD-UHFFFAOYSA-N Cafestol Natural products C1CC2(CC3(CO)O)CC3CCC2C2(C)C1C(C=CO1)=C1CC2 DNJVYWXIDISQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWDXGKUTGQJJHJ-UHFFFAOYSA-N Catenarin Natural products C1=C(O)C=C2C(=O)C3=C(O)C(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O VWDXGKUTGQJJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150887 Cholecystokinin A Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000003706 Complement factor D Human genes 0.000 description 1
- 108090000059 Complement factor D Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102100031007 Cytosolic non-specific dipeptidase Human genes 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960005500 DHA-paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700038672 Edotreotide Proteins 0.000 description 1
- 239000010282 Emodin Substances 0.000 description 1
- RBLJKYCRSCQLRP-UHFFFAOYSA-N Emodin-dianthron Natural products O=C1C2=CC(C)=CC(O)=C2C(=O)C2=C1CC(=O)C=C2O RBLJKYCRSCQLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121889 Endothelin A receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019448 GART Human genes 0.000 description 1
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039558 Galectin-3 Human genes 0.000 description 1
- 229940116501 Gastrin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- NUSWUSKZRCGFEX-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Cys Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NUSWUSKZRCGFEX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116450 Glutathione S transferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- YOOXNSPYGCZLAX-UHFFFAOYSA-N Helminthosporin Natural products C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O YOOXNSPYGCZLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 229940122588 Heparanase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940105958 Histamine H2 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000685914 Homo sapiens Protein transport protein Sec23B Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000743488 Homo sapiens V-set and immunoglobulin domain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 1
- 101710093458 ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- 108010043766 IRX 2 Proteins 0.000 description 1
- IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N Ile-Leu-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 101710200424 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 229940123038 Integrin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEKMKNDURXDJAD-UHFFFAOYSA-N Kahweol Natural products C1CC2(CC3(CO)O)CC3CCC2C2(C)C1C(C=CO1)=C1C=C2 JEKMKNDURXDJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710172072 Kexin Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010058398 Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N N-3,4-tridhydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010803 Netrins Human genes 0.000 description 1
- 108010063605 Netrins Proteins 0.000 description 1
- 102000002111 Neuropilin Human genes 0.000 description 1
- 108050009450 Neuropilin Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102100021079 Ornithine decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 229940121682 Osteoclast inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108010064209 Phosphoribosylglycinamide formyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 241000282335 Procyon Species 0.000 description 1
- WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N Proflavine Chemical compound C1=CC(N)=CC2=NC3=CC(N)=CC=C3C=C21 WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010044159 Proprotein Convertases Proteins 0.000 description 1
- 102000006437 Proprotein Convertases Human genes 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 102100023366 Protein transport protein Sec23B Human genes 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123752 RNA synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- NTGIIKCGBNGQAR-UHFFFAOYSA-N Rheoemodin Natural products C1=C(O)C=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O NTGIIKCGBNGQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 description 1
- 108050006698 Sclerostin Proteins 0.000 description 1
- QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N Ser-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N Ser-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 102100022346 Serine/threonine-protein phosphatase 5 Human genes 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710090322 Truncated surface protein Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038296 V-set and immunoglobulin domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(e)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKXIPXAIFMTQCS-LRDUUELOSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,3r,4r,5s,6s)-3-fluoro-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 3-aminopropanoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)COC(=O)CCN)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1F CKXIPXAIFMTQCS-LRDUUELOSA-N 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229910052767 actinium Inorganic materials 0.000 description 1
- QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N actinium atom Chemical compound [Ac] QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012436 analytical size exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 230000010516 arginylation Effects 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N arglabin Chemical compound C1C[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@@H]2[C@@H]2C(C)=CC[C@]32O[C@]31C UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N arglabin Natural products C1CC2C(=C)C(=O)OC2C2C(C)=CCC32OC31C UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005529 arzoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- CWNBRNSIRVKSDC-UHFFFAOYSA-N azonafide Chemical compound C1=CC=C2C(C(N(CCN(C)C)C3=O)=O)=C4C3=CC=CC4=CC2=C1 CWNBRNSIRVKSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940126587 biotherapeutics Drugs 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- UBJAHGAUPNGZFF-XOVTVWCYSA-N bms-184476 Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC(C)=O)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OCSC)C(=O)C1=CC=CC=C1 UBJAHGAUPNGZFF-XOVTVWCYSA-N 0.000 description 1
- GMJWGJSDPOAZTP-MIDYMNAOSA-N bms-188797 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](OC(C)=O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 GMJWGJSDPOAZTP-MIDYMNAOSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004271 brostallicin Drugs 0.000 description 1
- RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N brostallicin Chemical compound C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- 229960005539 bryostatin 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- GYKLFBYWXZYSOW-UHFFFAOYSA-N butanoyloxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CCCC(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C GYKLFBYWXZYSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229910001942 caesium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- DNJVYWXIDISQRD-JTSSGKSMSA-N cafestol Chemical compound C([C@H]1C[C@]2(C[C@@]1(CO)O)CC1)C[C@H]2[C@@]2(C)[C@H]1C(C=CO1)=C1CC2 DNJVYWXIDISQRD-JTSSGKSMSA-N 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229950007296 cantuzumab mertansine Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- NMMGUHANGUWNBN-OGLOGDKOSA-N cep-751 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1C[C@](OC)(CO)[C@]4(C)O1 NMMGUHANGUWNBN-OGLOGDKOSA-N 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- ROWSTIYZUWEOMM-UHFFFAOYSA-N chembl488755 Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C1=CC=C(O)C=C1N=C2NCCN(C)C ROWSTIYZUWEOMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000633 chiral stationary phase gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002559 chlorotrianisene Drugs 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 1
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 201000002660 colon sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000022789 congenital dyserythropoietic anemia type 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000027332 congenital dyserythropoietic anemia type II Diseases 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N cositecan Chemical compound C1=CC=C2C(CC[Si](C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 108010083340 cryptophycin 52 Proteins 0.000 description 1
- YFGZFQNBPSCWPN-UHFFFAOYSA-N cryptophycin 52 Natural products C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 YFGZFQNBPSCWPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical group C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N dha-paclitaxel Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)C(=O)O[C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000010300 dimethyl dicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950008015 doranidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229950006595 edotreotide Drugs 0.000 description 1
- BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N efaproxiral Chemical compound CC1=CC(C)=CC(NC(=O)CC=2C=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=2)=C1 BNFRJXLZYUTIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000925 efaproxiral Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- RHMXXJGYXNZAPX-UHFFFAOYSA-N emodin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(=O)C3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O RHMXXJGYXNZAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VASFLQKDXBAWEL-UHFFFAOYSA-N emodin Natural products OC1=C(OC2=C(C=CC(=C2C1=O)O)O)C1=CC=C(C=C1)O VASFLQKDXBAWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 229940082150 encore Drugs 0.000 description 1
- 239000003062 endothelin A receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108060002566 ephrin Proteins 0.000 description 1
- 102000012803 ephrin Human genes 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ISJSHQTWOHGCMM-NDEPHWFRSA-N ethyl 4-[(2s)-3-(3-carbamimidoylphenyl)-2-[[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]sulfonylamino]propanoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C(=O)[C@@H](NS(=O)(=O)C=1C(=CC(=CC=1C(C)C)C(C)C)C(C)C)CC1=CC=CC(C(N)=N)=C1 ISJSHQTWOHGCMM-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XXBDOTXPQDVHIP-JTQLQIEISA-N ethyl n-[(2s)-5-amino-2-methyl-3-phenyl-1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-7-yl]carbamate Chemical compound C=1([C@H](C)NC=2C=C(N=C(N)C=2N=1)NC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 XXBDOTXPQDVHIP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229950000484 exisulind Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950011423 forodesine Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950011325 galarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 description 1
- 229950009073 gimatecan Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229950011595 glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical group 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000002372 hematologic agent Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003386 histamine H2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N hydroxyphosphanone Chemical compound OP=O GQZXNSPRSGFJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound OC1=CC(O)=C(C2=O)C3=C1C1C(O)=CC(=O)C(C4=O)=C1C1=C3C3=C2C(O)=CC(C)=C3C2=C1C4=C(O)C=C2C MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150026046 iga gene Proteins 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- IWKXDMQDITUYRK-KUBHLMPHSA-N immucillin H Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)N[C@H]1C1=CNC2=C1N=CNC2=O IWKXDMQDITUYRK-KUBHLMPHSA-N 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- VDJHFHXMUKFKET-WDUFCVPESA-N ingenol mebutate Chemical compound C[C@@H]1C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@@H]2C=C(CO)[C@@H](O)[C@]3(O)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C[C@]31C2=O VDJHFHXMUKFKET-WDUFCVPESA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229950005254 irofulven Drugs 0.000 description 1
- NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N irofulven Chemical compound O=C([C@@]1(O)C)C2=CC(C)=C(CO)C2=C(C)C21CC2 NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEKMKNDURXDJAD-HWUKTEKMSA-N kahweol Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2(C[C@@]1(CO)O)CC1)C[C@H]2[C@@]2(C)[C@H]1C(C=CO1)=C1C=C2 JEKMKNDURXDJAD-HWUKTEKMSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KXJTWOGIBOWZDJ-LELJLAJGSA-N l-blp25 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 KXJTWOGIBOWZDJ-LELJLAJGSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229950010610 lutetium chloride Drugs 0.000 description 1
- AEDROEGYZIARPU-UHFFFAOYSA-K lutetium(iii) chloride Chemical compound Cl[Lu](Cl)Cl AEDROEGYZIARPU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940123729 mTOR kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091005446 macrophage receptors Proteins 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000031852 maintenance of location in cell Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229940115256 melanoma vaccine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011129 minodronic acid Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229950011535 mivobulin Drugs 0.000 description 1
- 239000002062 molecular scaffold Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N motexafin gadolinium Chemical compound [Gd].CC(O)=O.CC(O)=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQKYZYFTAEWBF-UHFFFAOYSA-L motexafin lutetium hydrate Chemical compound O.[Lu+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 WIQKYZYFTAEWBF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006257 n-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017128 negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N nolatrexed Chemical compound CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000891 nolatrexed Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N omacetaxine mepesuccinate Chemical compound C1=C2CCN3CCC[C@]43C=C(OC)[C@@H](OC(=O)[C@@](O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)[C@H]4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 108700027936 paclitaxel poliglumex Proteins 0.000 description 1
- 108010013121 palladium-bacteriopheophorbide Proteins 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 235000005693 perillyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PKUBGLYEOAJPEG-UHFFFAOYSA-N physcion Natural products C1=C(C)C=C2C(=O)C3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O PKUBGLYEOAJPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000003537 radioprotector Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108010061338 ranpirnase Proteins 0.000 description 1
- 229950007649 ranpirnase Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- VEMKTZHHVJILDY-UHFFFAOYSA-N resmethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(C)C)C1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- LVLLALCJVJNGQQ-ZCPUWASBSA-N seocalcitol Chemical compound C1(/[C@H]2CC[C@@H]([C@@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/C=C/C(O)(CC)CC)=C/C=C1/C[C@H](O)C[C@@H](O)C1=C LVLLALCJVJNGQQ-ZCPUWASBSA-N 0.000 description 1
- 229950009921 seocalcitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 108010047846 soblidotin Proteins 0.000 description 1
- DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N soblidotin Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N sulindac sulfone Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N tacedinaline Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011110 tacedinaline Drugs 0.000 description 1
- 108010009573 talabostat Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N tandutinib Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(OC(C)C)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 108010029464 tasidotin Proteins 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 125000006169 tetracyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GFFXZLZWLOBBLO-ASKVSEFXSA-N tezacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=C/F)/[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GFFXZLZWLOBBLO-ASKVSEFXSA-N 0.000 description 1
- 229950006410 tezacitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229950007441 tocladesine Drugs 0.000 description 1
- ZHAKYGFJVGCOAE-UHFFFAOYSA-N topixantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CN=CC=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCN(C)C ZHAKYGFJVGCOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960005526 triapine Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 108010069784 vitespin Proteins 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N xyotax Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUHVPYXSITYDI-HEUWMMRCSA-N 0.000 description 1
- 229950003684 zibotentan Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- ZPFVQKPWGDRLHL-ZLYBXYBFSA-N zosuquidar trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C([C@H](COC=1C2=CC=CN=C2C=CC=1)O)N(CC1)CCN1C1C2=CC=CC=C2[C@H]2C(F)(F)[C@H]2C2=CC=CC=C12 ZPFVQKPWGDRLHL-ZLYBXYBFSA-N 0.000 description 1
Description
Родственные заявкиRelated applications
В изобретении испрашивается приоритет и преимущество на основании предварительной заявки на патент США № 62/502,260, озаглавленной Усиление фармакокинетики бифункциональных хелатов и их применения (pharmacokinetic enhancements of bifunctional chelates и uses thereof) и поданной 5 мая 2017The invention claims priority and benefit from U.S. Provisional Patent Application No. 62/502,260, entitled Pharmacokinetic enhancements of bifunctional chelates and uses thereof, filed May 5, 2017
г., полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки для всех целей.g., the entire contents of which are incorporated herein by reference for all purposes.
Уровень техникиState of the art
Радиоактивно-меченные нацеливающие фрагменты, или радиоконъюгаты, как правило, получают с применением бифункционального хелатирующего агента для присоединения радиоактивной метки к биологической молекуле с поддержанием при этом целевой аффинности. Бифункциональные хелаты могут содержать в своей структуре хелат, линкер и сшивающую группу или нацеливающий фрагмент. Модифицируя линкерный участок бифункционального хелата, можно обеспечить преимущества в отношении фармакокинетики, которые могут усилить выведение радиоактивных элементов.Radiolabeled targeting moieties, or radioconjugates, are typically prepared using a bifunctional chelating agent to attach a radiolabel to a biological molecule while maintaining target affinity. Bifunctional chelates may contain in their structure a chelate, a linker and a cross-linking group or targeting moiety. By modifying the linker region of the bifunctional chelate, it is possible to provide pharmacokinetic advantages that can enhance the removal of radioactive elements.
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
Настоящее изобретение относится к линкерам, которые усиливают выведение хелатирующего фрагмента, или его комплекса с металлом, при конъюгации с терапевтическим фрагментом, нацеливающим фрагментом или сшивающей группой.The present invention relates to linkers that enhance the clearance of a chelating moiety, or its metal complex, when conjugated to a therapeutic moiety, targeting moiety, or cross-linking group.
Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру:Accordingly, in a first aspect, the present invention relates to a compound having the structure:
A-L1-(L2)n-B,AL 1 -(L 2 )nB,
Формула I где A представляет собой хелатирующий фрагмент или его комплекс с металлом;Formula I where A represents a chelating moiety or its complex with a metal;
где указанный хелатирующий фрагмент выбран из группы, состоящей из DOTA (1,4,7,10тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты), DOTMA (1R,4R,7R,10R)-α,α',α,α'-тетраметил1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты, DOTAM (1,4,7,10тетракис(карбамоилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан), DOTPA (1,4,7,10-тетраазациклододекан1,4,7,10-тетрапропионовой кислоты), DO3AM-уксусной кислоты (2-(4,7,10-трис(2-амино-2-оксоэтил)1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)уксусной кислоты), DOTA-GA ангидрид (2,2',2-(10-(2,6диоксотетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты, DOTP (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метиленфосфоновой кислоты)), DOTA-4AMP (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетракис(ацетамидометиленфосфоновой кислоты), NOTA (1,4,7триазациклононан-1,4,7-триуксусной кислоты), и HP-DO3A (гидроксипропилтетраазациклододекантриуксусной кислоты), где металл указанного комплекса с металлом представляет собой радионуклид, выбранный из группы, состоящей из 47Sc, 55Co, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 82Rb, 86Y, 87Y, 89Zr, 90Y, 97Ru, 99Tc, 99mTc, 105Rh, 109Pd, 1nIn, 117mSn, 149Pm, 149Tb, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 198Au, 199Au, 201Tl, 203Pb, 211At, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 225Ac, 227Th, и 229Th,wherein said chelating moiety is selected from the group consisting of DOTA (1,4,7,10tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), DOTMA (1R,4R,7R,10R)-α,α',α, α'-tetramethyl1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid, DOTAM (1,4,7,10tetrakis(carbamoylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane), DOTPA ( 1,4,7,10-tetraazacyclododecane1,4,7,10-tetrapropionic acid), DO3AM-acetic acid (2-(4,7,10-tris(2-amino-2-oxoethyl)1,4,7, 10-tetraazacyclododecan-1-yl)acetic acid), DOTA-GA anhydride (2,2',2-(10-(2,6dioxotetrahydro-2H-pyran-3-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane -1,4,7-triyl)triacetic acid, DOTP (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetra(methylenephosphonic acid)), DOTA-4AMP (1,4,7,10 -tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrakis(acetamidomethylenephosphonic acid), NOTA (1,4,7triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid), and HP-DO3A (hydroxypropyltetraazacyclododecanetriacetic acid), where the metal of the specified complex with the metal is a radionuclide selected from the group consisting of 47 Sc, 55 Co, 60 Cu, 61 Cu, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 66 Ga, 67 Ga, 68 Ga, 82 Rb, 86 Y, 87 Y, 89 Zr, 90 Y, 97 Ru, 99 Tc, 99m Tc, 105 Rh, 109 Pd, 1n In, 117m Sn, 149 Pm, 149 Tb, 153 Sm, 166 Ho, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 198 Au, 199 Au, 201 Tl, 203 Pb, 211 At, 212 Pb, 212 Bi, 213 Bi, 223 Ra, 225 Ac, 227 Th, and 229 Th,
L1 представляет собой C1-C6-алкил или C1-C6-гетероалкил;L 1 represents C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -heteroalkyl;
В представляет собой антитело IgG человека или гуманизированное антитело IgG или его антигенсвязывающий фрагмент, или их фармацевтически приемлемую соль;B is a human IgG antibody or a humanized IgG antibody or an antigen binding fragment thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
n равен 1;n is 1;
каждый L2 независимо имеет структуру:each L 2 independently has the structure:
(-X1-L3-Z1-),(-X 1 -L 3 - Z 1-),
Формула II где X1 представляет собой C=O(NR1), в котором R1 представляет собой H или C1-C6-алкил или C1C6-гетероалкил; L3 представляет собой C1-C50-алкил или C1-C50-гетероалкил; Z1 представляет собой C=O, C=S, OC=O или NR1C=O в котором R1 представляет собой водород или C1-C6-алкил или C1-C6гетероалкил;Formula II where X 1 represents C=O(NR1), in which R1 represents H or C1-C6 alkyl or C1C6 heteroalkyl; L 3 represents C1-C 50 -alkyl or C 1 -C 50 -heteroalkyl; Z 1 represents C=O, C=S, OC=O or NR1C=O in which R 1 represents hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl or C1-C6 heteroalkyl;
где в каждом случаеwhere in each case
C1-C6-алкил не замещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1.6алкокси, амино, галогена, гидрокси, нитро, C2.6αлкенила, C6.10арила, C5-C20полиэтиленгликоля и -CO2RA, где RA выбран из группы, состоящей из водорода, C1.6алкила, C2.6алкенила и C5-C20-полиэтиленгликоля,C 1 -C 6 -alkyl is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of C 1 . 6 alkoxy, amino, halogen, hydroxy, nitro, C 2 . 6 αlkenyl, C 6 . 10 aryl, C 5 -C 20 polyethylene glycol and -CO 2 R A , where R A is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 . 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl and C 5 -C 20 -polyethylene glycol,
C1-C6-гетероалкил не замещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1.6αлкокси, амино, галогена, гидрокси, нитро, C1.6aлкила, C2.6алкенила, C6_ 10арила, C5-C20-полиэтиленгликоля и -CO2RA, где RA выбран из группы, состоящей из водорода, C1. 6алкила, C2.6αлкенила и C5-C20-полиэтиленгликоля,C 1 -C 6 -heteroalkyl is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of C 1 . 6 αlkoxy, amino, halogen, hydroxy, nitro, C 1 . 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 6 _ 10 aryl, C 5 -C 20 -polyethylene glycol and -CO 2 RA , where RA is selected from the group consisting of hydrogen, C1. 6 alkyl, C 2 . 6 α-alkenyl and C 5 -C 20 -polyethylene glycol,
C6-C10-арил не замещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1.6алкокси, амино, галогена, гидрокси, нитро, C1.6алкила, C2.6αлкенила, C6.10арила, C5-C20-полиэтиленгликоля и -CO2RA, где RA выбран из группы, состоящей из водорода, C1.6алкила, C2- 1 045232 6алкенила и C5-C20-полиэтиленгликоля, иC 6 -C 10 -aryl is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of C 1 . 6 alkoxy, amino, halogen, hydroxy, nitro, C 1 . 6 alkyl, C 2 . 6 αlkenyl, C 6 . 10 aryl, C 5 -C 20 -polyethylene glycol and -CO 2 R A , where R A is selected from the group consisting of hydrogen, C 1 . 6 alkyl, C2- 1 045232 6 alkenyl and C 5 -C 20 polyethylene glycol, and
C1-C12-гетероарил не замещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1_6алкокси, амино, галогена, гидрокси, нитро, C1.6алкила, C2.6алкенила, C6- 10арила, C5-C20-полиэтиленгликоля и -CO2RA, где RA выбран из группы, состоящей из водорода, Cp 6алкила, C2.6алкенила и C5-C20-полиэтиленгликоля, где в каждом случае гетероалкил представляет собой алкильную группу, в которой один или более из составляющих ее атомов углерода каждый заменен азотом, кислородом или серой, гетероарил представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серыC 1 -C 12 -heteroaryl is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of C 1 - 6 alkoxy, amino, halogen, hydroxy, nitro, C 1 . 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 6-10 aryl, C 5 -C 20 -polyethylene glycol and -CO2RA, where R A is selected from the group consisting of hydrogen, Cp 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl and C 5 -C 20 -polyethylene glycol, where in each case heteroalkyl represents an alkyl group in which one or more of its constituent carbon atoms is each replaced by nitrogen, oxygen or sulfur, heteroaryl represents 5-, 6- or 7- ring member containing one, two, three or four heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur
Среднему специалисту в данной области техники будет понятно, что применение хелатирующих фрагментов при осуществлении настоящего изобретения на практике не ограничено конкретными конструкциями, раскрытыми в настоящем описании, а напротив, может включать применение любых известных хелатирующих фрагментов.One of ordinary skill in the art will appreciate that the use of chelating moieties in the practice of the present invention is not limited to the specific constructs disclosed herein, but rather may include the use of any known chelating moieties.
В некоторых вариантах реализации хелатирующий фрагмент имеет структуру:In some embodiments, the chelating moiety has the structure:
где Y1 представляет собой -CH2OCH2(L2)n-B, и Y2 представляет собой -CH2CO2H; или где Y1 представляет собой H, Y2 представляет собой L1-(L2)n-B.where Y 1 represents -CH2OCH2(L 2 )nB, and Y 2 represents -CH2CO2H; or where Y 1 represents H, Y 2 represents L 1 -(L2) n -B.
В некоторых вариантах реализации L1 имеет структуру:In some implementations, L 1 has the structure:
R'R'
Формула III где R2 представляет собой водород или -CO2H.Formula III where R 2 represents hydrogen or -CO 2 H.
В некоторых вариантах реализации антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент специфично связывается с рецептором инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1R).In some embodiments, the antibody, or antigen-binding fragment thereof, specifically binds to the insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R).
В некоторых вариантах реализации Y1 представляет собой H.In some embodiments, Y 1 is H.
В некоторых вариантах реализации X1 представляет собой C=O(NR1) и R1 представляет собой H.In some embodiments, X 1 is C=O(NR 1 ) and R 1 is H.
В некоторых вариантах реализации L2 имеет значение n, равное 1.In some embodiments, L 2 has a value of n equal to 1.
В некоторых вариантах реализации соединение выбрано из группы, состоящей из:In some embodiments, the connection is selected from the group consisting of:
В некоторых вариантах реализации радионуклид представляет собой В некоторых вариантах реализации радионуклид представляет собой В некоторых вариантах реализации радионуклид представляет собойIn some embodiments, the radionuclide is In some embodiments, the radionuclide is In some embodiments, the radionuclide is
111In.111In.
68Ga. 86γ 68 Ga. 86γ
В некоторых вариантах реализации металл представляет собой бета-излучающий радионуклид.In some embodiments, the metal is a beta-emitting radionuclide.
В некоторых вариантах реализации радионуклид представляет собой 67Cu, 177Lu, или 90Y.In some embodiments, the radionuclide is 67 Cu, 177 Lu, or 90 Y.
В некоторых вариантах реализации металл представляет собой альфа-излучающий радионуклид.In some embodiments, the metal is an alpha-emitting radionuclide.
В некоторых вариантах реализации радионуклид представляет собой 225Ac, 212Pb, 227Th.In some embodiments, the radionuclide is 225 Ac, 212 Pb, 227 Th.
В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая любое из вышеуказанных соединений и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.In another aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition containing any of the above compounds and a pharmaceutically acceptable excipient.
- 2 045232- 2 045232
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ планирования радиационного лечения и/или способ самого радиационного лечения, где указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, любого из вышеуказанных соединений или фармацевтических композиций.In another aspect of the present invention, there is provided a method for planning radiation treatment and/or a method for radiation treatment itself, wherein said method comprises administering to a subject in need thereof any of the foregoing compounds or pharmaceutical compositions.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ определения и/или лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, первой дозы любого из вышеуказанных соединений или фармацевтических композиций в количестве, эффективном для планирования радиационного лечения, а затем введение последующих доз любого из вышеуказанных соединений или фармацевтических композиций в терапевтически эффективном количестве.In another aspect of the present invention, there is provided a method of detecting and/or treating cancer, comprising administering to a subject in need thereof a first dose of any of the foregoing compounds or pharmaceutical compositions in an amount effective for planning radiation treatment, and then administering subsequent doses of any of the foregoing compounds or pharmaceutical compositions. pharmaceutical compositions in a therapeutically effective amount.
В некоторых вариантах реализации соединение или композиция, вводимые в первой дозе, и соединение или композиция, вводимые во второй дозе, одни и те же.In some embodiments, the compound or composition administered in the first dose and the compound or composition administered in the second dose are the same.
В некоторых вариантах реализации соединение или композиция, вводимые в первой дозе, и соединение или композиция, вводимые во второй дозе, различны.In some embodiments, the compound or composition administered in the first dose and the compound or composition administered in the second dose are different.
В некоторых вариантах реализации указанный рак представляет собой солидную опухоль или гематологический (жидкостный) рак.In some embodiments, said cancer is a solid tumor or hematologic (liquid) cancer.
В некоторых вариантах реализации солидная опухоль представляет собой рак груди, немелкоклеточный рака легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, рак предстательной железы, колоректальный рак, саркому, адренокортикальную карциному, нейроэндокринный рак, саркому Юинга, множественную миелому или острый миелоидный лейкоз.In some embodiments, the solid tumor is breast cancer, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, pancreatic cancer, head and neck cancer, prostate cancer, colorectal cancer, sarcoma, adrenocortical carcinoma, neuroendocrine cancer, Ewing's sarcoma, multiple myeloma, or acute myeloid leukemia.
В некоторых вариантах реализации вышеуказанные способы дополнительно включают введение антипролиферативного агента, радиосенсибилизатора, или иммунорегулирующего, или иммуномодулирующего агента.In some embodiments, the above methods further comprise administering an antiproliferative agent, a radiosensitizer, or an immunoregulatory or immunomodulatory agent.
В некоторых вариантах реализации любое из вышеуказанных соединений или его композиции и антипролиферативный агент или радиосенсибилизатор вводят в течение 28 дней (например, в течение 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 дня) одно после другого.In some embodiments, any of the above compounds or compositions thereof and the antiproliferative agent or radiosensitizer are administered within 28 days (eg, within 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, or 1 day) of each other.
В некоторых вариантах реализации любое из вышеописанных соединений или его композиции и иммунорегулирующий или иммуномодулирующий агент вводят в течение 90 дней (например, в течение 80, 70, 60, 50, 4о, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2 или 1 дня) после предыдущего.In some embodiments, any of the above-described compounds or compositions thereof and the immunoregulatory or immunomodulatory agent are administered for 90 days (e.g., for 80, 70, 60, 50, 4o, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2, or 1 day) after the previous one.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения радиоконъюгата (например, любого из радиоконъюгатов, описанных в настоящем документе). Способ включает стадии (a) конъюгирования бифункционального хелата с биологической молекулой, (b) очистку конъюгата, полученного на стадии (a), и (c) хелатирование одного или более радионуклидов (например, одного или более радионуклидов Ac-225) с очищенным конъюгатом со стадии (b) при температуре менее 35°C (например, 20-25°C) с получением радиоконъюгата (например, радиоконъюгата актиния).In another aspect of the present invention, a method for producing a radioconjugate (eg, any of the radioconjugates described herein) is provided. The method includes the steps of (a) conjugating a bifunctional chelate with a biological molecule, (b) purifying the conjugate obtained in step (a), and (c) chelating one or more radionuclides (for example, one or more Ac-225 radionuclides) with the purified conjugate with step (b) at a temperature less than 35°C (eg, 20-25°C) to obtain a radioconjugate (eg, an actinium radioconjugate).
В некоторых вариантах реализации радиоконъюгат представляет собой радиоиммуноконъюгат (например, любой из радиоиммуноконъюгатов, описанных в настоящем документе).In some embodiments, the radioconjugate is a radioimmunoconjugate (eg, any of the radioimmunoconjugates described herein).
В некоторых вариантах реализации pH реакционной смеси на стадии конъюгации (a) составляет менее 6,4 (например, 6,3, 6,2, 6,1, 6,0, 5,9, или 5,8, или менее).In some embodiments, the pH of the reaction mixture in conjugation step (a) is less than 6.4 (eg, 6.3, 6.2, 6.1, 6.0, 5.9, or 5.8 or less).
В некоторых вариантах реализации pH реакционной смеси на стадии конъюгации (c) составляет менее 5,5 (например, 5,4, 5,3, 5,2, 5,1 или 5,0 или менее) или более 7,0 (например, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5 или более).In some embodiments, the pH of the reaction mixture in conjugation step (c) is less than 5.5 (e.g., 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, or 5.0 or less) or greater than 7.0 (e.g. , 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5 or more).
В некоторых вариантах реализации температура реакционной смеси на студии конъюгации (c) составляет 20-34°C (например, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 или 34°C).In some embodiments, the temperature of the reaction mixture in the conjugation studio (c) is 20-34°C (e.g., 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, or 34° C).
Химические термины.Chemical terms.
Термин ацил в контексте настоящего описания означает водород или алкильную группу (например, галогеналкильной группе), определенную в настоящем описании, которые присоединяются к группе основной молекулы через карбонильную группу, как определено в настоящем описании. Примерами являются формил (то есть карбоксиальдегидная группа), ацетил, трифторацетил, пропионил, бутаноил и тому подобное. Примеры незамещенных ацильных групп включают от 1 до 7, от 1 до 11 или от 1 до 21 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации алкильная группа дополнительно замещена 1,2,3 или 4 заместителями, описанными в настоящем документе.The term acyl as used herein means hydrogen or an alkyl group (eg, a haloalkyl group) as defined herein, which is attached to a group of the parent molecule via a carbonyl group as defined herein. Examples are formyl (ie, carboxyaldehyde group), acetyl, trifluoroacetyl, propionyl, butanoyl and the like. Examples of unsubstituted acyl groups include 1 to 7, 1 to 11, or 1 to 21 carbon atoms. In some embodiments, the alkyl group is further substituted with 1,2,3, or 4 substituents as described herein.
