EA016415B1 - Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1 - Google Patents

Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1 Download PDF

Info

Publication number
EA016415B1
EA016415B1 EA200870472A EA200870472A EA016415B1 EA 016415 B1 EA016415 B1 EA 016415B1 EA 200870472 A EA200870472 A EA 200870472A EA 200870472 A EA200870472 A EA 200870472A EA 016415 B1 EA016415 B1 EA 016415B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrrolidin
dichloro
pharmaceutically acceptable
difluorocyclohexyl
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA200870472A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870472A1 (ru
Inventor
Алексей Павлович Красутский
Нэнси Джун Снайдер
Оуэн Брендан Уоллэйс
Яньпин Сюй
Джереми Шуленбург Йорк
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200870472A1 publication Critical patent/EA200870472A1/ru
Publication of EA016415B1 publication Critical patent/EA016415B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении описаны новые соединения формулы (I)обладающие активностью антагонистов 11-β-HSD типа 1, а также способы получения таких соединений. Согласно другому варианту осуществления в изобретении описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), а также способы применения данных соединений и композиций в лечении диабета, гипергликемии, ожирения, гипертензии, гиперлипидемии, метаболического синдрома и других состояний, ассоциированных с активностью 11-β-HSD типа 1.

Description

Данное изобретение относится к соединениям, являющимся ингибиторами ΙΙ-β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (11-β-Η8Ό1), фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, применению данных соединений и композиций в лечении человека или животного, а также к новым промежуточным соединениям, используемым в получении данных ингибиторов. Настоящие соединения обладают способностью к эффективному и избирательному ингибированию 11-β-Η8Ό1 и в этом качестве являются полезными в лечении расстройств, реагирующих на модуляцию 11-β-Η8Ό1, таких как диабет, метаболический синдром, когнитивные расстройства и т.п.
Глюкокортикоиды, действующие в печени, жировой ткани и мышцах, являются важными регуляторами метаболизма глюкозы, липидов и белков. Хронический избыток глюкокортикоидов ассоциирован с резистентностью к инсулину, висцеральным ожирением, гипертензией и дислипидемией, которые также являются классическими признаками метаболического синдрома. 11-β-Η8Ό1 катализирует превращение неактивного кортизона в активный кортизол и вовлечена в развитие метаболического синдрома. Данные, полученные на грызунах и людях, указывают на связь 11-β-Η8Ό1 с метаболическим синдромом. Эти данные дают возможность предположить, что лекарство, которое специфически ингибирует 11-β-Η8Ό1 у пациентов с диабетом типа 2, будет понижать уровень глюкозы в крови за счет уменьшения глюконеогенеза в печени, уменьшать центральное ожирение, улучшать атерогенный липопротеиновый фенотип, снижать кровяное давление и уменьшать резистентность к инсулину. Действие инсулина в мышцах будет усилено и также может быть увеличена секреция инсулина β-клетками островков Лангерганса. Данные, полученные в результате исследований, выполненных на животных и на людях, указывают также на то, что избыток глюкокортикоидов приводит к ухудшению когнитивной функции. Результаты, полученные в последнее время, показывают, что инактивация 11-β-Η8Ό1 приводит к улучшению функции памяти как у людей, так и у мышей. Показано, что ингибитор 11-β-ΗδΌ карбеноксолон улучшает когнитивную функцию у здоровых людей преклонного возраста и у пациентов с диабетом типа 2, а инактивация гена, ответственного за 11-β-Η8Ό1, препятствует развитию возрастных нарушений у мышей. Недавно показано, что избирательное ингибирование 11-β-Η8Ό1 фармацевтическим агентом улучшает функцию памяти у мышей.
В последние годы появился ряд публикаций, где сообщается об агентах, ингибирующих 11-β-Η8Ό1. Например, в международной заявке XVО 2004/056744 в качестве ингибиторов 11-β-ΗδΌ раскрыты адамантилацетамиды, в международной заявке νθ 2005/108360 в качестве ингибиторов 11-β-ΗδΌ раскрыты пирролидин-2-оновые и пиперидин-2-оновые производные и в международной заявке νθ 2005/108361 в качестве ингибиторов 11-β-ΗδΌ раскрыты адамантилпирролидин-2-оновые производные. Несмотря на то что имеется ряд терапевтических подходов для лечения заболеваний, связанных с 11-β-Η8Ό1, данные терапевтические подходы страдают тем, что имеют один или более недостатков, включающих плохую или недостаточную эффективность, неприемлемые побочные действия и противопоказания для некоторых групп пациентов. Соответственно существует необходимость в улучшении лечения с использованием альтернативных или улучшенных фармацевтических агентов, ингибирующих 11-β-Η8Ό1 и лечащих заболевания, при которых могло бы принести пользу ингибирование 11-β-Η8Ό1. В настоящем изобретении предложен такой вклад в данную область техники, основанный на обнаружении нового класса соединений, обладающих эффективной и избирательной ингибирующей активностью в отношении 11-β-Η8Ό1. В настоящем изобретении предложены соединения с различными структурами и активностями. Продолжает существовать необходимость в новых способах лечения диабета, метаболического синдрома и когнитивных расстройств, и задачей данного изобретения является удовлетворение этих и других потребностей.
В настоящем изобретении предложено соединение, представленное структурной формулой (I)
В0Ь представляет собой -Н или -галоген;
В1 представляет собой -Н, -галоген;
В2 представляет собой -Н, -галоген;
В3 представляет собой -Н;
В4 представляет собой -ОН, -галоген, -(С1-С6)алкокси (необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена),
- 1 016415
или где пунктирная линия представляет собой место присоединения к позиции К4;
К5 представляет собой -Н, -галоген, -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С4)алкил, -О-(С1-С4)алкил (необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена);
К6 представляет собой -Н;
К7 представляет собой -Н;
К8 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена);
К9 представляет собой -Н и
К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н, или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I), которые являются полезными для эффективного и избирательного ингибирования 11-β-Η8Ό1. В настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтическую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения метаболического синдрома и сходных расстройств, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предложены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, такие как подробно описано выше. Хотя все соединения по настоящему изобретению являются полезными, некоторые соединения являются в особенности интересными и предпочтительными. В нижеприведенном перечне описано несколько групп предпочтительных соединений.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где
К0а представляет собой -галоген;
К0Ь представляет собой -Н или -галоген;
К1 представляет собой -галоген;
К2 представляет собой -галоген;
К3 представляет собой -Н;
К4 представляет собой -ОН, -галоген, -СЫ, -(С1-С4)алкокси (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена),
где пунктирная линия представляет собой место присоединения к позиции К4 в формуле (I);
К5 представляет собой -Н, -галоген, -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С4)алкил;
К6 представляет собой -Н;
К7 представляет собой -Н;
К8 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);
К9 представляет собой -Н;
К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н.
В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где
К0а представляет собой -хлор, -фтор или -бром;
К0Ь представляет собой -хлор, -фтор или -бром;
К1 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;
К2 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;
К3 представляет собой -Н;
К4 представляет собой -ОН, -галоген, -(С1-С4)алкокси (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), г<в к7
где пунктирная линия представляет собой место присоединения к позиции К4 в формуле (I);
- 2 016415
К5 представляет собой -Н, -галоген, -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С4)алкил, -О-(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);
К6 представляет собой -Н;
К7 представляет собой -Н;
К8 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена),
К9 представляет собой -Н;
К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н.
В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где
К0а представляет собой -хлор, -фтор или -бром;
К0Ь представляет собой -хлор, -фтор или -бром;
К1 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;
К2 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;
К3 представляет собой -Н;
К4 представляет собой где пунктирная линия представляет собой место присоединения к позиции К4 в формуле (I);
К5 представляет собой -Н, -галоген, -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С4)алкил, -О-(С1-С4)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена),
К6 представляет собой -Н;
К7 представляет собой -Н;
К8 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена),
К9 представляет собой -Н;
К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н.
В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где
К0а представляет собой -хлор, -фтор или -бром;
К0Ь представляет собой -хлор, -фтор или -бром;
К1 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;
К2 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;
К3 представляет собой -Н;
К4 представляет собой где пунктирная линия представляет собой место присоединения к позиции К4 в формуле (I);
К6 представляет собой -Н;
К7 представляет собой -Н;
К8 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);
К9 представляет собой -Н;
К21 в каждом случае независимо представляет собой -Н.
В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где
К0а представляет собой -хлор, -фтор или -бром;
К0Ь представляет собой -хлор, -фтор или -бром;
К1 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;
К2 представляет собой -хлор, -фтор или -бром;
К3 представляет собой -Н;
К4 представляет собой
где пунктирная линия представляет собой место присоединения к позиции К4 в формуле (I);
К6 представляет собой -Н;
К7 представляет собой -Н;
К8 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный
- 3 016415
1-3 атомами галогена).
Предложены другие варианты осуществления изобретения, при этом каждый из вариантов, приведенных в данном описании выше, дополнительно ограничен в соответствии с тем, как описано в нижеприведенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения. Конкретно, каждое из нижеприведенных предпочтений независимо объединено с каждым из вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, и конкретная комбинация дает другой вариант осуществления изобретения, где переменная, указанная в предпочтении, ограничена в соответствии с данным предпочтением.
Предпочтительно варианты осуществления изобретения представлены структурной формулой
где Я0а представляет собой -хлор, -фтор или -бром.
Предпочтительно Я0Ь представляет собой -галоген. Предпочтительно Я0Ь представляет собой -хлор, -фтор или -бром. Предпочтительно Я0а представляет собой -хлор или -фтор и предпочтительно Я0Ь представляет собой -хлор или -фтор.
Предпочтительно Я,а представляет собой -фтор и Я0Ь представляет собой -Н. Предпочтительно Я0а представляет собой -фтор и Я0Ь представляет собой -фтор.
Предпочтительно Я1 представляет собой -галоген. Предпочтительно Я1 представляет собой -СН3. Предпочтительно Я1 представляет собой -хлор, -фтор или -бром. Предпочтительно Я1 представляет собой -хлор. Предпочтительно Я1 представляет собой -фтор. Предпочтительно Я1 представляет собой -бром.
Предпочтительно Я2 представляет собой -галоген. Предпочтительно Я2 представляет собой -СН3. Предпочтительно Я2 представляет собой -хлор, -фтор или -бром. Предпочтительно Я2 представляет собой -хлор. Предпочтительно Я2 представляет собой -фтор. Предпочтительно Я2 представляет собой -бром.
Предпочтительно Я1 представляет собой -хлор и Я2 представляет собой -хлор.
Предпочтительно Я3 представляет собой -Н. Предпочтительно Я3 представляет собой -галоген.
Предпочтительно Я4 представляет собой
Предпочтительно Я4 представляет собой
Предпочтительно Я4 представляет собой
Предпочтительно Я4 представляет и
„а 4 Ή θ собой . Предпочтительно Я представляет собой <
Предпочтительно Я4 представляет собой собой -Н.
собой ,и · Предпочтительно Я4 представляет собой и Я6 представляет
Предпочтительно Я5 представляет собой хлор или фтор.
Предпочтительно Я8 в каждом случае независимо представляет собой -Н. Предпочтительно Я8 в каждом случае независимо представляет собой -(С1 -С3)алкил. Предпочтительно Я8 в каждом случае независимо представляет собой -СН3.
Другим вариантом осуществления изобретения является приведенное в данном описании получение новых промежуточных соединений, которые являются полезными для получения ингибиторов 11-βΗ8Ό1, соответствующих формуле (I), и для вариантов осуществления изобретения, приведенных в данном описании.
У пациентов с диабетом типа 2 часто развивается резистентность к инсулину, что приводит к нарушению гомеостаза глюкозы и к гипергликемии, которые являются причиной повышенной смертности и преждевременной смертности. Нарушение гомеостаза глюкозы ассоциировано с ожирением, гипертензией и изменениями в метаболизме липидов, липопротеинов и аполипопротеинов. Пациенты с диабетом типа 2 относятся к группе повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений, например атеросклероза, коронарной болезни сердца, инсульта, заболевания периферических сосудов, гипертензии, нефропатии, невропатии и ретинопатии. Поэтому терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, метаболизма липидов, ожирения и гипертензии является важным звеном в ведении и лечении пациентов с сахарным диабетом. Многие пациенты, у которых уже есть резистентность к инсулину, но еще не развился диабет типа 2, также относятся к группе риска развития Х-синдрома или метаболического син- 4 016415 дрома. Метаболический синдром характеризуется резистентностью к инсулину, сопровождающейся абдоминальным ожирением, гиперинсулинемией, высоким кровяным давлением, низким уровнем ЛПВП (липопротеинов высокой плотности), высоким уровнем ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности), гипертензией, атеросклерозом, коронарной болезнью сердца и хронической почечной недостаточностью. Данные пациенты относятся к группе повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений, перечисленных выше, независимо от того, развился у них сахарный клинический диабет или нет.
