EA039352B1

EA039352B1 - Compound as selective jak inhibitor and salts and therapeutic use thereof

Info

Publication number: EA039352B1
Application number: EA201990386A
Authority: EA
Inventors: Вэньянь Чжан
Original assignee: Сучжоу Лонгбайотек Фармасьютикалз Ко., Лтд.
Priority date: 2017-01-19
Filing date: 2017-07-25
Publication date: 2022-01-17
Also published as: EA201990385A1; EA201990386A1; EA039344B1

Abstract

Disclosed are compounds as selective JAK inhibitors and pharmaceutically acceptable salts thereof. In addition, also disclosed are a medicine comprising the compounds and salts thereof as an active ingredient, and the use thereof in the preparation of a medicine for treating JAK kinase-associated diseases, such as immune system diseases, rheumatoid arthritis and tumours.

Description

Область техникиTechnical field

Данное изобретение относится к классу соединений в качестве селективных ингибиторов JAK и их солям, относится к лекарственным средствам, содержащим указанные соединения или их соли в качестве активных ингредиентов, и относится к применению соединений в приготовлении лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с JAK целями, таких как заболевания иммунной системы, ревматоидный артрит и опухоли.This invention relates to a class of compounds as selective JAK inhibitors and salts thereof, relates to medicaments containing said compounds or salts thereof as active ingredients, and relates to the use of the compounds in the preparation of medicaments for the treatment of diseases associated with JAK targets such as like diseases of the immune system, rheumatoid arthritis and tumors.

Уровень техникиState of the art

Сигнальный путь JAK-STAT является цитокин-стимулированным путем трансдукции сигнала, открытым недавно, где JAK играет важную роль в подаче сигналов цитокинами. Нисходящие субстраты семейства киназ JAK включают преобразователи сигнала и активаторы транскрипции (STAT). JAK белок является важным членом этого пути, и аномальное увеличение активности часто приводит к наступлению заболевания. Многие заболевания связаны с аномальными клеточными реакциями сигнального пути JAK-STAT, включая аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, костные заболевания, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, раки, сердечнососудистые заболевания, аллергию, астму и болезнь Альцгеймера.The JAK-STAT signaling pathway is a recently discovered cytokine-stimulated signal transduction pathway where JAK plays an important role in cytokine signaling. Downstream substrates of the JAK family of kinases include signal transducers and transcription activators (STATs). The JAK protein is an important member of this pathway, and an abnormal increase in activity often leads to disease onset. Many diseases are associated with abnormal cellular responses of the JAK-STAT signaling pathway, including autoimmune diseases, inflammatory diseases, bone diseases, metabolic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, cancers, cardiovascular diseases, allergies, asthma, and Alzheimer's disease.

Ревматоидный артрит (РА) является хроническим аутоиммунным заболеванием, обычно наблюдаемым в клинике, которое в основном характеризуется опуханием суставов, болью, скованностью, деформацией и тяжелым функциональным ухудшением. Частота случаев РА среди населения составляет 0,51,0%. Так как патогенез РА не ясен, его патологические процессы трудно контролировать, и частота инвалидизации является высокой, что серьезно ухудшает физическое и умственное здоровье пациентов и снижает качество жизни пациентов. Современные лекарственные средства, применяемые для лечения РА, в основном включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС), модифицирующие болезнь антиревматические лекарственные средства (МБАРЛС) и лекарственные средства на основе антител. В течение длительного времени лекарственными средствами первой линии для РА являлись МБАРЛС. В 1988 г. первое МБАРЛС, метотрексат (МТХ), было одобрено FDA для лечения РА, что делает МТХ важной вехой в истории лечения РА. Лекарственное средство широко применяют благодаря его преимуществам, таким как эффективность, переносимость, безопасность и т.д., но оно имеет серьезные побочные эффекты, включающие тошноту, рвоту, дискомфорт в желудке и гепатотоксичность. Наоборот, недавно разработанные лекарственные средства на основе антител имеют хорошую эффективность и показатели безопасности для РА от умеренного до тяжелого. Однако так как они нацелены на определенные цитокины, население, для которого они благоприятны, значительно ограничено, и, кроме того, стоимость лечения и введения инъекций также ограничивает продвижение таких лекарственных средств.Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease commonly seen in the clinic, which is mainly characterized by joint swelling, pain, stiffness, deformity, and severe functional impairment. The incidence of RA among the population is 0.51.0%. Since the pathogenesis of RA is not clear, its pathological processes are difficult to control, and the incidence of disability is high, which seriously impairs the physical and mental health of patients and reduces the quality of life of patients. Current drugs used for the treatment of RA mainly include non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs), and antibody-based drugs. For a long time, the first-line drugs for RA have been MBARLS. In 1988, the first MBAR, methotrexate (MTX), was approved by the FDA for the treatment of RA, making MTX a milestone in the history of RA treatment. The drug is widely used due to its advantages such as efficacy, tolerability, safety, etc., but it has serious side effects including nausea, vomiting, stomach discomfort and hepatotoxicity. Conversely, newly developed antibody-based drugs have good efficacy and safety record for moderate to severe RA. However, since they target certain cytokines, the population for which they are beneficial is significantly limited, and in addition, the cost of treatment and injection also limits the promotion of such drugs.

Последние 20 лет лечение РА достигло значительного улучшения, и состояние пациентов может эффективно контролироваться существующим режимом лечения. Однако пациенты с РА все еще сталкиваются с проблемами, такими как рецидивы заболевания, неудовлетворительный эффект от лечения, плохая долговременная переносимость и некоторые побочные эффекты. Более важно, качество жизни пациентов с РА, включая функционирование органов, таких как суставы, не в достаточной степени улучшается существующим лечением. Поэтому все еще существует крайняя клиническая необходимость в этой области, касающаяся восстановления нормальных функций пациентов.In the last 20 years, the treatment of RA has improved significantly, and the condition of patients can be effectively controlled by the existing treatment regimen. However, RA patients still face problems such as disease recurrence, poor treatment response, poor long-term tolerance, and some side effects. More importantly, the quality of life of RA patients, including the functioning of organs such as joints, is not sufficiently improved by current treatments. Therefore, there is still an urgent clinical need in this area regarding the restoration of the normal functions of patients.

Исследования показали, что основным лечением РА является вырабатывание большого количества цитокинов аутокринной системой одноядерных клеток/макрофагов, лимфоцитов и т.д., инфильтрованных в РА синовиальную ткань и клетки. Эти цитокины взаимодействуют и активируют сигнальный путь JAK/STAT (янускиназа/сигнальный преобразователь и активаторы сигнального пути транскрипции) через различные пути. При специфическом ингибировании сигнального пути JAK/STAT каскадное усиление этих цитокинов может быть блокировано, тем самым улучшая симптомы поврежденных суставов у пациентов с РА. Поэтому сигнальный путь JAK/STAT является потенциальной целью для лечения РА. В ноябре 2012 г. пероральный ингибитор JAK Тофацитиниб был впервые одобрен FDA для лечения ревматоидного артрита (РА) и стал первым успешным ингибитором киназы в данной области техники.Studies have shown that the main treatment for RA is the production of large amounts of cytokines by the autocrine system of mononuclear cells/macrophages, lymphocytes, etc., infiltrated into RA synovial tissue and cells. These cytokines interact with and activate the JAK/STAT signaling pathway (Janus kinase/signal transducer and transcriptional signaling pathway activators) through various pathways. By specifically inhibiting the JAK/STAT signaling pathway, the cascade of these cytokines can be blocked, thereby improving the symptoms of damaged joints in RA patients. Therefore, the JAK/STAT signaling pathway is a potential target for RA treatment. In November 2012, the oral JAK inhibitor Tofacitinib was first approved by the FDA for the treatment of rheumatoid arthritis (RA) and became the first successful kinase inhibitor in the art.

