EA031630B1 - Topical minocycline compositions and methods of using the same - Google Patents
Topical minocycline compositions and methods of using the same Download PDFInfo
- Publication number
- EA031630B1 EA031630B1 EA201391030A EA201391030A EA031630B1 EA 031630 B1 EA031630 B1 EA 031630B1 EA 201391030 A EA201391030 A EA 201391030A EA 201391030 A EA201391030 A EA 201391030A EA 031630 B1 EA031630 B1 EA 031630B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- minocycline
- particles
- oil
- composition
- calcium phosphate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Description
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
031630 В1
031630 Bl
Перекрестная ссылка на родственные заявки
В соответствии с частью 35 Свода законов США (U.S.C.) § 119 (e) данная заявка заявляет приоритет по дате подачи предварительной заявки на патент США № 61/434368, поданной 19 января 2011 года, раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки.
Введение
Антибиотики класса тетрациклинов для перорального применения часто используются при лечении акне. Антибиотики класса тетрациклинов, как известно, обладают некоторыми побочными действия. Такие побочные действия включают вестибулярные симптомы, такие как вертиго, головокружение или нечеткое зрение. Такие побочные действия в ряде случаев приводят к потере трудоспособности. См., Gould & Brookler, Arch. Otolarang. Vol. 96, p. 291 (1972); Williams et al., Lancet, Sep. 28, 1974, p. 144-45; Fanning & Gump, Arch. Intern. Med., Vol. 136, pp. 761-62 (1976). Также могут возникнуть головная боль и общее недомогание наряду с симптомами желудочно-кишечных расстройств, таких как диарея, тошнота, газы или судороги. Также в некоторых случаях встречаются сухость в носу и сухость во рту. Одним из антибиотиков класса тетрациклинов для перорального применения, используемых при лечении акне, является миноциклина гидрохлорид. Лекарственные формы из миноциклина гидрохлорида для перорального применения коммерчески доступны под различными торговыми наименованиями. В списке разрешенных для применения лекарственных средств с оценками терапевтической эквивалентности (Оранжевая книга) перечислен ряд лекарственных форм миноциклина гидрохлорида для перорального применения, которые по классификации AB отнесены к брэнду MINOCIN® миноциклина гидрохлорида. Эти коммерчески доступные продукты являются лекарственными формами миноциклина гидрохлорида немедленного высвобождения для перорального применения, которые были определены Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) как терапевтически эквивалентные торговой марке MINOCIN® миноциклина гидрохлорида на основании обоснованных in vivo и/или in vitro показаний, подтверждающих биоэквивалентность.
Краткое описание изобретения
Обеспечиваются композиции миноциклина для местного применения. В некоторых случаях композиции включают некоторое количество миноциклина, связанного с пористыми частицами кальция, например посредством захвата в порах частиц и/или ионной связи, и/или нековалентной связи с поверхностью частиц, и/или слабо связанного с частицами. Также предложены способы применения композиций, например, при лечении акне.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 приведены результаты анализа стабильности, представленные в экспериментальной части ниже, где результаты демонстрируют, что миноциклин, связанный с пористыми частицами фосфата кальция, обладает большей стабильностью по сравнению со свободным миноциклином;
на фиг. 2 - результаты анализа pH при высвобождении, представленные в экспериментальной части ниже, где результаты демонстрируют, что миноциклин, связанный с пористыми частицами кальция, высвобождается при условиях pH рогового слоя кожи и не разлагается при высвобождении;
на фиг. 3 - рисунок обоих порошков несвязанного миноциклина при белом при черном свете. На рисунке показано, что миноциклин, связанный с пористыми частицами фосфата кальция, проявляет меньшую флуоресценцию по сравнению со свободным миноциклином;
на фиг. 4 - рисунок силиконового масла, силиконового масла, содержащего несвязанный миноциклин и силиконового масла, содержащего миноциклин, связанный с пористыми частицами фосфата кальция. На рисунке показано, что связанные с миноциклином пористые частицы фосфата кальция демонстрирует меньшую флуоресценцию по сравнению со свободным миноциклином;
на фиг. 6 графически представлены результаты анализа доставки через кожу, описанные ниже в экспериментальной части. Результаты показывают, что миноциклин, связанный с пористыми частицами фосфата кальция, доставляется в кожу путем пролонгированного высвобождения.
Подробное описание изобретения
Обеспечиваются композиции миноциклина для местного применения. В некоторых случаях композиции включают некоторое количество миноциклина, связанного с пористыми частицами кальция, например посредством захвата в порах частиц и/или ионной связи, и/или нековалентной связи с поверхностью частиц, и/или слабо связанного с частицами. Также обеспечиваются способы применения композиций, например, при лечении акне.
Перед тем как дальше описывать настоящее изобретение, следует понимать, что данное изобретение не ограничивается определенными описанными вариантами осуществления, поскольку они могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, применяемая в данном документе, служит для целей описания определенных вариантов осуществления и не предназначена быть ограничивающей, поскольку объем настоящего изобретения будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
В случае, когда приводится диапазон числовых значений, предполагается, что в настоящем изобретении охватывается каждое промежуточное значение до одной десятой единицы нижнего предела, если из контекста явно не следует иное, между верхним и нижним пределом данного диапазона и любое дру
- 1 031630 гое указанное значение или промежуточное значение в указанном диапазоне. Верхний и нижний пределы этих более узких диапазонов могут быть независимо включены в более узкие диапазоны и также входят в объем изобретения, с учетом любого конкретно исключенного предела в указанном диапазоне. В случае, когда указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие любой из этих включенных пределов или оба эти предела, также включены в настоящее изобретение.
Некоторые диапазоны представлены в данном документе с числовыми значениями с предшествующим выражением приблизительно. Выражение приблизительно применяют в данном документе для обеспечения буквального подтверждения для числа, которому оно предшествует, а также числу, близкому или приблизительно равному числу, которому выражение предшествует. При определении того, является ли число близким или приблизительно равным конкретно указанному числу, близким или приблизительно равным неуказанному числу, может быть числом, которое в контексте, в котором оно представлено, представляет собой фактический эквивалент конкретно указанного числа.
Способы, указанные в данном документе, могут выполняться в любом порядке указанных событий, который является логически возможным, также как и указанная последовательность событий.
Если не дано иное определение, все технические и научные термины, применяемые в данном документе, имеют значение, привычное для специалиста в области техники, к которой относится изобретение. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, могут также использоваться на практике или при испытании настоящего изобретения, предпочтительные способы и материалы описаны в данном документе.
Все публикации, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки с целью раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми приводятся публикации.
Следует отметить, что в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают и множественное число, если из контекста явно не следует иное. Также следует отметить, что формула изобретения может быть предоставлена для исключения любого необязательного элемента. В силу этого данное утверждение направлено служить в качестве предшествующего основания применения такой ограничительной терминологии как исключительно, только и т.п. в связи с перечислением независимых пунктов формулы изобретения или применения отрицательного ограничения.
Публикации, обсуждаемые в данном документе, предоставляются исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в данном документе не должно быть истолковано, как признание того, что настоящее изобретение не имеет права предшествовать такой публикации в соответствии с предшествующим изобретением. Кроме того, приведенные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые, возможно, нуждаются в независимом подтверждении.
Композиции миноциклина для местного применения.
Как указано выше, обеспечиваются местные композиции миноциклина. Композиции по настоящему изобретению составляют для доставки активного средства миноциклин к наружному участку субъекта, например ороговевшей кожной поверхности субъекта-млекопитающего, например человека. Под ороговевшей кожной поверхностью подразумевают участок кожи субъекта, т.е. участок внешнего покрытия или внешнюю оболочку тела животного. Поскольку композиции по настоящему изобретению составляют для доставки к наружным участкам, их составляют таким образом, что они являются физиологически совместимыми с наружным участком, для которого они составлены. Соответственно, при контакте с целевой ороговевшей кожной поверхностью, для которой они составлены, составы не вызывают, при наличии таковых, существенных физиологических реакций (например, воспаления или раздражения), которые могли бы сделать использование композиций непригодным для местного применения.
В некоторых случаях композиции миноциклина для местного применения являются композициями со сниженной флуоресценцией. Соответственно, эти композиции проявляют сниженную генерируемую миноциклином флуоресценцию, при наличии таковой, при возбуждении светом с подходящей длиной волны, например 365 нм, после местного применения. Под сниженной флуоресценцией подразумевают флуоресценцию меньше в 5 раз или менее, такую как флуоресценцию меньше в 10 раз или менее, в том числе флуоресценцию меньше в 15 раз или менее, флуоресценцию меньше в 20 раз или менее, флуоресценцию меньше в 25 раз или менее, флуоресценцию меньше в 30 раз или менее, по сравнению с контрольным составом, например водой и миноциклина гидрохлоридом. В некоторых случаях композиции не проявляют флуоресценции (например, флуоресценция не обнаруживается невооруженным глазом).
Как указано выше, композиции по настоящему изобретению включают некоторое количество активного средства миноциклин, связанного с пористым кальцием, содержащим из частиц. Так как активное средство миноциклин связано с пористыми частицами кальция, оно может быть захваченным в порах частиц и/или ионно связанным с частицами, и/или нековалентно связанным с частицами, и/или слабо связанным с частицами. В связи с этим частицы могут быть описаны как несущие некоторое количество активного средства миноциклин. Под несущими подразумевают, что частицы включают некоторое количество активного средства миноциклин, которое связано с частицами. Так как активное средство миноциклин связано с частицами, активное средство миноциклин не отделяется от частиц в каком-либо значительном количестве, когда частицы присутствуют в доставляемой композиции до использования.
- 2 031630
Поскольку, по сути, активное средство миноциклин не отделяется от частиц, количество, которое отделяется, составляет 40% или менее, например, 20% или менее, например, 10% или менее, в том числе 5% или менее от первоначально связанного количества активного средства миноциклин. Количество компонента активного средства миноциклин, связанного с частицами кальция, может варьироваться и в определенных вариантах осуществления находится в диапазоне от 0,01 до 1000 мг/г, например от 0,1 до 700 мг/г и в том числе от 1 до 300 мг/г активного средства миноциклин/грамм частиц.
Как описано выше, композиции миноциклина для местного применения, представляющие интерес, включают некоторое количество активного средства миноциклин, связанного с пористыми частицами кальция. В некоторых случаях композиции для местного применения включают некоторое количество УФ-поглотителя и/или гасителя эмиссии, и/или тот и другой. Композиции для местного применения могут дополнительно включать различные среды доставки, а также другие компоненты, по желанию. Эти и другие аспекты композиций рассматриваются в данном документе более подробно.
Пористые частицы кальция.
Частицы, применяемые в способах по настоящему изобретению, являются пористыми частицами фосфата кальция. Под пористыми подразумевают, что частицы имеют пористость 30% или более, например, 40% или более, в том числе 50% или более, где пористость может составлять от 30 до 200% или более, например от 40 до 150%, в том числе от 45 до 100%, как определено с применением протокола по определению пористости ртутным порозиметром согласно описанию в ASTM D 4284-88 Стандартный способ испытания для определения распределения катализаторов по объему пор при помощи ртутной проникающей порозиметрии. Пористость также описывается объемом пор (мл/г), и в таких случаях большинство находится в диапазоне от 0,01 до 4,0 мл/г. В некоторых случаях частицы имеют такую пористость, что их площадь внутренней поверхности находится в диапазоне от 10 до 150 м2/г, например от 20 до 100 м2/г, включая 30 до 80 м2/г, как определено с применением протокола по определению площади удельной поверхности адсорбции (BET), описанной в ASTM D3663-03 Стандартный способ испытаний для площади поверхности катализаторов и носителей катализаторов. Диаметр пор может варьироваться в диапазоне в некоторых случаях от 2 до 500 нм, например от 5 до 200 нм, в том числе от 10 до 100 нм. Кроме того, частицы могут иметь насыпную плотность, находящуюся в диапазоне от 0,2 до 0,5 г/см3, например от 0,25 до 0.45 г/см3, в том числе от 0,3 до 0,4 г/см3. Насыпную плотность можно измерить с применением стандарта ASTM WK13023. Новое определение насыпной плотности металлических порошков способом измерения постоянного объема.