Благодаря способности к ингибированию 11-β-Η8Ό1 настоящие соединения являются полезными в лечении широкого круга состояний и расстройств, при которых ингибирование 11-β-Η8Ό1 является благоприятным. Данные расстройства и состояния определены в данном описании как диабетические расстройства и расстройства метаболического синдрома. Специалист в данной области способен идентифицировать диабетические расстройства и расстройства метаболического синдрома по корреляции активности 11-β-Η8Ό1 или с патофизиологией расстройства, или с гомеостатическим ответом на расстройство. Соответственно данные соединения могут найти применение, например, в предотвращении, лечении или облегчении заболеваний или состояний, или ассоциированных с ними симптомов или осложнений, относящихся к диабетическим расстройствам и расстройствам метаболического синдрома.
Диабетические расстройства и расстройства метаболического синдрома включают диабет, диабет типа 1, диабет типа 2, гипергликемию, гиперинсулинемию, остаточную секрецию инсулина βклетками, улучшение функции β-клеток путем восстановления первой фазы инсулинового ответа, прандиальную гипергликемию, предупреждение апоптоза, нарушенную гликемию натощак (1БС), метаболический синдром, гипогликемию, гиперкалиемию/гипокалиемию, нормализацию уровня глюкагона, улучшение отношения ЛННП (липопротеинов низкой плотности)/ЛПВП, уменьшение промежуточных приемов пищи, расстройства приема пищи, потерю массы, синдром поликистозных яичников (РСО8), ожирение вследствие диабета, латентный аутоиммунный диабет взрослых (ΕΆΌΆ), инсулит, трансплантацию островковых клеток, детский диабет, гестационный диабет, поздние диабетические осложнения, микроальбуминурию/макроальбуминурию, нефропатию, ретинопатию, невропатию, диабетические язвы стопы, сниженную моторику кишечника вследствие введения глюкагона, синдром укороченной тонкой кишки, антидиарейные, увеличение желудочной секреции, замедленную циркуляцию крови, эректильную дисфункцию, глаукому, послеоперационный стресс, уменьшение повреждения тканей органов, обусловленного реперфузией циркуляции крови после ишемии, ишемическое повреждение сердца, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, инсульт, инфаркт миокарда, аритмию, преждевременную смерть, антиапоптоз, заживление ран, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, Х-синдром, гиперлипидемию, дислипидемию, гипертриглицеридемию, гиперлипопротеинемию, гиперхолестеринемию, артериосклероз, включая атеросклероз, глюкагоному, острый панкреатит, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, гипертрофию сердца, желудочно-кишечные расстройства, ожирение, обусловленный ожирением диабет, диабетическую дислипидемию и т.п., но не ограничены ими. Соответственно в настоящем изобретении также предложен способ лечения диабетических расстройств и расстройств метаболического синдрома, уменьшающий и/или исключающий один или более нежелательных побочных эффектов, связанных с существующими методиками лечения.
Кроме того, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), или его фармацевтическая соль, или фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтическую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, для применения в ингибировании активности 11-β-Η8Ό1; для применения в ингибировании клеточного ответа, опосредованного активностью 11-β-Η8Ό1, у млекопитающего; для применения в снижении гликемического уровня у млекопитающего; для применения в лечении заболевания, обусловленного чрезмерной активностью 11-β-Η8Ό1; для применения в лечении диабетических и других расстройств метаболического синдрома у млекопитающего и для применения в лечении диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, инсульта, невропатии и в заживлении ран. Соответственно способы по данному изобретению включают профилактическое и терапевтическое введение соединения формулы (I).
Дополнительно в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I), или его фармацевтической соли, для изготовления лекарственного средства для ингибирования активности 11-βΗ8Ό1; для изготовления лекарственного средства для ингибирования клеточного ответа, опосредованного активностью 11-β-Η8Ό1, у млекопитающего; для изготовления лекарственного средства для снижения гликемического уровня у млекопитающего; для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, обусловленного чрезмерной активностью 11-β-Η8Ό1; для изготовления лекарственного средства для лечения диабетических и других расстройств метаболического синдрома у млекопитающего и для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, инсульта, невропатии и неудовлетворительного заживления ран.
- 5 016415
Дополнительно в настоящем изобретении предложен способ лечения состояний, вызванных чрезмерной активностью 11-β-Η8Ό1, у млекопитающего; способ ингибирования активности 11-β-Η8Ό1 у млекопитающего; способ ингибирования клеточного ответа, опосредованного активностью 11-β-Η8Ό1, у млекопитающего; способ снижения гликемического уровня у млекопитающего; способ лечения диабетических и других расстройств метаболического синдрома у млекопитающего; способ предупреждения или лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, инсульта, невропатии и неудовлетворительного заживления ран; указанные способы включают введение млекопитающему, при необходимости в таком лечении, соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I), или его фармацевтическую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, в количестве, достаточном для ингибирования активности 11-β-Η8Ό1.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I), или его фармацевтическую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, адаптированная для применения в ингибировании активности 11-βΗ8Ό1; адаптированная для применения в ингибировании клеточных ответов, опосредованных активностью 11-β-Η8Ό1; адаптированная для применения в снижении гликемического уровня у млекопитающего; адаптированная для применения в лечении диабетических и других расстройств метаболического синдрома у млекопитающего и адаптированная для применения в предупреждении или лечении диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, инсульта, невропатии и в заживления ран.
Согласно другому аспекту изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с одним или несколькими другими активными веществами в любых подходящих пропорциях. Другие активные вещества могут быть выбраны, например, из противодиабетических средств, агентов, противодействующих ожирению, противогипертонических агентов, агентов для лечения осложнений, вызванных диабетом или ассоциированных с данным заболеванием, и агентов для лечения осложнений и расстройств, вызванных ожирением или ассоциированных с данным заболеванием. В нижеприведенном перечне описано несколько групп таких комбинаций. Обычно подразумевается, что каждый из вышеупомянутых агентов может быть комбинирован с другими вышеупомянутыми агентами с образованием дополнительных комбинаций.
Соответственно согласно дополнительному варианту осуществления изобретения настоящие соединения могут быть введены в комбинации с одним или несколькими противодиабетическими средствами.
Подходящие противодиабетические агенты включают инсулин, аналоги и производные инсулина, такие как аналоги и производные инсулина, раскрытые в ЕР 792290 (Νονο ΝοΓάίβΚ А/8), например №В29-тетрадеканоил дез (В30) инсулин человека, ЕР 214826 и ЕР 705275 (Νονο ΝοΓάίβΚ А/8), например АврВ28 инсулин человека, И8 5504188 (Е11 Ь111у), например ЬувВ28РгоВ29 инсулин человека, ЕР 368187 (Ανοηΐίβ). например Ьап1и5®. ОЬР-1 (глюкагоноподобный пептид) и производные СЬР-1, такие как производные СЬР-1, раскрытые в №0 98/08871 (Νονο ΝοΓάίβΡ А/8), а также перорально активные гипогликемические агенты.
Перорально активные гипогликемические агенты предпочтительно включают имидазолины, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, сенсибилизаторы инсулина, средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как глимепирид, ингибиторы αглюкозидазы, агенты, действующие на АТФ-зависимый калиевый канал β-клеток, например активаторы калиевых каналов, такие как активаторы калиевых каналов, раскрытые в №0 97/26265, №0 99/03861 и №0 00/37474 (Νονο ΝοΓάίβΡ А/8), или митиглинид, или такой блокатор калиевых каналов, как ВТ867582, натеглинид, антагонисты глюкагона, такие как антагонисты глюкагона, раскрытые в №0 99/01423 и №0 00/39088 (Νονο ΝοΓάίβΡ А/8 и Λβοιποη РйагтасеийсаП, 1пс.), антагонисты ОЬР-1, ингибиторы ΌΡΡIV (дипептидилпептидазы IV), ингибиторы РТРаве (протеинтирозинфосфатазы), ингибиторы ферментов печени, участвующих в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, активаторы глюкокиназы (СК), такие как активаторы глюкокиназы, раскрытые в №0 00/58293, №0 01/44216, №0 01/83465, №0 01/83478, №0 01/85706, №0 01/85707 и №0 02/08209 (^^тап-Ьа Яцске), или активаторы глюкокиназы, раскрытые в №0 03/00262, №0 03/00267 и №0 03/15774 (Авйа/епеса), ингибиторы С8К-3 (гликоген-синтаза-киназы-3), соединения, модифицирующие метаболизм липидов, такие как антилипидемические агенты, такие как ингибиторы ΗΜΟ СоА (гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы) (статины), соединения, снижающие потребление пищи, лиганды РРАВ (рецептора активатора пролиферации пероксисом), включая подтипы РРАВ-а1рйа, РРАВ-датта и РРАВ-беИа, и агонисты ИХИ (ретиноидного Х-рецептора), такие как АЬВТ-268, ЬС-1268 или ЬС-1069.
Согласно другому варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с инсулином или аналогом или производным инсулина, таким как ПВ29-тетрадеканоил дез (В30) инсулин человека, АврВ28 инсулин человека, ЬувВ28РгоВ29 инсулин человека, Ьап1ив, или со смешанным препаратом, содержащим один или несколько из этих агентов.
- 6 016415
Согласно другому варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, такой как глибенкламид, глипизид, толбутамид, хлорпамидем, толазамид, глимепирид, гликазид и глибурид.
Согласно другому варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с бигуанидом, например с метформином.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с меглитинидом, например с репаглинидом или натеглинидом.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с тиазолидиндионовым сенсибилизатором инсулина, например с троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном, розиглитазоном, изаглитазоном (ίδαβίίίαζοηο). дарглитазоном, энглитазоном, С8-011/С11037 или Т 174, или соединениями, раскрытыми в νθ 97/41097, νθ 97/41119, νθ 97/41120, νϋ 00/41121 и νθ 98/45292 (Ότ. Кеббу'к Кекеагсй Роипбайоп).
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения настоящие соединения могут быть введены в комбинации с сенсибилизатором инсулина, например, таким как ΟΙ 262570, ΥΜ-440, МСС-555, ЛТ-501, АК-Н039242, ККР-297, 6ν-409544, СКЕ-16336, АК-Н049020, ЬУ510929, МВХ-102, СЬХ-0940, θν-501516 или соединения, раскрытые в νθ 99/19313, νθ 00/50414, νθ 00/63191, νθ 00/63192, νθ 00/63193, такие как рагаглитазар (ΝΝ 622 или (-)ΌΚΡ 2725) (Ότ. Кеббу'к Кекеагсй Еоипбайоп), и в νθ 00/23425, νθ 00/23415, νθ 00/23451, νθ 00/23445, νθ 00/23417, νθ 00/23416, νθ 00/63153, νθ 63196, νθ 00/63209, νθ 00/63190 и νθ 00/63189 Щоуо ХогШкк А/8).
Согласно другому варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, например с воглибозой, эмиглитатом, миглитолом или акарбозой.
Согласно другому варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с агентом, действующим на АТР-зависимый калиевый канал β-клеток, например с толбутамидом, глибенкламидом, глипизидом, гликазидом (д1^саζ^άе), ВТ8-67582 или репаглинидом.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения настоящие соединения могут быть введены в комбинации с натеглинидом.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с антилипидемическим агентом или антигиперлипидемическим агентом, например с холестирамином, колестиполом, клофибратом, гемфиброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, питавастатином, розувастатином, пробуколом, декстротироксином, фенофибратом или аторвастатином.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с соединениями, снижающими потребление пищи.
Согласно другому варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с несколькими из вышеупомянутых соединений, например в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, такой как глибурид; сульфонилмочевиной и акарбозой; натеглинидом и метформином; репаглинидом и метформином, акарбозой и метформином; сульфонилмочевиной, метформином и троглитазоном; инсулином и сульфонилмочевиной; инсулином и метформином; инсулином, метформином и сульфонилмочевиной; инсулином и троглитазоном; инсулином и ловастатином и т.д.
Основные термины, использованные в описании соединений в данном описании, употреблены в их обычных значениях.