Сигнальный путь JAK-STAT является цитокин-стимулированным путем трансдукции сигнала, открытым недавно, где JAK играет важную роль в подаче сигнала цитокина. JAK киназа (обозначенная как JAK, включая четыре известных члена JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) является небольшим семейством цитоплазматических не рецепторных суперсемейств тирозинпротеинкиназы. JAK3 распределена в костном мозге и лимфатической системе, и JAK1, TYK2 и JAK2 широко распространены в различных клетках ткани. Когда JAK связывается в рецепторами цитокина на поверхности клетки, связанные с рецептором JAK активируются и, в свою очередь, рецепторы фосфорилируются. Это обеспечивает сайт рекрутинга для преобразователей цитоплазматического сигнала и активаторов белка транскрипции STAT (обозначенного как STAT, включая STAT1-4, STAT5a, STAT5b, STAT6). JAK фосфорилируют белок STAT, и последний переносится в ядро для регулирования экспрессии гена после димеризации. Этим путем является сигнальный путь JAK/STAT (O'Shea J.J., et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368:161-170).The JAK-STAT signaling pathway is a recently discovered cytokine-stimulated signal transduction pathway where JAK plays an important role in cytokine signaling. JAK kinase (designated JAK, including the four known members JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) is a small family of cytoplasmic non-receptor tyrosine protein kinase superfamilies. JAK3 is distributed in the bone marrow and lymphatic system, and JAK1, TYK2 and JAK2 are widely distributed in various tissue cells. When JAK binds to cytokine receptors on the cell surface, the JAK receptor-bound JAKs are activated and, in turn, the receptors are phosphorylated. This provides a recruiting site for cytoplasmic signal transducers and transcription protein activators STAT (referred to as STAT, including STAT1-4, STAT5a, STAT5b, STAT6). JAKs phosphorylate the STAT protein, and the latter is transferred to the nucleus to regulate gene expression after dimerization. This pathway is the JAK/STAT signaling pathway (O'Shea J.J., et al., N. Engl. J. Med., 2013, 368:161-170).

Сигнальным путем JAK/STAT является сигнальный путь, стимулированный множеством цитокинов и рецепторов фактора роста, включая интерлейкины, интерфероны (IFN-α, IFN-β, IFN-γ), эритропоэтинThe JAK/STAT signaling pathway is a signaling pathway stimulated by a variety of cytokines and growth factor receptors, including interleukins, interferons (IFN-α, IFN-β, IFN-γ), erythropoietin

- 1 039352 (ЕРО), гранулоцитный-макрофаговый колониестимулирующий фактор (GM-CSF), соматотропин (GH), пролактин (PRL), тромбопоэтин (ТРО) и т.д., которые играют ключевую роль в пролиферации иммунных клеток и кровообразующих стволовых клеток, и биологическом процессе иммунного регулирования (Ghoreschi K., et al., Immunol. Rev., 2009, 228:273-287).- 1 039352 (EPO), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), somatotropin (GH), prolactin (PRL), thrombopoietin (TRO), etc., which play a key role in the proliferation of immune cells and hematopoietic stem cells , and the biological process of immune regulation (Ghoreschi K., et al., Immunol. Rev., 2009, 228:273-287).

JAK1 может связываться с IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-26, IL-28, IFN-α, IFN-γ, IL-6 в семействе gp130 и другими рецепторами, содержащими γε, и т.д. (Rodig S.J., et al., Cell, 1998, 93:373-383). Метод генного нокаута JAK1 на мышиных моделях показывает, что этот фермент играет ключевую роль в регулировании биологического действия различных цитокиновых рецепторов, описанных выше (Kisseleva Т., et al., Gene, 2002, 285:1-24).JAK1 can bind to IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-26, IL-28, IFN-α, IFN-γ, IL-6 in the gp130 family and other γε-containing receptors, and etc. (Rodig S.J., et al., Cell, 1998, 93:373-383). The JAK1 gene knockout method in mouse models shows that this enzyme plays a key role in regulating the biological action of the various cytokine receptors described above (Kisseleva T., et al., Gene, 2002, 285:1-24).

JAK1 является новой целью в области заболеваний, таких как иммунные заболевания, воспаление и рак. Ингибиторы JAK1 могут применяться для лечения/профилактики аутоиммунных заболеваний и воспаления (Hornakova Т., et al., Blood, 2010, 115:3287-3295), таких как лейкоз, лимфома, меланома, артрит, псориаз, болезнь Крона, красная волчанка, синдром приобретенного иммунодефицита (Hou S., et al., Hum. Genet., 2013, 132:1049-1058) и подобные.JAK1 is a new target in diseases such as immune diseases, inflammation and cancer. JAK1 inhibitors can be used to treat/prevent autoimmune diseases and inflammation (Hornakova T., et al., Blood, 2010, 115:3287-3295), such as leukemia, lymphoma, melanoma, arthritis, psoriasis, Crohn's disease, lupus erythematosus, acquired immunodeficiency syndrome (Hou S., et al., Hum. Genet., 2013, 132:1049-1058) and the like.

JAK2 играет важную роль в регулировании сигналов различных рецепторов, включая IL-3, IFN-γ, EPO, GH и подобные (Levy D.E., et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2002, 3:651-662). Нокаут JAK2 в мышиной модели может привести к смерти анемичных животных (Schindler С., et al., J. Biol. Chem., 2007, 282:20059-20063); базовая мутация JAK2V617F на гене JAK2 у человека тесно связана с возникновением истинной полицитемии (ИП) и эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) при миелопролиферативных заболеваниях и т.д. (Ghoreschi K., et al., Immunol. Rev., 2009, 228:273-287).JAK2 plays an important role in the regulation of various receptor signals including IL-3, IFN-γ, EPO, GH and the like (Levy D.E., et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2002, 3:651-662) . Knockout of JAK2 in a mouse model can lead to death in anemic animals (Schindler C., et al., J. Biol. Chem., 2007, 282:20059-20063); the basic mutation JAK2V617F on the JAK2 gene in humans is closely associated with the occurrence of polycythemia vera (PV) and essential thrombocythemia (ET) in myeloproliferative diseases, etc. (Ghoreschi K., et al., Immunol. Rev., 2009, 228:273-287).

JAK3 регулирует подачу сигналов клетками через связывание с гамма со-цепью (γс) в комплексах рецептора цитокина, такого как IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21. Мутации JAK3 и γс могут привести к тяжелому комбинированному иммунодефициту (ТКИД) (Villa A., et al., Blood, 1996, 88:817-823). Аномальная активность JAK3 характеризуется значительным повышением в Т клетках и NK клетках и потерей функции В клетки, что сильно влияет на нормальные биологические функции иммунной системы. Основываясь на его функциональных характеристиках и специальном распределении в тканях, JAK3 становится привлекательной лекарственной целью для заболеваний, связанных с иммунной системой. Ее ингибиторы имеют большую ценность в клиническом применении для лечения/профилактики ревматоидного артрита (РА), болезни Крона, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета I типа, псориаза, аллергических заболеваний, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, лейкоза, лимфомы, трансплантации органов и других заболеваний (Papageorgiou А.С, et al., 2004, Trends Pharm. Sci., 2004, 25:558-562).JAK3 regulates cell signaling through binding to the gamma co-chain (γc) in cytokine receptor complexes such as IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21. Mutations in JAK3 and γc can lead to severe combined immunodeficiency (SCID) (Villa A., et al., Blood, 1996, 88:817-823). Abnormal JAK3 activity is characterized by a significant increase in T cells and NK cells and a loss of B cell function, which greatly affects the normal biological functions of the immune system. Based on its functional characteristics and specific tissue distribution, JAK3 becomes an attractive drug target for diseases associated with the immune system. Its inhibitors are of great clinical value in the treatment/prevention of rheumatoid arthritis (RA), Crohn's disease, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, type I diabetes, psoriasis, allergic diseases, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, leukemia, lymphoma, organ transplantation and other diseases (Papageorgiou A.S., et al., 2004, Trends Pharm. Sci., 2004, 25:558-562).

TYK2 является первым членом семейства JAK и может быть активирована множеством рецепторов, таких как интерфероны (IFN), IL-10, IL-12, IL-23, IL-27 и подобные. У мышей потеря функции TYK2 может вызвать дефекты сигнальных путей различных цитокиновых рецепторов, что приводит к вирусной инфекции, пониженной антибактериальной и иммунной функции и повышенной вероятности легочной инфекции (Kisseleva Т., et al., 2002, Gene, 285:1-24). Кроме того, исследования Larner А. С group показали, что TYK2 может способствовать ингибированию роста и метастазов рака молочной железы (Zhang Q., et al., 2011, J. Interferon Cytokine Res., 31:671-677).TYK2 is the first member of the JAK family and can be activated by a variety of receptors such as interferons (IFN), IL-10, IL-12, IL-23, IL-27 and the like. In mice, loss of TYK2 function can cause defects in various cytokine receptor signaling pathways, resulting in viral infection, decreased antibacterial and immune function, and increased likelihood of lung infection (Kisseleva T., et al., 2002, Gene, 285:1-24). In addition, studies by Larner A. C group have shown that TYK2 can contribute to the inhibition of growth and metastasis of breast cancer (Zhang Q., et al., 2011, J. Interferon Cytokine Res., 31:671-677).

Так как JAK киназа вовлечена в различные физиологические процессы в теле, широкое ингибирование различных подтипов может иметь неблагоприятные последствия. Тофацитиниб применяют у пациентов с РА от умеренного до тяжелого при недостаточной реакции или переносимости МТХ. Наблюдают, что это вызывает определенные побочные эффекты при клинических исследованиях, включая инфекцию, туберкулез, опухоль, анемию, повреждение печени, повышение холестерина и подобные. Тофацитиниб оказывает значительное ингибирующее действие на JAK1, JAK2 и JAK3 подтипы. Так как активность JAK2 связана с дифференциацией красных кровяных клеток и метаболизмом жиров, считают, что некоторые из указанных выше побочных эффектов связаны с не селективным профилем ингибирования лекарственного средства. Поэтому поиск селективных ингибиторов JAK1 и/или JAK3 становится новым направлением в исследовании лекарственных средств для РА.Since JAK kinase is involved in various physiological processes in the body, wide inhibition of various subtypes can have adverse consequences. Tofacitinib is used in patients with moderate to severe RA who do not respond well to or tolerate MTX. It has been observed to cause certain side effects in clinical studies, including infection, tuberculosis, tumor, anemia, liver damage, high cholesterol, and the like. Tofacitinib has a significant inhibitory effect on JAK1, JAK2 and JAK3 subtypes. Since JAK2 activity is associated with red blood cell differentiation and fat metabolism, some of the above side effects are believed to be related to the drug's non-selective inhibition profile. Therefore, the search for selective inhibitors of JAK1 and/or JAK3 is becoming a new direction in drug research for RA.

В настоящее время было доказано, что ингибиторы JAK полезны в лекарственных средствах для лечения заболеваний кровеносной системы, опухолей, ревматоидного артрита, псориаза и подобных.JAK inhibitors have now been shown to be useful in drugs for the treatment of circulatory diseases, tumors, rheumatoid arthritis, psoriasis, and the like.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Первым объектом данного изобретения является получение класса селективных ингибиторов JAK.The first object of this invention is to provide a class of selective JAK inhibitors.

В частности, в представленном изобретении раскрыты следующие соединения:In particular, the following compounds are disclosed in the present invention:

- 2 039352- 2 039352

Ν- (5- (4 - ( (3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоксамид;N-(5-(4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide;

N-(5-(З-фтор-4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]циклопропанкарбоксамид;N-(5-(3-fluoro-4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2yl]cyclopropanecarboxamide;

N-(5-(3,5-дифтор-4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]циклопропанкарбоксамид;N-(5-(3,5-difluoro-4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2yl]cyclopropanecarboxamide ;

N- (5- (4 - ( (3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]изобутирамид;N-(5-(4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]isobutyramide;

N- (5- (4- ( (3-(циклопропилсульфонил)азетидин-1ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]изобутирамид;N-(5-(4-((3-(Cyclopropylsulfonyl)azetidin-1yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]isobutyramide;

N- (5- (4- ( (3-(этилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]изобутирамид;N-(5-(4-((3-(ethylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]isobutyramide;

Ы-(5-(4-((3-(этилсульфонил ) азетидин-1-ил) метил) фенил) [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоксамид;N-(5-(4-((3-(ethylsulfonyl) azetidin-1-yl) methyl) phenyl) [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide;

5-(4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;5-(4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylamine;

N- (8 - (4 - ( (3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоксамид;N-(8-(4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide;

N- (8- (4- ( (3-(циклопропилсульфонил)азетидин-1ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]циклопропанкарбоксамид;N-(8-(4-((3-(cyclopropylsulfonyl)azetidin-1yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2yl]cyclopropanecarboxamide;

N- (8- (4- ( (3-(этилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоксамид;N-(8-(4-((3-(ethylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide;

N-(8-(4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоксамид;N-(8-(4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide;

N- (8- (4- ( (3-(циклопропилсульфонил)азетидин-1ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]изобутирамид;N-(8-(4-((3-(Cyclopropylsulfonyl)azetidin-1yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]isobutyramide;

N- (8- (4- ( (3-(этилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]изобутирамид;N-(8-(4-((3-(ethylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]isobutyramide;

- 3 039352- 3 039352

Ν-(8-(З-фтор-4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1ил)метил)фенил)—[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]циклопропанкарбоксамид;Ν-(8-(3-fluoro-4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2yl]cyclopropanecarboxamide;

N-(8-(3,5-дифтор-4-( (3 —(метилсульфонил)азетидин-1ил)метил)фенил)—[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]циклопропанкарбоксамид;N-(8-(3,5-difluoro-4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2yl]cyclopropanecarboxamide ;

8-(4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-8-(4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-

[1,2,4]тр иазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин;[1,2,4]tr iazolo[1,5-a]pyridin-2-ylamine;

8-(4-((3-(этилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-8-(4-((3-(ethylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-

4-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)бензил)тиоморфолин4-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzyl)thiomorpholine

1,1-диоксид;1,1-dioxide;

4-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)бензил)морфолин;4-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzyl)morpholine;

4-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин;4-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidine;

1-(4-(7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)бензил)пиперидин-4он;1-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzyl)piperidin-4one;

4-(4-(пиррол-1-илметил)фенил)-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин;4-(4-(pyrrol-1-ylmethyl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine;

4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензил)тиоморфолин 1, 1диоксид;4-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)benzyl)thiomorpholine 1, 1 dioxide;

4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил)тиоморфолин 1,1диоксид;4-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)benzyl)thiomorpholine 1,1 dioxide;

4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил)морфолин;4-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)benzyl)morpholine;

3-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-7Н-пирроло[2,3Ь]пиридин;3-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3b]pyridine;

4-(4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)бензил)пиперидин-4-он или4-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)benzyl)piperidin-4-one or

3-(4-(пиррол-1-илметил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;3-(4-(pyrrol-1-ylmethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine;

или их фармацевтически приемлемые соли.or their pharmaceutically acceptable salts.

Также представлена фармацевтическая композиция, содержащая указанное выше соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые носители.Also provided is a pharmaceutical composition containing the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutically acceptable carriers.

Также представлено применение указанного выше соединения в получении лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с JAK киназой.Also provided is the use of the above compound in the preparation of a medicament for the treatment of a disease associated with JAK kinase.

Предпочтительно указанным применением является применение в получении лекарственного средства для лечения аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, кожных состояний, рассеянного склероза, псориазного артрита, воспалительной болезни кишечника, миастении гравис и псориаза.Preferably said use is in the preparation of a medicament for the treatment of autoimmune diseases, rheumatoid arthritis, skin conditions, multiple sclerosis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel disease, myasthenia gravis and psoriasis.

Терминология.Terminology.

Термин алкил относится к прямой или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-12 атомов углерода в цепи, и примеры алкильной группы включают метил (Me), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (t-Bu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и любую группу, которая считается эквивалентной указанным выше примерам по мнению специалиста в данной области техники и в соответствии с представленным описанием.The term alkyl refers to a straight or branched alkyl group having 1-12 carbon atoms in the chain, and examples of the alkyl group include methyl (Me), ethyl (Et), n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t- butyl (t-Bu), pentyl, isopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, and any group deemed equivalent to the above examples in the judgment of one skilled in the art and in accordance with the description provided.

Термин алкокси относится к алкильной группе, определенной выше, которая связана с атомом кислорода. Алкоксигруппа присоединена к основной молекуле через атом кислорода.The term alkoxy refers to an alkyl group, as defined above, which is bonded to an oxygen atom. The alkoxy group is attached to the parent molecule through an oxygen atom.

Термин амино относится к -NH₂ группе или моно- или диалкиламиногруппе.The term amino refers to a -NH ₂ group or a mono- or dialkylamino group.