В некоторых случаях частицы являются жесткими частицами, которые однородны и имеют сферическую форму. Под жесткими подразумевают, что частицы настолько твердые, что отсутствует гибкость. Под однородными подразумевают, что форма частиц существенно не меняется так, что частицы имеют по сути одинаковую сферическую форму. Выражение сферический используют в его обычном смысле для обозначения круглого тела, поверхность которого во всех точках, по сути, одинаково удалена от центра. В определенных вариантах осуществления представляющими интерес являются частицы фосфата кальция, средний диаметр которых составляет 20 мкм или менее, например 10 мкм или менее, в том числе 5 мкм или менее, где в некоторых случаях средний диаметр составляет 4 мкм или менее, например 3 мкм или менее, включая 2 мкм или менее.
Частицы в некоторых случаях являются химически чистыми. Под химически чистыми подразумевают, что частицы выполнены в значительной степени из соединения одного типа, например соединения кальция, такого как минерал фосфата кальция. Представляющим интерес в качестве пористых частиц является кальций, состоящий из частиц, например кальций, состоящий из частиц, которые получены из молекулы, которая включает катион кальция и подходящий анион, например карбонат, фосфат и т.д. В некоторых случаях частицы являются частицами карбоната кальция, такими как, без ограничения, частицы карбоната кальция, раскрытые в патентах США № 5292495 и 7754176. В некоторых случаях частицы фосфата кальция получены из фосфата кальция, который описывают молекулярной формулой Ca10(PO4)6(OH)2.
В некоторых случаях частицы представляют собой керамические частицы. Под керамическими подразумевают, что частицы получены с применением способа, который включает этап подвергания частиц воздействию высокотемпературных условий, где такие условия приводят ниже. Высокая температура может находится в диапазоне от 200 до 1000°C, например от 300 до 900°C, в том числе от 300 до 800°C. В некоторых вариантах осуществления частицы имеют предел прочности на разрыв при сжатии, находящийся в диапазоне от 20 до 200 МПа, например от 50 до 150 МПа, в том числе от 75 до 90 МПа, согласно определению с применением протокола определения прочности частицы машиной для испытания на микросжатие SHIMADZU MCT-W500 с частицей, спекшейся при температуре от 400 до 900°C, как описано в европейском патенте EP 1840661. В некоторых вариантах осуществления частицы являются биоразлагаемыми, что подразумевает, что частицы разлагаются определенным способом, например растворяются с течением времени при физиологических условиях. Так как частицы данных вариантов осуществления являются биоразлагаемыми при физиологических условиях, они, по меньшей мере, начинают растворяться при обнаруживаемой скорости в условиях pH 5,8 или менее, например 5,5 или менее, например 5,3 или менее, в том числе 5 или менее, например 4,9 или менее.
- 3 031630
Пористые частицы фосфата кальция, применяемые в вариантах осуществления способов, могут быть получены с использованием любого удобного протокола. В одном представляющем интерес протоколе частицы производят путем распылительной сушки суспензии, которая включает пористые кристаллы (размеры которых могут находиться в диапазоне от 2 нм до 100 нм) фосфата кальция (например, гидроксиапатита) с получением пористых частиц фосфата кальция. Полученные частицы затем спекают в течение времени, достаточного для получения механически и химически стабильных твердых сфер. На этом этапе температуры спекания могут находиться в диапазоне от 100 до 1000°C в течение периода времени в диапазоне от 1 до 24 ч или более.
Активное средство миноциклин.
Как указано выше, композиции в данных вариантах осуществления включают активное средство миноциклин. Активное средство миноциклин может находиться в форме свободного основания, кислой соли (например, хлористоводородной соли) или их смеси. При упоминании в данном документе под миноциклином будут понимать как охватывающий все такие формы, если из контекста явно не следует иное. Например, представляющая интерес соль миноциклина является миноциклина гидрохлоридом (HCl), который имеет структуру
Следует понимать, что дозировки солей миноциклина определяют на основании количества предусмотренного свободного основания миноциклина, и, следовательно, могут быть выражены в виде эквивалентной дозы или количества свободного основания миноциклина. В некоторых вариантах осуществления соли миноциклина являются фармацевтически приемлемыми. Выражение фармацевтически приемлемый, применяемое в данном документе, относится к лекарственному средству, соли, носителю и т.д., которые можно безопасно вводить в тело животного (например, принимать перорально и усваивать и т.д.).
УФ-поглотители/гасители эмиссии.
Композиции для местного применения могут включать некоторое количество УФпоглотителей/гасителей эмиссии. Представляющие интерес УФ-поглотители/гасители эмиссии включают, без ограничения: аллантоин PABA, бензалфталид, бензофенон-1, бензофенон-2, бензофенон-3, бензофенон-4, бензофенон-5, бензофенон-6, бензофенон-7, бензофенон-8, бензофенон-9, бензофенон-10, FD&C синий № 1, FD&C синий № 2, D&C синий № 4, D&C синий № 9, FD&C зеленый № 3, D&C зеленый № 5, D&C зеленый № 6, D&C зеленый № 8, D&C оранжевый № 4, D&C оранжевый № 5, D&C оранжевый № 10, бензофенон-11, бензофенон-12, бензил салицилат, бензилиден камфорсульфоновую кислоту, борнелон, буметризол, бутилметоксидибензоилметан, бутил-PABA, циноксат, DEAметоксициннамат, дибензоксазоил-нафталин, диизопропил-этилциннамат, диизопропил-метилциннамат, диморфолинопиридазинон, дрометризол, эскулин, этилдигидроксипропил-PABA, этилдиизопропилциннамат, этилгексил диметил PABA, D&C оранжевый № 11, FD&C красный № 3, FD&C красный № 4, D&C красный № 6, D&C красный № 7, D&C красный № 17, D&C красный № 21, D&C красный № 22, D&C красный № 27, D&C красный № 28, D&C красный № 30, D&C красный № 31, этилгексил метоксициннамат, этилгексил салицилат, этилгексил триазон, этил метоксициннамат, этил-PABA, этилуроканат, этокрилен, глицерил этилгесканоат диметоксициннамат, глицерил PABA, гликоль салицилат, гомосалат, изоамил циннамат, изопропилбензил салицилат, изопропил метоксициннамат, метил антранилат, метил салицилат, метилбензилиденовая камфора, октокрилен, октризол, PABA, фенилбензимидазол сульфоновая кислота, полиакриламидометил бензилиденовая камфора, D&C красный № 33, D&C красный № 34, D&C красный № 36, D&C красный № 39, D&C фиолетовый № 2, FD&C желтый № 5, FD&C желтый № 6, D&C желтый № 7, Ext. D&C желтый № 7, D&C желтый № 8, D&C желтый № 10, D&C желтый № 11, калий метоксициннамат, калий сульфонат фенилбензимидазол, красный петролатум, натрий уроканат, TEA-фенилбензимидазол сульфонат, TEA-салицилат, терефталилиден дикамфорная сульфокислота, диоксид титана, уроканиновая кислота, оксид церистого цинка.
Покрытие.
При необходимости связанные с миноциклином частицы кальция могут включать покрытие. Представляющими интерес материалами покрытия (которые могут включать один или несколько материалов покрытия) являются те материалы, которые могут сохранять связь активного средства миноциклин с частицами фосфата кальция в различных составах, например составах, предназначенных для местного нанесения на кожу. Подходящие средства для покрытия включают средства, которые являются физиологически приемлемыми и являются твердыми при комнатной температуре и подходят для нанесения на кожу. Компонентом материала покрытия может быть один материал или комбинация двух или более материалов, например, где комбинация обеспечивает одно или несколько желаемых свойств.
- 4 031630
Материалы, которые находят применение в качестве материалов покрытий, включают, без ограничения, воски, масла и т.д., где представляющие интерес конкретные материалы покрытия включают: масло семян Acrocomia aculeata, миндальное масло, масло алоэ, масло из косточек абрикоса, масло аргании, масло семян Attalea maripa, масло авокадо, масло бабассу, масло бакури, масло мякоти багуры, масло мякоти баобаба, масло семян Bassia Butyracea, масло семян Bassia Latifolia, масло семян черной смородины, масло бразильского ореха, масло Camelina, масло Camellia, масло Candelilla, масло карнаубы, масло семян Carpatroche brasiliensis, масло Chamomile, масло какао, масло кокосового ореха, кофейное масло, масло мякоти хлопка, масло клюквы, масло Capuacu, масло семян винограда, масло фундука, масло семян конопли, масло хвоща, масло ореха бассия, масло сердцевины Irvingia gabonesis, масло хохобы, масло карите, масло кокума, масло кукуи, масло лаванды, масло лимона, масло лайма, масло макадамии, масло манго, масло марулы, масло монои, масло мадуки длиннолистой, масло мукайи, масло мурумуру, оливковое масло, масло маслин, масло апельсина, пальмовое масло, масло маракуйи, масло пульвары, фисташковое масло, гранатовое масло, тыквенное масло, малиновое масло, рисовое масло, масло салы, масло сапукаинхи, масло кунжута, масло ши, масло сои, масло таману, масло семян подсолнечника, масло сладкого миндаля, мандариновое масло, масло семян тукумы, масло укуубы, масло зародышей пшеницы, синтетический воск, воск душистого перца, пчелиный воск, канделильский воск, гидрированное касторовое масло, карнаубский воск, церезиновый воск, воск из эспарто, гликовоск, восковая фракция масла хохобы, японский воск, минеральный воск, линейный воск полиэтилена, микрокристаллический нефтяной воск, буроугольный воск, пальмовый воск оурикури, озокеритовый воск, парафиновый воск, воск рисовых отрубей, шеллачный воск, силиконовые воски, синтетические воски, воск сахарного тростника, вазелин, твердый животный жир, цетиловый спирт, спирты ланолина, ланолин, стеариловый спирт, стеарон, глицерилмоностеарат, глицерилдистеарат, грицерол пальмитостеарат, цетилпальмитат, этил целлюлоза, акриловые смолы, ди-полимолочная кислота, ацетобутират целлюлозы, поливинилхлорид, поливинилацетат, поливинилпирролидон, полиэтилен, полиметакрилат, метилметакрилат, 2гидроксиметакрилат, метакриловые гидрогели, 1,3-бутиленгликоль, гомополимерный этилен, сополимер этилена и пропилена, сополимеры этилена и гексана, этиленгликольметакрилат и/или полиэтиленгликоли, такие как PEG-18, PEG-20, PEG-32, PEG-75, PEG-90, PEG-100 и PEG-180.
Компонент доставки.
Композиции для местного применения по настоящему изобретению могут включать некоторое количество активно связывающих миноциклин частиц кальция, комбинированных с компонентом доставки композиции. Компонент доставки композиции относится к той части нефлуоресцентной композиции для местного применения, которая не является связывающими активное средство миноциклин частицами. Количество связывающих активное средство миноциклин частиц, которое присутствует в композиции доставки и, таким образом, связано с компонентами доставки композиции, может варьироваться. В некоторых вариантах осуществления количество активного средства миноциклин, связанного с частицами, которое присутствует в композиции доставки и, следовательно, связано с другими компонентами доставки композиции, может варьироваться. В некоторых вариантах осуществления количество активного средства миноциклин, связанного с частицами находится в диапазоне от 0,01 до 200 мг/г, например от 0,1 до 100 мг/г, в том числе от 1 до 50 мг/г связывающих активное средство частиц на грамм компонента доставки композиции.
Средства доставки интереса включают, без ограничения, композиции, которые являются подходящими для применения посредством одного или нескольких из перорального, местного, имплантационного, субсклерального, ушного, ректального, вагинального и т.п. путей. В некоторых вариантах осуществления средство доставки предназначено для нанесения на наружный участок или поверхность субъекта, такую как ороговевшая кожная поверхность. Композиции-объекты изобретения могут быть сформулированы в виде стабильных растворов или суспензий компонентов, например, в водном растворителе. При необходимости эти компоненты могут быть объединены с одним или несколькими материалами носителя с получением раствора, суспензии, геля, лосьона, сыворотки, крема, мази, аэрозоля, шарикового аппликатора, пеноматериалов, муссов, порошков, палочек или подобного по желанию. В некоторых вариантах осуществления представляющими интерес являются водные среды, например водные среды, которые включают определенное количество воды.
Композиция для местного применения может также содержать другие физиологически приемлемые наполнители или другие второстепенные добавки, в частности, связанные с органолептическими свойствами, такие как ароматизаторы, красители, буферы, охлаждающие средства (например, ментол), материалы покрытия и т.п.
Представляющие интерес лосьоны (а также другие составы для местного применения) могут включать один или несколько из следующих компонентов: воду, модификаторы вязкости, увлажнители, растительные масла и гидрогенизированные растительные масла, смягчающие средства, кремнезем, средства с кондиционирующим действием, эмульгирующие средства, глицериловые сложные эфиры жирных кислот, кремнезем, C1-C30 сложные моноэфиры и полиэфиры сахара, средства с кондиционирующим действием, консерванты и т. д. В зависимости от лекарственной формы для местного применения дополнительные компоненты включают абразивы, абсорбенты, антибактериальные или противогрибковые
- 5 031630 средства, вяжущие средства, средства против угрей, средства против морщин, антиоксиданты, противомикробные средства, связующие, биологически активные вещества, буферные вещества, объемообразующие средства, хелатирующие средства, химические добавки, анальгезирующее средство внешнего действия, средства, образующие пленку, опалесцирующие средства, регуляторы pH, восстанавливающие средства, красящие средства, ароматизаторы, косметические успокаивающие средства, средства для загара и ускорители загара, средства осветляющие/отбеливающие кожу, солнцезащитные средства, поверхностно-активные средства, кондиционирующие добавки для кожи, витамины и т.д.
Как указано выше, в определенных вариантах осуществления представляющими интерес являются полутвердые композиции доставки, такие как гели, кремы и мази. Такие композиции могут представлять собой смеси (в дополнение к активному веществу) воды, водорастворимых полимеров, консервантов, спиртов, многоатомных спиртов, эмульгирующих средств, воска, растворителей, загустителей, пластификаторов, регуляторов pH, водоудерживающих средств и т.п. Кроме того, такие композиции могут также содержать другие физиологически приемлемые наполнители или другие незначительные добавки, такие как ароматизаторы, красители, буферы, материалы покрытия или т. п.
Способы получения композиций доставки.
Аспекты настоящего изобретения дополнительно включают способы получения композиции для местного применения. Хотя может применяться любой удобный протокол для изготовления, в некоторых случаях способы изготовления включают объединение некоторого количества связанных с активным средством миноциклин частиц с компонентом доставки композиции с получением нужной композиции доставки. Связанные с активным средством частицы могут быть получены с применением любого удобного протокола. Один протокол интереса включает объединение жидкой композиции активного средства, например, водной композиции активного средства, с жидкой композицией пористых частиц кальция (с перемешиванием при необходимости) в условиях, достаточных для получения желаемых связанных с активным средством частиц. После получения желаемых связанных с активным средством частиц полученные частицы затем объединяют с компонентом доставки композиции с применением любого удобного протокола. Определенный применяемый протокол могут варьировать в зависимости от природы компонента доставки композиции, где в некоторых случаях компонент доставки композиции и несущие активное средство частицы могут быть объединены с помощью перемешивания с получением желаемой композиции доставки.
Способы применения.
При осуществлении на практике способов по настоящему изобретению композицию миноциклина для местного применения наносят на наружный участок субъекта и оставляют на наружном участке на период времени, достаточный, чтобы привести к желаемой доставке активного средства миноциклин к субъекту, как описано выше. Наружным участком является, в некоторых вариантах осуществления, ороговевший участок кожи. Ороговевший участок кожи, включая волосяные фолликулы, потовые железы и сальные железы, может локализоваться в разных местах, например, конечностях, руках, ногах, туловище, например, груди, спине, животе, голове, например, шеи, лице и т.д. В некоторых вариантах осуществления участком будет область головы, например область лица, например лба, затылочная область, вокруг рта, на носу и т.д. Наружный участок, на который наносят композицию может меняться в зависимости от площади, находящейся в диапазоне в некоторых вариантах осуществления от 1 мм2 до 300 см2 или более, например от 1 до 50 см2 и в том числе от 3 до 10 см2.
После нанесения композицию оставляют на месте применения в течение периода времени, достаточного для получения нужного терапевтического результата, например снятия определенного симптома(ов), уменьшения акне. Период времени может меняться и в определенных вариантах осуществления находится в диапазоне от 1 мин до 24 ч или более, например от 30 мин до 12 ч, а также включая от 1 до 12 ч.
При осуществлении на практике предлагаемых способов субъекту можно вводить однократную дозу или две или несколько доз в течение определенного периода времени. Например, в течение заданного периода лечения в один месяц, одна или несколько доз, например 2 или более доз, 3 или более доз, 4 или более доз, 5 или более доз и т.д., могут быть введены субъекту, где дозы можно вводить еженедельно или ежедневно или даже несколько раз в день.
Способы по настоящему изобретению могут привести к снижению флуоресценции активного средства миноциклин в случае, если активное средство связано с пористыми частицами кальция по сравнению с подходящим контрольным средством, таким как композиция, состоящая из активного средства миноциклин и воды, где активное средство миноциклин не связано с пористыми частицами кальция. Наблюдаемое снижение флуоресценции по сравнению с контрольным средством может иметь интенсивность проявления параметра 2-кратную и более, например, 5-кратную или более, в том числе 10-кратную или более, в том числе 25-кратную или более, 50-кратную или более или 75-кратную или более.
Способы по настоящему изобретению могут включать этап диагностики субъекта на предмет необходимости для него в местном применении миноциклина. Например, способы могут включать в себя оценку, страдает ли субъект акне или предположительно страдает акне, и принятие решения о необходимости местного применения миноциклина для лечения акне и/или предотвращения его возникновения.
- 6 031630
Заявленные способы и композиции могут применяться у различных видов животных, где животные, как правило, являются млекопитающими или относящимися к млекопитающим, где эти выражения широко применяются для описания организмов, которые находятся в пределах класса млекопитающих, включая плотоядных (например, собак и кошек), грызунов (например, мышей, морских свинок и крыс), зайцеобразных (например, кроликов) и приматов (например, людей, шимпанзе и обезьян). В некоторых вариантах осуществления субъектами или пациентами являются люди.
Клиническое применение.
Композиции и способы по изобретению находят применение в различных вариантах, когда желательно местно доставить активное средство миноциклин пациенту. В ходе доставки активных средств миноциклин к наружному участку субъекта композиции по настоящему изобретению могут доставить связанные с активным средством миноциклин частицы, по меньшей мере, в эпидермальный участок, который находится под поверхностью кожи субъекта. Таким образом, варианты осуществления настоящего изобретения включают способы доставки несущих активное средство миноциклин частиц в роговой слой кожи субъекта, где способы могут привести к доставке миноциклина в глубину рогового слоя и/или дермы субъекта. Под глубоким роговым слоем подразумевают область, которая представляет собой два или более слоев клеток под поверхностью кожи, например 5 или более слоев клеток под поверхностью кожи, в том числе 10 или более слоев клеток под поверхностью кожи. В некоторых случаях миноциклин доставляется в области рогового слоя, которые составляют 2 мкм или более, например 5 мкм или больше и в том числе 15 мкм или более ниже поверхности кожи. В некоторых случаях миноциклин доставляется в участки ниже рогового слоя в эпидермис, вследствие чего он доставляется на 50 мкм или больше ниже рогового слоя, например на 100 мкм или более ниже рогового слоя и в том числе на 180 мкм или более ниже рогового слоя. В некоторых случаях миноциклин доставляется в участки ниже эпидермиса в область дермы, вследствие этого он доставляется на 500 мкм или более ниже эпидермиса, например на 1000 мкм или более ниже эпидермиса и в том числе 1400 мкм или более ниже эпидермиса.
При контакте с наружным участком связанные с активным средством миноциклин частицы начинают высвобождать свой груз активного средства миноциклин и разлагаться (например, посредством растворения, вызванного градиентом pH кожи), так как пористые частицы диссоциируют в кислых условиях, например, в условиях pH 6 или ниже, например 5,5 или ниже, в том числе 4,90 или ниже, таких как физиологическая кислая среда рогового слоя. Время, необходимое для частичного растворения частиц в роговом слое может меняться и в определенных вариантах осуществления находится в диапазоне от 1 мин до 24 ч, например от 10 мин до 12 ч и в том числе от 30 мин до 3 ч, в течение которого активное средство высвобождается из связывающих активное средство частиц. Доля активного средства, которое высвобождается из связанных с активным средством частиц может меняться и в некоторых случаях составляет 1% или более, например 10% или более, в том числе 50% или более (вес./вес.). Когда частицы поступают в кожу, компонент активного средства миноциклин, связанный с частицей может отделяться от частицы в количестве, находящемся в диапазоне от 0,1 до 100%, в некоторых случаях доставляя в кожу 50% или менее, 40% или менее, 30% или менее, 20% или менее, 10% или менее, 5% или менее, включая 2% или менее активного средство миноциклина, связанного с частицами.
В некоторых вариантах осуществления композиции и способы используют для лечения акне. Изучаемые формы акне включают, без ограничения: обыкновенные угри, розовые угри, канглобатные угри, молниеносные угри; грамотрицательный фолликулит, пиодермию кожи лица, а также их комбинации. Акне может быть тяжелой формой акне, умеренной формы акне или легкой формы акне и может включать воспалительные и/или невоспалительные поражения. В некоторых вариантах осуществления композиции и способы, описанные в данном документе, могут быть использованы для лечения воспалительных поражений при обыкновенных угрях.
Эффективное лечение акне может быть охарактеризовано различными путями. Например, эффективное лечение акне может быть охарактеризовано как уменьшение, а в некоторых вариантах осуществления как существенное снижение количества угревых поражений. Угревые поражения могут быть определены, как, по меньшей мере, воспалительные и невоспалительные поражения. Эффективное лечения акне может быть охарактеризовано как снижение тяжести акне. Эффективное лечение акне может быть охарактеризовано как сокращение длительности вспышки. Например, композиция, описанная в данном документе, может сократить длительность сохранения поражения после того, как оно сформировалось. Эффективное лечение акне может быть охарактеризовано как снижение вероятности симптомов, связанных с акне. Например, композиция, описанная в данном документе может уменьшить вероятность развития дальнейших повреждений.
В некоторых вариантах осуществления акне, по меньшей мере, частично вызвано гормональными изменениями, избыточным выделением одного или нескольких мужских гормонов или беременностью. Акне может быть вызвано медикаментозным лечением, таким как противозачаточные таблетки, мази для экземы или лекарственными препаратами для лечения эпилепсии. Акне может быть вызвано лекарственными средствами, такими как андрогены, литий или барбитураты.
Следующие примеры предлагаются в качестве иллюстрации, а не в качестве ограничения.
Экспериментальная часть
- 7 031630
1. Материалы и способы.
A. Материалы.
1. Hydroxysomes® (наименование INCl: гидроксиапатит, Laboratory Skin Care, Inc. партия № 07122701) использовали для изучения связывания, высвобождения и флуоресценции.
2. Миноциклина гидрохлорид (HCl), моногидрохлорид 4,7-бис(диметиламин) 1,4,4a,5,5a,6,11,12aоктагидро-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11 -диоксо-2-бензолкарбоксамида, производитель: Sigma-Aldrich продукт №: M9511 (партия № 078K1053), CAS No.: 13614-98-7
C23H27N3O7’HCl М.В. 493,94.
