EA016207B1

EA016207B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-[2-ЦИКЛОПРОПИЛ-1-(2-ФТОРФЕНИЛ)-2-ОКСОЭТИЛ]-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОТИЕНО[3,2-с]ПИРИДИН-2-ИЛА АЦЕТАТА (ПРАСУГРЕЛЯ)

Info

Publication number: EA016207B1
Application number: EA201000148A
Authority: EA
Inventors: Гана Степанкова; Йосеф Гайицек
Original assignee: ЗЕНТИВА, а.с.
Priority date: 2007-07-09
Filing date: 2008-07-08
Publication date: 2012-03-30
Also published as: CZ2007456A3; EP2176269B1; CZ302135B6; PL2176269T3; US20100228033A1; WO2009006859A2; EA201000148A1; DE602008005461D1; EP2176269A2; ATE501152T1; WO2009006859A3

Abstract

Способ получения 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-2-ила ацетата, известного под MHH прасугрель, формулы (I), при котором вещество формулы (VI) подвергают взаимодействию с циклопропилмагния галогенидом с получением вещества формулы (V), которое подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом с получением метансульфоната формулы (IV), который далее подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) для преобразования в вещество формулы (II), и последнее затем преобразуют в вещество формулы (I) агентом ацетилирования.

Description

Изобретение относится к новому способу получения известного вещества, снижающего свертываемость крови, прасугреля, формулы I

Химическим названием прасугреля является 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ила ацетат.

Предшествующий уровень техники

Прасугрель, способ его получения и его применение в качестве антиагрегационного агента для пациентов, обладающих риском обтурации вен сгустком крови, был впервые описан в патенте № ЕР 542411.

Получение прасугреля в соответствии с указанным патентом может быть резюмировано на схеме 1.

Схема 1

IX VIII III

+ О—СИ

XI X

I

В соответствии с вышеупомянутым документом реагент Гриньяра, полученный из 2-фторбензилбромида (XI), подвергают взаимодействию с циклопропилцианидом (X) в эфире и получают соединение формулы (IX). Соединение (IX) бромируют бромом в СС1₄ или Ν-бромсукцинимидом (ΝΒ8) в присутствии дибензоилпероксида⁵ с получением бромпроизводного (VIII), которое присоединяют к атому азота соединения (III) в присутствии углекислого калия с получением соединения (II). Соединение (II) преобразуют в конечный прасугрель (I) путем взаимодействия с уксусным ангидридом в присутствии ΝαΗ в ДМФ⁵.

Подобная методика может быть выведена из более давнего документа ЕР 192535 и включена здесь в схему 2.

Схема 2

В результате взаимодействия тиенопиридин-2-она (III) с трет-бутилдиметилсилилхлоридом

- 1 016207 (ТВБМ8-С1) в дихлорметане в присутствии триэтиламина получают силилированный енольный эфир (XII), который взаимодействует с соединением (XIII) снова в присутствии триэтиламина в дихлорметане с получением соединения (XIV). Конечный прасугрель формулы I затем получают из вещества (XIV) сначала после удаления защиты Εΐ₃Ν и БМАР (диметиламинопиридин) и последующего ацетилирования уксусным ангидридом.

Кроме α-галогенокетонов (VIII) и (XIII), другим промежуточным соединением является 2оксотиенотетрагидропиридин (III), который используют в форме гидрохлорида в схеме 1 и в форме тозилата в схеме 2. Его получение опубликовано δαηοίί⁴ и начинается с имеющегося в продаже 4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридина (XX); см. схему 3.

Сначала атом азота (96%) блокируют путем взаимодействия с трифенилметилхлоридом в дихлорметане в присутствии Εΐ₃Ν и получают защищенное соединение (XIX). Это соединение (XIX) преобразуют в литиевую соль (XVIII), которая образует производное (XVII) путем взаимодействия с три-нбутилборатом, где это производное (XVII) окисляют 30% пероксидом водорода ίη зйи с получением соединения (XVI), которое сразу подвергают гидролизу до тритилированного тиенопиридона (XV) (64%). Эту стадию реакции проводят в смеси ТГФ и гексана при температурах от -40 до -20°С. На последней стадии удаляют защиту тритильной группы 98% муравьиной кислотой (90°С, 1 ч) (81%) и получают желаемое соединение (III).

Схема 3

По сравнению с известными способами способ получения по настоящему изобретению обеспечивает возможность использования более дешевого вводимого сырья и избегания проблематичных стадий при получении α-галогенокетонов.

Описание изобретения

Целью изобретения является новый способ получения 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-ила ацетата, известного под МНН (международным непатентованным названием) прасугрель, формулы I

Исходное вещество формулы VI

подвергают взаимодействию с циклопропилмагния галогенидом с получением вещества формулы V

- 2 016207

которое далее подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом с образованием метансульфоната формулы IV

О

IV >

который далее подвергают взаимодействию с соединением формулы III

и последнее затем преобразуют в вещество формулы I реагентом ацетилирования

О

Изобретение также относится к получению и применению ключевого промежуточного соединения 2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтилметансульфоната формулы IV для получения прасугреля формулы I.

Ключевой стадией всего процесса является преобразование соединения формулы IV в соединение формулы II путем взаимодействия с 2-оксотиенотетрагидропиридином формулы III.

Подробное описание изобретения

Синтез по изобретению можно вкратце описать подробно с помощью приведенной ниже схемы.

- 3 016207

Схема 4

и ιν

о

I

Изобретение относится к получению прасугреля с помощью способа с использованием 2циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтилметансульфоната (IV) для алкилирования 2-оксотиенотетрагидропиридина (III). Выполнение данной стадии дает возможность использования более дешевого исходного вещества, такого как ортофторбензальдегид, и избегания проблематичного галогенирования, приводящего к α-галогенокетонам.

Реакция протекает в апротонных растворителях типа диметилформамида, диметилсульфоксида, ацетонитрила, тетрагидрофурана или хлорированных алифатических или ароматических углеводородов, при температурах от 10 до 150°С, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя. Реакция протекает в присутствии основания, которое используют в молярном отношении к метансульфонату (IV) от 1:1 до 3:1. Щелочные гидроксиды или карбонаты либо алкиламины можно использовать в качестве оснований. Предпочтительно выбраны основания с хорошей растворимостью в реакционной среде. Также доказано, что пригодны амины, например триалкиламины, такие как триэтиламин. Реакцию дополнительно поддерживают источниками галогенидов, такими как тетраалкиламмония галогенид, например бромид, или йодид лития. Вещество, которое растворимо в реакционной среде, более предпочтительно, то есть скорее аммонийная соль. Количество добавляемых галогенидов варьирует в молярных отношениях к исходному мезилату от 1:1 до 3:2.

Обработка исходного ортофторбензальдегида (VII) дополнительно обеспечена его взаимодействием с триметилсилилцианидом в присутствии йодида цинка с получением силилированного нитрила 2фторминдальной кислоты (VI). Реакция протекает при пониженной температуре от -10 до +10°С в апротонных растворителях.

Следующей стадией является реакция Гриньяра, протекающая общепринято в высушенном простом эфире, и удаление защитной силильной группы с получением вещества V.

После введения легко уходящей группы, такой как метансульфонат или толуолсульфонат, с получением вещества IV в полученный в результате α-гидроксикетон (V) последний используют для вышеупомянутого взаимодействия с 2-оксотиенотетрагидропиридином (III) с получением вещества II.

Реакцию ацетилирования, приводящую к конечному продукту прасугрелю (I), проводят в апротонном растворителе в присутствии сильного основания, например гидрида натрия. Эта реакция протекает при пониженной температуре и с использованием агента ацетилирования, такого как уксусный ангидрид или ацетилхлорид.

Примеры

Получение соединения формулы VI.

Пример 1.

2,0 г (16,11 ммоль) 2-фторбензальдегида растворяли в 20 мл дихлорметана. При перемешивании раствор охлаждали до температуры в интервале от -5 до 0°С. К этому раствору добавляли каталитическое количество безводного йодида цинка и 1,76 г (17,72 ммоль) триметилсилилцианида по каплям при температуре от 0 до +3°С в течение 45 мин. Охлаждающую баню отставляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого периода реакционную смесь разлагали 15 мл воды. Дихлорметановую фракцию отделяли, высушивали сульфатом натрия и концентрировали в роторном вакуумном испарителе до сухости. Затем сырой продукт подвергали хроматографии на силика

- 4 016207 геле в системе петролейный эфир:этилацетат 5:2. Было получено 3,1 г соединения формулы VI в виде бесцветного масла (86,1%).

¹Н ЯМР (250 МГц, ССС1,) δ (млн^-1): 7,67 (ФФФ, 1=15,0, 7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,26 (ФФФ, 1=15,2, 7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,12 (ФФФ, 1=10,3, 8,2, 1,1 Гц, 1Н), 5,80 (8,1Н), 0,27 (8,9Н);

¹³С ЯМР (250 МГц, ϋϋα3) δ (млн^-1): 159,4 (Ф, 1СР=248,9 Гц), 131,3 (Ф, .1.8.4 Гц), 128,4 (Ф, 1_СР=2,6 Гц), 124,7 (Ф, Ф_СР=3,6 Гц), 123,8 (Ф, 1_СР=13,2 Гц), 118,3, 115,6 (Ф, 1_СР=20,7 Гц), 57,6 (Ф, Ф_СР=5,3 Гц), 0,49.

Получение соединения формулы V.

Пример 2.

В трехгорлую колбу, оборудованную магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой и впускным отверстием для инертного газа, загружали 4,4 г металлического магния, 200 мг йода и 150 г простого эфира, который был высушен перегонкой с натрием перед реакцией. Раствор 15 г (0,123 моль) циклопропилбромида в 50 мл высушенного простого эфира добавляли по каплям к этой смеси во время спонтанного образования флегмы в течение 1,5 ч. Затем полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Затем раствор 13,0 г (58,25 ммоль) соединения формулы VI в смеси 30 мл простого эфира и 50 мл тетрагидрофурана медленно добавляли к полученному в результате реагенту Гриньяра в течение 1,5 ч; температуру реакционной смеси поддерживали между 22 и 28°С при умеренном охлаждении. После добавления всего раствора реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого периода реакционную смесь охлаждали в бане вода + лед до внутренней температуры от +5 до +10°С и осторожно разлагали 150 мл 2Ν НС1. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч, затем разбавляли 100 мл эфира. Органическую фракцию отделяли, водную фракцию снова экстрагировали 100 мл простого эфира. Объединенные органические фракции промывали 100 мл воды, 100 мл насыщенного раствора №С1, высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали в роторном вакуумном испарителе до сухости. Таким образом, было получено 10,3 г сырого продукта, который подвергали хроматографии на силикагеле, используя элюент петролейный эфир:простой эфир 5:1. Было получено 5,95 г (52,6%) соединения формулы V в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (250 МГц, ССС1,) δ (млн^-1): 7,31 (т, 2Н), 7,14 (т, 2Н), 5,59 (₈, 1Н), 4,36 (₈, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 1,18 (т, 1Н), 1,02 (т, 2Н), 0,84 (т, 1Н);

¹³С ЯМР (250 МГц, ССС1,) δ (млн^-1): 208,8, 160,6 (Ф, 1_СР=253,0 Гц), 130,3 (Ф, 1_СР=8,6 Гц), 129,1 (Ф, 4,-,, 3,7 Гц), 125,7 (Ф, .1.1У Гц), 124,7 (Ф, 4,-, 3.6 Гц), 115,8 (Ф, 1_ст=21,7 Гц), 73,6 (Ф, 1_ст=3,3 Гц), 17,2 (Ф, 1се=3,2 Гц), 12,3 (Ф, 1с_Р=7,1 Гц).

Получение соединения формулы IV.

Пример 3.

1,5 г (7,73 ммоль) соединения формулы V из предшествующего примера растворяли в 50 мл дихлорметана, к раствору добавляли 1,95 г (19,35 моль) триэтиламина и при перемешивании реакционную смесь охлаждали до температуры от 0 до +2°С. При этой температуре 2,13 г (19,32 ммоль) метансульфонилхлорида добавляли по каплям к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0 до +2°С в течение 1,25 ч, а затем разлагали добавлением 25 мл воды. Дихлорметановую фракцию отделяли и промывали 25 мл 1Ν НС1, 25 мл воды и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью петролейный эфир:этилацетат 5:2.

Было получено 1,79 г (85%) соединения формулы IV в виде белого кристаллического вещества с температурой плавления 48-51°С.

¹Н ЯМР (250 МГц, ССС1,) δ (млн^-1): 7,41 (т, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 6,39 (8, 1Н), 3,10 (т, 3Н), 2,02 (т, 1Н), 1,08 (т, 4Н).

¹³С ЯМР (250 МГц, ССС1,) δ (млн^-1): 202,4, 160,4 (Ф, 1_СР=250,3 Гц), 132,0 (Ф, 1_СР=8,3 Гц), 130,0 (Ф, 1_СР=2,8 Гц), 125,0 (Ф, 1_СР=3,7 Гц), 120,6 (Ф, 1_СР=14,2 Гц), 116,2 (Ф, 1_СР=21,1 Гц), 79,5 (Ф, 1_СР=2,8 Гц), 39,3, 17,8 (Ф, 1се=1,4 Гц); 12,5 (Ф, 4,-,.· 8,3 Гц).

Пример 4.

0,695 г (2,55 ммоль) соединения формулы IV растворяли в 20 мл ацетона, который был предварительно высушен безводным сульфатом натрия. При комнатной температуре к полученному в результате раствору добавляли 425 мг (3,19 ммоль) йодида лития. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем нерастворенную фракцию фильтровали через фриттованное стекло; фильтровальный осадок промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали в роторном вакуумном испарителе до сухости. Остаток после выпаривания растворяли в 13 мл дихлорметана и добавляли к раствору, приготовленному из 1,0 г (3,06 ммоль) соединения формулы III, 0,75 мл триэтиламина и 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли 10 мл воды. Дихлорметановую фракцию отделяли, высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали в роторном вакуумном испарителе до сухости. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле; элюент толуол:этилацетат 3:1. Было получено 200 мг соединения формулы II.

- 5 016207

Ή ЯМР (250 МГц, СИС1₃) δ (млн^-1): 7,25 (т, 4Н), 6,03 (61, 1=5,5, 1,5 Гц, 1Н), 4,85 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 4,09 (ббб, 1=12,5, 6,0, 1,6 Гц, 1Н), 3,93 (ббб, 1=23,4, 11,7, 1,9 Гц, 1Н), 3,1 (т, 2Н), 2,85 (б, 1=12,2 Гц, 1Н), 2,53 (ббб, 1=24,5, 12,2, 1,9 Гц, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 1,91 (ббб, 1=25,4, 12,6, 4,1 Гц, 1Н), 1,05 (т, 2Н), 0,86 (т, 2Н).

Пример 5.

0,608 г соединения формулы III (1,85 ммоль) перемешивали в 20 мл дихлорметана; к смеси добавляли 0,373 г триэтиламина (3,7 ммоль). После образования прозрачного раствора к смеси добавляли 353 мг (1,68 ммоль) тетраметиламмония бромида и 0,46 г соединения формулы IV из примера 3 (1,68 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 20 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали 2x5 мл воды. Органическую фракцию отделяли, высушивали безводным сульфатом натрия и концентрировали в роторном вакуумном испарителе до сухости. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью растворителей толуол: этилацетат 3:1. Таким образом, было получено 364 мг соединения формулы II в форме сиропообразного вещества, которое содержало остатки толуола.

ЯМР: то же, что в случае соединения по примеру 4.

Получение 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин2-ила ацетата (соединения формулы I).

Пример 6.

364 мг соединения формулы II растворяли в 1,27 мл диметилформамида и 0,75 мл уксусного ангидрида в инертной атмосфере. Раствор охлаждали в бане вода + лед до температуры от 0 до +5°С и к раствору частями добавляли 156 мл 60% дисперсии №1Н в минеральном масле. Реакционную смесь сначала перемешивали при охлаждении до 0 - +5°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 3,5 ч. После этого периода реакционную смесь разбавляли 10 мл этилацетата и осторожно разлагали добавлением 3 мл воды. Органический слой отделяли, промывали 5 мл насыщенного раствора №1С1. высушивали безводным сульфатом натрия. После концентрирования в роторном вакуумном испарителе сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле со смесью растворителей толуол:этилацетат 3:1. Было получено 324 мг маслянистого продукта, который кристаллизовали из 2 мл диэтилового эфира.

Было получено 120 мг соединения формулы I с температурой плавления 120,5-124,6°С.

Ή ЯМР (250 МГц, СОСЕ) δ (млн^-1): 7,47 (ббб, 1=14,7, 7,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 6,26 (8, 1Н), 4,82 (8, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 2,89 (т, 1Н), 2,79 (т, 3Н), 4,30 (т, 1Н), 2,25 (8, 3Н), 1,03 (т, 2Н), 0,85 (т, 2Н);

¹³С ЯМР (250 МГц, СССР) δ (млн^-1): 207,7, 167,7, 161,3 (б, 1_СР=247,6 Гц), 149,5, 130,6 (б, 1_СР=3.5 Гц), 129,9 (б, 1_СР=8,4 Гц), 129,4, 125,8, 124,4 (б, 1_СР=3,5 Гц), 122,1 (б, 1_СР=14,1 Гц), 115,8 (б, 1_СР=22,9 Гц), 112,0, 71,6, 50,5, 48,4, 25,0, 20,6, 18,3, 12,0, 11,4.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2-ила ацетата, имеющего МНН прасугрель, формулы I подвергают взаимодействию с циклопропилмагния галогенидом с получением вещества формулы V О

V которое далее подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом с получением метансульфоната формулы IV

- 6 016207

IV >

который далее подвергают взаимодействию с соединением формулы III

III для преобразования в вещество формулы II

II которое преобразуют в вещество формулы I агентом ацетилирования.
2. Способ получения 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-5,6,7,7а-тетрагидротиено[3,2с]пиридин-2(4Н)-она формулы (II), характеризующийся тем, что метансульфонат формулы IV преобразуют в соединение формулы II путем взаимодействия с веществом формулы III или его солью.
3. Способ по п.2, характеризующийся тем, что реакцию проводят в присутствии тетраалкиламмония бромида.
4. Способ по п.2 или 3, характеризующийся тем, что реакцию проводят в апротонном растворителе при температуре от 10 до 150°С.
5. Способ по п.4, характеризующийся тем, что используют апротонный растворитель, температура кипения которого находится в интервале от 10 до 150°С.
6. Способ по любому из пп.3-5, характеризующийся тем, что реакцию проводят в течение от 1 до 120 ч.
7. Способ по любому из пп.3-6, характеризующийся тем, что перед очисткой полученный в результате продукт преобразуют в кристаллическое основание.
8. Способ по любому из пп. 3-6, характеризующийся тем, что маслянистый продукт подвергают пе регонке.
9. Способ по любому из пп.3-6, характеризующийся тем, что продукт очищают хроматографическим способом.
10. 1-Циклопропил-2-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтан-1-он формулы V
11. 2-Циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтилметансульфонат формулы IV