Термин циклоалкил относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному полициклическому, мостиковому полициклическому или спирополициклическому карбоциклическому кольцу, имеющему 3-12 атомов в кольце. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие группы в соответствующей связанной форме:The term cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated, monocyclic, fused polycyclic, bridged polycyclic or spiro polycyclic carbocyclic ring having 3-12 ring atoms. Illustrative examples of cycloalkyl groups include the following groups in their respective bound form:

- 4 039352- 4 039352

Термин арил относится к 5-6-членному карбоароматическому кольцу, такому как бензол; бициклическим кольцам, где по крайней мере одно из колец является карбоароматическим кольцом, таким как нафталин, антрацен и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин; и трициклическим кольцам, где по крайней мере одно из колец является карбоароматическим кольцом, таким как флуорен.The term aryl refers to a 5-6 membered carboaromatic ring such as benzene; bicyclic rings, where at least one of the rings is a carboaromatic ring, such as naphthalene, anthracene and 1,2,3,4-tetrahydroquinoline; and tricyclic rings, where at least one of the rings is a carboaromatic ring, such as fluorene.

Например, арильная группа включает 5-6-членное карбоароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным гетероциклическим кольцом, включающим один или более гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, при условии, что точка присоединения находится на карбоароматическом кольце. Двухвалентный радикал получается из замещенного производного бензола и свободной валентности атома на кольце, который обозначен как замещенный фениленовый радикал. Двухвалентный свободный радикал получают из одновалентного полициклического не содержащего углеводород радикала, наименование которого оканчивается на радикал, восстановлением свободной валентности атома водорода, где к наименованию добавляется ен после соответствующего одновалентного свободного радикала. Например, нафтильная группа, имеющая две точки присоединения, называется нафтиленовой группой. Однако арильная группа не содержит и никаким образом не пересекается с гетероциклическими арильными группами, соответствующим образом определенными ниже. Таким образом, как определено здесь, если одно или более карбоароматических колец присоединено к гетероароматическому кольцу, полученная кольцевая система является ароматической гетероциклической группой, а не арильной группой.For example, an aryl group includes a 5-6 membered carboaromatic ring fused to a 5-7 membered heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur, provided that the point of attachment is on the carboaromatic ring . The divalent radical is derived from a substituted benzene derivative and a free valence atom on the ring, which is designated as a substituted phenylene radical. A divalent free radical is derived from a monovalent polycyclic hydrocarbon-free radical whose name ends in radical by reduction of the free valence of a hydrogen atom, where ene is added to the name after the corresponding monovalent free radical. For example, a naphthyl group having two attachment points is called a naphthylene group. However, the aryl group does not contain and does not in any way intersect with heterocyclic aryl groups as appropriately defined below. Thus, as defined herein, if one or more carboaromatic rings are attached to a heteroaromatic ring, the resulting ring system is an aromatic heterocyclic group and not an aryl group.

Термин ароматическая гетероциклическая группа относится кThe term aromatic heterocyclic group refers to

5-8-членному моноциклическому ароматическому углеводороду, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, например 1-4 гетероатома, и в некоторых вариантах 1-3 гетероатома, где другими атомами кольца являются атомы углерода;5-8-membered monocyclic aromatic hydrocarbon containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, for example 1-4 heteroatoms, and in some embodiments 1-3 heteroatoms, where the other ring atoms are carbon atoms;

8-12-членному бициклическому ароматическому углеводороду, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, например 1-4 гетероатома, и в некоторых вариантах 1-3 гетероатома, где другими атомами кольца являются атомы углерода и по крайней мере одно кольцо является аромати ческим кольцом; иAn 8-12 membered bicyclic aromatic hydrocarbon containing one or more heteroatoms selected from N, O and S, for example 1-4 heteroatoms, and in some embodiments 1-3 heteroatoms, where the other ring atoms are carbon atoms and at least one the ring is an aromatic ring; and

Термин гетероциклоалкил относится к насыщенной или частично ненасыщенной, моноциклической или полициклической, циклической углеводородной группе, содержащей 3-20 атомов в кольце, где один или более атомов кольца выбирают из гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или S(O)m (где m равно целому числу 0-2), и оставшимися атомами кольца является углерод. Предпочтительно имеет 312 атомов в кольце, 1-4 из которых являются гетероатомами. Более предпочтительно гетероциклоалкильное кольцо содержит 3-10 атомов в кольце, и более предпочтительно гетероциклоалкильное кольцо содержит 5-6 атомов в кольце. Не ограничивающие примеры моноциклических гетероциклоалкильных групп включают пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил и подобные. Полицик лические гетероциклоалкильные группы включают спиро, конденсированные и мостиковые гетероциклоалкильные группы. Гетероциклическое кольцо может быть замещено или не замещено, и если замещено, заместителем предпочтительно является одна или более из следующих групп, независимо выбранных из алкила, галоалкила, алкокси, алкиламино, галогена, гидроксила, амино, оксо, алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкокси, гидроксиалкила, карбокси или карбоксилата.The term heterocycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated, monocyclic or polycyclic, cyclic hydrocarbon group containing 3-20 ring atoms, where one or more ring atoms are selected from heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S(O)m (where m is integer 0-2), and the remaining ring atoms are carbon. Preferably has 312 ring atoms, 1-4 of which are heteroatoms. More preferably the heterocycloalkyl ring contains 3-10 ring atoms, and more preferably the heterocycloalkyl ring contains 5-6 ring atoms. Non-limiting examples of monocyclic heterocycloalkyl groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, and the like. Polycyclic heterocycloalkyl groups include spiro, fused and bridged heterocycloalkyl groups. The heterocyclic ring may or may not be substituted, and if substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, haloalkyl, alkoxy, alkylamino, halogen, hydroxyl, amino, oxo, alkylamino, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkoxy, hydroxyalkyl, carboxy or carboxylate.

Термин галоген означает хлор, фтор, бром или йод. Термин гало означает хлор, фтор, бром или йод. Термин галоалкил относится к алкильной группе, определенной выше, которая замещена одним или более атомами галогена.The term halogen means chlorine, fluorine, bromine or iodine. The term halo means chlorine, fluorine, bromine or iodine. The term haloalkyl refers to an alkyl group as defined above which is substituted with one or more halogen atoms.

Термин галоалкокси означает алкоксигруппу, определенную выше, которая замещена одним или более атомами галогена.The term haloalkoxy means an alkoxy group as defined above which is substituted by one or more halogen atoms.

Термин ацил относится к R-C(O)- группе прямой, разветвленной или циклической конфигурации или их сочетанию, содержащей 1-10 атомов углерода, которые присоединены к основной структуре че- 5 039352 рез гидроксильную функциональную группу. Такая группа может быть насыщенной или ненасыщенной, и алифатической или ароматической.The term acyl refers to an R-C(O) group of straight, branched, or cyclic configuration, or a combination thereof, containing 1-10 carbon atoms, which is attached to the main structure via a hydroxyl functional group. Such a group may be saturated or unsaturated, and aliphatic or aromatic.

В представленном здесь варианте, если описанное соединение содержит основную группу, оно может образовывать соль с кислотой, и соль производного пиримидина может быть получена способом, известным специалисту в данной области техники.In the embodiment presented here, if the described compound contains a basic group, it can form a salt with an acid, and the salt of the pyrimidine derivative can be obtained by a method known to a person skilled in the art.

Обычные кислые соли включают соли органической кислоты, соли неорганической кислоты и подобные. В общем, обычно применяемые соли органической кислоты включают цитрат, фумарат, оксалат, малат, лактат, сульфонат (например, камфорсульфонат, п-толуолсульфонат, метансульфонат и подобные) и т.д.; соли неорганической кислоты включают гидрогалогениды, сульфаты, фосфаты, нитраты и подобные.Common acid salts include organic acid salts, inorganic acid salts, and the like. In general, organic acid salts commonly used include citrate, fumarate, oxalate, malate, lactate, sulfonate (eg camphorsulfonate, p-toluenesulfonate, methanesulfonate and the like), etc.; inorganic acid salts include hydrohalides, sulfates, phosphates, nitrates and the like.