Структура миноциклина HCI
3. 1% мас./об. миноциклин/вода, закладка # RNB7132, выдержанная при 4°C в темноте.
B. Обнаружение миноциклина HCl при помощи оптической спектрографии.
Спектры раствора миноциклина в воде получили при помощи спектрофотометра Shimadzu (номер модели UV-1650PC, обнаружение при UV 273 нм).
C. Связывание миноциклина HCl с Hydroxysomes®.
Hydroxysomes® (частицы фосфата кальция, лаборатория ухода за кожей (Laboratory Skin Care), Сан Карлос, Калифорния) суспендировали в воде. Добавили раствор миноциклина (0,01-20 мг/мл в воде). Конечный pH суспензии довели до 6,2 до 8,0 с помощью кислоты. Связывающую суспензию смешивали при встряхивании в течение 30 мин.
Связывающие суспензии центрифугировали при 10000 об/мин в течение 10 мин в настольной микроцентрифуге. Центрифугаты анализировали с помощью спектрофотометра Shimadzu для определения количества несвязанного миноциклина.
Связанный миноциклин рассчитывали вычитанием количества миноциклина, обнаруженного в центрифугате, из общего исходного количества связывающей суспензии. Общую исходную поглощающую способность миноциклина при связывании pH рассчитывали по линейному уравнению стандартного участка.
Контрольное средство: раствор миноциклина при том же pH с той же концентрацией, что и в связывающей смеси.
D. Пример состава
II. Результаты.
A. Связывание миноциклина и высвобождение из Hydroxysomes®.
Миноциклин присоединяется к Hydroxysomes™ при pH 6,2-8,0.
Миноциклин, связанный с Hydroxysomes™, является неустойчивым при pH ниже 5, например pH
4,7 или менее. Поэтому миноциклин высвобождается из Hydroxysomes™ после доставки в кожу.
B. Оценка флуоресценции состава.
- 8 031630
Получили 0,1% (вес./вес.) раствор миноциклина-HCl с 0,1 мл воды и 0,05 г Hydroxysomes®. Раствор добавили к описанному выше составу. Состав затем нанесли на фильтровальную бумагу для оценки флуоресценции. Флуоресценцию оценивали визуально с использованием черного света промышленного назначения (MR.LIGHT T5 14W, пиковая длина волны УФ 365 нм) в качестве источника возбуждения. Испускания флуоресценции не наблюдалось в случае с контрольным образцом без Hydroxysomes®. Образец миноциклина-HCl в креме без Hydroxysomes® испускал желто-зеленую флуоресценцию при возбуждении черным светом. Образец миноциклина-HCl, содержащийся в Hydroxysomes®, не испускал флуоресценции.
III. Выводы.
Вышеприведенные результаты показывают развитие следующего.
1. Hydroxysomes® связывает миноциклин HCl при нейтральном или щелочном pH и высвобождает миноциклин при низких значениях pH.
2. Миноциклин HCl-Hydroxysomes® значительно снижал флуоресценцию в составе для местного применения.
VI. Дополнительная характеристика комплексов миноциклин-Hydroxysomes®.
A. Устойчивость миноциклина.
Миноциклин-Hydroxysomes® (25 мг/г) и чистый миноциклин (2,5 мг/мл) добавили в воду в стеклянных пробирках и пробирки закрыли и хранили при комнатной температуре в течение 6 дней. Пробирки затем центрифугировали и супернатант анализировали при помощи ВЭЖХ. Во время исследования наблюдалось заметное обесцвечивание пробирки, содержащей миноциклин, и ВЭЖХ анализ показал существенное разложение миноциклина с появлением нескольких неидентифицированных пиков. Для сравнения, в пробирке с миноциклином - Hydroxysomes® обесцвечивания не наблюдали и никаких дополнительных пиков, кроме миноциклина не наблюдали при анализе ВЭЖХ. См. фиг. 1.
C. Высвобождение миноциклина при показателе pH кожи.
Миноциклин-Hydroxysomes® (25 мг/г) добавили к 0,5М буферного раствора ацетата натрия при pH 4,5. Этот буферный раствор использовали для создания среднего значения pH рогового слоя. Суспензию перемешивали в течение 1 ч, центрифугировали и супернатант анализировали на наличие миноциклина с помощью ВЭЖХ. 92% миноциклина было высвобождено в данных условиях. Время удерживания ВЭЖХ высвобождаемого раствора миноциклина ничем не отличалось от стандартного миноциклина, указывая на то, что миноциклин остался химически неизмененным во время связывания и после связывания с Hydroxysomes®. См. фиг. 2.
D. Флуоресценция миноциклина.
С целью обнаружения флуоресценции получали изображение миноциклина-HCl и миноциклина Hydroxysomes® в белом свете и УФ-черном свете. Нерасфасованные порошки миноциклина и миноциклина - Hydroxysomes® (25 мг MNC/г Hydroxysomes™) поместили под белый и черный свет и сделали снимки при помощи цифрового фотоаппарата. Интенсивную желто-оранжевую флуоресценцию наблюдали в случае с порошком миноциклина, в случае с раствором миноциклина-Hydroxysomes® флуоресценции не наблюдалось. См. фиг. 3.
Миноциклин и миноциклин - Hydroxysomes® затем диспергировали в силиконовом масле при 2% миноциклина (вес./об.) и получили изображение с помощью цифровой камеры. Миноциклин не растворим в силиконовом масле, поэтому можно было наблюдать флуоресценцию твердого материала. При дневном свете желтый цвет миноциклина был подобным желтому цвету миноциклина - Hydroxysomes®. При черном свете, однако, интенсивная желто-оранжевая флуоресценция все еще наблюдалась от миноциклина, в то время как от миноциклина - Hydroxysomes® наблюдалась слабая, диффузная флуоресценция. Контрольный образец с силиконовым маслом не показал флуоресценции. Изображения масла в увеличенном масштабе показали интенсивную флуоресценцию от осевшего миноциклина, в отличие от диффузной флуоресценции от поверхности миноциклин - Hydroxysomes®. См. фиг. 4.
E. Трансдермальная доставка миноциклина в кожу человека.
Трансдермальную доставку миноциклина определили при 2, 4 и 12 ч. Для 2-часового измерения миноциклин-Hydroxysomes® нанесли на поверхность кожи в ячейку со статическим проникновением. Для 4- и 12-часовых измерений миноциклин-Hydroxysomes® нанесли на кожу в проточные диффузионные ячейки Франца. Свежие ткани человека получили из операционной, поддерживали при помощи ростовых добавок и антибиотиков до экспериментов и использовали в течение 7 дней с момента получения. Для определения проникновения через кожу миноциклина поверхность кожи промыли и кожу разделили на эпидермис и дерму путем способа теплового разделения. Эпидермис и дерму затем экстрагировали в 80% метаноле и экстракт анализировали на наличие миноциклина с помощью ВЭЖХ.
Проникновение в кожу миноциклина из миноциклин-Hydroxysomes® увеличилось с течением времени. Посредством разделения кожи на эпидермис и дерму, глубину проникновения определяли путем анализа концентрации миноциклина в отдельных слоях ткани. Уровни миноциклина были выше в эпидермисе и дерме при 12 ч по сравнению с 4 ч. Эти результаты показывают, что миноциклин в случае его
- 9 031630 доставки связанным с Hydroxysomes® проникает в более глубокие слои кожи. Два (2)% нанесенного миноциклина было поглощено кожей спустя 12 ч. См. фиг. 5.
Хотя настоящее изобретение было довольно подробно описано посредством иллюстраций и примеров для ясности понимания, специалисту в данной области очевидно, что в свете идей данного изобретения, что можно делать определенные изменения и модификации в нем без отступления от сущности или объема прилагаемой формулы изобретения.
Таким образом, вышеизложенное всего лишь иллюстрирует принципы изобретения. Следует понимать, что специалисты в данной области техники смогут разработать различные способы реализации, которые, хотя явно не описаны и не показаны в данном документе, воплощают принципы изобретения и включены в пределы его сущности и объема. Кроме того, все примеры и условный язык, приведенные в данном документе, главным образом предназначены для оказания помощи читателю в понимании принципов изобретения и концепции предоставлены изобретателями для содействия развитию области техники, и их следует рассматривать как не ограниченные такими специально приведенными примерами и условиями. Кроме того, все утверждения в данном документе, описывающие принципы, аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения, а также их конкретные примеры, предназначены охватывать как структурные, так и функциональные их эквиваленты. Кроме того, предполагается, что такие эквиваленты включают в себя как известные в настоящее время эквиваленты, так и эквиваленты, которые будут разработаны в будущем, т.е. любые разработанные элементы, которые выполняют ту же самую функцию, независимо от структуры. Объем настоящего изобретения, таким образом, не предназначен быть ограниченным примерными вариантами осуществления, показанными и описанными в данном документе. В некоторой степени объем и сущность настоящего изобретения изложены в прилагаемой формуле изобретения.
DESCRIPTION OF THE INVENTION TO THE EURASIAN PATENT
031630 B1
031630 Bl
Cross reference to related applications
In accordance with Section 35 of the United States Code (USC) § 119 (e), this application claims priority on the filing date of the provisional application for US Patent No. 61/434368 filed January 19, 2011, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
Introduction
Tetracycline-class antibiotics for oral use are often used in the treatment of acne. Tetracycline class antibiotics are known to have some side effects. Such side effects include vestibular symptoms such as vertigo, dizziness, or blurred vision. Such side effects in some cases lead to disability. See, Gould & Brookler, Arch. Otolarang. Vol. 96, p. 291 (1972); Williams et al., Lancet, Sep. 28, 1974, p. 144-45; Fanning & Gump, Arch. Intern. Med., Vol. 136, pp. 761-62 (1976). There may also be headache and malaise along with symptoms of gastrointestinal disorders such as diarrhea, nausea, gas, or cramps. Also, in some cases, dry nose and dry mouth. One of the oral antibiotics of the tetracycline class used in the treatment of acne is minocycline hydrochloride. Minocycline hydrochloride dosage forms for oral administration are commercially available under various trade names. The list of approved medicinal products with therapeutic equivalence ratings (Orange Book) lists a number of oral dosage forms of minocycline hydrochloride, which, according to AB, is classified under the MINOCIN® brand of minocycline hydrochloride. These commercially available products are oral release minocycline hydrochloride dosage forms that have been determined by the Food and Drug Administration (FDA) as therapeutically equivalent to the MINOCIN® minocycline hydrochloride trademark on the basis of evidence in vivo and / or in vitro confirming bioequivalence.
Brief description of the invention
Minocycline compositions for topical administration are provided. In some cases, the compositions include some amount of minocycline bound to porous calcium particles, for example, by trapping particles and / or ionic bonds in the pores, and / or non-covalent bonds with the surface of the particles, and / or weakly bound to particles. Also proposed methods of using the compositions, for example, in the treatment of acne.
Brief description of the figures
FIG. 1 shows the results of the stability analysis presented in the experimental section below, where the results demonstrate that minocycline bound to porous calcium phosphate particles is more stable than free minocycline;
in fig. 2 shows the results of pH analysis on release, presented in the experimental part below, where the results demonstrate that minocycline bound to porous calcium particles is released under the pH conditions of the stratum corneum and does not decompose when released;
in fig. 3 - drawing of both powders of unbound minocycline in white with black light. The figure shows that minocycline bound to porous calcium phosphate particles exhibits less fluorescence compared to free minocycline;
in fig. 4 is a drawing of silicone oil, silicone oil containing unbound minocycline and silicone oil containing minocycline, associated with porous calcium phosphate particles. The figure shows that porous calcium phosphate particles associated with minocycline show less fluorescence than free minocycline;
in fig. 6 graphically presents the results of the analysis of delivery through the skin, described below in the experimental part. The results show that minocycline bound to porous calcium phosphate particles is delivered to the skin through sustained release.