Термин алкил в контексте настоящего описания включает насыщенные группы, как с неразветвленной, так и с разветвленной цепью, содержащие от 1 до 20 атомов углерода (например, от 1 до 10 или от 1 до 6), если не указано иное. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н- и изопропил, н-, втор-, изо- и трет-бутил, неопентил и тому подобное, и может необязательно иметь место замещение одним, двумя, тремя или, в случае алкильных групп с двумя атомами углерода или более, четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) C1.6αлкокси; (2) C1.6алкилсульфинила; (3) амино, как определено в настоящем описании (например, незамещенного амино (т.е., -NH2) или замещенного амино (т.е., -N(Rn1)2, где значения RN1 приведены в определении термина амино); (4) C610арил-C1.6αлкокси; (5) азидо; (6) галогена; (7) (C2.9гетероциклил)окси; (8) гидрокси, необязательно замещенного O-защитной группой; (9) нитро; (10) оксо (например, карбоксиальдегида или ацила); (11) C17спироциклила; (12) тиоалкокси; (13) тиола; (14) -CO2RA, необязательно замещенного O-защитной группой, и при этом Ra выбран из группы, состоящей из (a) C1.20алкила (например, C1.6алкила), (b) C2- The term alkyl as used herein includes saturated groups, both straight and branched chain, containing from 1 to 20 carbon atoms (eg, 1 to 10 or 1 to 6), unless otherwise noted. Examples of alkyl groups are methyl, ethyl, n- and isopropyl, n-, sec-, iso- and tert-butyl, neopentyl and the like, and may optionally involve one, two, three or, in the case of alkyl groups with two carbon atoms or more, four substituents independently selected from the group consisting of: (1) C 1 . 6 αlkoxy; (2) C 1 . 6 alkylsulfinyl; (3) amino, as defined herein (e.g., unsubstituted amino (i.e., -NH 2 ) or substituted amino (i.e., -N(R n1 )2, where the meanings of R N1 are given in the definition of the term amino); (4) C610aryl-C1.6αalkoxy; (5) azido; (6) halogen; (7) (C2.9 heterocyclyl ) oxy ; (8) hydroxy, optionally substituted with an O-protecting group; (9 ) nitro; (10) oxo (for example, carboxyaldehyde or acyl); (11) C1 7 spirocyclyl; (12) thioalkoxy; (13) thiol; (14) -CO2RA, optionally substituted with an O-protecting group, and R a selected from the group consisting of (a) C1.20 alkyl (e.g. C1.6 alkyl), ( b ) C2-
- 3 045232 20алкенила (например, С2-балкенила), (c) Сб—1оарила, (d) водорода, (e) Cl.бαлк-Cб.lOαрилα, (f) амино-С1— 20алкила, (g) полиэтиленгликоля формулы -(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR', где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, например от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и R' представляет собой H или C1-20алкил и (h) аминополиэтиленгликоль формулы NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6, или от 1 до 10), и каждый RN1 независимо представляет собой водород или представляет собой необязательно замещенный C1-6алкил; (15) -C(O)NRBRC, где каждый из RB и RC независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C1-6αлкила, (c) C6-10арила и (d) C1.6алк-C6. 10арила; (16) -SO2RD, где RD выбран из группы, состоящей из (a) C1-6алкила, (b) C6-10арила, (c) C1.6алк-C6. 10арила и (d) гидрокси; (17) -SO2NRERF, где каждый из RE и RF независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C1-6αлкила, (c) C6-10арила и (d) C1-6алк-C6-10арила; (18) -C(O)RG, где RG выбран из группы, состоящей из (a) C1-20αлкила (например, C1-6алкила), (b) C2-20алкенила (например, C2-6αлкенила), (c) C6-10арила, (d) водорода, (e) C1-6алк-C6-10арила, (f) амино-C1-20алкила, (g) полиэтиленгликоля формулы -(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR', где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6, или от 1 до 10), и R' представляет собой H или C1-20алкил и (h) аминополиэтиленгликоль формулы -NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и каждый RN1 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6алкил; (19) -NRHC(O)RI, где RH выбран из группы, состоящей из (a1) водорода и (b1) C1-6αлкила, и RI выбран из группы, состоящей из (a2) C1-20αлкила (например, C1-6алкила), (b2) C2-20αлкенила (например, C2-6алкенила), (c2) C6-10арила, (d2) водорода, (e2) C1-6αлк-C6-10арила, (f2) амино-C1-20алкила, (g2) полиэтиленгликоля (CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR', где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и R' представляет собой H или C1-20αлкил и (h2) аминополиэтиленгликоль формулы -NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и каждый RN1 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6алкил; (20) -NRJC(O)ORK, где RJ выбран из группы, состоящей из (a1) водорода и (b1) C1-6алкила, и RK выбран из группы, состоящей из (a2) C120алкила (например, C1-6αлкила), (b2) C2-20алкенила (например, C2-6αлкенила), (c2) C6-10арила, (d2) водорода, (e2) C1.6алк-C6.10арила, (f2) амино-C1.20алкила, (g2) полиэтиленгликоля формулы (CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR', где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6, или от 1 до 10), и R' представляет собой H или C1.20алкил и (h2) аминополиэтиленгликоль формулы -NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6, или от 1 до 10), и каждый RN1 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C1.6αлкил; и (21) амидина. В некоторых вариантах реализации каждая из указанных групп может быть дополнительно замещена, как описано в настоящем документе. Например, алкиленовая группа C1-алкарила может быть дополнительно замещена оксогруппой с получением соответствующего арилоильного заместителя.- 3 045232 20 alkenyl (for example, C 2- balkenyl), (c) Sb-1oaryl, (d) hydrogen, (e) Cl. b αlk-C b .l O αrylα, (f) amino-C1— 20 alkyl, (g) polyethylene glycol of the formula -(CH 2 ) s2 (OCH 2 CH 2 ) s1 (CH 2 ) s3 OR', where s1 is an integer from 1 to 10 (for example, from 1 to 6 or from 1 to 4), each of s2 and s3 independently represents an integer from 0 to 10 (for example, from 0 to 4, for example, from 0 to 6, from 1 to 4, 1 to 6 or 1 to 10), and R' is H or C 1-20 alkyl and (h) aminopolyethylene glycol of the formula NR N1 (CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NR N1 , where s1 represents an integer from 1 to 10 (for example, from 1 to 6 or from 1 to 4), each of s2 and s3 independently represents an integer from 0 to 10 (for example, from 0 to 4, from 0 to 6, from 1 to 4, 1 to 6, or 1 to 10), and each R N1 independently represents hydrogen or represents an optionally substituted C1-6alkyl; (15) -C(O)NR B R C wherein each of R B and R C is independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) C1-6αalkyl, (c) C6-10aryl, and (d) C1.6alc-C6. 10arila; (16) -SO2RD, where RD is selected from the group consisting of (a) C1-6alkyl, (b) C6-10aryl, (c) C1.6alk-C6. 10aryl and (d) hydroxy; (17) -SO2NR E R F wherein each of R E and R F is independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) C1-6αalkyl, (c) C6-10 aryl, and (d) C1 -6 alk-C 6-10 aryl; (18) -C(O)R G wherein R G is selected from the group consisting of (a) C1-20αalkyl (e.g. C1-6alkyl), (b) C2-20alkenyl (e.g. C2-6alkenyl), (c ) C6-10aryl, (d) hydrogen, (e) C1-6alk-C6-10aryl, (f) amino-C1-20alkyl, (g) polyethylene glycol of the formula -(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR', where s1 is an integer from 1 to 10 (for example, 1 to 6 or 1 to 4), each of s2 and s3 is independently an integer from 0 to 10 (for example, 0 to 4, 0 to 6 , from 1 to 4, from 1 to 6, or from 1 to 10), and R' represents H or C1-20alkyl and (h) aminopolyethylene glycol of the formula -NR N1 (CH2) s2 (CH 2 CH 2 O) s1 ( CH 2 ) s3 NR N1 where s1 is an integer from 1 to 10 (for example, 1 to 6 or 1 to 4), each of s2 and s3 independently represents an integer from 0 to 10 (for example, 0 to 4, 0 to 6, 1 to 4, 1 to 6, or 1 to 10), and each R N1 independently represents hydrogen or optionally substituted C1-6alkyl; (19) -NR H C(O)R I , where R H is selected from the group consisting of (a1) hydrogen and (b1) C1-6αalkyl, and RI is selected from the group consisting of (a2) C1-20αalkyl (for example, C 1-6 alkyl), (b2) C 2-20 αlkenyl (for example, C 2-6 alkenyl), (c2) C 6-10 aryl, (d2) hydrogen, (e2) C 1-6 αlk -C 6-10 aryl, (f2) amino-C 1-20 alkyl, (g2) polyethylene glycol (CH 2 ) s2 (OCH 2 CH 2 ) s1 (CH 2 ) s3 OR', where s1 is an integer from 1 to 10 (for example, 1 to 6 or 1 to 4), each of s2 and s3 independently represents an integer from 0 to 10 (for example, 0 to 4, 0 to 6, 1 to 4, 1 to 6 or from 1 to 10), and R' is H or C 1-20 αlkyl and (h2) aminopolyethylene glycol of the formula -NR N1 (CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NR N1 where s1 is an integer 1 to 10 (for example, 1 to 6 or 1 to 4), each of s2 and s3 independently represents an integer from 0 to 10 (for example, 0 to 4, 0 to 6, 1 to 4, from 1 to 6 or from 1 to 10), and each R N1 independently represents hydrogen or optionally substituted C1-6alkyl; (20) -NR J C(O)OR K , where R J is selected from the group consisting of (a1) hydrogen and (b1) C1-6 alkyl, and R K is selected from the group consisting of (a2) C120 alkyl (for example, C 1-6 αlkyl), (b2) C 2-20 alkenyl (for example, C 2-6 αlkenyl), (c2) C 6-10 aryl, (d2) hydrogen, (e2) C 1 . 6 alk-C 6 . 10 aryl, (f2) amino-C 1 . 20 alkyl, (g2) polyethylene glycol of the formula (CH 2 ) s2 (OCH 2 CH 2 ) s1 (CH 2 ) s3 OR', where s1 is an integer from 1 to 10 (for example, from 1 to 6 or from 1 to 4 ), each of s2 and s3 independently represents an integer from 0 to 10 (for example, 0 to 4, 0 to 6, 1 to 4, 1 to 6, or 1 to 10), and R' represents is H or C 1 . 20 alkyl and (h2) aminopolyethylene glycol of the formula -NR N1 (CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NR N1 , where s1 is an integer from 1 to 10 (for example, from 1 to 6 or from 1 to 4), each of s2 and s3 is independently an integer from 0 to 10 (for example, 0 to 4, 0 to 6, 1 to 4, 1 to 6, or 1 to 10), and each R N1 is independently hydrogen or optionally substituted C1. 6 αlkyl; and (21) amidine. In some embodiments, each of these groups may be further substituted as described herein. For example, the alkylene group of a C 1 -alkaryl group can be further substituted with an oxo group to produce the corresponding aryloyl substituent.
Термин алкилен и приставка алк- в контексте настоящего описания представляет собой насыщенную двухвалентную углеводородную группу, полученную из насыщенного углеводорода с неразветвленной или разветвленной цепью путем удаления двух атомов водорода, примерами которой являются метилен, этилен, изопропилен и тому подобное. Термин Cx-yαлкилеи и приставка Cx-yaлк- означает алкиленовую группу, содержащую от x до y углеродов. Иллюстративными значениями х являются 1, 2, 3, 4, 5 и 6, а иллюстративными значениями у являются 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18 или 20 (например, C1-6, C2-12, C2-20, C2.6, C2-10 или C2.20алкилен). В некоторых вариантах реализации алкилен может быть дополнительно замещен 1,2,3, или 4 замещающими группами, определенными в настоящем описании для алкильной группы.The term alkylene and the prefix alk- as used herein is a saturated divalent hydrocarbon group derived from a straight or branched chain saturated hydrocarbon by the removal of two hydrogen atoms, examples of which are methylene, ethylene, isopropylene and the like. The term C x - y alkyl and the prefix C x - y alk- means an alkylene group containing x to y carbons. Exemplary x values are 1, 2, 3, 4, 5, and 6, and exemplary y values are 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, or 20 (for example , C 1-6 , C 2 - 12 , C 2 - 20 , C 2 - 6 , C 2 - 10 or C 2 - 20 alkylene). In some embodiments, the alkylene may be further substituted with 1,2,3, or 4 substituent groups as defined herein for an alkyl group.
Термин алкенил в контексте настоящего описания представляет собой моновалентную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую, если не указано иное, от 2 до 20 атомов углерода (например, от 2 до 6 или от 2 до 10 атомов углерода), и имеющую одну или более двойных связей углерод-углерод. Примерами являются этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и тому подобное. Алкенилы включают цис- и транс-изомеры. Алкенильные группы могут быть необязательно замещены 1,2,3 или 4 замещающими группами, которые независимо выбраны из амино, арила, циклоалкила или гетероциклила (например, гетероарила), как определено в настоящем описании, или любой из иллюстративных алкильных замещающих групп, описанные в настоящем докуThe term alkenyl as used herein is a straight or branched chain monovalent group containing, unless otherwise indicated, 2 to 20 carbon atoms (e.g., 2 to 6 or 2 to 10 carbon atoms), and having one or more carbon-carbon double bonds. Examples are ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl and the like. Alkenyls include cis and trans isomers. Alkenyl groups may be optionally substituted with 1,2,3, or 4 substituents that are independently selected from amino, aryl, cycloalkyl, or heterocyclyl (e.g., heteroaryl) as defined herein, or any of the exemplary alkyl substituents described herein document
- 4 045232 менте.- 4 045232 mente.
Термин алкинил, в контексте настоящего описания представляет собой моновалентную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 20 атомов углерода (например, от 2 до 4, от 2 до 6 или от 2 до 10 атомов углерода), и имеющую тройную связь углерод-углерод. Примерами являются этинил, 1-пропинил и тому подобное. Алкинильные группы могут быть необязательно замещены 1, 2, 3, или 4 замещающими группами, которые независимо выбраны из арила, циклоалкила или гетероциклила (например, гетероарила), определенных в настоящем описании, или любой из иллюстративных алкильных замещающих групп, описанных в настоящем документе.The term alkynyl, as used herein, is a straight- or branched-chain monovalent group containing 2 to 20 carbon atoms (e.g., 2 to 4, 2 to 6, or 2 to 10 carbon atoms) and having a carbon triple bond -carbon. Examples are ethynyl, 1-propynyl and the like. Alkynyl groups may be optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituent groups that are independently selected from aryl, cycloalkyl, or heterocyclyl (eg, heteroaryl) as defined herein, or any of the exemplary alkyl substituent groups described herein.
Термин амино в контексте настоящего описания представляет собой -N(Rn1)2, где каждый RN1 независимо представляет собой H, OH, NO2, N(RN2)2, SO2ORN2, SO2RN2, SORN2, N-защитную группу, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, арил, алкарил, циклоалкил, алкциклоалкил, карбоксиалкил (например, необязательно замещенный O-защитной группой, такой как необязательно замещенные арилалкоксикарбонильные группы или любые группы, описанные в настоящем документе), сульфоалкил, ацил (например, ацетил, трифторацетил или другие группы, описанные в настоящем документе), алкоксикарбонилалкил (например, необязательно замещенный O-защитной группой, такие как необязательно замещенные арилалкоксикарбонильные группы или любые описанные в настоящем документе), гетероциклил (например, гетероарил) или алкгетероциклил (например, алкгетероарил), где каждая из указанных групп RN1 может быть необязательно замещенной, как определено в настоящем описании для каждой группы; или два RN1 объединены с образованием гетероциклила или N-защитной группы, и где каждый RN2 независимо представляет собой H, алкил или арил. Аминогруппы согласно настоящему изобретению могут представлять собой незамещенный амино (т.е. -NH2) или замещенный амино (т.е. -N(RN1)2). В предпочтительном варианте реализации амино представляет собой -NH2 или -NHRN1, где RN1 независимо представляет собой OH, NO2, NH2, NRN22, SO2ORN2, SO2RN2, SORN2, алкил, карбоксиалкил, сульфоалкил, ацил (например, ацетил, трифторацетил или другие заместители, описанные в настоящем документе), алкоксикарбонилалкил (например, т-бутоксикарбонилалкил) или арил, и каждый RN2 может представлять собой H, С120алкил (например, С1_6алкил) или C6.10арил.The term amino as used herein represents -N( Rn1 )2, wherein each RN1 is independently H, OH, NO2, N( RN2 )2, SO2ORN2, SO2RN2, SORN2, N-protecting group, alkyl, alkenyl , alkynyl, alkoxy, aryl, alkaryl, cycloalkyl, alkcycloalkyl, carboxyalkyl (e.g., optionally substituted with an O-protecting group such as optionally substituted arylalkoxycarbonyl groups or any groups described herein), sulfoalkyl, acyl (e.g., acetyl, trifluoroacetyl, or other groups described herein), alkoxycarbonylalkyl (for example, optionally substituted with an O-protecting group, such as optionally substituted arylalkoxycarbonyl groups or any described herein), heterocyclyl (for example, heteroaryl) or alkheterocyclyl (for example, alkheteroaryl), where each of these groups, R N1 may be optionally substituted, as defined herein for each group; or two R N1 are combined to form a heterocyclyl or N-protecting group, and wherein each R N2 is independently H, alkyl or aryl. The amino groups of the present invention may be unsubstituted amino (ie -NH2) or substituted amino (ie -N(R N1 )2). In a preferred embodiment, amino is -NH2 or -NHRN 1 wherein RN1 is independently OH, NO2, NH2, NR N2 2, SO2ORN2, SO2RN2, SORN2, alkyl, carboxyalkyl, sulfoalkyl, acyl (e.g. acetyl, trifluoroacetyl or other substituents described herein), alkoxycarbonylalkyl (eg, t-butoxycarbonylalkyl) or aryl, and each RN2 may be H, C1 20 alkyl (eg, C1_ 6 alkyl) or C 6 . 10 aryl.
Термин аминокислота, описанный в настоящем документе, относится к молекуле, содержащей боковую цепь, аминогруппу и кислотную группу (например, карбоксигруппу -CO2H или сульфогруппу SO3H), причем указанная аминокислота присоединена к родительской молекулярной группе через боковую цепь, аминогруппу или кислотную группу (например, боковую цепь). В некоторых вариантах реализации аминокислота присоединена к родительской молекулярной группе через карбонильную группу, при этом боковая цепь или аминогруппа присоединена к карбонильной группе. Иллюстративные боковые цепи включают необязательно замещенный алкил, арил, гетероциклил, алкарил, алкгетероциклил, аминоалкил, карбамоилалкил и карбоксиалкил. Иллюстративные аминокислоты включают аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин, глицин, гистидин, гидроксинорвалин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, норвалин, орнитин, фенилаланин, пролин, пирролизин, селеноцистеин, серин, таурин, треонин, триптофан, тирозин и валин. Аминокислотные группы могут быть необязательно замещены одной, двумя, тремя или, в случае аминокислотных групп с двумя атомами углерода или более, четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) С1_6алкокси; (2) С1_6алкилсульфинила; (3) амино, как определено в настоящем описании (например, незамещенного амино (т.е., -NH2) или замещенного амино (т.е., -N(RN1)2, где RN1 такой, как определено для амино); (4) С6.10арил-С1.6алкокси; (5) азидо; (6) галогена; (7) (С2_9гетероциклил)окси; (8) гидрокси; (9) нитро; (10) оксо (например, карбоксиальдегида или ацила); (11) C1.7спироциkлила; (12) тиоалкокси; (13) тиола; (14) -CO2RA', где RA выбран из группы, состоящей из (a) C1.20αлкила (например, С16алкила), (b) C2.20αлкенила (например, C2.6алкенила), (c) C6.10арила, (d) водорода, (e) C1.6αлк-C6.10арила, (f) амино-C1.20 алкила, (g) полиэтиленгликоля формулы (CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR', где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и R' представляет собой H или C1.20αлкил, и (h) аминополиэтиленгликоля формулы NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и каждый RN1 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C1.6алкил; (15) -C(O)NRbRc, где каждый из RB и RC независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) С1_6алкила, (c) С6_10арила и (d) С1_6алк-С6_10арила; (16) -SO2RD, где RD выбран из группы, состоящей из (a) С1.6алкила, (b) С6-10арила, (c) С1_6алк-С6_10арила и (d) гидрокси; (17) -SO2NReRf, где каждый из RE и RF независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) С1.6алкила, (c) С6-10арила и (d) С1_6алк-С6_10арила; (18) -C(O)RG, где RG выбран из группы, состоящей из (a) С1_20алкила (например, С1.6алкила), (b) С2-20алкенила (например, С2-6алкенила), (c) С6-10арила, (d) водорода, (e) С1_6алк-С6_10арила, (f) амино-С1.20алкила, (g) полиэтиленгликоля формулы (CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR' где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и R' представляет собой H или С1_20алкил, и (h) аминополиThe term amino acid as used herein refers to a molecule containing a side chain, an amino group, and an acid group (e.g., a -CO2H carboxy group or a SO3H sulfo group), wherein said amino acid is attached to the parent molecular group via a side chain, an amino group, or an acid group (e.g., side chain). In some embodiments, the amino acid is attached to the parent molecular group through a carbonyl group, wherein the side chain or amino group is attached to the carbonyl group. Exemplary side chains include optionally substituted alkyl, aryl, heterocyclyl, alkaryl, alkheterocyclyl, aminoalkyl, carbamoylalkyl, and carboxyalkyl. Exemplary amino acids include alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamic acid, glutamine, glycine, histidine, hydroxynorvaline, isoleucine, leucine, lysine, methionine, norvaline, ornithine, phenylalanine, proline, pyrrolysine, selenocysteine, serine, taurine, threonine , tryptophan, tyrosine and valine. The amino acid groups may be optionally substituted with one, two, three or, in the case of amino acid groups with two carbon atoms or more, four substituents independently selected from the group consisting of: (1) C1_ 6 alkoxy; (2) C1_ 6 alkylsulfinyl; (3) amino as defined herein (e.g., unsubstituted amino (i.e., -NH2) or substituted amino (i.e., -N(R N1 )2, where R N1 is as defined for amino ); (4) C6. 10 aryl-C1. 6 alkoxy; (5) azido; (6) halogen; (7) (C 2 _ 9 heterocyclyl)oxy; (8) hydroxy; (9) nitro; (10) oxo (e.g., carboxyaldehyde or acyl); (11) C1.7 spirocyclyl ; (12) thioalkoxy; (13) thiol; (14) -CO2RA', wherein R A is selected from the group consisting of (a) C1.20αalkyl (for example, C16alkyl), (b) C2.20αalkenyl (for example, C2.6alkenyl), (c) C6.10aryl, (d) hydrogen, (e) C1.6αalk-C6.10aryl, (f) amino-C1. 20 alkyl, (g) polyethylene glycol of the formula (CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR', where s1 is an integer from 1 to 10 (for example, from 1 to 6 or from 1 to 4), each of s2 and s3 is independently an integer from 0 to 10 (for example, 0 to 4, 0 to 6, 1 to 4, 1 to 6, or 1 to 10), and R' is H or C1.20αalkyl, and (h) an aminopolyethylene glycol of the formula NR N1 (CH2) s2 (CH 2 CH 2 O) s1 (CH 2 ) s3 NR N1 , where s1 is an integer from 1 to 10 (for example, from 1 to 6 or from 1 to 4 ), each of s2 and s3 is independently an integer from 0 to 10 (for example, 0 to 4, 0 to 6, 1 to 4, 1 to 6, or 1 to 10), and each R N1 is independently represents hydrogen or optionally substituted C1.6alkyl; (15) -C(O)NR b R c , where each of R B and R C is independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) C1_6alkyl, (c) C6_10aryl , and (d) C 1 _ 6 alk-C 6 _ 10 aryl; (16) -SO2RD, where RD is selected from the group consisting of (a) C1. 6 alkyl, (b) C 6 - 10 aryl, (c) C 1 - 6 alk-C 6 - 10 aryl and (d) hydroxy; (17) -SO 2 NR e R f , where each of R E and R F is independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) C1.6alkyl, (c) C6-10aryl, and (d) C1_6alk- C6_10aryla; (18) -C(O)R G , where R G is selected from the group consisting of (a) C1_20alkyl ( for example, C1.6 alkyl ) , (b) C2-20 alkenyl (for example, C2-6 alkenyl) , (c) C 6 - 10 aryl, (d) hydrogen, (e) C 1 _ 6 alk-C 6 _ 10 aryl, (f) amino-C1. 20 alkyl, (g) polyethylene glycol of the formula (CH 2 ) s2 (OCH 2 CH 2 ) s1 (CH 2 ) s3 OR' where s1 is an integer from 1 to 10 (for example, from 1 to 6 or from 1 to 4) , each of s2 and s3 independently represents an integer from 0 to 10 (for example, 0 to 4, 0 to 6, 1 to 4, 1 to 6, or 1 to 10), and R' represents H or C1_20 alkyl, and (h) aminopoly
- 5 045232 этиленгликоль формулы -NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1, где si представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и каждый RN1 независимо представляют собой водород или необязательно замещенный C1.6алкил; (19) -NRHC(O)RI, где RH выбран из группы, состоящей из (a1) водорода и (Ь1) C1.6алкила, и RI выбран из группы, состоящей из (a2) C120алкила (например, C1.6алкила), (Ь2) C2.20алкенила (например, C2.6алкенила), (c2) C6.10арила, (d2) водорода, (e2) C1.6алк-C6.10арила, (f2) амино-С1.20алкила, (g2) полиэтиленгликоля формулы (CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR', где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и R' представляет собой H или С1-20алкил и (п2) аминополиэтиленгликоля формулы -NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6, или от 1 до 10), и каждый RN1 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C1-6алкил; (20) -NRJC(O)ORK, где RJ выбран из группы, состоящей из (a1) водорода и (Ь1) C1-6алкила, и RK выбран из группы, состоящей из (a2) C120алкила (например, C1-6алкила), (Ь2) C2-20алкенила (например, C2-6алкенила), (c2) C6-10арила, (d2) водорода, (e2) C1.6алк-C6.10арила, (f2) амино-C1.20алкила, (g2) полиэтиленгликоля формулы (CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR', где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и R' представляет собой H или C1.20алкил, и (h2) аминополиэтиленгликоля формулы -NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и каждый RN1 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C1.6алкил; и (21) амидина. В некоторых вариантах реализации каждая из указанных групп может быть дополнительно замещена, как описано в настоящем документе.- 5 045232 ethylene glycol of the formula -NR N1 (CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NR N1 , where si is an integer from 1 to 10 (for example, from 1 to 6 or from 1 to 4), each of s2 and s3 is independently an integer from 0 to 10 (for example, 0 to 4, 0 to 6, 1 to 4, 1 to 6, or 1 to 10), and each R N1 is independently hydrogen or optionally substituted C1. 6 alkyl; (19) -NR H C(O)RI, where RH is selected from the group consisting of (a1) hydrogen and (b1) C1.6 alkyl, and RI is selected from the group consisting of (a2) C120 alkyl (for example, C1. 6alkyl), (b2)C2.20alkenyl (for example, C2.6alkenyl), (c2)C6.10aryl, (d2) hydrogen, (e2)C1.6alk-C6.10aryl, (f2) amino-C1.20alkyl, ( g2) polyethylene glycol of the formula (CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR', where s1 is an integer from 1 to 10 (for example, from 1 to 6 or from 1 to 4), each of s2 and s3 independently represents an integer from 0 to 10 (for example, from 0 to 4, from 0 to 6, from 1 to 4, from 1 to 6, or from 1 to 10), and R' represents H or C1-20alkyl and (n2) aminopolyethylene glycol formula -NR N1 (CH2) s2 (CH 2 CH 2 O) s1 (CH 2 ) s3 NR N1 , where s1 is an integer from 1 to 10 (for example, from 1 to 6 or from 1 to 4), each of s2 and s3 independently represent an integer from 0 to 10 (for example, 0 to 4, 0 to 6, 1 to 4, 1 to 6, or 1 to 10), and each R N1 independently represents hydrogen or optionally substituted C1-6alkyl; (20) -NR J C(O)OR K , where R J is selected from the group consisting of (a1) hydrogen and (b1) C1-6 alkyl, and R K is selected from the group consisting of (a2) C120 alkyl (for example, C1-6alkyl), (b2)C2-20alkenyl (e.g. C2-6alkenyl), (c2)C6-10aryl, (d2) hydrogen, (e2) C1.6alk-C6.10aryl, (f2) amino-C1.20alkyl , (g2) polyethylene glycol of the formula (CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR', where s1 is an integer from 1 to 10 (for example, 1 to 6 or 1 to 4), each of s2 and s3 independently is an integer from 0 to 10 (for example, 0 to 4, 0 to 6, 1 to 4, 1 to 6, or 1 to 10), and R' is H or C1.20alkyl, and ( h2) aminopolyethylene glycol of the formula -NR N1 (CH2) s2 (CH 2 CH 2 O) s1 (CH2) s3 NR N1 , where s1 is an integer from 1 to 10 (for example, from 1 to 6 or from 1 to 4), each of s2 and s3 is independently an integer from 0 to 10 (for example, 0 to 4, 0 to 6, 1 to 4, 1 to 6, or 1 to 10), and each R N1 is independently hydrogen or optionally substituted C 1 . 6 alkyl; and (21) amidine. In some embodiments, each of these groups may be further substituted as described herein.
Термин арил в контексте настоящего описания представляет собой моно-, бициклическую или мультициклическую карбоциклическую кольцевую систему, содержащую одно или два ароматических кольца. Примерами являются фенил, нафтил, 1,2-дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, антраценил, фенантренил, флуоренил, инданил, инденил и тому подобное. Указанная система может быть необязательно замещена 1, 2, 3, 4, или 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) C1.7ацила (например, карбоксиальдегида); (2) C1.20алкила (например, C1.6алкила, C1.6алкокси-C1.6алкила, C1.6алкилсульфинил-C1.6алкила, амино-C1.6алкила, азидо-C1.6алкила, (карбоксиальдегид)-C1.6алкила, галоген-C1.6алкила (например, перфторалкила), гидрокси-C1.6алкила, нитро-C1.6алкила или C1.6тиоалкоксиC1.6алкила); (3) C1.20алкокси (например, C1.6алкокси, такого как перфторалкокси); (4) C16алкилсульфинила; (5) C6.10арила; (6) амино; (7) C1.6алк-C6.10арила; (8) азидо; (9) C3.8циклоалкила; (10) C16алк-C3.8циклоалкила; (11) галогена; (12) C1.12гетероциклила (например, C1.12гетероарила); (13) (C112гетероциклил)окси; (14) гидрокси; (15) нитро; (16) C1.20тиоалкокси (например, C1.6тиоалкокси); (17) (CH2)qCO2RA, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и RA выбран из группы, состояB't> C' щей из (a) C1.6алкила, (Ь) C6.10арила, (c) водорода, и (d) C1.6алк-C6.10арила; (18) -(CH2)qCONR R , где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и где RB и RC независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (Ь) C1.6алкила, (c) C6.10арила и (d) C1.6алк-C6.10арила; (19) -(CH2)qSO2RD, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и где RD выбран из группы, состоящей из (a) алкила, (Ь) C6.10арила и (c) алк-C6.10арила; (20) -(CH2)qSO2NRERF, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и где каждый из RE и RF независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (Ь) C16алкила, (c) C6.10арила и (d) C1.6алк-C6.10арила; (21) тиола; (22) C6.10арилокси; (23) C3.8циклоалкокси; (24) C6.10арил-C1.6алкокси; (25) C1.6алк-C1.12гетероциклила (например, C1.6алк-C1.12гетероарила); (26) C220алкенила и (27) C2.20алкинила. В некоторых вариантах реализации каждая из указанных групп может быть дополнительно замещена, как описано в настоящем документе. Например, алкиленовая группа C1алкарила или C1-алкгетероциклила может быть дополнительно замещена оксогруппой с получением соответствующих арилоильной и (гетероциклил)оильной замещающей группы.The term aryl as used herein is a mono-, bicyclic or multicyclic carbocyclic ring system containing one or two aromatic rings. Examples are phenyl, naphthyl, 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indanyl, indenyl and the like. Said system may be optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 substituents independently selected from the group consisting of: (1) C 1 . 7 acyl (eg carboxyaldehyde); (2) C 1 . 20 alkyl (e.g. C1.6 alkyl, C1.6 alkoxy - C1.6 alkyl , C1.6 alkylsulfinyl - C1.6 alkyl , amino - C1.6 alkyl, azido - C1.6 alkyl , ( carboxylaldehyde) -C1.6alkyl , halo- C1.6alkyl ( e.g. perfluoroalkyl), hydroxy - C1.6alkyl , nitro - C1.6alkyl or C1.6thioalkoxyC1.6alkyl ) ; (3) C 1 . 20 alkoxy (for example, C 1 . 6 alkoxy, such as perfluoroalkoxy); (4) C1 6 alkylsulfinyl; (5) C 6 . 10 aryla; (6) amino; (7) C 1 . 6 alk-C 6 . 10 aryla; (8) azido; (9) C 3 . 8 cycloalkyl; (10) C1 6 alk-C 3 . 8 cycloalkyl; (11) halogen; (12) C 1 . 12 heterocyclyl (for example, C 1 . 12 heteroaryl); (13) (C1 12 heterocyclyl)oxy; (14) hydroxy; (15) nitro; (16) C 1 . 20 thioalkoxy (for example, C 1.6 thioalkoxy ); (17) (CH 2 ) q CO 2 R A where q is an integer from zero to four and R A is selected from the group consisting of (a) C 1 . 6 alkyl, (b)C 6 . 10 aryl, (c) hydrogen, and (d) C 1 . 6 alk-C 6 . 10 aryla; (18) -(CH 2 ) q CONR R where q is an integer from zero to four, and where RB and R C are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) C1.6alkyl, (c ) C6.10aryl and (d) C1.6alk-C6.10aryl; (19) -(CH2)qSO2R D where q is an integer from zero to four, and where R D is selected from the group consisting of (a) alkyl, (b) C6. 10 aryl and (c) alk-C 6 . 10 aryla; (20) -(CH 2 ) q SO 2 NR E R F where q is an integer from zero to four, and where each of R E and R F is independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b ) C1 6 alkyl, (c) C 6 . 10 aryl and (d) C 1 . 6 alk-C 6 . 10 aryla; (21) thiol; (22) C 6 . 10 aryloxy; (23) C 3 . 8 cycloalkoxy; (24) C 6 . 10 aryl-C 1 . 6 alkoxy; (25) C 1 . 6 alk-C 1 . 12 heterocyclyl (for example, C 1 . 6 alk-C 1 . 12 heteroaryl); (26) C2 20 alkenyl and (27) C 2 . 20 alkynyl. In some embodiments, each of these groups may be further substituted as described herein. For example, the alkylene group of a C 1 alkaryl or C 1 -alkheterocyclyl group may be further substituted with an oxo group to give the corresponding aryloyl and (heterocyclyl)oyl substituent groups.
Термин арилалкил в контексте настоящего описания представляет собой арильную группу, определенную в настоящем описании, присоединенную к родительской молекулярной группе через алкиленовую группу, определенную в настоящем документе. Отдельные незамещенные арилалкильные группы содержат из 7-30 атомов углерода (например, от 7 до 16 или от 7 до 20 атомов углерода, примерами являются C1.6алк-C6.10арил, C2.12алк-C6.10арил или C1.20алк-C6.10арил). В некоторых вариантах реализации каждый из алкилена и арила может быть дополнительно замещен 1, 2, 3 или 4 замещающими группами, как определено в настоящем описании для соответствующих групп. Другие группы, перед названием которых стоит приставка алк- определены таким же образом, где алк относится к C1.6алкилену, если не указано иное, и присоединенная химическая структура такая, как определено в настоящем описании.The term arylalkyl as used herein is an aryl group, as defined herein, attached to the parent molecular group via an alkylene group, as defined herein. Individual unsubstituted arylalkyl groups contain from 7 to 30 carbon atoms (e.g. 7 to 16 or 7 to 20 carbon atoms, examples are C1.6alk - C6.10aryl , C2.12alk - C6.10 aryl or C1.20 alk- C6.10 aryl ) . In some embodiments, alkylene and aryl may each be further substituted with 1, 2, 3, or 4 substituent groups, as defined herein for the respective groups. Other groups preceded by the prefix alk- are defined in the same way, where alk refers to C1 . 6 alkylene, unless otherwise noted, and the attached chemical structure is as defined herein.
Термин карбонил в контексте настоящего описания представляет собой группу C(O), которая также может быть представлена в виде C=O.The term carbonyl as used herein represents a C(O) group, which may also be represented as C=O.
- 6 045232- 6 045232
Термин карбокси в контексте настоящего описания означает -CO2H.The term carboxy as used herein means -CO2H.
Термин циано в контексте настоящего описания представляет собой группу -CN.The term cyano as used herein represents a -CN group.
Термин циклоалкил в контексте настоящего описания представляет собой моновалентную насыщенную или ненасыщенную неароматическую циклическую углеводородную группу, содержащую от трех до восьми атомов углерода, если не указано иное. Примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклогептил и тому подобное. Когда циклоалкильная группа включает содержит одну двойную связь углерод-углерод или одну тройную связь углерод-углерод, циклоалкильная группа может называться циклоалкенильной или циклоалкинильной группой, соответственно. Примерами циклоалкенильных и циклоалкинильных групп включают циклопентенил, циклогексенил, циклогексинил и тому подобное. Циклоалкильные группы согласно настоящему изобретению могут быть необязательно замещены: (1) C1.7ацилом (например, карбоксиальдегидом); (2) C1.20алкилом (например, Лбалкилом, C1.6алкокси-C1.6алкил, C1.6алкилсульфинил-C1.6алкилом, амино-C1.6алкилом, азидо-C1.6алкилом, (карбоксиальдегид)-C1.6алкилом, галоген-C1.6алкилом (например, перфторалкилом), гидроkси-Cl.бαлkилом, нитро-C1.балκилом или C1.6тиоалкокси-C1.6алкилом); (3) C1.20αлкокси (например, Cl.бaлkOkси, таким как перфторалкокси); (4) C1.6алкилсульфинилом; (5) Cб.10арилом; (6) амино; (7) C1. бαлк-Cб.10арилом; (8) азидо; (9) C3.8циклоалкилом; (10) C1.6αлк-C3.8циклоалкилом; (11) галогеном; (12) C1. 12гетероциклилом (например, C1.12гетероарилом); (13) (C1.12гетероциклил)окси; (14) гидрокси; (15) нитро; (16) C1.20тиоалкокси (например, C1.6тиоалкокси); (17) -(CH2)qCO2RA, где q представляет собой целое чисA' ло от нуля до четырех, и R выбран из группы, состоящей из (a) C1.6алкила, (b) C6.10арила, (c) водорода и (d) C1.6αлк-C6.10арила; (18) -(CH2)qCONRBRC, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и B' T-»C' где R и R независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C6.10алкила, (c) C6.10арила и (d) C1.6αлк-C6.10арила; (19) -(CH2)qSO2RD, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и где Rd выбран из группы, состоящей из (a) C6.10алкила, (b) C6.10арила и (c) C1.6алк-C6.10арила; (20) (CH2)qSO2NRERF, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и где каждый из RE и RF независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C6.10αлкила, (c) C6.10арила и (d) C1.6алк-C6. 10арила; (21) тиола; (22) C6.10арилокси; (23) C3.8циkлоαлкокси; (24) C6.10арил-C1.6алкокси; (25) C1.6алк-C1.12 гетероциклилом (например, C1.6алк-C1.12гетероарилом); (26) оксо; (27) C2.20алкенилом и (28) C2_ 20алкинилом. В некоторых вариантах реализации каждая из этих групп может быть дополнительно замещена, как описано в настоящем документе. Например, алкиленовая группа C1-алкарила или C1алкгетероциклила может быть дополнительно замещена оксогруппой с получением, соответствующей арилоильной и (гетероциклил)оильной замещающей группы.The term cycloalkyl as used herein is a monovalent saturated or unsaturated non-aromatic cyclic hydrocarbon group containing from three to eight carbon atoms, unless otherwise indicated. Examples are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicycloheptyl and the like. When the cycloalkyl group includes one carbon-carbon double bond or one carbon-carbon triple bond, the cycloalkyl group may be referred to as a cycloalkenyl group or a cycloalkynyl group, respectively. Examples of cycloalkenyl and cycloalkynyl groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexynyl and the like. The cycloalkyl groups of the present invention may be optionally substituted by: (1) C 1 . 7 acyl (for example, carboxyaldehyde); (2) C 1 . 20 alkyl (e.g. Lbalkyl, C 1 . 6 alkoxy-C 1 . 6 alkyl, C 1 . 6 alkylsulfinyl-C 1 . 6 alkyl, amino-C 1 . 6 alkyl, azido-C 1 . 6 alkyl, (carboxyaldehyde) -C 1 .6 alkyl, halogen-C 1 .6 alkyl (e.g. perfluoroalkyl), hydroxy- Cl .alkyl, nitro-C 1 .6 alkyl or C 1 .6 thioalkoxy-C 1 .6 alkyl); (3) C 1 . 20 alkoxy (for example, Cl. b alkoxy, such as perfluoroalkoxy); (4) C 1 . 6 alkylsulfinyl; (5) C b . 10 aryl; (6) amino; (7) C1. b αlk-C b . 10 aryl; (8) azido; (9) C 3 . 8 cycloalkyl; (10) C 1 . 6 αlk-C 3 . 8 cycloalkyl; (11) halogen; (12) C1. 12 heterocyclyl (for example, C 1 . 12 heteroaryl); (13) (C 1 . 12 heterocyclyl)oxy; (14) hydroxy; (15) nitro; (16) C 1 . 20 thioalkoxy (for example, C 1.6 thioalkoxy ); (17) -(CH 2 ) q CO 2 R A where q is an integer from zero to four and R is selected from the group consisting of (a) C 1 . 6 alkyl, (b) C 6 . 10 aryl, (c) hydrogen and (d) C 1 . 6 αlk-C 6 . 10 aryla; (18) -(CH 2 ) q CONR B R C where q is an integer from zero to four, and B'T-»C' where R and R are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, ( b) C 6 . 10 alkyl, (c) C 6 . 10 aryl and (d) C 1 . 6 αlk-C 6 . 10 aryla; (19) -(CH 2 )qSO 2 R D where q is an integer from zero to four, and where R d is selected from the group consisting of (a) C6.10alkyl, (b) C6.10aryl and (c ) C1.6alk-C6.10aryl; (20) (CH2)qSO2NR E R F where q is an integer from zero to four, and where each of R E and R F is independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) C6. 10 αlkyl, (c) C 6 . 10 aryl and (d) C 1 . 6 alk-C 6 . 10 aryla; (21) thiol; (22) C 6 . 10 aryloxy; (23) C 3 . 8 cycloalkoxy; (24) C 6 . 10 aryl-C 1 . 6 alkoxy; (25) C 1 . 6 alk-C 1 . 12 heterocyclyl (for example, C 1 . 6 alk-C 1 . 12 heteroaryl); (26) oxo; (27) C 2 . 20 alkenyl and (28) C 2 _ 20 alkynyl. In some embodiments, each of these groups may be further substituted as described herein. For example, the alkylene group of a C 1 -alkaryl or C 1 -alkheterocyclyl group may be further substituted with an oxo group to produce the corresponding aryloyl and (heterocyclyl)oyl substituent group.
Термин диастереомер в контексте настоящего описания означает стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга и не накладываются друг на друга.The term diastereomer as used herein means stereoisomers that are not mirror images of each other and do not overlap each other.
Термин энантиомер в контексте настоящего описания означает каждую отдельную оптически активную форму соединения согласно настоящему изобретению, имеющую оптическую чистоту или энантиомерный избыток (определенные способами, стандартными в данной области техники) по меньшей мере 80% (то есть по меньшей мере 90% одного энантиомера и максимум 10% другого энантиомера), предпочтительно по меньшей мере 90% и более предпочтительно по меньшей мере 98%.The term enantiomer as used herein means each individual optically active form of a compound of the present invention having an optical purity or enantiomeric excess (determined by methods standard in the art) of at least 80% (i.e., at least 90% of one enantiomer and at most 10% of the other enantiomer), preferably at least 90% and more preferably at least 98%.
Термин галоген в контексте настоящего описания представляет собой галоген, выбранный из брома, хлора, иода или фтора.The term halogen as used herein is a halogen selected from bromine, chlorine, iodine or fluorine.
Термин гетероалкил в контексте настоящего описания относится к алкильной группе, определенной в настоящем описании, в которой один или два из составляющих ее атомов углерода каждый заменен азотом, кислородом или серой. В некоторых вариантах реализации гетероалкильная группа может быть дополнительно замещена 1, 2, 3 или 4 замещающими группами, описанными в настоящем документе для алкильных групп. Термины гетероалкенил и гетероалкинил в контексте настоящего описания относятся к алкенильным и алкинильным группам, определенным в настоящем описании, соответственно, в которых один или два из составляющих атомов углерода каждый заменен азотом, кислородом или серой. В некоторых вариантах реализации гетероалкенильные и гетероалкинильные группы могут быть дополнительно замещены 1, 2, 3, или 4 замещающими группами, определенными в настоящем описании для алкильных групп.The term heteroalkyl as used herein refers to an alkyl group as defined herein in which one or two of its constituent carbon atoms are each replaced by nitrogen, oxygen or sulfur. In some embodiments, the heteroalkyl group may be further substituted with 1, 2, 3, or 4 substituent groups as described herein for alkyl groups. The terms heteroalkenyl and heteroalkynyl as used herein refer to alkenyl and alkynyl groups as defined herein, respectively, in which one or two of the constituent carbon atoms are each replaced by nitrogen, oxygen or sulfur. In some embodiments, heteroalkenyl and heteroalkynyl groups may be further substituted with 1, 2, 3, or 4 substituent groups as defined herein for alkyl groups.
Термин гетероарил в контексте настоящего описания означает такую подгруппу гетероциклилов, определенных в настоящем описании, которые являются ароматическими: то есть они содержат 4n+2 пиэлектронов в моно- или мультициклической кольцевой системе. Примерами незамещенных гетероарильных групп являются группы с 1 -12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 2-12, 2-11, 2-10 или 2-9) атомами углерода. В некоторых вариантах реализации гетероарил замещен 1, 2, 3 или 4 замещающими группами, определенными для гетероциклильной группы.The term heteroaryl as used herein means that subgroup of heterocyclyls as defined herein which are aromatic: that is, they contain 4n+2 pieelectrons in a mono- or multicyclic ring system. Examples of unsubstituted heteroaryl groups are those with 1-12 (eg 1-11, 1-10, 1-9, 2-12, 2-11, 2-10 or 2-9) carbon atoms. In some embodiments, the heteroaryl is substituted with 1, 2, 3, or 4 substituent groups as defined for a heterocyclyl group.
Термин гетероарилалкил относится к гетероарильной группе, как определено в настоящем описании, присоединенной к исходной молекулярной группе через алкиленовую группу, как определено в настоящем описании. Примеры незамещенных гетероарилалкильных групп содержат от 2 до 32 атомов углерода (например, от 2 до 22, от 2 до 18, от 2 до 17, от 2 до 16, от 3 до 15, от 2 до 14, от 2 до 13, или от 2 до 12 атомов углерода, примерами являются C1.6αлк-C1.12гетероарил, C2.12алк-C1.12гетероарил или C1. 20алк-C1.12гетероарил). В некоторых вариантах реализации каждый из алкилена и гетероарила можетThe term heteroarylalkyl refers to a heteroaryl group, as defined herein, attached to the parent molecular group via an alkylene group, as defined herein. Examples of unsubstituted heteroarylalkyl groups contain from 2 to 32 carbon atoms (for example, from 2 to 22, from 2 to 18, from 2 to 17, from 2 to 16, from 3 to 15, from 2 to 14, from 2 to 13, or 2 to 12 carbon atoms , examples are C1.6αlk - C1.12 heteroaryl, C2.12alk - C1.12 heteroaryl or C1.20alk - C1.12 heteroaryl ) . In some embodiments, each of alkylene and heteroaryl may
- 7 045232 быть дополнительно замещен 1, 2, 3 или 4 замещающими группами, определенными в настоящем описании для соответствующей группы. Гетероарилалкильные группы являются подгруппой гетероциклилалкильных групп.- 7 045232 be additionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituent groups defined in the present description for the corresponding group. Heteroarylalkyl groups are a subgroup of heterocyclylalkyl groups.
Термин гетероциклил в контексте настоящего описания представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее, если не указано иное, один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. 5-членное кольцо содержит от нуля до двух двойных связей, а 6- и 7-членные кольца содержат от нуля до трех двойных связей. Примеры незамещенных гетероциклильных групп содержат от 1 до 12 (например, от 1 до 11, от 1 до 10, от 1 до 9, от 2 до 12, от 2 до 11, от 2 до 10 или от 2 до 9) атомов углерода. Термин гетероциклил также представляет собой гетероциклическое соединение, содержащее мостиковую мультициклическую структуру, в которой один или более атомов углерода и/или гетероатомов объединяет два несоседних члена моноциклического кольца, например, хинуклидинильной группы. Термин гетероциклил включает бициклические, трициклические и тетрациклические группы, в которых любое из указанных выше гетероциклических колец конденсировано с одним, двумя или тремя карбоциклическими кольцами, например, арильным кольцом, циклогексановым кольцом, циклогексеновым кольцом, циклопентановым кольцом, циклопентеновым кольцом или другим моноциклическим гетероциклическим кольцом, таким как индолил, хинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил, бензофурил, бензотиенил и тому подобное. Примеры конденсированных гетероциклилов включают тропаны и 1,2,3,5,8,8a-геkсαгuдроuндолизuн. Гетероциклилы включают пирролил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, гомопиперидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, дигидрохиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиадиазолил, фурил, тиенил, тиазолидинил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил (например, 1,2,3 -оксадиазолил), пуринил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил), тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидротиенил, дигидроиндолил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидроизохинолил, пиранил, дигидропиранил, дитиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил и тому подобное, включая их дигидро- и тетрагидроформы, где одна или более двойных связей восстановлены и заменены водородами. Другие иллюстративные гетероциклилы включают: 2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-оксазолил; 2,3-дигидро-2-оксо-1H-имидазолил; 2,3,4,5-тетрагидро-5-оксо-1H-пиразолил (например, 2,3,4,5-тетрагидро-2-фенил-5-оксо-1H-пиразолил); 2,3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-1H-имидазолил (например, 2,3,4,5-тетрагидро-2,4-диоксо-5-метил-5фенил-1H-имидазолил); 2,3-дигидро-2-тиоксо-1,3,4-оксадиазолил (например, 2,3-дигидро-2-тиоксо-5фенил-1,3,4-оксадиазолил); 4,5-дигидро-5-оксо-1H-триазолил (например, 4,5-дигидро-3-метил-4-амино5-оксо-1H-триазолил); 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиридинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-2,4диоксо-3,3-диэтилпиридинил); 2,6-диоксопиперидинил (например, 2,6-диоксо-3-этил-3фенилпиперидинил); 1,6-дигидро-6-оксопиримидинил; 1,6-дигидро-4-оксопиримидинил (например, 2(метилтио)-1,6-дигидро-4-оксо-5-метилпиримидин-1-ил); 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3-этилпиримидинил); 1,6-дигидро-6-оксо-пиридазинил (например, 1,6-дигидро-6-оксо-3-этилпиридазинил); 1,6-дигидро-6-оксо-1,2,4-триазинил (например, 1,6дигидро-5-изопропил-6-оксо-1,2,4-триазинил); 2,3-дигидро-2-оксо-Ш-индолил (например, 3,3-диметил2,3-дигидро-2-оксо-1Н-индолил и 2,3-дигидро-2-оксо-3,3'-спиропропан-1H-индол-1-ил); 1,3-дигидро-1оксо-2Н-изоиндолил; 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндолил; 1H-бензопиразолил (например, 1(этоксикарбонил)-1H-бензопиразолил); 2,3-дигидро-2-оксо-1 H-бензимидазолил (например, 3 -этил-2,3дигидро-2-оксо-1H-бензимидазолил); 2,3-дигидро-2-оксобензоксазолил (например, 5-хлор-2,3-дигидро-2оксобензоксазолил); 2,3-дигидро-2-оксобензоксазолил; 2-оксо-2H-бензопиранил; 1,4-бензодиоксанил; 1,3-бензодиоксанил; 2,3-дигидро-3-оксо, 4H-1,3-бензотиазинил; 3,4-дигидро-4-оксо-3H-хиназолинил (например, 2-метил-3,4-дигидро-4-оксо-3H-хиназолинил); 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3H-хиназолил (например, 1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3H-хиназолил); 1,2,3,6-тетрагидро-2,6-диоксо-7H-пуринил (например, 1,2,3,6-тетрагидро-1,3-диметил-2,6-диоксо-7H-пуринил); 1,2,3,6-тетрагидро-2,6-диоксо-1Hпуринил (например, 1,2,3,6-тетрагидро-3,7-диметил-2,6-диоксо-1H-пуринил); 2-оксобенз[c,d]индолил; 1,1-диоксо-2H-нафт[1,8-c,d]изотиазолил и 1,8-нафтилендикарбоксамидо. Дополнительные гетероциклилы включают 3,3a,4,5,6,6a-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(2H)-ил и 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил, гомопиперазинил (или диазепанил), тетрагидропиранил, дитиазолил, бензофуранил, бензотиенил, оксепанил, тиепанил, азоканил, оксеканил и тиоканил. Гетероциклические группы также включают группы формулы гдеThe term heterocyclyl as used herein is a 5-, 6-, or 7-membered ring containing, unless otherwise indicated, one, two, three, or four heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur. A 5-membered ring contains zero to two double bonds, while 6- and 7-membered rings contain zero to three double bonds. Examples of unsubstituted heterocyclyl groups contain 1 to 12 (eg, 1 to 11, 1 to 10, 1 to 9, 2 to 12, 2 to 11, 2 to 10, or 2 to 9) carbon atoms. The term heterocyclyl also represents a heterocyclic compound containing a bridged multicyclic structure in which one or more carbon atoms and/or heteroatoms links two non-adjacent monocyclic ring members, such as a quinuclidinyl group. The term heterocyclyl includes bicyclic, tricyclic and tetracyclic groups in which any of the above heterocyclic rings is fused to one, two or three carbocyclic rings, for example, an aryl ring, a cyclohexane ring, a cyclohexene ring, a cyclopentane ring, a cyclopentene ring or another monocyclic heterocyclic ring, such as indolyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroquinolyl, benzofuryl, benzothienyl and the like. Examples of fused heterocyclyls include tropanes and 1,2,3,5,8,8a-hexahydrondolysine. Heterocyclyls include pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morph olinyl, thiomorpholinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, indolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, dihydroquinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothiadiazolyl, furyl, thienyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl (e.g. 1,2, 3-oxadiazolyl), purinyl, thiadiazolyl (e.g. 1,2,3-thiadiazolyl), tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, dihydroindolyl, dihydroquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydroisoquinolyl, pyranyl, dihydropyranyl, dithiazolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl and the like, including their dihydro- and tetrahydro forms, where one or more double bonds are reduced and replaced by hydrogens. Other exemplary heterocyclyls include: 2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-oxazolyl; 2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazolyl; 2,3,4,5-tetrahydro-5-oxo-1H-pyrazolyl (for example, 2,3,4,5-tetrahydro-2-phenyl-5-oxo-1H-pyrazolyl); 2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-1H-imidazolyl (for example, 2,3,4,5-tetrahydro-2,4-dioxo-5-methyl-5phenyl-1H-imidazolyl); 2,3-dihydro-2-thioxo-1,3,4-oxadiazolyl (for example, 2,3-dihydro-2-thioxo-5phenyl-1,3,4-oxadiazolyl); 4,5-dihydro-5-oxo-1H-triazolyl (for example, 4,5-dihydro-3-methyl-4-amino5-oxo-1H-triazolyl); 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyridinyl (for example, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4dioxo-3,3-diethylpyridinyl); 2,6-dioxopiperidinyl (eg 2,6-dioxo-3-ethyl-3phenylpiperidinyl); 1,6-dihydro-6-oxopyrimidinyl; 1,6-dihydro-4-oxopyrimidinyl (for example, 2(methylthio)-1,6-dihydro-4-oxo-5-methylpyrimidin-1-yl); 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxopyrimidinyl (for example, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3-ethylpyrimidinyl); 1,6-dihydro-6-oxo-pyridazinyl (for example, 1,6-dihydro-6-oxo-3-ethylpyridazinyl); 1,6-dihydro-6-oxo-1,2,4-triazinyl (for example, 1,6-dihydro-5-isopropyl-6-oxo-1,2,4-triazinyl); 2,3-dihydro-2-oxo-III-indolyl (for example, 3,3-dimethyl2,3-dihydro-2-oxo-1H-indolyl and 2,3-dihydro-2-oxo-3,3'-spiropropane -1H-indol-1-yl); 1,3-dihydro-1oxo-2H-isoindolyl; 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindolyl; 1H-benzopyrazolyl (eg 1(ethoxycarbonyl)-1H-benzopyrazolyl); 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl (for example, 3-ethyl-2,3dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl); 2,3-dihydro-2-oxobenzoxazolyl (eg 5-chloro-2,3-dihydro-2oxobenzoxazolyl); 2,3-dihydro-2-oxobenzoxazolyl; 2-oxo-2H-benzopyranyl; 1,4-benzodioxanyl; 1,3-benzodioxanyl; 2,3-dihydro-3-oxo,4H-1,3-benzothiazinyl; 3,4-dihydro-4-oxo-3H-quinazolinyl (for example, 2-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-3H-quinazolinyl); 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-quinazolyl (for example, 1-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-3H-quinazolyl); 1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-7H-purinyl (for example, 1,2,3,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7H-purinyl); 1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-1H-purinyl (for example, 1,2,3,6-tetrahydro-3,7-dimethyl-2,6-dioxo-1H-purinyl); 2-oxobenz[c,d]indolyl; 1,1-dioxo-2H-naph[1,8-c,d]isothiazolyl and 1,8-naphthylenedicarboxamido. Additional heterocyclyls include 3,3a,4,5,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-(2H)-yl and 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2yl, homopiperazinyl (or diazepanil) , tetrahydropyranyl, dithiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, oxepanil, tiepanil, azocanil, oxecanil and thiocanil. Heterocyclic groups also include groups of the formula where
E' выбран из группы, состоящей из -N- и -CH-; F' выбран из группы, состоящей из -N=CH-, -NH- 8 045232E' is selected from the group consisting of -N- and -CH-; F' selected from the group consisting of -N=CH-, -NH- 8 045232
CH2-, -NH-C(O)-, -NH-, -CH=N-, -CH2-NH-, -C(O)-NH-, -CH=CH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O, -OCH2-, -O- и S-; и G' выбран из группы, состоящей из -CH- и -N-. Любые из гетероциклильных групп, указанных в настоящем описании, могут быть необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) C1-7ацила (например, карбоксиальдегида); (2) C1-20алкила (например, C1-6алкила, C1-6αлкокси-C1-6алкила, C1-6алкилсульфинил-C1-6алкила, амино-C1-6алкила, азидо-C1-6αлкила, (карбоксиальдегида)-C1-6алкила, галоген-C1-6алкила (например, перфторалкила), гидрокси-C1-6алкила, нитро-C1-6алкила или C1-6тиоалкокси-C1-6алкила); (3) C1-20алкокси (например, C1-6αлкокси, такого как перфторалкокси); (4) C1-6aлкилсульфинила; (5) C6-10арила; (6) амино; (7) C1-6αлк-C6-1oарила; (8) азидо; (9) C3-8циклоалкила; (10) C1-6алк-C3-8циклоалкила; (11) галогена; (12) C112гетероциклила (например, C2-12гетероарила); (13) (C1-12гетероциклил)окси; (14) гидрокси; (15) нитро; (16) C1-20тиоалкокси (например, C1-6тиоалкокси); (17) -(CH2)qCO2RA, где q представляет собой целое чисA' ло от нуля до четырех, и R выбран из группы, состоящей из (a) C1-6алкила, (b) C6-10арила, (c) водорода и (d) C1-6αлк-C6-10арила; (18) -(CH2)qCONRBRC, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и B' C' где R и R независимо выбраны из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C1-6алкила, (c) C6-10арила и (d) C1-6алк-C6-10арила; (19) -(CH2)qSO2RD, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и где D'CH 2 -, -NH-C(O)-, -NH-, -CH=N-, -CH2-NH-, -C(O)-NH-, -CH=CH-, -CH 2 -, - CH2CH2-, -CH2O, -OCH2-, -O- and S-; and G' is selected from the group consisting of -CH- and -N-. Any of the heterocyclyl groups specified herein may be optionally substituted with one, two, three, four or five substituents independently selected from the group consisting of: (1) C 1-7 acyl (eg, carboxyaldehyde); (2) C 1-20 alkyl (for example, C 1-6 alkyl, C 1-6 α-alkoxy-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylsulfinyl-C 1-6 alkyl, amino-C 1-6 alkyl, azido -C 1-6 alkyl, (carboxyaldehyde)-C 1-6 alkyl, halo-C 1-6 alkyl (e.g. perfluoroalkyl), hydroxy-C 1-6 alkyl, nitro-C 1-6 alkyl or C 1-6 thioalkoxy-C 1-6 alkyl); (3) C 1-20 alkoxy (for example, C 1-6 alkoxy, such as perfluoroalkoxy); (4) C 1-6 alkylsulfinyl; (5) C 6-10 aryl; (6) amino; (7) C 1- 6αlk-C6 -1 oaryl; (8) azido; (9) C 3-8 cycloalkyl; (10) C 1-6 alk-C 3-8 cycloalkyl; (11) halogen; (12) C1 12 heterocyclyl (eg C 2-12 heteroaryl); (13) (C 1-12 heterocyclyl)oxy; (14) hydroxy; (15) nitro; (16) C 1-20 thioalkoxy (for example, C 1-6 thioalkoxy); (17) -(CH 2 ) q CO 2 R A where q is an integer from zero to four and R is selected from the group consisting of (a) C 1-6 alkyl, (b) C 6- 10 aryl, (c) hydrogen and (d) C 1-6 αlk-C 6-10 aryl; (18) -(CH2) q CONR B R C where q is an integer from zero to four, and B'C' where R and R are independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) C 1 -6 alkyl, (c) C 6-10 aryl and (d) C 1-6 alk-C 6-10 aryl; (19) -(CH 2 ) q SO 2 R D where q is an integer from zero to four, and where D'
R выбран из группы, состоящей из (a) C1-6алкила, (b) C6-10арила и (c) C1-6алк-C6-10арила; (20) (CH2)qSO2NRERF, где q представляет собой целое число от нуля до четырех, и где каждый из RE и RF независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C1-6αлкила, (c) C6-10арила и (d) C1-6алк-C610арила; (21) тиола; (22) C6-10арилокси; (23) C3-8циклоалкокси; (24) арилалкокси; (25) C1-6αлк-C1-12 гетероциклила (например, C1-6алк-C1-12гетероарила); (26) оксо; (27) (C1-12гетероциклил)имино; (28) C220алкенила и (29) C2-20αлкинила. В некоторых вариантах реализации каждая из указанных групп может быть дополнительно замещена, как описано в настоящем документе. Например, алкиленовая группа C1алкарила или C1-алкгетероциклила может быть дополнительно замещен оксогруппой с получением соответствующей арильной и (гетероциклил)оильной замещающей группы.R is selected from the group consisting of (a) C 1-6 alkyl, (b) C 6-10 aryl and (c) C 1-6 alk-C 6-10 aryl; (20) (CH 2 ) q SO 2 NR E R F where q is an integer from zero to four, and where each of R E and R F is independently selected from the group consisting of (a) hydrogen, (b) C 1-6 αlkyl, (c) C 6-10 aryl and (d) C 1-6 alk-C 610 aryl; (21) thiol; (22) C 6-10 aryloxy; (23) C 3-8 cycloalkoxy; (24) arylalkoxy; (25) C 1-6 αlk-C 1-12 heterocyclyl (for example, C 1-6 alk-C 1-12 heteroaryl); (26) oxo; (27) (C 1-12 heterocyclyl)imino; (28) C 220 alkenyl and (29) C 2-20 α alkenyl. In some embodiments, each of these groups may be further substituted as described herein. For example, the alkylene group of a C 1 alkaryl or C 1 -alkheterocyclyl group may be further substituted with an oxo group to provide the corresponding aryl and (heterocyclyl)oyl substituent group.
Термин углеводород в контексте настоящего описания представляет собой группу, состоящую только из углерода и атомов водорода.The term hydrocarbon as used herein is a group consisting only of carbon and hydrogen atoms.
Термин гидроксил в контексте настоящего описания представляет собой -OH группу. В некоторых вариантах реализации гидроксильная группа может быть замещена 1, 2, 3 или 4 замещающими группами (например, O-защитными группами), как определено в настоящем описании для алкила.The term hydroxyl as used herein represents an -OH group. In some embodiments, a hydroxyl group may be substituted with 1, 2, 3, or 4 substituent groups (eg, O-protecting groups) as defined herein for alkyl.
Термин изомер в контексте настоящего описания означает любой таутомер, стереоизомер, энантиомер или диастереомер любого соединения согласно настоящему изобретению. Понятно, что соединения согласно настоящему изобретению могут иметь один или более хиральных центров и/или двойных связей и, таким образом, существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры с двойной связью (то есть геометрические изомеры E/Z) или диастереомеры (например, энантиомеры (то есть (+) или (-)) или цис/транс-изомеры). В соответствии с настоящим изобретением химические структуры, изображенные в настоящем документе, и, следовательно, соединения согласно настоящему изобретению, включают все соответствующие стереоизомеры, которые представляют собой как стереоизомерно чистые формы (например, геометрически чистые, энантиомерно чистые или диастереомерно чистые) и смеси энантиомеров и стереоизомеров, например, рацематы. Энантиомерные и стереоизомерные смеси соединений согласно настоящему изобретению, как правило, могут быть разделены на их компоненты: энантиомеры или стереоизомеры - хорошо известными способами, такими как хирально-фазовая газовая хроматография, хирально-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография, кристаллизация соединения в виде хирального солевого комплекса или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Энантиомеры и стереоизомеры могут быть получены из стереомерно или энантиомерно чистых промежуточных соединений, реагентов и катализаторов хорошо известными способами асимметрического синтеза.The term isomer as used herein means any tautomer, stereoisomer, enantiomer or diastereomer of any compound of the present invention. It is understood that the compounds of the present invention may have one or more chiral centers and/or double bonds and thus exist as stereoisomers, such as double bond isomers (i.e., geometric E/Z isomers) or diastereomers (e.g., enantiomers (i.e. (+) or (-)) or cis/trans isomers). In accordance with the present invention, the chemical structures depicted herein, and therefore the compounds of the present invention, include all corresponding stereoisomers, which are either stereoisomerically pure forms (e.g., geometrically pure, enantiomerically pure, or diastereomerically pure) and mixtures of enantiomers and stereoisomers, for example racemates. Enantiomeric and stereoisomeric mixtures of the compounds of the present invention can generally be separated into their enantiomer or stereoisomer components by well-known methods such as chiral phase gas chromatography, chiral phase high performance liquid chromatography, crystallization of the compound as a chiral salt complex, or crystallization of a compound in a chiral solvent. Enantiomers and stereoisomers can be prepared from stereomerically or enantiomerically pure intermediates, reagents and catalysts by well known asymmetric synthetic methods.
Термин N-защищенный амино в контексте настоящего описания относится к аминогруппе, определенной в настоящем описании, к которой присоединены одна или две N-защитных группы, определенные в настоящем описании.The term N-protected amino as used herein refers to an amino group as defined herein to which one or two N-protecting groups as defined herein are attached.
Термин N-защитная группа в контексте настоящего описания представляет собой группы, предназначенные для защиты аминогруппы от нежелательных реакций в процессе синтеза. Традиционно используемые N-защитные группы раскрыты в источнике Greene, Protective groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999), содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. N-защитные группы включают ацил, арилоил или карбамильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, т-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4нитробензоил и хиральные вспомогательные вещества, такие как защищенные или незащищенные D, L или D, L-аминокислоты, такие как аланин, лейцин, фенилаланин и тому подобное; сульфонилсодержащие группы, такие как бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и тому подобное; карбаматобразующие группы, такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, пнитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5- 9 045232 триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, а,а-диметил-3,5диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, т-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2,трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и тому подобное, алкарильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и тому подобное и силильные группы, такие как триметилсилил и тому подобное. Предпочтительными N-защитными группами являются формил, ацетил, бензоил, пивалоил, т-бутилацетил, аланил, фенилсульфонил, бензил, т-бутилоксикарбонил (Boc) и бензилоксикарбонил (Cbz).The term N-protecting group as used herein represents groups designed to protect the amino group from unwanted reactions during synthesis. Conventionally used N-protecting groups are disclosed in Greene, Protective groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999), the contents of which are incorporated herein by reference. N-protecting groups include acyl, aryloyl or carbamyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl, 2-chloroacetyl, 2-bromoacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, phthalyl, o-nitrophenoxyacetyl, α-chlorobutyryl, benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-bromobenzoyl, 4-nitrobenzoyl and chiral auxiliaries such as protected or unprotected D, L or D, L-amino acids such as alanine, leucine, phenylalanine and the like; sulfonyl-containing groups such as benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl and the like; carbamate-forming groups such as benzyloxycarbonyl, p-chlorobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, pnitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbonyl, 3,4dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxy benzyloxycarbonyl, 2-nitro-4 ,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5- 9 045232 trimethoxybenzyloxycarbonyl, 1-(p-biphenylyl)-1-methylethoxycarbonyl, a,a-dimethyl-3,5dimethoxybenzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, diisopropylmethoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl silt, methoxycarbonyl , allyloxycarbonyl, 2,2,2,trichloroethoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 4-nitrophenoxycarbonyl, fluorenyl-9-methoxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, phenylthiocarbonyl and the like, alkaryl groups such as benzyl, triphenylmethyl, benzyloxymethyl and the like and silyl groups , such as trimethylsilyl and the like. Preferred N-protecting groups are formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, t-butylacetyl, alanyl, phenylsulfonyl, benzyl, t-butyloxycarbonyl (Boc) and benzyloxycarbonyl (Cbz).
Термин O-защитная группа в контексте настоящего описания представляет собой группы, предназначенные для защиты кислородсодержащей (например, фенол, гидроксил или карбонил) группы от нежелательных реакций в процессе синтеза. Традиционно используемые группы раскрыты в источнике Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999), который включен в настоящее описание посредством ссылки. Примеры O-защитных групп включают ацильные, арилоильные или карбамильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, т-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, αхлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, т-бутилдиметилсилил, триизопропилсилилоксиметил, 4,4'-диметокситритил, изобутирил, феноксиацетил, 4изопропилпегеноксиацетил, диметилформамидино и 4-нитробензоил; алкилкарбонильные группы, такие как ацил, ацетил, пропионил, пивалоил и тому подобное; необязательно замещенные арилкарбонильные группы, такие как бензоил; силильные группы, такие как триметилсилил (TMS), третбутилдиметилсилил (TBDMS), три-изопропилсилилоксиметил (TOM), триизопропилсилил (TIPS), и тому подобное; группы, образующие простые эфиры с гидроксилом, такие как метил, метоксиметил, тетрагидропиранил, бензил, п-метоксибензил, тритил и тому подобное; алкоксикарбонилы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-изопропоксикарбонил, н-бутилоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, втор-бутилоксикарбонил, т-бутилоксикарбонил, 2-этилгексилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, метилоксикарбонил и тому подобное; алкоксиалкоксикарбонильные группы, такие как метоксиметоксикарбонил, этоксиметоксикарбонил, 2-метоксиэтоксикарбонил, 2этоксиэтоксикарбонил, 2-бутоксиэтоксикарбонил, 2-метоксиэтоксиметоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропаргилоксикарбонил, 2-бутеноксикарбонил, 3-метил-2-бутеноксикарбонил и тому подобное; галогеналкоксикарбонилы, такие как 2-хлорэтоксикарбонил, 2-хлорэтоксикарбонил, 2,2,2трихлорэтоксикарбонил и тому подобное; необязательно замещенные арилалкоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил, п-метилбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, пнитробензилоксикарбонил, 2,4-динитробензилоксикарбонил, 3,5-диметилбензилоксикарбонил, пхлорбензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, фторенилметилоксикарбонил и тому подобное; и необязательно замещенные арилоксикарбонильные группы, такие как феноксикарбонил, пнитрофеноксикарбонил, о-нитрофеноксикарбонил, 2,4-динитрофеноксикарбонил, пметилфеноксикарбонил, м-метилфеноксикарбонил, о-бромфеноксикарбонил, 3,5диметилфеноксикарбонил, п-хлорфеноксикарбонил, 2-хлор-4-нитрофенокси-карбонил и тому подобное); замещенные алкиловые, ариловые и алкариловые простые эфиры (например, тритил; метилтиометил; метоксиметил; бензилоксиметил; силоксиметил; 2,2,2,-трихлорэтоксиметил; тетрагидропиранил; тетрагидрофуранил; этоксиэтил; 1-[2-(триметилсилил)этокси]этил; 2-триметилсилилэтил; т-бутиловый простой эфир; п-хлорфенил, п-метоксифенил, п-нитрофенил, бензил, п-метоксибензил и нитробензил); силиловые простые эфиры (например, триметилсилил; триэтилсилил; триизопропилсилил; диметилизопропилсилил; т-бутилдиметилсилил; т-бутилдифенилсилил; трибензилсилил; трифенилсилил; и дифенилметилсилил); карбонаты (например, метил, метоксиметил, 9-флуоренилметил; этил; 2,2,2-трихлорэтил; 2(триметилсилил)этил; винил, аллил, нитрофенил; бензил; метоксибензил; 3,4-диметоксибензил и нитробензил); карбонилзащитные группы (например, ацетальные и кетальные группы, такие как диметилацеталь, 1,3-диоксолан и тому подобное; ацилальные группы; и дитиановые группы, такие как 1,3-дитианы, 1,3-дитиоланы и тому подобное); группы для защиты карбоновых кислот (например, сложноэфирные группы, такие как метиловый сложный эфир, бензиловый сложный эфир, т-бутиловый сложный эфир, ортосложные эфиры и тому подобное) и оксазолиновые группы.The term O-protecting group as used herein refers to groups designed to protect an oxygen-containing (eg phenol, hydroxyl or carbonyl) group from unwanted reactions during synthesis. Traditionally used groups are disclosed in Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999), which is incorporated herein by reference. Examples of O-protecting groups include acyl, aryloyl or carbamyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl, 2-chloroacetyl, 2-bromoacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, phthalyl, o-nitrophenoxyacetyl, αchlorobutyryl, benzoyl, 4 -chlorobenzoyl, 4-bromobenzoyl, t-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyloxymethyl, 4,4'-dimethoxytrityl, isobutyryl, phenoxyacetyl, 4isopropylpegenoxyacetyl, dimethylformamidino and 4-nitrobenzoyl; alkylcarbonyl groups such as acyl, acetyl, propionyl, pivaloyl and the like; optionally substituted arylcarbonyl groups such as benzoyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS), t-butyldimethylsilyl (TBDMS), tri-isopropylsilyloxymethyl (TOM), triisopropylsilyl (TIPS), and the like; hydroxyl ester groups such as methyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl, p-methoxybenzyl, trityl and the like; alkoxycarbonyls such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-isopropoxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, sec-butyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, 2-ethylhexyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, methyloxycarbonyl and the like; alkoxyalkoxycarbonyl groups such as methoxymethoxycarbonyl, ethoxymethoxycarbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl, 2-ethoxyethoxycarbonyl, 2-butoxyethoxycarbonyl, 2-methoxyethoxymethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, propargyloxycarbonyl, 2-butenoxycarbonyl, 3-methyl-2-butenoxycarbonyl and the like; haloalkoxycarbonyls such as 2-chloroethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2,2,2trichloroethoxycarbonyl and the like; optionally substituted arylalkoxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl, p-methylbenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, pnitrobenzyloxycarbonyl, 2,4-dinitrobenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethylbenzyloxycarbonyl, pchlorobenzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbonyl, fluorenylmethyloxycarbonyl and the like; and optionally substituted aryloxycarbonyl groups such as phenoxycarbonyl, pnitrophenoxycarbonyl, o-nitrophenoxycarbonyl, 2,4-dinitrophenoxycarbonyl, pmethylphenoxycarbonyl, m-methylphenoxycarbonyl, o-bromophenoxycarbonyl, 3,5dimethylphenoxycarbonyl, p-chlorophenoxycarbonyl, 2-chloro-4-nitrophenoxycarbonyl silt and the like); substituted alkyl, aryl and alkaryl ethers (e.g. trityl; methylthiomethyl; methoxymethyl; benzyloxymethyl; siloxymethyl; 2,2,2,-trichloroethoxymethyl; tetrahydropyranyl; tetrahydrofuranyl; ethoxyethyl; 1-[2-(trimethylsilyl)ethoxy]ethyl; 2- trimethylsilylethyl; t-butyl ether; p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl, p-nitrophenyl, benzyl, p-methoxybenzyl and nitrobenzyl); silyl ethers (eg, trimethylsilyl; triethylsilyl; triisopropylsilyl; dimethylisopropylsilyl; t-butyldimethylsilyl; t-butyldiphenylsilyl; tribenzylsilyl; triphenylsilyl; and diphenylmethylsilyl); carbonates (eg methyl, methoxymethyl, 9-fluorenylmethyl; ethyl; 2,2,2-trichloroethyl; 2(trimethylsilyl)ethyl; vinyl, allyl, nitrophenyl; benzyl; methoxybenzyl; 3,4-dimethoxybenzyl and nitrobenzyl); carbonyl protecting groups (eg, acetal and ketal groups such as dimethyl acetal, 1,3-dioxolane and the like; acyl groups; and dithian groups such as 1,3-dithiane, 1,3-dithiolane and the like); carboxylic acid protecting groups (eg, ester groups such as methyl ester, benzyl ester, t-butyl ester, orthoesters and the like) and oxazoline groups.
Термин оксо в контексте настоящего описания представляет собой =O.The term oxo as used herein represents =O.
Термин полиэтиленгликоль в контексте настоящего описания представляет собой алкокси-цепь алкокси, содержащую одну или более мономерных звеньев, и каждое мономерное звено состоит из OCH2CH2-. Полиэтиленгликоль (ПЭГ) также иногда обозначаетя как полиэтиленоксид (ПЭО) или полиоксиэтилен (ПОЭ), и эти термины для целей настоящего изобретения могут считаться взаимозаменяемыми. Например, полиэтиленгликоль может иметь структуру -(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3O-, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), и каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10). Также может считаться, что полиэтиленгликоль включает аминополиэтиленгликоль формулыThe term polyethylene glycol as used herein is an alkoxy alkoxy chain containing one or more monomer units, and each monomer unit consists of OCH 2 CH 2 -. Polyethylene glycol (PEG) is also sometimes referred to as polyethylene oxide (PEO) or polyoxyethylene (POE), and these terms may be considered interchangeable for purposes of the present invention. For example, polyethylene glycol may have the structure -(CH 2 ) s2 (OCH 2 CH 2 ) s1 (CH 2 ) s3 O-, where s1 is an integer from 1 to 10 (for example, 1 to 6 or 1 to 4) , and each of s2 and s3 is independently an integer from 0 to 10 (eg, 0 to 4, 0 to 6, 1 to 4, 1 to 6, or 1 to 10). Polyethylene glycol may also be considered to include aminopolyethylene glycol of the formula
- 10 045232- 10 045232
NRN1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NRN1-, где s1 представляет собой целое число от 1 до 10 (например, от 1 до 6 или от 1 до 4), каждый из s2 и s3 независимо представляет собой целое число от 0 до 10 (например, от 0 до 4, от 0 до 6, от 1 до 4, от 1 до 6 или от 1 до 10), и каждый RN1 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный С1-6алкил.NR N1 (CH 2 ) s2 (CH 2 CH 2 O) s1 (CH 2 ) s3 NR N1 -, where s1 is an integer from 1 to 10 (for example, from 1 to 6 or from 1 to 4), each of s2 and s3 independently represent an integer from 0 to 10 (for example, 0 to 4, 0 to 6, 1 to 4, 1 to 6, or 1 to 10), and each R N1 independently represents hydrogen or optionally substituted C 1-6 alkyl.
Термин стереоизомер в контексте настоящего описания относится к любым возможным различным изомерным, а также конформационным формам, в которых может находиться соединение (например, соединение любой из формул, описанных в настоящем документе), в частности, всем стереохимическим и конформационным изомерным формам, всем диастереомерам, энантиомерам и/или конформерам основной молекулярной структуры. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах, и все ранее перечисленное включено в объем настоящего изобретения.The term stereoisomer as used herein refers to any possible different isomeric as well as conformational forms in which a compound (e.g., a compound of any of the formulas described herein) may occur, in particular all stereochemical and conformational isomeric forms, all diastereomers, enantiomers and/or conformers of the basic molecular structure. Some compounds of the present invention may exist in various tautomeric forms, and all of the above are included within the scope of the present invention.
Термин сульфонил в контексте настоящего описания представляет собой группу -S(O)2-.The term sulfonyl as used herein represents the group -S(O) 2 -.
Термин тиол в контексте настоящего описания представляет собой группу -SH.The term thiol as used herein represents a -SH group.
Определения.Definitions.
В контексте настоящего описания термин вводят в комбинации означает, что два или более агентов вводят субъекту в одно и то же время или в интервале, так что действие каждого агента на пациента может накладываться одно на другое. В некоторых вариантах реализации указанные агенты вводят в течение 90 дней (например, в течение 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2 или 1 дня(дней)), в течение 28 дней (например, в течение 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 дня(дней), в течение 24 ч (например, 12,6,5,4,3,2 или 1 ч, или в течение примерно 60, 30, 15, 10, 5 или 1 мин один после другого. В некоторых вариантах реализации введение агентов проводят достаточно близко по времени один после другого, что достигается комбинационный (например, синергический) эффект.As used herein, the term administered in combination means that two or more agents are administered to a subject at the same time or interval such that the effects of each agent on the patient may be superimposed upon each other. In some embodiments, the agents are administered over 90 days (e.g., over 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2, or 1 day(s)), over 28 days (for example, within 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 or 1 day(s), within 24 hours (for example, 12,6,5,4,3,2 or 1 hour, or in for about 60, 30, 15, 10, 5 or 1 minute after each other.In some embodiments, the agents are administered sufficiently close in time to each other that a combinational (eg, synergistic) effect is achieved.
В контексте настоящего описания антитело относится к полипептиду, последовательность аминокислот которого включает иммуноглобулины и их фрагменты, которые специфически связываются с указанным антигеном, или его фрагменту. Антитела в соответствии с настоящим изобретением могут быть любого типа (например, IgA, IgD, IgE, IgG или IgM) или подтипа (например, IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4). Средним специалистам в данной области техники будет понятно, что характеристическая последовательность или часть антитела может включать аминокислоты, обнаруживаемые в одной или более областей антитела (например, вариабельном участке, гипервариабельном участке, константном участке, тяжелой цепи, легкой цепи и их комбинации). Более того, средним специалистам в данной области техники очевидно, что характеристическая последовательность или часть антитела может включать одну или более полипептидных цепей, и могут включать элементы последовательностей, обнаруживаемые в той же полипептидной цепи или в различных полипептидных цепях.As used herein, an antibody refers to a polypeptide whose amino acid sequence includes immunoglobulins and fragments thereof that specifically bind to said antigen, or a fragment thereof. Antibodies in accordance with the present invention can be of any type (eg, IgA, IgD, IgE, IgG or IgM) or subtype (eg, IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 or IgG4). Those of ordinary skill in the art will appreciate that the characteristic sequence or portion of an antibody may include amino acids found in one or more regions of the antibody (eg, variable region, hypervariable region, constant region, heavy chain, light chain, and combinations thereof). Moreover, those of ordinary skill in the art will appreciate that the characteristic sequence or portion of an antibody may include one or more polypeptide chains, and may include sequence elements found on the same polypeptide chain or on different polypeptide chains.
В контексте настоящего описания антигенсвязывающий фрагмент относится к части антитела, которая сохраняет связывающие характеристики исходного антитела.As used herein, an antigen binding fragment refers to a portion of an antibody that retains the binding characteristics of the original antibody.
Термины бифункциональный хелат или бифункциональный конъюгат в настоящем описании используются взаимозаменяемо и относятся к соединению, которое содержит хелатирующую группу или ее комплекс с металлом, линкерную группу, и терапевтический фрагмент, нацеливающий фрагмент или сшивающую группу.The terms bifunctional chelate or bifunctional conjugate are used interchangeably herein and refer to a compound that contains a chelating moiety or a metal complex thereof, a linker moiety, and a therapeutic moiety, targeting moiety, or crosslinking moiety.
Термин рак относится к любому виду рака, вызываемому пролиферацией злокачественных неопластических клеток, таких как опухоли, неоплазмы, карциномы, саркомы, лейкозы и лимфомы. Солидная опухоль означает рак, включающий аномальную массу ткани, например, саркомы, карциномы и лимфомы. Термины гематологический рак или жидкостный рак, в настоящем описании используемые взаимозаменяемо, означают рак, имеющий место в любой жидкости организма, например, лимфомы и лейкозы.The term cancer refers to any type of cancer caused by the proliferation of malignant neoplastic cells such as tumors, neoplasms, carcinomas, sarcomas, leukemias and lymphomas. Solid tumor refers to cancer that includes an abnormal mass of tissue, such as sarcomas, carcinomas, and lymphomas. The terms hematologic cancer or fluid cancer, used interchangeably herein, mean cancers occurring in any body fluid, such as lymphomas and leukemias.
Термин хелат в контексте настоящего описания относится к органическому соединению или его части, которые могут быть соединены с атомом центрального металла или атомом радиоактивного металла в двух или более местах.The term chelate as used herein refers to an organic compound or portion thereof that may be bonded to a central metal atom or a radioactive metal atom at two or more locations.
Термин конъюгат в контексте настоящего описания относится к молекуле, которая содержит хелатирующую группу или ее комплекс с металлом, линкерную группу и которая необязательно содержит терапевтический фрагмент, нацеливающий фрагмент или сшивающую группу.The term conjugate as used herein refers to a molecule that contains a chelating group or a metal complex thereof, a linker group, and which optionally contains a therapeutic moiety, a targeting moiety, or a cross-linking group.
В контексте настоящего описания подразумевается, что термин соединение включает все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомеры изображенных структур.As used herein, the term compound is intended to include all stereoisomers, geometric isomers, and tautomers of the structures depicted.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть асимметрическими (например, имеющими один или более стереоцентров). Если не указано иное, подразумеваются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры. Соединения согласно настоящему описанию, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Способы получения оптически активных форм из оптически активных исходных веществ известны в данной области техники, примерами служат разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез. Для соединений, описанных в настоящем документе, может иметь место множество геометрических изомеров олефинов, изомеров по двойным связям C=N, и все такие стабильные изомеры включены в настоящее описание. Геометрические цис- и транс-изомеры соединений согласно настояще- 11 045232 му описанию описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм.The compounds described herein may be asymmetric (eg, having one or more stereocenters). Unless otherwise stated, all stereoisomers, such as enantiomers and diastereomers, are meant. Compounds according to the present description, which contain asymmetrically substituted carbon atoms, can be isolated in optically active or racemic forms. Methods for preparing optically active forms from optically active starting materials are known in the art, examples being the resolution of racemic mixtures or stereoselective synthesis. For the compounds described herein, a variety of geometric olefin isomers, C=N double bond isomers may occur, and all such stable isomers are included herein. Geometric cis- and trans-isomers of the compounds according to the present description are described and can be isolated as a mixture of isomers or as individual isomeric forms.
Соединения согласно настоящему описанию также включают таутомерные формы. Таутомерные формы получаются в результате перестановки одинарной связи и соседней двойной связи и соответствующей миграции протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые представляют собой изомерные протонированные состояния, имеющие ту же эмпирическую формулу и общий заряд. Примеры прототропных таутомеров включают кето-енольные пары, пары амид-имидная кислота, пары лактам-лактим, пары амид-имидная кислота, пары енамин-имин и циклические формы, где протон может занимать два или более положений гетероциклической системы, таких как 1H- и 3H-имидазол, 1H-, 2H- и 4H-1,2,4-триазол, 1H- и 2H- изоиндол, и 1H- и 2H-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или могут быть пространственно закрыты соответствующим заместителем в виде одной формы.The compounds herein also include tautomeric forms. Tautomeric forms result from the rearrangement of a single bond and an adjacent double bond and the corresponding migration of a proton. Tautomeric forms include prototropic tautomers, which are isomeric protonated states having the same empirical formula and net charge. Examples of prototropic tautomers include keto-enol pairs, amide-imidic acid pairs, lactam-lactim pairs, amide-imidic acid pairs, enamine-imine pairs, and cyclic forms where the proton can occupy two or more positions of the heterocyclic system, such as 1H- and 3H-imidazole, 1H-, 2H- and 4H-1,2,4-triazole, 1H- and 2H-isoindole, and 1H- and 2H-pyrazole. Tautomeric forms may be in equilibrium or may be sterically capped by the corresponding substituent as a single form.
В различных местах настоящего описания заместители соединений согласно настоящему описанию раскрыты в группах или диапазонах. Настоящим конкретно предполагается, что описание изобретения включает каждую и любую отдельную подкомбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, предполагается, что термин C1.6алкил конкретно включает отдельно метил, этил, ^алкил, C4алкил, C5алкил и C6алкил. Предполагается, что в настоящем документе фраза вида представляет собой необязательно замещенный X (например, представляет собой необязательно замещенный алкил) эквивалентна фразе X, где X является необязательно замещенным (например, алкил, где указанный алкил является необязательно замещенным). Но это не предполагает того, что признак X (например, алкил) сам по себе является необязательным.At various places herein, substituents of the compounds herein are disclosed in groups or ranges. The specification is hereby specifically intended to include each and every distinct subcombination of members of such groups and ranges. For example, it is assumed that the term C 1 . 6 alkyl specifically includes separately methyl, ethyl, ^alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl and C 6 alkyl. As used herein, a phrase of the form X is optionally substituted (eg, is an optionally substituted alkyl) is intended to be equivalent to the phrase X where X is optionally substituted (eg, alkyl, wherein said alkyl is optionally substituted). But this does not imply that feature X (eg, alkyl) is itself optional.
В контексте настоящего описания детектирующий агент относится к молекуле или атому, которые являются подходящими для применения в диагностике заболевания путем определения места нахождения клеток, содержащих антиген. Различные способы мечения полипептидов детектирующими агентами известны в данной области техники. Примеры детектирующих агентов включают, но не ограничиваются ими, радиоактивные изотопы и радионуклиды, красители (такие как комплекс биотинстрептавидин), контрастные агенты, люминесцентные агенты (например, изотиоцианат флуоресцеина (FITC), родамин, люминофоры на основе лантанидов, цианин и красители, работающие в ближней ИКобласти спектра) и магнитные агенты, такие как хелаты гадолиния.As used herein, a detection agent refers to a molecule or atom that is suitable for use in diagnosing a disease by determining the location of cells containing an antigen. Various methods for labeling polypeptides with detection agents are known in the art. Examples of detection agents include, but are not limited to, radioactive isotopes and radionuclides, dyes (such as biotinstreptavidin complex), contrast agents, luminescent agents (for example, fluorescein isothiocyanate (FITC), rhodamine, lanthanide-based phosphors, cyanine and dyes operating in near-infrared spectrum) and magnetic agents such as gadolinium chelates.
В контексте настоящего описания термин радионуклид относится к атому, способному подвергаться радиоактивному распаду (например, 3H, 14C, 15N, 18F, 35S, 47Sc, 55Co, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 75Br, 76Br, 77Br, 89Zr, 86Y, 87Y, 90Y, 97Ru, 99Tc, 99mTc, 105Rh, 109Pd, 1nIn, 123I, 124I, 125I, 131I, 149Pm, 149Tb, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 198Au, 199Au, 203Pb, 211At, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 225Ac, 227Th, 229Th, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 82Rb, 117mSn, 201Tl). Для описания радионуклида также могут быть применены термины радиоактивный нуклид, радиоизотоп или радиоактивный изотоп. Радионуклиды могут быть применены в качестве детектирующих агентов, как описано выше. В некоторых вариантах реализации радионуклид может представлять собой альфа-излучающий радионуклид.As used herein, the term radionuclide refers to an atom capable of undergoing radioactive decay (e.g., 3 H, 14 C, 15 N, 18 F, 35 S, 47 Sc, 55 Co, 60 Cu, 61 Cu, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 75 Br, 76 Br, 77 Br, 89 Zr , 86 Y, 87 Y, 90 Y, 97 Ru, 99 Tc, 99m Tc, 105 Rh, 109 Pd, 1n In, 123 I, 124 I, 125 I , 131 I, 149 Pm, 149 Tb, 153 Sm, 166 Ho, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 198 Au, 199 Au, 203 Pb, 211 At, 212 Pb, 212 Bi, 213 Bi, 223 Ra, 225 Ac, 227 Th, 229 Th, 66 Ga, 67 Ga, 68 Ga, 82 Rb, 117m Sn, 201 Tl). The terms radioactive nuclide, radioisotope or radioactive isotope can also be used to describe a radionuclide. Radionuclides can be used as detection agents as described above. In some embodiments, the radionuclide may be an alpha-emitting radionuclide.
Термин эффективное количество агента (например, любого из вышеуказанных конъюгатов) в контексте настоящего описания представляет собой количество, достаточное для достижения предпочтительных или желаемых результатов, таких как клинические результаты, и, как таковое, эффективное количество зависит от контекста, в котором данный термин применяют.The term effective amount of an agent (eg, any of the above conjugates) as used herein is an amount sufficient to achieve preferred or desired results, such as clinical results, and as such, the effective amount depends on the context in which the term is used.
Термин иммуноконъюгат в контексте настоящего описания относится к конъюгату, который включает нацеливающий фрагмент, такой как антитело, нанотело, аффитело или консенсусную последовательность домена фибронектина типа III. В некоторых вариантах реализации иммуноконъюгат содержит в среднем по меньшей мере 0,10 конъюгатов на нацеливающий фрагмент (например, в среднем по меньшей мере 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4 или 5 конъюгатов на нацеливающий фрагмент).The term immunoconjugate as used herein refers to a conjugate that includes a targeting moiety, such as an antibody, nanobody, affibody, or fibronectin type III domain consensus sequence. In some embodiments, the immunoconjugate contains an average of at least 0.10 conjugates per targeting moiety (e.g., an average of at least 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4 or 5 conjugates per targeting moiety).
Термин радиоконъюгат в контексте настоящего описания относится к любому конъюгату, который включает радиоактивный изотоп или радионуклид, такой как любые радиоактивные изотопы или радионуклиды, описанные в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации радиоактивный изотоп или радионуклид представляет собой хелат металла.The term radioconjugate as used herein refers to any conjugate that includes a radioactive isotope or radionuclide, such as any of the radioactive isotopes or radionuclides described herein. In some embodiments, the radioactive isotope or radionuclide is a metal chelate.
Термин радиоиммуноконъюгат в контексте настоящего описания относится к любому иммуноконъюгату, который включает радиоактивный изотоп или радионуклид, такие как любые радиоактивные изотопы или радионуклиды, описанные в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации радиоактивный изотоп или радионуклид представляет собой хелат металла.The term radioimmunoconjugate as used herein refers to any immunoconjugate that includes a radioactive isotope or radionuclide, such as any of the radioactive isotopes or radionuclides described herein. In some embodiments, the radioactive isotope or radionuclide is a metal chelate.
Термин радиоиммунотерапия в контексте настоящего описания означает способ, в котором применяют радиоиммуноконъюгат для достижения терапевтического эффекта. В некоторых вариантах реализации радиоиммунотерапия может включать введение радиоиммуноконъюгата субъекту, нуждающемуся в этом, где введение радиоиммуноконъюгата обеспечивает достижение терапевтического эффекта у субъекта. В некоторых вариантах реализации радиоиммунотерапия может включать введение радиоиммуноконъюгата в клетку, где введение указанного радиоиммуноконъюгата убивает указанную клетку. При этом радиоиммунотерапия подразумевает селективное уничтожение клетки, в некоторых вариантах реализации указанная клетка представляет собой раковую клетку субъекта, имеющего рак.The term radioimmunotherapy as used herein means a method in which a radioimmunoconjugate is used to achieve a therapeutic effect. In some embodiments, radioimmunotherapy may include administering a radioimmunoconjugate to a subject in need thereof, wherein administration of the radioimmunoconjugate achieves a therapeutic effect in the subject. In some embodiments, radioimmunotherapy may include introducing a radioimmunoconjugate into a cell, wherein administration of said radioimmunoconjugate kills said cell. In this case, radioimmunotherapy involves the selective destruction of a cell, in some embodiments, said cell is a cancer cell of a subject having cancer.
- 12 045232- 12 045232
Термин фармацевтическая композиция в контексте настоящего описания представляет собой композицию, содержащую соединение, описанное в настоящем документе, приготовленное в составе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В некоторых вариантах реализации фармацевтическую композицию получают или продают с одобрения органа государственного регулирования как часть терапевтической схемы лечения заболеваний у млекопитающих. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены, например, для перорального введения в единичной лекарственной форме (например, в форме таблетки, капсулы, капусловидной таблетки, желатиновой капсулы или сиропов); для местного применения (например, в виде крема, геля, лосьона или мази); для внутривенного введения (например, в виде стерильного раствора, не содержащего эмбол в виде частиц, и в виде системы растворителей, подходящей для внутривенного применения); или в любом другом составе, описанном в настоящем документе.The term pharmaceutical composition as used herein is a composition containing a compound described herein formulated with a pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition is prepared or sold with regulatory approval as part of a therapeutic regimen for treating a disease in a mammal. Pharmaceutical compositions can be prepared, for example, for oral administration in unit dosage form (eg, tablet, capsule, gelatin capsule, or syrups); for topical use (eg, as a cream, gel, lotion, or ointment); for intravenous administration (eg, as a sterile solution containing no particulate emboli and as a solvent system suitable for intravenous use); or in any other composition described herein.
Термин фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество в контексте настоящего описания означает любой ингредиент, отличный от соединений, описанных в настоящем документе (например, носитель, способный суспендировать или растворять активное соединение), не являющийся токсичным и не вызывающий воспаления у пациента. Вспомогательные вещества могут включать, например: антиадгезивы, антиоксиданты, связующие вещества, покрытия, добавки для прессования, разрыхлители, красители (колеры), смягчающие вещества, эмульгаторы, наполнители (разбавители), пленкообразователи или покрытия, ароматизаторы, отдушки, глиданты (усилители скольжения), смазывающие вещества, консерванты, печатные краски, радиопротекторы, сорбенты, суспендирующие или диспергирующие агенты, подсластители или гидратную воду. Примеры вспомогательных веществ включают, но не ограничены ими: аскорбиновую кислоту, гистидин, фосфатный буфер, бутилированный гидрокситолуол (BHT), карбонат кальция, фосфат кальция (двухосновный), стеарат кальция, кроскармеллозу, поперечносшитый поливинилпирролидон, лимонную кислоту, кросповидон, цистеин, этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу, стеарат магния, мальтитол, маннитол, метионин, метилцеллюлозу, метилпарабен, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, повидон, прежелатинизированный крахмал, пропилпарабен, ретинилпальмитат, шеллак, диоксид кремния, натрий карбоксиметилцеллюлозу, цитрат натрия, натрий крахмалгликолят, сорбитол, крахмал (кукурузный), стеариновую кислоту, стеариновую кислоту, сахарозу, тальк, диоксид титана, витамин A, витамин E, витамин C и ксилит.The term pharmaceutically acceptable excipient as used herein means any ingredient other than the compounds described herein (eg, a carrier capable of suspending or solubilizing the active compound) that is not toxic and does not cause inflammation in a patient. Excipients may include, for example: release agents, antioxidants, binders, coatings, pressing aids, disintegrants, dyes, emollients, emulsifiers, fillers, film formers or coatings, flavors, fragrances, glidants. , lubricants, preservatives, printing inks, radioprotectors, sorbents, suspending or dispersing agents, sweeteners or water of hydration. Examples of excipients include, but are not limited to: ascorbic acid, histidine, phosphate buffer, butylated hydroxytoluene (BHT), calcium carbonate, calcium phosphate (dibasic), calcium stearate, croscarmellose, cross-linked polyvinylpyrrolidone, citric acid, crospovidone, cysteine, ethylcellulose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, lactose, magnesium stearate, maltitol, mannitol, methionine, methylcellulose, methylparaben, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, povidone, pregelatinized starch, propylparaben, retinyl palmitate, shellac, silicon dioxide, sodium carboxymethylcellulose, qi sodium waste, sodium starch glycolate , sorbitol, starch (corn), stearic acid, stearic acid, sucrose, talc, titanium dioxide, vitamin A, vitamin E, vitamin C and xylitol.
Термин фармацевтически приемлемая соль в контексте настоящего описания означает такие соли соединений, описанных в настоящем документе, которые, по мнению медицинских работников, являются подходящими для применения для контакта с тканями людей и животных без нежелательной токсичности, раздражения или аллергических реакций. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, фармацевтически приемлемые соли описаны в источнике Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977, и в источнике Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Указанные соли могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединений, описанных в настоящем документе, или отдельно путем реакции группы свободного основания с подходящей органической кислотой.The term "pharmaceutically acceptable salt" as used herein means those salts of the compounds described herein which, in the judgment of medical professionals, are suitable for use in contact with tissues of humans and animals without undesirable toxicity, irritation or allergic reactions. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, pharmaceutically acceptable salts are described in Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977, and Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley- VCH, 2008. These salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compounds described herein, or separately by reaction of the free base group with a suitable organic acid.
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь ионизируемые группы, обеспечивающие возможность получения фармацевтически приемлемых солей. Эти соли могут представлять собой соли присоединения кислот, включая неорганические или органические кислоты, или, в случае кислых форм соединений, соли могут быть получены из неорганических или органических оснований. Часто соединения получают или применяют в виде фармацевтически приемлемых солей, полученных в виде продуктов присоединения фармацевтически приемлемых кислот или оснований. Подходящие фармацевтически приемлемые кислоты и основания хорошо известны в данной области техники, примерами являются хлористоводородная, серная, бромистоводородная, уксусная, молочная, лимонная или винная кислоты для получения солей присоединения кислот, и гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид аммония, кофеин, различные амины для получения основных солей. Способы получения подходящих солей хорошо известны в данной области техники.The compounds of the present invention may have ionizable groups to provide pharmaceutically acceptable salts. These salts may be acid addition salts, including inorganic or organic acids, or, in the case of acidic forms of the compounds, the salts may be derived from inorganic or organic bases. Often the compounds are prepared or used in the form of pharmaceutically acceptable salts obtained as addition products of pharmaceutically acceptable acids or bases. Suitable pharmaceutically acceptable acids and bases are well known in the art, examples are hydrochloric, sulfuric, hydrobromic, acetic, lactic, citric or tartaric acids for the preparation of acid addition salts, and potassium hydroxide, sodium hydroxide, ammonium hydroxide, caffeine, various amines for obtaining basic salts. Methods for preparing suitable salts are well known in the art.
Иллюстративные соли присоединения кислот включают, среди прочего, ацетатные, адипатные, альгинатные, аскорбатные, аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этансульфонатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, 2гидроксиэтансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, метансульфонатные, 2-нафталинсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пикратные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, толуолсульфонатные, ундеканоатные и валератные соли. Иллюстративные соли щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция и магния, а также нетоксичных аммонийных, четвертичных аммониевых и аминовых катионов, включая, но не ограничиваясь ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триExemplary acid addition salts include, but are not limited to, acetate, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, fumarate, glu coheptonate, glycerophosphate, hemisulfate , heptanoate, hexanoate, hydrobromide, hydrochloride, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3 -phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, toluenesulfonate, undecanoate and valerate salts. Exemplary alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium and magnesium salts, as well as non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations, including, but not limited to, ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, three
- 13 045232 этиламин и этиламин.- 13 045232 ethylamine and ethylamine.
Термин терапевтический фрагмент в контексте настоящего описания относится к любой молекуле или любой части молекулы, которая обеспечивает терапевтическое преимущество. В некоторых вариантах реализации терапевтический фрагмент представляет собой белок или полипептид, например антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент. В некоторых вариантах реализации терапевтический фрагмент представляет собой малую молекулу.The term therapeutic moiety as used herein refers to any molecule or any part of a molecule that provides a therapeutic benefit. In some embodiments, the therapeutic moiety is a protein or polypeptide, such as an antibody, or an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the therapeutic moiety is a small molecule.
Термин нацеливающий фрагмент в контексте настоящего описания относится к любой молекуле или любой части молекулы, которая связывается с заданной мишенью. В некоторых вариантах реализации нацеливающий фрагмент представляет собой белок или полипептид, такие как антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, нанотело, аффитело или консенсусные последовательности домена фибронектина типа III.The term targeting moiety as used herein refers to any molecule or any part of a molecule that binds to a given target. In some embodiments, the targeting moiety is a protein or polypeptide, such as an antibody or antigen binding fragment thereof, nanobody, affibody, or fibronectin type III domain consensus sequences.
Термин сшивающая группа в контексте настоящего описания относится к любой реакционноспособной группе, которая способна соединять две или более молекул посредством ковалентной связи. В некоторых вариантах реализации сшивающая группа представляет собой аминореакционноспособную или тиолреакционноспособную сшивающую группу. В некоторых вариантах реализации аминореакционноспособная или тиолреакционноспособная сшивающая группа включает активированный сложный эфир, такой как гидроксисукцинимидный сложный эфир, 2,3,5,6-тетрафторфеноловый сложный эфир, 4нитрофеноловый сложный эфир или имидат, ангидрид, тиол, дисульфид, малеимид, азид, алкин, напряженный алкин, напряженный алкен, галоген, сульфонат, галогенацетил, амин, гидразид, диазирин, фосфин, тетразин, изотиоцианат. В некоторых вариантах реализации сшивающей группой может быть глицин-глицин-глицин и/или лейцин-пролин-(любая аминокислота)-треонин-глицин, указанные последовательности представляют собой распознающие последовательности для присоединения нацеливающих агентов с помощью линкера с использованием опосредованной сортазой реакции присоединения. Среднему специалисту в данной области техники будет понятно, что применение сшивающих групп при осуществлении настоящего изобретения на практике не ограничено конкретными конструкциями, раскрытыми в настоящем описании, а наоборот, может включать применение других известных сшивающих групп.The term cross-linking group as used herein refers to any reactive group that is capable of joining two or more molecules through a covalent bond. In some embodiments, the cross-linking group is an amino-reactive or thiol-reactive cross-linking group. In some embodiments, the amino-reactive or thiol-reactive cross-linking group includes an activated ester, such as a hydroxysuccinimide ester, a 2,3,5,6-tetrafluorophenol ester, a 4-nitrophenol ester or imidate, an anhydride, a thiol, a disulfide, a maleimide, an azide, an alkyne, strained alkyne, strained alkene, halogen, sulfonate, haloacetyl, amine, hydrazide, diazirine, phosphine, tetrazine, isothiocyanate. In some embodiments, the crosslinking group may be glycine-glycine-glycine and/or leucine-proline-(any amino acid)-threonine-glycine, which sequences are recognition sequences for attaching targeting agents via a linker using a sortase-mediated coupling reaction. One of ordinary skill in the art will appreciate that the use of crosslinking groups in the practice of the present invention is not limited to the specific designs disclosed herein, but rather may include the use of other known crosslinking groups.
Термин полипептид в контексте настоящего описания относится к цепи из по меньшей мере двух аминокислот, присоединенных друг к другу пептидной связью. В некоторых вариантах реализации полипептид может включать по меньшей мере 3-5 аминокислот, каждый из которых присоединен к другим в качестве по меньшей мере одной пептидной связи. Средним специалистам в данной области техники будет понятно, что полипептиды могут включать одну или более неприродных аминокислот или других соединений, которые ри этом способны интегироваться в полипептидную цепь. В некоторых вариантах реализации полипептид может быть гликозилиованным, например, полипептид может содержать один или более ковалентно связанных фрагментов сахара. В некоторых вариантах реализации один полипептид (например, полипептидное антитело) может содержать две или более отдельных полипептидных цепи, которые для некоторых классов могут быть связаны друг с другом, например, с помощью одной или более дисульфидных связей или других средств.The term polypeptide as used herein refers to a chain of at least two amino acids linked to each other by a peptide bond. In some embodiments, the polypeptide may include at least 3-5 amino acids, each of which is attached to the others as at least one peptide bond. Those of ordinary skill in the art will appreciate that polypeptides may include one or more unnatural amino acids or other compounds that are capable of being integrated into a polypeptide chain. In some embodiments, the polypeptide may be glycosylated, for example, the polypeptide may contain one or more covalently linked sugar moieties. In some embodiments, a single polypeptide (eg, an antibody polypeptide) may contain two or more distinct polypeptide chains, which for some classes may be linked to each other, for example, through one or more disulfide bonds or other means.
Под субъектом понимают человека или животное, не являющееся человеком (например, млекопитающее).Subject refers to a human or non-human animal (such as a mammal).
Под термином существенная идентичность или по существу идентичный понимают полипептидную последовательность, которая имеет полипептидную последовательность, такую же, как соответствующая последовательности сравнения или имеющую определенный процент аминокислотных остатков, которые являются одинаковыми в том же месте, как и в последовательности сравнения при оптимальном наложении указанных двух последовательностей. Например, аминокислотная последовательность, которая по существу идентична последовательности сравнения имеет идентичность по меньшей мере 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% по отношению к аминокислотной последовательности сравнения. Для полипептидов длина сравниваемых последовательностей, как правило, будет составлять по меньшей мере 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 50, 75, 90, 100, 150, 200, 250, 300 или 350 непрерывных аминокислот (примером является полноразмерная последовательность). Идентичность последовательностей может быть определена с применением программного обеспечения для анализа последовательностей со стандартными параметрами настройки (например, пакета программ Sequence Analysis Software Package группы Genetics Computer Group, University of Wisconsin Biotechnology Center, 1710 University Avenue, Madison, WI 53705). Такое программное обеспечение может находить аналогичные последовательности и определять степень гомологии различных замен, делеций и других модификаций.By substantially identical or essentially identical is meant a polypeptide sequence that has a polypeptide sequence that is the same as that of the reference sequence or has a certain percentage of amino acid residues that are the same at the same location as the reference sequence when the two sequences are optimally superimposed . For example, an amino acid sequence that is substantially identical to a reference sequence has at least 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, or 100% identity to the reference amino acid sequence. For polypeptides, the length of sequences compared will generally be at least 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 50, 75, 90, 100, 150, 200, 250, 300, or 350 contiguous amino acids (example is full length sequence). Sequence identities can be determined using sequence analysis software with standard settings (eg, Sequence Analysis Software Package of the Genetics Computer Group, University of Wisconsin Biotechnology Center, 1710 University Avenue, Madison, WI 53705). Such software can find similar sequences and determine the degree of homology of various substitutions, deletions and other modifications.
В контексте настоящего описания и, как очевидно в данной области техники, термин лечить состояние или лечение состояния (например, состояний, описанных в настоящем документе, таких как рак) означает подход для получения предпочтительных или желаемых результатов, таких как клинические результаты. Предпочтительные или желаемые результаты могут включать, но не ограничиваются ими, облегчение или улучшение состояния при одном или более симптомов или состояний, снижение степени заболевания, расстройства или состояния; стабилизацию (то есть отсутствие ухудшения) состояAs used herein, and as is apparent in the art, the term treat a condition or treat a condition (eg, the conditions described herein, such as cancer) means an approach to obtain preferred or desired results, such as clinical results. Preferred or desired results may include, but are not limited to, alleviation or improvement of one or more symptoms or conditions, reduction in the severity of a disease, disorder or condition; stabilization (i.e. no deterioration) of the condition
- 14 045232 ния при заболевании, расстройстве или состоянии; предотвращение распространения заболевания, расстройства или состояния; задержку или замедление прогрессирования заболевания, расстройства или состояния; улучшение состояния или ослабление заболевания, расстройства или состояния и ремиссию (частичную или полную), детектируемую или недетектируемую. Облегчение заболевания, расстройства или состояния означает, что степень и/или нежелательные клинические проявления заболевания, расстройства или состояния уменьшаются и/или прогрессирование заболевания ослабляется или растягивается по сравнению со степенью или временем течения в отсутствие лечения.- 14 045232 diseases, disorders or conditions; preventing the spread of a disease, disorder or condition; delaying or slowing the progression of a disease, disorder or condition; improvement or mitigation of a disease, disorder or condition and remission (partial or complete), detectable or undetectable. Alleviation of a disease, disorder or condition means that the extent and/or undesirable clinical manifestations of the disease, disorder or condition are reduced and/or the progression of the disease is attenuated or prolonged compared to the extent or duration of the disease in the absence of treatment.
Краткое описание чертежейBrief description of drawings
На фиг. 1 схематично изображена общая структура конъюгата, содержащего хелат, линкер и сшивающую группу (наверху), и конъюгата, содержащего хелат, линкер и нацеливающий фрагмент (внизу).In fig. 1 schematically depicts the general structure of a conjugate containing a chelate, a linker and a cross-linking group (top) and a conjugate containing a chelate, a linker and a targeting moiety (bottom).
На фиг. 2 схематично изображен синтез бифункционального хелата, 4-{[11-оксо-11-(2,3,5,6тетрафторфенокси)ундецил]карбамоил}-2-[4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1ил]бутановой кислоты (соединения B). Синтез соединения B описан в примере 3.In fig. Figure 2 schematically shows the synthesis of the bifunctional chelate, 4-{[11-oxo-11-(2,3,5,6tetrafluorophenoxy)undecyl]carbamoyl}-2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7 ,10-tetraazacyclododecan-1yl]butanoic acid (compound B). The synthesis of compound B is described in example 3.
На фиг. 3 схематично изображен синтез бифункционального хелата, 4-{[2-(2-{2-[3-оксо-3-(2,3,5,6тетрафторфенокси)пропокси]этокси}этокси)этил]карбамоил}-2-[4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан-1-ил]бутановой кислоты (соединения C). Синтез соединения C описан в примере 4.In fig. Figure 3 schematically depicts the synthesis of the bifunctional chelate, 4-{[2-(2-{2-[3-oxo-3-(2,3,5,6tetrafluorophenoxy)propoxy]ethoxy}ethoxy)ethyl]carbamoyl}-2-[4 ,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10tetraazacyclododecan-1-yl]butanoic acid (compound C). The synthesis of compound C is described in example 4.
На фиг. 4 представлена серия графиков, отражающая профиль метаболического выведения ненацеленных конъюгатов человеческого антитела IgG [177Lu]-Соединение B-HuMIgG и [177Lu]-соединение CHuMIgG по сравнению с [177Lu]-соединение A-HuMIgG, методики и результаты подробно описаны в примере 7.In fig. 4 is a series of graphs depicting the metabolic clearance profile of untargeted human IgG antibody conjugates [ 177 Lu]-Compound B-HuMIgG and [ 177 Lu]-Compound CHuMIgG compared to [ 177 Lu]-Compound A-HuMIgG, the procedures and results are described in detail in example 7.
Подробное описаниеDetailed description
Радиоактивно-меченные нацеливающие фрагменты (также известные как радиоиммуноконъюгаты) предназначены для нацеливания на белок или рецептор, который активируется при заболевании, для обеспечения доставки радиоактивной нагрузки с целью уничтожения клеток-мишеней (радиоиммунотерапия). Процесс доставки такой нагрузки, посредством радиоактивного распада, сопровождается испусканием альфа-, бета- или гамма-частиц или оже-электронов, которые могут вызывать прямое воздействие на ДНК (такое как разрывы одно- или двухцепочечной ДНК) или непрямое воздействие, такое как эффекты стороннего наблюдателя или эффекты перекрестного огня.Radiolabeled targeting moieties (also known as radioimmunoconjugates) are designed to target a protein or receptor that is activated by a disease to deliver a radioactive load to kill target cells (radioimmunotherapy). The process of delivering such a load, through radioactive decay, is accompanied by the emission of alpha, beta or gamma particles or Auger electrons, which can cause direct effects on DNA (such as single- or double-strand breaks) or indirect effects such as side effects. observer or crossfire effects.
Радиоиммуноконъюгаты обычно содержат биологический нацеливающий фрагмент, радиоизотоп и связывающий их конъюгат. Конъюгаты образуются, когда бифункциональный хелат присоединяют к биологической нацеливающей молекуле таким образом, что структурные изменения соединения остаются минимальными при сохранении аффинности к мишени. После введения радиоактивной метки образуется конечный радиоиммуноконъюгат.Radioimmunoconjugates typically contain a biological targeting moiety, a radioisotope, and a conjugate that binds them. Conjugates are formed when a bifunctional chelate is attached to a biological targeting molecule in such a way that structural changes to the compound remain minimal while maintaining affinity for the target. After the introduction of a radioactive label, the final radioimmunoconjugate is formed.
Структуры бифункциональных хелатов содержат хелат, линкер и сшивающую группу (фиг. 1). При разработке новых бифункциональных хелатов наибольшие усилия сосредоточены на хелатирующем участке молекулы. Были описаны несколько примеров бифункциональных хелатов с различными циклическими и ациклическими структурами, которые конъюгировали с нацеливающим фрагментом [Bioconjugate Chem. 2000, 11, 510-519, Bioconjugate Chem. 2012, 23, 1029-1039, Mol Imaging Biol (2011) 13:215-221, Bioconjugate Chem. 2002, 13, 110-115].The structures of bifunctional chelates contain a chelate, a linker, and a cross-linking group (Figure 1). When developing new bifunctional chelates, the greatest effort is concentrated on the chelating region of the molecule. Several examples of bifunctional chelates with various cyclic and acyclic structures have been described and conjugated to a targeting moiety [Bioconjugate Chem. 2000, 11, 510-519, Bioconjugate Chem. 2012, 23, 1029-1039, Mol Imaging Biol (2011) 13:215-221, Bioconjugate Chem. 2002, 13, 110-115].
Одним из ключевых факторов разработки безопасных и эффективных радиоиммуноконъюгатов является максимизация эффективности при минимизации нецелевой токсичности в нормальной ткани. Принимая во внимание, что это утверждение является одним из основных положений при разработке новых лекарственных средств, применение его к радиоиммунотерапевтическим агентам ставит новые задачи. Для проявления терапевтической эффективности радиоиммуноконъюгаты не должны блокировать рецептор, что необходимо в случае применения терапевтического антитела, или высвобождать цитотоксическую нагрузку внутриклеточно, что требуется в случае применения конъюгата антитела с лекарственным средством. Однако выброс токсичной частицы представляет собой событие, которое происходит в результате (радиоактивного) распада первого порядка и может осуществляться случайным образом в любом месте организма после введения. После высвобождения частицы может происходить повреждение окружающих клеток в пределах диапазона испускания, приводящее к потенциальной нецелевой токсичности. Соответственно, ограничение воздействия этого испускания на нормальные ткани является ключевым фактором при разработке новых лекарственных средств [Bioconjugate Chem. 2006, 17, 1551-1560, Bioconjugate Chem. 2003, 14, 927-933].One of the key factors in developing safe and effective radioimmunoconjugates is to maximize efficacy while minimizing off-target toxicity in normal tissue. Considering that this statement is one of the fundamental principles in the development of new drugs, its application to radioimmunotherapy agents poses new challenges. To be therapeutically effective, radioimmunoconjugates must not block the receptor, which is required in the case of a therapeutic antibody, or release a cytotoxic load intracellularly, which is required in the case of an antibody-drug conjugate. However, the release of a toxic particle is an event that occurs as a result of first-order (radioactive) decay and can occur randomly anywhere in the body after administration. Once the particle is released, damage to surrounding cells within the emission range may occur, leading to potential off-target toxicity. Accordingly, limiting the exposure of normal tissue to this emission is a key factor in the development of new drugs [Bioconjugate Chem. 2006, 17, 1551-1560, Bioconjugate Chem. 2003, 14, 927-933].
Один возможный способ уменьшения нецелевого воздействия заключается в более эффективном выведении радиоактивности из организма. Наиболее очевидный механизм представляет собой увеличение скорости клиренса биологического нацеливающего агента. Этот подход также, вероятно, требует поиска способов сокращения периода полувыведения биологического агента, и эта проблема недостаточно хорошо описана для биологических нацеливающих агентов. Независимо от механизма, увеличение клиренса лекарственного средства также отрицательно повлияет на фармакодинамические параметры/эффективность в том отношении, что более быстрое удаление лекарственного средства из организма приведет к снижению эффективной концентрации в месте действия, что, в свою очередь, потребует при- 15 045232 менения более высокой суммарной дозы и не обеспечит достижения желаемых результатов по снижению суммарной радиоактивной дозы для нормальных тканей.One possible way to reduce off-target exposure is to remove radioactivity from the body more efficiently. The most obvious mechanism is an increase in the rate of clearance of the biological targeting agent. This approach also likely requires finding ways to reduce the half-life of the biological agent, an issue that has not been well documented for biological targeting agents. Regardless of the mechanism, increasing drug clearance will also negatively impact pharmacodynamics/efficacy in that faster clearance of the drug from the body will result in lower effective concentrations at the site of action, which in turn will require more administration. high total dose and will not achieve the desired results in reducing the total radioactive dose to normal tissues.
Другие исследования были направлены на ускорение метаболизма участка молекулы, содержащего радиоактивный фрагмент. С этой целью были предприняты некоторые попытки увеличения скорости отщепления радиоактивного фрагмента от биологических нацеливающих агентов путем применения так называемых расщепляемых линкеров. Однако в отношении радиоиммуноконъюгатов термин расщепляемый линкер получил различные значения. Cornelissen, et al. описали расщепляемые линкеры как те, с помощью которых бифункциональный конъюгат присоединен к биологическому нацеливающему агенту посредством восстановленного остатка цистеина, тогда как другие авторы описали применение ферментативно расщепляемых систем, которое подразумевает совместное введение радиоиммуноконъюгата с расщепляющим агентом/ферментом для обеспечения высвобождения [Mol Cancer Ther; 12(11) November 2013, Methods in Molecular Biology, 2009, 539, 191-211, Bioconjugate chemistry, Volume 14, Issue 5, p. 92733 (2003)]. Эти способы либо приводят к изменению природы биологического нацеливающего фрагмента, в случае цистеиновой связи, либо не являются перспективными для разработки лекарственного средства (ферментативно расщепляемые системы), поскольку, как описано в приведенных выше источниках, эти способы требуют введения 2 агентов.Other studies have been aimed at speeding up the metabolism of the region of the molecule containing the radioactive fragment. To this end, some attempts have been made to increase the rate of cleavage of the radioactive fragment from biological targeting agents by using so-called cleavable linkers. However, in relation to radioimmunoconjugates, the term cleavable linker has acquired different meanings. Cornelissen, et al. described cleavable linkers as those by which a bifunctional conjugate is attached to a biological targeting agent via a reduced cysteine residue, while other authors have described the use of enzymatically cleavable systems, which involves co-administration of a radioimmunoconjugate with a cleaving agent/enzyme to achieve release [Mol Cancer Ther; 12(11) November 2013, Methods in Molecular Biology, 2009, 539, 191-211, Bioconjugate chemistry, Volume 14, Issue 5, p. 92733 (2003)]. These methods either lead to a change in the nature of the biological targeting moiety, in the case of a cysteine bond, or are not promising for drug development (enzymatically degradable systems) because, as described in the above sources, these methods require the administration of 2 agents.
Главная идея вариантов реализации, описанных в настоящем документе, направлена на более эффективное выведение радиоактивности из организма после катаболизма и/или метаболизма радиоиммуноконъюгата путем внесения модификаций в линкерный участок бифункционального хелата.The main idea of the embodiments described herein is to more efficiently remove radioactivity from the body after catabolism and/or metabolism of the radioimmunoconjugate by making modifications to the linker region of the bifunctional chelate.
Этот подход является новым, поскольку, по-видимому, информация, описывающая влияние линкера in vivo, особенно применительно к радиоиммуноконъюгатам, представлена в малом объеме. Одна возможная причина этого факта заключается в ожидании того, что после катаболизма/метаболизма радиоиммуноконъюгата радиоактивно-меченный конъюгат будет подвергаться быстрому системному выведению. Данное предположение было развито экспериментально, когда бифункциональный хелат вводили отдельно; он выводился из кровотока быстрее, чем радиоиммуноконъюгат с тем же самым бифункциональным хелатом. На основании этих данных можно ожидать, что после катаболизма/метаболизма радиоиммуноконъюгата метаболит, содержащий бифункциональный хелат, также подвергнется быстрому выведению.This approach is novel because there appears to be little information describing the effects of the linker in vivo, particularly with respect to radioimmunoconjugates. One possible reason for this finding is the expectation that, following catabolism/metabolism of the radioimmunoconjugate, the radiolabeled conjugate will undergo rapid systemic clearance. This assumption was developed experimentally when the bifunctional chelate was administered separately; it was cleared from the bloodstream more quickly than a radioimmunoconjugate with the same bifunctional chelate. Based on these data, it can be expected that after catabolism/metabolism of the radioimmunoconjugate, the metabolite containing the bifunctional chelate will also undergo rapid clearance.
Однако быстрый клиренс метаболитов, содержащих радиоактивно-меченный конъюгат, не обязательно происходит in vivo. На основании описанных ниже результатов было установлено, что линкерный участок бифункциональных хелатов может непосредственно влиять на выведение радиоактивности из организма после катаболизма радиоконъюгата, но при этом не влияет на общие свойства радиоиммуноконъюгата in vitro или его фармакокинетические и фармакодинамические параметры in vivo. Приведенные ниже данные показывают, что некоторые коммерчески доступные бифункциональные хелаты характеризуются более медленной скоростью и меньшей степенью выведения суммарной радиоактивности из организма по сравнению с соединениями согласно вариантам реализации, описанным в настоящем документе.However, rapid clearance of metabolites containing the radiolabeled conjugate does not necessarily occur in vivo. Based on the results described below, it was found that the linker region of bifunctional chelates can directly influence the removal of radioactivity from the body after catabolism of the radioconjugate, but does not affect the general properties of the radioimmunoconjugate in vitro or its pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters in vivo. The following data indicate that certain commercially available bifunctional chelates exhibit slower rates and lower rates of removal of total radioactivity from the body compared to the compounds of the embodiments described herein.
Профили выведения соединений согласно вариантам реализации, описанным в примерах, представляют собой неожиданные результаты. Как сообщалось ранее, Quadri and Vriesendorp [Q. J. Nucl. Med. 1998, 42, 250-261], простые модификации линкерного участка бифункционального хелата, независимо от их гидрофобности, не оказывали влияния на выведение радиоактивности с мочой. Представленные ниже результаты ясно указывают на то, что как гидрофобные, так и гидрофильные линкеры могут влиять на профили выведения. Кроме того, приведенные ниже примеры демонстрируют, что гепатобилиарный клиренс также играет роль в процессе выведения.The release profiles of the compounds according to the embodiments described in the examples present unexpected results. As previously reported, Quadri and Vriesendorp [Q. J. Nucl. Med. 1998, 42, 250-261], simple modifications of the linker region of the bifunctional chelate, regardless of their hydrophobicity, did not affect the excretion of radioactivity in the urine. The results presented below clearly indicate that both hydrophobic and hydrophilic linkers can influence clearance profiles. Additionally, the examples below demonstrate that hepatobiliary clearance also plays a role in the elimination process.
Таким образом, в вариантах реализации, описанных в настоящем документе, были обозначены бифункциональные хелаты, которые в случае присоединения к биологическим нацеливающим фрагментам обеспечивают уменьшение суммарной радиоактивности в организме путем увеличения степени выведения продуктов катаболизма/метаболизма при сохранении фармакокинетических параметров для интактной молекулы при сравнении с аналогичными бифункциональными хелатами, имеющимися в открытом доступе. Было установлено, что указанное уменьшение суммарной радиоактивности в организме обусловлено клиренсом побочных продуктов катаболизма/метаболизма и не влияет на другие свойства in vitro и in vivo, такие как степень специфичности (связывание in vitro), удерживание в клетках и поглощение опухолью in vivo. В целом, эти варианты реализации обеспечивают желаемые свойства радиоиммуноконъюгатов за счет уменьшения радиоактивной нагрузки на организм при сохранении активности в отношении мишени.Thus, in the embodiments described herein, bifunctional chelates have been identified that, when attached to biological targeting moieties, provide a reduction in total radioactivity in the body by increasing the rate of elimination of catabolic/metabolic products while maintaining pharmacokinetic parameters for the intact molecule when compared with similar bifunctional chelates available in the public domain. It was found that this decrease in total radioactivity in the body is due to the clearance of catabolic/metabolic by-products and does not affect other in vitro and in vivo properties, such as the degree of specificity (in vitro binding), cellular retention and in vivo tumor uptake. In general, these embodiments provide the desired properties of radioimmunoconjugates by reducing the radioactive load on the body while maintaining activity on the target.
Терапевтические фрагменты и нацеливающие фрагменты.Therapeutic moieties and targeting moieties.
Терапевтические фрагменты включают любую молекулу или любой фрагмент молекулы, которые обеспечивают терапевтическую пользу. В некоторых вариантах реализации терапевтический фрагмент представляет собой белок или полипептид, например, антитело, его антигенсвязывающий фрагмент. В некоторых вариантах реализации терапевтический фрагмент представляет собой малую молекулу. Нацеливающие фрагменты включают любую молекулу или любой фрагмент молекулы, которые связываются с данной мишенью. В некоторых вариантах реализации нацеливающий фрагмент представляет собойTherapeutic moieties include any molecule or any fragment of a molecule that provides a therapeutic benefit. In some embodiments, the therapeutic moiety is a protein or polypeptide, such as an antibody, an antigen-binding fragment thereof. In some embodiments, the therapeutic moiety is a small molecule. Targeting moieties include any molecule or any fragment of a molecule that binds to a given target. In some embodiments, the targeting fragment is
- 16 045232 белок или полипептид, такой как антитела или их антигенсвязывающие фрагменты, нанотела, аффитела и консенсусные последовательности из доменов фибронектина типа III (например, центиринов или аднектинов).- 16 045232 protein or polypeptide, such as antibodies or antigen-binding fragments thereof, nanobodies, affibodies and consensus sequences from fibronectin type III domains (for example, centirins or adnectins).
Полипептиды.Polypeptides.
Полипептиды включают, например, любые из множества гематологических агентов (включая, например, эритропоэтин, факторы свертывания крови и т.д.), интерферонов, колониестимулирующих факторов, антител, ферментов и гормонов. Идентичность конкретного полипептида не ограничена рамками настоящего изобретения, и любой целевой полипептид может применяться в способах согласно настоящему изобретению.Polypeptides include, for example, any of a variety of hematological agents (including, for example, erythropoietin, coagulation factors, etc.), interferons, colony-stimulating factors, antibodies, enzymes and hormones. The identity of a particular polypeptide is not limited by the scope of the present invention, and any target polypeptide can be used in the methods of the present invention.
Эталонный полипептид согласно настоящему описанию может содержать домен, связывающий мишень, который связывается с требуемой мишенью (например, связывается с антигеном). Например, полипептид, такой как антитело, может связываться с трансмембранным полипептидом (например, рецептором) или лигандом (например, фактором роста). Типичные молекулярные мишени (например, антигены) для полипептидов, описанных в настоящем документе (например, антител), включают белки CD, такие как CD2, CD3, CD4, CD8, CD11, CD19, CD20, CD22, CD25, CD33, CD34, CD40, CD52; члены семейства рецепторов ErbB, такие как рецептор эпидермального фактора роста (ЭФР) (EGFR, HER1, ErbB1), рецептор HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) или HER4 (ErbB4); рецепторы макрофагов, такие как CRIg; факторы некроза опухоли, такие как ФНОа или TRAIL/Apo-2; молекулы клеточной адгезии, такие как LFA-1, Mac1, p150,95, VLA-4, ICAM-1, VCAM и интегрин αγβ3, включая их либо α-, либо βсубъединицы (например, антитела против CD11a, против CD18 или против CD11b); факторы роста и рецепторы, такие как ЭФР, рецептор фактора роста фибробластов (ФРФ) (например, FGFR3) и фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС); IgE; цитокины, такие как ИЛ1; рецепторы цитокинов, такие как рецептор ИЛ2; антигены групп крови; рецептор flk2/flt3; рецептор ожирения (OB); рецептор mpl; CTLA-4; белок C; нейропилины; эфрины и их рецепторы; нетрины и их рецепторы; слит-белки и их рецепторы; хемокины и рецепторы хемокинов, такие как CCL5, CCR4, CCR5; бета-амилоид; факторы комплемента, такие как фактор комплемента D; липопротеины, такие как окисленные ЛПНП (окЛПНП); лимфотоксины, такие как лимфотоксин альфа (LTa). Другие молекулярные мишени включают Tweak, B7RP-1, пропротеинконвертазу субтилизин/кексин 9 (PCSK9), склеростин, c-kit, Tie-2, c-fms и анти-M1.A reference polypeptide as described herein may comprise a target binding domain that binds to a desired target (eg, binds an antigen). For example, a polypeptide, such as an antibody, can bind to a transmembrane polypeptide (eg, receptor) or ligand (eg, growth factor). Exemplary molecular targets (eg, antigens) for the polypeptides described herein (eg, antibodies) include CD proteins such as CD2, CD3, CD4, CD8, CD11, CD19, CD20, CD22, CD25, CD33, CD34, CD40 , CD52; members of the ErbB receptor family, such as epidermal growth factor receptor (EGF) (EGFR, HER1, ErbB1), HER receptor2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) or HER4 (ErbB4); macrophage receptors such as CRIg; tumor necrosis factors such as TNFα or TRAIL/Apo-2; cell adhesion molecules such as LFA-1, Mac1, p150.95, VLA-4, ICAM-1, VCAM, and αγβ3 integrin, including either their α or β subunits (e.g., anti-CD11a, anti-CD18, or anti-CD11b antibodies) ; growth factors and receptors such as EGF, fibroblast growth factor receptor (FGF) (eg, FGFR3) and vascular endothelial growth factor (VEGF); IgE; cytokines such as IL1; cytokine receptors such as IL2 receptor; blood group antigens; flk2/flt3 receptor; obesity receptor (OB); mpl receptor; CTLA-4; protein C; neuropilins; ephrins and their receptors; netrins and their receptors; fusion proteins and their receptors; chemokines and chemokine receptors such as CCL5, CCR4, CCR5; amyloid beta; complement factors such as complement factor D; lipoproteins such as oxidized LDL (oxLDL); lymphotoxins such as lymphotoxin alpha (LTa). Other molecular targets include Tweak, B7RP-1, proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9), sclerostin, c-kit, Tie-2, c-fms, and anti-M1.
Антитела.Antibodies.
Антитело IgG состоит из двух идентичных легких полипептидных цепей и двух идентичных тяжелых полипептидных цепей, соединенных посредством дисульфидных связей. Первый домен, расположенный на N-конце каждой цепи, является вариабельным по аминокислотной последовательности, что обеспечивает специфичность связывания антитела, обнаруживаемую для каждого индивидуального антитела. Вариабельные домены известны как вариабельные тяжелые (VH) и вариабельные легкие (VL) участки. Другие домены каждой цепи относительно инвариантны по аминокислотной последовательности и известны как константные тяжелые (CH) и константные легкие (CL) участки. В случае антитела IgG легкая цепь содержит один вариабельный участок (VL) и один константный участок (CL). Тяжелая цепь IgG содержит вариабельный участок (VH), первый константный участок (CH1), шарнирный участок, второй константный участок (CH2) и третий константный участок (CH3). В антителах IgE и IgM тяжелая цепь содержит дополнительный константный участок (CH4).An IgG antibody consists of two identical light polypeptide chains and two identical heavy polypeptide chains linked through disulfide bonds. The first domain, located at the N-terminus of each chain, is variable in amino acid sequence, which provides the antibody binding specificity found for each individual antibody. Variable domains are known as variable heavy (VH) and variable light (VL) regions. The other domains of each chain are relatively invariant in amino acid sequence and are known as constant heavy (CH) and constant light (CL) regions. In the case of an IgG antibody, the light chain contains one variable region (VL) and one constant region (CL). An IgG heavy chain contains a variable region (VH), a first constant region (CH1), a hinge region, a second constant region (CH2) and a third constant region (CH3). In IgE and IgM antibodies, the heavy chain contains an additional constant region (CH4).
Антитела согласно настоящему описанию могут включать, например, моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифические антитела, антитела человека, гуманизированные антитела, антитела верблюдовых, химерные антитела, одноцепочечные Fv (scFv), дисульфид-связанные Fv (sdFv) и антиидиотипические (анти-Id) антитела и антигенсвязывающие фрагменты любых из вышеперечисленных антител. Антитела могут относиться к любому типу (например, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA и IgY), классу (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2) или подклассу.Antibodies according to the present description may include, for example, monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, multispecific antibodies, human antibodies, humanized antibodies, camelid antibodies, chimeric antibodies, single chain Fv (scFv), disulfide-linked Fv (sdFv) and anti-idiotypic (anti-Id) antibodies and antigen-binding fragments of any of the above antibodies. Antibodies can be of any type (eg, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, and IgY), class (eg, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, and IgA2), or subclass.
Термин антигенсвязывающий фрагмент антитела в настоящем описании относится к одному или нескольким фрагментам антитела, которые сохраняют способность к специфическому связыванию с антигеном. Примеры связывающих фрагментов, охватываемых термином антигенсвязывающий фрагмент антитела, включают фрагмент Fab, фрагмент F(ab')2, фрагмент Fd, фрагмент Fv, фрагмент scFv, фрагмент dAb (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546) и изолированный участок, определяющий комплементарность (CDR). Эти фрагменты антител могут быть получены с помощью общепринятых методик, известных специалистам в данной области техники, и фрагменты могут быть подвергнуты скринингу на подходящие свойства таким же образом, как и интактные антитела.The term antigen-binding antibody fragment as used herein refers to one or more antibody fragments that retain the ability to specifically bind an antigen. Examples of binding fragments encompassed by the term antigen-binding antibody fragment include Fab fragment, F(ab') 2 fragment, Fd fragment, Fv fragment, scFv fragment, dAb fragment (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546) and isolated complementarity determining region (CDR). These antibody fragments can be prepared using conventional techniques known to those skilled in the art, and the fragments can be screened for suitable properties in the same manner as intact antibodies.
Антитела или фрагменты, описанные в настоящем документе, могут быть получены любым способом синтеза антител, известным в данной области техники (см., например, Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Brinkman et al., 1995, J. Immunol. Methods 182:41-50; WO 92/22324; WO 98/46645). Химерные антитела могут быть получены с применением способов, описанных в, например, Morrison, 1985, Science 229:1202, а гуманизированные антитела - с применением способов, описанных, например, в патенте США № 6,180,370.The antibodies or fragments described herein can be prepared by any antibody synthesis method known in the art (see, for example, Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988 ); Brinkman et al., 1995, J. Immunol. Methods 182:41-50; WO 92/22324; WO 98/46645). Chimeric antibodies can be prepared using methods described in, for example, Morrison, 1985, Science 229:1202, and humanized antibodies using methods described, for example, in US Patent No. 6,180,370.
Другие антитела, описанные в настоящем документе, представляют собой биспецифические анти- 17 045232 тела и поливалентные антитела, описанные в, например, Segal et al., J. Immunol. Methods 248:1-6 (2001); иOther antibodies described herein are bispecific antibodies and multivalent antibodies described in, for example, Segal et al., J. Immunol. Methods 248:1-6 (2001); And
Tutt et al., J. Immunol. 147:60 (1991).Tutt et al., J. Immunol. 147:60 (1991).
Антитела к рецептору инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R)Antibodies to insulin-like growth factor receptor 1 (IGF-1R)
Рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 представляет собой трансмембранный белок, обнаруженный на поверхности клеток человека, который активируется инсулиноподобным фактором роста 1 (ИФР-1) и 2 (ИФР-2). IGF-1R участвует в развитии некоторых видов рака, включая рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак толстой кишки, саркому и адренокортикальную карциному, при этих видах рака наблюдаются повышенные уровни экспресси IGF-1R на поверхности опухолевых клеток.Insulin-like growth factor receptor 1 is a transmembrane protein found on the surface of human cells that is activated by insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and 2 (IGF-2). IGF-1R is involved in the development of several cancers, including breast cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, colon cancer, sarcoma and adrenocortical carcinoma, and elevated levels of IGF-1R expression on the surface of tumor cells are observed in these cancers.
В некоторых вариантах реализации антитело или его антигенсвязывающий фрагмент специфически связывает рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1 R).In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof specifically binds the insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1 R).
Нанотела.Nanobodies.
Нанотела представляют собой фрагменты антител, состоящие из единственного мономерного вариабельного домена антитела. Нанотела также могут быть названы однодоменными антителами. Подобно антителам, нанотела селективно связываются со специфическим антигеном. Нанотела могут представлять собой вариабельные домены тяжелой цепи или домены легкой цепи. Нанотела могут встречаться в природе или являться продуктом биологической инженерии. Нанотела могут быть получены с помощью биологической инженерии посредством сайт-направленного мутагенеза или мутагенного скрининга (например, методами фагового дисплея, дрожжевого дисплея, бактериального дисплея, мРНК-дисплея, рибосомного дисплея).Nanobodies are antibody fragments consisting of a single monomeric antibody variable domain. Nanobodies can also be called single-domain antibodies. Like antibodies, nanobodies selectively bind to a specific antigen. Nanobodies may be heavy chain variable domains or light chain domains. Nanobodies can occur naturally or be the product of biological engineering. Nanobodies can be biologically engineered through site-directed mutagenesis or mutagenic screening (eg, phage display, yeast display, bacterial display, mRNA display, ribosomal display).
Аффитела.Affitel.
Аффитела представляют собой полипептиды или белки, сконструированные для связывания со специфическим антигеном. Таким образом, можно считать, что аффитела имитируют некоторые функции антител. Аффитела могут представлять собой конструированные варианты B-домена в иммуноглобулинсвязывающем участке белка A стафилококка. Аффитела могут представлять собой конструированные варианты Z-домена, B-домена, который имеет более низкое сродство к участку Fab. Аффитела могут быть получены с помощью биологической инженерии посредством сайт-направленного мутагенеза или мутагенного скрининга (например, методами фагового дисплея, дрожжевого дисплея, бактериального дисплея, мРНК-дисплея, рибосомного дисплея).Affibodies are polypeptides or proteins designed to bind to a specific antigen. Thus, affibodies can be considered to mimic some of the functions of antibodies. Affibodies may be engineered variants of the B domain in the immunoglobulin binding region of Staphylococcus protein A. Affibodies may be engineered variants of the Z-domain, B-domain, which has lower affinity for the Fab region. Affibodies can be biologically engineered through site-directed mutagenesis or mutagenic screening (eg, phage display, yeast display, bacterial display, mRNA display, ribosomal display).
Были получены молекулы аффител, демонстрирующие специфическое связывание с множеством различных белков (например, инсулином, фибриногеном, трансферрином, фактором некроза опухоли-α, ИЛ-8, gp120, CD28, сывороточным альбумином человека, IgA, IgE, IgM, HER2 и EGFR) и характеризующиеся степенью сродства (Kd) в диапазоне от мкМ до пМ.Affibody molecules have been produced that exhibit specific binding to a variety of different proteins (e.g., insulin, fibrinogen, transferrin, tumor necrosis factor-α, IL-8, gp120, CD28, human serum albumin, IgA, IgE, IgM, HER2, and EGFR) and characterized by the degree of affinity (K d ) in the range from µM to pM.
Домены фибронектина типа IIIFibronectin type III domains
Домен фибронектина типа III является эволюционно консервативным белковым доменом, обнаруженным во множестве внеклеточных белков. Домен фибронектина типа III был использован в качестве молекулярного каркаса для получения молекул, способных селективно связывать специфический антиген. Варианты доменов фибронектина типа III (FN3), которые были сконструированы для селективного связывания, также могут быть названы монотелами. Домены FN3 могут быть получены с помощью биологической инженерии посредством сайт-направленного мутагенеза или мутагенного скрининга (например, методами CIS-дисплея, фагового дисплея, дрожжевого дисплея, бактериального дисплея, мРНКдисплея, рибосомного дисплея).The fibronectin type III domain is an evolutionarily conserved protein domain found in a variety of extracellular proteins. The fibronectin type III domain has been used as a molecular scaffold to produce molecules capable of selectively binding a specific antigen. Variants of fibronectin type III (FN3) domains that have been engineered to bind selectively may also be referred to as monobodies. FN3 domains can be biologically engineered through site-directed mutagenesis or mutagenic screening (eg, CIS display, phage display, yeast display, bacterial display, mRNA display, ribosomal display).
Модифицированные полипептиды.Modified polypeptides.
Полипептиды согласно настоящему изобретению могут содержать модифицированную аминокислотную последовательность. Модифицированные полипептиды могут быть по существу идентичными соответствующему эталонному полипептиду (например, аминокислотная последовательность модифицированного полипептида может быть на по меньшей мере 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичной аминокислотной последовательности эталонного полипептида). В некоторых вариантах реализации модификация существенно не нарушает желаемую биологическую активность. Модификация может уменьшать (например, на по меньшей мере 5, 10, 20, 25, 35, 50, 60, 70, 75, 80, 90 или 95%), может не влиять или может увеличивать (например, на по меньшей мере 5, 10, 25, 50, 100, 200, 500 или 1000%) биологическую активность исходного полипептида. Модифицированный полипептид может иметь те же самые или оптимизированные характеристики исходного полипептида, такие как стабильность in vivo, биодоступность, токсичность, иммунологическая активность, иммунологическая идентичность и способность к конъюгации.The polypeptides of the present invention may contain a modified amino acid sequence. The modified polypeptides may be substantially identical to the corresponding reference polypeptide (e.g., the amino acid sequence of the modified polypeptide may be at least 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, or 100% identical amino acid sequence of the reference polypeptide). In some embodiments, the modification does not significantly interfere with the desired biological activity. The modification may reduce (e.g., by at least 5, 10, 20, 25, 35, 50, 60, 70, 75, 80, 90, or 95%), may have no effect, or may increase (e.g., by at least 5 , 10, 25, 50, 100, 200, 500 or 1000%) biological activity of the original polypeptide. The modified polypeptide may have the same or optimized characteristics of the parent polypeptide, such as in vivo stability, bioavailability, toxicity, immunological activity, immunological identity and conjugation ability.
Модификации включают модификации вследствие природных процессов, таких как посттрансляционный процессинг, или модификации с помощью химических методов, известных в данной области техники. Модификации могут присутствовать в любом участке полипептида, включая полипептидный остов, боковые цепи аминокислот и N- или C-концевую аминокислоту. Модификации одного и того же типа могут присутствовать в одинаковой или различной степени в нескольких сайтах данного полипептида, и полипептид может содержать модификации, относящиеся к более чем одному типу. Полипептиды могут быть разветвленными в результате убиквитинирования, и они могут быть циклическими, с разModifications include modifications due to natural processes such as post-translational processing, or modifications by chemical methods known in the art. Modifications may be present at any portion of the polypeptide, including the polypeptide backbone, amino acid side chains, and the N- or C-terminal amino acid. Modifications of the same type may be present to the same or varying degrees at multiple sites on a given polypeptide, and a polypeptide may contain modifications of more than one type. Polypeptides may be branched as a result of ubiquitination, and they may be cyclic, with
- 18 045232 ветвлением или без него. Циклические, разветвленные и разветвленные циклические полипептиды могут образовываться в результате природных посттрансляционных процессов или могут быть получены синтетическим путем. Другие модификации включают пэгилирование, ацетилирование, ацилирование, добавление ацетамидометильной (Acm) группы, ADP-рибозилирование, алкилирование, амидирование, биотинилирование, карбамоилирование, карбоксиэтилирование, этерификацию, ковалентное присоединение к флавину, ковалентное присоединение к фрагменту гема, ковалентное присоединение нуклеотида или производного нуклеотида, ковалентное присоединение лекарственного средства, ковалентное присоединение маркера (например, флуоресцентного или радиоактивного), ковалентное присоединение липида или производного липида, ковалентное присоединение фосфатидилинозита, поперечное сшивание, циклизацию, образование дисульфидной связи, деметилирование, образование ковалентных сшивок, образование цистина, образование пироглутамата, формилирование, гамма-карбоксилирование, гликозилирование, образование ГФИ-якорей, гидроксилирование, йодирование, метилирование, миристоилирование, окисление, протеолитический процессинг, фосфорилирование, пренилирование, рацемизацию, селеноилирование, сульфатирование, тРНК-опосредованное добавление аминокислот к белкам, такое как аргинилирование и убиквитинирование.- 18 045232 with or without branching. Cyclic, branched and branched cyclic polypeptides can be formed by natural post-translational processes or can be produced synthetically. Other modifications include pegylation, acetylation, acylation, addition of an acetamidomethyl (Acm) group, ADP-ribosylation, alkylation, amidation, biotinylation, carbamoylation, carboxyethylation, esterification, covalent attachment to a flavin, covalent attachment to a heme moiety, covalent attachment of a nucleotide or nucleotide derivative, covalent attachment of a drug, covalent attachment of a marker (eg, fluorescent or radioactive), covalent attachment of a lipid or lipid derivative, covalent attachment of phosphatidylinositol, cross-linking, cyclization, disulfide bond formation, demethylation, covalent cross-linking, cystine formation, pyroglutamate formation, formylation, gamma-carboxylation, glycosylation, GPI-anchor formation, hydroxylation, iodination, methylation, myristoylation, oxidation, proteolytic processing, phosphorylation, prenylation, racemization, selenoylation, sulfation, tRNA-mediated addition of amino acids to proteins such as arginylation and ubiquitination.
Модифицированный полипептид также может содержать аминокислотную вставку, делецию или замену, либо консервативную, либо неконсервативную (например, D-аминокислоты, дезаминокислоты) в полипептидной последовательности (например, в случаях, когда такие изменения по существу не влияют на биологическую активность полипептида). В частности, добавление одного или нескольких остатков цистеина к N- или C-концу любого из полипептидов согласно настоящему изобретению может облегчать конъюгацию этих полипептидов, посредством, например, образования дисульфидной связи. Например, полипептид может быть модифицирован таким образом, что он содержит единственный остаток цистеина на N-конце или единственный остаток цистеина на C-конце. Аминокислотные замены могут быть консервативными (то есть, при этом остаток заменен на другой остаток, относящийся к тому же общему типу или группе) или неконсервативными (то есть, при этом остаток заменен на аминокислоту другого типа). Кроме того, природная аминокислота может быть заменена на неприродную аминокислоту (то есть, консервативная замена на неприродную аминокислоту или неконсервативная замена на неприродную аминокислоту).The modified polypeptide may also contain an amino acid insertion, deletion or substitution, either conservative or non-conservative (eg, D-amino acids, deamino acids) in the polypeptide sequence (eg, in cases where such changes do not substantially affect the biological activity of the polypeptide). In particular, the addition of one or more cysteine residues to the N- or C-terminus of any of the polypeptides of the present invention may facilitate conjugation of these polypeptides, through, for example, the formation of a disulfide bond. For example, the polypeptide may be modified to contain a single cysteine residue at the N-terminus or a single cysteine residue at the C-terminus. Amino acid substitutions can be conservative (ie, where the residue is replaced by another residue belonging to the same general type or group) or non-conservative (ie, where the residue is replaced by an amino acid of a different type). In addition, a naturally occurring amino acid may be replaced by a non-natural amino acid (ie, a conservative non-natural amino acid substitution or a non-conservative non-natural amino acid substitution).
Полипептиды, полученные синтетическим путем, могут содержать замены на аминокислоты, не кодируемые ДНК в природе (например, не встречающиеся в природе или неприродные аминокислоты). Примеры не встречающихся в природе аминокислот включают D-аминокислоты, N-защищенные аминокислоты, аминокислоту, содержащую ацетиламинометильную группу, присоединенную к атому серы цистеина, пэгилированную аминокислоту, омега-аминокислоты формулы NH2(CH2)nCOOH, где n равен 2-6, нейтральные неполярные аминокислоты, такие как саркозин, трет-бутилаланин, трет-бутилглицин, N-метилизолейцин и норлейцин. Фенилглицин может являться заменой для Tip, Tyr или Phe; цитруллин и метионинсульфоксид являются нейтральными неполярными, цистеиновая кислота является кислой, а орнитин является основной. Пролин может быть заменен на гидроксипролин с сохранением способности обеспечивать конформацию.Synthetically produced polypeptides may contain substitutions for amino acids not naturally encoded by DNA (eg, non-naturally occurring or unnatural amino acids). Examples of non-naturally occurring amino acids include D-amino acids, N-protected amino acids, an amino acid containing an acetylaminomethyl group attached to a cysteine sulfur atom, a pegylated amino acid, omega amino acids of the formula NH2(CH2) n COOH, where n is 2-6, neutral non-polar amino acids such as sarcosine, tert-butylalanine, tert-butylglycine, N-methylisoleucine and norleucine. Phenylglycine can be a substitute for Tip, Tyr or Phe; citrulline and methionine sulfoxide are neutral non-polar, cysteic acid is acidic, and ornithine is basic. Proline can be replaced by hydroxyproline while maintaining the ability to provide conformation.
Аналоги могут быть получены с помощью заместительного мутагенеза и сохраняют биологическую активность исходного полипептида. Примеры замен, обозначенных как консервативные замены, представлены в табл. 1. Если такие замены приводят к нежелательному изменению, тогда вводят замены другого типа, обозначенные в табл. 1 как иллюстративные замены, дополнительно описанные в настоящем документе со ссылкой на классы аминокислот, и осуществляют скрининг продуктов.Analogs can be obtained using replacement mutagenesis and retain the biological activity of the original polypeptide. Examples of substitutions designated as conservative substitutions are presented in Table. 1. If such substitutions lead to an undesirable change, then substitutions of a different type are introduced, indicated in the table. 1 as exemplary substitutions further described herein with reference to amino acid classes, and screen products.
- 19 045232- 19 045232
Таблица 1Table 1
Аминокислотные заменыAmino acid substitutions
Существенные модификации функции или иммунологических свойств достигаются благодаря выбору замен, которые значительно отличаются по их действию на поддержание (a) структуры остова полипептида в области замены, например, листовой или спиралевидной конформации, (b) изменения или гидрофобности молекулы в целевом сайте или (c) объема боковой цепи.Significant modifications of function or immunological properties are achieved by selecting substitutions that differ significantly in their effect on maintaining (a) the backbone structure of the polypeptide at the site of the substitution, such as a sheet or helical conformation, (b) a change or hydrophobicity of the molecule at the target site, or (c) side chain volume.
Сшивающие группы.Stitching groups.
Сшивающая группа представляет собой реакционноспособную группу, которая способна соединять две или более молекул посредством ковалентной связи. Сшивающие могут быть применены для присоединения линкера и хелатирующего фрагмента к терапевтическому или нацеливающему фрагменту. Сшивающие группы также могут быть применены для присоединения линкера и хелатирующего фрагмента к мишени in vivo. В некоторых вариантах реализации сшивающая группа представляет собой аминореакционноспособную или тиолреакционноспособную сшивающую группу или последовательность для опосредованного сортазой присоединения. В некоторых вариантах реализации аминореакционноспособная, метионинреакционноспособная или тиолреакционноспособная сшивающая группа содержит активированный сложный эфир, такой как гидроксисукцинимидный сложный эфир, 2,3,5,6-тетрафторфеноловый сложный эфир, 4-нитрофеноловый сложный эфир или имидат, ангидрид, тиол, дисульфид, малеимид, азид, алкин, напряженный алкин, напряженный алкен, галоген, сульфонат, галогенацетил, амин, гидразид, диазирин, фосфин, тетразин, изотиоцианат или оксазиридин. В некоторых вариантах реализации распознающая сортазу последовательность может содержать концевую последовательность глицинглицин-глицин (GGG) и/или последовательность аминокислот LPTXG, где X представляет собой любую аминокислоту. Среднему специалисту в данной области техники будет понятно, что применение сшивающих групп при осуществлении настоящего изобретения на практике не ограничено конкретными конструкциями, раскрытыми в настоящем описании, а напротив, может включать применение других известных сшивающих групп.A cross-linking group is a reactive group that is capable of joining two or more molecules through a covalent bond. Crosslinkers can be used to attach a linker and chelating moiety to a therapeutic or targeting moiety. Cross-linking groups can also be used to attach a linker and chelating moiety to a target in vivo. In some embodiments, the cross-linking group is an amino- or thiol-reactive cross-linking group or sequence for sortase-mediated addition. In some embodiments, the amino-reactive, methionine-reactive, or thiol-reactive cross-linking group comprises an activated ester, such as a hydroxysuccinimide ester, a 2,3,5,6-tetrafluorophenol ester, a 4-nitrophenol ester or an imidate, an anhydride, a thiol, a disulfide, a maleimide, azide, alkyne, strained alkyne, strained alkene, halogen, sulfonate, haloacetyl, amine, hydrazide, diazirine, phosphine, tetrazine, isothiocyanate or oxaziridine. In some embodiments, the sortase recognition sequence may comprise a terminal glycine-glycine-glycine (GGG) sequence and/or the amino acid sequence LPTXG, where X is any amino acid. One of ordinary skill in the art will appreciate that the use of cross-linking groups in the practice of the present invention is not limited to the specific designs disclosed herein, but rather may include the use of other known cross-linking groups.
Детектирующие агенты.Detection agents.
Детектирующий агент представляет собой молекулу или атом, которые вводят в конъюгированном виде с полипептидом, например антителом или его антигенсвязывающим фрагментом, и которые являются подходящими применения в диагностике заболевания путем определения места нахождения клеток, содержащих антиген, планирования радиационного лечения или лечения заболевания. Пригодные дляA detection agent is a molecule or atom that is administered conjugated to a polypeptide, such as an antibody or an antigen-binding fragment thereof, and that is useful in diagnosing a disease by locating cells containing the antigen, planning radiation treatment, or treating a disease. Suitable for
- 20 045232 применения детектирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, радиоактивные изотопы, красители (такие как в комплексе биотин-стрептавидин), контрастные агенты, флуоресцентные соединения или молекулы, люминесцентные агенты и усиливающие агенты (например, парамагнитные ионы) для магнитно-резонансной визуализации (MRI). Для соединения полипептидного компонента с детектирующим агентом может быть необходимо провести его реакцию с реагентом, содержащим линкер, к которому присоединен детектирующий агент или несколько детектирующих агентов.- 20 045232 applications detection agents include, but are not limited to, radioactive isotopes, dyes (such as in the biotin-streptavidin complex), contrast agents, fluorescent compounds or molecules, luminescent agents and enhancing agents (such as paramagnetic ions) for magnetic resonance imaging imaging (MRI). To connect a polypeptide moiety to a detection agent, it may be necessary to react it with a reagent containing a linker to which the detection agent or multiple detection agents are attached.
Радиоактивные изотопы и радионуклиды.Radioactive isotopes and radionuclides.
Радиоактивные изотопы и радионуклиды, известные в данной области техники благодаря возможности их применения в качестве детектирующих агентов, включают, но не ограничиваются ими, 3H, 14C, 15N, 18F, 35S, 47Sc, 55Co, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 75Br, 76Br, 77Br, 89Zr, 86Y, 87Y, 90Y, 97Ru, 99Tc, 99mTc, 105Rh, 109Pd, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 149Pm, 149Tb, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 198Au, 199Au, 203Pb, 211At, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 225Ac, 227Th, 229Th, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 82Rb, 117mSn, 201Tl.Radioactive isotopes and radionuclides known in the art for their use as detection agents include, but are not limited to, 3 H, 14 C, 15 N, 18 F, 35 S, 47 Sc, 55 Co, 60 Cu, 61 Cu, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 75 Br, 76 Br, 77 Br, 89 Zr, 86 Y, 87 Y, 90 Y, 97 Ru, 99 Tc, 99m Tc, 105 Rh, 109 Pd, 111 In , 123 I, 124 I, 125 I, 131 I, 149 Pm, 149 Tb, 153 Sm, 166 Ho, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 198 Au, 199 Au, 203 Pb, 211 At, 212 Pb, 212 Bi, 213 Bi, 223 Ra, 225 Ac, 227 Th, 229 Th, 66 Ga, 67 Ga, 68 Ga, 82 Rb, 117m Sn, 201 Tl.
Хелатирующие фрагменты.Chelating moieties.
Хелатирующие фрагменты, известные в данной области техники благодаря возможности их применения в качестве детектирующих агентов, включают, но не ограничиваются ими, DOTA (1,4,7,10тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусную кислоту), DOTMA (1R,4R,7R,10R)-a, α', α, α'тетраметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусную кислоту, DOTAM (1,4,7,10тетракис(карбамоилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан), DOTPA (1,4,7,10-тетраазациклододекан1,4,7,10-тетрапропионовую кислоту), DO3AM-уксусную кислоту (2-(4,7,10-трис(2-амино-2-оксоэтил)1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)уксусную кислоту), DOTA-GA ангидрид (2,2',2-(10-(2,6диоксотетрагидро-2H-пиран-3-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусную кислоту, DOTP (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетра(метиленфосфоновую кислоту)), DOTMP (1,4,6,10тетраазациклодекан-1,4,7,10-тетраметиленфосфоновую кислоту, DOTA-4AMP (1,4,7,10тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетракис(ацетамидометиленфосфоновую кислоту), CB-TE2A (1,4,8,11 тетраазабицикло[6.6.2]гексадекан-4,11-диуксусную кислоту), NOTA (1,4,7-триазациклононан-1,4,7триуксусную кислоту), NOTP (1,4,7-триазациклононан-1,4,7-три(метиленфосфоновую кислоту), TETPA (1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1,4,8,11-тетрапропионовую кислоту), TETA (1,4,8,11тетраазациклотетрадекан-1,4,8,11-тетрауксусную кислоту), HEHA (1,4,7,10,13,16гексаазациклогексадекан-1,4,7,10,13,16-гексауксусную кислоту), PEPA (1,4,7,10,13пентаазациклопентадекан-N,N',N,N', N-пентауксусную кислоту), H4octapa (N,N'-бис(6-карбокси-2пиридилметил)-этилендиамин-N,N'-диуксусную кислоту), H2dedpa (1,2-[[6-(карбокси)-пиридин-2-ил]метиламино]этан), H6hospa (N,N'-(метиленфосфонат)-N,N'-[6-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил]-метил1,2-диаминоэтан), TTHA (триэтилентетрамин-N,N,N',N,N', N'''-гексауксусную кислоту), DO2P (тетраазациклододекан диметанфосфоновую кислоту), HP-DO3A (гидроксипропилтетраазациклододекантриуксусную кислоту), EDTA (этилендиаминтетрауксусную кислоту), дефероксамин, DTPA (диэтилентриаминпентауксусную кислоту), DTPA-BMA (диэтилентриаминпентауксусная кислота-бисметиламид), HOPO (октадентат гидроксипиридинонов) или порфирины. Хелатирующие группы могут быть применены в виде комбинации металл-хелат с металлами, такими как марганец, железо и гадолиний, и изотопы (например, изотопы с общим диапазоном энергии от 60 до 4000 кэВ), такие как 47Sc, 55Co, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 82Rb, 86Y, 87Y, 90Y, 97Ru, 99mTc, 105Rh, 109Pd, n1In, 117mSn, 149Tb, 149Pm, 153Sm, 177Lu, 186Re, 188Re, 199Au, 201Tl, 203Pb, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac и 227Th.Chelating moieties known in the art for their usefulness as detection agents include, but are not limited to, DOTA (1,4,7,10tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), DOTMA (1R, 4R,7R,10R)-a, α', α, α'tetramethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid, DOTAM (1,4,7,10tetrakis(carbamoylmethyl )-1,4,7,10-tetraazacyclododecane), DOTPA (1,4,7,10-tetraazacyclododecane1,4,7,10-tetrapropionic acid), DO3AM-acetic acid (2-(4,7,10-tris (2-amino-2-oxoethyl)1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)acetic acid), DOTA-GA anhydride (2,2',2-(10-(2,6dioxotetrahydro-2H-pyran -3-yl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetic acid, DOTP (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetra(methylenephosphonic acid)), DOTMP (1,4,6,10tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetramethylenephosphonic acid, DOTA-4AMP (1,4,7,10tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetrakis(acetamidomethylenephosphonic acid) , CB-TE2A (1,4,8,11 tetraazabicyclo[6.6.2]hexadecane-4,11-diacetic acid), NOTA (1,4,7-triazacyclononane-1,4,7triacetic acid), NOTP (1, 4,7-triazacyclononane-1,4,7-tri(methylenephosphonic acid), TETPA (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-1,4,8,11-tetrapropionic acid), TETA (1,4,8, 11tetraazacyclotetradecane-1,4,8,11-tetraacetic acid), HEHA (1,4,7,10,13,16hexaazacyclohexadecane-1,4,7,10,13,16-hexacetic acid), PEPA (1,4, 7,10,13pentaazacyclopentadecane-N,N',N,N', N-pentaacetic acid), H 4 octapa (N,N'-bis(6-carboxy-2pyridylmethyl)-ethylenediamine-N,N'-diacetic acid) , H 2 dedpa (1,2-[[6-(carboxy)-pyridin-2-yl]methylamino]ethane), H 6 hospa (N,N'-(methylenephosphonate)-N,N'-[6-( methoxycarbonyl)pyridin-2-yl]-methyl1,2-diaminoethane), TTHA (triethylenetetramine-N,N,N',N,N', N'''-hexacetic acid), DO2P (tetraazacyclododecane dimethanephosphonic acid), HP- DO3A (hydroxypropyltetraazacyclododecanetriacetic acid), EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), deferoxamine, DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid), DTPA-BMA (diethylenetriaminepentaacetic acid-bismethylamide), HOPO (hydroxypyridinone octadentate) or porphyrins. Chelating groups can be used as metal-chelate combinations with metals such as manganese, iron and gadolinium, and isotopes (e.g. isotopes with a general energy range of 60 to 4000 keV) such as 47 Sc, 55 Co, 60 Cu, 61 Cu, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 66 Ga, 67 Ga, 68 Ga, 82 Rb, 86 Y, 87 Y, 90 Y, 97 Ru, 99m Tc, 105 Rh, 109 Pd, n1 In, 117m Sn , 149 Tb, 149 Pm, 153 Sm, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 199 Au, 201 Tl, 203 Pb, 212 Pb, 212 Bi, 213 Bi, 225 Ac and 227 Th.
Линкеры.Linkers.
Линкеры согласно настоящему изобретению могут иметь структуру формулы I:Linkers according to the present invention may have the structure of formula I:
IA-L1-(L2)n-B,IA-L 1 -(L 2 )nB,
Формула I где A представляет собой хелатирующий фрагмент или его комплекс с металлом;Formula I where A represents a chelating moiety or its complex with a metal;
L1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6-алкил, замещенный C1-C6-гетероалкил, замещенный арил или гетероарил;L 1 represents optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, substituted C 1 -C 6 -heteroalkyl, substituted aryl or heteroaryl;
В представляет собой терапевтический фрагмент, нацеливающий фрагмент или сшивающую группу, или их фармацевтически приемлемую соль;B is a therapeutic moiety targeting moiety or cross-linking group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
n равен 1-5;n is 1-5;
каждый L2 независимо имеет структуру:each L 2 independently has the structure:
(-X1-L3-Z1-),(-X 1 -L 3 -Z 1 -),
Формула 0 где X1 представляет собой C=O(NR1), C=S(NR1), OC=O(NR1), NR1C=O(O), NR1C=O(NR1), CH2PhC=O(NR1), -CH2Ph(NH)C=S(NR1), O, NR1, и R1 представляет собой H или необязательно замещенный C1-C6-алкил или необязательно замещенный C1-C6-гетероалкил, замещенный арил или гетероарил;Formula 0 where X 1 represents C=O(NR 1 ), C=S(NR 1 ), OC=O(NR 1 ), NR 1 C=O(O), NR 1 C=O(NR 1 ), CH2PhC=O(NR1), -CH2Ph(NH)C=S(NR1), O, NR 1 , and R 1 is H or optionally substituted C1-C 6 alkyl or optionally substituted C 1 -C 6 heteroalkyl, substituted aryl or heteroaryl;
L3 представляет собой необязательно замещенный C1-C50-алкил или необязательно замещенный C1C50-гетероалкил или C5-C20-полиэтиленгликоль;L 3 represents optionally substituted C 1 -C 50 -alkyl or optionally substituted C1C 50 -heteroalkyl or C 5 -C 20 -polyethylene glycol;
Z1 представляет собой CH2, C=O, C=S, OC=O, NR1C=O, NR1, и R1 представляет собой водород илиZ 1 represents CH 2 , C=O, C=S, OC=O, NR1C=O, NR 1 , and R 1 represents hydrogen or
- 21 045232 представляет собой необязательно замещенный C1-C6-алкил, пирролидин-2,5-дион.- 21 045232 is an optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, pyrrolidine-2,5-dione.
Конъюгаты согласно настоящему изобретению содержат три отдельных модуля, которые совместно обеспечивают повышение эффективности по сравнению с решениями, известными в данной области техники.The conjugates of the present invention contain three separate modules, which together provide increased efficiency compared to solutions known in the art.
1. Хелатирующий фрагмент или его комплекс с металлом:1. Chelating fragment or its complex with a metal:
модуль A преднзначен для включения в детектирующий агент (например, хелатирующий фрагмент или его комплекс с металлом). Комплекс с металлом может включать визуализирующий радионуклид.Module A is intended to be included in a detection agent (eg, a chelating moiety or a metal complex thereof). The metal complex may include an imaging radionuclide.
2. Линкеры:2. Linkers:
линкеры согласно настоящему изобретению имеют структуру формулы I:The linkers according to the present invention have the structure of formula I:
IA-L1-(L2)n-B,IA-L 1 -(L 2 ) n -B,
Формула I где A представляет собой хелатирующий фрагмент или его комплекс с металлом;Formula I where A represents a chelating moiety or its complex with a metal;
L1 представляет собой необязательно замещенный C1-C6-алкил, замещенный C1-C6-гетероалкил, замещенный арил или гетероарил;L 1 represents optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, substituted C 1 -C 6 -heteroalkyl, substituted aryl or heteroaryl;
В представляет собой терапевтический фрагмент, нацеливающий фрагмент или сшивающую группу, или их фармацевтически приемлемую соль;B is a therapeutic moiety targeting moiety or cross-linking group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
n равен 1-5;n is 1-5;
каждый L2 независимо имеет структуру:each L 2 independently has the structure:
(-X1-L3-Z1-),(-X 1 -L 3 -Z 1 -),
Формула 0 где X1 представляет собой C=O(NR1), C=S(NR1), OC=O(NR1), NR1C=O(O), NR1C=O(NR1), CH2PhC=O(NR ), -CH2Ph(NH)C=S(NR1), O, NR1, и R1 представляет собой H или необязательно замещенный C1-C6-алкил или необязательно замещенный C1-C6-гетероалкил, замещенный арил или гетероарил;Formula 0 where X 1 represents C=O(NR 1 ), C=S(NR 1 ), OC=O(NR 1 ), NR 1 C=O(O), NR 1 C=O(NR 1 ), CH2PhC=O(NR), -CH2Ph(NH)C=S(NR 1 ), O, NR 1 , and R 1 is H or optionally substituted C1-C 6 alkyl or optionally substituted C 1 -C 6 heteroalkyl , substituted aryl or heteroaryl;
L3 представляет собой необязательно замещенный C1-C50-алкил или необязательно замещенный C1C50-гетероалкил или C5-C20-полиэтиленгликоль;L 3 represents optionally substituted C 1 -C 50 -alkyl or optionally substituted C 1 -C 50 -heteroalkyl or C 5 -C 20 -polyethylene glycol;
Z1 представляет собой CH2, C=O, C=S, OC=O, NR1C=O, NR1, и R1 представляет собой водород или необязательно замещенный C1-C6-алкил, пирролидин-2,5-дион.Z 1 is CH2, C=O, C=S, OC=O, NR 1 C=O, NR 1 , and R 1 is hydrogen or optionally substituted C1-C 6 alkyl, pyrrolidine-2,5-dione .
3. Терапевтический фрагмент, нацеливающий фрагмент или сшивающая группа:3. Therapeutic fragment, targeting fragment or cross-linking group:
модуль B представляет собой терапевтический фрагмент (например, антитела, антигенсвязывающие фрагменты), нацеливающий фрагмент (например, нанотела, аффитела, консенсусные последовательности доменов фибронектина типа III) или сшивающую группу (например, аминореакционноспособную, тиолреакционноспособную сшивающую группу, или последовательность для опосредованного сортазой присоединения).module B is a therapeutic moiety (eg, antibodies, antigen binding fragments), a targeting moiety (eg, nanobodies, affibodies, fibronectin type III domain consensus sequences), or a cross-linker (eg, an amino-reactive, thiol-reactive cross-linker, or sortase-mediated coupling sequence) .
Введение и дозы.Administration and doses.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению. Композиции могут быть приготовлены для применения в различных системах доставки лекарств. Для получения подходящих составов в композицию также может быть включено одно или более физиологически приемлемых вспомогательных веществ или носителей. Подходящие составы для применения в настоящем изобретении могут быть найдены в источнике Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed., 1985. Краткий обзор способов доставки лекарственных средств можно найти, например, в источнике Langer (Science 249:1527-1533, 1990).The present invention also provides pharmaceutical compositions that contain a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. The compositions can be prepared for use in various drug delivery systems. To obtain suitable formulations, one or more physiologically acceptable excipients or carriers may also be included in the composition. Suitable formulations for use in the present invention can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed., 1985. A summary of drug delivery methods can be found, for example, in Langer (Science 249:1527- 1533, 1990).
Фармацевтические композиции предназначены для парентерального, интраназального, топического, перорального или местного введения, такого как введения через кожу, для профилактического и/или терапевтического лечения. Фармацевтические композиции могут быть введены парентерально (например, путем внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции), или путем перорального приема, или путем топического нанесения, или внутрисуставной инъекции в местах, пораженных сосудистым или раковым состоянием. Дополнительные пути введения включают внутрисосудистое, внутриартериальное, внутриопухолевое, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое, интраэпидуральное, а также назальное, офтальмологическое, интрасклеральное, внутриглазничное (intraorbital), ректальное, топическое введение или введение посредством ингаляции аэрозоля. Введение с замедленным высвобождением также конкретно включено в настоящее изобретение с помощью таких средств, как инъекции депо или разлагаемые имплантанты или компоненты. Таким образом, в настоящем изобретении предложены композиции для парентерального введения, которые содержат указанные выше агенты, растворенные или суспендированные в подходящем носителе, предпочтительно водном носителе, например, среди прочего, воде, воде с буфером, солевом растворе или фосфатно-солевом буфере (ФСБ). Композиции могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для регулировки условий до физиологических значений, такие как, среди прочего, агенты для доведения pH буферные агенты, агенты для регулировки тоничности, смачивающие агенты или детергенты. В настоящем изобретении также предложены композиции для пероральной доставки, которые могут содержать инертные ингреди- 22 045232 енты, такие как связующие вещества или наполнители, для получения единичной лекарственной формы, такой как таблетка или капсула. Кроме того, в настоящем изобретении предложены композиции для местного введения, которые могут содержать инертные ингредиенты, такие как растворители или эмульгаторы для получения крема, мази, геля, пасты или глазных капель.The pharmaceutical compositions are intended for parenteral, intranasal, topical, oral or topical administration, such as through the skin, for prophylactic and/or therapeutic treatment. The pharmaceutical compositions may be administered parenterally (eg, by intravenous, intramuscular, or subcutaneous injection), or by oral administration, or by topical application, or intra-articular injection at sites affected by a vascular or cancerous condition. Additional routes of administration include intravascular, intraarterial, intratumoral, intraperitoneal, intraventricular, intraepidural, as well as nasal, ophthalmic, intrascleral, intraorbital, rectal, topical, or aerosol inhalation. Sustained release administration is also specifically included in the present invention through means such as depot injections or disintegrable implants or components. Thus, the present invention provides compositions for parenteral administration that contain the above agents dissolved or suspended in a suitable vehicle, preferably an aqueous vehicle, such as, but not limited to, water, buffered water, saline or phosphate buffered saline (PBS). . The compositions may contain pharmaceutically acceptable auxiliary substances necessary to adjust conditions to physiological values, such as, but not limited to, pH adjusting agents, buffering agents, tonicity adjusting agents, wetting agents or detergents. The present invention also provides compositions for oral delivery, which may contain inert ingredients, such as binders or excipients, to form a unit dosage form, such as a tablet or capsule. In addition, the present invention provides compositions for topical administration, which may contain inert ingredients such as solvents or emulsifiers to form a cream, ointment, gel, paste or eye drops.
Такие композиции могут быть простерилизованы с помощью традиционных методик стерилизации или могут быть подвергнуты стерильному фильтрованию. Полученный водный раствор может быть упакован для применения в исходном виде или лиофилизирован, и лиофилизированный препарат объединяют со стерильным водным носителем перед введением. pH препаратов, как правило, будет составлять от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 или от 6 до 8, и наиболее предпочтительно от 6 до 7, например от 6 до 6,5. Полученные композиции в твердой форме могут быть упакованы в виде нескольких единичных доз, каждая из которых содержит фиксированное количество вышеуказанного агента или агентов, таких как в запечатанной упаковке таблеток или капсул. Композиция в твердой форме также может быть упакована в контейнер для переменного количества, такой как сжимаемая туба, разработанная для местно наносимого крема или мази.Such compositions may be sterilized using conventional sterilization techniques or may be subjected to sterile filtration. The resulting aqueous solution may be packaged for use as is or lyophilized, and the lyophilized preparation is combined with a sterile aqueous vehicle prior to administration. The pH of the preparations will generally be from 3 to 11, more preferably from 5 to 9 or from 6 to 8, and most preferably from 6 to 7, for example from 6 to 6.5. The resulting compositions in solid form may be packaged in multiple unit dosages, each containing a fixed amount of the above agent or agents, such as in sealed tablets or capsules. The composition in solid form may also be packaged in a variable quantity container, such as a compressible tube designed for a topically applied cream or ointment.
Композиции, содержащие эффективное количество, могут быть введены для планирования радиационного лечения, диагностики или терапевтического лечения. При введении для планирования радиационного лечения или в диагностических целях конъюгат вводят субъекту в диагностически эффективной дозе и/или в количестве, эффективном для определения терапевтически эффективной дозы. Для терапевтических целей композиции вводят субъекту (например, человеку), уже страдающему состоянием (например, раком), в количестве, достаточном для лечения или по меньшей мере частичной приостановки симптомов расстройства и его осложнений. Количество, адекватное для достижения указанной цели, называют терапевтически эффективное количество, и это количество соединения, достаточное для существенного улучшения по меньшей мере одного симптома, связанного с заболеванием или медицинским состоянием. Например, при лечении рака агент или соединение, которое уменьшает, предотвращает, обеспечивает отсрочку, подавление или приостановку любого симптома заболевания или состояния, будет терапевтически эффективным. Терапевтически эффективное количество агента или соединения это не то количество, которое требуется для излечения заболевания или состояния, а это количество, которое будет обеспечивать лечение заболевания или состояния до той степени, что возникает отсрочка, замедление или предотвращение заболевания или состояния, или уменьшаются симптомы заболевания или состояния, или изменяется срок течения заболевания или состояния, или, например, они становятся менее тяжелыми, или ускоряется выздоровление у индивидуума. Конъюгаты согласно настоящему изобретению могут быть применены для лечения рака путем введения субъекту первой дозы любого из вышеуказанных конъюгатов или композиций в количестве, эффективном для планирования радиационного лечения с последующим введением второй дозы любого из вышеуказанных конъюгатов или композиций в терапевтически эффективном количестве.Compositions containing an effective amount may be administered for radiation treatment planning, diagnostic or therapeutic purposes. When administered for radiation treatment planning or diagnostic purposes, the conjugate is administered to the subject at a diagnostically effective dose and/or in an amount effective to determine a therapeutically effective dose. For therapeutic purposes, the compositions are administered to a subject (eg, a human) already suffering from a condition (eg, cancer) in an amount sufficient to treat or at least partially arrest the symptoms of the disorder and its complications. An amount adequate to achieve the stated purpose is referred to as a therapeutically effective amount, and is an amount of a compound sufficient to significantly improve at least one symptom associated with a disease or medical condition. For example, in the treatment of cancer, an agent or compound that reduces, prevents, delays, suppresses or arrests any symptom of a disease or condition will be therapeutically effective. A therapeutically effective amount of an agent or compound is not that amount required to cure a disease or condition, but is an amount that will treat the disease or condition to the extent that the disease or condition is delayed, delayed, or prevented, or the symptoms of the disease or condition are reduced or condition, or the duration of the disease or condition changes, or, for example, it becomes less severe, or the individual's recovery is accelerated. The conjugates of the present invention can be used to treat cancer by administering to a subject a first dose of any of the foregoing conjugates or compositions in an amount effective for planning radiation treatment, followed by a second dose of any of the above conjugates or compositions in a therapeutically effective amount.
Количества, эффективные для этих целей, могут зависеть от тяжести заболевания или состояния, а также массы и общего состояния субъекта. Терапевтически эффективное количество композиций согласно настоящему изобретению, применяемой в способах согласно настоящему изобретению в отношении млекопитающих (например, людей), могут быть определены средним специалистом в данной области техники с учетом индивидуальных различий в возрасте, массе и состоянии млекопитающего. Поскольку некоторые конъюгаты согласно настоящему изобретению обладают повышенной способностью нацеленно действовать на раковые клетки и отделяться, дозировка соединений согласно настоящему изобретению может быть ниже чем (например, составлять или быть меньше чем примерно 90, 75, 50, 40, 30, 20, 15, 12, 10, 8, 7, 6, 5%, 4, 3, 2, 1, 0,5 или 0,1%) эквивалентная доза неконъюгированного агента, необходимая для достижения терапевтического эффекта. Агенты согласно настоящему изобретению вводят субъекту (например, млекопитающему, такому как человек) в эффективном количестве, которое представляет собой количество, обеспечивающее желаемый результат у подлежащего лечению субъекта. Терапевтически эффективные количества могут быть также определены эмпирически специалистами в данной области техники.Amounts effective for these purposes may depend on the severity of the disease or condition, as well as the weight and general condition of the subject. The therapeutically effective amount of the compositions of the present invention used in the methods of the present invention in mammals (eg, humans) can be determined by one of ordinary skill in the art, taking into account individual differences in the age, weight and condition of the mammal. Because some of the conjugates of the present invention have an enhanced ability to target and release cancer cells, the dosage of the compounds of the present invention may be lower than (e.g., be or be less than about 90, 75, 50, 40, 30, 20, 15, 12 , 10, 8, 7, 6, 5%, 4, 3, 2, 1, 0.5 or 0.1%) equivalent dose of the unconjugated agent required to achieve a therapeutic effect. The agents of the present invention are administered to a subject (eg, a mammal, such as a human) in an effective amount, which is an amount that produces the desired result in the subject being treated. Therapeutically effective amounts can also be determined empirically by those skilled in the art.
Одно или несколько введений композиций согласно настоящему изобретению, включая эффективное количество, может быть произведено при таких уровнях доз и схеме, которые выбирает лечащий врач. Доза и схема введения может быть определена и скорректирована в зависимости от тяжести заболевания или состояния у субъекта, которую можно контролировать в ходе лечения в соответствии со способами, обычно используемыми врачами или описанными в настоящем документе.One or more administrations of the compositions of the present invention, including an effective amount, can be administered at dosage levels and schedules selected by the attending physician. The dosage and schedule of administration can be determined and adjusted depending on the severity of the disease or condition in the subject, which can be monitored during treatment in accordance with methods commonly used by physicians or described herein.
Конъюгаты согласно настоящему изобретению могут быть применены в комбинации с любыми традиционными способами лечения или терапии или могут быть применены отдельно от традиционных способов лечения или терапии.The conjugates of the present invention may be used in combination with any conventional treatment or therapy, or may be used separately from conventional treatment or therapy.
Если соединения согласно настоящему изобретению вводят в виде комбинированной терапии с другими агентами, они могут быть введены индивидууму последовательно или параллельно. В качестве альтернативы, фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать комбинацию соединения согласно настоящему изобретению совместно с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, как описано в настоящем документе, и другой терапевтический илиWhen the compounds of the present invention are administered as combination therapy with other agents, they may be administered to an individual sequentially or in parallel. Alternatively, the pharmaceutical compositions of the present invention may contain a combination of a compound of the present invention together with a pharmaceutically acceptable excipient as described herein and another therapeutic or
- 23 045232 профилактический агент, известный в данной области техники.- 23 045232 prophylactic agent known in the art.
Термины антипролиферативный или антипролиферативный агент, в настоящем описании используемыми взаимозаменяемо, означают любой противораковый агент, в том числе антипролиферативные агенты, перечисленные в табл. 2, любой из которых может быть применен в комбинации с конъюгатом согласно настоящему изобретению для лечения медицинских состояний, перечисленных в настоящем описании. Антипролиферативные агенты также включают производные органоплатины, производные нафтохинонов и бензохинонов, производные хризофановой кислоты и антрохинона.The terms antiproliferative or antiproliferative agent, used interchangeably herein, mean any anticancer agent, including the antiproliferative agents listed in Table. 2, any of which can be used in combination with a conjugate of the present invention for the treatment of medical conditions listed herein. Antiproliferative agents also include organoplatinum derivatives, naphthoquinone and benzoquinone derivatives, chrysophanic acid and anthroquinone derivatives.
Термины иммунорегулирующий агент или иммуномодулирующий агент, в настоящем описании используемые взаимозаменяемо, означают любой иммуномодулятор, включая иммуномодуляторы, перечисленные в табл. 2, любые из которых могут быть применены в комбинации с конъюгатом согласно настоящему изобретению для лечения медицинских состояний, описанных в настоящем документе.The terms immunoregulatory agent or immunomodulatory agent, used interchangeably herein, mean any immunomodulator, including the immunomodulators listed in table. 2, any of which can be used in combination with a conjugate of the present invention for the treatment of medical conditions described herein.
В контексте настоящего описания термин радиосенсибилизатор включает любой агент, который повышает чувствительность раковых клеток к радиационной терапии. Радиосенсибилизаторы могут включать, но не ограничиваются ими, 5'-фторурацил, аналоги платины (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин), гемцитабин, антагонисты рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) (например, цетуксимаб, гефитиниб), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ2), антагонисты основного фактора роста фибробластов (bFGF) и антагонисты фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).As used herein, the term radiosensitizer includes any agent that increases the sensitivity of cancer cells to radiation therapy. Radiosensitizers may include, but are not limited to, 5'-fluorouracil, platinum analogs (eg, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin), gemcitabine, epidermal growth factor receptor (EGFR) antagonists (eg, cetuximab, gefitinib), farnesyltransferase inhibitors, cyclooxygenase inhibitors, 2 (COX2), basic fibroblast growth factor (bFGF) antagonists and vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonists.
Таблица 2table 2
-24045232-24045232
-25045232-25045232
- 26 045232- 26 045232
- 27 045232- 27 045232
SR-27897 (ингибитор холецистокинина А (ССК А), Sanofi-Synthelabo) токладесин (cyclic AMP agonist, Ribapharm) алвоцидиб (ингибитор циклин-зависимой киназы (CDK), Aventis)SR-27897 (cholecystokinin A (CCA) inhibitor, Sanofi-Synthelabo) tocladesine (cyclic AMP agonist, Ribapharm) alvocidib (cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor, Aventis)
CV-247 (ингибитор СОХ-2, Ivy Medical) Р54 (ингибитор СОХ-2, Phytopharm) CapCell™ (стимулятор CYP450, Bavarian Nordic)CV-247 (COX-2 inhibitor, Ivy Medical) P54 (COX-2 inhibitor, Phytopharm) CapCell™ (CYP450 stimulator, Bavarian Nordic)
GCS-100 (антагонист gal3, GlycoGenesys) иммуноген G17DT (ингибитор гастрина, Aphton) эфапроксирал (окислитель, Alios Therapeutics) PI-88 (ингибитор гепараназы, Progen) тесмилифен (антагонист гистамина, YM BioSciences) гистамин (агонист рецептора гистамина Н2, Maxim) тиазофурин (ингибитор IMPDH, Ribapharm) циленгитид (антагонист интегрина, Merck KGaA) SR-31747 (антагонист IL-1, Sanofi-Synthelabo)GCS-100 (gal3 antagonist, GlycoGenesys) immunogen G17DT (gastrin inhibitor, Aphton) efaproxiral (oxidizing agent, Alios Therapeutics) PI-88 (heparanase inhibitor, Progen) tesmilifen (histamine antagonist, YM BioSciences) histamine (histamine H2 receptor agonist, Maxim) tiazofurin (IMPDH inhibitor, Ribapharm) cilengitide (integrin antagonist, Merck KGaA) SR-31747 (IL-1 antagonist, Sanofi-Synthelabo)
CCI-779 (ингибитор mTOR-киназы, Wyeth) экзисулинд (ингибитор PDE V, Cell Pathways) CP-461 (ингибитор PDE V, Cell Pathways) AG-2037 (ингибитор GART, Pfizer) WX-UK1 (ингибитор активатора плазминогена, Wilex)CCI-779 (mTOR kinase inhibitor, Wyeth) exisulind (PDE V inhibitor, Cell Pathways) CP-461 (PDE V inhibitor, Cell Pathways) AG-2037 (GART inhibitor, Pfizer) WX-UK1 (plasminogen activator inhibitor, Wilex)
PBI-1402 (cnbvekznjh PMN, ProMetic LifeSciences) бортезомиб (ингибитор протеасом, Millennium) SRL-172 (стимулятор Т-клеток, SR Pharma) TLK-286 (ингибитор глутатион S-трансферазы, Telik)PBI-1402 (cnbvekznjh PMN, ProMetic LifeSciences) bortezomib (proteasome inhibitor, Millennium) SRL-172 (T cell stimulator, SR Pharma) TLK-286 (glutathione S-transferase inhibitor, Telik)
PT-100 (агонист фактора роста, Point Therapeutics) мидостаурин (ингибитор PKC, Novartis) бриостатин-1 (стимулятор PKC, GPC Biotech) CDA-II (промотор апоптоза, Everlife) SDX-101 (промотор апоптоза, Salmedix) ритуксимаб (антитело к CD20, Genentech кармустин Митоксантрон Блеомицин АбсинтинPT-100 (growth factor agonist, Point Therapeutics) midostaurin (PKC inhibitor, Novartis) bryostatin-1 (PKC stimulator, GPC Biotech) CDA-II (apoptosis promoter, Everlife) SDX-101 (apoptosis promoter, Salmedix) rituximab (antibody CD20, Genentech carmustine Mitoxantrone Bleomycin Absinthine
Хризофановая кислота Оксиды цезия Ингибиторы BRAF Ингибиторы PD-L1 Ингибиторы МЕК бевацизумаб Ингибиторы ангиогенеза дабрафениб цефлатонин (промотор апоптоза, ChemGenex)Chrysophanic acid Cesium oxides BRAF inhibitors PD-L1 inhibitors MEK inhibitors bevacizumab Angiogenesis inhibitors dabrafenib ceflatonin (apoptosis promoter, ChemGenex)
ВСХ-1777 (ингибитор PNP, BioCryst) ранпирназа (стимулятор рибонуклеазы, Alfacell) галарубицин (ингибитор синтеза РНК, Dong-A) тирапазамин (восстанавливающий агент, SRI International) N-ацетилцистеин (восстанавливающий агент, Zambon) R-флурбипрофен (ингибитор NFkappaB, Encore)BCX-1777 (PNP inhibitor, BioCryst) ranpirnase (ribonuclease stimulator, Alfacell) galarubicin (RNA synthesis inhibitor, Dong-A) tirapazamine (reducing agent, SRI International) N-acetylcysteine (reducing agent, Zambon) R-flurbiprofen (NFkappaB inhibitor, Encore)
ЗСРА (ингибитор NF-kappaB, Active Biotech) сеокальцитол (агонист рецептора витамина D, Leo) 131-I-TM-601 (агонист ДНК, TransMolecular) эфлорнитин (ингибитор ODC, ILEX Oncology) минодроновая кислота (ингибитор остеокластов, Yamanouchi) индизулам (стимулятор р53, Eisai) аплидин (ингибитор РРТ, PharmaMar) гемтузумаб (антитело против CD33, Wyeth Ayerst)ZCPA (NF-kappaB inhibitor, Active Biotech) seocalcitol (vitamin D receptor agonist, Leo) 131-I-TM-601 (DNA agonist, TransMolecular) eflornithine (ODC inhibitor, ILEX Oncology) minodronic acid (osteoclast inhibitor, Yamanouchi) indizulam ( p53 stimulator, Eisai) aplidine (PPT inhibitor, PharmaMar) gemtuzumab (anti-CD33 antibody, Wyeth Ayerst)
PG2 (усилигегь гематопоэза, Pharmagenesis) Immunol™ (триклозан, ополаскиватель для полости рта, Endo) триацетилуридин (пролекарство уридина, Wellstat)PG2 (hematopoiesis enhancer, Pharmagenesis) Immunol™ (triclosan, mouth rinse, Endo) triacetyluridine (uridine prodrug, Wellstat)
SN-4071 (агент против саркомы, Signature BioScience) TransMID-107™ (иммунотоксин, KS Biomed ix)SN-4071 (anti-sarcoma agent, Signature BioScience) TransMID-107™ (immunotoxin, KS Biomed ix)
РСК-3145 (промотор апоптоза, Procyon) доранидазол (промотор апоптоза, Pola) CHS-828 (цитотоксический агент, Leo) транс-ретиноевая кислота (дифференцировщик, NIH) МХ6 (промотор апоптоза, MAXIA) апомин (промотор апоптоза, ILEX Oncology) уроцидин (промотор апоптоза, Bioniche) Ro-31-7453 (промотор апоптоза, La Roche) бросталлицин (промотор апоптоза, Pharmacia) β-лапахон гелонин кафестол кахвеол кофейная кислота Тирфостин AG Ингибиторы PD-1 Ингибиторы CTLA-4 сорафенибRCK-3145 (apoptosis promoter, Procyon) doranidazole (apoptosis promoter, Pola) CHS-828 (cytotoxic agent, Leo) trans-retinoic acid (differentiator, NIH) MX6 (apoptosis promoter, MAXIA) apomin (apoptosis promoter, ILEX Oncology) urocidin (apoptosis promoter, Bioniche) Ro-31-7453 (apoptosis promoter, La Roche) brostallicin (apoptosis promoter, Pharmacia) β-lapachone gelonin cafestol kahweol caffeic acid Tyrphostin AG PD-1 inhibitors CTLA-4 inhibitors sorafenib
Следующие примеры предназначены для иллюстрации синтеза репрезентативного количества конъюгатов и применения указанных конъюгатов для лечения рака. Соответственно, указанные примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения настоящего изобретения. Дополнительные соединения, которые конкретно не представлены, могут быть синтезированы с применением традиционных способов в комбинации со способами, описанными в настоящем документе.The following examples are intended to illustrate the synthesis of representative amounts of conjugates and the use of said conjugates for the treatment of cancer. Accordingly, these examples are intended to be illustrative and not limiting of the present invention. Additional compounds not specifically presented may be synthesized using conventional methods in combination with the methods described herein.
ПримерыExamples
Пример 1. Общие материалы и методы.Example 1: General materials and methods.
Использовали антитело HuMIgG (Aldrich, I4506). Лютеций-177 получали из компании Perkin Elmer в виде хлорида лютеция в растворе 0,05 н. соляной кислоты.HuMIgG antibody (Aldrich, I4506) was used. Lutetium-177 was obtained from Perkin Elmer as lutetium chloride in a 0.05 N solution. of hydrochloric acid.
Проводили аналитическую ВЭЖХ-МС с применением системы для ВЭЖХ-МС Waters Acquity, содержащей Waters Acquity Binary Solvent Manager, Waters Acquity Sample Manager (образцы охлаждали до 10°C), Waters Acquity Column Manager (температура колонки 30°C), детектор Waters Acquity Photodiode Array Detector (осуществляющий мониторинг при 254 нм и 214 нм), Waters Acquity TQD с ионизацией электрораспылением и колонку Waters Acquity BEH C18, 2,1x50 (1,7 мкм). Препаративную ВЭЖХ проводили с применением системы Waters, содержащей бинарный насос для ВЭЖХ Waters 1525 Binary HPLC pump, детектор Waters 2489, работающий в УФ/видимой области спектра (для осуществления мо- 28 045232 ниторинга при 254 нм и 214 нм) и колонку Waters XBri для препаративной хроматографии с фенилом или C18 19x100 мм (5 мкм).Analytical HPLC-MS was performed using a Waters Acquity HPLC-MS system containing Waters Acquity Binary Solvent Manager, Waters Acquity Sample Manager (samples cooled to 10°C), Waters Acquity Column Manager (column temperature 30°C), Waters Acquity detector Photodiode Array Detector (monitoring at 254 nm and 214 nm), Waters Acquity TQD with electrospray ionization and Waters Acquity BEH C18, 2.1x50 (1.7 µm) column. Preparative HPLC was performed using a Waters system containing a Waters 1525 Binary HPLC pump, a Waters 2489 UV/Vis detector (for monitoring at 254 nm and 214 nm) and a Waters XBri column for preparative chromatography with phenyl or C18 19x100 mm (5 µm).
Элюирование для ВЭЖХ, способ 1: колонка Waters Acquity BEH C18 2,1x50 мм (1,7 мкм); подвижная фаза A: H2O (0,1% об./об. ТФУ); подвижная фаза B: ацетонитрил (0,1% об./об. ТФУ); скорость потока = 0,3 мл/мин; исходно = 90% A, 3-3,5 мин = 0% A, 4 мин = 90% A, 5 мин = 90% A.HPLC elution method 1: Waters Acquity BEH C18 2.1x50 mm (1.7 µm) column; mobile phase A: H 2 O (0.1% v/v TFA); mobile phase B: acetonitrile (0.1% v/v TFA); flow rate = 0.3 ml/min; initial = 90% A, 3-3.5 min = 0% A, 4 min = 90% A, 5 min = 90% A.
Элюирование для ВЭЖХ, способ 2: колонка Waters XBridge Prep Фенил 19x100 мм (5 мкм); подвижная фаза A: H2O (0,1% об./об. ТФУ); подвижная фаза B: ацетонитрил (0,1% об./об. ТФУ); скорость потока: 10 мл/мин; исходно = 80% A, 13 мин = 0% A.HPLC elution method 2: Waters XBridge Prep Phenyl column 19x100 mm (5 µm); mobile phase A: H2O (0.1% v/v TFA); mobile phase B: acetonitrile (0.1% v/v TFA); flow rate: 10 ml/min; initial = 80% A, 13 min = 0% A.
Элюирование для ВЭЖХ, способ 3: колонка Waters Acquity BEH C18 2,1x50 мм (1,7 мкм); подвижная фаза A: H2O (0,1% об./об. ТФУ); подвижная фаза B: ацетонитрил (0,1% об./об. ТФУ); скорость потока = 0,3 мл/мин; исходно = 90% A, 8 мин = 0% A, 10 мин = 0% A, 11 мин = 90% A, 12 мин = 90% A.HPLC elution method 3: Waters Acquity BEH C18 2.1x50 mm (1.7 µm) column; mobile phase A: H2O (0.1% v/v TFA); mobile phase B: acetonitrile (0.1% v/v TFA); flow rate = 0.3 ml/min; initial = 90% A, 8 min = 0% A, 10 min = 0% A, 11 min = 90% A, 12 min = 90% A.
Элюирование для ВЭЖХ, способ 4: колонка Waters XBridge Prep C18 OBD 19x100 мм (5 мкм) колонка; подвижная фаза A: H2O (0,1% об./об. ТФУ); подвижная фаза B: ацетонитрил (0,1% об./об. ТФУ); скорость потока: 10 мл/мин; исходно = 80% A, 3 мин = 80% A, 13 мин = 20% A, 18 мин = 0% A.HPLC elution method 4: Waters XBridge Prep C18 OBD 19x100 mm (5 µm) column; mobile phase A: H2O (0.1% v/v TFA); mobile phase B: acetonitrile (0.1% v/v TFA); flow rate: 10 ml/min; initial = 80% A, 3 min = 80% A, 13 min = 20% A, 18 min = 0% A.
Элюирование для ВЭЖХ, способ 5: колонка Waters XBridge Prep C18 OBD 19x100 мм (5 мкм); подвижная фаза A: H2O (0,1% об./об. ТФУ); подвижная фаза B: ацетонитрил (0,1% об./об. ТФУ); скорость потока: 10 мл/мин; исходно = 90% A, 3 мин = 90% A, 13 мин = 0% A, 20 мин = 0% A.HPLC elution method 5: Waters XBridge Prep C18 OBD column 19x100 mm (5 µm); mobile phase A: H2O (0.1% v/v TFA); mobile phase B: acetonitrile (0.1% v/v TFA); flow rate: 10 ml/min; Initial = 90% A, 3 min = 90% A, 13 min = 0% A, 20 min = 0% A.
Элюирование для ВЭЖХ, способ 6: колонка Waters XBridge Prep C18 OBD 19x100 мм (5 мкм); подвижная фаза A: H2O (0,1% об./об. ТФУ); подвижная фаза B: ацетонитрил (0,1% об./об. ТФУ); скорость потока: 10 мл/мин; исходно = 75% A, 13 мин = 0% A, 15 мин = 0% A.HPLC elution method 6: Waters XBridge Prep C18 OBD column 19x100 mm (5 µm); mobile phase A: H2O (0.1% v/v TFA); mobile phase B: acetonitrile (0.1% v/v TFA); flow rate: 10 ml/min; Initial = 75% A, 13 min = 0% A, 15 min = 0% A.
Элюирование для ВЭЖХ, способ 7: колонка Waters XBridge Prep C18 OBD 19x100 мм (5 мкм); подвижная фаза A: H2O (0,1% об./об. ТФУ); подвижная фаза B: ацетонитрил (0,1% об./об. ТФУ); скорость потока: 10 мл/мин; исходно = 80% A, 12 мин = 0% A, 15 мин = 0% A.HPLC elution method 7: Waters XBridge Prep C18 OBD column 19x100 mm (5 µm); mobile phase A: H2O (0.1% v/v TFA); mobile phase B: acetonitrile (0.1% v/v TFA); flow rate: 10 ml/min; Initial = 80% A, 12 min = 0% A, 15 min = 0% A.
Элюирование для ВЭЖХ, способ 8: колонка Waters XBridge Prep C18 OBD 19x100 мм (5 мкм); подвижная фаза A: H2O (0,1% об./об. ТФУ); подвижная фаза B: ацетонитрил (0,1% об./об. ТФУ); скорость потока: 10 мл/мин; исходно = 90% A, 12 мин = 0% A, 15 мин = 0% A.HPLC elution method 8: Waters XBridge Prep C18 OBD column 19x100 mm (5 µm); mobile phase A: H2O (0.1% v/v TFA); mobile phase B: acetonitrile (0.1% v/v TFA); flow rate: 10 ml/min; Initial = 90% A, 12 min = 0% A, 15 min = 0% A.
Аналитическую эксклюзионную хроматографию (SEC) проводили с применением системы Waters, содержащей бинарный насос для ВЭЖХ Waters 1525 Binary HPLC pump, детектор Waters 2489, работающий в УФ/видимой области спектра (для осуществления мониторинга при 280 нм), радиодетектор Bioscan Flow Count (FC-3300) и колонку TOSOH TSKgel G3000SWxI, 7,8x300 мм. При осуществлении SEC в изократическом режиме использовали скорость потока = 1 мл/мин, подвижную фазу 0,1М фосфата, 0,6М NaCl, 0,25% азида натрия, pH = 7.Analytical size exclusion chromatography (SEC) was performed using a Waters system containing a Waters 1525 Binary HPLC pump, a Waters 2489 UV/Vis detector (for monitoring at 280 nm), a Bioscan Flow Count (FC- 3300) and column TOSOH TSKgel G3000SWxI, 7.8x300 mm. When performing SEC in isocratic mode, flow rate = 1 ml/min, mobile phase 0.1 M phosphate, 0.6 M NaCl, 0.25% sodium azide, pH = 7 was used.
MALDI-MS (положительный ион) осуществляли с применением спектрометра MALDI Bruker Ultraflextreme.MALDI-MS (positive ion) was performed using a Bruker Ultraflextreme MALDI spectrometer.
Радио-тонкослойную хроматографию (радио-ТСХ) осуществляли с применением сканнера Bioscan AR-2000 на пластинах с хроматографической бумагой iTLC-SG из стеклянного микроволокна (Agilent Technologies, SGI0001) с использованием цитратного буфера (0,1 М, pH 5,5).Radio-thin layer chromatography (radio-TLC) was performed using a Bioscan AR-2000 scanner on iTLC-SG glass microfiber chromatography paper plates (Agilent Technologies, SGI0001) using citrate buffer (0.1 M, pH 5.5).
Пример 2. Синтез 4-{[11-оксо-11-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)ундецил]карбамоил}-2-[4,7,10трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]бутановой кислоты (соединение B).Example 2. Synthesis of 4-{[11-oxo-11-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)undecyl]carbamoyl}-2-[4,7,10tris(carboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-yl]butanoic acid (compound B).
Бифункциональный хелат, 4-{[11-оксо-11-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)ундецил]карбамоил}-2[4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]бутановую кислоту (соединение B), синтезировали в соответствии со схемой, представленной на фиг. 2. К раствору 5-(трет-бутокси)-5-оксо4-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)пентановой кислоты (DOTA-GA-(tBu)4, 50 мг, 0,07 ммоль) в ACN (2,0 мл) добавляли DSC (50 мг, 0,21 ммоль), а затем пиридин, (0,20 мл, 2,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 11-аминоундекановую кислоту, (70 мг, 0,36 ммоль), а затем раствор фосфатно-солевого буфера (ФСБ) (1,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и очищали непосредственно с помощью способа 6 препаративной ВЭЖХ, получая Промежуточное соединение 2-A (71 мг, 74,8%).Bifunctional chelate, 4-{[11-oxo-11-(2,3,5,6-tetrafluorophenoxy)undecyl]carbamoyl}-2[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-1-yl]butanoic acid (compound B) was synthesized according to the scheme shown in FIG. 2. To a solution of 5-(tert-butoxy)-5-oxo4-(4,7,10-tris(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1- yl)pentanoic acid (DOTA-GA-(tBu) 4 , 50 mg, 0.07 mmol) in ACN (2.0 ml) was added DSC (50 mg, 0.21 mmol), followed by pyridine (0.20 ml, 2.48 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 11-Aminoundecanoic acid (70 mg, 0.36 mmol) was added to the reaction mixture, followed by phosphate-buffered saline (PBS) solution (1.0 mL) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 72 hours at room temperature. The reaction mixture was filtered through a syringe filter and purified directly using Preparative HPLC Method 6 to give Intermediate 2-A (71 mg, 74.8%).
К раствору промежуточного соединения 2-A (40 мг, 0,03 ммоль), TFP (90 мг, 0,54 ммоль) и EDC (40 мг, 0,27 ммоль) в ACN (1,0 мл) добавляли пиридин (0,05 мл, 50 мг, 0,62 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь очищали непосредственно с помощью способа 7 препаративной ВЭЖХ, получая промежуточное соединение 2-B (33 мг, 82,5%) в виде воска после концентрирования с применением испарителя Biotage V10 Rapid Evaporator.Pyridine (0 .05 ml, 50 mg, 0.62 mmol) at room temperature. The solution was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was purified directly using Preparative HPLC Method 7, yielding Intermediate 2-B (33 mg, 82.5%) as a wax after concentration using a Biotage V10 Rapid Evaporator.
Промежуточное соединение 2-B (33 мг, 0,022 ммоль) растворяли в ДХМ/ТФУ (1,0 мл /2,0 мл) и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в потоке воздуха и очищали непосредственно методом препаративной ВЭЖХ с использованием способа 8, получая соединение B (14 мг, 50,0%) в виде прозрачного воска после концентрирования. Аликвоту анализировали с помощью ВЭЖХ-МС при элюировании способом 3; время удерживания: 4,15 мин;Intermediate 2-B (33 mg, 0.022 mmol) was dissolved in DCM/TFA (1.0 mL/2.0 mL) and left stirring at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under a stream of air and purified directly by preparative HPLC using method 8, obtaining compound B (14 mg, 50.0%) as a clear wax after concentration. An aliquot was analyzed by HPLC-MS using elution method 3; retention time: 4.15 min;
- 29 045232- 29 045232
МС (положительная ИЭР), результат: m/z 808,1 [M+H]+; C36H54F4N5O11 (расч. 808,8).MS (positive ESI), result: m/z 808.1 [M+H]+; C 36 H 54 F 4 N 5 O11 (calc. 808.8).
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 7,99 - 7,88 (m, 1H), 7,82 (t, J=5,5 Гц, 1H), 3,78 (ушир. s, 4H), 3,43 (ушир. s, 12H), 3,08 (ушир. s, 4H), 3,00 (m, 3H), 2,93 (ушир. s, 3H), 2,77 (t, J=7,2 Гц, 2h), 2,30 (ушир. s, 2H), 1,88 (ушир. s, 2H), 1,66 (р, J=7,3 Гц, 2H), 1,36 (m, 4H), 1,32 - 1,20 (m, 9H).1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.82 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.78 (broad s, 4H ), 3.43 (broad s, 12H), 3.08 (broad s, 4H), 3.00 (m, 3H), 2.93 (broad s, 3H), 2.77 (t, J=7.2 Hz, 2h), 2.30 (broad s, 2H), 1.88 (broad s, 2H), 1.66 (p, J=7.3 Hz, 2H), 1, 36 (m, 4H), 1.32 - 1.20 (m, 9H).
Пример 3. Синтез 4-{[2-(2-{2-[3-оксо-3-(2,3,5,6тетрафторфенокси)пропокси]этокси}этокси)этил]карбамоил}-2-[4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан-1-ил]бутановой кислоты (соединения C).Example 3. Synthesis of 4-{[2-(2-{2-[3-oxo-3-(2,3,5,6tetrafluorophenoxy)propoxy]ethoxy}ethoxy)ethyl]carbamoyl}-2-[4,7, 10-Tris(carboxymethyl)-1,4,7,10tetraazacyclododecan-1-yl]butanoic acid (compound C).
Бифункциональный хелат, 4-{[2-(2-{2-[3-оксо-3-(2,3,5,6тетрафторфенокси)пропокси]этокси}этокси)этил]карбамоил}-2-[4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекан-1-ил]бутановую кислоту (соединение C), синтезировали в соответствии со схемой, представленной на фиг. 3. К раствору 5-(трет-бутокси)-5-оксо-4-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)пентановой кислоты (DOTA-GA(tBu)4, 100 мг, 0,143 ммоль) в ACN (8,0 мл) добавляли DSC (73 мг, 0,285 ммоль) и пиридин (0,80 мл, 9,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при температуре окружающей среды. Этот раствор добавляли к полураствору амино-PEG3-кислоты (63 мг, 0,285 ммоль в 1,2 мл ДМФА) в круглодонной колбе вместимостью 100 мл. После выдерживания в течение 4 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в потоке воздуха. Неочищенный материал очищали с помощью ВЭЖХ при элюировании способом 2 (неочищенное вещество растворяли в 6 мл 20% ACN/H2O). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали под вакуумом и затем упаривали совместно с ACN (3x2 мл). Получали промежуточное соединение 1-A с выходом 82%.Bifunctional chelate, 4-{[2-(2-{2-[3-oxo-3-(2,3,5,6tetrafluorophenoxy)propoxy]ethoxy}ethoxy)ethyl]carbamoyl}-2-[4,7,10 -Tris(carboxymethyl)-1,4,7,10tetraazacyclododecan-1-yl]butanoic acid (compound C) was synthesized according to the scheme shown in FIG. 3. To a solution of 5-(tert-butoxy)-5-oxo-4-(4,7,10-tris(2-(tert-butoxy)-2oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1- yl)pentanoic acid (DOTA-GA(tBu) 4 , 100 mg, 0.143 mmol) in ACN (8.0 ml) was added DSC (73 mg, 0.285 mmol) and pyridine (0.80 ml, 9.89 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at ambient temperature. This solution was added to a half solution of amino-PEG3 acid (63 mg, 0.285 mmol in 1.2 mL DMF) in a 100 mL round bottom flask. After 4 hours at ambient temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness under a stream of air. The crude material was purified by HPLC using method 2 elution (the crude material was dissolved in 6 ml of 20% ACN/H 2 O). Fractions containing product were combined and concentrated in vacuo and then co-evaporated with ACN (3x2 ml). Intermediate 1-A was obtained in 82% yield.
Во флакон, содержащий Промежуточное соединение 1-A (82 мг, 60 мкмоль), добавляли ACN (2 мл), NEt3 (50 мкл, 360 мкмоль, 6 эквив.), HBTU (23 мг, 60 мкмоль, 1 эквив.) и раствор TFP (50 мг, 300 мкмоль, 5 эквив., растворенный в 250 мкл ACN). Полученный прозрачный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в потоке воздуха и затем разбавляли ACN/H2O (1:1, общее количество 3 мл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при элюировании способом 4. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали под вакуумом и затем упаривали совместно с ACN (3x2 мл). Промежуточное соединение 1-B получали в виде прозрачного остатка (67 мг, выход 74%).To the vial containing Intermediate 1-A (82 mg, 60 µmol), ACN (2 ml), NEt 3 (50 µl, 360 µmol, 6 equiv.), HBTU (23 mg, 60 µmol, 1 equiv.) was added. and TFP solution (50 mg, 300 μmol, 5 equiv., dissolved in 250 μl ACN). The resulting clear solution was stirred at ambient temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under a stream of air and then diluted with ACN/H2O (1:1, total amount 3 ml) and purified by preparative HPLC eluting with method 4. Fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo and then co-evaporated with ACN (3x2 ml). Intermediate 1-B was obtained as a clear residue (67 mg, 74% yield).
Во флакон, содержащий промежуточное соединение 1-B (67 мг, 64 мкмоль), добавляли ДХМ (2 мл) и ТФУ (2 мл), и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество ТФУ (2 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния в потоке воздуха, и полученный неочищенный продукт в конечном счете растворяли в ACN/H2O (1 мл 10% ACN/H2O). Неочищенный реакционный раствор затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при элюировании способом 5. Фракции, содержащие продукт, объединяли, замораживали и лиофилизировали. Соединение C получали в виде твердого вещества белого цвета (36 мг, выход 63%). Аликвоту анализировали с помощью ВЭЖХ-МС при элюировании способом 3; время удерживания: 3,11 мин; МС (положительная ИЭР), результат m/z. 828,4 [M+H]+; C34H50F4N5O14 (расч. 828,3).DCM (2 mL) and TFA (2 mL) were added to the vial containing intermediate 1-B (67 mg, 64 μmol) and the resulting solution was stirred at ambient temperature for 16 hours. Additional TFA (2 mL) was added ), and the resulting reaction mixture was stirred at ambient temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under a stream of air, and the resulting crude product was ultimately dissolved in ACN/H 2 O (1 ml 10% ACN/H 2 O ). The crude reaction solution was then purified by preparative HPLC using elution method 5. Product containing fractions were pooled, frozen and lyophilized. Compound C was obtained as a white solid (36 mg, 63% yield). An aliquot was analyzed by HPLC-MS using elution method 3; retention time: 3.11 min; MS (positive ESI), m/z result. 828.4 [M+H]+; C 34 H 50 F 4 N 5 O 14 (calc. 828.3).
1Н ЯМР (ДМСО-d6, 600 МГц) δ 7,97-7,91 (m, 2H), 3,77 (t, 2H, J=6,0 Гц), 3,58-3,55 (m, 2H), 3,53-3,48 (m, 8H), 3,44-3,38 (m, 10H), 3,23-3,08 (m, 11H), 3,02 (t, 2Н, J=6,0 Гц), 2,93 (ушир. s, 4H), 2,30 (ушир. s, 2H), 1,87 (ушир. s, 2H). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 600 MHz) δ 7.97-7.91 (m, 2H), 3.77 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.58-3.55 ( m, 2H), 3.53-3.48 (m, 8H), 3.44-3.38 (m, 10H), 3.23-3.08 (m, 11H), 3.02 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.93 (broad s, 4H), 2.30 (broad s, 2H), 1.87 (broad s, 2H).
Пример 4. Синтез [177Lu]-соединение A-IgG человека.Example 4. Synthesis of [ 177 Lu] compound A-human IgG.
Соединение A (1,34 мкмоль) растворяли в натрий-ацетатном буфере (20 мкл, pH 6,5) и добавляли к раствору, содержащему антитело IgG человека (6,7 нмоль) в бикарбонатном буфере (pH 8,5). После выдерживания в течение 45 мин при температуре окружающей среды продукт, представляющий собой конъюгат антитела, очищали с помощью колонки для эксклюзионной ВЭЖХ (1 мл/мин, элюировали ацетатным буфером (pH 6,5, 1 мМ аскорбиновой кислоты). MALDI-TOF-MS (положительный ион): Соединение A-IgG человека, результат m/z: 150360 [M+H]+; IgG человека, результат m/z: 148339 [M+H]+.Compound A (1.34 μmol) was dissolved in sodium acetate buffer (20 μl, pH 6.5) and added to a solution containing human IgG antibody (6.7 nmol) in bicarbonate buffer (pH 8.5). After 45 min at ambient temperature, the antibody conjugate product was purified using a size exclusion HPLC column (1 mL/min, eluted with acetate buffer (pH 6.5, 1 mM ascorbic acid). MALDI-TOF-MS (positive ion): Compound A-human IgG, result m/z: 150360 [M+H]+; Human IgG, result m/z: 148339 [M+H] + .
Для проведения типичной реакции Lu-177 (1,1 мКи, 5 мкл) добавляли к раствору конъюгата Соединение A-IgG человека (90 мкг в ацетатном буфере (pH 6,5) и аскорбиновой кислоте (1 мкл, 0,1М в ацетатном буфере (pH 6,5)). Реакционную смесь реакции получения радиоактивной метки инкубировали при 37°C в течение 90 мин. Неочищенный продукт, [177Lu]-соединение A-IgG человека, очищали на колонке со смолой Sephadex G-50, элюируя ацетатным буфером (pH 6,5, 1 мМ аскорбиновой кислоты. Радиохимическая чистота по данным радио-ТСХ: 98%; радиохимический выход: 45%; специфическая активность: 15,1 мКи/мг.For a typical reaction, Lu-177 (1.1 mCi, 5 μl) was added to a solution of human Compound A-IgG conjugate (90 μg in acetate buffer (pH 6.5) and ascorbic acid (1 μl, 0.1 M in acetate buffer (pH 6.5). The reaction mixture of the radiolabeling reaction was incubated at 37°C for 90 minutes. The crude product, [ 177 Lu]-human A-IgG compound, was purified on a Sephadex G-50 resin column, eluting with acetate buffer (pH 6.5, 1 mM ascorbic acid. Radiochemical purity according to radio-TLC: 98%; radiochemical yield: 45%; specific activity: 15.1 mCi/mg.
Пример 5. Синтез конъюгата [177Lu]-соединение B-IgG человека.Example 5. Synthesis of [ 177 Lu]-human B-IgG conjugate.
Соединение B (1,17 мкмоль) растворяли в натрий-ацетатном буфере (0,117 мл, pH 6,5). Аликвоту раствора соединения B раствор (2 мкл, 10 нмоль) добавляли к раствору, содержащему антитело IgG человека (6,7 нмоль) в бикарбонатном буфере (pH 8,5). После выдерживания в течение 1 ч при температуре окружающей среды продукт, представляющий собой конъюгат антитела, очищали на колонке со смолой Sephadex G-50. Конъюгат антитела соединение A-IgG человека элюировали с колонки ацетатным буфе- 30 045232 ром (pH 6,5). MALDI-TOF-MS (положительный ион): соединение B-IgG человека, результат m/z: 149949Compound B (1.17 μmol) was dissolved in sodium acetate buffer (0.117 ml, pH 6.5). An aliquot of compound B solution (2 μl, 10 nmol) was added to a solution containing human IgG antibody (6.7 nmol) in bicarbonate buffer (pH 8.5). After 1 hour at ambient temperature, the antibody conjugate product was purified on a Sephadex G-50 resin column. The antibody conjugate compound A-human IgG was eluted from the column with acetate buffer (pH 6.5). MALDI-TOF-MS (positive ion): human B-IgG compound, result m/z: 149949
[M+H]+; IgG человека, результат m/z: 148540 [M+H]+.[M+H]+; Human IgG, result m/z: 148540 [M+H] + .
Для проведения типичной реакции Lu-177 (1,1 мКи, 5 мкл) добавляли к раствору соединение B-IgG человека (100 мкг в ацетатном буфере (pH 6,5) и аскорбиновой кислоте (1 мкл, 0,1 М в ацетатном буфере (pH 6,5)). Реакционную смесь реакции получения радиоактивной метки инкубировали при 37°C в течение 30 мин. Неочищенный продукт, 177Lu-соединение B-IgG человека, очищали с помощью колонки для эксклюзионной ВЭЖХ (1 мл/мин, элюировали ацетатным буфером (pH 6,5, 1 мМ аскорбиновой кислоты) и концентрировали ультрафильтрацией (Vivaspin, 10 кДа). Радиохимическая чистота по данным радиоТСХ: 98%; радиохимический выход: 51%; специфическая активность: 9,68 мКи/мг.For a typical Lu-177 reaction (1.1 mCi, 5 μl), human B-IgG compound (100 μg in acetate buffer (pH 6.5) and ascorbic acid (1 μl, 0.1 M in acetate buffer) was added to the solution (pH 6.5). The radiolabeling reaction mixture was incubated at 37°C for 30 minutes. The crude product, 177 Lu compound human B-IgG, was purified using a size exclusion HPLC column (1 ml/min, eluted acetate buffer (pH 6.5, 1 mM ascorbic acid) and concentrated by ultrafiltration (Vivaspin, 10 kDa) Radiochemical purity by radioTLC: 98%, radiochemical yield: 51%, specific activity: 9.68 mCi/mg.
Пример 6. Синтез конъюгата [177Lu]-соединение C-IgG человека.Example 6. Synthesis of [ 177 Lu]-human C-IgG conjugate.
Соединение C (0,96 мкмоль) растворяли в натрий-ацетатном буфере (95 мкл, pH 6,5). Аликвоту раствора соединения C (2 мкл, 20 нмоль) добавляли к раствору, содержащему антитело IgG человека (6,7 нмоль) в бикарбонатном буфере (pH 8,5). После выдерживания в течение 1 ч при температуре окружающей среды продукт, представляющий собой конъюгат антитела, очищали на колонке со смолой Sephadex G-50. Конъюгат антитела соединение C-IgG человека элюировали с колонки ацетатным буфером (pH 6,5). MALDI-TOF-MS (положительный ион): Соединение C-IgG человека, результат m/z: 150095 [M+H]+; IgG человека, результат m/z: 148540 [M+H]+.Compound C (0.96 µmol) was dissolved in sodium acetate buffer (95 µl, pH 6.5). An aliquot of compound C solution (2 μl, 20 nmol) was added to a solution containing human IgG antibody (6.7 nmol) in bicarbonate buffer (pH 8.5). After 1 hour at ambient temperature, the antibody conjugate product was purified on a Sephadex G-50 resin column. The human C-IgG antibody conjugate was eluted from the column with acetate buffer (pH 6.5). MALDI-TOF-MS (positive ion): Human C-IgG compound, m/z result: 150095 [M+H]+; Human IgG, m/z result: 148540 [M+H] + .
Для проведения типичной реакции Lu-177 (1,1 мКи, 5 мкл) добавляли к раствору соединение C-IgG человека (100 мкг в ацетатном буфере (pH 6,5) и аскорбиновой кислоте (1 мкл, 0,1 М в ацетатном буфере (pH 6,5)). Реакционную смесь реакции получения радиоактивной метки инкубировали при 37°C в течение 30 мин. Неочищенный продукт, [177Lu]-соединение C-IgG человека, очищали с помощью колонки для эксклюзионной ВЭЖХ (1 мл/мин, элюировали ацетатным буфером (pH 6,5, 1 мМ аскорбиновой кислоты) и концентрировали ультрафильтрацией (Vivaspin, 10 кДа). По результатам радио-ТСХ радиохимическая чистота: 98%; радиохимический выход: 37%; специфическая активность: 9,99 мКи/мг.For a typical Lu-177 reaction (1.1 mCi, 5 μl), human C-IgG (100 μg in acetate buffer (pH 6.5)) and ascorbic acid (1 μl, 0.1 M in acetate buffer) were added to the solution (pH 6.5). The radiolabeling reaction mixture was incubated at 37°C for 30 minutes. The crude product, [ 177 Lu]-human C-IgG compound, was purified using a size exclusion HPLC column (1 ml/min , eluted with acetate buffer (pH 6.5, 1 mM ascorbic acid) and concentrated by ultrafiltration (Vivaspin, 10 kDa). Radio-TLC radiochemical purity: 98%; radiochemical yield: 37%; specific activity: 9.99 mCi/ mg.
Пример 7. Исследования фармакокинетики и метаболизма соединений на основе IgG человека.Example 7. Pharmacokinetics and metabolism studies of human IgG-based compounds.
Группы по 4 или 5 мышей (нормальных CD-1 или бестимусных CD-1 nude) внутривенно вводили радиоактивно меченное тестируемое соединение с радиоактивностью приблизительно 15 микрокюри. Исследуемые соединения с различными линкерами синтезировали и обеспечивали радиоактивную метку лютецием-177. Для исследований фармакокинетики животных умерщвляли в определенное время и проводили анализ крови и опухолей (в тех случаях, когда это было применимо) на общую радиоактивность. Для изучения метаболизма животных помещали в метаболические клетки (4-5 на клетку) и собирали мочу и кал каждые 24 ч в течение 7 дней. Определяли радиоактивность образцов мочи и кала и рассчитывали общие результаты в моче и кале в пересчете на массу. Профили выведения для мочи, кала и общего выведения (моча + кал) получали, откладывая суммарный % от введенной дозы (%ID) в зависимости от времени.Groups of 4 or 5 mice (normal CD-1 or athymic CD-1 nude) were intravenously injected with a radiolabeled test compound with a radioactivity of approximately 15 microcuries. Test compounds with various linkers were synthesized and radiolabeled with lutetium-177. For pharmacokinetic studies, animals were sacrificed at specified times and blood and tumors (where applicable) were analyzed for total radioactivity. To study metabolism, animals were placed in metabolic cages (4-5 per cage) and urine and feces were collected every 24 hours for 7 days. The radioactivity of urine and feces samples was determined and the total results in urine and feces were calculated on a mass basis. Elimination profiles for urine, feces, and total excretion (urine + feces) were obtained by plotting the cumulative % of administered dose (%ID) as a function of time.
Ненацеленные антитела человека IgG использовали для исследований метаболического выведения для демонстрации изменений в профилях выведения радиоактивности, обеспечиваемого путем конъюгации с линкерным соединением B и соединением C в общем процессе. Используемый препарат IgG человека состоял из очищенной смеси всех изотипов IgG (IgG1-4).Untargeted human IgG antibodies were used for metabolic clearance studies to demonstrate changes in radioactivity clearance profiles provided by conjugation to linker compound B and compound C in the overall process. The human IgG preparation used consisted of a purified mixture of all IgG isotypes (IgG1-4).
Профиль метаболического выведения конъюгатов ненацеленного антитела IgG человека [177Lu]соединение B-HuMIgG и [177Lu]-Соединение C-HuMIgG сравнивали с конъюгатом [177Lu]-соединение AHuMIgG. Конъюгат [177Lu]-соединение A-HuMIgG выводился медленно, и за 7 дней выводилось только 13% от введенной дозы (ID) при низком уровне выведения с мочой. Соединения B и C выходили через совершенно разные пути выведения и увеличивали общее количество выведенной радиоактивности за 7дневный период по сравнению с конъюгатом соединение A-HuMIgG. Конъюгат [177Lu]-соединение BHuMIgG выводился через кал, а выведение конъюгата [177Lu]-Соединение C-HuMIgG было, грубо говоря, поровну распределено между мочой и калом. Таким образом, было обнаружено, что, несмотря на то, что тип линкера влиял на путь, скорость и степень выведения соединения (фиг. 4), он не изменял общую фармакокинетику в крови для всей радиоактивности, связанной с радиоиммуноконъюгатом. Также наблюдалось, что улучшенный профиль выведения соединения B или соединения C при конъюгировании с антителом представляет собой общий и воспроизводимый эффект.The metabolic clearance profile of the untargeted human IgG antibody conjugates [ 177 Lu] compound B-HuMIgG and [ 177 Lu] compound C-HuMIgG were compared with the [ 177 Lu] compound AHuMIgG conjugate. The [ 177 Lu]-compound A-HuMIgG conjugate was excreted slowly, with only 13% of the administered dose (ID) recovered over 7 days, with low urinary excretion rates. Compounds B and C exited via completely different clearance pathways and increased the total amount of radioactivity excreted over a 7-day period compared to the compound A-HuMIgG conjugate. [ 177 Lu]-BHuMIgG conjugate was excreted through feces, and excretion of [ 177 Lu]-C-HuMIgG conjugate was roughly equally distributed between urine and feces. Thus, it was found that although the type of linker influenced the route, rate and extent of clearance of the compound (Fig. 4), it did not change the overall pharmacokinetics in the blood for all radioactivity associated with the radioimmunoconjugate. It was also observed that the improved clearance profile of Compound B or Compound C when conjugated to an antibody was a general and reproducible effect.
Пример 8. Синтез конъюгата [225Ac]-Соединение A-IgG человека.Example 8. Synthesis of [ 225 Ac]-Compound A-human IgG conjugate.
Соединение A (1,34 мкмоль) растворяли в натрий-ацетатном буфере (20 мкл, pH 6,5) и добавляли к раствору, содержащему антитело IgG человека антитело (6,7 нмоль) в бикарбонатном буфере (pH 8,5). После выдерживания в течение 45 мин при температуре окружающей среды продукт, представляющий собой конъюгат антитела, очищали с помощью колонки для эксклюзионной ВЭЖХ (1 мл/мин, элюировали ацетатным буфером (pH 6,5, 1 мМ аскорбиновой кислоты). MALDI-TOF-MS (положительный ион): Соединение A-IgG человека, результат m/z: 150360 [M+H]+; IgG человека, результат m/z: 148339 [M+H]+.Compound A (1.34 μmol) was dissolved in sodium acetate buffer (20 μl, pH 6.5) and added to a solution containing human IgG antibody (6.7 nmol) in bicarbonate buffer (pH 8.5). After 45 min at ambient temperature, the antibody conjugate product was purified using a size exclusion HPLC column (1 mL/min, eluted with acetate buffer (pH 6.5, 1 mM ascorbic acid). MALDI-TOF-MS (positive ion): Compound A-human IgG, result m/z: 150360 [M+H]+; Human IgG, result m/z: 148339 [M+H] + .
Для проведения типичной реакции Ac-225 (1,1 мКи, 5 мкл) добавляли к раствору конъюгата Соединение A-IgG человека (90 мкг в ацетатном буфере (pH 6,5) и аскорбиновой кислоте (1 мкл, 0,1М в ацетатном буфере (pH 6,5)). Реакционную смесь реакции получения радиоактивной метки инкубировали при температуре окружающей среды (например, 20-25°C) в течение 90 мин. Неочищенный продукт, конъю-For a typical reaction, Ac-225 (1.1 mCi, 5 μl) was added to a solution of Human Compound A-IgG conjugate (90 μg in acetate buffer (pH 6.5) and ascorbic acid (1 μl, 0.1 M in acetate buffer (pH 6.5)). The reaction mixture of the reaction for obtaining a radioactive label was incubated at ambient temperature (for example, 20-25 ° C) for 90 minutes. The crude product, conjugated
Claims (25)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/502,260 | 2017-05-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045232B1 true EA045232B1 (en) | 2023-11-07 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220054664A1 (en) | Pharmacokinetic enhancements of bifunctional chelates and uses thereof | |
US20230052140A1 (en) | Igf-1r monoclonal antibodies and uses thereof | |
US11793895B2 (en) | Residualizing linkers and uses thereof | |
US20210290788A1 (en) | Radioimmunoconjugates and dna damage and repair inhibitor combination therapy | |
US10093741B1 (en) | IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof | |
US10512623B2 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of B-Guanidinopropionic acid with improved properties and uses thereof | |
US9884813B1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts of B-guanidinopropionic acid with improved properties and uses thereof | |
CA3222948A1 (en) | Radioimmunoconjugates and checkpoint inhibitor combination therapy | |
CA3233748A1 (en) | Egfrviii-targeted compounds and uses thereof | |
EA045232B1 (en) | STRENGTHENING THE PHARMACOKINETICS OF BIFUNCTIONAL CHELATES AND THEIR APPLICATION | |
EA045310B1 (en) | MONOCLONAL ANTIBODIES TO IGF-1R AND THEIR APPLICATION | |
US20230150976A1 (en) | 4-Amino Pyrimidine Compounds for the Treatment of Cancer | |
TW202337450A (en) | Ntsr1-targeted radiopharmaceuticals and checkpoint inhibitor combination therapy | |
TW202337451A (en) | Ntsr1-targeted radiopharmaceuticals and dna damage response inhibitor combination therapy | |
TW202337501A (en) | Psma-targeted radiopharmaceuticals and checkpoint inhibitor combination therapy |