Например, низшая алкилсульфоновая кислота, такая как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или подобные, могут образовывать мезилат, трифлат; и арилсульфоновая кислота, такая как бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или подобные, может образовывать п-толуолсульфонат, бензолсульфонат; органическая карбоновая кислота, такая как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота или подобные, может образовывать соответствующие соли; аминокислота, такая как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, может образовывать глутамат или аспартат. Неорганическая кислота, такая как галогенводородная кислота (такая как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, хлористоводородная кислота), азотная кислота, карбоновая кислота, серная кислота или фосфорная кислота, также могут образовывать соответствующие соли.For example, a lower alkyl sulfonic acid such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or the like can form mesylate, triflate; and arylsulfonic acid such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or the like can form p-toluenesulfonate, benzenesulfonate; an organic carboxylic acid such as acetic acid, fumaric acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid, citric acid or the like can form the corresponding salts; an amino acid such as glutamic acid or aspartic acid may form glutamate or aspartate. An inorganic acid such as hydrohalic acid (such as hydrofluoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrochloric acid), nitric acid, carboxylic acid, sulfuric acid or phosphoric acid can also form the corresponding salts.

Во втором аспекте представлено лекарственное средство, в котором применяется ингибитор JAK или его фармацевтически приемлемая соль в качестве активного ингредиента. Указанное выше лекарственное средство может содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей, включая обычные в области фармацевтики разбавители, наполнители, связующие агенты, смачивающие агенты, разрыхлители, добавки, улучшающие абсорбцию, поверхностно-активные вещества, носители абсорбции, смазывающие агенты и т.д. Если необходимо, могут быть добавлены вкусовые добавки, подсластители и т.д. Описанное лекарственное средство может быть получено в различных формах, таких как таблетки, порошки, гранулы, капсулы, пероральные жидкости и препараты для инъекций, и лекарственные средства в указанных выше различных лекарственных формах могут быть получены обычным в области фармацевтики способом.In a second aspect, a medicament is provided that uses a JAK inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. The above medicinal product may contain one or more pharmaceutically acceptable carriers, including diluents, excipients, binders, wetting agents, disintegrants, absorption enhancers, surfactants, absorption carriers, lubricating agents, etc. common in the pharmaceutical field. If necessary, flavors, sweeteners, etc. may be added. The described drug can be prepared in various forms such as tablets, powders, granules, capsules, oral liquids and injectables, and drugs in the above various dosage forms can be prepared in a conventional manner in the pharmaceutical field.

В третьем аспекте представлен ингибитор JAK и его фармацевтически приемлемая соль для применения в лекарственном средстве для лечения аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, кожных состояний, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориазного артрита, воспалительной болезни кишечника, миастении гравис, псориаза у человека или животного, особенно для лечения заболеваний, связанных с JAK киназой.A third aspect provides a JAK inhibitor and a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in a medicament for the treatment of autoimmune diseases, rheumatoid arthritis, skin conditions, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel disease, myasthenia gravis, psoriasis in a human or animal, especially for the treatment of diseases associated with JAK kinase.

Авторы данного изобретения подтверждают экспериментами, что некоторые из описанных здесь соединений обладают хорошим ингибирующим действием на JAK киназу, особенно JAK1 или JAK3, и обладают низким ингибирующим действием на JAK2, что позволяет считать этот продукт селективным ингибитором JAK. Лекарственное средство, содержащее соединение или его фармацевтически приемлемую соль, обладает низкой токсичностью при лечении аутоиммунных заболеваний, ревматоидного артрита, кожных состояний, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориазного артрита, воспалительной болезни кишечника, миастении гравис и псориаза.The present inventors confirm by experiments that some of the compounds described herein have a good inhibitory effect on JAK kinase, especially JAK1 or JAK3, and have a low inhibitory effect on JAK2, which makes this product a selective JAK inhibitor. The drug containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof has low toxicity in the treatment of autoimmune diseases, rheumatoid arthritis, skin conditions, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel disease, myasthenia gravis, and psoriasis.

Подробное описание конкретных вариантовDetailed description of specific options

Практика данного описания описана ниже в виде примеров, и специалист в данной области техники поймет, что модификации и замены соответствующих технических характеристик попадают в объем заявленного изобретения.The practice of this description is described below by way of example, and the person skilled in the art will understand that modifications and substitutions of the relevant specifications fall within the scope of the claimed invention.

Пример 1. N-(5-(4-((3-(метuлсульфонил)αзетuдuн-1-uл)метил)фенuл)-[1,2,4]трuαзоло[1,5-α]nuрuдuн2-ил]циклопропанкарбоксамидExample 1 N-(5-(4-((3-(methylsulfonyl)αzetudine-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]truαzolo[1,5-α]nurudin2-yl]cyclopropanecarboxamide

Стадия 1. 1-(6-Бромпиридин-2-ил)-3-этоксикарбонилтиомочевина.Step 1. 1-(6-Bromopyridin-2-yl)-3-ethoxycarbonylthiourea.

г 2-амино-6-бромпиридина растворяют в 100 мл дихлорметана и охлаждают до 5°C на ледяной бане. Добавляют 6,8 мл изотиоцианата этоксикарбонила. Смесь постепенно нагревают до комнатнойg of 2-amino-6-bromopyridine is dissolved in 100 ml of dichloromethane and cooled to 5°C in an ice bath. 6.8 ml of ethoxycarbonyl isothiocyanate are added. The mixture is gradually warmed to room temperature.

- 6 039352 температуры 20°C и перемешивают в течение 10 ч. После фильтрации промывают петролейным эфиром и сушат с получением твердого вещества (12 г).- 6 039352 temperature 20°C and stirred for 10 hours After filtration washed with petroleum ether and dried to obtain a solid (12 g).

Стадия 2. 5-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламинStep 2. 5-Bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylamine

ВгVg

10,0 г гидрохлорида гидроксиламина растворяют в 100 мл этанола, добавляют 14,5 мл N,Nдиизопропилэтиламина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 9 г продукта со стадии 1 и смесь нагревают при кипении с обратным холодильником. Через 3 ч смесь охлаждают и твердое вещество осаждают. Твердое вещество фильтруют, промывают и сушат в воздухе с получением 6 г желаемого продукта.10.0 g of hydroxylamine hydrochloride is dissolved in 100 ml of ethanol, 14.5 ml of N,Ndiisopropylethylamine are added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Then 9 g of the product from step 1 is added and the mixture is heated to reflux. After 3 hours the mixture is cooled and the solid precipitates. The solid is filtered, washed and air dried to give 6 g of the desired product.

Стадия 3. N-(5-6pom-[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамидStep 3. N-(5-6pom-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide

100 мл дихлорметана и 9 г диизопропилэтиламина добавляют к 5 г продукта со стадии 2. Смесь охлаждают до 0°C на ледяной бане. По каплям добавляют 6,1 г хлорида циклопропанкарбонила. Смесь становится прозрачной через 1 ч реакции. После реакции в течение 4 ч реакционную систему концентрируют досуха с получением маслянистого твердого вещества. Затем смешанный раствор 7 мл аммиачной воды и 43 мл метанола добавляют к маслянистому твердому веществу при охлаждении на ледяной солевой бане и перемешивают в течение около 3 ч. Система превращается в коричневую мутную жидкость. После фильтрации отсасыванием твердое вещество промывают водой и сушат с получением 4 г целевого соединения.100 ml of dichloromethane and 9 g of diisopropylethylamine are added to 5 g of the product from step 2. The mixture is cooled to 0° C. in an ice bath. 6.1 g of cyclopropanecarbonyl chloride are added dropwise. The mixture becomes clear after 1 h of reaction. After reacting for 4 hours, the reaction system is concentrated to dryness to give an oily solid. Then, a mixed solution of 7 ml of ammonia water and 43 ml of methanol was added to the oily solid while cooling in an ice salt bath and stirred for about 3 hours. The system turned into a brown cloudy liquid. After suction filtration, the solid is washed with water and dried to give 4 g of the title compound.

Стадия 4. N-(5-(4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил]циклопропанкарбоксамид.Step 4 N-(5-(4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin2-yl]cyclopropanecarboxamide.

г N-(5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида, 1,25 г 3(метилсульфонил)-1-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)азетидина, 1,0 г карбоната калия и 0,14 г Pd(dppf)Cl₂ добавляют в 30 мл диоксана/воды (5:1) и нагревают до 100°C в течение 2 ч. После фильтрации фильтрат выпаривают на роторном испарителе досуха для удаления диоксана и разбавляют водой. После экстрагирования этилацетатом и очистки хроматографией на колонке получают указанное в заголовке соединение (0,86 г).g N-(5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide, 1.25 g 3(methylsulfonyl)-1-(4,4,5,5 -tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)azetidine, 1.0 g of potassium carbonate and 0.14 g of Pd(dppf)Cl ₂ are added to 30 ml of dioxane/water (5:1) and heated to 100°C for 2 hours After filtration, the filtrate is evaporated to dryness on a rotary evaporator to remove dioxane and diluted with water. After extraction with ethyl acetate and purification by column chromatography, the title compound (0.86 g) was obtained.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,21 (с, 1Н), 7,94 (м, 2Н), 7,56-7,62 (м, 2Н), 7,44 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,60-3,73 (м, 4Н), 2,93 (с, 3H), 1,79 (с, 1Н), 1,18 (м, 2Н), 0,91 (м, 2Н). МС (ИЭР): 426,16 (М+1).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.21 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.44 (m, 2H ), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.60-3.73 (m, 4H) , 2.93 (s, 3H), 1.79 (s, 1H), 1.18 (m, 2H), 0.91 (m, 2H). MS (ESI): 426.16 (M+1).

Пример 2. N-(5-(3-фтор-4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоксамидExample 2 N-(5-(3-fluoro-4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridine-2- yl]cyclopropanecarboxamide

Получают по методике примера 1.Obtained according to the method of example 1.

МС (ИЭР): 443,15 (М+1).MS (ESI): 443.15 (M+1).

Пример 3. N-(5-(3,5-дифтор-4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2 -ил] циклопропанкарбоксамидExample 3 N-(5-(3,5-difluoro-4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide

Получают по методике примера 1. МС (ИЭР): 462,14 (М+1).Prepared as described in Example 1. MS (ESI): 462.14 (M+1).

- 7 039352- 7 039352

Пример 4. Ч-(5-(4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин2-ил]изобутирамидExample 4 P-(5-(4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]iiridin2-yl]isobutyramide

Получают ио методике примера 1. МС (ИЭР): 428,17 (М+1).Prepare i.o. as in Example 1. MS (ESI): 428.17 (M+1).

Пример 5. К-(5-(4-((3-(циклоироиилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]ииридин-2-ил]изобутирамидExample 5 N-(5-(4-((3-(cycloiroyylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5a]iiridin-2-yl]isobutyramide

Получают ио методике иримера 1. МС (ИЭР): 454,18 (М+1).Prepare io according to the procedure for irimer 1. MS (ESI): 454.18 (M+1).

Пример 6. Ч-(5-(4-((3-(этилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин2-ил]изобутирамидExample 6 P-(5-(4-((3-(ethylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]iiridin2-yl]isobutyramide

Получают ио методике иримера 1. МС (ИЭР): 442,18 (М+1).Prepare io according to the procedure for irimer 1. MS (ESI): 442.18 (M+1).

Пример 7. К-(5-(4-((3-(этилсульфонил) азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин2-ил]циклоироианкарбоксамидExample 7 N-(5-(4-((3-(ethylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]iiridin2-yl]cycloiroyancarboxamide

Ч-(5-(4-((3-(этилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-2-ил]циклоироианкарбоксамид.H-(5-(4-((3-(ethylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]iiridin-2-yl]cycloiroyancarboxamide.

Получают ио методике иримера 1. МС (ИЭР): 440,17 (М+1).Prepare io according to the procedure for irimer 1. MS (ESI): 440.17 (M+1).

Пример 8. 5-(4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-2иламинExample 8 5-(4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]iiridin-2ylamine

г 5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]ииридин-2-иламина, 1,5 г 3-(метилсульфонил)-1-(4,4,5,5-тетра- 8 039352 метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)азетидина, 1,0 г карбоната калия и 0,2 г Pd(dppf)Cl₂ добавляют в мл диоксана/воды (5:1) и нагревают до 100°C в течение 2 ч. После фильтрации фильтрат выпаривают на роторном испарителе досуха для удаления диоксана и разбавляют водой. После экстрагирования этилацетатом и очистки хроматографией на колонке получают указанное в заголовке соединение (0,86 г).g 5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-а]iiridin-2-ylamine, 1.5 g 3-(methylsulfonyl)-1-(4,4,5,5-tetra-8 039352 methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)azetidine, 1.0 g of potassium carbonate and 0.2 g of Pd(dppf)Cl ₂ are added in ml of dioxane/water (5:1) and heated to 100°C for 2 hours After filtration, the filtrate is rotary evaporated to dryness to remove dioxane and diluted with water. After extraction with ethyl acetate and purification by column chromatography, the title compound (0.86 g) was obtained.

МС (ИЭР): 358,13 (М+1).MS (ESI): 358.13 (M+1).

Пример 9. К-(8-(4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил]циклопропанкарбоксамидExample 9 N-(8-(4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin2-yl]cyclopropanecarboxamide

Получают по методике примера 1. МС (ИЭР): 426,16 (М+1).Prepared as described in Example 1. MS (ESI): 426.16 (M+1).

Пример 10. К-(8-(4-((3-(циклопропилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоксамидExample 10 N-(8-(4-((3-(cyclopropylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide

Получают по методике примера 1. МС (ИЭР): 452,17 (М+1).Prepared as described in Example 1. MS (ESI): 452.17 (M+1).

Пример 11. К-(8-(4-((3-(этилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил]циклопропанкарбоксамидExample 11 N-(8-(4-((3-(ethylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin2-yl]cyclopropanecarboxamide

Получают по методике примера 1. МС (ИЭР): 440,17 (М+1).Prepared as described in Example 1. MS (ESI): 440.17 (M+1).

Пример 12. К-(8-(4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2 -ил] циклопропанкарбоксамидExample 12 N-(8-(4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl] cyclopropanecarboxamide

Получают по методике примера 1. МС (ИЭР): 428,17 (М+1).Prepared as described in Example 1. MS (ESI): 428.17 (M+1).

Пример 13. К-(8-(4-((3-(циклопропилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил]изобутирамидExample 13 N-(8-(4-((3-(cyclopropylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridin-2-yl]isobutyramide

- 9 039352- 9 039352

Получают по методике примера 1. МС (ИЭР): 454,18 (М+1).Prepared as described in Example 1. MS (ESI): 454.18 (M+1).

Пример 14. К-(8-(4-((3-(этилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил]изобутирамидExample 14 N-(8-(4-((3-(ethylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin2-yl]isobutyramide

Получают по методике примера 1. МС (ИЭР): 442,18 (М+1).Prepared as described in Example 1. MS (ESI): 442.18 (M+1).

Пример 15. К-(8-(3-фтор-4-((3 -(метилсульфонил)азетидин-1 -ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил]циклопропанкарбоксамидExample 15 N-(8-(3-fluoro-4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5a]pyridine-2- yl]cyclopropanecarboxamide

Получают по методике примера 1. МС (ИЭР): 443,15 (М+1).Prepared as described in Example 1. MS (ESI): 443.15 (M+1).

Пример 16. К-(8-(3,5-дифтор-4-((3-(метилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2 -ил] циклопропанкарбоксамидExample 16 N-(8-(3,5-difluoro-4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide

Пример 17. 8-(4-((3-(Метилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-иламинExample 17 8-(4-((3-(Methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin2-ylamine

Получают по методике примера 1. МС (ИЭР): 358,13 (М+1).Prepared as described in Example 1. MS (ESI): 358.13 (M+1).

Пример 18. 8-(4-((3-(Этилсульфонил)азетидин-1-ил)метил)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2иламинExample 18 8-(4-((3-(Ethylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2ylamine

- 10 039352- 10 039352

Получают по методике примера 1. МС (ИЭР): 372,14 (М+1).Prepared as described in Example 1. MS (ESI): 372.14 (M+1).

Пример 19. 4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензил)тиоморфолин 1,1-диоксидExample 19 4-(4-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzyl)thiomorpholine 1,1-dioxide

Стадия 1. 4-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)тиоморфолин 1,1-диоксидStep 1. 4-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)thiomorpholine 1,1-dioxide

г 2-(4-(бромметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана добавляют в 100 мл трехгорлую круглодонную стеклянную бутыль и растворяют в 10 мл N,N-диметилформαмидα. Затем добавляют 5,8 г карбоната калия и 4 г гидрохлорида 1,1-диоксида тиоморфолина и подвергают взаимодействию под азотом в течение 2 ч при комнатной температуре. Тонкослойная хроматография показывает, что реакция завершена. Ледяную воду добавляют к реакционной смеси и экстрагируют этилацетатом (25 мл х3). Органический слой промывают водой, сушат (сульфат натрия, фильтруют и концентрируют с получением 6 г желаемого продукта.g of 2-(4-(bromomethyl)phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane is added to a 100 ml three-necked round bottom glass bottle and dissolved in 10 ml of N,N-dimethylformαmidα. Then 5.8 g of potassium carbonate and 4 g of 1,1-thiomorpholine hydrochloride are added and reacted under nitrogen for 2 hours at room temperature. Thin layer chromatography shows that the reaction is complete. Ice water is added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate (25 ml x3). The organic layer is washed with water, dried (sodium sulfate, filtered and concentrated to give 6 g of the desired product.

Стадия 2. 4-(4-(7-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензил) тиоморфолин 1,1-диоксидStep 2. 4-(4-(7-((2-(Trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzyl)thiomorpholine 1,1-dioxide

г 4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин, 2,7 г продукта со стадии 1, 1,0 г карбоната калия и 0,3 г Pd(dppf)Cl₂ добавляют в 30 мл диоксана/воды (5:1) и нагревают до 100°C в течение 2 ч. После фильтрации фильтрат выпаривают на роторном испарителе досуха для удаления диоксана и разбавляют водой. После экстрагирования этилацетатом и очистки хроматографией на колонке получают указанное в заголовке соединение (1,8 г).g 4-chloro-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine, 2.7 g product from step 1, 1.0 g potassium carbonate and 0.3 g Pd(dppf)Cl ₂ was added to 30 ml of dioxane/water (5:1) and heated to 100° C. for 2 h. After filtration, the filtrate was rotary evaporated to dryness to remove the dioxane and diluted with water. After extraction with ethyl acetate and purification by column chromatography, the title compound (1.8 g) was obtained.

Стадия 3. 4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензил)тиоморфолин 1,1-диоксид.Step 3 4-(4-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzyl)thiomorpholine 1,1-dioxide.

г продукта со стадии 2 растворяют в 15 мл дихлорметана и охлаждают до 0°C на ледяной бане. 5 мл трифторуксусной кислоты добавляют к реакционной смеси. После добавления ледяную баню удаляют и реакцию возобновляют при комнатной температуре. Через 5 ч тонкослойная хроматография показывает окончание реакции. Растворитель удаляют концентрацией при пониженном давлении и добавляют дихлорметан. Остаток трифторуксусной кислоты удаляют на роторном испарителе с получением желтого масла. Желтое масло растворяют в 15 мл метанола и охлаждают до 0°C на ледяной солевой бане. К реакционной смеси по каплям добавляют 3 мл безводного этилендиамина. После завершения добавления ледяную баню удаляют и смесь подвергают взаимодействию при комнатной температуре в течениеg of the product from stage 2 is dissolved in 15 ml of dichloromethane and cooled to 0°C in an ice bath. 5 ml trifluoroacetic acid is added to the reaction mixture. After the addition, the ice bath was removed and the reaction was restarted at room temperature. After 5 h, thin layer chromatography shows the end of the reaction. The solvent is removed by concentration under reduced pressure, and dichloromethane is added. The residual trifluoroacetic acid is removed on a rotary evaporator to give a yellow oil. The yellow oil is dissolved in 15 ml of methanol and cooled to 0° C. in an ice salt bath. 3 ml of anhydrous ethylenediamine was added dropwise to the reaction mixture. After the addition is complete, the ice bath is removed and the mixture is allowed to react at room temperature for

- 11 039352 ночи. На следующий день реакция завершается. Твердое вещество осаждают, фильтруют и очищают хроматографией на силикагеле с получением 1,6 г целевого продукта.- 11 039352 nights. The reaction is complete the next day. The solid is precipitated, filtered and purified by silica gel chromatography to give 1.6 g of the expected product.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,06 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,17 (д, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 3,15 (м, 4Н), 2,93 (м, 4Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.93 (m, 4H).

МС (ИЭР): 343,12 (М+1).MS (ESI): 343.12 (M+1).

Пример 20. 4-(4-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензил)морфолинExample 20 4-(4-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzyl)morpholine

Получают по методике примера 19.Prepared as described in Example 19.

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,21 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,15 (д, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 3,62-3,58 (м, 4Н), 3,56 (с, 2Н), 2,41 (с, 4Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.21 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7, 53 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.41 (s, 4H).

МС (ИЭР): 343,12 (М+1).MS (ESI): 343.12 (M+1).

Пример 21. 4-(4-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидинExample 21 4-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ 12,31 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,11 (д, 2Н), 7,52 (д, 2Н), 7,43 (д, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 3,62 (с, 4Н), 2,55 (м, 8Н), 2,33 (с, 3H). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ,) δ 12.31 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7, 43 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 3.62 (s, 4H), 2.55 (m, 8H), 2.33 (s, 3H ).

Пример 22. 1-(4-(7Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)бензил)пиперидин-4-онExample 22 1-(4-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzyl)piperidin-4-one

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,32 (с, 1Н), 8,19 (д, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 2,74 (т, 4Н), 2,40 (т, 4Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.32 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7, 58 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.74 (t, 4H), 2.40 (t, 4H).

Пример 23. 4-(4-(Пиррол-1-илметил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидинExample 23 4-(4-(Pyrrol-1-ylmethyl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,27 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 6,90 (м, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 2,50-2,47 (м, 4Н), 1,72 (с, 4Н). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.27 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7 .53 (d, 2H), 6.90 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.50-2.47 (m, 4H), 1.72 (s, 4H).

Пример 24. 4-(4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)бензил)тиоморфолин 1,1-диоксидExample 24 4-(4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)benzyl)thiomorpholine 1,1-dioxide

- 12 039352- 12 039352

Получают по методике примера 19. МС (ИЭР): 342,12 (М+1).Prepared as described in Example 19. MS (ESI): 342.12 (M+1).

Пример 25. 4-(4-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензил)тиоморфолин 1,1-диоксидExample 25 4-(4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)benzyl)thiomorpholine 1,1-dioxide

Пример 26. 4-(4-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензил)морфолинExample 26 4-(4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)benzyl)morpholine

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,93 (с, 1Н), 8,32-8,24 (м, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 3,64-3,52 (м, 4Н), 2,50-2,47 (м, 4Н), 3,48 (с, 2Н), 2,38 (с, 4Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.93 (s, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, 2H ), 7.36 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 4H), 2.50-2.47 (m, 4H), 3.48 ( s, 2H), 2.38 (s, 4H).

Пример 27. 3-(4-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-7Н-пирроло[2,3-b]пиридинExample 27 3-(4-((4-Methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-b]pyridine

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,93 (с, 1Н), 8,28 (м, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 3,46 (с, 2Н), 2,36 (шс, 8Н), 2,15 (с, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.36 (brs, 8H), 2.15 (s, 3H).

Пример 28. 4-(4-(1Н-Пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)бензил)пиперидин-4-онExample 28 4-(4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)benzyl)piperidin-4-one

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,05 (с, 1Н), 8,41 (м, 2Н), 7,99 (д, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 7,53 (д, 2Н), 7,26 (дд, 1Н), 3,72(с, 2Н), 2,81 (т, 4Н), 2,47 (т, 4Н).1H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.05 (s, 1H), 8.41 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7, 53 (d, 2H), 7.26 (dd, 1H), 3.72(s, 2H), 2.81 (t, 4H), 2.47 (t, 4H).

Пример 29. 3-(4-(Пиррол-1-илметил)фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридинExample 29 3-(4-(Pyrrol-1-ylmethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine

- 13 039352- 13 039352

1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ 11,92 (с, 1Н), 8,27 (м, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,15 (дд, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 2,42 (дд, 4Н), 1,69 (м, 4Н).1H NMR (400 MHz, DMSOL) δ 11.92 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.35 (d , 2H), 7.15 (dd, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.42 (dd, 4H), 1.69 (m, 4H).

Пример 30. Ингибирование JAK.Example 30 JAK inhibition.

Исследование действия соединений на активность очищенной рекомбинантной JAK проводят, изучая ингибирующее действие соединений на JAK на ферментном уровне. Принцип эксперимента заключается в применении люминесцентного киназного анализа для определения содержания АДФ, полученного взаимодействием JAK с субстратом Poly (4:1 Glu, Tyr) пептида: после превращения АДФ в АТФ, АТФ может действовать как субстрат для люциферазной каталитической реакции Ultra-Glo, создавая оптический сигнал. Сигнал люминесценции положительно коррелируется с количеством ДЦФ и киназной активностью. Поэтому ингибирующее действие соединений на рекомбинантную JAK определяют через наблюдение сигнала люминесценции, созданного реакцией JAK и субстрата, и выражают как IC₅₀.The study of the effect of compounds on the activity of purified recombinant JAK is carried out by studying the inhibitory effect of compounds on JAK at the enzymatic level. The principle of the experiment is to use a luminescent kinase assay to determine the content of ADP produced by reacting JAK with a Poly (4:1 Glu, Tyr) peptide substrate: after converting ADP to ATP, ATP can act as a substrate for the Ultra-Glo luciferase catalytic reaction, creating an optical signal. The luminescence signal positively correlates with the amount of DCP and kinase activity. Therefore, the inhibitory effect of compounds on recombinant JAK is determined by observing the luminescence signal generated by the reaction of JAK and substrate and is expressed as IC ₅₀ .

Методика эксперимента: 10 разных концентраций соединений инкубируют с JAK1, JAK2 и JAK3, соответственно, в течение 60 мин при 37°C. Затем добавляют субстрат и АТФ, смешивают и подвергают взаимодействию при 37°C в течение 50 мин. Добавляют 25 мкл АДФ-Glo™ и смешивают в течение 2 мин. Реакцию проводят в течение 50 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 50 мкл определяющего реагента и смешивают в течение 2 мин и инкубируют при комнатной температуре в течение 50 мин и определяют хемилюминометром. Результаты показаны в табл. 1.Experimental procedure: 10 different concentrations of compounds are incubated with JAK1, JAK2 and JAK3, respectively, for 60 min at 37°C. Substrate and ATP are then added, mixed and reacted at 37° C. for 50 minutes. Add 25 µl of ADP-Glo™ and mix for 2 min. The reaction is carried out for 50 min at room temperature. Then add 50 µl of defining reagent and mix for 2 min and incubate at room temperature for 50 min and determine with a chemiluminometer. The results are shown in table. one.

Таблица 1Table 1

Результаты эксперимента ингибирования JAKResults of the JAK inhibition experiment

Соединение Compound Ингибирование JAK1 1С₅₀(нМ)JAK1 inhibition 1C ₅₀ (nM) Ингибирование JAK2 1С₅₀(нМ)Inhibition of JAK2 1C ₅₀ (nM) Ингибирование JAK3 1С₅₀(нМ)Inhibition of JAK3 1C ₅₀ (nM) Соединение примера 1 Compound Example 1 b b с with с with Соединение примера 2 Compound Example 2 b b с with с with Соединение примера 3 Compound Example 3 b b с with с with Соединение примера 5 Compound Example 5 b b с with Ь b Соединение примера 6 Compound of Example 6 с with с with с with Соединение примера 7 Compound of Example 7 b b с with Ь b Соединение примера 8 Compound Example 8 b b С With Ь b Соединение примера 9 Compound Example 9 b b с with с with Соединение примера 10 Compound of example 10 с with с with с with Соединение примера 11 Example compound 11 b b с with с with Соединение примера 12 Compound of Example 12 b b с with с with Соединение примера 13 Example compound 13 b b с with с with Соединение примера 14 Compound of example 14 b b с with с with Соединение примера 15 Compound of Example 15 ь b с with с with Соединение примера 16 Example compound 16 с with с with с with Соединение примера 17 Compound of Example 17 b b с with b b Соединение примера 18 Example compound 18 с with с with с with Соединение примера 19 Example compound 19 а a с with с with

- 14 039352- 14 039352

Примечание:Note:

1. (а) <20 нМ;1. (a) <20 nM;

2. (b) >20-50 нМ;2. (b) >20-50 nM;

3. (с) >50 нМ.3. (c) >50 nM.

В качестве примера пример 1 сравнивают с результатами существующего ингибитора JAK в тех же экспериментальных условиях, результаты показаны в табл. 2.By way of example, Example 1 is compared with the results of an existing JAK inhibitor under the same experimental conditions, the results are shown in Table 1. 2.

Таблица 2table 2

Сравнение ингибирующего действия описанного здесь соединения и существующих ингибиторов JAK на JAKComparison of the inhibitory effect of the compound described here and existing JAK inhibitors on JAK

Соединение Compound Ингибирование JAK1 1С₅₀(нМ)JAK1 inhibition 1C ₅₀ (nM) Ингибирование JAK2 1С₅₀(нМ)Inhibition of JAK2 1C ₅₀ (nM) Ингибирование JAK3 1С₅₀(нМ)Inhibition of JAK3 1C ₅₀ (nM) Соединение примера 1 Compound Example 1 48,0 48.0 498 498 2433 2433 Филготиниб Filgotinib 46 46 55 55 644 644

Результаты показывают, что ингибирующее действие соединения из примера 1 на JAK1 в 10 раз больше, чем на JAK2, и ингибирующее действие филготиниба (соединения, описанного в CN 104262337) на JAK1 и JAK2 сравнимо в этом эксперименте, что позволяет предположить лучшую селективность описанных здесь соединений к JAK1 и, следовательно, более низкую токсичность.The results show that the inhibitory effect of the compound of Example 1 on JAK1 is 10 times greater than on JAK2, and the inhibitory effect of filgotinib (a compound described in CN 104262337) on JAK1 and JAK2 is comparable in this experiment, suggesting a better selectivity of the compounds described here. to JAK1 and therefore lower toxicity.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM

Claims

CLAIM

1. A connection having the following structure:

N-(5-(4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2yl]cyclopropanecarboxamide;

N-(5-(3-fluoro-4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2yl]cyclopropanecarboxamide ;

N-(5-(3,5-difluoro-4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2 -yl]cyclopropanecarboxamide;

N-(5-(4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]isobutyramide;

N-(5-(4-((3-(cyclopropylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2yl]isobutyramide;

N-(5-(4-((3-(ethylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]isobutyramide;

N-(5-(4-((3-(ethylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide;

5-(4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylamine;

N-(8-(4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2yl]cyclopropanecarboxamide;

N-(8-(4-((3-(cyclopropylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2yl]cyclopropanecarboxamide;

N-(8-(4-((3-(ethylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide;

N-(8-(4-((3-(cyclopropylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2yl]isobutyramide;

N-(8-(4-((3-(ethylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]isobutyramide;

N-(8-(3-fluoro-4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2yl]cyclopropanecarboxamide ;

N-(8-(3,5-difluoro-4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2 -yl]cyclopropanecarboxamide;

8-(4-((3-(methylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylamine;

8-(4-((3-(ethylsulfonyl)azetidin-1-yl)methyl)phenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylamine;

4-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzyl)thiomorpholine 1,1-dioxide;

4-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzyl)morpholine;

4-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine;

1-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)benzyl)piperidin-4-one;

4-(4-(pyrrol-1-ylmethyl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine;

- 15 039352

4-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)benzyl)thiomorpholine 1,1-dioxide;

4-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)benzyl)thiomorpholine 1,1-dioxide;

4-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)benzyl)morpholine;

3-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-b]pyridine;

4-(4-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)benzyl)piperidin-4-one or

3-(4-(pyrrol-1-ylmethyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine;

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. A pharmaceutical composition containing a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof at π. 1 and pharmaceutically acceptable carriers.

3. Use of a compound according to claim 1 for the treatment of JAK kinase (Janus kinase) related diseases.

4. Use according to claim 3, wherein said disease is selected from autoimmune diseases, rheumatoid arthritis, skin conditions, multiple sclerosis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel disease, myasthenia gravis, psoriasis.