Detailed Description of the Invention
Minocycline compositions for topical administration are provided. In some cases, the compositions include some amount of minocycline bound to porous calcium particles, for example, by trapping particles and / or ionic bonds in the pores, and / or non-covalent bonds with the surface of the particles, and / or weakly bound to particles. Also provided are methods for using the compositions, for example, in the treatment of acne.
Before further describing the present invention, it should be understood that the invention is not limited to the specific described embodiments, since they may vary. You should also understand that the terminology used in this document is for the purpose of describing certain embodiments and is not intended to be limiting, since the scope of the present invention will be limited only by the attached claims.
In the case where a range of numerical values is given, it is assumed that the present invention covers every intermediate value up to one-tenth of the lower limit unit, unless the context clearly indicates otherwise, between the upper and lower limits of this range and any other
- 1 031630 is the specified value or an intermediate value in the specified range. The upper and lower limits of these narrower ranges can be independently included in narrower ranges and also fall within the scope of the invention, given any specifically excluded limit in the indicated range. In the case where the specified range includes one or both of the limits, ranges excluding either of these included limits or both of these limits are also included in the present invention.
Some ranges are presented in this document with numerical values with a preceding expression approximately. The expression is approximately used in this document to provide a literal confirmation for the number that it precedes, as well as a number that is close to or approximately equal to the number that the expression precedes. When determining whether a number is close to or approximately equal to a specified number, close to or approximately equal to an unspecified number, it may be a number that, in the context in which it is presented, is the actual equivalent of the specifically specified number.
The methods specified in this document can be performed in any order of specified events, which is logically possible, as well as the specified sequence of events.
Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as those skilled in the art to which the invention pertains. Although any methods and materials similar or equivalent to those described herein can also be used in practice or in testing the present invention, the preferred methods and materials are described in this document.
All publications mentioned herein are incorporated herein by reference for the purpose of disclosing and describing the methods and / or materials in connection with which the publications are cited.
It should be noted that in this document and in the appended claims, the singular forms include the plural, unless the context clearly indicates otherwise. It should also be noted that the claims may be provided to exclude any optional element. By virtue of this, this statement is intended to serve as a prior basis for the use of such restrictive terminology as exclusively, only, etc. in connection with the listing of independent claims or the application of a negative restriction.
Publications discussed in this document are provided solely for their disclosure prior to the filing date of this application. Nothing herein should be construed as a recognition that the present invention has no right to precede such publication in accordance with the preceding invention. In addition, given publication dates may differ from actual publication dates, which may need to be independently confirmed.
Minocycline compositions for topical use.
As indicated above, local minocycline compositions are provided. The compositions of the present invention comprise, for the delivery of an active agent, minocycline to an external portion of a subject, for example, the cornified skin surface of a mammalian subject, for example, a human. Under the keratinized skin surface means the area of the subject's skin, i.e. the area of the outer cover or the outer shell of the animal's body. Since the compositions of the present invention are formulated for delivery to external sites, they are constituted in such a way that they are physiologically compatible with the external site for which they are designed. Accordingly, upon contact with the target, keratinized skin surface for which they were formulated, the compositions do not, if any, cause significant physiological reactions (for example, inflammation or irritation) that could make the use of the compositions unsuitable for topical use.
In some cases, topical minocycline compositions are compositions with reduced fluorescence. Accordingly, these compositions exhibit reduced minocycline-generated fluorescence, if any, when excited with light at a suitable wavelength, for example, 365 nm, after topical application. By reduced fluorescence, fluorescence is less than 5 times or less, such as fluorescence less than 10 times or less, including fluorescence less than 15 times or less, fluorescence less than 20 times or less, fluorescence less than 25 times or less, fluorescence less than 30 times or less, compared with the control composition, such as water and minocycline hydrochloride. In some cases, the compositions do not exhibit fluorescence (for example, fluorescence is not detectable with the naked eye).
As indicated above, the compositions of the present invention include a certain amount of the active agent minocycline, associated with porous calcium containing particles. Since the active agent minocycline is bound to porous calcium particles, it can be trapped in the pores of the particles and / or ionically bound to particles, and / or non-covalently bound to particles, and / or weakly bound to particles. In this regard, the particles can be described as carrying a certain amount of the active agent minocycline. By carriers, the particles are meant to include some amount of the active agent minocycline, which is associated with the particles. Since the active agent minocycline is associated with particles, the active agent minocycline is not separated from the particles in any significant amount when the particles are present in the delivered composition prior to use.
- 2 031630
Since, in fact, the active agent minocycline is not separated from the particles, the amount that separates is 40% or less, for example, 20% or less, for example, 10% or less, including 5% or less of the originally bound amount of active means minocycline. The amount of the active agent minocycline component bound to calcium particles can vary and in certain embodiments, the implementation is in the range from 0.01 to 1000 mg / g, for example, from 0.1 to 700 mg / g and including from 1 to 300 mg / g active means minocycline / gram particles.
As described above, topical minocycline compositions of interest include a certain amount of the active agent minocycline associated with porous calcium particles. In some cases, compositions for topical use include some amount of UV absorber and / or emission absorber, and / or both. Compositions for topical administration may additionally include various delivery media as well as other components, as desired. These and other aspects of the compositions are discussed in more detail in this document.
Porous calcium particles.
The particles used in the methods of the present invention are porous calcium phosphate particles. Under porous imply that the particles have a porosity of 30% or more, for example, 40% or more, including 50% or more, where the porosity can be from 30 to 200% or more, for example from 40 to 150%, including 45 to 100%, as determined using a protocol for determining the porosity of a mercury porosimeter as described in ASTM D 4284-88. Standard test method for determining the distribution of catalysts over the pore volume using mercury penetration porosimetry. Porosity is also described by pore volume (ml / g), and in such cases most are in the range from 0.01 to 4.0 ml / g. In some cases, the particles have a porosity such that their inner surface area is in the range from 10 to 150 m 2 / g, for example, from 20 to 100 m 2 / g, including 30 to 80 m 2 / g, as determined using the protocol of specific surface area adsorption (BET) as described in ASTM D3663-03 Standard Test Method for Surface Area of Catalysts and Catalyst Carriers. The pore diameter can vary in the range in some cases from 2 to 500 nm, for example, from 5 to 200 nm, including from 10 to 100 nm. In addition, the particles may have a bulk density in the range from 0.2 to 0.5 g / cm 3 , for example from 0.25 to 0.45 g / cm 3 , including from 0.3 to 0.4 g / cm 3 . Bulk density can be measured using ASTM WK13023. New definition of bulk density of metal powders by measuring constant volume.
In some cases, the particles are rigid particles that are uniform and spherical in shape. By hard means that the particles are so hard that there is no flexibility. By homogeneous means that the shape of the particles does not change significantly, so that the particles have essentially the same spherical shape. The expression spherical is used in its usual sense to designate a round body, the surface of which at all points is essentially equally distant from the center. In certain embodiments of the implementation of interest are particles of calcium phosphate, the average diameter of which is 20 μm or less, for example 10 μm or less, including 5 μm or less, where in some cases the average diameter is 4 μm or less, for example 3 μm or less, including 2 microns or less.
Particles are chemically pure in some cases. By chemically pure is meant that the particles are made largely of a compound of one type, for example a calcium compound, such as a calcium phosphate mineral. Of interest as porous particles is calcium, consisting of particles, such as calcium, consisting of particles that are derived from a molecule that includes a calcium cation and a suitable anion, such as carbonate, phosphate, etc. In some cases, the particles are calcium carbonate particles, such as, without limitation, calcium carbonate particles disclosed in US Pat. Nos. 5,292,495 and 7,754,176. In some cases, calcium phosphate particles are obtained from calcium phosphate, which is described by the molecular formula Ca 1 0 (PO4) 6 (OH) 2.
In some cases, the particles are ceramic particles. By ceramic, it is meant that the particles are obtained using a method that includes the step of subjecting the particles to high temperature conditions, where such conditions are given below. High temperatures can range from 200 to 1000 ° C, for example from 300 to 900 ° C, including from 300 to 800 ° C. In some embodiments, the particles have a tensile strength in compression ranging from 20 to 200 MPa, for example from 50 to 150 MPa, including from 75 to 90 MPa, as defined using the protocol for determining the strength of the particle by testing machine microcompression of SHIMADZU MCT-W500 with a particle caked at a temperature of 400 to 900 ° C, as described in European patent EP 1840661. In some embodiments, the implementation of the particles are biodegradable, which implies that the particles decompose in a certain way, for example over time, under physiological conditions. Since the particles of these embodiments are biodegradable under physiological conditions, they at least begin to dissolve at a detectable rate under conditions of pH 5.8 or less, for example 5.5 or less, for example 5.3 or less, including 5 or less, for example 4.9 or less.
- 3 031630
Porous calcium phosphate particles used in embodiments of the methods can be obtained using any convenient protocol. In one protocol of interest, the particles are produced by spray drying a suspension, which includes porous crystals (whose sizes can be in the range from 2 nm to 100 nm) of calcium phosphate (for example, hydroxyapatite) to obtain porous calcium phosphate particles. The particles obtained are then sintered for a time sufficient to obtain mechanically and chemically stable solid spheres. At this stage, the sintering temperatures may be in the range of from 100 to 1000 ° C. for a period of time ranging from 1 to 24 hours or more.
The active tool minocycline.
As indicated above, the compositions in these embodiments include the active agent minocycline. The active agent minocycline may be in the form of a free base, an acid salt (for example, the hydrochloride salt), or a mixture thereof. When mentioned in this document, minocycline will be understood to encompass all such forms, unless the context clearly indicates otherwise. For example, the minocycline salt of interest is minocycline hydrochloride (HCl), which has the structure
It should be understood that the dosages of the minocycline salts are determined based on the amount of the prescribed free base of minocycline, and, therefore, can be expressed as an equivalent dose or amount of the free base of minocycline. In some embodiments, the minocycline salts are pharmaceutically acceptable. The expression pharmaceutically acceptable, as used herein, refers to a drug, salt, carrier, etc., which can be safely administered to an animal's body (eg, taken orally and absorbed, etc.).
UV absorbers / emission absorbers.
Compositions for topical use may include some amount of UV absorbers / emission absorbers. The UV absorbers / quenchers of interest include, but are not limited to: Allantoin PABA, benzalphthalide, benzophenone-1, benzophenone-2, benzophenone-3, benzophenone-4, benzophenone-5, benzophenone-6, benzophenone-7, benzophenone-8, benzophenone-9, benzophenone-10, FD & C blue No. 1, FD & C blue No. 2, D & C blue No. 4, D & C blue No. 9, FD & C green No. 3, D & C green No. 5, D & C green No. 6, D & C green No. 8, D & C orange No. 4, D & C orange No. 5, D & C orange No. 10, benzophenone-11, benzophenone-12, benzyl salicylate, benzylidene camphorsulfonic acid, bornelon, bumetrizol, butylmethoxydibenzoylmethane, butyl-PABA, c noxepropane 6, D & C red No. 7, D & C red No. 17, D & C red No. 21, D & C red No. 22, D & C red No. 27, D & C red No. 28, D & C red No. 30, D & C red No. 31, ethylhexyl methoxycinnamat, ethylhexyl salicylate, ethylhexyl triazone , ethyl methoxycinnamate, ethyl-PABA, ethylurokanate, ethocrylene, glyceryl et ilgekanoat, glycerol papa No. 34, D & C red No. 36, D & C red No. 39, D & C purple No. 2, FD & C yellow No. 5, FD & C yellow No. 6, D & C yellow No. 7, Ext. D & C Yellow № 7, D & C yellow № 8, D & C yellow № 10, D & C yellow № 11, potassium methoxycinnamate, potassium sulfonate phenylbenzimidazole, red petrolatum, sodium urokanat, TEA-phenylbenzimidazole sulfonate, TEA-salicylate, tereftaliliden dikamfornaya sulfonic acid, titanium dioxide, urocanic acid, cerium zinc oxide.
Coating.
If necessary, calcium particles associated with minocycline may include a coating. Coating materials of interest (which may include one or more coating materials) are those materials that can keep the active agent minocycline in contact with calcium phosphate particles in various formulations, for example, compositions intended for topical application to the skin. Suitable coating agents include those that are physiologically acceptable and are solid at room temperature and suitable for application to the skin. The component of the coating material may be a single material or a combination of two or more materials, for example, where the combination provides one or more desired properties.
- 4 031630
Materials that are used as coating materials include, without limitation, waxes, oils, etc., where specific coating materials of interest include: Acrocomia aculeata seed oil, almond oil, aloe oil, apricot kernel oil, argan oil , Attalea maripa seed oil, avocado oil, babassu oil, bakuri oil, baghur pulp oil, baobab pulp oil, Bassia Butyracea seed oil, Bassia Latifolia seed oil, black currant seed oil, Brazil nut oil, Camelina oil, Camellia oil, Candelilla oil , carnauba oil, herbal oil Miang Carpatroche brasiliensis, Chamomile oil, cocoa butter, coconut oil, coffee oil, cotton pulp oil, cranberry oil, Capuacu oil, grape seed oil, hazelnut oil, hemp seed oil, horsetail oil, Bass nut oil, Irvingia gabonesis core oil, Jojoba oil, shea butter, kokuma oil, kukui oil, lavender oil, lemon oil, lime oil, macadamia oil, mango oil, marula oil, monoi oil, Maduka oil of long leaves, flour of mucay, murumuru oil, olive oil, olive oil, oil orange, palm oil, passion fruit oil, oil pulv ry, pistachio oil, pomegranate oil, pumpkin oil, raspberry oil, rice oil, bacon oil, sapukahin oil, sesame oil, shea butter, soybean oil, tamanu oil, sunflower seed oil, sweet almond oil, tangerine oil, tukuma seed oil, kukuba oil, wheat germ oil, synthetic wax, allspice wax, beeswax, candelilla wax, hydrogenated castor oil, carnauba wax, ceresin wax, esparto wax, glykovosk, wax fraction of jojoba oil, Japanese wax, mineral wax, linear a polyethylene, microcrystalline petroleum wax, lignite wax, palm wax ourikuri, ozokerite wax, paraffin wax, rice bran wax, shellac wax, silicone waxes, synthetic waxes, sugar cane wax, petrolatum, tallow, cetyl alcohol, alcohols, lanolin, lanolin , stearyl alcohol, stearon, glyceryl monostearate, glyceryl distearate, grizerol palmitostearate, cetyl palmitate, ethyl cellulose, acrylic resins, di-polylactic acid, cellulose acetobutyrate, polyvinyl chloride, polyvinyl acetate, poly ynylpyrrolidone, polyethylene, polymethacrylate, methyl methacrylate, 2-hydroxymethacrylate, methacrylic hydrogels, 1,3-butyleneglycol, homopolymer ethylene, ethylene-propylene copolymer, ethylene-hexane copolymers, ethylene glycolmethacrylate, and / or polyethylene glycols, as-a-unit, I-group, ethylene and hexane, ethylene glycol methacrylate, and / or polyethylene glycol 32, PEG-75, PEG-90, PEG-100 and PEG-180.
Delivery component
Compositions for topical use according to the present invention may include some amount of calcium particles actively binding minocycline, combined with the delivery component of the composition. The delivery component of the composition refers to that part of the non-fluorescent composition for topical use which is not the active agent binding particles minocycline. The number of binders of the active agent minocycline particles, which is present in the delivery composition and thus associated with the delivery components of the composition, may vary. In some embodiments, the amount of active agent minocycline bound to particles, which is present in the delivery composition and therefore associated with other components of the delivery of the composition, may vary. In some embodiments, the amount of active agent minocycline bound to particles is in the range from 0.01 to 200 mg / g, for example, from 0.1 to 100 mg / g, including from 1 to 50 mg / g of active-binding particles. per gram component delivery composition.
Interest delivery vehicles include, without limitation, compositions that are suitable for use by one or more of oral, topical, implant, subscleral, aural, rectal, vaginal, and the like. ways. In some embodiments, the delivery vehicle is intended to be applied to an outer area or surface of a subject, such as a keratinized skin surface. Composition objects of the invention can be formulated in the form of stable solutions or suspensions of the components, for example, in an aqueous solvent. If necessary, these components can be combined with one or more carrier materials to form a solution, suspension, gel, lotion, serum, cream, ointment, aerosol, roll-on applicator, foam, mousse, powders, sticks, or the like. In some embodiments, the implementation of interest are water environments, for example water environments, which include a certain amount of water.
The composition for topical use may also contain other physiologically acceptable fillers or other minor additives, in particular, associated with organoleptic properties, such as flavoring agents, dyes, buffers, cooling agents (for example, menthol), coating materials, etc.
Lotions of interest (as well as other topical formulations) may include one or more of the following components: water, viscosity modifiers, moisturizers, vegetable oils and hydrogenated vegetable oils, emollients, silica, conditioning agents, emulsifying agents, glyceryl complex fatty acid esters, silica, C1-C30 monoesters and sugar polyesters, conditioning agents, preservatives, etc. Depending on the dosage form of topical o use additional components include abrasives, absorbents, antibacterial or antifungal
- 5 031630 anti-acne agents, anti-acne agents, anti-wrinkle products, antioxidants, anti-microbial agents, binders, biologically active substances, buffering substances, volume-forming agents, chelating agents, chemical additives, an external analgesic agent, film-forming, opalescent agents agents, pH regulators, reducing agents, dyes, flavoring agents, cosmetic soothing agents, tanning agents and tanning accelerators, lightening / bleaching agents skin, sunscreens, surfactants, skin conditioning additives, vitamins, etc.
As indicated above, in certain embodiments, the semi-solid delivery compositions, such as gels, creams and ointments, are of interest. Such compositions can be mixtures (in addition to the active substance) of water, water-soluble polymers, preservatives, alcohols, polyols, emulsifying agents, waxes, solvents, thickeners, plasticizers, pH regulators, water-retaining agents, and the like. In addition, such compositions may also contain other physiologically acceptable excipients or other minor additives, such as flavorings, colorants, buffers, coating materials, or the like.
Methods for producing delivery compositions.
Aspects of the present invention further include methods for preparing a composition for topical use. Although any convenient protocol for manufacturing can be used, in some cases manufacturing methods involve combining some of the particles associated with the active agent minocycline with the delivery component of the composition to produce the desired delivery composition. The particles associated with the active agent can be obtained using any convenient protocol. One protocol of interest involves combining a liquid composition of an active agent, for example, an aqueous composition of the active agent, with a liquid composition of porous calcium particles (with stirring if necessary) under conditions sufficient to produce the desired active agent-related particles. After obtaining the desired active agent-associated particles, the resulting particles are then combined with the delivery component of the composition using any convenient protocol. The specific protocol used can vary depending on the nature of the delivery component of the composition, where in some cases the delivery component of the composition and the active agent-carrying particles can be combined by mixing to obtain the desired delivery composition.
Methods of use.
When practicing the methods of the present invention, the topical minocycline composition is applied to the outer portion of the subject and left on the outer portion for a period of time sufficient to result in the desired delivery of the active agent minocycline to the subject, as described above. The outer area is, in some embodiments, the stump of the skin. Horny skin, including hair follicles, sweat glands and sebaceous glands, can be located in different places, such as the limbs, arms, legs, body, for example, chest, back, abdomen, head, neck, face, etc. In some embodiments, the implementation area will be the head area, such as the face area, such as the forehead, occipital region, around the mouth, on the nose, etc. The outer area on which the composition is applied may vary depending on the area in the range in some embodiments from 1 mm 2 to 300 cm 2 or more, for example from 1 to 50 cm 2 and including from 3 to 10 cm 2 .
After application, the composition is left at the site of use for a period of time sufficient to obtain the desired therapeutic result, such as relieving a specific symptom (s), reducing acne. The time period may vary and in certain embodiments, the implementation is in the range from 1 minute to 24 hours or more, for example from 30 minutes to 12 hours, and also from 1 to 12 hours.
When practicing the proposed methods, a single dose or two or more doses can be administered to a subject over a specific period of time. For example, during a given treatment period of one month, one or more doses, for example 2 or more doses, 3 or more doses, 4 or more doses, 5 or more doses, etc., can be administered to a subject where the doses can be enter weekly or daily or even several times a day.
The methods of the present invention can lead to a decrease in the fluorescence of the active agent minocycline if the active agent is bound to porous calcium particles as compared to a suitable control agent, such as a composition consisting of the active agent minocycline and water, where the active agent minocycline is not bound to porous calcium particles. The observed decrease in fluorescence compared with the control agent may have a parameter intensity of 2-fold or more, for example, 5-fold or more, including 10-fold or more, including 25-fold or more, 50-fold or more or 75 times or more.
The methods of the present invention may include the step of diagnosing the subject as to the need for topical administration of minocycline. For example, the methods may include assessing whether the subject has acne or is suspected of having acne, and deciding whether local administration of minocycline is necessary to treat acne and / or prevent its occurrence.
- 6 031630
The claimed methods and compositions can be used in various animal species, where animals are generally mammals or mammals, where these expressions are widely used to describe organisms that are within the mammalian class, including carnivores (for example, dogs and cats), rodents (for example, mice, guinea pigs and rats), lagomorphs (for example, rabbits) and primates (for example, humans, chimpanzees and monkeys). In some embodiments, the implementation of the subjects or patients are people.
Clinical application.
The compositions and methods of the invention find use in various embodiments when it is desirable to deliver the active agent minocycline topically to the patient. During the delivery of the active agents of minocycline to the outer portion of the subject, the compositions of the present invention can deliver particles associated with the active agent minocycline, at least to the epidermal portion that is under the surface of the subject’s skin. Thus, embodiments of the present invention include methods for delivering the active agent-carrying minocycline particles to the stratum corneum of a subject, where the methods may result in the delivery of minocycline to the depth of the stratum corneum and / or the subject's dermis. By a deep stratum corneum is meant an area that consists of two or more layers of cells below the surface of the skin, for example 5 or more layers of cells below the surface of the skin, including 10 or more layers of cells below the surface of the skin. In some cases, minocycline is delivered in the region of the stratum corneum, which is 2 μm or more, for example 5 μm or more and including 15 μm or more below the skin surface. In some cases, minocycline is delivered to areas below the stratum corneum to the epidermis, as a result of which it is delivered 50 microns or more below the stratum corneum, for example, 100 microns or more below the stratum corneum, including 180 microns or more below the stratum corneum. In some cases, minocycline is delivered to the areas below the epidermis in the dermis area, as a result, it is delivered 500 μm or more below the epidermis, for example 1000 μm or more below the epidermis and including 1400 μm or more below the epidermis.
When in contact with the outer area, the active agent minocycline particles begin to release their active agent load minocycline and decompose (for example, by dissolving caused by a skin pH gradient), since the porous particles dissociate under acidic conditions, for example, at pH 6 or below, for example, 5.5 or lower, including 4.90 or lower, such as the physiological acidic medium of the stratum corneum. The time required for partial dissolution of particles in the stratum corneum may vary and in certain embodiments, the implementation is in the range from 1 minute to 24 hours, for example, from 10 minutes to 12 hours and including from 30 minutes to 3 hours, during which the active agent released from the active agent binding particles. The proportion of active agent that is released from particles associated with the active agent may vary and in some cases is 1% or more, for example 10% or more, including 50% or more (w / w). When particles enter the skin, the active agent component minocycline bound to the particle can be separated from the particle in an amount ranging from 0.1 to 100%, in some cases delivering 50% or less to the skin, 40% or less, 30% or less, 20% or less, 10% or less, 5% or less, including 2% or less of the active agent minocycline bound to particles.
In some embodiments, the implementation of the compositions and methods used to treat acne. The forms of acne being studied include, without limitation: acne vulgaris, acne rosacea, kanglobatnye acne, fulminant acne; gram-negative folliculitis, pyoderma of the skin of the face, as well as their combinations. Acne can be a severe form of acne, a moderate form of acne, or a mild form of acne and can include inflammatory and / or non-inflammatory lesions. In some embodiments, the compositions and methods described herein can be used to treat inflammatory lesions in acne vulgaris.
Effective acne treatment can be characterized in various ways. For example, an effective acne treatment can be characterized as a reduction, and in some embodiments, an implementation as a significant reduction in the number of acne lesions. Acne lesions can be defined as at least inflammatory and non-inflammatory lesions. Effective acne treatment can be described as reducing the severity of acne. Effective acne treatment can be characterized as a reduction in the duration of an outbreak. For example, the composition described in this document may shorten the duration of the preservation of the lesion after it has formed. Effective acne treatment can be described as reducing the likelihood of symptoms associated with acne. For example, the composition described in this document may reduce the likelihood of further damage.
In some embodiments, the implementation of acne, at least partially caused by hormonal changes, excessive secretion of one or more male hormones or pregnancy. Acne can be caused by medication such as birth control pills, eczema ointment, or drugs to treat epilepsy. Acne can be caused by drugs such as androgens, lithium or barbiturates.
The following examples are offered as an illustration and not as a limitation.
experimental part
- 7 031630
1. Materials and methods.
A. Materials.
1. Hydroxysomes® (INCl name: hydroxyapatite, Laboratory Skin Care, Inc. batch No. 07122701) was used to study binding, release, and fluorescence.
2. Minocycline hydrochloride (HCl), monohydrochloride 4,7-bis (dimethylamine) 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12 octohydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2 -benzenecarboxamide, manufacturer: Sigma-Aldrich, product no: M9511 (batch No. 078K1053), CAS No .: 13614-98-7
C 23 H27N 3 O7'HCl M.V. 493.94.
Structure of Minocycline HCI
3. 1% w / v minocycline / water, tab # RNB7132, aged at 4 ° C in the dark.
B. Detection of minocycline HCl using optical spectrography.
Spectra of a solution of minocycline in water were obtained using a Shimadzu spectrophotometer (model number UV-1650PC, detection at UV 273 nm).
C. Binding of Minocycline HCl to Hydroxysomes®.
Hydroxysomes® (calcium phosphate particles, skin care laboratory (Laboratory Skin Care), San Carlos, Calif.) Were suspended in water. A solution of minocycline was added (0.01–20 mg / ml in water). The final pH of the suspension was adjusted to 6.2 to 8.0 with an acid. The binding suspension was mixed with shaking for 30 minutes.
Binding suspensions were centrifuged at 10,000 rpm for 10 minutes in a tabletop microcentrifuge. Centrifugals were analyzed using a Shimadzu spectrophotometer to determine the amount of unbound minocycline.
The bound minocycline was calculated by subtracting the amount of minocycline found in the centrifugal from the total initial amount of binding suspension. The total initial absorption capacity of minocycline when binding pH was calculated by the linear equation of the standard plot.
Control agent: Minocycline solution at the same pH with the same concentration as in the binding mixture.
D. Example composition
Ii. Results.
A. Binding of minocycline and release from Hydroxysomes®.
Minocycline joins Hydroxysomes ™ at pH 6.2-8.0.
Minocycline associated with Hydroxysomes ™ is unstable at pH below 5, for example pH
4.7 or less. Therefore, minocycline is released from Hydroxysomes ™ after delivery to the skin.
B. Evaluation of fluorescence composition.
- 8 031630
A 0.1% (w / w) solution of minocycline-HCl with 0.1 ml of water and 0.05 g of Hydroxysomes® was obtained. The solution was added to the above composition. The composition is then applied to filter paper to evaluate fluorescence. Fluorescence was evaluated visually using industrial black light (MR.LIGHT T5 14W, peak UV wavelength 365 nm) as the excitation source. Fluorescence emission was not observed in the case of the control sample without Hydroxysomes®. A sample of minocycline-HCl in a cream without Hydroxysomes® emitted yellow-green fluorescence upon excitation with black light. A sample of minocycline-HCl contained in Hydroxysomes® did not emit fluorescence.
Iii. Findings.
The above results show the development of the following.
1. Hydroxysomes® binds minocycline HCl at a neutral or alkaline pH and releases minocycline at low pH values.
2. Minocycline HCl-Hydroxysomes® significantly reduced fluorescence in topical formulation.
Vi. Additional characteristic of minocycline-Hydroxysomes® complexes.
A. Minocycline resistance.
Minocycline-Hydroxysomes® (25 mg / g) and pure minocycline (2.5 mg / ml) were added to water in glass tubes and the tubes were closed and stored at room temperature for 6 days. The tubes were then centrifuged and the supernatant analyzed by HPLC. During the study, marked discoloration of the tube containing minocycline was observed, and HPLC analysis showed significant decomposition of minocycline with the appearance of several unidentified peaks. For comparison, in the test tube with minocycline - Hydroxysomes® no discoloration was observed and no additional peaks, except minocycline, were observed in the HPLC analysis. See FIG. one.
C. Minocycline release at skin pH.
Minocycline-Hydroxysomes® (25 mg / g) was added to a 0.5 M sodium acetate buffer solution at pH 4.5. This buffer solution was used to create an average pH of the stratum corneum. The suspension was stirred for 1 h, centrifuged and the supernatant was analyzed for the presence of minocycline using HPLC. 92% of minocycline was released under these conditions. The HPLC retention time of the released minocycline solution was no different from standard minocycline, indicating that minocycline remained chemically unchanged during binding and after binding to Hydroxysomes®. See FIG. 2
D. Minocycline fluorescence.
In order to detect fluorescence, images of minocycline-HCl and minocycline Hydroxysomes® were obtained in white light and UV-black light. Bulk powders of minocycline and minocycline — Hydroxysomes® (25 mg MNC / g Hydroxysomes ™) were placed under white and black light and taken with a digital camera. Intense yellow-orange fluorescence was observed in the case of minocycline powder, in the case of minocycline-Hydroxysomes® fluorescence was not observed. See FIG. 3
Minocycline and Minocycline - Hydroxysomes® were then dispersed in silicone oil at 2% minocycline (w / v) and captured with a digital camera. Minocycline is not soluble in silicone oil, so it was possible to observe the fluorescence of a solid material. In daylight, the yellow color of minocycline was similar to the yellow color of minocycline — Hydroxysomes®. In black light, however, intense yellow-orange fluorescence was still observed from minocycline, while from minocycline - Hydroxysomes® there was a weak, diffuse fluorescence. A control sample with silicone oil showed no fluorescence. Oil images on an enlarged scale showed intense fluorescence from the deposited minocycline, in contrast to diffuse fluorescence from the surface of minocycline - Hydroxysomes®. See FIG. four.
E. Transdermal delivery of minocycline to human skin.
Transdermal delivery of minocycline was determined at 2, 4, and 12 hours. For a 2-hour measurement, minocycline-Hydroxysomes® was applied to the skin surface in a cell with static penetration. For 4-hour and 12-hour measurements, minocycline-Hydroxysomes® was applied to the skin in Franz flow diffusion cells. Fresh human tissue was obtained from the operating room, maintained with growth supplements and antibiotics prior to the experiments, and used within 7 days of receipt. To determine the penetration of minocycline through the skin, the skin surface was washed and the skin was divided into epidermis and dermis by means of thermal separation. The epidermis and dermis were then extracted in 80% methanol and the extract was analyzed for the presence of minocycline by HPLC.
Penetration of minocycline from minocycline-Hydroxysomes® into the skin has increased over time. By dividing the skin into the epidermis and dermis, the depth of penetration was determined by analyzing the concentration of minocycline in individual tissue layers. Minocycline levels were higher in the epidermis and dermis at 12 hours compared to 4 hours. These results show that minocycline, if
- 9 031630 delivery related to Hydroxysomes® penetrates the deeper layers of the skin. Two (2)% of the applied minocycline was absorbed by the skin after 12 hours. See FIG. five.
Although the present invention has been described in some detail by way of illustrations and examples for clarity of understanding, it is obvious to a person skilled in the art that in the light of the ideas of the present invention, that certain changes and modifications can be made therein without departing from the spirit or scope of the appended claims.
Thus, the foregoing merely illustrates the principles of the invention. It should be understood that specialists in this field of technology will be able to develop various methods of implementation, which, although not explicitly described and not shown in this document, embody the principles of the invention and are included in the limits of its essence and scope. In addition, all the examples and the conditional language given in this document are primarily intended to assist the reader in understanding the principles of the invention and the concept provided by the inventors to help develop the field of technology, and should be considered as not limited to such specifically cited examples and conditions. In addition, all the statements in this document describing the principles, aspects and embodiments of the present invention, as well as their specific examples, are intended to encompass both structural and functional equivalents. In addition, it is assumed that such equivalents include both currently known equivalents and equivalents that will be developed in the future, i.e. any designed elements that perform the same function, regardless of structure. The scope of the present invention is therefore not intended to be limited to exemplary embodiments shown and described in this document. To some extent, the scope and nature of the present invention are set forth in the appended claims.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161434368P | 2011-01-19 | 2011-01-19 | |
| PCT/US2012/021926 WO2012100097A2 (en) | 2011-01-19 | 2012-01-19 | Topical minocycline compositions and methods of using the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201391030A1 EA201391030A1 (en) | 2014-07-30 |
| EA031630B1 true EA031630B1 (en) | 2019-01-31 |
Family
ID=46516388
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201391030A EA031630B1 (en) | 2011-01-19 | 2012-01-19 | Topical minocycline compositions and methods of using the same |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9539266B2 (en) |
| EP (1) | EP2665483B1 (en) |
| JP (1) | JP2014502999A (en) |
| KR (1) | KR102044236B1 (en) |
| CN (2) | CN103781485A (en) |
| AU (1) | AU2012207203B2 (en) |
| BR (1) | BR112013018352A2 (en) |
| CA (1) | CA2861357C (en) |
| EA (1) | EA031630B1 (en) |
| IL (1) | IL227538B (en) |
| MX (1) | MX354137B (en) |
| SG (2) | SG192028A1 (en) |
| WO (1) | WO2012100097A2 (en) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL152486A0 (en) | 2002-10-25 | 2003-05-29 | Meir Eini | Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier |
| US10117812B2 (en) | 2002-10-25 | 2018-11-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier |
| US9265725B2 (en) | 2002-10-25 | 2016-02-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US7700076B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-04-20 | Foamix, Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
| MXPA05004278A (en) | 2002-10-25 | 2005-10-05 | Foamix Ltd | Cosmetic and pharmaceutical foam. |
| US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US20080138296A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-06-12 | Foamix Ltd. | Foam prepared from nanoemulsions and uses |
| US9668972B2 (en) | 2002-10-25 | 2017-06-06 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof |
| US20080260655A1 (en) | 2006-11-14 | 2008-10-23 | Dov Tamarkin | Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses |
| US8636982B2 (en) | 2007-08-07 | 2014-01-28 | Foamix Ltd. | Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US9439857B2 (en) | 2007-11-30 | 2016-09-13 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Foam containing benzoyl peroxide |
| WO2009090495A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-07-23 | Foamix Ltd. | Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations |
| CA2760186C (en) | 2009-04-28 | 2019-10-29 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
| WO2011013008A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| WO2011013009A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
| CA2776366C (en) | 2009-10-02 | 2017-07-18 | Foamix Ltd. | Surfactant-free water-free foamable compositions, breakable foams and gels and their uses |
| US9849142B2 (en) | 2009-10-02 | 2017-12-26 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo |
| WO2015066717A1 (en) | 2013-11-04 | 2015-05-07 | BioPharmX, Inc. | Dosage form comprising an active ingredient and a plurality of solid porous microcarriers |
| IN2013MU03646A (en) * | 2013-11-20 | 2015-07-31 | Lupin Ltd | |
| AU2016224863A1 (en) | 2015-02-25 | 2017-10-12 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd | Nanoparticulate composition |
| CA2980527A1 (en) | 2015-03-23 | 2016-09-29 | BioPharmX, Inc. | Pharmaceutical tetracycline composition for dermatological use |
| US20160287615A1 (en) * | 2015-04-03 | 2016-10-06 | BioPharmX, Inc. | Novel encapsulation of fluorescent, photo-sensitive, or oxygen-sensitive active ingredient for topical application |
| MX2017011630A (en) | 2016-09-08 | 2018-09-25 | Foamix Pharmaceuticals Ltd | Compositions and methods for treating rosacea and acne. |
| WO2021191273A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Hovione Scientia Limited | Compositions for use in treating meibomian gland dysfunction |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070128245A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-07 | Rosenberg Aron D | Porous calcium phosphate bone material |
| US20090214601A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-08-27 | Chappa Ralph A | Porous Drug Delivery Devices and Related Methods |
| US20100086606A1 (en) * | 2008-09-23 | 2010-04-08 | Tetsuro Ogawa | Active Agent Loaded Uniform, Rigid, Spherical, Nanoporous Calcium Phosphate Particles and Methods of Making and Using the Same |
| WO2010129819A2 (en) * | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4701320A (en) * | 1984-11-29 | 1987-10-20 | Lederle (Japan), Ltd. | Composition stably containing minocycline for treating periodontal diseases |
| DE3613213A1 (en) * | 1986-04-18 | 1987-10-22 | Merck Patent Gmbh | TRICALCIUMPHOSPHATE FOR IMPLANTATION MATERIALS |
| US4948575A (en) | 1989-01-24 | 1990-08-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Alginate hydrogel foam wound dressing |
| JPH0832551B2 (en) | 1989-06-24 | 1996-03-29 | 旭光学工業株式会社 | Porous calcium phosphate-based compound particles and method for producing the same |
| US5292495A (en) | 1991-05-27 | 1994-03-08 | Kowa-Chemical Industry Co., Ltd. | Porous particles of calcium carbonate and method for the preparation thereof |
| US5604200A (en) | 1994-05-02 | 1997-02-18 | Taylor-Mccord; Darlene | Wound therapeutic mixture containing medical grade hyaluronic acid and tissue culture grade plasma-fibronectin in a delivery system that creates a moist environment which simulates in utero healing |
| US5674539A (en) * | 1994-12-09 | 1997-10-07 | Tomas; Robert E. | Method of treating skin and composition |
| US8333996B2 (en) | 1995-05-19 | 2012-12-18 | Etex Corporation | Calcium phosphate delivery vehicle and adjuvant |
| US6096324A (en) | 1995-06-13 | 2000-08-01 | Laboratory Skin Care | Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein |
| US5607980A (en) * | 1995-07-24 | 1997-03-04 | The Procter & Gamble Company | Topical compositions having improved skin feel |
| US6395311B2 (en) | 1998-04-29 | 2002-05-28 | Univera Pharmaceuticals, Inc. | Multicomponent biological vehicle |
| US6573249B2 (en) | 2000-02-15 | 2003-06-03 | Alphamed Pharmaceutical Corp. | Topical wound therapeutic compositions |
| US6262020B1 (en) | 2000-02-15 | 2001-07-17 | Alphamed Pharmaceuticals Corp. | Topical wound therapeutic compositions |
| CN1106861C (en) | 2000-05-19 | 2003-04-30 | 清华大学 | Preparation method of nanometer phase calcium-phosphorus salt/collagen/polylactic acid bone composite material |
| JP4161031B2 (en) | 2000-10-31 | 2008-10-08 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | Suspension or particle solvent mixed system containing zinc-containing calcium phosphate fine particles and zinc deficiency therapeutic agent |
| US20030018587A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-01-23 | Althoff Oliver T. | Checkout system for on-line, card present equivalent interchanges |
| US7005136B2 (en) * | 2002-03-29 | 2006-02-28 | Ethicon, Inc. | Bone replacement materials utilizing bioabsorbable liquid polymers |
| JP2004075662A (en) | 2002-06-20 | 2004-03-11 | Mukku:Kk | Sustained-release composition, method for producing the same and preparation of the same |
| CN100551826C (en) | 2003-02-27 | 2009-10-21 | 奥多摩工业株式会社 | Spherical calcium carbonate and manufacture method thereof |
| US20040180091A1 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-16 | Chang-Yi Lin | Carbonated hydroxyapatite-based microspherical composites for biomedical uses |
| EP1613283A1 (en) | 2003-04-17 | 2006-01-11 | Porten Pharmaceutical AB | Composition, method and pharmaceutical preparation for pharmaceutical spray suspensions |
| DE10323175A1 (en) | 2003-05-22 | 2004-12-23 | TÜV Industrie Service GmbH - TÜV Rheinland Group | test lever |
| CN100434357C (en) | 2003-08-22 | 2008-11-19 | 独立行政法人物质·材料研究机构 | Porous and spherical calcium phosphate particle being partly substituted with metal ion or having metal ion carried on surface thereof, and porous multiayer calcium phosphate particle |
| JP5103022B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-12-19 | ノッド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Calcium phosphate nanoparticle cores, particles containing biomolecules and bile acids, and methods for their production and therapeutic use |
| SE527610C2 (en) | 2004-06-15 | 2006-04-25 | Promimic Ab | Process for the preparation of synthetic crystalline calcium phosphate in nano size |
| US20060025735A1 (en) | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Berg Charles J Jr | Absorbent article with color matched surfaces |
| CA2522152A1 (en) | 2004-10-07 | 2006-04-07 | Kabushiki Kaisha Sangi | Transdermal and transmucosal preparations |
| CA2586035A1 (en) | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Biosante Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic calcium phosphate particles in use for aesthetic or cosmetic medicine, and methods of manufacture and use |
| US20060257358A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-11-16 | Depuy Products, Inc. | Suspension of calcium phosphate particulates for local delivery of therapeutic agents |
| JP4766606B2 (en) | 2006-03-30 | 2011-09-07 | パウダーテック株式会社 | Ferrite carrier for electrophotographic developer, production method thereof, and electrophotographic developer |
| US20080051335A1 (en) | 2006-05-02 | 2008-02-28 | Kleiner Lothar W | Methods, compositions and devices for treating lesioned sites using bioabsorbable carriers |
| US20080063681A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-13 | Ebi, L.P. | Therapeutic bone replacement material |
| WO2008041846A2 (en) | 2006-10-05 | 2008-04-10 | Cam Aesthetics B.V. I.O. | Hydroxyapatite tissue filler and its preparation and use |
| US8106008B2 (en) | 2006-11-03 | 2012-01-31 | Biomimetic Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for arthrodetic procedures |
| JP2008291010A (en) | 2007-04-26 | 2008-12-04 | Galenisearch Laboratories Inc | Topically retainable sustained-release micro particles |
| WO2011016772A1 (en) | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Biomatcell Ab | Ion substituted calcium phosphate particles |
-
2012
- 2012-01-19 MX MX2013008384A patent/MX354137B/en active IP Right Grant
- 2012-01-19 CN CN201280014391.1A patent/CN103781485A/en active Pending
- 2012-01-19 SG SG2013054945A patent/SG192028A1/en unknown
- 2012-01-19 BR BR112013018352A patent/BR112013018352A2/en not_active Application Discontinuation
- 2012-01-19 CA CA2861357A patent/CA2861357C/en active Active
- 2012-01-19 EA EA201391030A patent/EA031630B1/en not_active IP Right Cessation
- 2012-01-19 EP EP12736073.3A patent/EP2665483B1/en active Active
- 2012-01-19 JP JP2013550590A patent/JP2014502999A/en active Pending
- 2012-01-19 KR KR1020137021645A patent/KR102044236B1/en active IP Right Grant
- 2012-01-19 AU AU2012207203A patent/AU2012207203B2/en not_active Ceased
- 2012-01-19 CN CN201810454074.0A patent/CN108619519A/en active Pending
- 2012-01-19 WO PCT/US2012/021926 patent/WO2012100097A2/en active Application Filing
- 2012-01-19 SG SG10201600332TA patent/SG10201600332TA/en unknown
-
2013
- 2013-07-17 US US13/944,373 patent/US9539266B2/en active Active
- 2013-07-18 IL IL227538A patent/IL227538B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-12-15 US US15/380,829 patent/US10080764B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-21 US US16/107,541 patent/US10653707B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070128245A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-07 | Rosenberg Aron D | Porous calcium phosphate bone material |
| US20090214601A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-08-27 | Chappa Ralph A | Porous Drug Delivery Devices and Related Methods |
| US20100086606A1 (en) * | 2008-09-23 | 2010-04-08 | Tetsuro Ogawa | Active Agent Loaded Uniform, Rigid, Spherical, Nanoporous Calcium Phosphate Particles and Methods of Making and Using the Same |
| WO2010129819A2 (en) * | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20140186442A1 (en) | 2014-07-03 |
| SG192028A1 (en) | 2013-08-30 |
| IL227538B (en) | 2018-07-31 |
| MX354137B (en) | 2018-02-14 |
| EP2665483A4 (en) | 2015-11-11 |
| EA201391030A1 (en) | 2014-07-30 |
| WO2012100097A3 (en) | 2012-10-26 |
| US10080764B2 (en) | 2018-09-25 |
| AU2012207203B2 (en) | 2017-08-03 |
| SG10201600332TA (en) | 2016-02-26 |
| AU2012207203A1 (en) | 2013-08-22 |
| US20170189427A1 (en) | 2017-07-06 |
| US20190134067A1 (en) | 2019-05-09 |
| BR112013018352A2 (en) | 2019-08-27 |
| CN108619519A (en) | 2018-10-09 |
| CN103781485A (en) | 2014-05-07 |
| IL227538A0 (en) | 2013-09-30 |
| JP2014502999A (en) | 2014-02-06 |
| US9539266B2 (en) | 2017-01-10 |
| EP2665483B1 (en) | 2020-08-26 |
| CA2861357C (en) | 2022-08-23 |
| KR20140083921A (en) | 2014-07-04 |
| WO2012100097A2 (en) | 2012-07-26 |
| US10653707B2 (en) | 2020-05-19 |
| KR102044236B1 (en) | 2019-11-13 |
| EP2665483A2 (en) | 2013-11-27 |
| MX2013008384A (en) | 2014-07-30 |
| CA2861357A1 (en) | 2012-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA031630B1 (en) | Topical minocycline compositions and methods of using the same | |
| KR102382354B1 (en) | Microcapsules comprising sunscreen agents | |
| RU2639591C2 (en) | Tetracyclin compositions for topical application, their production and application | |
| TWI436788B (en) | Phototherapy compositions and methods | |
| KR20070063017A (en) | Delivery system for topically applied compounds | |
| JP2024057010A (en) | Alpha adrenergic agonist compositions and uses | |
| JP2014521655A (en) | Sandalwood oil and its use for skin diseases | |
| Rajalakshmi et al. | Formulation development, evaluation and optimization of medicated lip rouge containing niosomal acyclovir for the management of recurrent herpes labialis | |
| WO2020142607A2 (en) | Antioxidant compositions and uses thereof | |
| Hannuksela et al. | Size of the test area does not affect the result of the repeated open application test. | |
| Meinke et al. | 7. Nanocosmetics | |
| Das et al. | Herbal microsponge incorporated sunscreen gel: A novel strategy | |
| US9192673B2 (en) | Fine dry particulate resveratrol active agent compositions and topical formulations including the same | |
| JP3001121B2 (en) | External preparation for skin | |
| US20210030654A1 (en) | Antioxidant complex and composition for forming same | |
| Gopi et al. | Formulation And Evaluation of Tacrolimus Gel | |
| Hamzah | Utilization of Natural Polyelectrolytes in the Preparation of Naproxen as Sustained Release Matrix Tablet | |
| JPH0797309A (en) | Metallothionein inducing agent and agent for suppressing formation of sunburnt cell |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |