EA041485B1

EA041485B1 - IMPROVED METHOD FOR OBTAINING AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES

Info

Publication number: EA041485B1
Application number: EA202090383
Authority: EA
Inventors: Санг-Хо Ох; Дза-Хеоук Кхоо; Дзонг-Чул Лим; Сеонг-Ран Ли; Хиун Дзу; Ву-Сеоб Шин; Дае-Гиу Парк; Су-Мин ПАРК; Йоон-Ах Хванг
Original assignee: Юхан Корпорейшн
Priority date: 2017-07-28
Filing date: 2018-07-25
Publication date: 2022-10-28

Description

Область применения изобретенияScope of the invention

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения производного аминопиримидина или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, настоящее изобретение относится к новым промежуточным соединениям, используемым в указанном способе, и к способам их получе ния.The present invention relates to an improved process for the preparation of an aminopyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In addition, the present invention relates to novel intermediates useful in said process and processes for their preparation.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

В WO 2016/060443 описаны производное аминопиримидина или его фармацевтически приемлемая соль, имеющие селективную ингибирующую активность в отношении протеинкиназ, особенно в отношении протеинкиназ для мутантных рецепторов эпидермального фактора роста. Указанное производное аминопиримидина или его фармацевтически приемлемая соль могут обеспечивать эффективную и безопасную терапию немелкоклеточных раков легкого. В WO 2016/060443 в качестве производного аминопиримидина описан, например, N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3 -фенил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид со следующей формулой 1, а также способ его получения.WO 2016/060443 describes an aminopyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having selective inhibitory activity against protein kinases, especially against protein kinases for mutant epidermal growth factor receptors. Said aminopyrimidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof may provide an effective and safe therapy for non-small cell lung cancers. In WO 2016/060443, for example, N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin2-ylamino)-4 -methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide with the following formula 1, as well as a method for its preparation.

Формула 1Formula 1

В WO 2016/060443 также описан способ получения производного аминопиримидина формулы (I), например, способ в соответствии со следующей схемой реакции. В следующей схеме реакции R1 может представлять собой метокси, R₂ может представлять собой водород, R₃ может представлять собой морфолинил, R4 может представлять собой водород, R5 может представлять собой фенил, R6 может представлять собой водород, a R₇ может представлять собой диметиламино.WO 2016/060443 also describes a process for the preparation of an aminopyrimidine derivative of formula (I), for example a process according to the following reaction scheme. In the following reaction scheme, R1 may be methoxy, _R2 may be hydrogen, _R3 may be morpholinyl, R4 may be hydrogen, R5 may be phenyl, R6 may be hydrogen, and _R7 may be dimethylamino.

Схема реакцииReaction scheme

Формула (I)Formula (I)

В частности, способ получения соединения формулы (I) в соответствии с приведенной выше схемой реакции включает реакцию соединения формулы (а) с соединением формулы (b) с применением гидрида натрия с получением соединения формулы (с); реакцию соединения формулы (с) с соединением формулы (d) посредством применения гидрида натрия с получением соединения формулы (е); выполнение восстановительного аминирования соединения формулы (е) с получением соединения формулы (f); восстановление соединения формулы (f) с помощью железа и хлорида аммония с получением соединения формулы (g) и реакцию соединения формулы (g) с хлоридом акрилоила с получением соединения формулы (I).In particular, the process for preparing a compound of formula (I) according to the above reaction scheme comprises reacting a compound of formula (a) with a compound of formula (b) using sodium hydride to obtain a compound of formula (c); reacting a compound of formula (c) with a compound of formula (d) by using sodium hydride to give a compound of formula (e); performing a reductive amination of a compound of formula (e) to obtain a compound of formula (f); reducing a compound of formula (f) with iron and ammonium chloride to give a compound of formula (g); and reacting a compound of formula (g) with acryloyl chloride to give a compound of formula (I).

Указанный способ включает реакции с применением гидрида натрия, чтобы получать соединения формулы (с) и соединения формулы (е). Однако поскольку для гидрида натрия характерна высокая вероятность возгорания и взрыва, существует проблема, связанная с трудностью его применения в массовом промышленном производстве.This method includes reactions using sodium hydride to obtain compounds of formula (c) and compounds of formula (e). However, since sodium hydride has a high risk of fire and explosion, there is a problem that it is difficult to apply it in industrial mass production.

- 1 041485- 1 041485

Кроме того, указанный способ включает применение железа на стадии восстановления нитрогруппы соединения формулы (f) до аминогруппы этого соединения. Однако из-за применения железа может возникать коррозия и загрязнение в реакторе, что затрудняет его применение в массовом производстве. Кроме того, в процессе восстановления с помощью железа и хлорида аммония для получения соединения формулы (g) образуются неизвестные смолы и продукты разложения; и получают продукт (т.е. соединение формулы (g)) черного цвета. Поэтому, чтобы получать конечный продукт (соединение формулы (I), имеющее приемлемую чистоту), требуется выполнение процесса очистки с помощью колоночной хроматографии, применение которой в массовом производстве затруднительно. Кроме того, выход стадии получения соединения формулы (g) составляет всего около 60%.In addition, said method includes the use of iron in the step of reducing the nitro group of the compound of formula (f) to the amino group of this compound. However, due to the use of iron, corrosion and fouling can occur in the reactor, making it difficult to use in mass production. In addition, during the reduction with iron and ammonium chloride to obtain the compound of formula (g), unknown resins and decomposition products are formed; and get the product (ie the compound of formula (g)) black. Therefore, in order to obtain the final product (compound of formula (I) having an acceptable purity), a purification process is required by column chromatography, which is difficult to use in mass production. In addition, the yield of the step for obtaining the compound of formula (g) is only about 60%.

Кроме того, поскольку хлорид акрилоила, применяемый на последней стадии получения соединения формулы (I), имеет низкую устойчивость, с ним сложно обращаться на производственном участке. Кроме того, поскольку в процессе реакции соединения формулы (g) с хлоридом акрилоила образуются различные продукты разложения, сложно получать соединение формулы (I), имеющее приемлемую чистоту.In addition, since the acryloyl chloride used in the last step in the preparation of the compound of formula (I) has low stability, it is difficult to handle at the production site. In addition, since various decomposition products are generated during the reaction of the compound of formula (g) with acryloyl chloride, it is difficult to obtain a compound of formula (I) having an acceptable purity.

Описание изобретенияDescription of the invention

Техническая задачаTechnical task

В настоящем изобретении предложен улучшенный способ, который приемлем для массового промышленного производства и с помощью которого можно получать N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3фенил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид (соединение формулы 1) или его фармацевтически приемлемую соль с высокой чистотой и выходом.The present invention provides an improved process which is suitable for mass industrial production and which can be used to produce N-(5-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin- 2-ylamino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide (compound of formula 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in high purity and yield.

Кроме того, в настоящем изобретении обеспечены новые промежуточные соединения, используемые в указанном способе, и способы их получения.In addition, the present invention provides new intermediate compounds used in the specified method, and methods for their preparation.

Решение проблемыSolution

В соответствии с аспектом настоящего изобретения предложен способ получения N-(5-((4-(4((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида (соединение формулы 1) или его фармацевтически приемлемой соли, причем способ включает (а) реакцию N1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)-6метокси-4-морфолинобензол-1,3-диамина (соединение формулы 3) с соединением формулы 4 с получением соединения формулы 2; и (b) реакцию соединения формулы 2 с основанием с получением N-(5-((4(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида.In accordance with an aspect of the present invention, a process is provided for the preparation of N-(5-((4-(4((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4- methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide (a compound of formula 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising (a) reacting N1-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazole-1- yl)pyrimidin-2-yl)-6methoxy-4-morpholinobenzene-1,3-diamine (compound of formula 3) with a compound of formula 4 to give a compound of formula 2; and (b) reacting a compound of formula 2 with a base to give N-(5-((4(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino) -4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide.

Формула 2 сг хFormula 2 cg x

Формула 4 где X представляет собой галоген.Formula 4 where X is a halogen.

В варианте осуществления N1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин2-ил)-6-метокси-4-морфолинобензол-1,3-диамин (соединение формулы 3), применяемый на стадии (а), можно получать способом, включающим (i) реакцию 4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол1-ил)-N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (соединение формулы 6) с хлоридом олова в присутствии соляной кислоты с получением комплекса формулы 5 и (ii) реакцию комплекса формулы 5 с основанием с получением N1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-2-ил)-6-метокси-4-морфолинобензол-1,3-диамина.In an embodiment, N1-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin2-yl)-6-methoxy-4-morpholinobenzene-1,3-diamine (compound formula 3) used in step (a) can be prepared by a process comprising (i) the reaction of 4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol1-yl)-N-(2-methoxy- 4-morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidine-2-amine (compound of formula 6) with stannous chloride in the presence of hydrochloric acid to give a complex of formula 5 and (ii) reaction of the complex of formula 5 with a base to give N1-(4-(4- ((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-morpholinobenzene-1,3-diamine.

- 2 041485- 2 041485

Формула 5Formula 5

В другом варианте осуществления 4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-Ш-пиразол-1-ил)-№(2метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)пиримидин-2-амин (соединение формулы 6), применяемый на стадии (i), можно получать реакцией 1-(2-((2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегида (соединение формулы 7) с диметиламином или его солью.In another embodiment, 4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-III-pyrazol-1-yl)-N(2methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidine-2-amine (compound of formula 6 ) used in step (i) can be obtained by the reaction of 1-(2-((2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of formula 7) with dimethylamine or a salt thereof.

В еще одном варианте осуществления 1-(2-((2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (соединение формулы 7) можно получать реакцией 4хлор-N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (соединение формулы 9) с 3-фенил1H-пиразол-4-карбальдегидом (соединение формулы 10). 4-Хлор-N-(2-метокси-4-морфолино-5нитрофенил)пиримидин-2-амин (соединение формулы 9) можно получать реакцией N-(2-метокси-4морфолино-5-нитрофенил)формамида (соединение формулы 11) с 4-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидином (соединение формулы 12). Кроме того, №(2-метокси-4-морфолино-5нитрофенил)формамид (соединение формулы 11) можно получать выполнением формилирования 2метокси-4-морфолино-5-нитроанилина (соединение формулы 13). 4-Хлор-2-(метилсульфонил)пиримидин (соединение формулы 12) можно получать выполнением окисления 4-хлор-2(метилтио)пиримидина (соединение формулы 18). 2-Метокси-4-морфолино-5-нитроанилин (соединение формулы 13) можно получать реакцией 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (соединение формулы 14) с морфолином (соединение формулы 15).In another embodiment, 1-(2-((2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of Formula 7) can be prepared by the reaction of 4chloro-N-(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidine-2-amine (compound of formula 9) with 3-phenyl1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of formula 10). 4-Chloro-N-(2-methoxy-4-morpholino-5nitrophenyl)pyrimidine-2-amine (compound of formula 9) can be prepared by reacting N-(2-methoxy-4morpholino-5-nitrophenyl)formamide (compound of formula 11) with 4-chloro-2-(methylsulfonyl)pyrimidine (compound of formula 12). In addition, N(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)formamide (compound of formula 11) can be obtained by formylation of 2-methoxy-4-morpholino-5-nitroaniline (compound of formula 13). 4-Chloro-2-(methylsulfonyl)pyrimidine (compound of formula 12) can be obtained by performing the oxidation of 4-chloro-2(methylthio)pyrimidine (compound of formula 18). 2-Methoxy-4-morpholino-5-nitroaniline (compound of formula 13) can be prepared by reacting 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline (compound of formula 14) with morpholine (compound of formula 15).

В еще одном варианте осуществления 1-(2-((2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (соединение формулы 7) можно получать реакцией N(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида (соединение формулы 11) с 1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегидом (соединение формулы 16). 1-(2(Метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (соединение формулы 16) можно получать реакцией 1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-фенил-Ш-пиразол-4-карбальдегида (соединение формулы 17) с окислителем. 1-(2-(Метилтио)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4карбальдегид (соединение формулы 17) можно получать реакцией 4-хлор-2-(метилтио)пиримидина (соединение формулы 18) с 3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегидом (соединение формулы 10).In another embodiment, 1-(2-((2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of Formula 7) can be prepared by the reaction of N(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)formamide (compound of formula 11) with 1-(2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde ( compound of formula 16). 1-(2(Methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazol-4-carbaldehyde (compound of formula 16) can be obtained by the reaction of 1-(2-(methylthio)pyrimidin-4-yl)-3- phenyl-III-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of formula 17) with an oxidizing agent. 1-(2-(Methylthio)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4carbaldehyde (compound of formula 17) can be prepared by reacting 4-chloro-2-(methylthio)pyrimidine (compound of formula 18) with 3- phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of formula 10).

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечено соединение формулы 2 или его соль.In accordance with another aspect of the present invention, a compound of formula 2, or a salt thereof, is provided.

Формула 2 где X представляет собой галоген.Formula 2 where X is a halogen.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечен комплекс формулы 5.In accordance with another aspect of the present invention, a complex of formula 5 is provided.

- 3 041485- 3 041485

Формула 5Formula 5

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечен 1-(2-(метилсульфонил) пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (соединение формулы 16).In accordance with yet another aspect of the present invention, 1-(2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of formula 16) is provided.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечен 1-(2(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (соединение формулы 17).In accordance with yet another aspect of the present invention, 1-(2(methylthio)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of formula 17) is provided.

Преимущества изобретенияBenefits of the Invention

С помощью способа настоящего изобретения можно избежать применения хлорида акрилоила на стадии превращения N1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)-6метокси-4-морфолинобензол-1,3-диамина (соединение формулы 3, т.е. соответствующее соединению формулы (g) в WO 2016/060443) в N-(5-((4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид (соединение формулы 1, т.е. соответствующее соединению формулы (I) в WO 2016/060443). То есть способ настоящего изобретения включает реакцию соединения формулы 3 с хлоридом 3-галогенпропионила с получением соединения формулы 2 (которое представляет собой новое промежуточное соединение) и реакцию соединения формулы 2 с основанием с получением соединения формулы 1, причем этот способ сводит к минимуму образование продуктов разложения и таким образом позволяет получать соединение формулы 1 с высокой чистотой и выходом.Using the process of the present invention, the use of acryloyl chloride in the N1-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-6methoxy-4 conversion step can be avoided. -morpholinobenzene-1,3-diamine (compound of formula 3, i.e. corresponding to the compound of formula (g) in WO 2016/060443) in N-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3 -phenyl-1H-pyrazol-1yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide (compound of formula 1, i.e. corresponding to the compound of formula (I) in WO 2016/060443). That is, the process of the present invention comprises reacting a compound of formula 3 with 3-halopropionyl chloride to give a compound of formula 2 (which is a novel intermediate) and reacting a compound of formula 2 with a base to give a compound of formula 1, which process minimizes the formation of degradation products and thus allows the compound of formula 1 to be obtained in high purity and yield.

Кроме того, с помощью усовершенствованного способа настоящего изобретения можно избежать применения железа и хлорида аммония на стадии превращения 4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Нпиразол-1-ил)-N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (соединение формулы 6, т.е. соответствующее соединению формулы (f) в WO 2016/060443) в N1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3фенил-1 H-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-ил)-6-метокси-4-морфолинобензол-1,3-диамин (соединение формулы 3, т.е. соответствующее соединению формулы (g) в WO 2016/060443). То есть способ настоящего изобретения включает реакцию соединения формулы 6 с хлоридом олова в присутствии кислоты с получением комплекса соединения формулы 6 и хлорида олова; и реакцию этого комплекса с основанием с получением соединения формулы 3, причем с помощью способа можно получать соединение формулы 3 с высоким выходом (например, 75% или более) и высокой чистотой. Кроме того, с помощью указанного способа можно решить проблемы коррозии и загрязнения в реакторе, вызванные применением железа. Кроме того, с помощью указанного способа можно предотвратить образование неизвестных смол и продуктов разложения; и поэтому избежать выполнения процесса очистки с помощью колоночной хроматографии, неприемлемой для массового промышленного производства.In addition, the use of iron and ammonium chloride in the step of converting 4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1Hpyrazol-1-yl)-N-(2-methoxy-4 -morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidine-2-amine (compound of formula 6, i.e. corresponding to the compound of formula (f) in WO 2016/060443) in N1-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3phenyl -1 H-pyrazol-1 -yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-morpholinobenzene-1,3-diamine (compound of formula 3, i.e. corresponding to the compound of formula (g) in WO 2016/060443 ). That is, the process of the present invention comprises reacting a compound of formula 6 with stannous chloride in the presence of an acid to form a complex of a compound of formula 6 and tin chloride; and reacting this complex with a base to give a compound of formula 3, wherein the method can produce a compound of formula 3 in high yield (eg, 75% or more) and high purity. In addition, the problems of corrosion and fouling in the reactor caused by the use of iron can be solved with this method. In addition, with this method, the formation of unknown resins and decomposition products can be prevented; and therefore avoid performing a purification process using column chromatography, which is unacceptable for mass industrial production.

Кроме того, с помощью усовершенствованного способа настоящего изобретения можно избежать применения гидрида натрия, имеющего высокую вероятность возгорания и взрыва, на стадиях получения ключевых промежуточных соединений, т.е. 4-хлор-N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (соединение формулы 9, т.е. соответствующее соединению формулы (с) в WO 2016/060443) и 1-(2-((2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Нпиразол-4-карбальдегида (соединение формулы 7, т.е. соответствующее соединению формулы (е) в WO 2016/060443). Таким образом, способ настоящего изобретения приемлем для массового промышленного производства.In addition, using the improved method of the present invention, the use of sodium hydride, which has a high fire and explosion potential, can be avoided in the steps for preparing key intermediates, i.e. 4-chloro-N-(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidine-2-amine (compound of formula 9, i.e. corresponding to the compound of formula (c) in WO 2016/060443) and 1-(2 -((2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1Hpyrazol-4-carbaldehyde (compound of formula 7, i.e. corresponding to the compound of formula (e) in WO 2016/060443). Thus, the method of the present invention is suitable for industrial mass production.

Наилучший вариант осуществления данного изобретенияBest Mode for Carrying out the Invention

В настоящем изобретении предложен усовершенствованный способ получения N-(5-((4-(4((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида или его фармацевтически приемлемой соли.The present invention provides an improved process for the preparation of N-(5-((4-(4((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy- 2-morpholinophenyl)acrylamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Общие схемы реакций способа настоящего изобретения представлены в виде следующих схем реакций 1 или 2.The general reaction schemes of the method of the present invention are presented as the following Reaction Schemes 1 or 2.

- 4 041485- 4 041485

Схема реакции 1Reaction Scheme 1

Схема реакции 2Reaction Scheme 2

Далее способ настоящего изобретения будет подробно описан со ссылкой на соответствующие стадии схем реакций 1 и 2.Hereinafter, the method of the present invention will be described in detail with reference to the respective steps of Reaction Schemes 1 and 2.

В настоящем изобретении предложен способ получения №(5-((4-(4-((диметиламино)метил)-3фенил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2- ил)амино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида (соединение формулы 1) или его фармацевтически приемлемой соли, причем способ включает (а) реакцию N1-(4-(4((диметиламино)метил)-3 -фенил-1 Н-пиразол-1 -ил)пиримидин-2-ил)-6-метокси-4-морфолинобензол-1,3диамина (соединение формулы 3) с соединением формулы 4 с получением соединения формулы 2; и (b) реакцию соединения формулы 2 с основанием с получением N-(5-((4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2- ил)амино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида.The present invention provides a process for preparing N(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2- morpholinophenyl)acrylamide (compound of formula 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising (a) the reaction of N1-(4-(4((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin- 2-yl)-6-methoxy-4-morpholinobenzene-1,3diamine (compound of formula 3) with a compound of formula 4 to give a compound of formula 2; and (b) reacting a compound of formula 2 with a base to give N-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)- 4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide.

- 5 041485- 5 041485

Формула 2Formula 2

В способе настоящего изобретения X предпочтительно представляет собой хлор или бром.In the process of the present invention, X is preferably chlorine or bromine.

В способе настоящего изобретения реакцию на стадии (а) можно проводить в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из трет-бутоксида калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидрида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия (включая однозамещенный фосфат калия, двухосновный фосфат калия и ортофосфат калия), фосфата натрия (включая однозамещенный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия и ортофосфат натрия), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), пиридина, триэтиламина, диизопропиламина и диизопропилэтиламина. Основание может предпочтительно представлять собой бикарбонат натрия. Основание может быть применено в количестве от 1,0 до 5,0 экв., предпочтительно от 1,0 до 3,0 экв. на 1 экв. соединения формулы 3. Реакцию на стадии (а) можно проводить в присутствии растворителя, выбранного из группы, состоящей из ацетонитрила, метилэтилкетона, ацетона, метилизобутилкетона, дихлорметана, дихлорэтана, диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, Cj-C₅спирта, толуола, этилацетата, изопропилацетата, простого диэтилового эфира, воды и их смеси. Растворитель может быть предпочтительно выбран из группы, состоящей из ацетонитрила, тетрагидрофурана, метилэтилкетона, ацетона, дихлорметана, воды и их смеси. Более предпочтительно растворитель может представлять собой смешанный растворитель из ацетонитрила и воды, смешанный растворитель из метилэтилкетона и воды или смешанный растворитель из тетрагидрофурана и воды. Реакцию соединения формулы 3 с соединением формулы 4 можно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 50°С, предпочтительно от 0 до 30°С. Соединение формулы 2 можно выделить в соответствии с традиционными способами, такими как концентрирование (например, концентрирование при пониженном давлении и т.д.), фильтрация, сушка и т.п.In the process of the present invention, the reaction of step (a) may be carried out in the presence of one or more bases selected from the group consisting of potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydride, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate , potassium phosphate (including dibasic potassium phosphate, dibasic potassium phosphate and potassium orthophosphate), sodium phosphate (including dibasic sodium phosphate, dibasic sodium phosphate and orthophosphate), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU ), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), pyridine, triethylamine, diisopropylamine and diisopropylethylamine. The base may preferably be sodium bicarbonate. The base may be used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents. for 1 equiv. compounds of formula 3. The reaction in step (a) can be carried out in the presence of a solvent selected from the group consisting of acetonitrile, methyl ethyl ketone, acetone, methyl isobutyl ketone, dichloromethane, dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, Cj-C ₅ alcohol, toluene, ethyl acetate, isopropyl acetate, diethyl ether, water, and mixtures thereof. The solvent may preferably be selected from the group consisting of acetonitrile, tetrahydrofuran, methyl ethyl ketone, acetone, dichloromethane, water, and mixtures thereof. More preferably, the solvent may be a mixed solvent of acetonitrile and water, a mixed solvent of methyl ethyl ketone and water, or a mixed solvent of tetrahydrofuran and water. The reaction of a compound of formula 3 with a compound of formula 4 can be carried out at a temperature in the range of 0 to 50°C, preferably 0 to 30°C. The compound of formula 2 can be isolated according to conventional methods such as concentration (eg, concentration under reduced pressure, etc.), filtration, drying, and the like.

Основание, применяемое на стадии (b), может представлять собой одно или более оснований, выбранных из группы, состоящей из трет-бутоксида калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития, гидрида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия (включая однозамещенный фосфат калия, двухосновный фосфат калия и ортофосфат калия), фосфата натрия (включая однозамещенный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия и ортофосфат натрия), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), пиридина, триэтиламина, диизопропиламина и диизопропилэтиламина. Основание может предпочтительно представлять собой одно или более оснований, выбранных из группы, состоящей из гидроксида натрия, триэтиламина и диизопропиламина. Более предпочтительно основание может представлять собой триэтиламин. Основание может быть применено в количестве от 1,0 до 20,0 экв., предпочтительно от 5,0 до 10,0 экв. на 1 экв. соединения формулы 2. Реакцию на стадии (b) можно проводить в присутствии растворителя, выбранного из группы, состоящей из ацетонитрила, метилэтилкетона, ацетона, метилизобутилкетона, дихлорметана, дихлорэтана, диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, Cj-C₅ спирта, толуола, этилацетата, изопропилацетата, простого диэтилового эфира, воды и их смеси. Растворитель может быть предпочтительно выбран из группы, состоящей из ацетонитрила, тетрагидрофурана, метилэтилкетона, ацетона, дихлорметана, воды и их смеси. Более предпочтительно растворитель может представлять собой смешанный растворитель из ацетонитрила и воды, смешанный растворитель из метилэтилкетона и воды или смешанный растворитель из тетрагидрофурана и воды. Реакцию соединения формулы 2 с основанием можно проводить при температуре в диапазоне от 40 до 150°С, предпочтительно при температуре в диапазоне от 60 до 100°С, более предпочтительно при температуре кипения применяемого растворителя с обратным холодильниThe base used in step (b) may be one or more selected from the group consisting of potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydride, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, phosphate potassium (including dibasic potassium phosphate, dibasic potassium phosphate and potassium orthophosphate), sodium phosphate (including dibasic sodium phosphate, dibasic sodium phosphate and orthophosphate), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), pyridine, triethylamine, diisopropylamine and diisopropylethylamine. The base may preferably be one or more bases selected from the group consisting of sodium hydroxide, triethylamine and diisopropylamine. More preferably, the base may be triethylamine. The base may be used in an amount of 1.0 to 20.0 equivalents, preferably 5.0 to 10.0 equivalents. for 1 equiv. compounds of formula 2. The reaction in step (b) can be carried out in the presence of a solvent selected from the group consisting of acetonitrile, methyl ethyl ketone, acetone, methyl isobutyl ketone, dichloromethane, dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, Cj-C ₅ alcohol, toluene, ethyl acetate, isopropyl acetate, diethyl ether, water, and mixtures thereof. The solvent may preferably be selected from the group consisting of acetonitrile, tetrahydrofuran, methyl ethyl ketone, acetone, dichloromethane, water, and mixtures thereof. More preferably, the solvent may be a mixed solvent of acetonitrile and water, a mixed solvent of methyl ethyl ketone and water, or a mixed solvent of tetrahydrofuran and water. The reaction of a compound of formula 2 with a base can be carried out at a temperature in the range of 40 to 150°C, preferably at a temperature in the range of 60 to 100°C, more preferably at the reflux temperature of the solvent used.

- 6 041485 ком. Соединение формулы 1, полученное с помощью указанной реакции, можно выделять в виде свободного основания или в виде органической или неорганической соли (например, в виде мезилатной соли) в соответствии с традиционными способами.- 6 041485 office The compound of Formula 1 obtained by said reaction may be isolated as the free base or as an organic or inorganic salt (eg, the mesylate salt) according to conventional methods.

В варианте осуществления способа настоящего изобретения стадию (а) и стадию (b) можно проводить в виде однореакторной реакции без выделения соединения формулы 2. Таким образом, способ настоящего изобретения приемлем для массового промышленного производства.In an embodiment of the method of the present invention, step (a) and step (b) can be carried out as a one-pot reaction without isolating the compound of formula 2. Thus, the method of the present invention is suitable for industrial mass production.

В способе настоящего изобретения К1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-Ш-пиразол-1ил)пиримидин-2-ил)-6-метокси-4-морфолинобензол-1,3-диамин (соединение формулы 3), применяемый на стадии (а), можно получать способом, включающим (i) реакцию 4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенилШ-пиразол-1-ИЛ)-К-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (соединение формулы 6) с хлоридом олова в присутствии соляной кислоты с получением комплекса формулы 5 и (ii) реакцию комплекса формулы 5 с основанием с получением К1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-Ш-пиразол1-ил)пиримидин-2-ил)-6-метокси-4-морфолинобензол-1,3-диамина.In the method of the present invention, K1-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-N-pyrazol-1yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-morpholinobenzene-1,3-diamine ( the compound of formula 3) used in step (a) can be obtained by a method comprising (i) the reaction -4-morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidine-2-amine (compound of formula 6) with stannous chloride in the presence of hydrochloric acid to obtain a complex of formula 5 and (ii) reaction of the complex of formula 5 with a base to obtain K1-(4-(4 -((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-III-pyrazol1-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-morpholinobenzene-1,3-diamine.

Формула 5Formula 5

На стадии (i) указанный хлорид олова можно применять в виде безводного соединения или гидрата (например, дигидрата). Хлорид олова может быть применен в количестве от 2,0 до 10,0 экв., предпочтительно от 3,0 до 5,0 экв. на 1 экв. соединения формулы 6. Кислота может быть применена в количестве от 2,0 до 10,0 экв. на 1 экв. соединения формулы 6. Кроме того, реакцию на стадии (i) можно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 100°С, предпочтительно от 40 до 85°С. Таким образом, реакцию можно проводить в мягких условиях; и поэтому она приемлема для массового промышленного производства. Реакцию можно проводить в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из воды, Ci-Cio спирта (например, метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола и т.д.), дихлорметана, тетрагидрофурана, ацетонитрила и этилацетата. В варианте осуществления растворитель может представлять собой этанол или смешанный растворитель из этанола и дихлорметана. Полученный на стадии (i) комплекс формулы 5 можно подвергать последующей стадии [т.е. стадии (ii)] без его выделения. Кроме того, полученный на стадии (i) комплекс формулы 5 можно выделять из реакционной смеси в чистом виде или выделять путем кристаллизации с помощью антирастворителя. Антирастворитель может представлять собой одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, этилацетата, C1-C5 спирта (например, метанола, этанола, изопропанола, бутанола и т.д.), ацетона, ацетонитрила, метилэтилкетона, тетрагидрофурана, гексаметилфосфорамида, простого диметилового эфира, простого диэтилового эфира, простого диизопропилового эфира, этилацетата, диметоксиэтана и толуола. Антирастворитель может предпочтительно представлять собой дихлорметан. Хотя количество применяемого антирастворителя не имеет конкретных ограничений, антирастворитель может быть применен в массовом отношении в диапазоне от 2 до 20 раз, предпочтительно от 3 до 10 раз, на основании комплекса формулы 5. Кристаллизацию можно также проводить при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, предпочтительно от 0 до 25°С.In step (i), said tin chloride can be used as an anhydrous compound or as a hydrate (eg dihydrate). Stannous chloride may be used in an amount of 2.0 to 10.0 equivalents, preferably 3.0 to 5.0 equivalents. for 1 equiv. compounds of formula 6. The acid can be used in an amount of from 2.0 to 10.0 eq. for 1 equiv. compounds of formula 6. In addition, the reaction in stage (i) can be carried out at a temperature in the range from 0 to 100°C., preferably from 40 to 85°C. Thus, the reaction can be carried out under mild conditions; and therefore it is acceptable for mass industrial production. The reaction can be carried out in the presence of one or more solvents selected from the group consisting of water, Ci-Cio alcohol (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, etc.), dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, and ethyl acetate. In an embodiment, the solvent may be ethanol or a mixed solvent of ethanol and dichloromethane. The complex of formula 5 obtained in step (i) can be subjected to a subsequent step [i.e. step (ii)] without isolating it. In addition, the complex of formula 5 obtained in step (i) can be isolated from the reaction mixture in pure form or isolated by crystallization with an anti-solvent. The antisolvent may be one or more selected from the group consisting of dichloromethane, ethyl acetate, C1-C5 alcohol (e.g. methanol, ethanol, isopropanol, butanol, etc.), acetone, acetonitrile, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, hexamethylphosphoramide, dimethyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, ethyl acetate, dimethoxyethane and toluene. The anti-solvent may preferably be dichloromethane. Although the amount of anti-solvent used is not particularly limited, the anti-solvent can be applied in a weight ratio ranging from 2 to 20 times, preferably from 3 to 10 times, based on the complex of formula 5. Crystallization can also be carried out at a temperature in the range of 0 to 40° C, preferably from 0 to 25°C.

На стадии (ii) получают К1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-Ш-пиразол-1-ил)пиримидин-2ил)-6- метокси-4-морфолинобензол-1,3-диамин (соединение формулы 3) посредством реакции комплекса формулы 5 с основанием. Основание может представлять собой одно или более оснований, выбранных из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия (включая однозамещенный фосфат калия, двухосновный фосфат калия и ортофосфат калия) и фосфата натрия (включая однозамещенный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия и ортофосфат натрия). Основание может предпочтительно представлять собой гидроксид натрия.In step (ii), K1-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-N-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2yl)-6-methoxy-4-morpholinobenzene-1,3- diamine (compound of formula 3) by reaction of a complex of formula 5 with a base. The base may be one or more selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium phosphate (including dibasic potassium phosphate, dibasic potassium phosphate and potassium orthophosphate), and sodium phosphate (including dibasic sodium phosphate, dibasic sodium phosphate, and sodium orthophosphate). The base may preferably be sodium hydroxide.

В способе настоящего изобретения 4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-Ш-пиразол-1-ил)-К-(2метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)пиримидин-2-амин (соединение формулы 6), применяемый на стадии (i), можно получать реакцией 1-(2-((2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (соединение формулы 7) с диметиламином или его солью. Реакцию можно проводить в присутствии одного или более восстанавливающих агентов, выбранных из группы, состоящей из триацетоксиборогидрида натрия, цианоборогидрида натрия и борогидрида натрия, предпочтительно в присутствии триацетоксиборогидрида натрия. Восстанавливающий агент можно примеIn the method of the present invention, 4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-III-pyrazol-1-yl)-N-(2methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidine-2-amine (compound of formula 6) used in step (i) can be obtained by the reaction of 1-(2-((2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)3-phenyl-1H-pyrazole-4- carbaldehyde (compound of formula 7) with dimethylamine or its salt. The reaction can be carried out in the presence of one or more reducing agents selected from the group consisting of sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and sodium borohydride, preferably in the presence of sodium triacetoxyborohydride. The reducing agent can be applied

- 7 041485 нять в количестве от 1,0 до 5,0 экв., предпочтительно от 1,0 до 2,0 экв. на 1 экв. соединения формулы 7, хотя его количество может изменяться в зависимости от восстановителей. Реакцию можно проводить в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из диизопропилэтиламина и триэтиламина. Кроме того, реакцию можно проводить в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из CrC₁₀ спирта (например, метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола и т.д.), диметилацетамида, диметилформамида, дихлорметана, тетрагидрофурана, ацетонитрила и этилацетата. Реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 50°С, предпочтительно от 20 до 30°С. Таким образом, реакцию можно проводить в мягких условиях; и поэтому она приемлема для массового промышленного производства. Полученное с помощью указанной реакции соединение формулы 6 можно выделять из реакционной смеси в чистом виде или выделять путем кристаллизации с помощью антирастворителя. Антирастворитель может представлять собой C₁-C₅ спирт (например, метанол, этанол, изопропанол, бутанол и т.д.), воду или их смесь, предпочтительно воду. Хотя количество применяемого антирастворителя не имеет конкретных ограничений, антирастворитель может быть применен в массовом отношении в диапазоне от 2 до 20 раз, предпочтительно от 3 до 10 раз, на основании комплекса формулы 7. Кристаллизацию можно также проводить при температуре в диапазоне от 0 до 40°С, предпочтительно от 20 до 30°С.- 7 041485 take in an amount of from 1.0 to 5.0 eq., preferably from 1.0 to 2.0 eq. for 1 equiv. compounds of formula 7, although the amount may vary depending on the reducing agents. The reaction can be carried out in the presence of one or more bases selected from the group consisting of diisopropylethylamine and triethylamine. In addition, the reaction can be carried out in the presence of one or more solvents selected from the group consisting of CrC ₁₀ alcohol (for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, etc.), dimethylacetamide, dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile and ethyl acetate. The reaction can be carried out at a temperature in the range from 0 to 50°C., preferably from 20 to 30°C. Thus, the reaction can be carried out under mild conditions; and therefore it is acceptable for mass industrial production. The compound of formula 6 obtained by said reaction can be isolated from the reaction mixture in pure form or isolated by crystallization with an antisolvent. The anti-solvent may be a C ₁ -C ₅ alcohol (eg methanol, ethanol, isopropanol, butanol, etc.), water or a mixture thereof, preferably water. Although the amount of anti-solvent used is not particularly limited, the anti-solvent can be applied in a weight ratio of 2 to 20 times, preferably 3 to 10 times, based on the complex of formula 7. Crystallization can also be carried out at a temperature in the range of 0 to 40° C, preferably from 20 to 30°C.

В варианте осуществления 1-(2-((2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-3фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (соединение формулы 7) можно получать реакцией 4-χλορ-Ν-(2метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (соединение формулы 9) с 3-фенил-1Hпиразол-4-карбальдегидом (соединение формулы 10) (см. схему реакции 1). Реакцию соединения формулы 9 с соединением формулы 10 можно проводить в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из трет-бутоксида калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидрида натрия, карбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия (включая однозамещенный фосфат калия, двухосновный фосфат калия и ортофосфат калия), фосфата натрия (включая однозамещенный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия и ортофосфат натрия), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), 1,4диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), пиридина, триэтиламина, диизопропиламина и диизопропилэтиламина. Основание может предпочтительно представлять собой одно или более оснований, выбранных из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната калия и фосфата калия. Кроме того, реакцию можно проводить в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, дихлорэтана, диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, C₁-C₅ спирта, этилацетата, ацетона, метилэтилкетона, ацетонитрила и толуола. Растворитель может быть предпочтительно выбран из группы, состоящей из дихлорметана, диметилформамида и диметилацетамида. Растворитель может более предпочтительно представлять собой диметилформамид. Кроме того, реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 100°С, предпочтительно от 40 до 60°С.In an embodiment, 1-(2-((2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-3phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of formula 7) can be prepared by the reaction of 4- χλορ-Ν-(2methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidine-2-amine (compound of formula 9) with 3-phenyl-1Hpyrazole-4-carbaldehyde (compound of formula 10) (see Reaction Scheme 1). The reaction of a compound of formula 9 with a compound of formula 10 can be carried out in the presence of one or more bases selected from the group consisting of potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate (including dipotassium phosphate , dibasic potassium phosphate and potassium orthophosphate), sodium phosphate (including dibasic sodium phosphate, dibasic sodium phosphate and sodium orthophosphate), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,4diazabicyclo[2.2. 2]octane (DABCO), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), pyridine, triethylamine, diisopropylamine and diisopropylethylamine. The base may preferably be one or more bases selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate and potassium phosphate. In addition, the reaction can be carried out in the presence of one or more solvents selected from the group consisting of dichloromethane, dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, C ₁ -C ₅ alcohol, ethyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile and toluene. The solvent may preferably be selected from the group consisting of dichloromethane, dimethylformamide and dimethylacetamide. The solvent may more preferably be dimethylformamide. In addition, the reaction can be carried out at a temperature in the range of 0 to 100°C, preferably 40 to 60°C.

В способе настоящего изобретения 4-хлор-N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)пиримидин-2амин (соединение формулы 9) можно получать реакцией N-(2-метокси-4-морфолино-5нитрофенил)формамида (соединение формулы 11) с 4-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидином (соединение формулы 12) (см. схему реакции 1). Реакцию соединения формулы 11 с соединением формулы 12 можно проводить в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из С₁-С₆алкоксида натрия, C₁-C₆ алкоксида калия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната лития, карбоната цезия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, фосфата калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), пиридина, диметиламинопиридина и триэтиламина. Основание может предпочтительно представлять собой C₁-C₆алкоксид натрия или C₁-C₆ алкоксид калия. Кроме того, реакцию можно проводить в присутствии инертного растворителя, например в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида, дихлорметана, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, гексаметилфосфорамида, C₁-C₅ спирта, простого диэтилового эфира, этилацетата, ацетонитрила или ацетона. Растворитель может предпочтительно представлять собой диметилформамид, диметилацетамид, тетрагидрофуран или их смесь. Кроме того, реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 50°С, предпочтительно от 0 до 10°С.In the method of the present invention, 4-chloro-N-(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidine-2amine (compound of formula 9) can be obtained by the reaction of N-(2-methoxy-4-morpholino-5nitrophenyl)formamide (compound formula 11) with 4-chloro-2-(methylsulfonyl)pyrimidine (compound of formula 12) (see reaction scheme 1). The reaction of a compound of formula 11 with a compound of formula 12 can be carried out in the presence of one or more bases selected from the group consisting of C ₁ -C ₆ sodium alkoxide, C ₁ -C ₆ potassium alkoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate , sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, potassium phosphate, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), 1,5-diazabicyclo[ 4.3.0]non-5-ene (DBN), pyridine, dimethylaminopyridine and triethylamine. The base may preferably be C ₁ -C ₆ sodium alkoxide or C ₁ -C ₆ potassium alkoxide. In addition, the reaction can be carried out in the presence of an inert solvent, for example in the presence of one or more solvents selected from the group consisting of dimethylformamide, dimethylacetamide, dichloromethane, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, hexamethylphosphoramide, C ₁ -C ₅ alcohol, diethyl ether, ethyl acetate, acetonitrile or acetone. The solvent may preferably be dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran or a mixture thereof. In addition, the reaction can be carried out at a temperature in the range of 0 to 50°C, preferably 0 to 10°C.

В способе настоящего изобретения N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамид (соединение формулы 11) можно получать выполнением формилирования 2-метокси-4-морфолино-5нитроанилина (соединение формулы 13) (см. схему реакции 1). Формилирование можно проводить с помощью смеси уксусной кислоты (например, безводной уксусной кислоты) и муравьиной кислоты. Каждое применяемое количество уксусной кислоты и муравьиной кислоты может находиться в диапазоне от 2 до 5 моль, предпочтительно от 2,5 до 3,5 моль на 1 моль соединения формулы 13. Кроме того, формилирование можно проводить в присутствии инертного растворителя, например в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида, дихлорметана, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, гексаметилфосфорамида, C₁-C₅ спирта, простого диэтилового эфира, этилацетата, ацетонитрила или ацетона. Растворитель может предпочтительно предIn the process of the present invention, N-(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)formamide (compound of formula 11) can be obtained by formylation of 2-methoxy-4-morpholino-5-nitroaniline (compound of formula 13) (see Reaction Scheme 1) . Formylation can be carried out using a mixture of acetic acid (eg anhydrous acetic acid) and formic acid. Each amount of acetic acid and formic acid used can be in the range of 2 to 5 mol, preferably 2.5 to 3.5 mol, per 1 mol of the compound of formula 13. In addition, the formylation can be carried out in the presence of an inert solvent, for example in the presence of one or more solvents selected from the group consisting of dimethylformamide, dimethylacetamide, dichloromethane, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, hexamethylphosphoramide, C ₁ -C ₅ alcohol, diethyl ether, ethyl acetate, acetonitrile or acetone. The solvent may preferably

- 8 041485 ставлять собой диметилформамид, диметилацетамид, тетрагидрофуран или их смесь. Кроме того, реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 70°С, предпочтительно от 20 до 50°С.- 8 041485 be dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran or a mixture thereof. In addition, the reaction can be carried out at a temperature in the range from 0 to 70°C., preferably from 20 to 50°C.

В способе настоящего изобретения 4-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидин (соединение формулы 12) можно получать выполнением окисления 4-хлор-2-(метилтио)пиримидина (соединение формулы 18). Окисление можно проводить с помощью одного или более окислителей, выбранных из группы, состоящей из перманганата калия, хромовой кислоты, кислорода, перекиси водорода и 3хлорпероксибензойной кислоты. Окислитель может предпочтительно представлять собой перекись водорода. Применяемое количество окислителя может находиться в диапазоне от 1,8 до 10,0 моль, предпочтительно от 2,0 до 5,0 моль на 1 моль соединения формулы 18. Кроме того, скорость реакции можно увеличивать за счет выполнения окисления в присутствии катализатора, такого как тетрагидрат молибдата аммония. Кроме того, реакцию можно проводить в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из C1-C5 спирта, тетрахлорида углерода, хлороформа, дихлорметана, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, циклогексанона, пентана, гексана, гептана, октана, нонана, декана, ундекана, додекана, циклогексана, петролейного эфира, керосина, толуола, ксилола, мезителена и бензола. Растворитель может предпочтительно представлять собой Ci-C₅ спирт.In the method of the present invention, 4-chloro-2-(methylsulfonyl)pyrimidine (compound of formula 12) can be obtained by performing the oxidation of 4-chloro-2-(methylthio)pyrimidine (compound of formula 18). The oxidation can be carried out with one or more oxidizing agents selected from the group consisting of potassium permanganate, chromic acid, oxygen, hydrogen peroxide and 3-chloroperoxybenzoic acid. The oxidizing agent may preferably be hydrogen peroxide. The amount of oxidizing agent used may be in the range of 1.8 to 10.0 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol, per 1 mol of the compound of formula 18. In addition, the reaction rate can be increased by performing the oxidation in the presence of a catalyst such as as ammonium molybdate tetrahydrate. In addition, the reaction can be carried out in the presence of one or more solvents selected from the group consisting of C1-C5 alcohol, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone, pentane, hexane, heptane, octane, nonane, decane , undecane, dodecane, cyclohexane, petroleum ether, kerosene, toluene, xylene, mesitelene and benzene. The solvent may preferably be a Ci-C ₅ alcohol.

В способе настоящего изобретения 2-метокси-4-морфолино-5-нитроанилин (соединение формулы 13) можно получать реакцией 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (соединение формулы 14) с морфолином (соединение формулы 15). Реакцию можно проводить в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из C1-C6 алкоксида натрия, C1-C6 алкоксида калия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната лития, карбоната цезия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, фосфата калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 1,5диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), пиридина, диметиламинопиридина, триэтиламина и диизопропилэтиламина. Основание может предпочтительно представлять собой триэтиламин или диизопропилэтиламин. Реакцию можно проводить в присутствии инертного растворителя, например в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида, дихлорметана, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, гексаметилфосфорамида, C1-C5 спирта, простого диэтилового эфира, этилацетата, ацетонитрила или ацетона. Растворитель может быть предпочтительно выбран из группы, состоящей из ацетонитрила, диметилформамида и диметилацетамида. Кроме того, реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 100°С, предпочтительно от 70 до 80°С.In the method of the present invention, 2-methoxy-4-morpholino-5-nitroaniline (compound of formula 13) can be obtained by reacting 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline (compound of formula 14) with morpholine (compound of formula 15). The reaction can be carried out in the presence of one or more bases selected from the group consisting of C1-C6 sodium alkoxide, C1-C6 potassium alkoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, potassium phosphate, 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), 1,5diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), pyridine, dimethylaminopyridine, triethylamine and diisopropylethylamine. The base may preferably be triethylamine or diisopropylethylamine. The reaction can be carried out in the presence of an inert solvent, for example in the presence of one or more solvents selected from the group consisting of dimethylformamide, dimethylacetamide, dichloromethane, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, hexamethylphosphoramide, C1-C5 alcohol, diethyl ether, ethyl acetate, acetonitrile, or acetone. The solvent may preferably be selected from the group consisting of acetonitrile, dimethylformamide and dimethylacetamide. In addition, the reaction can be carried out at a temperature in the range from 0 to 100°C., preferably from 70 to 80°C.

В другом варианте осуществления 1-(2-((2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)амино)пиримидин4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегид (соединение формулы 7) можно получать реакцией N-(2метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида (соединение формулы 11) с 1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегидом (соединение формулы 16) (см. схему реакции 2). Реакцию соединения формулы 11 с соединением формулы 16 можно проводить в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из С1-С₆ алкоксида натрия, C1-C6 алкоксида калия, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната лития, карбоната цезия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, фосфата калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), 1,4диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), пиридина, диметиламинопиридина и триэтиламина. Основание может предпочтительно представлять собой одно или более оснований, выбранных из группы, состоящей из C1-C6 алкоксида натрия, C1-C6 алкоксида калия, карбоната натрия, карбоната калия и фосфата калия. При получении соединения формулы 7 в соответствии со схемой реакции 2 можно избежать применения гидрида натрия. Кроме того, реакцию можно проводить в присутствии инертного растворителя, например в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из диметилформамида, диметилацетамида, дихлорметана, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, гексаметилфосфорамида, C1-C5 спирта, простого диэтилового эфира, этилацетата, ацетонитрила или ацетона. Растворитель может предпочтительно представлять собой диметилформамид, диметилацетамид, тетрагидрофуран или их смесь. Кроме того, реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 50°С, предпочтительно от 0 до 10°С.In another embodiment, 1-(2-((2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of formula 7) can be obtained by the reaction of N -(2methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)formamide (compound of formula 11) with 1-(2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of formula 16) (see reaction scheme 2). The reaction of a compound of formula 11 with a compound of formula 16 can be carried out in the presence of one or more bases selected from the group consisting of C1- _C6 sodium alkoxide, C1-C6 potassium alkoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate , potassium bicarbonate, potassium phosphate, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,4diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non -5-ene (DBN), pyridine, dimethylaminopyridine and triethylamine. The base may preferably be one or more bases selected from the group consisting of C1-C6 sodium alkoxide, C1-C6 potassium alkoxide, sodium carbonate, potassium carbonate and potassium phosphate. In the preparation of a compound of formula 7 according to Reaction Scheme 2, the use of sodium hydride can be avoided. In addition, the reaction can be carried out in the presence of an inert solvent, for example in the presence of one or more solvents selected from the group consisting of dimethylformamide, dimethylacetamide, dichloromethane, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, hexamethylphosphoramide, C1-C5 alcohol, diethyl ether, ethyl acetate, acetonitrile or acetone. The solvent may preferably be dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran or a mixture thereof. In addition, the reaction can be carried out at a temperature in the range of 0 to 50°C, preferably 0 to 10°C.

В способе настоящего изобретения 1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4карбальдегид (соединение формулы 16) можно получать реакцией 1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3фенил-1H-пиразол-4-карбαльдегида (соединение формулы 17) с окислителем (см. схему реакции 2). Окисление можно проводить с помощью одного или более окислителей, выбранных из группы, состоящей из перманганата калия, хромовой кислоты, кислорода, перекиси водорода и 3хлорпероксибензойной кислоты. Окислитель может предпочтительно представлять собой перекись водорода. Применяемое количество окислителя может находиться в диапазоне от 1,8 до 10,0 моль, предпочтительно от 2,0 до 5,0 моль на 1 моль соединения формулы 17. Кроме того, скорость реакции можно увеличивать за счет выполнения окисления в присутствии катализатора, такого как тетрагидрат молибдата аммония. Кроме того, реакцию можно проводить в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из C1-C5 спирта, тетрахлорида углерода, хлороформа, дихлорметана, ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, циклогексанона, пентана, гексана, гептана, октана, нонана, декана, ундекана, додекана, циклогексана, петролейного эфира, керосина, толуола, ксилола, мезителена иIn the process of the present invention, 1-(2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of formula 16) can be prepared by the reaction of 1-(2-(methylthio)pyrimidin-4-yl) -3phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of formula 17) with an oxidizing agent (see Reaction Scheme 2). The oxidation can be carried out with one or more oxidizing agents selected from the group consisting of potassium permanganate, chromic acid, oxygen, hydrogen peroxide and 3-chloroperoxybenzoic acid. The oxidizing agent may preferably be hydrogen peroxide. The amount of oxidizing agent used may be in the range of 1.8 to 10.0 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol, per 1 mol of the compound of formula 17. In addition, the reaction rate can be increased by performing the oxidation in the presence of a catalyst such as as ammonium molybdate tetrahydrate. In addition, the reaction can be carried out in the presence of one or more solvents selected from the group consisting of C1-C5 alcohol, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone, pentane, hexane, heptane, octane, nonane, decane , undecane, dodecane, cyclohexane, petroleum ether, kerosene, toluene, xylene, mesitelene and

- 9 041485 бензола.- 9 041485 benzene.

В способе настоящего изобретения 1-(2-(метилтио)nиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4карбальдегид (соединение формулы 17) можно получать реакцией 4-хлор-2-(метилтио)пиримидина (соединение формулы 18) с 3-фенил-1H-пиразол-4-карбαльдегидом (соединение формулы 10). Реакцию соединения формулы 18 с соединением формулы 10 можно проводить в присутствии одного или более оснований, выбранных из группы, состоящей из трет-бутоксида калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидрида натрия, карбоната натрия, карбоната калия, фосфата калия (включая однозамещенный фосфат калия, двухосновный фосфат калия и ортофосфат калия), фосфата натрия (включая однозамещенный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия и ортофосфат натрия), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN), пиридина, триэтиламина, диизопропиламина и диизопропилэтиламина. Основание может быть предпочтительно выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната калия и фосфата калия. Реакцию можно проводить в присутствии одного или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, дихлорэтана, диметилформамида, диметилацетамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, C1-C5 спирта, этилацетата, ацетона, метилэтилкетона, ацетонитрила и толуола. Растворитель может быть предпочтительно выбран из группы, состоящей из дихлорметана, диметилформамида и диметилацетамида. Растворитель может более предпочтительно представлять собой диметилформамид. Кроме того, реакцию можно проводить при температуре в диапазоне от 0 до 100°С, предпочтительно от 40 до 60°С.In the process of the present invention, 1-(2-(methylthio)-n-pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of formula 17) can be prepared by the reaction of 4-chloro-2-(methylthio)pyrimidine (compound of formula 18 ) with 3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of formula 10). The reaction of a compound of formula 18 with a compound of formula 10 can be carried out in the presence of one or more bases selected from the group consisting of potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate (including dipotassium phosphate , potassium dibasic phosphate and potassium orthophosphate), sodium phosphate (including dibasic sodium phosphate, dibasic sodium phosphate and sodium orthophosphate), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 1,4-diazabicyclo[ 2.2.2]octane (DABCO), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), pyridine, triethylamine, diisopropylamine and diisopropylethylamine. The base may preferably be selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate and potassium phosphate. The reaction can be carried out in the presence of one or more solvents selected from the group consisting of dichloromethane, dichloroethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, C1-C5 alcohol, ethyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile and toluene. The solvent may preferably be selected from the group consisting of dichloromethane, dimethylformamide and dimethylacetamide. The solvent may more preferably be dimethylformamide. In addition, the reaction can be carried out at a temperature in the range of 0 to 100°C, preferably 40 to 60°C.

Настоящее изобретение в рамках своего объема включает новые промежуточные соединения, используемые в указанных усовершенствованных способах.The present invention includes within its scope new intermediates used in these improved methods.

То есть в настоящем изобретении обеспечено соединение формулы 2 или его соль.That is, the present invention provides a compound of formula 2 or a salt thereof.

Кроме того, в настоящем изобретении обеспечен комплекс формулы 5In addition, the present invention provides a complex of formula 5

Формула 5Formula 5

Кроме того, в настоящем изобретении обеспечен 1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-фенилШ-пиразол-4-карбальдегид (соединение формулы 16).In addition, 1-(2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)-3-phenylIII-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of formula 16) is provided in the present invention.

Кроме того, в настоящем изобретении обеспечен 1-(2-(метилтио)πиримидин-4-ил)-3-фенил-1Hпиразол-4-карбальдегид (соединение формулы 17).In addition, 1-(2-(methylthio)-pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound of formula 17) is provided in the present invention.

Приведенные ниже примеры предложены только в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения.The following examples are provided for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the invention.

Пример 1. Получение 2-метокси-4-морфолино-5-нитроанилина (соединение 13).Example 1 Preparation of 2-methoxy-4-morpholino-5-nitroaniline (compound 13).

Смесь 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина (60,0 г, 0,322 моль), ацетонитрила (600,0 мл), диизопропилэтиламина (83,3 г, 0,645 моль) и морфолина (84,2 г, 0,967 моль) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли очищенную воду (1,8 л). Полученное твердое вещество фильтровали и впоследствии сушили в вакууме с получением 78,0 г заявляемого соединения (выход: 95,5%).A mixture of 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline (60.0 g, 0.322 mol), acetonitrile (600.0 ml), diisopropylethylamine (83.3 g, 0.645 mol) and morpholine (84.2 g, 0.967 mol ) was refluxed with stirring for 4 hours. Purified water (1.8 L) was added to the reaction mixture. The resulting solid was filtered and subsequently dried under vacuum to obtain 78.0 g of the claimed compound (yield: 95.5%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 7,21(с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,03 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,69 (т, 4Н), 2,92 (т, 4Н). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.21(s, 1H), 6.76(s, 1H), 5.03(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.69 (t, 4H), 2.92 (t, 4H).

Пример 2. Получение N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида (соединение 11).Example 2 Preparation of N-(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)formamide (compound 11).

- 10 041485- 10 041485

Смесь безводной уксусной кислоты (254,0 г, 2,487 моль) и муравьиной кислоты (137,4 г, 2,984 моль) перемешивали при 50°С в течение 30 мин. 2-Метокси-4-морфолино-5-нитроанилин (210,0 г, 0,829 моль) и тетрагидрофуран (219,0 мл) добавляли к реакционной смеси, которую впоследствии перемешивали при температуре 20-25°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли метил-трет-бутиловый простой эфир (2,1 л). Полученное твердое вещество фильтровали и впоследствии сушили в вакууме с получением 211,0 г заявляемого соединения (выход: 90,5%).A mixture of anhydrous acetic acid (254.0 g, 2.487 mol) and formic acid (137.4 g, 2.984 mol) was stirred at 50° C. for 30 minutes. 2-Methoxy-4-morpholino-5-nitroaniline (210.0 g, 0.829 mol) and tetrahydrofuran (219.0 ml) were added to the reaction mixture, which was subsequently stirred at 20-25°C for 1 hour. the mixture was added methyl tert-butyl ether (2.1 L). The resulting solid was filtered and subsequently dried under vacuum to obtain 211.0 g of the claimed compound (yield: 90.5%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,88 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,29 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 3,99 (с, 1H), 3,723,74 (т, 4Н), 3,03-3,05 (т, 4Н). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.723.74 (t, 4H), 3.03-3.05 (t, 4H).

Пример 3. Получение 4-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидина (соединение 12).Example 3 Preparation of 4-chloro-2-(methylsulfonyl)pyrimidine (compound 12).

К раствору 4-хлор-2-(метилтио)пиримидина (50,0 г, 0,311 моль) в этаноле (250,0 мл) добавляли 35%-й раствор перекиси водорода (90,7 г, 0,933 моль) и тетрагидрат молибдата аммония (11,5 г, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и впоследствии экстрагировали дихлорметаном (200,0 мл) и очищенной водой (250,0 мл). Отделенный органический слой промывали 10%-м раствором сульфита натрия и очищенной водой и впоследствии концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали путем добавления к нему изопропилового спирта. Полученное твердое вещество фильтровали и впоследствии сушили в вакууме с получением 51,2 г заявляемого соединения (выход: 85,4%).To a solution of 4-chloro-2-(methylthio)pyrimidine (50.0 g, 0.311 mol) in ethanol (250.0 ml) was added 35% hydrogen peroxide solution (90.7 g, 0.933 mol) and ammonium molybdate tetrahydrate (11.5 g, 0.01 mol). The reaction mixture was stirred for 2 hours and subsequently extracted with dichloromethane (200.0 ml) and purified water (250.0 ml). The separated organic layer was washed with 10% sodium sulfite solution and purified water and subsequently concentrated under reduced pressure. The resulting residue was crystallized by adding isopropyl alcohol thereto. The resulting solid was filtered and subsequently dried under vacuum to obtain 51.2 g of the claimed compound (yield: 85.4%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,05 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 3,42 (с, 3Н).1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 3.42 (s, 3H).

Пример 4. Получение 4-хлор-N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (соединение 9).Example 4 Preparation of 4-chloro-N-(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine (compound 9).

Смесь N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида (15,0 г, 0,05 моль), тетрагидрофурана (40,0 мл) и диметилацетамида (60,0 мл) охлаждали до 0-5°С. трет-Бутоксид натрия (5,6 г, 0,06 моль) и 4хлор-2-(метилсульфонил)пиримидин (11,3 г, 0,06 моль) добавляли к смеси, которую впоследствии перемешивали при 0-10°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 2н. раствор NaOH (75,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и впоследствии добавляли к ней очищенную воду (150,0 мл). Полученное твердое вещество фильтровали и впоследствии сушили в вакууме с получением 16,1 г заявляемого соединения (выход: 82,6%).A mixture of N-(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)formamide (15.0 g, 0.05 mol), tetrahydrofuran (40.0 ml) and dimethylacetamide (60.0 ml) was cooled to 0-5° WITH. Sodium tert-butoxide (5.6 g, 0.06 mol) and 4chloro-2-(methylsulfonyl)pyrimidine (11.3 g, 0.06 mol) were added to the mixture, which was subsequently stirred at 0-10° C. for 1 h. To the reaction mixture was added 2n. NaOH solution (75.0 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and subsequently purified water (150.0 ml) was added thereto. The resulting solid was filtered and subsequently dried under vacuum to obtain 16.1 g of the claimed compound (yield: 82.6%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,94 (с, 1H), 8,38-8,40 (т, 2Н), 6,95 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 3,94 (с, 3Н), 3,73-3,75 (т, 4Н), 3,06-3,08 (т, 4Н).1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 8.38-8.40 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73-3.75 (t, 4H), 3.06-3.08 (t, 4H).

Пример 5. Получение 1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (соединение 17).Example 5 Preparation of 1-(2-(methylthio)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound 17).

Смесь 4-хлор-2-(метилтио)пиримидина (102,6 г, 0,639 моль), 3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (100,0 г, 0,581 моль), карбоната калия (160,5 г, 1,162 моль) и диметилформамида (700,0 мл) перемешивали при 40-50°С в течение 2 ч. Очищенную воду (1,6 л) медленно добавляли к реакционной смеси, которую впоследствии перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученное твердое вещество фильтровали и впоследствии сушили в вакууме с получением 154,0 г заявляемого соединения (выход: 81,4%).A mixture of 4-chloro-2-(methylthio)pyrimidine (102.6 g, 0.639 mol), 3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (100.0 g, 0.581 mol), potassium carbonate (160.5 g, 1.162 mol) and dimethylformamide (700.0 ml) were stirred at 40-50°C for 2 hours. Purified water (1.6 L) was slowly added to the reaction mixture, which was subsequently stirred at room temperature for 2 hours. the substance was filtered and subsequently dried under vacuum to obtain 154.0 g of the claimed compound (yield: 81.4%).

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ 10,10 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 7,84-7,86 (м, 2Н), 7,67-7,71 (м, 3Н), 2,65 (с, 3Н).1H-NMR (400 MHz, CDCl ,) δ 10.10 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.84-7.86 (m, 2H ), 7.67-7.71 (m, 3H), 2.65 (s, 3H).

Пример 6. Получение 1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (соединение 16).Example 6 Preparation of 1-(2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound 16).

К раствору 1-(2-(метилтио)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (3,0 г, 10,1 ммоль) в этаноле (21,0 мл) добавляли 35%-й раствор перекиси водорода (3,4 г, 30,3 ммоль) и тетрагидрат молибдата аммония (0,4 г, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и впоследствии экстрагировали дихлорметаном (30,0 мл) и очищенной водой (30,0 мл). Отделенный органический слой промывали 10%-м раствором сульфита натрия (21,0 мл) и очищенной водой и впоследствии концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали путем добавления к нему изопропилового спирта. Полученное твердое вещество фильтровали и впоследствии сушили в вакууме с получением 2,8 г заявляемого соединения (выход: 84,3%).35% th hydrogen peroxide solution (3.4 g, 30.3 mmol) and ammonium molybdate tetrahydrate (0.4 g, 0.3 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 h and subsequently extracted with dichloromethane (30.0 ml) and purified water (30.0 ml). The separated organic layer was washed with 10% sodium sulfite solution (21.0 ml) and purified water and subsequently concentrated under reduced pressure. The resulting residue was crystallized by adding isopropyl alcohol thereto. The resulting solid was filtered and subsequently dried under vacuum to obtain 2.8 g of the claimed compound (yield: 84.3%).

1Н-ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 10,12 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 9,00 (д, 1H), 8,27 (д, 2Н), 7,87-7,93 (м, 2Н), 7,48-7,54 (м, 3Н), 3,44 (с, 3Н).1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.12 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.27 (d, 2H), 7.87- 7.93 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 3H), 3.44 (s, 3H).

Пример 7. Получение 1-(2-((2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-3фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (соединение 7).Example 7 Preparation of 1-(2-((2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-3phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound 7).

Смесь 4-хлор-N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (3,2 г, 0,009 моль), диметилформамида (22,4 мл), карбоната калия (2,4 г, 0,017 моль) и 3-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (1,7 г, 0,010 моль) перемешивали при 40-50°С в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли очищенную воду (32,0 мл). Полученное твердое вещество фильтровали и впоследствии сушили в вакууме с получением 4,3 г заявляемого соединения (выход: 98,0%).Mixture of 4-chloro-N-(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidine-2-amine (3.2 g, 0.009 mol), dimethylformamide (22.4 ml), potassium carbonate (2.4 g , 0.017 mol) and 3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (1.7 g, 0.010 mol) were stirred at 40-50° C. for 12 hours. Purified water (32.0 ml) was added to the reaction mixture. The resulting solid was filtered and subsequently dried under vacuum to obtain 4.3 g of the claimed compound (yield: 98.0%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO), 8,94 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 3,94 (с, 3Н), 3,73-3,75 (т, 4Н), 3,06-3,09 (т, 4Н).1H-NMR (400 MHz, DMSO), 8.94 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.83 ( s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73-3.75 (t, 4H), 3.06-3.09 (t, 4H).

Пример 8. Получение 1-(2-((2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-3Example 8 Preparation of 1-(2-((2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-3

- 11 041485 фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (соединение 7).- 11 041485 phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (compound 7).

Смесь №(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида (0,4 г, 1,4 ммоль), тетрагидрофурана (2,6 мл), диметилацетамида (1,8 мл) и трет-бутоксида натрия (0,2 г, 2,0 ммоль) перемешивали при 10°С в течение 2 ч. После доведения температуры реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляли 1-(2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-3-фенил-Ш-пиразол-4-карбальдегид (0,5 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. 2н. раствор NaOH (2,1 мл) добавляли к реакционной смеси, которую впоследствии перемешивали в течение около 1 ч. Полученное твердое вещество фильтровали и впоследствии сушили в вакууме с получением 0,67 г заявляемого соединения (выход: 93,9%).A mixture of N(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)formamide (0.4 g, 1.4 mmol), tetrahydrofuran (2.6 ml), dimethylacetamide (1.8 ml) and sodium tert-butoxide (0 .2 g, 2.0 mmol) was stirred at 10°C for 2 hours. After bringing the reaction mixture to room temperature, 1-(2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-III -pyrazole-4-carbaldehyde (0.5 g, 1.5 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. NaOH solution (2.1 ml) was added to the reaction mixture, which was subsequently stirred for about 1 hour. The resulting solid was filtered and subsequently dried in vacuo to give 0.67 g of the title compound (yield: 93.9%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO), 8,94 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 3,94 (с, 3Н), 3,73-3,75 (т, 4Н), 3,06-3,09 (т, 4Н). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO), 8.94 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73-3.75 (t, 4H), 3.06-3.09 (t, 4H).

Пример 9. Получение 4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)-N-(2-метокси-4морфолино-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина (соединение 6).Example 9 Preparation of 4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2-methoxy-4morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidin-2-amine (compound 6 ).

К раствору 1 -(2-((2-метокси-4-морфолино-5 -нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1Hпиразол-4-карбальдегида (160,0 г, 0,319 моль) в диметилформамиде (1120 мл) добавляли гидрохлорид диметиламина (39,0 г, 0,479 моль) и триэтиламин (161,4 г, 1,595 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Триацетоксиборогидрид натрия (121,7 г, 0,574 моль) добавляли к реакционной смеси, которую впоследствии перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Очищенную воду (2240 мл) добавляли к реакционной смеси, которую впоследствии перемешивали в течение 1 ч. Полученное твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и впоследствии сушили в вакууме с получением 164,0 г заявляемого соединения (выход: 96,9%).To a solution of 1-(2-((2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1Hpyrazole-4-carbaldehyde (160.0 g, 0.319 mol) in dimethylformamide (1120 ml) dimethylamine hydrochloride (39.0 g, 0.479 mol) and triethylamine (161.4 g, 1.595 mol) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (121.7 g, 0.574 mol) was added to the reaction mixture, which was subsequently stirred at room temperature for 3 hours. Purified water (2240 ml) was added to the reaction mixture, which was subsequently stirred for 1 hour. The resulting solid was filtered under reduced pressure and subsequently dried under vacuum to obtain 164.0 g of the claimed compound (yield: 96.9%).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,92 (с, 1H), 8,57-8,61 (к, 3Н), 7,98 (д, 2Н), 7,52 (д, 2Н), 7,50 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,01 (с, 3Н), 3,75-3,77 (т, 4Н), 3,41 (с, 2Н), 3,07-3,10 (т, 4Н), 2,24 (с, 6Н). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.57-8.61 (q, 3H), 7.98 (d, 2H), 7.52 (d, 2H) , 7.50 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.75-3.77 (t, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.07-3.10 (t, 4H), 2.24 (s, 6H).

Пример 10. Получение комплекса N1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-2-ил)-6- метокси-4-морфолинобензол-1,3-диамина с оловом (соединение 5).Example 10 Preparation of N1-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-morpholinobenzene-1,3-diamine complex with tin (compound 5).

Смесь 4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1 H-пиразол-1 -ил)-N-(2-метокси-4-морфолино-5 нитрофенил)пиримидин-2-амина (10 г, 0,019 моль), дигидрата хлорида олова (21,3 г, 0,094 моль), этанола (200,0 мл) и 35%-го раствора соляной кислоты (13,1 мл, 0,151 моль) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20-30°С. Дихлорметан (100,0 мл) медленно добавляли к реакционной смеси, которую впоследствии перемешивали в течение 2 ч. Полученное твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и впоследствии сушили в вакууме с получением 21,6 г заявляемого соединения.4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidine-2-amine mixture (10 g, 0.019 mol), tin chloride dihydrate (21.3 g, 0.094 mol), ethanol (200.0 ml) and 35% hydrochloric acid solution (13.1 ml, 0.151 mol) were refluxed for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 20-30°C. Dichloromethane (100.0 ml) was added slowly to the reaction mixture, which was subsequently stirred for 2 hours. The resulting solid was filtered under reduced pressure and subsequently dried in vacuo to give 21.6 g of the title compound.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 10,07 (уш., 1H), 10,01 (уш., 1H), 9,24 (с, 1H), 8,62-8,63 (д, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,73-7,74 (д, 2Н), 7,51-7,58 (м, 3Н), 7,39-7,40 (д, 1H), 7,13 (с, 1H), 4,54 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,81 (с, 4Н), 2,91 (с, 4Н), 2,70 (с, 6Н). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (br. 1H), 10.01 (br. 1H), 9.24 (s, 1H), 8.62-8.63 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73-7.74 (d, 2H), 7.51-7.58 (m, 3H), 7.39 -7.40 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 4H), 2.91 ( s, 4H), 2.70 (s, 6H).

Пример 11. Получение комплекса N1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-2-ил)-6-метокси-4-морфолинобензол-1,3-диамина с оловом (соединение 5).Example 11 Preparation of N1-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-morpholinobenzene-1,3-diamine complex with tin (compound 5).

Смесь 4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1 H-пиразол-1 -ил)-N-(2-метокси-4-морфолино-5 нитрофенил)пиримидин-2-амина (20 г, 0,038 моль), этанола (400,0 мл), дихлорметана (200,0 мл) и 35%-го раствора соляной кислоты (26,2 мл, 0,302 моль) перемешивали в течение 30 мин. Дигидрат хлорида олова (42,5 г, 0,189 моль) добавляли к реакционной смеси, которую впоследствии кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и впоследствии перемешивали в течение 2 ч. Полученное твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и впоследствии сушили в вакууме с получением 40,6 г заявляемого соединения (выход по содержанию: 82,1%).4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidine-2-amine mixture (20 g, 0.038 mol), ethanol (400.0 ml), dichloromethane (200.0 ml) and 35% hydrochloric acid solution (26.2 ml, 0.302 mol) were stirred for 30 minutes. Stannous chloride dihydrate (42.5 g, 0.189 mol) was added to the reaction mixture, which was subsequently refluxed with stirring for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and subsequently stirred for 2 hours. The resulting solid was filtered under reduced pressure and subsequently dried in vacuo to obtain 40.6 g of the claimed compound (yield content: 82.1%).

Пример 12. Получение N1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2ил)-6-метокси-4-морфолинобензол-1,3-диамина (соединение 3).Example 12 Preparation of N1-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2yl)-6-methoxy-4-morpholinobenzene-1,3-diamine ( connection 3).

Смесь комплекса N1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)-6метокси-4-морфолинобензол-1,3-диамина с оловом (40,6 г), дихлорметана (200,0 мл) и 2н. раствора NaOH (200,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и впоследствии фильтровали. После отстаивания полученного фильтрата отделенный органический слой обрабатывали активированным углем и впоследствии концентрировали при пониженном давлении. Этанол (100,0 мл) добавляли к смеси, которую впоследствии перемешивали. Полученное твердое вещество фильтровали и впоследствии сушили в вакууме с получением 14,2 г заявляемого соединения (выход: 75,2%).A mixture of N1-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-6methoxy-4-morpholinobenzene-1,3-diamine complex with tin ( 40.6 g), dichloromethane (200.0 ml) and 2N. NaOH solution (200.0 ml) was stirred at room temperature for 1 hour and subsequently filtered. After settling the resulting filtrate, the separated organic layer was treated with activated carbon and subsequently concentrated under reduced pressure. Ethanol (100.0 ml) was added to the mixture, which was subsequently stirred. The resulting solid was filtered and subsequently dried under vacuum to obtain 14.2 g of the claimed compound (yield: 75.2%).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 8,57 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,95 (д, 2Н), 7,41-7,49 (м, 4Н), 7,28 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,53 (с, 2Н), 3,75-3,77 (т, 7Н), 3,42 (с, 2Н), 2,83 (т, 3Н), 2,22 (с, 6Н). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.41 -7.49 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.75-3.77 (t, 7H), 3.42 (s, 2H), 2.83 (t, 3H), 2.22 (s, 6H).

Пример 13. Получение 3-хлор-N-(5-((4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-морфолинофенил)пропанамида (соединение 2, Х=С1).Example 13 Preparation of 3-chloro-N-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy- 2-morpholinophenyl)propanamide (compound 2, X=C1).

- 12 041485- 12 041485

К смеси К1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-Ш-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)-6-метокси-4морфолинобензол-1,3-диамина (0,5 г, 0,99 ммоль), бикарбоната натрия (0,25 г, 2,99 ммоль) и ацетонитрила (5,0 мл) добавляли хлорид 3-хлорпропионила (0,16 г, 1,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20-30°С в течение 3 ч. Очищенную воду (5,0 мл) добавляли к реакционной смеси, которую перемешивали в течение 1 ч и впоследствии фильтровали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением 0,50 г заявляемого соединения (выход: 85,0%).To a mixture of K1-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-III-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-morpholinobenzene-1,3-diamine (0, 5 g, 0.99 mmol), sodium bicarbonate (0.25 g, 2.99 mmol) and acetonitrile (5.0 ml) were added 3-chloropropionyl chloride (0.16 g, 1.30 mmol). The reaction mixture was stirred at 20-30° C. for 3 hours. Purified water (5.0 ml) was added to the reaction mixture, which was stirred for 1 hour and subsequently filtered under reduced pressure. The resulting solid was dried under vacuum to obtain 0.50 g of the claimed compound (yield: 85.0%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,09 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,50-8,51 (д, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,02 (д, 2Н), 7,45-7,48 (т, 2Н), 7,39-7,42 (т, 1H), 7,31 (д, 1H), 6,89 (с, 1H), 3,98-3,99 (т, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,78-3,80 (т, 4Н), 3,43 (с, 2Н), 2,85-2,86 (т, 4Н), 2,21 (с, 6Н). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50-8.51 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.45-7.48 (t, 2H), 7.39-7.42 (t, 1H), 7.31 (d , 1H), 6.89 (s, 1H), 3.98-3.99 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.80 (t, 4H), 3, 43 (s, 2H), 2.85-2.86 (t, 4H), 2.21 (s, 6H).

Пример 14. Получение 3-бром-М-(5-((4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1ил)пиримидин-2-ил)амино)-4-метокси-2-морфолинофенил)пропанамида (соединение 2, Х=Вг).Example 14 Preparation of 3-bromo-M-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy- 2-morpholinophenyl)propanamide (compound 2, X=Br).

К смеси К1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-Ш-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)-6-метокси-4морфолинобензол-1,3-диамина (0,5 г, 0,998 ммоль), бикарбоната натрия (0,25 г, 3,00 ммоль) и ацетонитрила (5,0 мл) добавляли хлорид 3-бромпропионила (0,13 г, 1,297 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20-30°С в течение 3 ч. Очищенную воду (5,0 мл) добавляли к реакционной смеси, которую перемешивали в течение 1 ч и впоследствии фильтровали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением 0,52 г заявляемого соединения (выход: 81,9%).To a mixture of K1-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-III-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-morpholinobenzene-1,3-diamine (0, 5 g, 0.998 mmol), sodium bicarbonate (0.25 g, 3.00 mmol) and acetonitrile (5.0 ml) were added 3-bromopropionyl chloride (0.13 g, 1.297 mmol). The reaction mixture was stirred at 20-30° C. for 3 hours. Purified water (5.0 ml) was added to the reaction mixture, which was stirred for 1 hour and subsequently filtered under reduced pressure. The resulting solid was dried under vacuum to obtain 0.52 g of the claimed compound (yield: 81.9%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,08 (с, 2Н), 8,80 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,02 (д, 2Н), 7,457,48 (т, 2Н), 7,39-7,42 (т, 1H), 7,31 (с, 1H), 3,88 (с, 3Н), 3,83-3,85 (т, 2Н), 3,79-3,81 (т, 4Н), 3,43 (с, 2Н), 3,09-3,12 (т, 2Н), 2,85-2,87 (т, 4Н), 2,19 (с, 6Н).1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.08 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 ( d, 2H), 7.457.48 (t, 2H), 7.39-7.42 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83-3 .85 (t, 2H), 3.79-3.81 (t, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.09-3.12 (t, 2H), 2.85-2.87 (t, 4H), 2.19 (s, 6H).

Пример 15. Получение К-(5-((4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2ил)амино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида (соединение 1).Example 15 Preparation of N-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2yl)amino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl) acrylamide (compound 1).

Смесь 3-бром-М-(5-((4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2ил)амино)-4-метокси-2-морфолинофенил)пропанамида (10,0 г, 16,9 ммоль), ацетонитрила (200,0 мл) и триэтиламина (17,1 г, 169,2 ммоль) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20-30°С и впоследствии концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Дихлорметан (100,0 мл) и очищенную воду (100,0 мл) добавляли к реакционной смеси, которую впоследствии перемешивали. Отделенный органический слой концентрировали при пониженном давлении и впоследствии к нему добавляли п-пропанол (200,0 мл) с последующей перегонкой с обратным холодильником при перемешивании. Реакционную смесь медленно охлаждали до 20-30°С и впоследствии перемешивали в течение 2 ч. Полученное твердое вещество фильтровали при пониженном давлении и впоследствии сушили в вакууме с получением 8,0 г заявляемого соединения (выход: 85,0%).A mixture of 3-bromo-M-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2yl)amino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl )propanamide (10.0 g, 16.9 mmol), acetonitrile (200.0 ml) and triethylamine (17.1 g, 169.2 mmol) were refluxed with stirring for 16 hours. The reaction mixture was cooled to 20 -30°C and subsequently concentrated under reduced pressure to remove the solvent. Dichloromethane (100.0 ml) and purified water (100.0 ml) were added to the reaction mixture, which was subsequently stirred. The separated organic layer was concentrated under reduced pressure, and subsequently, p-propanol (200.0 ml) was added thereto, followed by reflux with stirring. The reaction mixture was slowly cooled to 20-30°C and subsequently stirred for 2 hours. The resulting solid was filtered under reduced pressure and subsequently dried under vacuum to obtain 8.0 g of the claimed compound (yield: 85.0%).

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 9,15 (с, 2Н), 9,08 (с, 1H), 8,53-8,55 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,04-8,06 (д, 2Н), 7,47-7,50 (м, 2Н), 7,34-7,36 (м, 1H), 7,34 (д, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,71-6,78 (к, 1H), 6,43-6,44 (д, 1H), 5,845,85 (д, 1H), 3,91 (с, 3Н), 3,82 (с, 4Н), 3,46 (1c, 1H), 2,86 (с, 4Н), 2,21 (с, 6Н).1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 (s, 2H), 9.08 (s, 1H), 8.53-8.55 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04-8.06 (d, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 6, 96 (s, 1H), 6.71-6.78 (q, 1H), 6.43-6.44 (d, 1H), 5.845.85 (d, 1H), 3.91 (s, 3H) , 3.82 (s, 4H), 3.46 (1s, 1H), 2.86 (s, 4H), 2.21 (s, 6H).

Пример 16. Получение К-(5-((4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2ил)амино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида (соединение 1).Example 16 Preparation of N-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2yl)amino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl) acrylamide (compound 1).

К смеси К1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)-6-метокси-4морфолинобензол-1,3-диамина (1,0 г, 1,99 ммоль), ацетонитрила (20,0 мл) и бикарбоната натрия (0,5 г, 5,99 ммоль) добавляли хлорид 3-хлорпропионила (0,3 г, 2,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20-30°С в течение 2 ч. Триэтиламин (2,0 г, 19,9 ммоль) добавляли к реакционной смеси, которую впоследствии кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20-30°С и впоследствии концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Дихлорметан (15,0 мл) и очищеннуюTo a mixture of K1-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4morpholinobenzene-1,3-diamine (1, 0 g, 1.99 mmol), acetonitrile (20.0 ml) and sodium bicarbonate (0.5 g, 5.99 mmol) 3-chloropropionyl chloride (0.3 g, 2.60 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 20-30°C for 2 hours. Triethylamine (2.0 g, 19.9 mmol) was added to the reaction mixture, which was subsequently refluxed with stirring for 16 hours. The reaction mixture was cooled to 20- 30°C and subsequently concentrated under reduced pressure to remove the solvent. dichloromethane (15.0 ml) and purified

Claims

pressure to remove the solvent. Dichloromethane (10.0 ml) and purified water (10.0 ml) were added to the reaction mixture, which was subsequently stirred. The separated organic layer was concentrated under reduced pressure, and subsequently, p-propanol (20.0 ml) was added thereto, followed by reflux with stirring. The reaction mixture was slowly cooled to 20-30°C and subsequently stirred for 2 hours. The resulting solid was filtered under reduced pressure and subsequently dried under vacuum to obtain 0.88 g of the claimed compound (yield: 79.5%).

¹ H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 (s, 2H), 9.08 (s, 1H), 8.53-8.55 (d, 1H), 8.18 (s, 1H) , 8.04-8.06 (d, 2H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 6 .96 (s, 1H), 6.71-6.78 (q, 1H), 6.43-6.44 (d, 1H), 5.845.85 (d, 1H), 3.91 (s, 3H ), 3.82 (s, 4H), 3.46 (1s, 1H), 2.86 (s, 4H), 2.21 (s, 6H).

Example 18 Preparation of N-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2yl)amino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl) acrylamide (compound 1).

To a mixture of N1-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4morpholinobenzene-1,3-diamine (20, 0 g, 0.039 mol), methyl ethyl ketone (160.0 ml) and sodium bicarbonate (10.1 g, 0.120 mol) 3-chloropropionyl chloride (6.6 g, 0.052 mol) was added. The reaction mixture was stirred at 20-30° C. for 2 hours. Dichloromethane (10.0 ml) and purified water (10.0 ml) were added to the reaction mixture, which was subsequently stirred. The separated organic layer was concentrated under reduced pressure, and subsequently methyl ethyl ketone (300.0 ml) and triethylamine (40.4 g, 0.400 mol) were added thereto, followed by reflux with stirring for 10 hours. The reaction mixture was cooled to 0-5 °C and subsequently stirred for 2 hours. The resulting solid was filtered under reduced pressure and subsequently dried under vacuum to obtain 17.7 g of the claimed compound (yield: 79.9%).

CLAIM

1. A method for preparing a compound that is N-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy- 2-morpholinophenyl)acrylamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising (a) reacting a compound which is N1-(4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1Hpyrazol-1-yl)pyrimidin-2 -yl)-6-methoxy-4-morpholinobenzene-1,3-diamine, with a compound of formula 4 to give a compound of formula 2; and (b) reacting a compound of formula 2 with a base to give N-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino) -4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide

Formula 2

ABOUT

Formula 4 where X is a halogen.

2. The method of claim 1, wherein the reaction of step (a) is carried out in the presence of one or more bases selected from the group consisting of sodium bicarbonate and triethylamine.

3. Process according to claim 1, wherein the reaction of step (a) is carried out in the presence of a solvent selected from the group consisting of acetonitrile, methyl ethyl ketone, dichloromethane, tetrahydrofuran, water, and mixtures thereof.

4. The method of claim 3, wherein the solvent is selected from the group consisting of acetonitrile, tetrahydrofuran, methyl ethyl ketone, water, and mixtures thereof.

- 14 041485

5. The method of claim 1, wherein the base used in step (b) is one or more bases selected from the group consisting of sodium bicarbonate and triethylamine.

6. The method of claim 5 wherein the base is triethylamine.

7. Process according to claim 1, wherein the reaction of step (b) is carried out in the presence of a solvent selected from the group consisting of acetonitrile, methyl ethyl ketone, dichloromethane, tetrahydrofuran, water, and mixtures thereof.

8. The method of claim 7, wherein the solvent is selected from the group consisting of acetonitrile, tetrahydrofuran, methyl ethyl ketone, water, and mixtures thereof.

9. The method of claim 1, wherein step (a) and step (b) are carried out as a one-pot reaction.

10. The method according to any one of claims 1 to 9, wherein said compound is N1-(4-(4((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2- yl)-6-methoxy-4-morpholinobenzene-1,3diamine, in step (a) obtained by a method comprising (i) the reaction of 4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazole-1- yl)-N-(2-methoxy-4-morpholino-5nitrophenyl)pyrimidin-2-amine with stannous chloride in the presence of hydrochloric acid to give a complex of formula 5; and (ii) reacting a complex of formula 5 with a base to give N1 -(4- (4-((dimethylamino)methyl)-3 phenyl-1 H-pyrazol-1 -yl)pyrimidin-2-yl)-6-methoxy-4-morpholinobenzene-1,3-diamine

Formula 5

11. The method according to claim 10, wherein the reaction of step (i) is carried out in the presence of one or more solvents selected from the group consisting of water, C ₁ -C _1o alcohol and dichloromethane.

12. The method of claim 10 wherein the base used in step (ii) is sodium bicarbonate.

13. The method of claim 10 wherein 4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)-N-(2methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidine- 2-amine is obtained by the reaction of 1-(2-((2-methoxy-4morpholino-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde with dimethylamine or its salt.

14. The method of claim 13 wherein the reaction is carried out in the presence of a reducing agent which is sodium triacetoxyborohydride.

15. The method according to claim 13, in which 1-(2-((2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde is obtained by reaction 4 -chloro-N-(2-methoxy-4-morpholino-5nitrophenyl)pyrimidine-2-amine with 3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde.

16. The method according to claim 15, in which 4-chloro-N-(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)pyrimidine-2-amine is obtained by the reaction of N-(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl )formamide with 4-chloro-2-(methylsulfonyl)pyrimidine.

17. The method of claim 16 wherein N-(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)formamide is obtained by performing formylation of 2-methoxy-4-morpholino-5-nitroaniline.

18. The method according to claim 17, wherein the formylation is carried out with a mixture of acetic acid and formic acid.

19. The method of claim 16 wherein 4-chloro-2-(methylsulfonyl)pyrimidine is obtained by performing an oxidation of 4-chloro-2-(methylthio)pyrimidine.

20. The method of claim 19 wherein the oxidation is carried out with an oxidizing agent which is hydrogen peroxide.

21. The method according to claim 13, in which 1-(2-((2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde is obtained by the reaction of N -(2-methoxy-4-morpholino-5-nitrophenyl)formamide with 1-(2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde.

22. The method of claim 21 wherein the reaction is carried out in the presence of one or more bases selected from the group consisting of C ₁ -C ₆ sodium alkoxide.

23. The method of claim 21 wherein the reaction is carried out in the presence of one or more solvents selected from the group consisting of dimethylacetamide and tetrahydrofuran.

24. The method of claim 21 wherein 1-(2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4

- 15 041485 carbaldehyde was obtained by the reaction of 1-(2-(methylthio)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde with an oxidizing agent.

25. The method of claim 24 wherein the oxidizing agent is hydrogen peroxide.

26. The method of claim 24 wherein the reaction is carried out in the presence of one or more solvents selected from the group consisting of Ci-C ₅ alcohol and dichloromethane.

27. The method according to claim 24, in which 1-(2-(methylthio)pyrimidin-4-yl)-3-phenyl-1H-pyrazole-4carbaldehyde is obtained by the reaction of 4-chloro-2-(methylthio)pyrimidine with 3-phenyl - 1H-pyrazole-4carbaldehyde.

28. The method of claim 27, wherein the reaction is carried out in the presence of a potassium carbonate base.

29. The method of claim 27, wherein the reaction is carried out in the presence of a dimethylformamide solvent.

30. A compound of formula 2 or a salt thereof wherein X is halo.

Formula 2

Eurasian Patent Organization, EAPO

Russia, 109012, Moscow, Maly Cherkassky per., 2