В контексте данного описания термины (С1-С3)алкил, (С1-С4)алкил или (С1-С6)алкил относятся к насыщенным алифатическим группам с прямой или разветвленной цепью, содержащим указанное количество атомов углерода, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. Термин (С1-С6)алкокси относится к С1-С6-алкильной группе, присоединенной через атом кислорода, и включает такие группы, как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.п. Термин галоген относится к атому фтора, хлора, брома и иода. Термин (С3-С8)циклоалкил относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, обычно от 3 до 7 атомов углерода. Примеры (С3-С8)циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., но не ограничены ими.
Термин необязательно замещенный или необязательные заместители в контексте данного описания означает, что рассматриваемые группы являются либо незамещенными, либо замещенными одним или более чем одним указанным заместителем. Когда рассматриваемые группы замещены более чем одним заместителем, данные заместители могут быть одинаковыми или различными. Кроме того, когда используются термины независимо независимо представляет собой и независимо выбран из, это означает, что рассматриваемые группы могут быть одинаковыми или различными. Некоторые из терминов, определенных в данном описании, в структурных формулах могут встречаться более одного раза, и в таком случае следует считать, что каждый термин определен независимо от других терминов.
Подразумевается, что морские свинки, собаки, кошки, крысы, мыши, хомяки и приматы, включая человека, являются примерами пациентов в объеме значения термина пациент. Предпочтительные пациенты включают человека. Термин пациент включает домашний скот. Домашний скот означает животных, которых разводят для получения пищевых продуктов. Примером домашнего скота являются
- 7 016415 жвачные животные, такие как коровы, быки, телки, бычки, овцы, буйволы, бизоны, козы и антилопы. Другие примеры домашнего скота включают свиней и птиц (домашних птиц), таких как куры, утки, индейки и гуси. Пациент, нуждающийся в лечении, представляет собой предпочтительно млекопитающее, в частности человека.
Термины лечение, получать лечение и лечить в контексте данного описания включают их общепринятые значения, т. е. наблюдение и ведение пациента с целью предупреждения, снижения риска возникновения или развития данного состояния или заболевания, предотвращения, сдерживания, облегчения, ослабления, замедления, остановки, отсрочки или преломления тенденции прогрессирования заболевания или увеличения интенсивности проявлений заболевания и контролирования и/или лечения существующих признаков заболевания, расстройства или патологического состояния, перечисленных в данном описании, включая облегчение или ослабление симптомов или осложнений, или лечение или излечение заболевания, расстройства или состояния. Настоящий способ включает лекарственное лечение и/или профилактическое введение лекарства, в случае необходимости.
В контексте данного описания термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения по настоящему изобретению, которое способно ослабить симптомы различных патологических состояний, перечисленных в данном описании. Конкретная доза соединения, вводимого согласно данному изобретению, конечно, будет определяться в каждом случае конкретными обстоятельствами, включающими, например, то, какое соединение вводят, путь введения, состояние пациента и патологическое состояние, которое лечат.
Термин композиция означает фармацевтическую композицию, и подразумевается, что он включает фармацевтический продукт, содержащий активный(ые) ингредиент(ы), включая соединение(я). Формулы (I), и инертный(ые) ингредиент(ы), который(ые) образует(ют) носитель. Соответственно фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любую композицию, приготовленную путем смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Термин по существу чистый относится к чистой кристаллической форме соединения, где содержание желаемой кристаллической формы составляет более приблизительно 90% и предпочтительно содержание желаемой кристаллической формы составляет более приблизительно 95%.
Термин подходящий растворитель относится к любому растворителю, инертному по отношению к проводимой реакции, который растворяет реагенты достаточно хорошо для получения среды, в которой можно осуществить желаемую реакцию, или к смеси растворителей, обладающей таким свойством.
Термин стандартная лекарственная форма означает физически дискретные единицы, подходящие в качестве однократных доз для человека и других, не относящихся к человеку, животных, каждая единица содержит заданное количество активного вещества, которое согласно расчетам является достаточным для получения желаемого терапевтического эффекта, вместе с подходящим фармацевтическим носителем.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или более чем один хиральный центр и могут существовать в нескольких стереоизомерных конфигурациях. Ввиду наличия этих хиральных центров соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде рацематов, в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров, а также в виде диастереоизомеров и смесей диастереоизомеров. Все такие рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры и смеси включены в объем настоящего изобретения, независимо от того, являются они чистыми, частично очищенными или неочищенными смесями. Когда в примерах, приведенных в данном описании, присутствует молекула, содержащая хиральный центр или центры известной конфигурации, ее стереохимия указана в названии и в структурном представлении молекулы. Если стереохимия неизвестна или неопределена, ее стереохимия не указана в названии или в структурном представлении молекулы. Варианты осуществления изобретения включают примеры, приведенные в данном описании, и хотя приводимый пример может включать одну хиральную или конформационную форму, или ее соль, дополнительные варианты осуществления изобретения включают все другие стереоизомерные и/или конформационные формы соединений, приводимых в качестве примеров, а также их фармацевтически приемлемые соли. Данные варианты осуществления включают любые выделенные энантиомеры, диастереоизомеры и/или конформеры этих структур, а также любые смеси, содержащие более одной формы.
Кроме того, когда в молекуле присутствует двойная связь, или полностью или частично насыщенная кольцевая система, или более одного центра асимметрии, или связь с ограниченным вращением, могут быть образованы диастереоизомеры.
Подразумевается, что любые диастереоизомеры, разделенные, чистые или частично очищенные диастереоизомеры или их смеси, включены в объем изобретения. Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в разных таутомерных формах, и подразумевается, что любые таутомерные формы, которые могут образовывать данные соединения, включены в объем настоящего изобретения.
Термин энантиомерное обогащение в контексте данного описания, означает увеличение количества одного энантиомера по сравнению с другим. Достигаемое энантиомерное обогащение удобно выражать с помощью такого понятия, как избыток энантиомера, или ее, который можно определить с ис- 8 016415 пользованием следующего уравнения:
ее = Е'-Е2 X 100
Ε1 + Е3 , где Е1 представляет собой количество первого энантиомера и Е2 представляет собой количество второго энантиомера. Соответственно, если исходное соотношение этих двух энантиомеров составляет 50:50, например энантиомеры представлены в виде рацемической смеси, и достигается энантиомерное обогащение, достаточное для получения в итоге соотношения 70:30, то величина ее по отношению к первому энантиомеру составляет 40%. И опять, если конечное соотношение составляет 90:10, то величина ее по отношению к первому энантиомеру составляет 80%. Значение ее более 90% является предпочтительным, значение ее более 95% является наиболее предпочтительным, и значение ее более 99% является особенно предпочтительным. Величина энантиомерного обогащения легко может быть определена обычным специалистом в данной области с использованием стандартных методик и подходов, таких как газовая хроматография или высокоэффективная жидкостная хроматография на хиральной колонке. Выбор подходящей хиральной колонки, элюента и условий, необходимых для эффективного разделения энантиомерной пары, находится в области компетентности обычного специалиста в данной области. Кроме того, конкретные стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы (I) могут быть получены обычным специалистом в данной области с использованием хорошо известных методик и технологий, таких как методики и технологии, описанные 1. 1асс.|ис5. с! а1., Епапботега, Рассни-Нсч апб ВсюйШощ. Ιοίιπ ^беу апб 8оп§, 1пс., 1981, и Е.Ь. Е11с1 и 8.Н. ХУПсн, 81сгсос11ст151гу о! Огдашс Сотроипбк (\УПсу1п1сг5с1спсс 1994), и раскрытые в заявке на европейский патент № ЕР-А-838448, опубликованной 29 апреля, 1998. Примеры разделения включают методики перекристаллизации или хиральную хроматографию.
Соединения формулы (I) могут быть получены обычным специалистом в данной области с использованием ряда методик, некоторые из которых проиллюстрированы в методиках и схемах, приведенных ниже. Конкретный порядок стадий, требуемых для получения соединений формулы (I), зависит от того конкретного соединения, которое должно быть синтезировано, от исходного соединения и относительной лабильности замещенных группировок. Соответствующие реагенты или исходные вещества легко доступны специалисту в данной области и, в случае их отсутствия в продаже, легко могут быть синтезированы обычным специалистом в данной области в соответствии со стандартными методиками, обычно используемыми в данной области техники, и в соответствии с различными методиками и схемами, приведенными ниже.
Следующие схемы, подготовительные примеры, примеры и методики приведены только с целью более полного разъяснения практического осуществления изобретения и никоим образом не должны быть истолкованы как ограничение объема изобретения. Специалисты в данной области должны понимать, что могут быть сделаны различные модификации, не выходя за пределы сущности и объема изобретения. Все публикации, приведенные в описании изобретения, соответствуют уровню компетентности специалистов в той области, к которой относится данное изобретение.
Оптимальное время проведения реакций, описанных в схемах, подготовительных примерах, примерах и методиках, может быть определено путем наблюдения за ходом реакции с помощью стандартных хроматографических методик. Кроме того, реакции по изобретению предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа, такого как, например, аргон, азот. Выбор растворителя обычно не является критическим, поскольку используемый растворитель является инертным по отношению к проводимой реакции и растворяет реагенты достаточно хорошо для осуществления желаемой реакции. Соединения перед их использованием в следующих реакциях предпочтительно выделять и очищать. Некоторые соединения могут быть кристаллизованы из реакционного раствора в ходе их образования и затем собраны путем фильтрации, или растворитель, используемый в реакции, может быть удален путем экстракции, выпаривания или фильтрования. Промежуточные соединения и конечные продукты формулы (I) могут быть дополнительно очищены, при желании, с помощью общих методик, таких как перекристаллизация или хроматография на твердофазных носителях, таких как силикагель или окись алюминия.
Специалисту должно быть понятно, что не все заместители совместимы со всеми условиями реакции. Эти соединения могут быть защищены или модифицированы на подходящей стадии синтеза с использованием методик, хорошо известных в данной области.
Термины и аббревиатуры, использованные в приведенных схемах, подготовительных примерах, примерах и методиках, употребляются в их обычных значениях, если не указано иное. Например, в контексте данного описания нижеприведенные термины имеют следующие указанные значения: ры относится к фунт-силе на квадратный дюйм; ТСХ относится к тонкослойной хроматографии; ВЭЖХ относится к высокоэффективной жидкостной хроматографии; ИГ1 относится к фактору задержки; Р1 относится ко времени удержания; δ относится к химическому сдвигу в миллионных долях по стандартной шкале относительно тетраметилсилана; МС относится к масс-спектрометрии, наблюдаемая масса относится к [М+Н], если не указано иное. М^АРО) относится к масс-спектрометрии с химической ионизацией при атмосферном давлении, УФ относится к ультрафиолетовой спектрометрии, !Н ЯМР
- 9 016415 относится к спектрометрии протонного ядерного магнитного резонанса, ЖХ/МС относится к жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии, ГХ/МС относится к газовой хроматографии/массспектрометрии. ИК относится к инфракрасной спектрометрии и для ИК-спектров приведены только максимумы поглощения, представляющие интерес, а не все наблюдаемые максимумы. КТ относится к комнатной температуре. ТГФ означает тетрагидрофуран, ЬАН означает алюмогидрид лития, 'ΈΏΛ означает диизопропиламид лития, ДМСО означает диметилсульфоксид, ДМФА означает диметилформамид, ЕЮАс означает этилацетат, Рб-С означает палладий на углероде, ДХМ означает дихлорметан, ОМАР означает диметиламинопиридин, ЫНМ08 означает гексаметилдисилазан лития, ТФУ означает трифторуксусную кислоту, ЕИАС означает И-этил-Ы'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид, НОВТ означает 1-гидроксибензотриазол, Βη-9-ΒΒΝ означает бензил-9-борабицикло[3.3.1]нонан, Рб(бррГ)С12 означает [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П); ΕΌί.Ί означает №этил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид, ΌΒυ означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7, ТВ8С1 означает трет-бутилдиметилсиланилоксиметилхлорид, ΝΒδ означает Ν-бромсукцинимид, ТЮН означает пара-толуолсульфоновую кислоту, ОСЕ означает дихлорэтан, ΌΛ8Τ означает (диэтиламино)сератрифторид, ЕА/Н означает смесь этилацетат/гексаны, Рб2(бЬа)3 означает бис-(дибензилиденацетон)палладий, ΒΙΝΑΡ означает 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин, ΝΜΡ означает Ν-метилпирролидин, ΤΜδί,’Ν означает триметилсилилцианид, ΤΒΑΕ означает фторид тетрабутиламмония, ТГ2О означает ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, ΕΒ8Ο означает трет-бутил-диметил-силанилокси, ОТГ означает трифторметансульфонат, МеТ1(О1-Рг)3 означает метилтитан триизопропоксид, ΒΒτ3 означает бромид бора, ΡΒτ3 означает трехбромистый фосфор, Рб(РРЬ3)4 означает тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ОАс означает ацетат, ΌΜΕ означает диметилэтан, ЕьО означает диэтиловый эфир, (РЬ3Р)4Рб означает тетракис (трифенилфосфин)палладий(О), ΌΜΕΌΜΑ означает Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталь, Εΐ3Ν означает триэтиламин, Ши означает трет-бутил, Э1РЕА означает диизопропилэтиламин, ЕОС означает -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, НОАс означает уксусную кислоту, Ьос означает трет-бутоксикарбонил. В структурных формулах РЬ означает фенил, Ме означает метил, Е1 означает этил, Вп означает бензил, МеОН означает метанол, ОТГ означает трифторметансульфонат, Т1Р8О означает триизопропилсиланилокси, ΎΒ^Ό означает третбутилдиметилсиланилокси.
Примеры, приведенные в данном описании, являются иллюстрацией заявленного изобретения, и предполагается, что они никоим образом не ограничивают объем заявленного изобретения. Названия препаратов и соединений в примерах генерированы с использованием ΑιιΙοΝοιη 2.2 в СЬетЭтате и1!га или ΑιιΙοΝοιη 2000 в МОЬ 1818/Пгате версия 2.5 8Р1 от МОЬ ГпГоттабоп 8уШет8, 1пс. или соответствуют С’11еписа1 АЬйтасй 8ету1се5.
Для получения Ή ЯМР-спектров в указанном растворителе использовали спектрометр Уапап ЕЫОУА 400 МГ ц. Для проведения ЖХ/МС использовали хроматограф Адбеп! НР1100, оснащенный массспектрометром (Адйеп! ΧΌ 8Ь). В качестве неподвижной фазы использовали колонку \Уа1ег5 Х1етта С18 (2,150 мм, 3,5 мкм), и в качестве стандартной методики элюирования использовали градиент 5-100% ацетонитрил/метанол (50:50) с 0,2% формиатом аммония в течение 3,5 мин с последующим элюированием в течение 0,5 мин 100% В, при температуре колонки 50°С и скорости потока 1,0 мл/мин. В качестве другой стандартной методики элюирования использовали градиент 5-100% ацетонитрил/метанол (50:50) с 0,2% формиатом аммония в течение 7,0 мин с последующим элюированием в течение 1,0 мин 100% В, при температуре колонки 50°С и скорости потока 1,0 мл/мин. Дополнительный МС-анализ с помощью масс-селективного детектора Адбеп! М8Э представлял собой стандартный проточно-инжекционный анализ (НА) (без колонки, скорость потока 0,5 мл/мин, 80% МеОН с 6,5 мМ ацетатом аммония, время выполнения 30 с).
Схема А
ТГФ 3
НС1
В соответствии со схемой А в необязательно замещенный фенол (1) вводят защитную группу (например, с помощью ΕΒδΟ) с получением соединения 2, и затем соединение 2 превращают в альдегид (3). Соединение 3 подвергают взаимодействию с соединением, содержащим защитную группу (Рд, от
- 10 016415 рто1ес1шд дгоир) и уходящую группу (Ьд, от 1еаушд дгоир) с получением эфира, соединения 4. Рд может представлять собой -СН3 или -СН2-фенил, Ьд может представлять собой мезилат или атом галогена. Предпочтительно Ьд-Рд-соединение представляет собой 1-СН3 или Вг-СН2-фенил. Данный альдегид восстанавливают с получением спирта (5) и затем превращают в соединение 6. Предпочтительно соединение 5 галогенизируют РВг3 с получением 2-бромметильного соединения.
Методики введения и снятия защитных групп с образованием соединений формулы (I) и других хорошо известны специалистам и описаны в литературе (например, см. Огеепе апб ХУиК РгсЛесбуе Отоирк ίη Отдашс ЗупШекй, ТЫтб Ебйюп, ίοΐιη \УПеу апб 8оп5 1пс., 1999).
Схема В
На схеме В приведен стереоселективный синтез промежуточного соединения 10. Соединение 8 получают путем ацилирования имеющегося в продаже (В)-4-бензилоксазолидин-2-она 4пентеноилхлоридом. Затем соединение 8 подвергают алкилированию необязательно замещенным соединением 6 (см. схему А) с получением соединения 9. Соединение 9 окисляют с использованием озона и трифенилфосфина или тетроксида осмия и окислителя, такого как метапериодат натрия, с получением альдегида, промежуточного соединения 10.
Получение 1. 2,6-Дихлор-4-гидроксибензальдегид
3,5-Дихлорфенол (1 кг, 6,13 моль) растворяли в 3 л диметилформамида (ДМФА) и охлаждали до 0°С. Добавляли имидазол (918,74 г, 6,75 моль), затем трет-бутилхлордиметилсилан (1017,13г, 6,75 моль). Данную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Вливали в воду (6 л) и экстрагировали диэтиловым эфиром (4 л). Органический слой промывали 2 раза водой, затем 10% водным раствором хлорида лития, затем насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил(3,5-дихлорфенокси)диметилсилана (1700 г) в виде масла.
трет-Бутил(3,5-дихлорфенокси)диметилсилан (425 г, 1,5 моль) растворяли в 4 л сухого тетрагидрофурана и охлаждали до -68°С. Медленно добавляли 1,1 эквивалента втор-бутиллития (103,1 г, 1,61 моль) при -68°С (~1,75 ч). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 30 мин. Добавляли диметилформамид (168,5 г, 2,3 моль) и реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту в воде (3,5 л) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры.
Реакционную смесь вливали в диэтиловый эфир (5 л), промывали водой, затем насыщенным раствором соли. Сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до получения оранжевого
- 11 016415 твердого вещества. Растирали с холодным дихлорметаном и фильтровали с получением 250 г (80%) бледно-желтого твердого вещества.
Получение 2. 2,6-Дихлор-4-метоксибензальдегид.
2.6- Дихлор-4-гидроксибензальдегид (120 г, 628,24 ммоль) и карбонат калия (173,65 г, 1256,5 ммоль) смешивали в 900 мл диметилформамида и обрабатывали иодметаном (107 г, 753,9 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат вливали в 6 л воды. Твердое вещество отфильтровывали, промывали несколько раз водой, подвергали воздушной сушке и растворяли в этилацетате. Промывали водой, затем насыщенным раствором соли, и затем сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали в вакууме до тех пор, пока объем не уменьшался до ~100 мл, в это время начиналось образование осадка. Фильтровали и затем концентрировали дальше, пока из фильтрата не получали вторую порцию продукта. Промывали гексаном, все полученные твердые вещества объединяли и сушили в вакууме с получением 112,3 г желтоватого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 10,41 (с, 1Н), 6,90 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н).
Получение 3. 2,6-дихлор-4-бензилоксибензальдегид.
Смесь 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегида (250 г, 1,3 моль) и карбоната калия (361,8 г, 2,62 моль) в 2 л диметилформамида обрабатывали бензилбромидом (268,64 г, 1,57 моль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат вливали в 12 л воды. Твердое вещество отфильтровывали, промывали несколько раз водой, подвергали воздушной сушке и растворяли в этилацетате. Сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме до тех пор, пока объем не уменьшался до ~1,5 л. Оставляли стоять в течение ночи, затем фильтровали. Твердое вещество промывали минимальным количеством гексана и сушили в вакууме. Фильтрат концентрировали в вакууме и растирали с гексаном с получением второй порции продукта, которую объединяли с первой порцией с получением 245 г продукта в виде белых кристаллов. Процедуру повторяли и получали третью порцию продукта в количестве 80 г в виде светло-коричневого порошка (полный выход: 88%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,26 (с, 1Н), 7,43 (м, 5Н), 7,28 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н).
Получение 4. (2,6-Дихлор-4-метоксифенил)метанол.
2.6- Дихлор-4-метоксибензальдегид (112 г, 546 ммоль) суспендировали в 1500 мл этанола и охлаждали в ледяной бане до 7°С. Добавляли порциями боргидрид натрия (20,67 г, 546 ммоль) с получением раствора. Ледяную баню удаляли и перемешивали в течение 2 ч. Данную реакционную смесь осторожно добавляли к насыщенному раствору хлорида аммония (~4 л) и перемешивали до полного гашения. Экстрагировали дихлорметаном (31 л) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 113 г светло-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,86 (с, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,07 (с, 1Н).
Получение 5. (2,6-Дихлор-4-бензилоксифенил)метанол.
Указанное в заголовке соединение получали с помощью методики, по существу, аналогичной методике подготовительного примера 4.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,38 (м, 4Н), 7,33 (м, 1Н), 7,12 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 5,05 (т, 1Н), 4,59 (д, 2Н). Получение 6. 2-Бромметил-1,3-дихлор-5-метоксибензол.
(2,6-Дихлор-4-метоксифенил)метанол (113 г, 545,76 ммоль) растворяли в 1200 мл сухого ТГФ и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. В атмосфере азота добавляли РВг3 (59,1 г, 218,3 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Вливали в насыщенный водный ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс. Сушили и концентрировали в вакууме с получением 129,4 г продукта в виде желтоватого твердого вещества.
Ή ЯМР (СОС13) δ 6,88 (с, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н).
Получение 7. 2-Бромметил-1,3-дихлор-5-бензилоксибензол.
Указанное в заголовке соединение получали с помощью методики, по существу, аналогичной методике подготовительного примера 6, с выходом 89%.
МС (Е8) (масса/заряд): 347 (М+1).
Получение 8. (В)-4-Бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-он.
Круглодонную 3-горлую колбу объемом 12 л, оснащенную механической мешалкой, детектором внутренней температуры/подводом Ν2 и капельной воронкой объемом 1 л, в течение 20 мин наполняли азотом и затем добавляли (К)-4-бензил-2-оксазолидинон (250 г, 1,41 моль). Разбавляли тетрагидрофураном (ТГФ) (1,8 л) и охлаждали на бане с сухим льдом и ацетоном до тех пор, пока внутренняя температура не опускалась до -74°С. В капельную воронку через канюлю вносили раствор н-бутиллития (970 мл, 1,552 моль) в 1,6 М гексанах и добавляли к раствору оксазолидинона с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала -65°С. После завершения добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться в охлаждающей бане в течение 30 мин. В капельную воронку вносили 4-пентеноилхлорид (175 мл, 1,585 моль) и в течение 25 мин добавляли по каплям к анионному раствору. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин на охлаждающей бане. Охлаждающую баню удаляли и реак
- 12 016415 ционную смесь перемешивали в течение 18 ч, пока она медленно нагревалась до комнатной температуры. Смесь разбавляли 1н. водной хлористо-водородной кислотой (1,5 л) и диэтиловым эфиром (1 л). Слои разделяли и органическую фазу промывали водой (21 л), затем насыщенным раствором соли (1 л). Объединенные водные фазы экстрагировали диэтиловым эфиром (1 л). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 390 г светло-коричневого масла. Данное вещество очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь гексаны:этилацетат, с получением 345 г (94,5%) прозрачного желтого масла.
Получение 9. (К)-4-Бензил-3-[(8)-2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2он.
Смесь (К)-4-бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-она (345 г, 1,33 моль) и ТГФ (1,8 л) перемешивали в круглодонной 3-горлой колбе объемом 12 л, оснащенной детектором внутренней температуры/подводом азота и капельной воронкой, в атмосфере азота и охлаждали до -75°С. В капельную воронку вносили 1 М ЬШМОБ (1,6 л) и добавляли с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала -60°С. После завершения добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться при -25°С в течение 30 мин, затем охлаждали до приблизительно -60°С. В это время порциями в течение 5 мин добавляли твердый 2-бромметил-1,3-дихлор-5-бензилоксибензол. После завершения добавления сосуд с реакционной смесью переносили на баню с ацетоном с температурой -10°С и поддерживали внутреннюю температуру реакционной смеси ниже 10°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С, затем гасили 2 л водной 1н. хлористо-водородной кислоты. Данную смесь переносили в делительную воронку объемом 22 л и разбавляли 2,5 л воды и 2 л диэтилового эфира. Слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 800 г вязкого масла. В результате очистки хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексаны:этилацетат получали 597 г (86%) бесцветного масла.
Получение 10. (К)-4-((К)-4-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4оксобутиральдегид.
Смесь (К)-4-бензил-3-[(8)-2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-она (100 г, 190,68 ммоль) и дихлорметана (800 мл) охлаждали до -74°С. Через данную реакционную смесь в токе воздуха со скоростью 5 кубических футов в минуту (приблизительно 2,36-10-3 м3/с) барботировали озон, получаемый на генераторе озона А-113 с производительностью 75%, до окрашивания раствора в синий цвет (приблизительно 3 ч). Добавляли трифенилфосфин (60 г, 228,8 ммоль) в виде раствора в 200 мл дихлорметана и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, пока температура реакционной смеси не достигала комнатной температуры. Данный раствор концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент (20-50%) этилацетата в гексанах, с получением 82,1 г (82%) продукта в виде белой пены.
МС (масса/заряд): 526 (М+).
Альтернативная методика получения (К)-4-((К)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-
2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегида.
Смесь (К)-4-бензил-3-[(8)2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2-она (0,96 г, 1,8 ммоль), ТГФ (21 мл) и воды (7 мл) обрабатывали 2,5% тетроксидом осмия в трет-бутаноле (46 мг, 0,18 ммоль). Добавляли периодат натрия (1,17 г, 5,5 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водным 1н. тиосульфатом натрия, затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования чистого продукта смеси гексаны:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме с получением 0,46 г (48%) желаемого продукта.
МС (масса/заряд): 526 (М+).
Получение 11. (К)-3-(4-Бензилокси-2,6-дифторбензил)-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он.
Раствор (К)-4-((К)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4оксобутиральдегида (4,2 г, 8,0 ммоль) и 4,4-дифторциклогексиламина гидрохлорида (1,4 г, 8,4 ммоль) в СН2С12 (100 мл) обрабатывали НОАс (0,4 мл, 8,0 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (6,8 г, 32 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4, фильтровали и удаляли растворитель. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования чистого продукта смеси гексанькЕЮЛс. После удаления растворителя получали 1,8 г (48%) желаемого продукта.
МС (масса/заряд): 468 (М+1).
- 13 016415
Получение 12. 3,5-Дихлор-4-[(К)-1-(4,4-дифторциклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
Раствор 1-(4,4-дифторциклогексил)-3-(2,6-дифтор-4-гидроксибензил)пирролидин-2-она (1,4 г,
3,7 ммоль) в пиридине (15 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали трифторметансульфоновым ангидридом (0,9 мл, 5,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили 1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§04 и фильтровали. После удаления растворителя получали 1,8 г (95%) желаемого продукта.
МС (масса/заряд): 510 (М+1).
В соответствии со схемой Е соединение 11 смешивают с транс-4-аминоциклогексанолом с получением лактама (17). В соединении 17 4-гидрокси остается в транс-конфигурации. Соединение 17 подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом с получением производного транс-4метансульфоновой кислоты, которое подвергают взаимодействию с ТВАЕ с получением соединения (18) с цис-4-фтор-конфигурацией.
Получение 13. (К)-3 -(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-транс-1 -(4-гидроксициклогексил)пирролидин-2-он.
(К)-4-((К)-4-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4оксобутиральдегид (получение 10) (3,054 г, 5,8 ммоль), транс-4-аминоциклогексанол (1,35, 11,6 ммоль), ЫаВН(0Ас)з (5,18 г, 23,21 ммоль) и уксусную кислоту (0,63 мл, 11,2 ммоль) смешивали в 50 мл 1,2дихлорэтана. Перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Гасили насыщенным раствором №НС03 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли. Сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После очистки колоночной флэш-хроматографией получали 1,39 г (54%) указанного в заголовке соединения.
МС (АРП) масса/заряд=448 (М+Н).
Получение 14. 4-[3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-2-оксопирролидин-1-ил]циклогексиловый эфир (К)-транс-метансульфоновой кислоты.
(К)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-транс-1-(4-гидроксициклогексил)пирролидин-2-он (1,291 г, 2,86 ммоль) растворяли в 25 мл сухого дихлорметана при 0°С. Добавляли триэтиламин (0,73 мл, 5,77 ммоль), затем метансульфонилхлорид (0,25 мл, 3,17 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Гасили 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 1н. НС1, ЫаНС03 и
- 14 016415 насыщенным раствором соли. Сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографией получали 1,315 г указанного в заголовке соединения.
МС (АРС1) масса/заряд=526 (М+Н).
Получение 15. 1-(1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)пирролидин-2-он.
1,4-Диоксаспиро[4,5]декан-8-он (100 г, 640,3 ммоль), гидрохлорид метил-4-аминобутирата (98,5 г, 640,3 ммоль), триэтиламин (90 мл, 640,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 л) и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (135,7 г, 640,3 ммоль), перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Гасили водой (1 л), слои разделяли, водный слой промывали дихлорметаном (3x500 мл), органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное вещество очищали на колонке силикагеля (1,5 кг, диаметр 6 дюймов), используя для элюирования сложный градиент 8:2 гексаны/этилацетат - 95:5 этилацетат/метанол, с получением 73 г указанного в заголовке соединения в виде воскообразного коричневого твердого вещества.
'|| ЯМР (С0С1з) δ 3,99-4,10 (м, 1Н), 3,93 (с, 4Н), 3,32-3,36 (м, 2Н), 2,36-2,40 (м, 2Н), 1,94-2,03 (м, 2Н), 1,65-1,83 (м, 8Н).
Получение 16. 3-(2,6-Дихлор-4-метоксибензил)-1-(1,4-диокса-спиро[4,5]дец-8-ил)пирролидин-2-он.
Раствор 1-(1,4-диокса-спиро[4,5]дец-8-ил)пирролидин-2-она (5 г, 22,2 ммоль) в тетрагидро фуране (100 мл) охлаждали до -78°С, продувая азотом. Добавляли ЬНА (2,0 М, 15 мл, 30 ммоль) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура реакционной смеси не превышала -67°С. Перемешивали в течение 30 мин при -78°С, в течение 1-2 мин добавляли раствор 2-бромметил-1,3-дихлор-5-метоксибензола (6,6 г,
24,4 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), удаляли охлаждающую баню и реакционную смесь оставляли нагреваться в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл), экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. В результате очистки на колонке силикагеля с элюированием сложным градиентом 8:2 гексаны:этилацетат - 1:1 гексаны:этилацетат получали продукт в виде твердого вещества кремового цвета, 6,5 г, 71%.
А ЯМР (СОС13) δ 6,86 (с, 2Н), 4,06-4,12 (м, 1Н), 3,94 (с, 4Н), 3,77 (с, 3Н), 3,32-3,41 (м, 2Н), 3,15-3,21 (м, 1Н), 2,83-2,97 (м, 2Н), 1,68-2,04 (м, 8Н).
ЖХ/МС (т+1) 414.
Получение 17. 3-(2,6-Дихлор-4-метоксибензил)-1-(4-оксоциклогексил)пирролидин-2-он.
3-(2,6-Дихлор-4-метоксибензил)-1-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)пирролидин-2-он (6,5 г,
15,7 ммоль) растворяли в ацетоне (100 мл), добавляли гидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (3 г,
15,7 ммоль) и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Добавляли 5н. хлористоводородную кислоту (10 мл), нагревали до 45°С в течение 1 ч. Ход реакции можно контролировать с помощью ТСХ. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до тех пор, пока объем не уменьшался до приблизительно 50 мл, разбавляли гексанами (50 мл) и фильтровали с получением продукта в виде белого твердого вещества, 5,5 г, 95%.
'|| ЯМР (СОС13) δ 6,78 (с, 2Н), 4,44-4,52 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,37-3,47 (м, 1Н), 3,29-3,36 (м, 1Н), 3,15-3,23 (м, 2Н), 2,39-2,62 (м, 4Н), 1,80-2,11 (м, 6Н).
ЖХ/МС (т+1) 370.
- 15 016415
Получение 18. 3-(2-Хлор-4-метоксибензил)-1-(4-фторциклогекс-3-енил)пирролидин-2-он.
3-(2,6-Дихлор-4-метоксибензил)-1-(4-оксоциклогексил)пирролидин-2-он (получение 17) (2,09 г,
5,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и этаноле (0,06 мл, 1,08 ммоль) и охлаждали до 0°С. В течение нескольких минут добавляли деоксофтор (1,69 мл, 9,18 ммоль). Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над Иа28О4, фильтровали и концентрировали досуха. Полученную неочищенную смесь очищали на силикагеле (4/1 гексан в этилацетате) с получением 650 мг (32%) указанного в заголовке соединения.
МС (масса/заряд): 374 (М+1).
В соответствии со схемой О лактам (24) в цис-конфигурации подвергают взаимодействию с ΤΒΑΡ с получением 4-гидрокси-соединения (25), которое остается в цис-конфигурации. Соединение 25 подвергают взаимодействию с ΌΆ8Τ с получением соединения (26) с транс-4-фтор-конфигурацией. Стадия алкилирования приводит к получению соединения (27) с транс-Р-циклогексил-конфигурацией.
Получение 19. 1-(транс-4-Гидроксициклогексил)пирролидин-2-он.
транс-4-Аминоциклогексанол (230 г, 2,0 моль) добавляли к γ-бутиролактону (140 мл, 1,82 моль) в круглодонной колбе объемом 1 л, оснащенной большой магнитной мешалкой, термометром и азотным холодильником/барботером. Данную смесь нагревали при 190°С в течение 68 ч. Охлаждали до температуры окружающей среды и смешивали с водой (1 л). Экстрагировали дихлорметаном (101,5 л). Экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали до получения коричневого твердого вещества. Растирали с диэтиловым эфиром с получением 144,7 г (43%) указанного в заголовке соединения.
МС (масса/заряд): 184 (М+1).
Получение 20. 4-(2-Оксопирролидин-1-ил)циклогексиловый эфир цис-4-нитробензойной кислоты.
1-(транс-4-Гидроксициклогексил)пирролидин-2-он (144 г, 0,79 моль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (5 л) и охлаждали до -5°С в атмосфере азота. Добавляли трифенилфосфин (310 г, 1,185 моль) и 4-нитробензойную кислоту (198 г, 1,185 моль). По каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (230 мл, 1,185 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1 л) и экстрагировали дихлорметаном (22,5 л) с использованием делительной воронки объемом 20 л. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. В результате очистки на силикагеле (сначала изо-гексан/этилацетат 50100%, затем 10% метанол в этилацетате) получали 163 г (62%) указанного в заголовке соединения.
Получение 21. цис-1-(4-Гидроксициклогексил)пирролидин-2-он.
4-(2-Оксопирролидин-1-ил)циклогексиловый эфир цис-4-нитробензойной кислоты (87,9 г, 264 ммоль) растворяли в метаноле (1,35 л) и воде (150 мл) и обрабатывали карбонатом калия (109,5 г, 800 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением белого осадка. Упаривали досуха. Избыток воды удаляли путем смешивания с этанолом и концентрирования досуха в вакууме. Повторяли данную процедуру. Перемешивали в тетрагидрофуране (1 л) в течение 1 ч, затем фильтровали. Фильтрат упаривали до получения масла, которое кристаллизовали из диэтилового эфира (100 мл) с получением 40 г (83%) указанного в заголовке соединения.
Получение 22. цис-1 -[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексил] пирролидин-2-он.
цис-1-(4-Гидроксициклогексил)пирролидин-2-он (40 г, 220 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (1 л). Добавляли имидазол (22,5 г, 330 ммоль), затем трет-бутилхлордиметилсилан (50 г, 330 ммоль). Перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Промывали водой (250 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (250 мл). Сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали до получения масла. Данное масло пропускали через рыхлый слой силикагеля, используя изогексан/этилацетат (0-50%), с получением 51 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного бледно-желтого масла.
МС (масса/заряд): 298 (М+1).
Получение 23. цис-1-(4-Гидроксициклогексил)пирролидин-2-он.
Раствор цис-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]пирролидин-2-она (500 мг) в 5 мл 1н. НС1 в Е1ОН нагревали до 45°С в течение 1 ч. Данную смесь охлаждали до комнатной температуры и
- 16 016415 концентрировали. Остаток растворяли в ЫаНСО3 (10 мл) и СН2С12 (10 мл). Водный слой два раза экстрагировали 10 мл СН2С12. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
МС (масса/заряд): 184 (М+1).
Получение 24. транс-1-(4-Фторциклогексил)пирролидин-2-он.
К раствору цис-1-(4-гидроксициклогексил)пирролидин-2-она в СН2С12 при -30°С по каплям добавляли 786 мл ΌΆ8Τ. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и выдерживали в течение 1 ч. К данному раствору добавляли 10 мл 5% водного раствора ЫаНСО3 и выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Водный слой дважды экстрагировали СН2С12 (2x10 мл), затем органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
МС (масса/заряд): 186 (М+1).
В соответствии со схемой Н транс-4-аминоциклогексанол подвергают взаимодействию с соединением 29 с получением лактама (30) в транс-конфигурации. Соединение 30 подвергают взаимодействию с ΌΆ8Τ с получением цис-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она (31). На стадии алкилирования цисконфигурация сохраняется, что приводит к получению соединения (32) с цис-Р-циклогексилконфигурацией.
Получение 25. транс-1-(4-Гидроксициклогексил)пирролидин-2-он.
Смесь транс-4-аминоциклогексанола (7,36 г, 63,89 ммоль) и дигидрофуран-2-она (5 г, 58,08 ммоль), аккуратно нагревали до 190°С в течение 68 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Остаток растворяли в воде и экстрагировали СН2С12 (5x100 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
МС (масса/заряд): 184 (М+1).
Получение 26. цис-1-(4-Фторциклогексил)пирролидин-2-он.
К раствору транс-1-(4-гидроксициклогексил)пирролидин-2-она (3,2 г) в СН2С12 (10 мл) при -30°С по каплям добавляли 2,75 мл ΌΆ8Τ. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и выдерживали в течение 1ч. К данному раствору добавляли 10 мл 5% водного раствора ЫаНСО3 и выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Водный слой дважды экстрагировали СН2С12 (210 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением 2,05 г указанного в заголовке соединения.
МС (масса/заряд): 186 (М+1).
В соответствии со схемой I либо цис-, либо транс-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-он подвергают взаимодействию с соединением 34 с получением дихлорфенилового сложного эфира (35). Если соединение 33 представляет собой цис-соединение, соединение 35 будет иметь цис-конфигурацию, и если соединение 33 представляет собой транс-соединение, соединение 35 будет иметь транс-конфигурацию. цис-соединение (35) подвергают взаимодействию с пиридинбороновой кислотой с получением цис
- 17 016415 соединения (36), и транс-соединение (35) подвергают взаимодействию с пиридинбороновой кислотой с получением транс-соединения (36).
Получение 27. 3,5-Дихлор-4-[цис-1-(4-фторциклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
К раствору цис-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она (252 мг, 1,36 ммоль) в 13 мл сухого ТГФ по каплям добавляли 1,09 мл 2 М БЭЛ (1,2 экв.) в ТГФ при -78°С. Затем добавляли 821 мг 3,5-дихлор-4метансульфонилоксиметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,5 экв.) при -78°С. Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Данную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали СИ2С12. Органический слой промывали водой, затем насыщенным раствором соли и сушили над №28О4. фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
МС (масса/заряд): 358 (М+1).
Получение 28. 3,5-Дихлор-4-[транс-1 -(4-фторциклогексил)-2-оксопирролидин-3 -илметил] фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
К раствору транс-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она (252 мг, 1,36 ммоль) в 13 мл сухого ТГФ по каплям добавляли 1,09 мл 2 М БЭЛ (1,2 экв.) в ТГФ при -78°С. Затем добавляли 821 мг 3,5-дихлор-4метансульфонилоксиметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,5 экв.) при -78°С.
Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Данную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΗ.·|ί.Ί и экстрагировали СИ2С12. Органический слой промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
МС (масса/заряд): 358 (М+1).
Получение 29. трет-Бутиловый эфир (4,4-дифторциклогексил)карбаминовой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира (4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты (1 г, 4,69 ммоль), 1,76 г деоксофтора (7,97 ммоль) и 53 мкл ΕΐΟΗ в 16 мл СИ2С12 выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч. Данную реакционную смесь гасили ΝαΗΓΌβ. Органический слой промывали №С1, затем ΝαΗСΟз и сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
МС (масса/заряд): 236 (М+1).
Получение 30. 4,4-Дифторциклогексиламин.
Раствор трет-бутилового эфира (4,4-дифторциклогексил)карбаминовой кислоты в 20 мл ТФУ выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Данную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с 8СХ (с сильным катионообменником) с получением 251 мг указанного в заголовке продукта.
МС (масса/заряд): 136 (М+1).
Получение 31. 4-Хлор-Ы-(4,4-дифторциклогексил)бутирамид.
К раствору 4,4-дифторциклогексиламина (295 мг) и Εΐ3Ν (0,91 мл) в 22 мл ОТ2С12 добавляли 4хлорбутирилхлорид (0,42 г). Полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 4 ч. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в БьО. Органический слой промывали 1н. ИСТ затем насыщенным раствором соли и затем Н2О и сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением 0,41 г указанного в заголовке соединения.
- 18 016415
Спектр масс (масса/заряд): 240 (М+1).
Получение 32. 1-(4,4-Дифторциклогексил)пирролидин-2-он.
Смесь 4-хлор-Ы-(4,4-дифторциклогексил)бутирамида (0,41 г, 1,7 ммоль) и 0,69 г ΝαΗ в 17 мл ТГФ нагревали до 70°С в течение ночи. Данную реакционную смесь разбавляли Е12О. Осадок фильтровали через рыхлый слой целита. Органический слой промывали насыщенным водным раствором №С1, сушили над №28О4. фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением 0,19 г указанного в заголовке соединения.
МС (масса/заряд): 204 (М+1).
Схема К
Получение 3 3. 3,5-Дихлор-4-[1-(4,4-дифторциклогексил)-2-оксопирролидин-3 -илметил] фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
К раствору 1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-она (447 мг, 2,2 ммоль) в 22 мл сухого ТГФ по каплям добавляли 1,76 мл 2 М БОА (1,2 экв.) в ТГФ при -78°С. Затем добавляли 1,24 г 3,5-дихлор-4метансульфонилоксиметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,4 экв.) при -78°С. Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Данную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали водой, затем насыщенным раствором соли и сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
МС (масса/заряд): 376 (М+1).
Получение 34. 4-Бром-1-бромметил-2-хлорбензол.
4-Бром-2-хлор-1-метилбензол (64,3 г, 312,9 ммоль) растворяли в четыреххлористом углероде (1 л). Добавляли перекись бензоила (760 мг, 3,1 ммоль) и Ν-бромсукцинамид (58,5 г, 329 ммоль) и нагревали до 80°С в течение 18 ч. Данную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали на силикагеле (гексаны) с получением 63 г (71%) указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СОС13) δ 7,57 (д, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 4,53 (с, 2Н).
Пример 1. (К)-3-(2,6-Дихлор-4-гидроксибензил)-1 -(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он.
Раствор (К)-3-(4-бензилокси-2,6-дифторбензил)-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-она (1,8 г, 3,8 ммоль) в ЕЮАс (30 мл) обрабатывали гидроксидом палладия на углероде (0,2 г) и продували водородом. Данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода (1 атм). Для удаления катализатора реакционную смесь фильтровали через целит. Удаляли растворитель с получением
1,4 г (97%) желаемого продукта.
МС (масса/заряд): 378 (М+1).
Пример 2. Метиловый эфир 3',5'-дихлор-4'-[(К)-1-(4,4-дифторциклогексил)-2-оксопирролидин-3илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты.
о
Раствор 3,5-дихлор-4-[(К)-1-(4,4-дифторциклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]фенилового
- 19 016415 эфира трифторметансульфоновой кислоты (получение 12) (1,8 г, 3,5 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (1,3 г, 7,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,4 г, 0,4 ммоль) в ΌΜΕ (20 мл) обрабатывали 2 М водным раствором К2С03 (5,2 мл). Данную реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и гасили 1н. НС1. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§04 и фильтровали. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования чистого продукта смеси гексаны:ЕЮАс. Удаляли растворитель с получением 1,0 г (57%) желаемого продукта.
МС (масса/заряд): 498 (М+1).
Примеры соединений, приведенные в табл. 1, получали с помощью методики, по существу, аналогичной методике примера 2, за тем исключением, что 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту заменяли реагентом, указанным в столбце 3.
Таблица 1
Пример Структура и химическое название
3 0+
(Н)-3-(3,5-дихлор-41 фторбифенил-4-илметил)-1(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он
4 (В) -1-(4,4- дифторциклогексил)-3(3,5,4’-трихлорбифенил-4илметил)-пирролидин-2-он
5 О С1 (К.) -3- ( 3,5-дихлор-4 1 трифторметоксибифенил-4илметил)-1-(4,4дифторциклогексил)пирролидин-2-он
6 юМ, (Е)-3-[2,6-дихлор-4-(1* ь4етил-1Н-пиразоЛ’-4-ил) бензил]-1-(4,4дифторциклогексил)пирролидин-2-он
Реагент Результаты масса/заряд (М+1)
4- фторфенилбороновая кислота МС (масса/заряд): 456 (М+1)
4- хлорфенилСороновая кислота МС (масса/заряд): 472 (М+1)
4- (трифторметокси)фенилбороновая кислота МС (масса/заряд): 522 (М+1)
1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2ил·) -ΙΗ-пиразол МС (масса/заряд): 442 (М+1)
- 20 016415
Схема Ь
Пример 7. 3',5'-Дихлор-4'-[(К)-1-(4,4-дифторциклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]бифенил-4карбоновая кислота.
Раствор метилового эфира 3',5'-дихлор-4'-[(4,4-дифторциклогексил)-2-оксопирролидин-3илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,0 ммоль) в смеси ТГФ/вода (15 мл/5 мл) обрабатывали 2 М водным раствором ЫОН (3,0 мл). Данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§О4 и фильтровали. Удаляли растворитель с получением 0,97 г (100%) желаемого продукта.
МС (масса/заряд): 482 (М+1).
Пример 8. (К)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-цис-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-он.
ТВАЕ-3Н2О (1,595г, 1,30 ммоль) растворяли в 10 мл ацетонитрила. Добавляли воду (0,18 мл, 9,91 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 4-[3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-2оксопирролидин-1-ил]циклогексиловый эфир (К)-транс-метансульфоновой кислоты (получение 14) (1,30 г, 2,48 ммоль). Перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Гасили насыщенным ЫаНСОз и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли. Сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После колоночной флэш-хроматографии получали 0,230 г (21%) указанного в заголовке соединения.
МС (АРС1) масса/заряд=450 (М+Н).
Пример 9. 3 -(2,6-Дихлор-4-метоксибензил)-транс-1 -(4-фторциклогексил)пирролидин-2-он.
3-(2-Хлор-4-метоксибензил)-1-(4-фторциклогекс-3-енил)пирролидин-2-он (получение 18) (0,650 г, 1,75 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли гидроксид палладия на углероде, 20% по массе (0,109 г, 0,774 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (4/1-3/1 гексан в этилацетате) с получением 0,257 г (39%) указанного в заголовке соединения. Спектр масс (масса/заряд): 375 (М+1).
Пример 10. 3-(4-Бром-2-хлорбензил)-транс-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-он.
К раствору транс-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она (получение 24) (20 мг, 0,11 ммоль) в 3 мл сухого ТГФ по каплям добавляли 0,165 мл 2 М ЬЭА (1,5 экв.) в ТГФ при -78°С. Затем добавляли 16 мг 4-бром-1-бромметил-2-хлорбензола (2 экв.) при -78°С. Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Данную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали СН2С12. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над №28О4. фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением 10,5 мг указанного в заголовке соединения.
Спектр масс (масса/заряд): 389 (М+1).
- 21 016415
Пример 11. 3-(4-Бром-2-хлорбензил)-цис-1 -(4-фторциклогексил)пирролидин-2-он.
К раствору цис-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она (получение 26) (190 мг, 1,03 ммоль) в 5 мл сухого ТГФ по каплям добавляли 1,29 мл 2 М БЭА (2,5 экв.) в ТГФ при -78°С. Затем добавляли 16 мг 4бром-1-бромметил-2-хлорбензола (2 экв.) при -78°С. Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Данную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΗ4ί.Ί и экстрагировали СИ2С12. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над Ла28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
Спектр масс (масса/заряд): 389 (М+1).
Пример 12. 3-(2,6-Дихлор-4-пиридин-3-илбензил)-цис-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-он.
Раствор 3,5-дихлор-4-[цис-1 -(4-фторциклогексил)-2-оксопирролидин-3 -илметил] фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (получение 27) (0,346 г, 0,705 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты (0,173 г, 1,41 ммоль), Рб(РРй3)4 (81 мг), 7 мл 0,1 М водного раствора №ьСО3 в 7 мл диметоксиэтана нагревали при 80°С в течение 24 ч. Данную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 20 мл 1н. Ηί,Ί. Эту смесь разбавляли 20 мл ЕЮАс. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над Ла28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
МС (масса/заряд): 421 (М+1).
Пример 13. 3-(2,6-Дихлор-4-пиридин-3 -илбензил)-транс-1 -(4-фторциклогексил)пирролидин-2-он.
Раствор 3,5-дихлор-4-[транс-1-(4-фторциклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (получение 28) (0,346 г, 0,705 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты (0,173 г, 1,41 ммоль), Рб(РРй3)4 (81 мг), 7 мл 0,1 М водного раствора №ьСО3 в 7 мл диметоксиэтана нагревали при 80°С в течение 24 ч. Данную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 20 мл 1н. Ν;·ιΗίΌ3. Эту смесь разбавляли 20 мл ЕЮАс. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над Ла28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
МС (масса/заряд): 421 (М+1).
Пример 14. 3-(4-Бром-2-хлорбензил)-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он.
К раствору 1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-она (190 мг, 0,94 ммоль) в 10 мл сухого ТГФ по каплям добавляли 1,04 мл 1,5 М БЭА (1,5 экв.) в гексане при -78°С. Затем добавляли 0,59 г 4-бром-1бромметил-2-хлорбензола (1,5 экв.) при -78°С. Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Данную смесь гасили насыщенным водным раствором №1С1 и экстрагировали ЕьО. Органический слой промывали водой, затем насыщенным раствором соли и сушили над Ла28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
МС (масса/заряд): 407 (М+1).
Пример 15. 3-(2,6-Дихлор-4-пиридин-3 -илбензил)-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он.
- 22 016415
Раствор 3,5-дихлор-4-[1-(4,4-дифторциклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (получение 33) (0,585 г, 1,15 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты (0,283 г, 2,30 ммоль), Рб(РРН3)4 (133 мг), 11,5 мл 0,1 М водного раствора Ыа2СО3 в 11,5 мл диметоксиэтана нагревали при 80°С в течение 24 ч. Данную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 20 мл 1н. ЫаНСО3. Эту смесь разбавляли 20 мл ЕЮАс. Органический слой промывали водой, затем насыщенным раствором соли и сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
МС (масса/заряд): 439 (М+1).
В следующей части данного описания представлено описание методик ферментного и функционального анализа, являющихся полезными для количественной характеристики соединений настоящего изобретения.
Ферментный анализ 11-в-Н8Э типа 1.
Активность 11-в-Н8Э типа 1 человека измеряют путем оценки выхода НАДФ(Н) (никотинамидадениндинуклеотидфосфата, восстановленного) с использованием флюоресцентного анализа. Соединения, полученные в виде твердого вещества, растворяют в ДМСО до концентрации 10 мМ. Затем 20 мкл раствора каждого из соединений переносят в лунку 96-луночного полипропиленового Ыипс-планшета, где пробы дополнительно разбавляют в 50 раз и затем выполняют 10 последовательных двукратных разбавлений в ДМСО в этом же планшете с использованием автоматизированной системы Тесап Сспс515 200. Затем планшеты переносят систему Тесап Ргеебот 200 с подсоединенной 96-канальной насадкой Тесап Тето и планшет-ридером ЦЦга 384. В 96-луночные полипропиленовые Ыипс-планшет добавляют реагенты, каждый из них по очереди используют для распределения реагентов в черные 96-луночные планшеты для анализа (объем лунок 40 мкл) следующим образом: субстрат (2,22 мМ НАДФ (никотинамидадениндинуклеотидфосфат), 55,5 мкМ кортизол, 10 мМ Трис, 0,25% Рпопех, 0,1% тритон Х100) - 9 мкл/лунку, вода - 3 мкл /лунку в лунки с соединениями или 3 мкл в лунки с контролями и стандартами, фермент (рекомбинантная 11-в-Н8Э типа 1 человека) - 6 мкл/лунку, разведение соединения - 2 мкл/лунку. Для точного расчета процента ингибирования используют дополнительное количество лунок для анализа минимального и максимального значения ингибирования: один набор лунок содержит субстрат с 667 мкМ карбеноксолоном (фон), а другой набор лунок содержит субстрат и фермент без соединения (максимальный сигнал). Конечная концентрация ДМСО составляет 0,5% для всех соединений, контролей и стандартов. Затем планшеты помещают в шейкер на 15 с с использованием для этой манипуляции роботизированной руки Тесап и затем закрывают, складывают в стакер и инкубируют в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения инкубации с использованием роботизированной руки Тесап каждый планшет по отдельности извлекают из стакера и помещают в позицию для добавления 5 мкл/лунку 250 мкМ раствора карбеноксолона для остановки ферментативной реакции. Затем планшеты встряхивают повторно в течение 15 с и затем для регистрации ЫАОРН-флуоресценции помещают в планшет-ридер для прочтения микропланшетов ИНга 384 (355ЕХ/460ЕМ).
Результаты 11-в-Н8Э 1-анализа для соединений примеров приведены ниже.
Пример Структура 11-β-Η8ϋ1 человека ИК50 (нМ)
3 364
6 302
10 250
11 446
12 ΡΌΛνΛ 2 60
- 23 016415
Также может быть протестирована способность соединений по изобретению к избирательному ингибированию 11-β-Η8Ό2 с использованием анализа, аналогичного анализу, описанному для 11-β-Η8Ό1, но с использованием фермента 11-β-Η8Ό2. Анализ с использованием фермента 11-β-Η8Ό2 может быть выполнен с помощью методик, приведенных в данном описании, и дополнительно с помощью методик, известных в данной области техники.
Анализ с использованием клеток гладкой мускулатуры аорты человека.
Эмбриональные клетки гладкой мускулатуры аорты человека (Ао8МС) культивируют в ростовой среде с 5% ЕВ8 (фетальной телячьей сывороткой), делая 6 пассажей, затем осаждают путем центрифугирования и ресуспендируют до плотности 9х104 клеток/мл в среде для анализа, содержащей 0,5% ЕВ8, 12 нг/мл ΙιΤΝΡα (человеческого фактора некроза опухоли альфа), для последующей индукции экспрессии 11-β-Η8Ό1. Клетки высевают в 96-луночные планшеты для анализа клеточной культуры тканей по 100 мкл/лунку (9х103 клеток/лунку) и инкубируют в течение 48 ч при 37°С, в атмосфере 5% СО2. После индукции клетки инкубируют в течение 4 ч при 37°С, в атмосфере 5% СО2, в среде для анализа, содержащей исследуемые соединения, затем добавляют по 10 мкл/лунку 10 мкМ кортизона, растворенного в среде для анализа, и инкубируют в течение 16 ч при 37°С, в атмосфере 5% СО2. Среду из каждой лунки переносят в планшет для последующего анализа кортизола с использованием конкурентного иммунофлюоресцентного анализа с разрешением во времени. Кортизол-аллофикоцианиновый (АРС) конъюгат и свободный кортизол, являющийся в данном случае анализируемым веществом, в растворе конкурируют за связывание с комплексом мышиное антитело против кортизола/европий (Еи)-антимышиный 1дС. Более высокий уровень свободного кортизола приводит к уменьшению переноса энергии от европий-1дС к комплексу АРС-кортизол и, как следствие, к снижению АРС-флуоресценции. Интенсивность флуоресценции европия и АРС измеряют с использованием ШЬ Апа1ук1 ЛЭ. Возбуждение европия и АРС измеряют с использованием возбуждения при 360 нм и регистрации излучения с использованием фильтров 615 нм и 650 нм соответственно. Для европия устанавливали следующие параметры временного разрешения: время интегрирования 1000 мкс с задержкой 200 мкс. Для АРС устанавливали следующие параметры: время интегрирования 150 мкс с задержкой 50 мкс. Интенсивность флуоресценции, измеренную для АРС, корректируют путем деления на флуоресценцию Ей (АРС/Еи). Данное отношение затем используют для определения искомой концентрации кортизола путем интерполяции с использованием калибровочной кривой для кортизола, построенной путем подгонки к четырехпараметрическому логистическому уравнению. Затем эти концентрации используют для определения активности соединений, строя кривую зависимости концентрация/% ингибирования, подогнанную с помощью четырехпараметрической кривой, и находя ИК50 (концентрацию, обеспечивающую 50% ингибирование).
Все соединения, раскрытые в данном описании в примерах, при анализе с использованием клеток гладких мышц аорты человека показывают активность, которая характеризуется значением ИК50 менее 300 нМ. Результаты анализа с использованием клеток гладких мышц аорты человека для соединений примеров приведены ниже.
Пример Структура ИК50 (нМ)
3 О С1 αΛΛα 9, 6
6 о а С|'^^[^чм-снэ 9,1
10 2 с| Вг 33
11 ργ'! 2. С1 ^^'Вг 7,5
12 3, 9
- 24 016415
Ση νίνο анализ превращения кортизона после острого воздействия кортизоном.
В общем случае соединения вводят мышам перорально, в определенный момент времени после инъекции соединений мышей стимулируют подкожной инъекцией кортизона, и через некоторое время у каждого животного отбирают кровь. Затем отделяют сыворотку и анализируют уровень кортизона и кортизола путем ЖХ-МС/МС, и затем рассчитывают средний уровень кортизола и процент ингибирования в каждой группе животных. Конкретно, самцы мышей С57ВБ/6 со средней массой 25 г получены от Наг1ап 8ргадие Оа\\'1еу. После получения мышей точно определяют их массу и рандомизируют в группы с примерно одинаковой массой. Готовят разные дозы соединений в 1% (мас./мас.) НЕС, 0,25% мас./мас. полисорбате 80, 0,05% мас./мас. Ωο\ν Согшпд апйГоат #1510-США, исходя из того, что предполагаемая средняя масса составляет 25 г. Соединения вводят перорально, 200 мкл на животного, затем через 1-24 ч после введения дозы соединения вводят подкожно кортизон, 200 мкл на животного (30 мг/кг массы животного). Через 10 мин после стимуляции кортизоном каждое животное подвергают эвтаназии, помещая его на 1 мин в камеру с СО2, затем путем пункции сердца собирают кровь в пробирки для отделения сыворотки. После полного сворачивания крови пробирки центрифугируют при 2500д, при 4°С в течение 15 мин, сыворотку переносят в лунки 96-луночных планшетов (Согшпд Ичс. Сок1аг #4410, кассетные пробирки, 1,2 мл, полипропилен), и данные планшеты хранят замороженными при -20°С до использования в анализе с использованием ЖХ-МС/МС. Для анализа пробы сыворотки размораживают, и белки осаждают путем добавления ацетонитрила, содержащего к4-кортизол в качестве внутреннего стандарта. Пробы перемешивают на Уойех и центрифугируют. Супернатант отделяют и сушат в потоке теплого азота. Экстракты перерастворяют в смеси метанол/вода (1:1) и вносят в систему ЖХ-МС/МС. Уровни кортизона и кортизола анализируют путем выбора режима мониторинга реакции после АРСЧ с регистрацией положительных ионов на масс-спектрофотометре с тремя квадрупольными линзами.
Фармацевтически приемлемые соли и общие методики их получения хорошо известны в данной области техники. См., например, Р. 8ΐ;·ι1ι1 е1 а1., ΗΑΝΌΒΟΟΚ ОР РНАКМАСЕиПСЛЬ 8ЛЬТ8: РКОРЕКΤΊΕ8, 8ЕЬЕСТЮЫ ΑΝΏ И8Е, (УСНА/ОТ11еу-УСН, 2002); 8.М. Вегде с1 а1., Р11аппасеи11са1 8а118м, .1оигпа1 оГ РРагтасеикса1 Заепсек, νο1. 66, № 1, Рншагу 1977. Соединения настоящего изобретения предпочтительно изготавливать в виде фармацевтических композиций, вводимых различными путями. Наиболее предпочтительными являются композиции для перорального введения. Такие фармацевтические композиции и методики их изготовления хорошо известны в данной области техники. См., например, КЕМШОТОЫ: ТНЕ 8СЧЕЫСЕ ΑΝΏ РКАСПСЕ ОР РНАКМАСУ (А. Сеппаго е1 а1., екк., 19ίΡ ек., Маск РиЬНкЫпд Со., 1995).
Конкретная доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, достаточная в качестве эффективного количества согласно данному изобретению, обычно зависит от конкретных обстоятельств, связанных с состояниями, которые лечат. Лучше всего, когда такие вопросы, как выбор дозы, пути введения и частоты введения, решает лечащий врач. Обычно используемые и эффективные дозы для перорального или парентерального введения находятся в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг/сутки, что для человека составляет от приблизительно 6 до 600 мг и чаще всего от 30 до 200 мг. Обычно такие дозы вводят пациенту, нуждающемуся в лечении, в режиме одинтри раза в сутки или с частотой, необходимой для эффективного лечения заболевания, выбранного из заболеваний, приведенных в данном описании.
Специалист в области изготовления препаратов может легко выбрать нужную форму и способ введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, расстройства или состояния, которые лечат, стадии расстройства или состояния и других имеющих к этому отношение обстоятельств. (Кеттдоп'к Р11аппасеикса1 Зшепсек, 18(В ЕкШоц Маск РиЬЕкЫпд Со. (1990)). Соединения, заявленные в изобретении, могут быть введены различными путями. При использовании данных соединений в лечении пациента, страдающего расстройствами, рассматриваемыми в данном описании, или подверженного риску развития этих расстройств, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в любой форме или любым способом, которые делают это соединение биологически доступным в эффективном количестве, включая пероральный и парентеральный пути введения. Например, данные активные соединения могут быть введены ректально, перорально, путем ингаляции или подкожно, внутримышечно, внутривенно, трансдермально, интраназально, ректально, в глаз, местно, сублингвально, трансбуккально или другими путями. Для лечения расстройств, рассматриваемых в данном описании, пероральное введение может быть предпочтительным. В тех случаях, когда пероральное введение невозможно или не является предпочтительным, композиция может быть приготовлена в форме, подходящей для парентерального введения, например внутривенного, внутрибрюшинного или внутримышечного введения.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное структурной формулой где Я0а представляет собой -галоген;
    Я0Ь представляет собой -Н или -галоген;
    Я1 представляет собой -Н, -галоген;
    Я2 представляет собой -Н, -галоген;
    Я3 представляет собой -Н;
    Я4 представляет собой -ОН, -галоген, -(С1-С6)алкокси (необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена), ’ или где пунктирная линия представляет собой место присоединения к позиции Я4;
    Я5 представляет собой -Н, -галоген, -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С4)алкил, -О-(С1-С4)алкил (необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена);
    Я6 представляет собой -Н;
    Я7 представляет собой -Н;
    Я8 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С1-С6)алкил (необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена);
    Я9 представляет собой -Н;
    Я21 в каждом случае представляет собой -Н, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где Я0а представляет собой -фтор и Я0Ь представляет собой -Н, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, где Я0а представляет собой -фтор и Я0Ь представляет собой -фтор, или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.3, где Я1 представляет собой -хлор и Я2 представляет собой -хлор, или его фар мацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.4, где Я4 представляет собой к7 ’ или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.4, где Я4 представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.6, где Я5 представляет собой хлор или фтор, или его фармацевтически приемле мая соль.
  8. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой (Я)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он, или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из (Я)-3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-она;
    3',5'-дихлор-4'-[(Я)-1-(4,4-дифторциклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]бифенил-4карбоновой кислоты метилового эфира;
    (Я)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-она; (Я)-1-(4,4-дифторциклогексил)-3-(3,5,4'-трихлорбифенил-4-илметил)пирролидин-2-она;
    (Я)-3-(3,5-дихлор-4'-трифторметоксибифенил-4-илметил)-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2 она;
    (Я)-3-[2,6-дихлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-бензил]-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2 она;
    3',5'-дихлор-4'-[(Я)-1-(4,4-дифторциклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]бифенил-4карбоновой кислоты;
    - 26 016415 (Я)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-цис-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она;
    3-(2,6-дихлор-4-метоксибензил)-транс-1 -(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она;
    3-(4-бром-2-хлорбензил)-транс-1 -(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она;
    3-(4-бром-2-хлорбензил)-цис-1 -(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она;
    3-(2,6-дихлор-4-пиридин-3-илбензил)-цис-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она;
    3-(2,6-дихлор-4-пиридин-3-илбензил)-транс-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она;
    3-(4-бром-2-хлорбензил)-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-она и
    3-(2,6-дихлор-4-пиридин-3-илбензил)-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-она;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  12. 12. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения диабетов типа 2.
    4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200870472A 2006-04-24 2007-04-24 Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1 EA016415B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74544206P 2006-04-24 2006-04-24
PCT/US2007/067253 WO2007127704A1 (en) 2006-04-24 2007-04-24 Cyclohexyl substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870472A1 EA200870472A1 (ru) 2009-06-30
EA016415B1 true EA016415B1 (ru) 2012-04-30

Family

ID=38374154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870472A EA016415B1 (ru) 2006-04-24 2007-04-24 Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7998999B2 (ru)
EP (1) EP2049475B1 (ru)
JP (1) JP5118692B2 (ru)
CN (1) CN101432262B (ru)
AT (1) ATE543798T1 (ru)
AU (1) AU2007244971B2 (ru)
BR (1) BRPI0710468A2 (ru)
CA (1) CA2649111C (ru)
CY (1) CY1112398T1 (ru)
DK (1) DK2049475T3 (ru)
EA (1) EA016415B1 (ru)
ES (1) ES2378574T3 (ru)
MX (1) MX2008013658A (ru)
PL (1) PL2049475T3 (ru)
PT (1) PT2049475E (ru)
SI (1) SI2049475T1 (ru)
WO (1) WO2007127704A1 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0710246A2 (pt) 2006-04-21 2011-08-09 Lilly Co Eli composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica.
CA2646678C (en) 2006-04-21 2014-02-11 Eli Lilly And Company Cyclohexylimidazole lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
MX2008013484A (es) * 2006-04-21 2008-10-30 Lilly Co Eli Derivados de lactamas de ciclohexilpirazol como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.
PL2021336T3 (pl) * 2006-04-24 2010-11-30 Lilly Co Eli Inhibitory dehydrogenazy 11-ß- hydroksysteroidowej typu 1
MX2008013644A (es) 2006-04-24 2009-03-06 Lilly Co Eli Pirrolidinonas sustituidas como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.
JP5101602B2 (ja) 2006-04-25 2012-12-19 イーライ リリー アンド カンパニー １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
CA2648236C (en) 2006-04-25 2013-05-28 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2648019C (en) 2006-04-25 2014-04-01 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
SI2049513T1 (sl) 2006-04-28 2012-04-30 Lilly Co Eli Piperidinil substituirani pirolidinoni kot inhibitorji 11-betahidroksisteroid dehidrogenaze 1
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8507493B2 (en) 2009-04-20 2013-08-13 Abbvie Inc. Amide and amidine derivatives and uses thereof
WO2011068927A2 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Abbott Laboratories 11-β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 (11B-HSD1) INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2018014337A1 (en) * 2016-07-22 2018-01-25 Eli Lilly And Company 3-Chloro-N- [ (1R, 3S) -3- [5- (3, 5-dimethylimidazol-4-yl) -4H-1, 2, 4-triazol-3-yl] cyclohexyl] -N-methyl-benzamide
GB201702221D0 (en) 2017-02-10 2017-03-29 Univ Of Sussex Compounds
CN108299272B (zh) * 2018-01-31 2019-10-18 福州大学 一种合成1-氯-2,2,2-三氟亚乙基取代咯酮化合物的方法
GB201803340D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Univ Of Sussex Compounds
RU2741910C2 (ru) * 2019-07-09 2021-01-29 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Соединения, обладающие антиишемическими, антиангинальными, цитопротективными свойствами, способ их получения и их применение, способ лечения нейродегенеративного заболевания, способ лечения психического расстройства

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA005274B1 (ru) * 2000-05-22 2004-12-30 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
RU2004110410A (ru) * 2001-09-06 2005-10-20 Шеринг Корпорейшн (US) Ингибиторы 17-b гидроксистероид дегидрогеназы типа 3 для лечения андроген-зави симых заболеваний
WO2005108360A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2005108361A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006049952A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 Eli Lilly And Company Cycloalkyl lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
JP2837956B2 (ja) 1993-06-21 1998-12-16 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ａｓｐ▲上Ｂ２８▼インスリン結晶
RO112873B1 (ro) 1993-09-17 1998-01-30 Novo Nordisk As Derivati de insulina
US5504188A (en) 1994-06-16 1996-04-02 Eli Lilly And Company Preparation of stable zinc insulin analog crystals
HU227021B1 (en) 1996-08-30 2010-05-28 Novo Nordisk As Glp-1 derivatives
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
EP1802623A1 (en) 2004-10-12 2007-07-04 Novo Nordisk A/S 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
ES2547724T3 (es) 2004-11-10 2015-10-08 Incyte Corporation Compuestos de lactama y su uso como productos farmacéuticos
DK1830841T3 (da) 2004-12-20 2008-10-13 Lilly Co Eli Cycloalkyllactamderivater som inhibitorer af 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase 1
WO2006068991A1 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Eli Lilly And Company Cycloalkyl lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US20090264650A1 (en) 2005-03-31 2009-10-22 Nobuo Cho Prophylactic/Therapeutic Agent for Diabetes
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
BRPI0710246A2 (pt) 2006-04-21 2011-08-09 Lilly Co Eli composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composição farmacêutica.
CA2646678C (en) 2006-04-21 2014-02-11 Eli Lilly And Company Cyclohexylimidazole lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
MX2008013484A (es) 2006-04-21 2008-10-30 Lilly Co Eli Derivados de lactamas de ciclohexilpirazol como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.
MX2008013644A (es) 2006-04-24 2009-03-06 Lilly Co Eli Pirrolidinonas sustituidas como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.
PL2021336T3 (pl) 2006-04-24 2010-11-30 Lilly Co Eli Inhibitory dehydrogenazy 11-ß- hydroksysteroidowej typu 1
CA2648236C (en) 2006-04-25 2013-05-28 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5101602B2 (ja) 2006-04-25 2012-12-19 イーライ リリー アンド カンパニー １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
CA2648019C (en) 2006-04-25 2014-04-01 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
SI2049513T1 (sl) 2006-04-28 2012-04-30 Lilly Co Eli Piperidinil substituirani pirolidinoni kot inhibitorji 11-betahidroksisteroid dehidrogenaze 1
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA005274B1 (ru) * 2000-05-22 2004-12-30 Биовитрум Аб Ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1
RU2004110410A (ru) * 2001-09-06 2005-10-20 Шеринг Корпорейшн (US) Ингибиторы 17-b гидроксистероид дегидрогеназы типа 3 для лечения андроген-зави симых заболеваний
WO2005108360A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2005108361A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006049952A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 Eli Lilly And Company Cycloalkyl lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YEH ET AL.: "Discovery of orally active butyrolactam 11beta-HSD1 inhibitors". BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 16, no. 21, 1 November 2006 (2006-11-01), pages 5555-5560, XP005663491, ISSN: 0960-894X, page 5555; figure 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2049475B1 (en) 2012-02-01
DK2049475T3 (da) 2012-03-05
AU2007244971A1 (en) 2007-11-08
ATE543798T1 (de) 2012-02-15
CN101432262A (zh) 2009-05-13
EP2049475A1 (en) 2009-04-22
WO2007127704A1 (en) 2007-11-08
EA200870472A1 (ru) 2009-06-30
CN101432262B (zh) 2011-06-01
JP2009534471A (ja) 2009-09-24
SI2049475T1 (sl) 2012-04-30
US7998999B2 (en) 2011-08-16
BRPI0710468A2 (pt) 2011-08-16
PT2049475E (pt) 2012-04-12
JP5118692B2 (ja) 2013-01-16
PL2049475T3 (pl) 2012-08-31
CA2649111C (en) 2013-09-10
AU2007244971B2 (en) 2012-01-19
MX2008013658A (es) 2008-11-04
CA2649111A1 (en) 2007-11-08
ES2378574T3 (es) 2012-04-16
US20090239911A1 (en) 2009-09-24
CY1112398T1 (el) 2015-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016415B1 (ru) Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1
JP5189078B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
EA015516B1 (ru) Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1
JP5236628B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤としての、シクロヘキシルイミダゾールラクタム誘導体
EA015499B1 (ru) Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы типа 1
JP5225980B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としてのピエリジニル置換ピロリジノン
JP5269765B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
EA014718B1 (ru) Производные бифениламидлактама в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
JP5101602B2 (ja) １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
EA015675B1 (ru) Производные циклогексилпиразол-лактама в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
WO2009111943A1 (zh) 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
CN114258390A (zh) 用于疾病治疗的乙醇酸氧化酶抑制剂
US8349862B2 (en) Pyridine derivatives for the treatment of metabolic disorders related to insulin resistance or hyperglycemia

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU