EA015835B1 - Производные 4-окса(тиа)метилпиперидина и их применение в качестве противодиабетических средств - Google Patents

Производные 4-окса(тиа)метилпиперидина и их применение в качестве противодиабетических средств Download PDF

Info

Publication number
EA015835B1
EA015835B1 EA200900623A EA200900623A EA015835B1 EA 015835 B1 EA015835 B1 EA 015835B1 EA 200900623 A EA200900623 A EA 200900623A EA 200900623 A EA200900623 A EA 200900623A EA 015835 B1 EA015835 B1 EA 015835B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
oxy
methylethyl
methylsulfonyl
phenyl
Prior art date
Application number
EA200900623A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900623A1 (ru
Inventor
Брайан А. Чодер
Джинг Фанг
Джун Танг
Эндрю Дж. Карпентер
Грегори Пекхэм
Кристофер Р. Конли
Киен С. Ду
Субба Редди Катамредди
Original Assignee
Смитклайн Бичем Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смитклайн Бичем Корпорейшн filed Critical Смитклайн Бичем Корпорейшн
Publication of EA200900623A1 publication Critical patent/EA200900623A1/ru
Publication of EA015835B1 publication Critical patent/EA015835B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2/00—Processes of polymerisation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2400/00—Characteristics for processes of polymerization
    • C08F2400/02—Control or adjustment of polymerization parameters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), полезным при лечении метаболических расстройств, в частности сахарного диабета II типа, и связанных с ними расстройств, и также к способам получения и применения таких соединений.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, полезным при лечении и профилактике метаболических расстройств, включая сахарный диабет (тип I и тип II), ожирение и родственные расстройства, и также включает способы получения таких соединений, содержащие их фармацевтические композиции и терапевтические применения таких соединений.
Предшествующий уровень техники
Сахарный диабет представляет собой все усиливающуюся угрозу для здоровья людей. Например, в Соединенных Штатах Америки в настоящее время оценивается, что приблизительно 16 млн людей страдают от сахарного диабета.
Сахарный диабет I типа, также известный как инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД), вызван аутоиммунным разрушением продуцирующих инсулин панкреатических β-клеток и требует регулярного введения экзогенного инсулина. Без инсулина клетки не могут абсорбировать сахар (глюкозу), необходимый им для выработки энергии. Симптомы сахарного диабета I типа обычно проявляются в детстве или ранней зрелости. Люди часто обращаются за медицинской помощью, поскольку серьезно болеют от внезапных симптомов высокого содержания сахара в крови (гипергликемии).
Сахарный диабет II типа, также известный как инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНСД), проявляется в неспособности адекватно регулировать уровни глюкозы в крови. Сахарный диабет II типа может характеризоваться дефектом секреции инсулина или инсулинорезистентностью, а именно лица, страдающие от сахарного диабета II типа, имеют очень мало инсулина или не могут использовать инсулин эффективно. Инсулинорезистентность относится к неспособности тканей организма правильным образом реагировать на эндогенный инсулин. Инсулинорезистентность развивается ввиду множества факторов, включающих генетические факторы, ожирение, возраст и присутствие высокого уровня сахара в течение длительных периодов времени. Сахарный диабет II типа, иногда называемый сахарным диабетом, возникающим у зрелых или взрослых людей, может развиваться в любом возрасте, но наиболее часто проявляется в зрелом возрасте. Тем не менее, растет частота возникновения сахарного диабета II типа у детей.
У диабетиков уровни глюкозы увеличиваются в крови и моче, вызывая избыточное мочевыделение, жажду, голод и проблемы с метаболизмом жиров и белков. Если сахарный диабет не лечить, то он может вызвать опасные для жизни осложнения, включающие слепоту, поражение почек и заболевания сердца.
Сахарный диабет II типа составляет приблизительно 90-95% от всех случаев сахарного диабета, вызывая смерть приблизительно 193000 постоянных жителей США ежегодно. Сахарный диабет II типа занимает седьмое место в ряду ведущих причин смерти. В западных странах сахарный диабет II типа в настоящее время поражает 6% взрослого населения при ожидаемом росте частоты по всему миру 6% в год.
Хотя существует несколько наследственных особенностей, которые могут вызвать предрасположенность конкретных индивидов к развитию у них сахарного диабета II типа, движущая сила существующего в настоящее время увеличения частоты заболевания представляет собой увеличение сидячего образа жизни, диету и ожирение, в настоящее время преобладающие в развитых странах. Приблизительно 80% диабетиков, страдающих от сахарного диабета II типа, страдают от значительной избыточной массы организма. Как указано выше, все увеличивающееся количество молодых людей находятся в стадии развития заболевания. Сахарный диабет II типа в настоящее время в мире считается как одна из основных угроз для здоровья людей в 21 веке.
Сахарный диабет II типа в настоящее время лечат на нескольких уровнях. Первый уровень терапии осуществляют путем применения диеты и/или физических упражнений, самостоятельно или в комбинации с терапевтическими агентами. Такие агенты могут включать инсулин или фармацевтические препараты, снижающие уровни глюкозы в крови. Приблизительно 49% индивидов, страдающих от сахарного диабета II типа, требуют пероральных введений препарата(ов), приблизительно 40% индивидов требуют инъекции инсулина или комбинацию инъекций инсулина и перорально вводимого препарата(ов), и приблизительно 10% индивидов может использовать одну диету и упражнения.
Существующие в настоящее время способы лечения сахарного диабета включают инсулин; агенты, способствующие секреции инсулина, такие как сульфонилмочевины, которые увеличивают продукцию инсулина из β-клеток поджелудочной железы; агенты, уменьшающие уровень глюкозы, такие как метформин, уменьшающий продукцию глюкозы из печени; активаторы γ-рецептора, активируемого пероксисомальным пролифератором (ΡΡΑΒ-γ), такие как тиазолидиндионы, которые усиливают действие инсулина; и ингибиторы α-глюкозидазы, которые влияют на продукцию глюкозы в кишечнике. Тем не менее, существуют недостатки, связанные с существующими в настоящее время способами лечения, включая гипогликемические эпизоды, потерю массы организма, утрату чувствительности к терапии со временем, желудочно-кишечные проблемы и отек.
Существует несколько областей, в которых исследование направлено на выведение на рынок новых более эффективных способов лечения. Например, проводимые в настоящее время исследования включают поиск уменьшения избыточной продукции глюкозы в печени, усиление пути, по которому инсулин передает свой сигнал в клетки, таким образом, что они поглощают глюкозу, усиление стимулируемой
- 1 015835 глюкозой секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, и направленность на борьбу с ожирением и ассоциирующимися проблемами с метаболизмом и накоплением жиров.
Одна из конкретных мишеней представляет собой ОРК119. ОРК119 представляет собой член родопсинового семейства связанных с О-белком рецепторов. Дополнительно к идентификатору ОРК119 существует несколько других идентификаторов, включая КИР 3, 8погГ 25, 19 Λί. ОРК 116 (предположительно ошибочный), АХОК 20 и Р81, но не ограничиваются ими. ОРК119 экспрессируется у людей в желудочно-кишечных областях и в островках. Продемонстрировано, что активация ОРК119 стимулирует внутриклеточный сАМР (циклический аденозинмонофосфат) и ведет к зависимой от глюкозы секреции ОЬР-1 и инсулина. Смотри Т. 8ода с! а1., Вюсйешюа1 апб ΒίορΠνκίοαΙ Кекеагсй Сошшишсайопк, 326 (2005) 744-751, включенной здесь путем ссылки для освещения предшествующего уровня техники в отношении ОРК119.
При сахарном диабете II типа действие ОЬР-1 на β-клетку поддерживается, хотя секреция самого ОЬР-1 уменьшается. Поэтому относительно недавно значительная доля исследований была сфокусирована на ОЬР-1. Исследования демонстрируют уменьшающие уровень глюкозы действия дополнительно к способности ОЬР-1 стимулировать зависимую от глюкозы секрецию инсулина, включая ингибирование высвобождения гормона глюкагона после приема пищи, уменьшение скорости, с которой питательные вещества абсорбируются в кровоток, и уменьшение потребления пищи, но не ограничиваются ими. Исследования демонстрируют, что попытки увеличения ОЬР-1, таким образом, могут быть использованы при различных состояниях и расстройствах, включая метаболические расстройства, желудочнокишечные расстройства, воспалительные заболевания, психосоматическое, депрессивное и нейропсихиатрическое заболевание, включая сахарный диабет (тип I и тип II), метаболический синдром, ожирение, контроль над аппетитом и насыщением, потерю массы организма, стресс, воспаление, реперфузионное повреждение миокарда после ишемии, болезнь Альцгеймера и другие заболевания центральной нервной системы, но не ограничиваясь ими.
Применение экзогенного ОЬР-1 при клиническом лечении значительно ограничено, однако, вследствие его быстрой деградации под действием протеазы ИРР-ГУ. Существует множество миметиков ОЬР-1 при развитии сахарного диабета 2 типа, о которых сообщалось в литературе, все они представляют собой модифицированные пептиды, которые демонстрируют более длительные периоды полувыведения по сравнению с эндогенным ОЬР-1. Например, продукт, продаваемый под товарным знаком ΒΥΕΤΤΑ®, представляет собой агент, одобренный ΡΌΑ (Управление США по контролю качества продуктов питания, напитков и лекарственных препаратов) для этого нового класса лекарственных средств. Однако для введения этих миметиков необходима инъекция. Желательным является пероральное введение лекарственного средства, способного увеличивать секрецию ОЬР-1. В настоящее время имеются перорально доступные ингибиторы ЬРРбУ, которые приводят в результате к увеличению уровня интактного ОЬР-1, такие как ситаглиптин, находящийся в продаже под товарным знаком ΙΑΝυνίΑ®. Тем не менее, молекула, которая может стимулировать секрецию ОЬР-1, будет обеспечивать терапевтическую пользу. Молекула, которая может стимулировать секрецию ОЬР-1 и секрецию инсулина путем действий на Ь-клетки и прямых действий на β-клетки, может быть весьма перспективна для терапии сахарного диабета II типа.
В настоящем изобретении идентифицированы агонисты ОРК119, которые увеличивают удаление глюкозы частично путем увеличения ОЬР, ОЬР-1 и инсулина. Кроме того, исследования демонстрируют, что агонисты ОРК119, такие как соединения по настоящему изобретению, могут стимулировать инкретины независимо от глюкозы. ОЬР и ОЬР-1 представляют собой пептиды, известные как инкретины, секретируемые энтероэндокринными К и Ь клетками соответственно, в ответ на потребление питательных веществ, и оказывают разнообразные физиологические действия, описанные в многочисленных публикациях в течение последних двух десятилетий. Смотри, например, Во_)апо^кка, Е. е! а1., Меб. 8с1. Моий, 2005, Аид., 11(8): КА271-8; Репу, Τ. е! а1., Сигг. АИйеппег Кек., 2005, 1и1у 2(3): 377-85; и Ме1ег, Ы. е! а1., Ь|аЬе1ек Ме1аЬ. Кек. Кеу., 2005, Маг-Арг., 21(2); 91-117 (каждая включена здесь путем ссылки в отношении предшествующего уровня техники в отношении инкретинов). Кроме того, хотя механизмы, касающиеся секреции ОЬР-1, остаются неясными, исходное быстрое увеличение ОЬР-1 после приема пищи может являться результатом гормональной стимуляции нейрональных афферентов, вовлекающих ОЬР. Смотри, например, Ι.Ν. Койегде апб Р.Ь. Вгийакег, Епбосппо1оду, 133 (1993), р. 233-240 (включенной здесь путем ссылки в отношении данной концепции). Кроме того, более позднее увеличение уровня ОЬР-1 может включать прямую активацию Ь-клеток питательными веществами в дистальном отделе тонкой кишки и толстой кишке. ОЬР и ОЬР-1 представляют собой сильные стимуляторы способности организма продуцировать инсулин в ответ на увеличенные уровни сахара крови. При сахарном диабете 2 типа пациенты демонстрируют уменьшенный ответ на ОЬР, но не на ОЬР-1, в отношении его способности стимулировать секрецию инсулина. Механизм, лежащий в основе уменьшенного ответа на ОЬР, остается неясным, поскольку диабетики, страдающие от сахарного диабета 2 типа, сохраняют чувствительность к введению болюса ОШ, но не к длительной инфузии (Ме1ег е! а1., 2004 О1айе1ек, 53 8220-8224). Более того, последние исследования с производными ОЬР и жирных кислот длительного действия про
- 2 015835 демонстрировали благоприятные эффекты на гомеостаз глюкозы у мышей линии оЬ/оЬ после 14 дней лечения (Ιγ\\ίιι Ν., е! а1. (2006) I. Меб. СНет., 49, 1047-1054.).
Агонисты ΘΡΚ419 могут иметь терапевтическую ценность при сахарном диабете и ассоциированных состояниях, в частности сахарном диабете II типа, ожирении, снижении толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, метаболическом синдроме X, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и атеросклерозе.
Пиридазины раскрыты в патенте США № 5231184, включая соединения № 145, 152, 153 и 163, имеющие 4 кольца.
Краткое изложение настоящего изобретения
Предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
где К1 выбран из группы, состоящей из галогена, Р3С-, НО-, К78-, К78(О)-, К78(О)2-, Κ7ΝΗ8(Ο)2-, К7(С1-5алкил)Ж(О)2-, К7С(О)-, К7ОС(О)-, Κ8Κ9Νδ(Ο)2-, К ΝΗΟο-, К8К9Ж(О)-, Κ78(Ο)2ΝΗ-, НОСН2-, СНз- и (СНз)зС-;
А1к представляет собой прямую связь или алкилен из 1-3 атомов углерода;
кольца А и В независимо выбраны из группы, состоящей из
К2 представляет собой заместитель атома водорода и независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -С1-5алкила и -С1-5алкоксила;
η равно 0, 1 или 2;
представляет собой -О-, -8- или -ИН-;
К3 и К4 независимо представляют собой -Н или С1-5алкил;
К6 представляет собой -С(О)С(О)К7, -С(О)ОК10, -С(О)К10, Аг, -СН2Аг, -С(О^К10Кп или -С(О)С(О)ОСН3,
К7 независимо выбран из группы, состоящей из
С1-5алкила,
С3-7циклоалкила, фенила, группы фенил (С1-4алкилен), гетероциклической 3-7-членной кольцевой группы и С1-5алкила, замещенного гетероциклической 3-7-членной кольцевой группой, где С1-5алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены -ОН, С1-5алкоксилом, гетероарильным 5-6-членным кольцом, -ΝΗ8Η9 или -С(О^К8К9;
К8 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, С1-5алкила и -С(О)ОС1-5алкила, или К8 и К9 представляют собой алкил и соединены вместе с образованием кольца, имеющего 4-7 кольцевых атомов и, возможно, содержащего гетерогруппу, представляющую собой -О-, и где указанное кольцо, имеющее от 4 до 7 кольцевых атомов, возможно, замещено оксо;
К10 и К11 независимо выбраны из группы, состоящей из
С1-5алкила,
С1-5алкенила,
С3-7циклоалкила и
Аг, где С1-5алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены галогеном или -Аг; и
Аг представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которые могут быть
- 3 015835 замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СЕз, С1-5алкила, Сз.7циклоалкила, -СЫ, -ОЯ7 и -ЫЯ8Я9, где гетероциклическая группа относится к одновалентному моноциклическому кольцу, которое может быть ароматическим, насыщенным или может содержать одну или более чем одну степень ненасыщенности, содержащему от одного до трех гетероатомов Ν, О и/или 8;
гетероарил относится к одновалентному ароматическому моноциклическому кольцу, содержащему от одного до четырех гетероатомов Ν, О и/или 8;
при условии, что соединение не является
1- (циклопропилкарбонил)-4-{[(4-(4-фторфенил)фенил)окси]метил}пиперидином,
2- (метиламино)-2-оксоэтил-4-{[(4'-(трифторметил)-4-бифенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилатом,
2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{[(4-(4-фторфенил)фенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилатом и 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{[(4-(4-хлорфенил)фенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилатом.
Предпочтительными являются соединения формулы (I), где Я1 представляет собой СН38(О)2-, (СНз)2СН8(О)2-, (-СН2СН2-)СН-ЫНС(О)-, (СНз)2СНСН2ЫНС(О)-, НОСН2СН2ЫН8(О)2-,
СНзОСН2СН28(О)2-, НОСН2СН28(О)2-, (-СН;СН;СН;СН;-)\-С(О)-. С11;ОС11;С11;\Н8(О);-. СНзОСН2С(СНз)НЫН8(О)2-, С1НОС1ЬС1ЬС1 Ь8(О)?-. С1ГС11<)С(О)-. СНз8(О)-, С..Н,СН;\НС(О)-. СбНзЫНС(О)-, С..Н,С(О)-. НОСН2, СН;8(О);\Н-. С11;С11;\НС(О)-. (СН;);\С(О)- НЫС(О)-, (СНзСН2)2ЫС(О)-, О(-СН;СН;-);\-С(О)-. (-СН;СН;СН;СН;-)СН-\НС(О)-. НОСН;СН;\НС(О)-. (-СН=ЫЫ=СН-)Ы-ЫНС(О)-, (СНз)зСОС(О)ЫНСН2СН2ЫН8(О)2-, О(-С11;С11;-);\-С11;С11;\118(О);-. О(-СН2СН2)2Ы-СН2СН2Ы(СНз)8(О)2-, (-СН;СН;СН;С(О)-)\-СН;СН;СН;\Н8(О);-. \(-С11;С11;-);С1|СН2СН2ЫН8(О)2-, С11;ОС11;С11;С11;\Н8(О);-. С11;ОС11;С11;\НС(О)-. СНз-, СНз8-, СЕз-, (СНз)2СН8-, (СНз)зС-, СНзСН28(О)2-, С11;С11;С11;С11;\НС(О)-. О(-СН;СН;-);\-8(О);-. (С11;);С11\Н8(О);-. 11;\С(О)С11;8(О);-. (С11;);\С11;С11;\Н8(О);-. (-С11;С11;С11;С11;С11;-)\-С11;С11;\118(О);-.
Н2ЫСН2СН2ЫН8(О)2-, НОСН2СН2ЫНС(О)-, О(-СН2СН2-)2Ы-СН2СН2СН2ЫН8(О)2-, Вг-, НзСОСН2СН28-, Н2ЫС(О)СН28-, НзСОСН2СН2СН28-, (Я)-СНз8(О)- или (8)-СНз8(О)-.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), где кольцо А имеет формулы 1), и) или ϊϊΐ), где п=0. Предпочтительными также являются соединения формулы (I), где кольцо В имеет формулы ί)-νί) или νίί), где п=0. Предпочтительными также являются соединения формулы (I), где Я2 представляет собой -Е, -СНз или -ОСНз.
Предпочтительными являются соединения формулы (I), где Я6 представляет собой -С(О)ОС(СНз)з, -С(-Ы=СН-)(=Ы-СН=)С-СН2СНз, -С(О)ОСН(СНз)2, -С(-Ы=СН-)(=Ы-СН=)С-Вг, -С(=Ы-)(-О-Ы=)ССН(СНз)2, -С(=Ы-)(-О-Ы=)С-СН2СН(СНз)2, -С(=Ы-)(-О-Ы=)С-СНз, -С(-Ы=СН-)(=Ы-С(СЕз)=)С-Н, -С(\СН-)(\-СН )С-СН;СН;СН;. -С(-Ы=СН-)(=Ы-СН=)С-Е, -С(-Ы=СН-)(=Ы-СН=)С-СН(-СН2СН2-), -СН2С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОСН(СНз)2, -С(-СН=СН-)(=Ы-Ы=)С-С1, -С(О)-СН(-СН2СН2СН2-), -С(О)-С(=СНСН=)(-8-)С-Н, -С(О)-СН=С(СНз)2, -С(О)-СН2С(СНз)з, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Е, -СН2-С(=СНСН=)(-С(С1)=СН-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-С1, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=С(С1)-)С-Н, -СН2С(=СН-СН=)(-СН=С(Е)-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СЕз, -СН2-С(=С(Е)-СН=)(-СН=С(Е)-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=С(СНз)-)С-СНз, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СЫ, -СН2-С(=С(Е)-СН=)(СН=С(ОСНз)-)С-Н, -СН2-С(=С(Вг)-СН=)(-СН=СН-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Вг, -СН2-С(=СНСН=)(-СН=СН-)С-ОСНз, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СНз, -СН2-С(=СН-С(СНз)=)(-СН=СН-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОС(СНз)з, -С(-Ы=)(=Ы-О-)С-Ы(СНз)2, -С(-СН=СН-)(=Ы-Ы=)С-Ы(СНз)2), -С(О)-С(=СН-СН=)(-О-)С-Н, -С(О)-\(СН;СН;), -С(О)-С(=С-)(-Ы(СНз)-Ы=)С-СНз, -С(О)-С(СНз)2СН2СНз, -С(О)-С(-СН=)(=С(СНз)-О-)С-СНз, -С(-Ы=СН-)(=СН-С(С1)=)Ы, -С(О)-С(=СН-)(-О-Ы=)С-Н или -С(=СНСН=)(-Ы=С(СЕз)-)С-Н, -С(О)С(О)ОСНз, -С(О)С(О)С(СНз)з, -С(О)ОСН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Н или -С(О)ОСН2СН2Е.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), где Я7 представляет собой -СНз, -СН(СНз)2, -СН(-СН2СН2-), -СН2СН(СНз)2, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСНз, -СН(СНз)СН2ОСНз, -СН2СН2СН2ОСНз, -СН2СНз, -СН2С6Н5, -С6Н5, -СН(-СН2СН2СН2СН2-), -Ы(-СН=Ы-Ы=СН-), -СН2СН2ЫНС(О)ОС(СНз)з, -СН2СН2Ы(СН2СН2)2О, -СН2СН2СН2-Ы(-С(О)СН2СН2СН2-), -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)Ы, -СН2СН2СН2СНз,
-СН;СН;\(СН;); или -С(СНз)з.
Предпочтительными также являются соединения формулы (I), где Я8 и Я9 представляют собой (1) оба -СНз, (ίί) оба -Н, (ш) оба -СН2СНз, (ίν) -Н и -С(О)ОС(СНз)з, или представляют собой (ν) алкил и соединены с образованием -СН2СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2СН2- или -СН2СН2ОСН2СН2-. Предпочтительными также являются соединения формулы (I), где Я10 и Я11 представляют собой -С(СНз)з, СН(СНз)2, -СН(-СН2СН2СН2-), -СН=С(СНз)2, -СН2С(СНз)з или -СН2СНз.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), где Аг представляет собой -С(Ы=СН-)(=Ы-СН=)С-СН2СНз, -С(-Ы=СН-)(=Ы-СН=)С-Вг, -С(=Ы-)(-О-Ы=)С-СН(СНз)2, -С(=Ы-)(-О-Ы=)ССН2СН(СНз)2, -С(=Ы-)(-О-Ы=)С-СНз, -С(-Ы=СН-)(=Ы-С(СЕз)=)С-Н, -С(-Ы=СН-)(=Ы-СН=)С-СН2СН2СНз,
-С(-Ы=СН-)(=Ы-СН=)С-Е, -С(-Ы=СН-)(=Ы-СН=)С-СН(-СН2СН2-), -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОСН(СНз)2,
-С(-СН=СН-)(=Ы-Ы=)С-С1, -С(=СН-СН=)(-8-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Е, -С(=СН-СН=)(С(С1)=СН-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-С1, -С(=СН-СН=)(-СН=С(С1)-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=С
- 4 015835 (Р)-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СРз, -С(=С(Р)-СН=)(-СН=С(Р)-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=С(СНз)-)ССНз, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СН -С(=С(Р)-СН=)(-СН=С(ОСНз)-)С-Н, -С(=С(Вг)-СН=)(-СН=СН-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Вг, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОСНз, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СНз, -С(=СНС(СНз)=)(-СН=СН-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОС(СНз)з, -С(-П=)(=Н-О-)С-Л(СНз)2, -С(-СН=СН)(=Н-Н=)С-Н(СНз)2, -С(=СН-СН=)(-О-)С-Н, -С(=С-)(-Н(СНз)-Н=)С-СНз, -С(-СН=)(=С(СН3)-О-)С-СН3, -С(-Н=СН-)(=СН-С(С1)=)Н, -С(=СН-)(-О-Л=)С-Н, -С(=СН-СН=)(-Н=С(СРз)-)С-Н, -С(=СН-СН=)(Н=СН)С-СРз, -С(=Н-)(-3-Н=)С-СН(СНз)2, -С(=^№)(-8-)С-СН(СН3)2 или -С(=^)(^=^ХСН(СНз)2.
Предпочтительными также являются соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где формула (1а) представляет собой
состоящей из Г3С-, К73-, К73(О)-, К78(О)2-, Κ7ΝΗ8(Ο)2-, где К1 выбран из группы,
К7(С1-5алкил)Ж(О)2-, К7С(О)-, К7ОС(О)-, Κ8Κ9Νδ(Ο)2-, К7ННС(О)- и К8 кольцо В выбрано из группы, состоящей из
К2 представляет собой заместитель атома водорода и независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-5алкила и С1-5алкоксила;
η равно 0, 1, 2;
Кз выбран из группы, состоящей из -Н и С1-5алкила;
К6 представляет собой -С(О)С(О)К7, -С(О)ОК10, -С(О)К10, Аг, -С11Аг или -С(О)КК?0КП;
К7 независимо выбран из группы, состоящей из
С1-5алкила,
Сз-7циклоалкила, фенила, группы фенил(С1-4алкилен), гетероциклической з-7-членной кольцевой группы и С1-5алкила, замещенного гетероциклической з-7-членной кольцевой группой, где С1-5алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены -ОН, С1-5алкилом, гетероарильным 5-6-членным кольцом, -ΝΚ8Κ9 или -С(О)НК8К9;
К8 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, С1-5алкила и -С(О)ОС1-5алкила, или К8 и К9 представляют собой алкил и соединены вместе с образованием кольца, имеющего 4-7 кольцевых атомов и, возможно, содержащего гетерогруппу, представляющую собой -О-, и где указанное кольцо, имеющее от 4 до 7 кольцевых атомов, возможно, замещено оксо;
К10 выбран из группы, состоящей из
С1-5алкила,
С1-5алкенила,
Сз-7циклоалкила и
Аг, где С1-5алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены галогеном или -Аг; и
Аг представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -СРз, С1-5алкила, Сз-7циклоалкила, -СН -ОК7 и -ЛК8К9.
Более предпочтительными являются соединения формулы (1а), где кольцо В представляет собой
- 5 015835
Более предпочтительными являются соединения формулы (1а), где кольцо В представляет собой
Кроме того, предпочтительными являются соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где формула (1Ь) представляет собой
где кольцо В выбрано из группы, состоящей из
К2 выбран из группы, состоящей из галогена, -СН3 и -СН2СН3;
η равно 0 или 1;
ΐ равно 1 или 2;
К3 выбран из группы, состоящей из -Н, -СН3 и -СН2СН3;
К6 представляет собой -С(О)ОК10, -С(О)К10 или Аг*, где Аг* выбран из группы, состоящей из
где К12 выбран из группы, состоящей из
С1-5алкила и С3-7циклоалкила, и
К13 выбран из группы, состоящей из
-Н, галогена, С1-5алкила и С3-7циклоалкила;
К7а независимо выбран из группы, состоящей из С1-5алкила и С3-7циклоалкила;
К10 выбран из группы, состоящей из: С1-5алкила,
С1-5алкенила,
С3-7циклоалкила и
Аг, где С1-5алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены галогеном или -Аг; и
Аг представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СЕ3, С1-5алкила и С3- 7циклоалкила.
Более предпочтительными являются соединения формулы (1Ь), где К3 представляет собой -СН3. Еще более предпочтительными являются соединения формулы (1Ь), где К3 представляет собой -СН3, и стереохимия стереогенного атома углерода представляет собой (8).
Более предпочтительными являются соединения формулы (1Ь), где К6 представляет собой -С(О)ОК10, и К10 выбран из группы, состоящей из С1-5алкила и С3-7циклоалкила. Более предпочтительными являются соединения формулы (1Ь), где кольцо В представляет собой
Более предпочтительными являются соединения формулы (1Ь), где кольцо В представляет собой
Также согласно изобретению предложено соединение, выбранное из
1,1-диметилэтил-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата, 5-этил-2-[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]пиримидина, 2-[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]-4-(трифторметил)пиримидина,
2- [4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]-5-пропилпиримидина,
5-фтор-2-[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]пиримидина,
3- хлор-6-[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]пиридазина,
- 6 015835
4-хлор-6-[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]пиримидина,
1-метилэтил-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-({[4'-(метилтио)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-({[4'-(трифторметил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({4'-[(этилокси)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({4'-[(1-метилэтил)тио]-4-бифенилил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата, (±)-1-метилэтил-4-({[4'-(метилсульфинил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-{[(4'-{[(фенилметил)амино]карбонил}-4-бифенилил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-({[4'-(этилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-({[4'-(1-пирролидинилкарбонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({4'-[(фениламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-({[4'-(фенилкарбонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-({[4'-(гидроксиметил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата, 1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
1-[3-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
1-[3-(1,1-диметилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-[({4'-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-бифенилил}окси)метил]пиперидина,
Ы-циклопропил-4'-[({ 1-[3-(1 -метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-4бифенилкарбоксамида,
1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-({[4'-(1-пирролидинилкарбонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-(фенилметил)-4бифенилкарбоксамида,
1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина, 1-метилэтил-4-[({4'-[(этиламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-[({4'-[(диметиламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-({[4'-(аминокарбонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({4'-[(диэтиламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-({ [4'-(4-морфолинилкарбонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1 -пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-[({4'-[(бутиламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-[({4'-[(циклопропиламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({4'-[(циклопентиламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-{[(4'-{[(2-метилпропил)амино]карбонил}-4-бифенилил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-{[(4'-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-4-бифенилил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({4'-[(метилсульфонил)амино]-4-бифенилил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
Ы,М-диметил-3-[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]-1,2,4оксадиазол-5-амина,
1-метилэтил-4-({[4'-(4-морфолинилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-{ [(4'-{[(1-метилэтил)амино]сульфонил}-4-бифенилил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({4'-[(4Н-1,2,4-триазол-4-иламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-{[(4'-{[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}-4-бифенилил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({4'-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
1-[(4-фторфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
- 7 015835
1-[(4-хлорфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
1-[(3-хлорфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
1-[(2-хлорфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
1-[(3-фторфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-{[4-(трифторметил)фенил]метил}пиперидина,
1-[(2,5-дифторфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
1-[(3,4-диметилфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
1-{[2-фтор-5-(метилокси)фенил]метил}-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
1-{[4-(метилокси)фенил]метил}-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
1-[(2-бромфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
1-[(4-бромфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
4- {[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]метил}бензонитрила,
1-[(3-метилфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
1-[(4-метилфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
1-({4-[(1-метилэтил)окси]фенил}метил)-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
1- ({4-[(1,1-диметилэтил)окси]фенил}метил)-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
2- [4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]-6-(трифторметил)пиридина,
1.1- диметилэтил-4-({[3-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
1.1- диметилэтил-4-({[2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-({[2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
5- бром-2-[4-({[2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]пиримидина,
1-метилэтил-4-({ [3 -фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1 -пиперидинкарбоксилата,
1.1- диметилэтил-4-({[2-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
1.1- диметилэтил-4-[({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
5-этил-2-{4-[({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинил}пиримидина,
1.1- диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
1.1- диметилэтил-4-[({4-[6-(метилсульфонил)-3-пиридинил]фенил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
1.1- диметилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
1.1- диметилэтил-4-[({4-[5-(метилсульфонил)-2-пиридинил]фенил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({4-[5-(метилсульфонил)-2-пиридинил]фенил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
5-этил-2-{4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинил}пиримидина,
1-метилэтил-4-({[6-(4-{[2-(метокси)этил]сульфонил}фенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
1- метилэтил-4-{[(6-{4-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]фенил}-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата,
2- [2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил } метил) окси] пиридина,
1-метилэтил-4-{ [(6-{4-[(2-амино-2-оксоэтил)сульфонил] фенил}-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата,
1.1- диметилэтил-4-({[6-(4-{[3-(метокси)пропил]сульфонил}фенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1- 8 015835 пиперидинкарбоксилата,
5-({[1-(2-фуранилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина, 2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-({[1-(2-тиенилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}окси)пиридина, 5-({[1-(циклобутилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина, 5-({[1-(3-метил-2-бутеноил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина, 5-({[1-(2,2-диметилбутаноил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина, Ы,М-диэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксамида,
5-({[1-(3,3-диметилбутаноил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина, 5-[({1-[( 1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфонил) фенил] пиридина,
5-[({1-[(2,5-диметил-3-фуранил)карбонил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,
5-({[1-(5-изоксазолилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,
1-метилэтил-4-[({6-[4-(1-пирролидинилкарбонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({6-[4-(4-морфолинилкарбонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-({[6-(4-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}фенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-[({6-[4-({[2-(метилокси)этил]амино}карбонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата, 5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфонил) фенил] пиридина,
5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-{4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил}пиридина,
1-метилэтил-4-{[(6-{4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил}-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-({[2-(метокси)-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
Ы-(2-гидроксиэтил)-4'-[({ 1-[3-(1 -метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-4бифенилсульфонамида,
Ы-(2-гидроксиэтил)-4-{5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]2-пиридинил}бензолсульфонамида,
2,5-дифтор-Ы-(2-гидроксиэтил)-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-4-бифенилсульфонамида,
5-[({1-[5-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфонил) фенил] пиридина,
1,1-диметилэтил-{2-[({4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-
4-бифенилил}сульфонил)амино]этил}карбамата, 4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-[2-(4-морфолинил)этил]-4-бифенилсульфонамида,
Ы-[2-(диметиламино)этил]-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-4-бифенилсульфонамида,
4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-[2-(1-пиперидинил)этил]-4-бифенилсульфонамида,
Ы-(2-аминоэтил)-4'-[({1-[3-(1 -метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-4бифенилсульфонамида,
4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-[2-(метокси)этил]-4бифенилсульфонамида, (±)-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-[1-метил-2(метокси)этил]-4-бифенилсульфонамида,
М-метил-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-[2-(4морфолинил)этил]-4-бифенилсульфонамида,
4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-[3-(4-морфолинил)пропил]-4-бифенилсульфонамида,
4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-[3-(2-оксо-1пирролидинил)пропил]-4-бифенилсульфонамида,
4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-[2-(4пиридинил)этил]-4-бифенилсульфонамида,
4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-[3-(метокси)пропил]- 9 015835
4-бифенилсульфонамида,
1-метилэтил-4-({[6-(4-{[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}фенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({6-[4-({[2-(метокси)этил]амино }сульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата,
1- метилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-({[2-(метокси)этил]амино}сульфонил)фенил]-3пиридинил}окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата,
2- фтор-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-[2-(метокси)этил]-4-бифенилсульфонамида,
2,5-дифтор-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-[2(метокси)этил]-4-бифенилсульфонамида,
2-фтор-Ы-(2-гидроксиэтил)-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-4-бифенилсульфонамида,
1.1- диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридазинил}окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата,
1.1- диметилэтил-4-[({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиримидинил}окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата,
1.1- диметилэтил-4-[({2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-пиримидинил}окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-пиримидинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфонил) фенил] пиримидина,
1-метилэтил-4-[({2-фтор-4-[5-(метилсульфонил)-2-пиридинил] фенил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-{[(6-{4-[(метилсульфонил)метил]фенил}-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({2-фтор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата, метил-3-{ [(1-{[(1 -метилэтил)окси]карбонил}-4-пиперидинил)метил]окси}-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[({2-(фторметил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата, метил-{4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1 -пиперидинил}(оксо)ацетата,
1-{4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1 -пиперидинил}-3,3диметил-1-оксо-2-бутанона, (±)-фенилметил-4-[1 -({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)этил]-1 -пиперидинкарбоксилата, (±)-1-метилэтил-4-[1 -({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)этил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[(18)-1 -({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)этил]-1 -пиперидинкарбоксилата, (±)-1-метилэтил-4-[1 -({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)пропил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[(1В)-1 -({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)пропил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
1- метилэтил-4-[(18)-1 -({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)пропил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
2- [({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразина, (±)-5-[(1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиридина,
5-[((1В)-1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиридина,
5-[((18)-1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиридина,
2-фторэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
5-фтор-2-{4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинил}пиримиди
- 10 015835 на,
5-фтор-2-{4-[({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)метил]-1-пиперидинил}пиримидина, (±)-5-фтор-2-{4-[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)этил]-1-пиперидинил}пиримидина,
5-фтор-2-{4-[(18)-1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)этил]-1-пиперидинил}пиримидина,
5-фтор-2-{4-[(1К)-1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)этил]-1-пиперидинил}пиримидина, (±)-2-[(1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразина,
2-[((1К)-1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразина,
2-[((18)-1-{1-[3-(1 -метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразина,
2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[({1-[5-(трифторметил)-2-пиридинил]-4-пиперидинил}метил)окси] пиридина, (±)-1,1-диметилэтил-4-[1-({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)этил]-1-пиперидинкарбоксилата,
2-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил } метил) окси] пиразина, (±)-1-метилэтил-4-[1 -({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)этил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[(18)-1 -({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)этил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-[(К)-1 -({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)этил]- 1-пиперидинкарбоксилата,
1- метилэтил-4-[({5-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)метил]-1-пиперидинкар- боксилата,
2- [2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[((18)-1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}этил)окси]пиразина,
1-метилэтил-4-[(18)-1 -({5-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)этил]-1 пиперидинкарбоксилата, (±)-1-метилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-({ [4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]тио }метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфинил) фенил] пиридина,
1,1-диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}амино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата, (±)-1-метилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфинил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата, (К)-1-метилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфинил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата, (8)-1-метилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфинил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата, (±)-2-[2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]пиридина, (К)-2-[2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]пиридина, (8)-2-[2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]пиридина, (К)-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфинил)фенил]пиридина, (8)-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфинил)фенил]пиридина,
1- метилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}амино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфонил) фенил] пиридина,
2- [2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-4-пиперидинил } метил) окси] пиридина,
- 11 015835
5-[({1-[5-(1-метилэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил] пиридина,
1.1- диметилэтил-4-[({6-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата,
1- метилэтил-4-[({6-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,
2- [({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-5-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]пиразина,
5-[({1-[2-(1-метилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,
5-[((18)-1-{1-[2-(1-метилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенила],
2-[((18)-1-{1-[2-(1-метилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразина и
2-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[((18)-1-{1-[2-(1-метилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]-4пиперидинил}этил)окси]пиридина, или его фармацевтически приемлемая соль.
Также согласно изобретению предложено соединение, выбранное из
1.1- диметилэтил-4-({[6-(4-бром-2-фторфенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4-({[6-(4-{[2-(метокси)этил]тио}фенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4- {[(6-{4- [(2-амино-2-оксоэтил)тио] фенил }-3-пиридинил)окси]метил }-1-пиперидинкарбоксилата,
1.1- диметилэтил-4-( {[6-(4-{ [3-(метокси)пропил]тио } фенил)-3-пиридинил] окси }метил)-1 -пиперидинкарбоксилата,
1-метилэтил-4- {[(6- {4-[(этилокси)карбонил] фенил }-3-пиридинил)окси]метил }-1-пиперидинкарбоксилата,
4-({[2-гидрокси-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата и
1.1- диметилэтил-4-({[2-(4-бромфенил)-5-пиримидинил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата, или его фармацевтически приемлемая соль.
Аспектом изобретения является применение соединения по изобретению рапевтического вещества.
Аспектом изобретения является применение соединения по изобретению филактику) заболеваний и состояний, опосредованных ОРК119.
Аспектом изобретения является применение соединения по изобретению филактику) метаболических расстройств или состояний, таких как сахарный диабет и/или ожирение.
Аспектом изобретения является применение соединения по изобретению в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении (включая профилактику) метаболических расстройств или состояний, таких как сахарный диабет и/или ожирение.
Аспектом изобретения является способ лечения (включая профилактику) метаболических расстройств или состояний, таких как сахарный диабет или ожирение, включающий введение соединения по изобретению.
Аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению или его соль, сольват или физиологическое функциональное производное и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Предпочтительно фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один терапевтический агент.
Аспектом изобретения является способ изготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по изобретению или его соли, сольвата или физиологического функционального производного по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
Настоящее изобретение охватывает все комбинации конкретных и предпочтительных описанных здесь групп.
качестве активного телечении (включая пролечении (включая проПодробное описание предпочтительных воплощений
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
Я1—А!к
где К1 выбран из группы, состоящей из галогена, Е3С-, НО-, К78-, К78(О)-, К78(О)2-, К7ЫН8(О)2-,
- 12 015835
К7(С1-5алкил)№(О)2-, К7С(О)-, К7ОС(О)-, К8К9№(ОЬ-, К^НС(О)-, К8К9НС(О)-, К78(О^Н-, НОСН2-, СН3- и (СНэ)эС-;
А1к представляет собой прямую связь или алкилен из 1-3 атомов углерода;
кольца А и В независимо выбраны из группы, состоящей из
К2 представляет собой заместитель атома водорода и независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -С1-5алкила и -С1-5алкоксила;
п равно 0, 1 или 2;
С) представляет собой -О-, -8- или -НН-;
К3 и К4 независимо представляют собой -Н или С1-5алкил;
К6 представляет собой -С(О)С(О)К7, -С(О)ОК10, -С(О)К10, Аг, -СН2АГ, -С(О)НК10КП или -С(О)С(О)ОСНэ,
К7 независимо выбран из группы, состоящей из
С1-5алкила,
С3-7циклоалкила, фенила, группы фенил(С1-4 алкилен), гетероциклической 3-7-членной кольцевой группы и
С1-5алкила, замещенного гетероциклической 3-7-членной кольцевой группой, где С1-5алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены -ОН, С1-5алкоксилом, гетероарильным 5-6-членным кольцом, -\1К81К9 или -С(О)НК8К9;
К8 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, С1-5алкила и -С(О)ОС1-5алкила, или К8 и К9 представляют собой алкил и соединены вместе с образованием кольца, имеющего 4-7 кольцевых атомов и, возможно, содержащего гетерогруппу, представляющую собой -О-, и где указанное кольцо, имеющее от 4 до 7 кольцевых атомов, возможно, замещено оксо;
К10 и К11 независимо выбраны из группы, состоящей из
С1-5алкила,
С1-5алкенила,
С3-7циклоалкила и
Аг, где С1-5алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены галогеном или -Аг; и
Аг представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СГ3, С1-5алкила, С3-7циклоалкила, -СН -ОК7 и -\1К81К9, где гетероциклическая группа относится к одновалентному моноциклическому кольцу, которое может быть ароматическим, насыщенным или может содержать одну или более чем одну степень ненасыщенности, содержащему от одного до трех гетероатомов Ν, О и/или 8;
гетероарил относится к одновалентному ароматическому моноциклическому кольцу, содержащему от одного до четырех гетероатомов Ν, О и/или 8;
при условии, что соединение не является
1- (циклопропилкарбонил)-4-{[(4-(4-фторфенил)фенил)окси]метил}пиперидином,
2- (метиламино)-2-оксоэтил-4-{[(4'-(трифторметил)-4-бифенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилатом,
2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{[(4-(4-фторфенил)фенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилатом и 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{[(4-(4-хлорфенил)фенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилатом.
- 13 015835
В одном из воплощений изобретения формулы (I) предложены соединения, имеющие приведенную ниже формулу (1а)
В формуле (1а) В1 выбран из группы, состоящей из Р3С-, ΙΑ8-, В78(О)-, В78(О)2-, Β7ΝΗ8(Ο)2-, В7(С1-5алкил)Ы8(О)2-, В7С(О)-, В7ОС(О)-, К^ОЬ ΚΝΗ+χ- и В8В9НС(О)-.
В формуле (1а) кольцо В выбрано из группы, состоящей из
В соответствии с формулой (1а) В2 представляет собой заместитель атома водорода и независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-5алкила и С1-5алкоксила; и η равно 0, 1, 2.
К3 формулы (1а) выбран из группы, состоящей из -Н и С1-5алкила;
и К6 формулы (1а) представляет собой -С(О)С(О)В7, -С(О)ОВ10, -С(О)В10, Аг, -СН2Аг илиС(О)НВ10ВП.
В формуле (1а) В7 независимо выбран из группы, состоящей из С1-5алкила, С3-7циклоалкила, фенила, группы фенил (С1-4алкилен), гетероциклической 3-7-членной кольцевой группы и С1-5алкила, замещенного гетероциклической 3-7-членной кольцевой группой, где С1-5алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены -ОН, С1-5алкоксилом, гетероарильным 5-6-членным кольцом, -ΝΒ8Β9 или -С(О)НВ8В9.
В формуле (1а) В8 и В9 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, С1-5алкила и -С(О)ОС1-5алкила, или В8 и В9 представляют собой алкил и соединены вместе с образованием кольца, имеющего 4-7 кольцевых атомов и, возможно, содержащего гетерогруппу, представляющую собой -О-, и где указанное кольцо, имеющее от 4 до 7 кольцевых атомов, возможно, замещено оксо.
В10 формулы (1а) выбран из группы, состоящей из С1-5алкила, С1-5алкенила, С3-7циклоалкила и Аг, где С1-5алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены галогеном или -Аг. В формуле (1а) Аг представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -СР3, С1-5алкила, С3-7циклоалкила, -ΟΝ, -ОВ7 и -НВ8В9.
В одном из воплощений формулы (1а) кольцо В представляет собой
В другом воплощении формулы (1а) кольцо В представляет собой
В еще одном воплощении формулы (1а) кольцо В представляет собой
В еще одном воплощении изобретения предложены соединения формулы (I) в соответствии с при-
- 14 015835 где кольцо В выбрано из группы, состоящей из
В2 выбран из группы, состоящей из галогена, -СН3 и -СН2СН3;
η равно 0 или 1;
равно 1 или 2;
В3 в формуле (1Ь) выбран из группы, состоящей из -Н, -СН3 и -СН2СН3;
В6 представляет собой -С(О)ОВ10, -С(О)В10 или Аг*, где Аг* выбран из группы, состоящей из
Ν.ν^’2 —</ Υ -V/ к ηΝ Μ-Ν
ί) 0 Η) Ν
где В12 выбран из группы, состоящей из С1-5алкила и С3-7циклоалкила; и
В13 выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, С1-5алкила и С3-7циклоалкила.
В формуле (1Ь) В7а независимо выбран из группы, состоящей из С1-5алкила и С3-7циклоалкила.
В10 в соответствии с формулой (1Ь) выбран из группы, состоящей из С1-5алкила, С1-5алкенила, С3-7циклоалкила и Аг, где С1-5алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены галогеном или -Аг.
И в формуле (1Ь) Аг представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР3, С1-5алкила и С3-7циклоалкила.
В одном из воплощений формулы (1Ь) В3 представляет собой -СН3. В предпочтительном воплощении формулы (1Ь) В3 представляет собой -СН3 и стереохимия стереогенного атома углерода представляет собой (8).
В воплощении формулы (1Ь) В6 представляет собой -С(О)ОВ10 и В10 выбран из группы, состоящей из С1-5алкила и С3-7циклоалкила.
В одном из воплощений формулы (1Ь) кольцо В представляет собой
А в еще одном воплощении формулы (1Ь) кольцо В представляет собой
ν)
Настоящее изобретение описано с использованием терминов, известных и понятных специалистам в данной области техники. Для легкости ссылки далее определены некоторые термины. Тем не менее, тот факт, что определены некоторые термины, не следует рассматривать как указывающий на то, что определенные термины использованы таким образом, что они не согласуются с обычными значениями или, альтернативно, что любой термин, который не определен специально, является неопределенным или не используется в обычном и общепринятом значении. Наоборот, полагают, что все использованные здесь термины описывают изобретение таким образом, что специалисту в данной области техники понятен объем настоящего изобретения. Следующие определения приведены для разъяснения, а не для ограничения определенных терминов.
Алкил относится к одновалентной прямоцепочечной или имеющей разветвленную цепь углеводной группировке, например, приблизительно от 1 до 12 атомов углерода, включающей метил, этил, нпропил, изопропил, изобутил, н-бутил, трет-бутил, изопентил и н-пентил.
Специфическое количество атомов в группе, таких как атомы углерода, представлено, например, фразой Сх-Суалкил, относящейся к алкильной группе, содержащей обозначенное количество атомов углерода.
Алкенил относится к одновалентной прямоцепочечной или имеющей разветвленную цепь алифатической углеводной группировке, например, состоящей из приблизительно от 1 до 12 атомов углерода, содержащей одну или более чем одну углерод-углеродную двойную связь, такую как винил и аллил.
Алкилен относится к двухвалентной прямоцепочечной или имеющей разветвленную цепь алифатической углеводной группировке, например, состоящей из приблизительно от 1 до 10 атомов углерода, включая метилен, этилен, н-пропилен и н-бутилен.
Циклоалкил относится к одновалентной алифатической циклической углеводной кольцевой группировке, например состоящей из приблизительно от 1 до 12 атомов углерода, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин циклоалкил включает конденсированную кольцевую систему, где циклоалкильное кольцо, такое как циклопентильное кольцо, конденсирова
- 15 015835 но с ароматическим кольцом, здесь арильным кольцом, таким как бензольное кольцо, с образованием групп, таких как индан.
Гетероциклический относится к одновалентной моно- или полициклической кольцевой системе, например, состоящей из приблизительно от 3 до 12 членов, которая может быть ароматической, насыщенной или может содержать одну или более чем одну степень ненасыщенности, содержащей 1 или более чем 1 гетероатом, включая Ν, О и/или 8, включая Ν-оксиды, оксиды и диоксиды серы. Такие кольца могут быть конденсированы с одним или более чем одним другим гетероциклическим кольцом(ами) или циклоалкильным кольцом(ами). Такие конденсированные кольцевые системы включают насыщенное гетероциклическое кольцо (такое как пирролидиновое кольцо), конденсированное с ароматическим кольцом, таким как бензольное кольцо, с образованием групп, таких как индолин. Примеры гетероциклических групп включают тетрагидрофуран, пиран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, пиперидин, пиридин, пирролидин, морфолин, тетрагидротиопиран и тетрагидротиофен.
Арил относится к одновалентному бензольному кольцу или к конденсированной бензольной кольцевой системе, например, состоящей из приблизительно от 6 до 14 атомов углерода, такой как антраценовая, фенантреновая или нафталиновая кольцевая системы, включая фенил, 2-нафтил и 1-нафтил.
Гетероарил относится к одновалентному ароматическому моноциклическому кольцу, например, состоящему из приблизительно от 5 до 7 членов, или к конденсированной бициклической ароматической кольцевой системе, содержащей два ароматических кольца, содержащие один или более чем один атом Ν, 8 и/или О, включая Ν-оксиды, оксиды и диоксиды серы, включающему фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, хинолин, изохинолин, бензофуран, бензотиофен, индол, индазол, бензимидизолил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил и пиразолопиримидинил.
Алкокси и алкоксил относятся к одновалентной группе -О-алкилу.
Галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Конкретные аспекты изобретения включают формулу (I), определенную выше, при условии, что Аг отличается от пиридазина, в частности К6 не представляет собой пиридазин, присоединенный к атому азота кольца через положение 3 пиридазина, или что Аг не представляет собой такой пиридазин, когда А1к представляет собой прямую связь, и К1 представляет собой галоген, Е3С-, НО- или К7С(О)-.
К1, в частности, может представлять собой СН38(О)2-, (СН3)2СН8(О)2-, (-СН2СН2-)СН-К1НС(О)-, (СН3)2СНСН2К1НС(О)-, НОСН;СН;\Н8(О).-. СН3ОСН2СН28(О)2-, НОСН2СН28(О)2-, (-СЩСЩСЩСЩ-^С(О)-, СН3ОСН2СН2К1Н8(О)2-, СН3ОСН2С(СН3)НК1Н8(О)2-, СН3ОСН2СН2СН28(О)2-, СН3СН2ОС(О)-, СН38(О)-, СбН5СН2К1НС(О)-, СбН5К1НС(О)-, СбН5С(О)-, НОСН2-, СЩ8(О)2К1Н-, СНзСНКНЦО)-, (СНз^С(О)-, Π2Ν€(Θ)-, (СЩСН2^С(О)-, О(-СН2СН2-ЖС(О)-, (-СЩСЩСЩСЩЭСН-МНОО)-,
НОСЩСНКНЦО)-, (-СН=№^СН-)№К1НС(О)-, (СЩЬСОС^КНСЩСНК^ОЬ-, ОССЩСЩ-Ж
СН2СН2К1Н8(О)2-, О(-СН2СН2-ЖСН2СН2^СН3)8(О)2-, (-СЩСЩСЩЦО^-СЩСЩСНМЖ^Ь-, Ν(СН2СН2-)2СН-СН2СН2К1Н8(О)2-, СНзОСН2СН2СН2К1Н8(О)2-, СНзОСН2СН2К1НС(О)-, СНз-, СНз8-, СЕз-, (СНз)2СН8-, (СНз)зС-, СНзСН28(О)2-, СНзСН2СН2СН2К1НС(О)-, О(-СН2СН2-)2№8(О)2-, (СНз)2СНК1Н8(О)2-, Н^С(О)СН28(О)2-, (СНз)ЖН2СН2МН8(О)2-, (-СН2СН2СН2СН2СН2-№-СН2СН2К1Н8(О)2-,
Н2^Н2СН2К1Н8(О)2-, НОСЩСНКГНЦО)-, О(-СН2СН2-ЖСН2СН2СН2К1Н8(О)2-, Вг-, Н3СОСН2СН28-, Н2^(О)СЩ8-, Н3СОСН2СН2СН28-, (К)-СНз8(О)- или (8)-СНз8(О).
Кольцо А и кольцо В, в частности, могут иметь формулы (ί), (ίί) или (ίίί); и кольцо В, в частности, может иметь формулы (ίν)-(νί) или (νίί), все с п=0. Присоединение колец А и В в соединениях формулы (I) является таким, как изображено здесь в формулах.
К2, в частности, может представлять собой -Е или -ОСНз при значениях п, в частности, равных 0, 1 или 2.
К6, в частности, может представлять собой -С(О)ОС(СНз)з, -С(-Н=СН-)(=№СН=)С-СН2СНз, -С(О)ОСН(СНз)2, -С(-Ы=СН-)(=^СН=)С-Вг, -С(=^)(-О-Ы=)С-СН(СНз)2, -С(=^)(-О-Ы=)ССН2СН(СН3)2, -С(=№)(-О-И=)С-СН3, -С(-Ы=СН-)(=^С(СЕ3)=)С-Н, -С(-Ы=СН-)(=^СН=)С-СН2СН2СН3, -С(-Ы=СН-)(=^СН=)С-Е, -С(-Ы=СН-)(=^СН=)С-СН(-СН2СН2-), -СЩ-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)СОСН(СНз)2, -С(-СН=СН-)^-Ы=)С-С1, -ЩОБСЩ-СЩСЩСЩ-), -С(О)-С(=СН-СН=)(-8-)С-Н, -С(О)СН=С(СНз)2, -С(О)-СН2С(СНз)з, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Е, -СН2-С(=СН-СН=)(-С(С1)=СН-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-С1, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=С(С1)-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=С(Е)-)СН, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СЕ3, -СН2-С(=С(Е)-СН=)(-СН=С(Е)-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(СН=С(СНз)-)С-СНз, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СН -СН2-С(=С(Е)-СН=)(-СН=С(ОСНз)-)С-Н, -СН2С(=С(Вг)-СН=)(-СН=СН-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Вг, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОСНз, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СН3, -СН2-С(=СН-С(СН3)=)(-СН=СН-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН)С-ОС(СНз)з, -С(-Н=)(=^О-)С-Ы(СНз)2, -С(-СН=СН-)^-Н=)С-Ы(СНз)2), -С(О)-С(=СН-СН=)(-О-)С-Н, -С(О)-Ы(СН2СНз)2, -С(О)-С(=С-)(-Ы(СНз)-Н=)С-СНз, -С(О)-С(СНз)2СН2СНз, -С(О)-С(-СН=)(=С(СНз)-О)С-СНз, -С(-Ы=СН-)(=СН-С(С1)=Ж -С(О)-С(=СН-)(-О-Ы=)С-Н, -С(=СН-СН=)Ш=С(СЕз)-)С-Н, -С(О)С(О))СНз, -С(О)С(О)С(СНз)з, -С(О)ОСН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Н или -С^ОСЩСЩЕ.
К7, в частности, может представлять собой -СНз, -СН(СНз)2, -СН(-СН2СН2-), -СН2СН(СНз)2, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3) -СН(СНз)СН2ОСНз, -СН2СН2СН2ОСН3, -СН2СН3, -СН2С6Н5, -С6Н5,
- 16 015835
-СН(-СН2СН2СН2СН2-), -Н(-СН=Н-Н=СН-), -С11;С11;\НС(О)ОС(С11;);. -С11;СН;-\(С11;С11;И). -С11;С11;С11;-\(-С(С))С11;С11;С11;-). -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)Н -СН2СН2СН2СНз, -С11;С11;\(С11;); или -С(СНз)з.
К8 и К9, в частности, могут представлять собой оба -СНз, оба -Н, оба -СН2СНз; -Н и -С(О)ОС(СНз)з, или могут представлять собой алкил и могут быть соединены с образованием -СН2СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2СН2- или -СН2СН2ОСН2СН2-.
К10 и К11, в частности, могут представлять собой -С(СНз)з, -СН(СНз)2, -СН(-СН2СН2СН2-), -СН=С(СНз)2, -СН2С(СНз)з или -СН2СН з.
Аг, в частности, может представлять собой фенил, замещенный 1 или 2 из -Р, -С1, -СРз, -СНз, -ΟΝ, -ОС(СНз)з, -Р, -ОСНз, или -Вг, или Аг может представлять собой -С(=Н-)(-О-Н=)С-С1-5алкил. Конкретнее, Аг может представлять собой -С(-Ы=СН-)(=Н-СН=)С-СН2СНз, -С(-Ы=СН-)(=Н-СН=)С-Вг, -С(=Н-)(-О№)С-СН(СНз)2, -С( \-)(-О-\ )С-СН;СН(СН;);. -С(=Н-)(-О-Ы=)С-СНз, -С(-Ы=СН-)(=Н-С(СРз)=)С-Н, -С(-Ы=СН-)(=Н-СН=)С-СН2СН2СНз, -С(-Ы=СН-)(=Н-СН=)С-Р, -С(-Ы=СН-)(=Н-СН=)С-СН(-СН2СН2-), -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОСН(СНз)2, -С(-СН=СН-)(=Н-Ы=)С-С1, -С(=СН-СН=)(-8-)С-Н, -С(=СН-СН=)(СН=СН-)С-Р, -С(=СН-СН=)(-С(С1)=СН-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-С1, -С(=СН-СН=)(-СН=С(С1)-)СН, -С(=СН-СН=)(-СН=С(Р)-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СРз, -С(=С(Р)-СН=)(-СН=С(Р)-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=С(СНз)-)С-СНз, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СН, -С(=С(Р)-СН=)(-СН=С(ОСНз)-)С-Н, -С(=С(Вг)-СН=)(-СН=СН-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Вг, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОСНз, -С(=СНСН=)(-СН=СН-)С-СНз, -С(=СН-С(СНз)=)(-СН=СН-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОС(СНз)з, -С(Н=)(=Н-О-)С-Ы(СНз)2, -С(-СН=СН-)(=Н-Н=)С-Ы(СНз)2, -С(=СН-СН=)(-О-)С-Н, -С(=С-)(-Ы(СНз)-Ы=)ССНз, -С(-СН=)(=С(СНз)-О-)С-СНз, -С(-Ы=СН-)(=СН-С(С1)=М -С(=СН-)(-О-Ы=)С-Н, -С(=СН-СН=)(Н=С(СРз)-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-№СН)С-СРз, -С(=Н-)(-8-Ы=)С-СН(СНз)2, -С(=Н-Ы=)(-8-)С-СН(СНз)2 или -С(=Н-)(-Н=Н-)Н-СН(СНз)2.
Соединения формулы (I) могут кристаллизоваться в более чем одной форме, представляющей собой характеристику, известную как полиморфизм, и такие полиморфные формы (полиморфы) находятся в объеме соединений по изобретению. Полиморфизм, как правило, может возникать в ответ на изменения температуры, давления или того и другого, и также может возникать в результате вариаций процесса кристаллизации. Полиморфы могут быть разделены по различным физическим характеристикам, таким как картины дифракции рентгеновских лучей, растворимость и температура плавления.
Некоторые из описанных здесь соединений могут существовать в виде стереоизомеров, так как они имеют хиральный атом углерода, серу сульфоксида или двойную связь, благодаря чему соединения могут существовать в виде К или 8 энантиомеров или Е или Ζ изомеров. Объем настоящего изобретения включает все такие индивидуальные изомеры, рацематы, чистые энантиомеры и энантиомерно обогащенные смеси соединений формулы (I).
Обычно, но не обязательно, соли по настоящему изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Соли, охваченные термином фармацевтически приемлемые соли, относятся к нетоксичным солям соединений по изобретению. Соли соединений по настоящему изобретению могут включать соли присоединения кислоты. Типичные соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, эдетат кальция, камзилат, карбонат, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, монокалиймалеат, мукат, напсилат, нитрат, Ν-метилглюкамин, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, ортофосфат/дифосфат, полигалактуронат, соли калия, салицилат, соли натрия, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триетйодид, триметиламмония и валерат. Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны при изготовлении соединений по изобретению и их следует рассматривать как еще один аспект изобретения.
Включенные в объем изобретения соединения представляют собой сольваты соединений изображенной формулы. Сольват относится к комплексу с переменной стехиометрией, образованному растворенным веществом (в данном изобретении соединением формулы (I) или его солью, или физиологически функциональным производным) и растворителем. Такие растворители для задачи изобретения не должны оказывать влияние на биологическую активность растворенного вещества. Предпочтительно используемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель, такой как вода, этанол и уксусная кислота.
Физиологически функциональное производное относится к любому фармацевтически приемлемому производному соединения по настоящему изобретению, которое после введения млекопитающему способно (прямо или опосредованно) привести к образованию соединения по настоящему изобретению или его активного метаболита. Такие производные, например сложные эфиры и амиды, понятны специалистам в данной области техники без излишнего экспериментирования. Можно сослаться на Вигдег'к Мейюша1 СйетМгу Апй Эгид ОЦсоуегу, 5'1' Еййюп, νοί. 1: Рг1пс1р1е8 апй Ргасйсе, включенное здесь путем ссылки в той степени, в которой в нем изложены физиологически функциональные производные.
Эффективное количество означает количество лекарства или фармацевтического агента, которое
- 17 015835 вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у животного или человека, которого добивается, например, исследователь или клинический врач.
Терапевтически эффективное количество обозначает количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, не получившим такое количество, приводит в результате к улучшенному лечению, заживлению, профилактике или уменьшению интенсивности симптомов заболевания, расстройства или побочного действия, или уменьшению скорости прогресса заболевания или расстройства. Термин в своем объеме также включает количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции. Для применения в терапии терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), а также его солей, сольватов и физиологически функциональных производных могут быть введены в виде самостоятельного химического соединения. Дополнительно, активный ингредиент может быть представлен в виде фармацевтической композиции.
Соответственно в изобретении также предложены фармацевтические композиции, включающие эффективные количества соединения формулы (I) или его соли, сольвата или физиологического функционального производного, и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Носитель(ли), разбавитель(ли) или эксципиент(ы) должны быть приемлемыми в том смысле, что они совместимы с другими ингредиентами препарата и безвредны для реципиента фармацевтической композиции.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ изготовления фармацевтического препарата, включающий смешивание соединения формулы (I) или его соли, сольвата или физиологически функционального производного с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению зависит от множества факторов. Вид, возраст и масса реципиента, точное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природа препарата и путь введения представляют собой факторы, которые следует принимать во внимание. В конечном счете терапевтически эффективное количество находится на усмотрении лечащего врача или ветеринара. Эффективное количество соединения формулы (I) для лечения людей или других млекопитающих, страдающих от метаболических расстройств, таких как сахарный диабет и ожирение, как правило, должно находиться в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг массы организма в сутки. Таким образом, для взрослого млекопитающего массой 70 кг, реальное количество в сутки составляет обычно от 7 до 700 мг. Это количество может даваться в виде разовой дозы в сутки, или в виде множества (таких как двух, трех, четырех, пяти или боле чем пяти) субдоз в сутки, так чтобы общая суточная доза была той же самой. Эффективное количество соли или сольвата либо физиологически функционального производного соединения может быть определено как доля эффективного количества соединения формулы (I) самого по себе. Имеется в виду, что сходные дозы являются подходящими для лечения и профилактики других состояний, о которых здесь говорится.
Фармацевтические препараты могут быть представлены в виде стандартных лекарственных форм, содержащих заданное количество активного ингредиента на стандартную дозу. В качестве не ограничивающего примера такие дозы могут содержать, например, от 0,5 мг до 1 г соединения формулы (I) в зависимости от состояния, которое лечат, пути введения и возраста, массы и состояния пациента. Предпочтительные препараты, содержащие стандартную дозу, представляют собой препараты, содержащие суточную дозу или субдозу активного ингредиента. Такие фармацевтические препараты могут быть приготовлены с помощью любого из способов, хорошо известных в области фармации.
Фармацевтические препараты могут быть адаптированы для введения при помощи любого подходящего пути, например пероральным (включая трансбуккальный и подъязычный), ректальным, назальным, местным (включая трансбуккальный, подъязычный или трансдермальный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или интрадермальный) путем. Такие препараты могут быть приготовлены при помощи любого способа, известного в области фармации, например путем соединения активного ингредиента с носителем(лями) или эксципиентом(ами).
Фармацевтические препараты для перорального введения могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водной или неводной жидкости; съедобных пен или кремов; жидких эмульсий масло-в-воде или эмульсий водав-масле. Для перорального введения в форме таблеток или капсул активный лекарственный компонент может комбинироваться с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального введения, таким как этанол, глицерин или вода. Как правило, порошки готовят путем измельчения соединения до подходящего тонкого размера и смешивания с подходящим фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать корригенты, консерванты, диспергирующие и окрашивающие агенты.
Капсулы готовят путем приготовления порошковой, жидкой или суспензионной смеси и заполнения ею желатиновых капсул или некоторых других подходящих материалов стенки. Перед заполнением в капсулы к смеси могут добавлять скользящие вещества и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Для улучшения доступности лекарственного средства после проглатывания капсулы могут также добавлять
- 18 015835 дезинтегрирующий или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Кроме того, в смесь могут вводить подходящие связующие, смазывающие, дезинтегрирующие агенты и окрашивающие агенты.
Подходящие связующие агенты включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и воски. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия и хлорид натрия. Дезинтеграторы включают крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит и ксантановую смолу.
Таблетки готовят, например, с помощью приготовления порошковой смеси, гранулирования или комкования, добавления смазывающего и дезинтегрирующего агента и прессования в таблетки. Порошковая смесь может быть приготовлена путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом с разбавителем или основой, описанной выше. Дополнительные ингредиенты включают связывающие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатины или поливинилпирролидон, или замедлители растворения, такие как парафин, ускорители ресорбции, такие как четвертичная соль, и/или агенты абсорбции, такие как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковая смесь может гранулироваться с помощью смачивания связывающим веществом, таким как сироп, крахмальная паста, растительный клей акации или растворы целлюлозных или полимерных материалов, и пропускания с силой через сито. Альтернативно гранулированию, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, и образовавшиеся в результате грубые комки разбивать на гранулы. Гранулы можно смазывать для предотвращения прилипания к формам для формования таблеток с помощью добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем прессуют в таблетки. Соединения по настоящему изобретению можно также комбинировать со свободно текучим инертным носителем и прессовать в таблетки непосредственно, не проходя через стадии гранулирования или комкования. Могут быть нанесены прозрачные или непрозрачные защитные покрытия, состоящие из герметизирующего покрова из шеллака, покрытия из сахара или полимерного материала и полировочные покрытия из воска. Для того чтобы отличать различные стандартные дозы, к этим покрытиям могут добавляться красители.
Жидкости для перорального введения, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в стандартной лекарственной форме так, что заданное количество содержит заданное количество соединения. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в подходящем ароматизированном водном растворе, при этом эликсиры готовят с помощью использования нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть приготовлены, в общем, путем диспергирования соединения в нетоксичном носителе. Можно также добавлять солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как масло мяты перечной или природные подсластители, сахарин или другие искусственные подсластители.
Когда требуется, препараты, содержащие стандартную дозу для перорального введения, могут быть микроинкапсулированы. Препарат также может быть приготовлен для пролонгированного или отсроченного высвобождения, например, путем нанесения покрытия или внедрения материала в виде частиц в полимеры или воск.
Соединения формулы (I) и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут быть введены в форме липосомных систем доставки, таких как мелкие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть приготовлены из разнообразных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы (I) и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные можно также доставлять путем использования моноклональных антител как индивидуальных носителей, с которыми связаны молекулы соединения.
Соединения могут также быть присоединены к растворимым полимерам в качестве нацеливаемых лекарственных носителей. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон (РУР), пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения могут связываться с классом биоразлагаемых полимеров, полезных при достижении контролируемого высвобождения лекарства, например полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полигидропиранами, полицианоакрилатами и перекрестно сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Фармацевтические препараты для трансдермального введения могут быть представлены в виде дискретных кусочков пластыря, предназначенного для того, чтобы оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может доставляться из пластыря с помощью ионофореза, как описано в Рйагтасеийса1 Кезеагсй, 3(6), 318(1986).
Фармацевтические препараты для местного введения могут быть приготовлены в виде мазей, кре
- 19 015835 мов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, препараты предпочтительно применяются в виде местной мази или крема. Когда они приготовлены в виде мази, активный ингредиент может применяться в парафиновой или смешиваемой с водой основе мази. Альтернативно, активный ингредиент может быть приготовлен в виде крема с основой крема масло-в-воде или основой вода-вмасле.
Фармацевтические препараты для местного введения в глаза включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, особенно в водном растворителе.
Фармацевтические препараты для местного введения в рот включают лепешки, пастилки и зубные эликсиры.
Фармацевтические препараты для назального введения, в которых носителем является твердое вещество, включают грубый порошок, имеющий размер частиц, например, в интервале от 20 до 500 мкм. Порошок вводится таким образом, как производится вдох через нос, т.е. с помощью быстрой ингаляции через носовой проход из контейнера с порошком, который держат близко к носу. Подходящие препараты, в которых носителем является жидкость, для введения в виде назального спрея или в виде носовых капель, включают водные или масляные растворы активного ингредиента.
Фармацевтические препараты для введения с помощью ингаляции включают пыли или туманы из тонких частиц, которые могут получаться с помощью различных типов аэрозолей под давлением, распылителей или инсуффляторов с отмеренной дозой.
Фармацевтические препараты, адаптированные для ректального введения, могут быть представлены в виде суппозиториев или клизм.
Фармацевтические препараты для вагинального введения могут быть представлены в виде пессариев или вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или распыляемых препаратов.
Фармацевтические препараты для парентерального введения включают водные и неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью реципиента, для которого они предназначены; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Препараты могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например герметизированных ампулах и виалах, и могут храниться в высушенном вымораживанием (лиофилизованном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Инъецируемые растворы и суспензии для немедленного применения могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Соединения по настоящему изобретению и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные могут быть использованы самостоятельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Соединение(я) формулы (I) и другой(ие) фармацевтически активный агент(ы) могут быть введены вместе или раздельно, и при раздельном введении оно может быть осуществлено одновременно или последовательно в любом порядке. Количества соединения(ий) формулы (I) и другого(их) фармацевтически активного агента(ов) и соответствующие моменты ввода выбирают для достижения желаемого комбинированного терапевтического действия. Введение соединения формулы (I), его солей, сольватов или физиологически функциональных производных в комбинации с другими агентами, используемыми для лечения, может быть осуществлено в комбинации путем одновременного ведения в: (1) единой фармацевтической композиции, включающей оба соединения; или (2) отдельных фармацевтических композициях, каждая из которых включает одно из соединений. Альтернативно, комбинация может быть введена раздельно и последовательно, где один из агентов для лечения вводится первым, а другой вторым, или наоборот. Такое последовательное введение может быть осуществлено близко или удаленно по времени.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении множества расстройств и состояний. Сами по себе соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации со множеством других терапевтических агентов, полезных при лечении или профилактике этих расстройств или состояний. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с диетой, физическими упражнениями, инсулином, агентом, усиливающим чувствительность к инсулину, ингибитором абсорбции глюкозы, бигуанидом, агентом, усиливающим секрецию инсулина, ингибитором 8СБТ2 (переносчика глюкозы и натрия), инсулином или инсулиновым аналогом, антагонистом рецептора глюкагона, стимулятором киназы инсулинового рецептора, ингибитором трипептидил пептидазы II, ингибитором дипептидил пептидазы IV, ингибитором белковой тирозинфосфатазы-1В, ингибитором гликогенфосфорилазы, агонистом АХОК 109, ингибитором глюкозо-6-фосфатазы, ингибитором фруктозы-бисфосфатазы, ингибитором пируватдегидрогеназы, ингибитором печеночного глюконеогенеза, Ό-хироинзитолом, ингибитором гликогенсинтетазы киназы-3, глюкагоноподобным пептидом-1, аналогом глюкагоноподобного пептида-1, агонистом глюкагоноподобного пептида-1, амилином, амилиновым аналогом, амилиновым агонистом, ингибитором редуктазы альдозы, ингибитором ко
- 20 015835 нечного продукта усиленного гликозилирования, ингибитором протеинкиназы С, антагонистом рецептора γ-аминомасляной кислоты, антагонистом натриевого канала, ингибитором транскрипционного фактора ΝΡ-кВ, ингибитором липидной пероксидазы, ингибитором Ν-ацетилированной-связанной-кислойдипептидазы, инсулиноподобным фактором ростаЛ, тромбоцитарным фактором роста, аналогом тромбоцитарного фактора роста, эпидермальным фактором роста, фактором роста нервов, карнитиновым производным, уридином, 5-гидрокси-1-метилгидантоином, бимокломолом, сулодексидом, антидиарейными агентами, слабительными средствами, ингибитором редуктазы гидроксиметилглутарилкоэнзима А, производным фиброевой кислоты, агонистом (в3-аденорецептора, ингибитором холестеролацилтрансферазы ацил-коэнзима А, пробуколом, агонистом рецептора тиреоидного гормона, ингибитором абсорбции холестерина, ингибитором липазы, ингибитором микросомального белка-переносчика триглицеридов, ингибитором липоксигеназы, ингибитором карнитинпальмитоилтрансферазы, ингибитором синтазы сквалена, усилителем рецептора липопротеина низкой плотности, производным никотиновой кислоты, веществом, усиливающим экскрецию желчных кислот, ингибитором ко-переносчика натрия/желчных кислот, ингибитором белка-переносчика сложных эфиров холестерина, агентом, подавляющим аппетит, ингибитором ангиотензинконвертазы, ингибитором нейтральной эндопептидазы, антагонистом рецептора ангиотензина II, ингибитором эндотелинконвертазы, антагонистом эндотелинового рецептора, мочегонным средством, кальциевым антагонистом, сосудорасширяющим антигипертензивным агентом, блокатором симпатической системы, антигипертензивным агентом центрального действия, агонистом α2адренорецептора, антитромбоцитарным агентом, ингибитором синтеза мочевой кислоты, средством, способствующим выведению мочевой кислоты, и средством, увеличивающим рН мочи.
Примеры соединений описаны далее, тем не менее, комбинация в объеме настоящего изобретения не должна быть ограничена специфическим описанием. Скорее рассматривается любая комбинация в компетенции специалистов в данной области техники. Дополнительно, этот перечень примерных соединений включает свободные соединения, а также соли, сольваты и физиологически функциональные производные.
В качестве агентов, усиливающих чувствительность к инсулину, проиллюстрированы агонисты активируемого пероксисомальным пролифератором рецептора γ, такие как троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, дарглитазон, изаглитазон, циглитазон и энглитазон, агонисты активируемого пероксисомальным пролифератором рецептора α, агонисты активируемого пероксисомальным пролифератором рецептора ΝΥ, агонисты ретиноидного рецептора X, такие как бексаротен, и другие агенты, усиливающие чувствительность к инсулину, такие как регликсан. Агенты, усиливающие чувствительность к инсулину, могут быть использованы при диабете, нарушенной толерантности к глюкозе, осложнениях диабета, ожирении, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, расстройстве липидного метаболизма или атеросклерозе, и более предпочтительно при диабете, нарушенной толерантности к глюкозе или гиперинсулинемии. Полагают, что такие соединения улучшают отклонение в передаче инсулинового сигнала в периферических тканях и улучшают поглощение глюкозы в тканях из крови, приводя к снижению уровня глюкозы в крови.
В качестве ингибиторов абсорбции глюкозы проиллюстрированы, например, ингибиторы αглюкозидазы, такие как акарбоза, воглибоза, миглитол, эмиглитат и камиглибоза, и ингибиторы αамилазы. Ингибиторы абсорбции глюкозы могут быть использованы при диабете, нарушении толерантности к глюкозе, осложнениях диабета, ожирении или гиперинсулинемии, и более предпочтительно при нарушении толерантности к глюкозе. Полагают, что такие соединения ингибируют ферментативное расщепление в желудочно-кишечном тракте углеводов, содержащихся в пище, и ингибируют и/или замедляют абсорбцию глюкозы в организме.
В качестве бигуанидов проиллюстрированы фенформин, буформин, метформин и т. п. Бигуаниды могут быть использованы при диабете, нарушении толерантности к глюкозе, осложнениях диабета или гиперинсулинемии, и более предпочтительно при диабете, нарушении толерантности к глюкозе или гиперинсулинемии. Полагают, что такие соединения уменьшают уровень глюкозы в крови за счет ингибирующих действий на печеночный глюконеогенез, усиливающих действий на анаэробный гликолиз в тканях или улучшающие действия в отношении резистентности к инсулину в периферических тканях.
Проиллюстрированы агенты, усиливающие секрецию инсулина, толбутамид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глибурид (глибенкламид), гликлазид, 1-бутил-3метанилилмочевина, карбутамид, глиборнурид, глипизид, глихидон, глизоксапид, глибутиазол, глибузол, глигексамид, глимидин натрия, глипинамид, фенбутамид, толцикламид, глимепирид, натеглинид, митиглинида кальция гидрат, репаглинид и т.п. Дополнительно агенты, усиливающие секрецию инсулина, включают глюкокиназные активаторы. Агенты, усиливающие секрецию инсулина, могут быть использованы при диабете, нарушении толерантности к глюкозе или диабетических осложнениях, и более предпочтительно при диабете или нарушенной толерантности к глюкозе. Полагают, что такие соединения уменьшают уровень глюкозы в крови путем действия на панкреатические β-клетки и усиливают секрецию инсулина.
В качестве ингибиторов 8СЬТ2 проиллюстрированы соединения, описанные в публикациях патен
- 21 015835 тов Японии №№ Не1 10-237089 и 2001-288178 и публикациях Международных заявок на патенты №№ АО 01/16147, АО 01/27128, АО 01/68660, АО 01/74834, АО 01/74835, АО 02/28872, АО 02/36602, АО 02/44192, АО 02/53573 и АО 03/99836. Дополнительно проиллюстрированы ингибиторы, идентифицированные также как ОА869682 и О8К189075. Ингибиторы 8ОЬТ2 могут быть использованы при диабете, нарушении толерантности к глюкозе, диабетических осложнениях, ожирении или гиперинсулинемии, и более предпочтительно при диабете, нарушении толерантности к глюкозе, ожирении или гиперинсулинемии. Полагают, что такие соединения уменьшают уровень глюкозы в крови путем ингибирования реабсорбции глюкозы в проксимальной части трубочек почек.
В качестве инсулина или инсулиновых аналогов проиллюстрированы человеческий инсулин, инсулин, полученный у животных, аналоги человеческого или полученного у животных инсулина и т.п. Эти препараты могут быть использованы при диабете, нарушении толерантности к глюкозе или диабетических осложнениях, и более предпочтительно при диабете или нарушении толерантности к глюкозе.
АХОК.109, также известный как ТОК.5, ВО37, М-ВЛК. или Й0РСК.19, представляет собой сопряженный с О-белком рецептор желчной кислоты, прежде всего экспрессируемый в моноцитах/макрофагах, легких, селезенке и кишечном тракте. Агонисты ЛХОВ109 могут быть использованы при сахарном диабете, стрессе, ожирении, контроле над аппетитом и насыщением, болезни Альцгеймера, воспалении и заболеваниях центральной нервной системы. Полагают, что агонисты ЛХОР109 сдерживают уровень глюкозы в крови путем стимуляции высвобождения ОЬР-1 из энтероэндокринных клеток.
В качестве ингибиторов дипептидил пептидазы IV проиллюстрированы вилдаглиптин, ситиглиптин, денаглиптин, саксаглиптин и т.п.; в качестве аналогов глюкагоноподобного пептида 1 проиллюстрированы экзендин-4 и т.п.; и в качестве амилина, амилиновых аналогов или амилиновых агонистов проиллюстрирован прамлинтида ацетат и т.п. Эти лекарства, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, Όхироинзитол, ингибиторы гликогенсинтазы киназы-3 и глюкагоноподобного пептида-1 могут быть использованы при диабете, нарушении толерантности к глюкозе, диабетических осложнениях или гиперинсулинемии, и более предпочтительно при диабете или нарушении толерантности к глюкозе.
В качестве ингибиторов редуктазы альдозы проиллюстрированы аскорбил гамоленат, толрестат, эпалрестат, фидарестат, сорбинил, поналрестат, ризарестат, зенарестат, миналрестат, метосорбинил, имирестат, зополрестат, линдолрестат и т.п. Ингибиторы редуктазы альдозы могут быть использованы при диабетических осложнениях. Полагают, что такие соединения ингибируют редуктазу альдозы и уменьшают избыточную внутриклеточную аккумуляцию сорбита в усиленном полиольном пути, который находится в длительном гипергликемическом состоянии в тканях при диабетических осложнениях.
В качестве ингибиторов образования конечного продукта усиленного гликозилирования проиллюстрированы пиридоксамин, пимагедина гидрохлорид и т.п. Ингибиторы образования конечного продукта усиленного гликозилирования могут быть использованы при диабетических осложнениях. Полагают, что такие соединения ингибируют образование конечных продуктов усиленного гликозилирования, которое усиливается при длительном гипергликемическом состоянии при диабете и уменьшает повреждение клеток.
В качестве ингибиторов протеинкиназы С проиллюстрированы мидостаурин и т.п. Ингибиторы протеинкиназы С могут быть использованы при диабетических осложнениях. Полагают, что такие соединения ингибируют активность протеинкиназы С, которая усиливается при длительном гипергликемическом состоянии у пациентов, страдающих от диабета.
В качестве антагонистов рецептора γ-аминомасляной кислоты проиллюстрированы топирамат и т.п.; в качестве антагонистов натриевого канала проиллюстрированы мексилетина гидрохлорид, окскарбазепин и т.п.; в качестве ингибиторов транскрипционного фактора ΝΡ-кВ проиллюстрированы декслипотам и т.п.; в качестве ингибиторов пероксидазы липидов проиллюстрированы тирилазада мезилат и т.п.; и в качестве карнитиновых производных проиллюстрированы карнитин, левацекарнина гидрохлорид, левокарнитина хлорид, левокарнитин и т.п. Эти лекарства, инсулиноподобный фактор роста-1, тромбоцитарный фактор роста, аналоги тромбоцитарного фактора роста, эпидермальный фактор роста, фактор роста нервов, уридин, 5-гидрокси-1-метилгидантоин, бимокломол и сулодексид могут быть использованы при диабетических осложнениях.
В качестве агентов против диареи или слабительных средств проиллюстрированы поликарбофил кальция, альбумина таннат, висмута субнитрат и т.п. Эти лекарства могут быть использованы при диарее, запоре или аналогичных состояниях, которые могут сопутствовать диабету или другим метаболическим расстройствам.
В качестве ингибиторов редуктазы гидроксиметилглутарилкоэнзима А проиллюстрированы церивастатин натрия, правастатин натрия, ловастатин, симвастатин, флувастатин натрия, гидрат аторвастатина кальция, питавастатин кальция, розувастатин кальция, колестолон, далвастатин, ацитемат, мевастатин, крилвастатин, гленвастатин, карвастатин, бервастатин и т. п. Ингибиторы редуктазы гидроксиметилглутарилкоэнзима А могут быть использованы при гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, расстройстве липидного метаболизма или атеросклерозе, и более предпочтительно при гиперлипидемии, гиперхолестеринемии или атеросклерозе. Полагают, что такие соединения уменьшают уро
- 22 015835 вень холестерина в крови путем ингибирования редуктазы гидроксиметилглутарилкоэнзима А.
В качестве производных фиброевой кислоты проиллюстрированы безафибрат, беклобрат, бинифибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, алюминия клофибрат, клофибриновая кислота, этофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, имфибрат, теофибрат и т.п. Производные фиброевой кислоты могут быть использованы при гиперинсулинемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, расстройстве липидного метаболизма или атеросклерозе, и более предпочтительно при гиперлипидемии, гипертриглицеридемии или атеросклерозе. Полагают, что такие соединения активируют печеночную липопротеинлипазу и усиливают окисление жирных кислот, приводя к уменьшению уровня триглицеридов в крови.
В качестве агонистов в3-адренорецептора проиллюстрированы СХУ-427353 (солабегрон) т.п. Агонисты вз-адренорецептора могут быть использованы при диабете, ожирении, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, расстройстве липидного метболизма, недержании мочи и ΙΒ8.
В качестве ингибиторов ацилкоэнзима А холестеролацилтрансферазы проиллюстрированы авасимиб, элдацимиб, лецимибид, эфлуцимиб и т.п. Ингибиторы ацилкоэнзима А холестеролацилтрансферазы могут быть использованы при гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии или расстройстве метаболизма липидов, и более предпочтительно при гиперлипидемии или гиперхолестеринемии. Полагают, что такие соединения снижают уровни холестерина в крови путем ингибирования ацилкоэнзима А холестеролацилтрансферазы.
В качестве агонистов рецептора тиреоидного гормона проиллюстрированы лиотиронин натрия, левотироксин натрия и т.п.; в качестве ингибиторов абсорбции холестерина продемонстрированы эзетимиб и т.п.; в качестве ингибиторов липазы продемонстрированы орлистат и т.п.; в качестве ингибиторов карнитинпальмитоилтрансферазы проиллюстрированы этомоксир и т.п.; в качестве производных никотиновой кислоты проиллюстрированы никотиновая кислота, никотинамид, никомол, ницеритрол, аципимокс, никорандил и т. п.; в качестве секвестрантов желчных кислот продемонстрированы колестирамин, колестилан, колесевелама гидрохлорид и т.п. Пробкол, ингибиторы микросомального триглицеридпереносящего белка, ингибиторы липоксигеназы и агенты, усиливающие рецептор липопротеинов низкой плотности, могут быть использованы при гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии или расстройстве метаболизма липидов.
В качестве агентов, подавляющих аппетит, продемонстрированы ингибиторы обратного захвата моноамина, ингибиторы обратного захвата серотонина, стимуляторы высвобождения серотонина, серотониновые агонисты (в особенности 5НТ2с-агонисты), ингибиторы обратного захвата норадреналина, стимуляторы высвобождения норадреналина, агонисты щ-адренорецептора, агонисты β2адренорецептора, дофаминовые агонисты, антагонисты каннабиноидного рецептора, антагонисты рецептора γ-аминомасляной кислоты, Н3-гистаминовые антагонисты, Ь-гистидин, лептин, лептиновые аналоги, агонисты лептинового рецептора, агонисты меланокортинового рецептора (в частности, агонисты МС3В, агонисты МС4-В), α-меланоцитстимулирующий гормон, транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином, белок красного дерева (тайодаиу рго1еш), энтеростатиновые агонисты, кальцитонин, пептид, связанный с геном кальцитонина, бомбезин, холецистокининовые агонисты (в частности, агонисты ССКА), кортиколиберин, аналоги кортиколиберина, агонисты кортиколиберина, урокортин, соматостатин, соматостатиновые аналоги, агонисты соматостатинового рецептора, гипофизарный пептид, активирующий аденилатциклазу, нейротрофический фактор головного мозга, цилиарный нейтротрофический фактор, тиролиберин, нейротензин, саувагин, антагонисты нейропептида Υ, антагонисты опиоидного рецептора, галаниновые антагонисты, антагонисты меланинконцентрирующего гормона, ингибиторы агутисвязанного белка и антагонисты орексинового рецептора. В качестве ингибиторов обратного захвата моноамина проиллюстрированы мазиндол и т.п.; в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина проиллюстрированы дексфенфлурамина гидрохлорид, фенфлурамин, сибутрамина гидрохлорид, флувоксамина малеат, сертралина гидрохлорид и т.п.; в качестве серотониновых агонистов проиллюстрированы инотриптан, (+)-норфенфлурамин и т.п.; в качестве ингибиторов обратного захвата норадреналина проиллюстрированы бупропион и т.п.; в качестве стимуляторов высвобождения норадреналина проиллюстрированы ролипрам и т.п.; в качестве агонистов в2-адренорецептора проиллюстрированы амфетамин, дектроамфетамин, фентермин, бензфетамин, метамфетамин, фендиметразин, фенметразин, диэтилпропион, фенилпропаноламин, клобензорекс и т.п.; в качестве дофаминовых агонистов проиллюстрированы допрексин, бромкриптина мезилат и т.п.; в качестве антагонистов каннабиноидного рецептора проиллюстрированы римонабант и т.п.; в качестве антагонистов рецептора γ-аминомасляной кислоты проиллюстрированы топирамат и т.п.
В качестве ингибиторов ангиотензинконвертазы проиллюстрированы каптоприл, эналаприла малеат, алацеприл, делаприла гидрохлорид, рамиприл, лизиноприл, имидаприла гидрохлорид, беназеприла гидрохлорид, церонаприла моногидрат, цилазаприл, натрия фосиноприл, периндоприла эрбумин, кальция мовелтиприл, хинаприла гидрохлорид, спираприла гидрохлорид, темокаприла гидрохлорид, трандолаприл, кальция зофеноприл, моэксиприла гидрохлорид, рентиаприл и т.п. Ингибиторы ангиотензинкон
- 23 015835 вертазы могут быть использованы при диабетических осложнения или гипертензии.
В качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы проиллюстрированы омапатрилат, фазидотрил, сампатрилат, миксанприл, экадотрил и т.п. Ингибиторы нейтральной эндопептидазы могут быть использованы при диабетических осложнениях или гипертензии.
В качестве антагонистов рецептора ангиотензина II проиллюстрированы кандесартана цилексетил, кандесартана цилексетил/гидрохлортиазид, калия лозартан, эпросартана мезилат, валсартан, телмисартан, ирбесартан, олмесартан, тасосартан и т.п. Антагонисты рецептора ангиотензина II могут быть использованы при диабетических осложнениях или гипертензии.
В качестве антагонистов эндотелинового рецептора проиллюстрированы натрия ситаксентан, дарузентан, бозентан, натрия тезозентан, энлазентан и т.п. Эти лекарства могут быть использованы при диабетических осложнениях или гипертензии и более предпочтительно при гипертензии.
В качестве мочегонных средств проиллюстрированы хлорталидон, метолазон, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, метиклотиазид, индапамид, трипамид, мефрузид, азосемид, этакриновая кислота, тораземид, пиретанид, фуросемид, буметанид, метикран, калия канреноат, спиронолактон, триамтерен, аминофилин, циклетанина гидрохлорид, изосорбид, Ό-маннит, Ό-сорбит, фруктоза, глицерин, ацетазоламид, метазоламид, ликсиваптан, кониваптана гидрохлорид и т.п. Мочегонные лекарства могут быть использованы при диабетических осложнениях, гипертензии, застойной сердечной недостаточности или отеке, и более предпочтительно при гипертензии, застойной сердечной недостаточности или отеке. Полагают, что такие соединения уменьшают давление крови или улучшают состояние при отеке путем увеличения экскреции мочи.
В качестве кальциевых антагонистов проиллюстрированы аранидипин, эфонидипина гидрохлорид, никардипина гидрохлорид, барнидипина гидрохлорид, бенидипина гидрохлорид, манидипина гидрохлорид, цилнидипин, нисолдипин, нитрендипин, нифедипин, нилвадипин, фелодипин, амлодипина безилат, пранидипин, лерканидипина гидрохлорид, исрадипин, элгодипин, азелнидипин, лацидипин, ватанидипина гидрохлорид, лемилдипин, дилтиазема гидрохлорид, клентиазема малеат, верапамила гидрохлорид, 8верапамил, фазудила гидрохлорид, бепридила гидрохлорид, галлопамила гидрохлорид и т.п.; в качестве сосудорасширяющих антигипертензивных агентов проиллюстрированы индапамид, тодралазина гидрохлорид, гидралазина гидрохлорид, кадралазин, будралазин и т.п.; в качестве блокаторов симпатической системы проиллюстрированы амосулалола гидрохлорид, тетразозина гидрохлорид, буназозина гидрохлорид, празозина гидрохлорид, доксазозина мезиат, пропранолола гидрохлорид, атенолол, метопролола тартрат, карведилол, нипрадилол, целипролола гидрохлорид, небиволол, бетаксолола гидрохлорид, пиндолол, тетратолола гидрохлорид, бевантолола гидрохлорид, тимолола малеат, картеолола гидрохлорид, бисопролола гемифумарат, бопиндолола малонат, нипрадилола, пенбутолола сульфат, ацебутолола гидрохлорид, тилизолола гидрохлорид, надолол, урапидил, индорамин и т.п.; в качестве антигипертензивных агентов центрального действия проиллюстрированы резерпин и т.п. ив качестве агонистов α2адренорецептора проиллюстрированы клонидина гидрохлорид, метилдопа, гуанабензацетат, гуанфацина гидрохлорид, моксонидин, лофексидин, талипексола гидрохлорид и т.п. Эти лекарства могут быть использованы при гипертензии.
В качестве антитромбоцитарных агентов проиллюстрированы тиклопидина гидрохлорид, дипиридамол, цилостазол, этил-икозапентан, сарпогрелата гидрохлорид, дилазепа дигидрохлорид, трапидил, берапрост натрия, аспирин и т.п. Антитромбоцитарные агенты могут быть использованы при атеросклерозе или застойной сердечной недостаточности.
В качестве ингибиторов синтеза мочевой кислоты проиллюстрированы аллопуринол, оксипуринол и т. п.; в качестве средств, способствующих выведению мочевой кислоты, проиллюстрированы бензбромарон, пробенецид и т.п., и в качестве агентов, увеличивающих рН мочи, проиллюстрированы гидрокарбонат натрия, цитрат калия, цитрат натрия и т.п. Эти лекарства могут быть использованы при гиперурикемии или подагре.
Как указано, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы самостоятельно или комбинированы с другими медицинскими способами лечения и/или профилактики различных расстройств и состояний. Конкретней, заболевания и состояния метаболических расстройств, таких как диабет, включают сахарный диабет I и II типа, ожирение, снижение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, метаболический синдром X, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, атеросклероз, нейродегенеративные заболевания и другие показания, такие как инсульт, но не ограничиваются ими.
Одно из воплощений изобретения представляет собой способ увеличения секреции СЬР-1 в зависимости и независимо от глюкозы путем введения агониста СРВ119, такого как соединение по изобретению.
Одно из воплощений изобретения представляет собой способ уменьшения потребления пищи путем введения агониста СРВ119, такого как соединение по изобретению.
Соединения по изобретению могут быть получены при помощи множества способов. Иллюстративные общие способы синтеза приведены ниже с последующим описанием примеров синтеза конкретных соединений по изобретению, проиллюстрированных в примерах.
В описанных ниже примерах, когда необходимо, использованы защитные группы для чувствитель
- 24 015835 ных или реакционноспособных групп в соответствии с общими принципами синтетической химии. Защитными группами манипулируют в соответствии со стандартными способами органического синтеза (Т/ν. Сгееи аиб Р.С.М. \УШк (1991) РгсИссйус Сгоирк ίη Огдашс 8уи!йек1к. ίοΐιη \УПсу & 8оик. включенной здесь путем ссылки в отношении защитных групп). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения с использованием способов. легко понятных специалистам в данной области техники. Выбор способов. а также условий реакций и последовательности их проведения должен согласовываться с получением соединений формулы (I).
Специалистам в данной области техники понятно. присутствует ли в соединениях формулы (I) стереоцентр. Соответственно в настоящее изобретение включены все возможные стереоизомеры и включены не только рацемические соединения. но также индивидуальные энантиомеры. Когда соединение желательно в виде одного энантиомера. он может быть получен путем стереоспецифического синтеза. путем разделения конечного продукта или любого удобного промежуточного соединения. или при помощи хиральных хроматографических способов. известных в области техники. Разделение конечного продукта. промежуточного соединения или исходного вещества может быть осуществлено при помощи любого подходящего способа. известного в области техники. Смотри. например. 81егеосйет1к1гу о! Огдашс Сотроиибк Ьу Е.Ь. Ейе1. 8.Н. \Убеп. аиб Ь.К Маибег (\УПеу-1п1ег8С1епсе. 1994). включенной путем ссылки в отношении стереохимии.
Новые соединения по настоящему изобретению не должны ограничиваться каким-либо специфическим описанным здесь способом синтеза.
Экспериментальный раздел
Символы и обозначения. используемые в следующих описаниях способов. схемах и примерах. согласуются с используемыми в современной научной литературе. например (Не 1оигиа1 о! (Не Атепсап С11е1шса1 8ос1е1у или (Не 1оита1 о! Вю1одюа1 Сйеткйу.
Если не указано иное. все температуры выражены в °С (градусы Цельсия). Все взаимодействия. если не указано иное. осуществляли при комнатной температуре. Если не указано иное. обозначения группировок в формулах (ΙΙ)-(ΧΧνΐΙΙ) являются такими. как определено выше для формулы (I). и ЬС обозначает уходящую группу. такую как гидроксил. Сокращения и определения включают ЖХВД (жидкостную хроматографию высокого давления). ЖХ-МС (жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию). ЯМР (ядерный магнитный резонанс). ΝΜΡ (1-метил-2-пирролидинон). НАТи (О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν.Ν.Ν'.Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат). ТВТИ (О-бензотриазол-1-ил-ННИ.И-тетраметилурония тетрафторборат); НОВТ (1-гидроксибензотриазол); ТФУ (трифторуксуная кислота); ДМФ (диметилформамид); ΌΙΑΌ (диизопропилазодикарбоксилат); ЭМЕ (1.2-диметоксиэтан); ТГФ (тетрагидрофуран); ДМСО (диметилсульфоксид); МеОН (метанол); Е1ОН (этанол); Εΐ3Ν (триэтиламин); АсОН (уксусная кислота); ΝΜΡ (1-метил-2-пирролидинон); ЕЮАс (этилацетат); водн. (водный) и т-СРВА (метахлорпербензойная кислота); Тг (время удерживания); ΌΑ8Τ ((диэтиламино)серы трифторид); ВОС2О (дитрет-бутилдикарбонат).
Спектры 1Н-ЯМР регистрировали на приборе νηΓίηη νΧΒ-300. νηΓίηη Ипйу-ЗОО. νηΓίηη ипйу-400 или Сеиега1 Е1сс1пс ОЕ-300. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (млн-1. единицы). Константы связывания выражены в герцах (Гц). Картины расщепления описывают кажущиеся множественности и обозначены как к (синглет). б (дублет). I (триплет). с.| (квартет). т (мультиплет) или Ьк (широкий синглет).
Масс-спектры получены на масс-спектрометре Мюготакк Р1а(Гогт или ΖΜΌ производства М1сготакк Ь1б.. АЙпсНат. ик. с использованием химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД) или ионизации распылением электронов (ИРЭ).
Реакции в микроволновых условиях осуществляли с использованием Етгук™ оптимизатора/синтезатора Смита производства Вю(аде с использованием стандартного протокола. известного в области техники.
Абсолютную стереохимию хиральных энантиомерно чистых сульфоксидов определяли с использованием вибрационного кругового дихроизма (УСО). представляющего собой спектроскопический способ. способный достоверно определять абсолютную стереохимию (Егеебтаи е( а1.. СЫга1йу. 2003. 15:743758). Экспериментальные спектры УСЭ регистрировали с использованием ВюТоо1к СЫга1/К™ УСЭ спектрометра. оборудованного двойным фотоэластическим модулятором (РЕМ) и функционирующего с разрешением 4 см-1 в средней инфракрасной области (2000-800 см-1).
Абсолютные конфигурации определяли путем сравнивания сигнала (+/-) интенсивной полосы УСЭ при 954 см-1 в экспериментальных νί.Ό спектрах с сигналом соответствующей полосы в референсных спектрах. Сигнал (+/-) этой полосы УСЭ. как известно. представляет собой достаточное диагностическое средство для абсолютной стереохимии ароматической метилсульфинильной группы (81ерйеик. Р.1. е( а1. 1. Огд. СНет.. 2001. 66. 3671).
- 25 015835
Схемы синтеза
Реагенты и условия: а) Рб(РРй3)4 или РбС12(РРй3)2, Ш2СХ)3, ΌΜΕ, нагревание; Ь) Рй3Р, ΌΙΆΌ, ТГФ, или К2СО3, ДМФ, нагревание.
Основанные на биариле соединения могут быть получены в соответствии с общей схемой синтеза 1. Реакция сочетания Сузуки в условиях (а) между замещенной арилбороновой кислотой (II) и подходящим образом замещенным арилбромидом или гетероарилгалогенидом (бромидом или хлоридом) (III) может приводить к соединению (VI). Условия реакции Сузуки смотри в N. М1уаига апб А. 8и/ик1, Сйеш. Кеу., 1995, 95, 2457-2483; А. 8и/ик1, I. Огдапоше!а111с Сйеш., 1999, 576, 147-168 и А. 8и/ик1, ΐπ Ме1а1-са1а1у/еб Сго88-соирйп§ Кеаейопз, Г. В1ебепсй апб Р.1. 81апд., Ебз.; АПеу-УСХ I: Α\ν Уогк, 1998, 49-97. Соединения формулы (VI) также могут быть получены путем аналогичной реакции сочетания Сузуки между (IV) и (V) в условиях а).
Когда О представляет собой -О-, соединение (VI) может взаимодействовать с промежуточным соединением (VII), где ЬО представляет собой НО-, в условиях реакции Митсунобу (Ь) с получением соединения формулы (I), смотри МбдипоЬи, 8упФе818, 1981, 1, и обзор по реакции Митсунобу смотри в ΌΑ. Нидйез Огдашс Кеасйопз, 42, 335. Обработка соединения (VI) промежуточным соединением формулы (VII), где ЬО- представляет собой мезил, в условиях (Ь) в присутствии основания (такого как К2СО3) в ДМФ также может приводить к соединению (I). Образование мезилата (VII) из соответствующего спирта смотри К.К. Сго881апб апб К.Ь. 8егу18, I. Огд. Сйеш., 1970, 35, 3195-3196. Условия реакции замещения мезилата смотри в Р.1. Обйдап, е! а1., I. Меб. Сйеш., 1992, 35, 4344-4361.
Реагенты и условия: а) Рй3Р, ОШ), ТГФ; или К2СО3, ДМФ, нагревание; Ь) Рб(РРй3)4 или РбС12(РРЙ3)2, Ж2СО3, ΌΜΕ, нагревание; с) (ΐ) пВиЫ, -78°С; (ΐΐ) В(О-1Рг)3; (ίίί) НС1.
Альтернативный синтетический подход к получению соединений формулы (I) изображен на схеме 2. Соединение (VIII) может быть получено из (III) и спирта (VII), где ЬО- представляет собой НО-, с использованием условий реакции Митсунобу а), или из (III) и мезилата (VII), где ЬО- представляет собой мезил, в присутствии подходящего основания, такого как К2СО3. Сочетание Сузуки (VIII) с бороновой кислотой (II) может привести к соединению формулы (I) с использованием условий реакции в отношении схемы 1, обобщенных как Ь). Альтернативно, бромид (VIII) может быть превращен в бороновую кислоту (IX) в условиях с), которая затем может быть связана с бромидом (IV) с получением (I) в условиях сочетания Сузуки Ь). Образование бороновых кислот из бромидов смотри в УшсЫ КоЬауазЫ е! а1., Еиг. I. Огд. Сйеш., 2000, 3825-3834 и №еще Ь1 е! а1., I. Огд. Сйеш., 2002, 67, 5394-5397.
- 26 015835
Реагенты и условия: а) Си1, Ь-пролин, ЫаОН, В78О2Ыа, ДМСО, 110°С или Си1, ЫаОН, В78О2Ыа, ДМСО, 120°С; Ь) Охопе®, ацетон (с МеОН или без него), вода; с) 30% Н2О2, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2пропанол.
Сульфоны в определении В1 на кольце А могут быть введены с использованием содержащего сульфон предшественника, такого как (II) или (IV) на схемах 1 и 2. Дополнительно в соответствии со схемой 3 содержащее сульфон соединение (XII) может быть получено путем сульфонирования соединения (X) с использованием замещенной сульфиновой кислоты натриевой соли в присутствии СиЕ, изображенного как (а), смотри А. ΖΡυ апд Ώ. Ма., I. Огд. СРет., 2005, 70, 2696-2700 и К.В. Сатроз, е1 а1., I. Огд. СРет., 2005, 70, 268-274, в отношении превращения арил или алкилгалогенидов до соответствующих сульфонов. Во вторых, сульфид (XI) при окислении Охопе®, также позволяет получать соединение (XII), обобщенное как (Ь), смотри ГК. КРаппа, е1 а1., I. Мед. СРет., 1997, 40, 1619-1633. Соединение (XI) также может быть обработано, как обобщено в (с) окислителем, таким как 30% водный Н2О2 в 1,1,1,3,3,3гексафтор-2-пропаноле с получением рацемического сульфоксида (XIII), смотри К.8. Вау1китаг, е1 а1., Еиг. I. Огд. СРет., 1998, 2937-2940. Рацемические сульфоксиды могут быть разделены с использованием способов хиральной ЖХВД с получением чистых или обогащенных (В и 8) энантиомеров.
На схеме 3 Υ представляет собой -Н или -С(В3В4)-кольцо С-В6, где (XII) и (XIII) представляют собой типы (VI) и (I) соответственно.
Схема 4
МН
ΟΝ (XVI) (XVII)
Реагенты и условия: а) Н2ЫОН, Н2О, ЕЮН, кипячение с обратным холодильником; Ь) (1) ЫаНСО3, Н2О, СН2С12, 0°С; (и) СЫВг, СН2С12, от 0°С до ВТ; с) (ί) 1н. ΖηС12 в простом эфире, ЕЮАс, ВТ; (ίί) конц. НС1, ЕЮН, кипячение с обратным холодильником.
Промежуточное соединение (XVIII) может быть получено в соответствии со схемой 4. Кипячение с обратным холодильником алкилнитрила (XIV), где Ва представляет собой алкил или циклоалкил, с гидроксиламином в этаноле и воде позволяет получить Ν-гидроксиалкилимидамид (XV). Обработка 4гидроксилметилпиперидина (XVI) бромцианом позволяет получить Ν-цианопиперидин (XVII). Реакция сочетания (XV) и (XVII) в присутствии ΖηС12 может привести в результате к образованию Ν-оксадиазол4-гидроксиметилпиперидина (XVIII) после кислотной обработки, который затем может быть использован как соединение формулы (VII) на схемах 1 и 2. Условия реакции смотри в В.М. 1опез е1 а1., АО 2005/121121А2.
Реагенты и условия: а) ТФУ, СН2С12 или НС1, диоксан; Ь) В8С(=О)С1, основание, СН2С12; или ВОСОС1, основание, СН2С12; или ВСОС1, Εΐ3Ν, СНС13; или В8О2С1, Εΐ3Ν, СН2С12; или АгСН^, основание, СН3СН микроволновая обработка при 120°С с образованием групп -С(О)ОВ10, -С(О)В10, -8(О)2В10 или -СН2Аг в качестве В6; с) В-N=С=X (X представляет собой О или 8), растворитель для полу
- 27 015835 чения групп -С(О)ННК10 или -С(8)ННК10 в качестве К6; б) α-галогеногетероарилы, основание, нагревание с образованием групп -Аг в качестве К6; е) (1) СИВг, Εΐ3Ν, СН2С12; (ίί) Н2НОН-НС1, ЕЮН, кипячение с обратным холодильником; (ίίί) КСО2Н, ΤΒΤυ, НОВТ, ОП’ЕА, от КТ до 110°С, или фосгена иминия хлорида, Εΐ3Ν, дихлопентан, 85°С для образования оксадиазолила как К6; Г), или АгСНО, цианоборгидридная смола, каталитический НОАс, СН2С12 с образованием различных групп -СН2Аг в качестве К6.
Различные группы при К6 формулы (XX) могут быть введены при помощи последовательности, включающей удаление подходящей защитной группы, такой как группа Вос в соединении (XIX), с ТФУ или НС1, обобщенные как а). После удаления защиты может последовать взаимодействие с различными электрофилами, включающими бензил или бензилподобные галогениды, галогениды, хлорформиаты, ацилхлориды и сульфонилхлориды, изображенные как (й), изоцианаты и тиоизоцианаты, изображенные как (с), и α-галогеногетероарилы, изображенные как (б), но не ограничивающиеся ими. Взаимодействия с электрофилами могут быть осуществлены в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил или ДМСО, в условиях, известных специалистам в данной области техники.
(XIX) с удаленной защитой также может взаимодействовать с бромистым цианом с получением соответствующего цианоамино производного, которое, в свою очередь, может быть превращено в гетероцикл, включающий оксадиазол, обобщенный как (е). Синтез 3-амино-1,2,4-оксадиазола смотри в К. СабШа, е! а1., ШО 2003/74495А1. Синтез 3,5-диамино-1,2,4-оксадиазола смотри в Е. Сойпеп апб В. Агтай, и8 4446142А1. Обзор синтеза тетразолов смотри в К.1. Негг, Вюогд. Меб. Сйет., 2002, 10, 3379-3393. Синтез тетразолов смотри в О. ВойпаП, е! а1., ШО 2007/087443А2.
Альтернативно, соединения (XX), где К6 представляет собой АгСН2-, могут быть получены из (XIX) с удаленной защитой и арилальдегидов с использованием цианоборгидридной смолы/АсОН протокола восстановительного аминирования, обобщенного как (Г).
Схема 6
(XX») (XXIII)
I--- КЬ=Р а !_*. рь = Н
Реагенты и условия: а) С13СС(О)С1 [или (С13ССО)2О], пиридин, СН2С12, -15°С; й) К3МдВг в простом эфире или ТГФ СН2С12, от -78 до 0°С; с) (XXI), МеОН, КТ; б) когда Кй = СВ/: Н2, Рб/С, ЕЮН.
Промежуточные соединения (XXIII) и (XXIV) могут быть получены в соответствии со схемой 6. Обработка Ν-гидроксиалкилимидамида (XV) трихлорацетилхлоридом или родственным ангидридом в пиридине и дихлорметане при низкой температуре приводит к промежуточному соединению (XXI). Добавление алкил Гриньяра к альдегиду (XXII) позволит получить вторичный спирт в качестве рацемата. Когда Кй = Н, сочетание (XXIII) с промежуточным соединением (XXI) в метаноле при комнатной температуре позволяет получить (XXIV). Получение производного МН (XXIII) может быть осуществлено путем удаления группы Кй, при условии, что она представляет собой подходящую защитную группу (Р), такую как бензилкарбамат (СВ/), с использованием условий гидрогенолиза (водород, Рб/С, растворитель).
Схема 7
(XXV) (XXVI) (XXVII) (XXVIII)
Реагенты и условия: а) [Н-[(1К,2К)-2-(амино-Н)-1,2-дифенилэтил]-2,4,6-триметилбензолсульфонамидато-Н]хлор[(1,2,3,4,5,6-п)-1-метил-4-(1-метилэтил)бензол]рутений, Εΐ3N, НСО2Н, КТ; й) РЮ2, Н2, НОАс, МеОН, КТ; с) (ΐ) когда К6 = С(О)О-1-Рг: С1С(О)О-1-Рг, К2СО3, Н2О, 0°С; (ίί) (XXI), МеОН, К2СО3, КТ.
Энантиомерно обогащенные или энантиомерно чистые промежуточные соединения типа (XXVIII) могут быть получены в соответствии со схемой 7. 4-Ацетилпиридин может быть энантиоселективно восстановлен с рутениевым катализатором (смотри ссылку: НетаВи, Ν.; Ргуп, А.; НазЫдисЫ, 8.; ^ануа, Т.;
- 28 015835
ΝογοΓΪ, К.; I. Ат. СЬеш. 8ос., 1996, 118, 4916-4917) и ТЕА и муравьиной кислотой с получением вторичного спирта (XXVI). Восстановление пиридинового кольца может быть осуществлено при помощи катализатора на основе переходного металла, такого как оксид платины (Р1О2), в метаноле и уксусной кислоте в атмосфере водорода. Превращение ΝΗ в подходящую группу (например, карбамат) может быть осуществлено с алкилхлорформиатом в дихлорметане в присутствии основания или гетероцикла с использованием последовательности, напоминающей описанную на схеме 6.
Энантиоселективные восстановления дополнительных общих промежуточных соединений (кетонов, отличающихся от метиларилкетонов, таких как этилкетоны) может быть осуществлено специалистом в данной области техники с использованием способов, описанных в обзорах по асимметрическим восстановлениям; смотри: ОЬкиша, ТакезЫ; Νογοπ, Куощ НубгодепаНоп о£ сагЪопу1 дгоирз, СошргеЬепз1уе Азушше1пс Са1а1уз1з, 8ирр1ешеп1 2004, 1, 1-41 и ^уоп, Куощ НазЫдисЫ, 8ЬоЬег Азушшейгс Тгапз1ег НубгодепаНоп Са1а!у/еб Ъу Онга! КШкепшш Сошр1ехез, Ассоип1з о£ СЬеш1са1 КезеагсЬ 1997, 30(2), 97-102; Окапа, К.; Мига1а, К.; 1капуа, Т. 81егеозе1ес11уе 8уп1Ье818 о£ орНса11у асбуе руг1б11 а1соЬо1з У1а азушшебгс 1гапз1ег Ьубгодепабоп о£ рупбу1 ке!опез, Те1гаЬебгоп ЬеИ., 2000, 41, 9277; Νογοτί, К; Азушше!пс Са1а1уз1з т Огдатс 8уп1Ьез1з; 1оЬп АИеу & 8опз: №\ν Уогк, 1994, СЬар1ег 2, но не ограничивающихся ими.
Схема 8
(VI) (О
Реагенты и условия: а) РЬ3Р, О1АП, ТГФ или К2СО3, ДМФ, нагревание.
Энантиомерно обогащенные или энантиомерно чистые основанные на биариле соединения типа (I) могут быть получены в соответствии с общей схемой синтеза 8. Как описано ранее, когда С) представляет собой -О-, соединение (VI) может взаимодействовать с промежуточным соединением (VII), где ЬС представляет собой НО-, в условиях реакции Митсунобу в (а) с получением соединения формулы (I), смотри МбзипоЪи, 8уп1йез1з, 1981, 1, и обзор по реакции Митсунобу смотри в ΌΠ. НидЬез Огдатс Кеасбопз 42, 335. Обработка соединения (VI) промежуточным соединением формулы (VII), где ЬС-представляет собой мезил, в условиях (а) в присутствии основания (такого как К2СО3) в ДМФ, также может дать соединение (I). Эта последовательность продолжается превращением стереохимии по стереогенному атому углерода в обоих условиях (ЕС = ОН или ОМз).
Соединения формулы (I) также могут быть получены энантиомерно обогащенным образом путем хирального разделения рацемического или энантиомерно обогащенного материала с использованием препаративной хиральной 8РС, но не ограничивающейся ими. Обзор смотри в СЬпз1орЬег Ае1сЬ, е! а1., ЬССС ΝοΓΐή Ашепса, 1апиагу, 2005, 23(1), 16-29.
Дополнительно к вышеописанным общим подходам синтеза и их стандартным модификациям, известным в области техники соединения формулы (I) могут быть получены путем приведения во взаимодействие других соединений формулы (I), такого как путем превращения различных групп К1, К3, К4, К5, К6 и К7. Например, смотри, Ьагоск, К.С. Оз СошргеЬепз1уе Огдатс ТгапзГогшабопз: А Сшбе 1о Рипс1юпа1 Сгоир Ргерагабопз, VСН РиЪНзЬегз: Νο\ν Уогк, 1990.
Также в объеме изобретения находятся новые промежуточные соединения, описанные выше и в примерах.
Примеры
Следующие специфические примеры включены как иллюстрации, и их не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример 1.
1,1-Диметилэтил-4-( {[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси} метил)- 1-пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
[4-(Метилсульфонил)фенил]бороновую кислоту (0,69 г, 3,40 ммоль) добавляли к раствору 4бромфенола (0,5 г, 2,83 ммоль) в ΌΜΕ (25 мл), с последующим добавлением 2 М №2СО3 (25 мл) и Рб(РРЬ3)4 (0,17 г, 0,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 3 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали простым эфиром. Объединенный органический экстракт промывали рассолом, сушили над №28О2, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 50% ЕЮАс/гексан с получением 0,45 г (64%) 4'
- 29 015835 (метилсульфонил)-4-бифенилола в виде белого твердого вещества. Альтернативно, 4'-(метилсульфонил)4-бифенилол получали из 4-бромфенилметилсульфона (2 г, 8,5 ммоль), (4-гидроксифенил)бороновой кислоты (1,76 г, 12,75 ммоль), 2 М Ка2СО3 (100 мл) и Р6(РРЬ3)4 (0,1 г, 0,08 ммоль) в ΏΜΕ (100 мл) по аналогии с вышеописанными условиями. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.97 (ά, 2Н, б = 8.6 Гц), 7.71 (ά, 2Н, б = 8.3 Гц), 7.51 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 6.94 (ά, 2Н, I = 8.5 Гц), 4.92 (8, 1Н), 3.08 (з, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 249 (М+Н).
Стадия 2.
Раствор 4'-(метилсульфонил)-4-бифенилола (0,15 г, 0,60 ммоль), К-Вос-4-пиперидинметанола (0,14 г, 0,60 ммоль) и РГ3Р (0,16 г, 0,66 ммоль) в ТГФ (4 мл) охлаждали до -20°С. По каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,13 г, 94%, 0,60 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь поддерживали при температуре от -20°С до 0°С в течение 3 ч, затем давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным водным КаНСО3 и рассолом, сушили над Ка28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 40% ЕЮАс/гексан с получением 0,20 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.97 (ά, 2Н, б = 7.6 Гц), 7.83 (ά, 2Н, б = 7.3 Гц), 7.64 (ά, 2Н, б = 7.6 Гц), 7.03 (ά, 2Н, б = 7.8 Гц), 4.15-4.05 (т, 2Н), 3.90 (ά, 2Н, б = 6.4 Гц), 3.13 (з, 3Н), 2.90-2.70 (Ьз, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.46 (з, 9Н), 1.35-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 446 (М+Н).
Пример 2.
5-Этил-2-[4-({ [4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил] окси} метил)-1 -пиперидинил] пиримидин
Стадия 1.
1,1-Диметилэтил-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилат (пример 1, 87 мг, 0,20 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (4 мл). Добавляли простой эфир (3 мл) с последующим добавлением 4 М НС1 в 1,4-диоксане (3 мл) и 2 М НС1 в простом эфире (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли простой эфир (15 мл), белое твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали простым эфиром с получением 71 мг (95%)
4- ({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7.98 (ά, 2Н, б = 8.5 Гц), 7.83 (ά, 2Н, б = 8.3 Гц), 7.66 (ά, 2Н, б = 8.8 Гц), 7.05 (ά, 2Н, б = 8.8 Гц), 3.97 (ά, 2Н, б = 5.8 Гц), 3.50-3.40 (т, 2Н), 3.13 (з, 3Н), 3.10-3.00 (т, 2Н), 2.252.05 (т, 3Н), 1.70-1.55 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 346 (М+Н).
Стадия 2.
Смесь 4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (70 мг, 0,18 ммоль), 2-хлор-5-этилпиримидина (30 мкл, 0,24 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,10 мл, 0,55 ммоль) в ΝΜ15 (3 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. После добавления дополнительного количества 2-хлор-
5- этилпиримидина (0,1 мл) реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли ЕЮАс, промывали водой и рассолом, сушили над Ка28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 50% ЕЮАс/гексан с последующим растиранием горячими гексанами, содержащими 1% МеОН, с получением 28 мг (34%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.18 (Ьз, 2Н), 7.96 (ά, 2Н, б = 8.3 Гц), 7.72 (ά, 2Н, б = 8.5 Гц), 7.54 (ά, 2Н, б = 8.8 Гц), 6.99 (ά, 2Н, б = 8.8 Гц), 4.85-4.70 (т, 2Н), 3.88 (ά, 2Н, б = 6.3 Гц), 3.08 (з, 3Н), 3.00-2.85 (т, 2Н), 2.55-2.40 (т, 2Н), 2.202.05 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 2Н), 1.45-1.30 (т, 2Н), 1.19 (ΐ, 3Н, б = 7.5 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 452 (М+Н).
Пример 3.
2-[4-({[4'-(Метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]-4-(трифторметил)пиримидина трифторацетат 0 θτι
4-({[4'-(Метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорид (полученный как в примере 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-4-(трифторметил)пиримидина (0,03 г, 0,14 ммоль) в СН3СК (2 мл) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0,04 г, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь затем концентрировали в вакууме и очищали
- 30 015835 путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3С№Н2О (от 0:100 до 90:10) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 10%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.49 (б, 1Н, I = 5.0 Гц), 7.97 (б, 2Н, I = 8.7 Гц), 7.72 (б, 2Н, I = 8.7 Гц), 7.55 (б, 2Н, I = 8.9 Гц), 7.00 (б, 2Н, I = 8.9 Гц), 6.73 (б, 1Н, I = 4.8 Гц), 4.92-4.85 (т, 2Н), 3.90 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.08 (з, 3Н), 3.02-2.93 (т, 2Н), 2.21-2.11 (т, 1Н), 2.01-1.95 (т, 2Н), 1.45-1.33 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 492 (М+Н).
Пример 4.
2-[4-({[4'-(Метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]-5-пропилпиримидина трифторацетат о
Р
Р
Υ %
4- ({[4'-(Метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорид (полученный как в примере 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-5-пропилпиримидина (0,03 г, 0,14 ммоль) в СН3СК (2 мл) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0,04 г, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3СК:Н2О (от 0:100 до 90:10) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.21 (Ьз, 2Н), 7.97 (б, 2Н, I = 6.7 Гц), 7.72 (б, 2Н, I = 8.7 Гц), 7.55 (б, 2Н, I = 8.9 Гц), 6.99 (б, 2Н, I = 8.9 Гц), 4.86-4.79 (т, 2Н), 3.89 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.08 (з, 3Н), 3.04-2.94 (т, 2Н), 2.42 (ΐ, 2Н, I = 7.8 Гц), 2.20-2.08 (т, 1Н), 2.03-1.98 (т, 2Н), 1.63-1.53 (т, 2Н), 1.47-1.35 (т, 2Н), 0.94 (ΐ, 3Н, I = 7.3 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 466 (М+Н).
Пример 5.
5- Фтор-2-[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]пиримидина трифторацетат
4-({[4'-(Метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорид (полученный как в примере 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-5-фторпиримидина (0,02 г, 0,14 ммоль) в СН3СК (2 мл) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0,04 г, 0,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 20 мин с использованием нагревания в микроволновой печи. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3С№Н2О (от 0:100 до 90:10) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 7%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 8.23-8.22 (т, 2Н), 7.97 (б, 2Н, I = 8.7 Гц), 7.72 (б, 2Н, I = 8.7 Гц), 7.55 (б, 2Н, I = 8.9 Гц), 6.99 (б, 2Н, I = 8.9 Гц), 4.79-4.73 (т, 2Н), 3.89 (б, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.08 (з, 3Н), 3.00-2.98 (т, 2Н), 2.01-1.93 (т, 2Н), 1.63-1.53 (т, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 442 (м+Н).
Пример 6.
3-Хлор-6-[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]пиридазина триф- торацетат
4-({[4'-(Метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорид (полученный как в примере 2, стадия 1, 0,1 г, 0,29 ммоль) добавляли к раствору 3,6-дихлорпиридазина (0,04 г, 0,29 ммоль) в СН3СК (2 мл) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0,04 г, 0,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 160°С с использованием нагревания в микроволновой печи в течение 40 мин и затем очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3С№Н2О (от 0:100 до 90:10) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением указанного в заголовке соединения (3 мг, 15%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.97 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.72 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.55 (б, 2Н, I = 8.7 Гц), 7.39 (б, 1Н, I = 9.4 Гц), 7.21 (б, 1Н, I = 10.5 Гц), 6.99 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.51-4.41 (т, 2Н), 3.92 (б, 2Н, I = 6.3 Гц), 3.28-3.19 (т, 2Н), 3.08 (з, 3Н), 2.28-2.16 (т, 1Н), 2.12-2.05 (т, 2Н), 1.69-1.41 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 458 (М+Н).
- 31 015835
Пример 7.
4-Хлор-6-[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил] окси} метил)-1-пиперидинил] пиримидина трифторацетат
Ν^Ν
4-({[4'-(Метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорид (полученный как в примере 2, стадия 1, 0,1 г, 0,29 ммоль) добавляли к раствору 4,6-дихлорпиримидина (0,04 г, 0,29 ммоль) в ΟΗ3ΟΝ (2 мл) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0,02 г, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента ΟΗ3ΟΝ:Η2Θ (от 0:100 до 90:10) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением указанного в заголовке соединения (3 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. 2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.44 (з, 1Η), 7.97 (ά, 2Η, I = 8.5 Гц), 7.72 (ά, 2Η, I = 8.6 Гц), 7.55 (ά, 2Η, I = 8.7 Гц), 6.99 (ά, 2Η, I = 8.9 Гц), 6.56 (з, 1Η), 4.55-4.44 (т, 2Η), 3.90 (ά, 2Η, I = 6.1 Гц), 3.08 (з, 3Η), 3.05-3.00 (т, 2Η), 2.27-2.15 (т, 1Η), 2.07-1.99 (т, 2Η), 1.48-1.37 (т, 2Η); МСНР (ИРЭ), т/ζ 458 (М+Н).
Пример 8.
1-Метилэтил-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилат
Диизопропилэтиламин (0,23 мл, 1,30 ммоль) добавляли к суспензии 4-({[4'-(метилсульфонил)-4бифенилил] окси} метил )пиперидина гидрохлорида (полученного как в примере 2, стадия 1, 0,165 г, 0,43 ммоль) в С^С12 (10 мл). Смесь охлаждали до 0°С в ледяной бане и по каплям добавляли изопропилхлорформиат (1,0 М в толуоле, 0,48 мл, 0,48 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1,5 ч, затем разбавляли простым эфиром, промывали водой и рассолом, сушили над Να28Ο4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией от 45 до 50% Е1ОАс/гексан с получением 0,152 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 7.97 (ά, 2Η, I = 8.3 Гц), 7.83 (ά, 2Η, I = 8.3 Гц), 7.64 (ά, 2Η, I = 8.8 Гц), 7.04 (ά, 2Η, I = 8.8 Гц), 4.90-4.80 (т, 1Н), 4.20-4.10 (т, 2Н), 3.90 (ά, 2Η, I = 6.1 Гц), 3.13 (з, 3Η), 2.952.75 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.35-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 432 (М+Н).
Пример 9.
1-Метилэтил-4-({[4'-(метилтио)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
Изопропилхлорформиат (1,0 М в толуоле, 43,4 мл, 43,4 ммоль) по каплям добавляли к смеси 4пиперидинметанола (5 г, 43,4 ммоль) и триэтиламина (12,1 мл, 86,8 ммоль) в С112С12 (150 мл) при 0°С в течение 20 мин. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь промывали водой с последующим рассолом. Органический слой отделяли и сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 5% ΜοΟΗ/С^СБ с получением 7,76 г (89%) 1-метилэтил 4(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата в виде прозрачного масла. 2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4.934.78 (т, 1Η), 4.19-4.09 (т, 2Η), 3.47 (ά, 2Η, I = 6.2 Гц), 2.75-2.65 (т, 2Н), 1.75-1.56 (т, 3Н), 1.21 (ά, 6Н, I = 6.2 Гц), 1.17-1.06 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 202 (М+Н).
Стадия 2.
Диизопропилазодикарбоксилат (9,1 мл, 46,27 ммоль) в ТГФ (15 мл) по каплям добавляли к раствору 1-метилэтил-4-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата (7,76 г, 38,56 ммоль), 4-бромфенола (6,67 г, 38,56 ммоль) и ΡΓ3Ρ (13,15 г, 50,12 ммоль) в ТГФ (85 мл) при -20°С. Реакционной смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 25% ЕЮАс/гексан с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт суспендировали в Е12О (250 мл) и промывали 1н. ΝαΟΗ (водн.). Органические экстракты сушили
- 32 015835 над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 7,5 г (55%) 1-метилэтил 4-{[(4бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э): δ 7.35 (б, 2Н, I = 8.9 Гц), 6.75 (б, 2Н, I = 8.9 Гц), 4.96-4.83 (т, 1Н), 4.24-4.14 (т, 2Н), 3.75 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 2.81-2.71 (т, 2Н), 2.02-1.87 (т, 1Н), 1.85-1.75 (т, 2Н), 1.33-1.13 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 356/358 (М+Н).
Стадия 3.
Смесь [4-(метилтио)фенил]бороновой кислоты (16,8 мг, 0,1 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (36 мг, 0,10 ммоль), Рб(РРН3)4 (5 мг, 0,004 ммоль), 2 М ХсьСО); (1 мл) и ΌΜΕ (1 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, переносили на колонку Х'апап СНет ΕΙυ! 1 мл с элюцией ЕЮАс и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента МеОН:Н2О (от 20:80 до 100:0) с 0,1% муравьиной кислотой в качестве модификатора с получением указанного в заголовке соединения (7,4 мг, 12%). МСНР (ИРЭ), т/ζ 422 (Μ+Να).
Пример 10.
1-Метилэтил-4-( {[4'- -4-бифенилил]окси}метил)-1 -пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (2,2 мг, 5%) получали из [4-(трифторметил)фенил]бороновой кислоты (19 мг, 0,1 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (пример 9, стадия 2, 36 мг, 0,10 ммоль) по аналогии с примером 9, стадия 3. МСНР (ИРЭ), т/ζ 444 (Μ+Να).
Пример 11.
1-Метилэтил-4- [({4'-[(этилокси)карбонил]-4-бифенилил} окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (2,4 мг, 6%) получали из {4-[(этилокси)карбонил]фенил}бороновой кислоты (19,4 мг, 0,1 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1пиперидинкарбоксилата (пример 9, стадия 2, 36 мг, 0,10 ммоль) по аналогии с примером 9, стадия 3. МСНР (ИРЭ), т/ζ 448 (Μ+Να).
Пример 12.
1-Метилэтил-4- [({4'-[( 1-метилэтил )тио]-4-бифенилил} окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (7,1 мг, 17%) получали из {4-[(1-метилэтил )тио]фенил} бороновой кислоты (19,6 мг, 0,1 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1пиперидинкарбоксилата (пример 9, стадия 2, 36 мг, 0,10 ммоль) по аналогии с примером 9, стадия 3. МСНР (ИРЭ), т/ζ 450 (Μ+Να).
Пример 13.
(±)- 1-Метилэтил-4-( {[4'-(метилсульфинил)-4-бифенилил]окси}метил)- 1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (6,6 мг, 16%) получали из (±)-[4-(метилсульфинил)фенил]бороновой кислоты (18,4 мг, 0,1 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1пиперидинкарбоксилата (пример 9, стадия 2,36 мг, 0,10 ммоль) по аналогии с примером 9, стадия 3. МСНР (ИРЭ), т/ζ 416 (М+Н).
- 33 015835
Пример 14.
1-Метилэтил-4-{ [(4'-{[(фенилметил)амино]карбонил }-4-бифенилил)окси]метил }-1-пиперидинкарбоксилат
15%) получали из (4Указанное в заголовке {[(фенилметил)амино]карбонил}фенил)бороновой кислоты (25,5 мг, 0,1 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (пример 9, стадия 2, 36 мг, 0,10 ммоль) по аналогии с примером 9, стадия 3. МСНР (ИРЭ), т/ζ 487 (М+Н).
Пример 15.
1-Метилэтил-4-( {[4'-(этилсульфонил)-4-бифенилил]окси} метил)- 1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (8,9 мг, 20%) получали из [4-(этилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (21,4 мг, 0,1 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (пример 9, стадия 2, 36 мг, 0,10 ммоль) по аналогии с примером 9, стадия 3. МСНР (ИРЭ), т/ζ 446 (М+Н).
Пример 16.
1-Метилэтил-4-({[4'-(1-пирролидинилкарбонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбок силат
Указанное в заголовке соединение (8,6 мг, 19%) получали из [4-(1-пирролидинилкарбонил)фенил]бороновой кислоты (21,9 мг, 0,1 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}1-пиперидинкарбоксилата (пример 9, стадия 2, 36 мг, 0,10 ммоль) по аналогии с примером 9, стадия 3. МСНР (ИРЭ), т/ζ 451 (М+Н).
Пример 17.
1-Метилэтил-4- [({4'-[(фениламино)карбонил]-4-бифенилил} окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (7,4 мг, 16%) получали из {4-[(фениламино)карбонил]фенил} бороновой кислоты (24,1 мг, 0,1 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1пиперидинкарбоксилата (пример 9, стадия 2, 36 мг, 0,10 ммоль) по аналогии с примером 9, стадия 3.
МСНР (ИРЭ), т/ζ 495 (М+№).
Пример 18.
1-Метилэтил-4-( {[4'-(фенилкарбонил)-4-бифенилил]окси} метил)- 1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (3,0 мг, 7%) получали из [4-(фенилкарбонил)фенил]бороновой кислоты (22,6 мг, 0,1 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (пример 9, стадия 2, 36 мг, 0,10 ммоль) по аналогии с примером 9, стадия 3. МСНР (ИРЭ), т/ζ 480 (М+№).
- 34 015835
Пример 19.
1-Метилэтил-4-({[4'-(гидроксиметил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (1,6 мг, 4%) получали из [4-(гидроксиметил)фенил]бороновой кислоты (15,2 мг, 0,1 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (пример 9, стадия 2, 36 мг, 0,10 ммоль) по аналогии с примером 9, стадия 3. МСНР (ИРЭ), т/ζ 406 (Μ+Να).
Пример 20.
1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидин
Стадия 1.
Раствор 4-пиперидинметанола (10 г, 86,8 ммоль) в СН2С12 (20 мл) по каплям добавляли к суспензии №НСО3 (14,6 г, 173,6 ммоль) в воде (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем загружали бромистый циан; (3,0 М в СН2С12, 32 мл, 95,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Водный слой отделяли и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты сушили над М§8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 100% ЕЮАс/гексан с получением 7,88 г (65%) 4-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбонитрил в виде рыжеватого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 3.52 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.50-3.40 (т, 2Н), 3.05-2.95 (т, 2Н), 1.77 (т, 2Н), 1.68-1.54 (т, 1Н), 1.44-1.29 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 141 (М+Н).
Стадия 2.
Смесь 2-метилпропаннитрила (10 мл, 110 ммоль), 50% гидроксиламина в воде (30 мл, 440 ммоль) и этанола (50 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали с получением №гидрокси-2метилпропанимидамида (11,05 г, 98%) в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8.67 (δ, 1Н), 5.21 (δ, 2Н), 2.31-2.11 (т, 1Н), 1.02 (ά, 6Н, I = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 103 (М+Н).
Стадия 3.
Раствор 1н. ΖπΟ2 в Е12О (60,7 мл, 60,7 ммоль) по каплям добавляли в течение 15 мин к раствору 4(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбонитрила (7,09 г, 50,6 ммоль) и №гидрокси-2-метилпропанимидамида (6,2 г, 60,7 ммоль) в ЕЮАс (150 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь оставляли при температуре окружающей среды на 15 мин, сливали и растирали с Е12О с получением белого твердого вещества. Твердое вещество нагревали в растворе концентрированной НС1 (15 мл) и этанола (30 мл) в течение 1 ч. Этанол удаляли в вакууме и в получающийся в результате остаток наливали воду (150 мл). Смесь нейтрализовали №ъСЮ; и экстрагировали СЩСС Органические экстракты сушили над М§8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали.
Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 100% ЕЮАс/гексан с получением 4,44 г (39%) {1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил} метанола в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4.20-4.10 (т, 2Н), 3.51 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.07-2.97 (т, 2Н), 2.90-2.75 (т, 1Н), 1.85-1.75 (т, 2Н), 1.76-1.62 (т, 1Н), 1.36-1.19 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 226 (М+Н).
Стадия 4.
Диизопропилазодикарбоксилат (0,102 мл, 0,52 ммоль) в ТГФ (1 мл) по каплям добавляли к раствору 4'-(метилсульфонил)-4-бифенилол (полученному как в примере 1, стадия 1, 100 мг, 0,40 ммоль), {1-[3-(1метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метанола (полученному как в примере 20, стадия 3, 91 мг, 0,40 ммоль) и РЬ3Р (126 мг, 0,48 ммоль) в ТГФ (5 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3С№Н2О (от 30:70 до 100:0) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 31 мг (17%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.97 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.72 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.55 (ά, 2Н, I = 8.9 Гц), 6.99 (ά, 2Н, I = 8.9 Гц), 4.26-4.16 (т,
- 35 015835
2Н), 3.89 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.22-3.03 (т, 5Н), 2.96-2.85 (т, 1Н), 2.14-2.03 (т, 1Н), 2.03-1.93 (т, 2Н), 1.561.40 (т, 2Н), 1.29 (ά, 6Н, I = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 456 (М+Н).
Пример 21.
1-[3-(2-Метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидин
Стадия 1.
Раствор 1н. ΖπΟ2 в ЕьО (8,2 мл, 8,2 ммоль) по каплям добавляли в течение 15 мин к раствору 4(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбонитрила (пример 20, стадия 1, 955 мг, 6,8 ммоль), \-гидрокси-3метилбутанимидамида (950 мг, 8,2 ммоль) в ЕЮАс (25 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь оставляли при температуре окружающей среды на 15 мин. Получающийся в результате осадок фильтровали, промывали Εΐ2Θ и сушили на воздухе с получением белого твердого вещества. Твердое вещество нагревали в растворе концентрированной НС1 (2,5 мл) и этанола (5 мл) в течение 1 ч. Смесь концентрировали и в получающийся в результате остаток наливали воду (25 мл), нейтрализовали \а2СС)3 и экстрагировали СН2С12. Органические вещества сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 10% МеОН/СН2С12 с получением 485 мг (30%) 1-[3-(2-метилпропил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метанола в виде прозрачного масла. !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4.224.12 (т, 2Н), 3.53 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.11-3.01 (т, 2Н), 2.39 (ά, 2Н, I = 7.2 Гц), 2.13-2.00 (т, 1Н), 1.88-1.78 (т, 2Н), 1.79-1.66 (т, 1Н), 1.39-1.23 (т, 2Н), 0.96 (ά, 2Н, I = 6.7 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 240 (М+Н).
Стадия 2.
4-{ [(4-Бромфенил)окси]метил }-1- [3-(2-метилпропил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидин (334 мг, 42%) получали в виде белого твердого вещества из 1-[3-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил} метанола (485 мг, 2,03 ммоль), 4-бромфенола (351 мг, 2,03 ммоль) и Р113Р (640 мг, 2,44 ммоль) в ТГФ (10 мл) с последующим диизопропилазодикарбоксилатом (0,52 мл, 2,64 ммоль) по аналогии с примером 1, стадия 2. !Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ): δ 7.36 (ά, 2Н, I = 9.1 Гц), 6.76 (ά, 2Н, I = 9.1 Гц), 4.25-4.15 (т, 2Н), 3.79 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.15-3.05 (т, 2Н), 2.41 (ά, 2Н, I = 7.0 Гц), 2.14-1.99 (т, 2Н), 1.98-
1.88 (т, 2Н), 1.51-1.33 (т, 2Н), 0.97 (ά, 6Н, I = 6.7 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 394/396 (М+Н).
Стадия 3.
Смесь [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (170 мг, 0,85 ммоль), 4-{[(4бромфенил)окси]метил}-1-[3-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидина (334 мг, 0,85 ммоль), Рд(РРЬ3)2С12 (50 мг, 0,07 ммоль), 2 М \а2СО3 (5 мл) и ΌΜΕ (5 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и органические вещества распределялись, затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3С\:Н2О (от 25:75 до 100:0) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 121 мг (30%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.97 (ά, 2Н, I =8.2 Гц), 7.72 (ά, 2Н, I = 8.4 Гц), 7.55 (ά, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.99 (ά, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.25-4.15 (т, 2н), 3.89 (ά, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.20-3.10 (т, 2Н), 3.08 (8, 3Н), 2.43 (ά, 2Н, I = 7.0 Гц), 2.17-2.02 (т, 2Н), 2.04-1.94 (т, 2Н), 1.59-1.37 (т, 2Н), 0.97 (ά, 6Н, I = 6.7 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 470 (М+Н).
Пример 22.
1-(3-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение (8 мг, 0,2%) получали из \-гидроксициклопропанкарбоксимидамида (1,28 г, 12,8 ммоль) по аналогии с примером 20, стадии 1-4. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ 7.97 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.72 (ά, 2Н, I = 8.8 Гц), 7.55 (ά, 2Н, I = 8.9 Гц), 6.99 (ά, 2Н, I = 8.9 Гц), 4.18 (ά, 2Н, I = 13.2 Гц), 3.88 (ά, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.17-2.99 (т, 5Н), 2.14-2.02 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 2н), 1.90-1.80 (т, 1Н), 1.52-1.37 (т, 2Н), 0.95 (ά, 4Н, I = 11.3 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 454 (М+Н).
- 36 015835
Пример 23.
1-[3-(1,1-Диметилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение (105 мг, 3%) получали из №гидрокси-2,2диметилпропанимидамида (1 мл, 9,05 ммоль) по аналогии с примером 20, стадии 1-4. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.97 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.72 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.55 (ά, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.99 (ά, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.22 (ά, 2Н, I = 13.2 Гц), 3.89 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.21-3.01 (т, 5Н), 2.15-2.03 (т, 1Н), 2.02-1.92 (т, 2Н), 1.58-1.41 (т, 2Н), 1.32 (з, 9Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 470 (М+Н).
Пример 24.
1-[3-(1 -Метилэтил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4- [({4'-[( 1-метилэтил)сульфонил]-4-бифенилил } окси)метил] пиперидин
Стадия 1.
4-{[(4-Бромфенил)окси]метил}-1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидин (322 мг, 42%) получали из {1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метанола (полученного как в примере 20, стадия 3, 450 мг, 2,0 ммоль), 4-бромфенола (346 мг, 2,0 ммоль) и РР3Р (629 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (5 мл) с последующим диизопропилазодикарбоксилатом (0,512 мл, 2,6 ммоль) по аналогии с примером 1, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, СЮСЬ): δ 7.36 (ά, 2Н, I = 9.1 Гц), 6.76 (ά, 2Н, I = 8.9 Гц), 4.28-4.18 (т, 2Н), 3.79 (ά, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.14-3.04 (т, 2Н), 2.94-2.82 (т, 1Н), 2.10-1.94 (т, 1Н), 1.97-1.87 (т, 2Н), 1.491.36 (т, 2Н), 1.28 (ά, 6Н, I = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 380/382 (М+Н).
Стадия 2.
1-[3-(1 -Метилэтил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4- [({4'-[( 1-метилэтил)тио]-4-бифенилил} окси)метил] пиперидин (20 мг, 5%) получали в виде белого твердого вещества из {4-[(1метилэтил)тио] фенил} бороновой кислоты (167 мг, 0,85 ммоль), 4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1-[3-(1метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидина (322 мг, 0,85 ммоль), Рά(РРР3)2С12 (50 мг, 0,07 ммоль), 2 М №2СО3 (5 мл) и ЭМЕ (5 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.57-7.39 (т, 6Н), 6.94 (ά, 2Н, I = 8.9 Гц), 4.28-4.18 (т, 2Н), 3.87 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.46-3.30 (т, 1Н), 3.20-3.08 (т, 2Н), 2.98-2.85 (т, 1Н), 2.16-2.03 (т, 1Н), 2.03-1.93 (т, 2Н), 1.55-1.39 (т, 2Н), 1.36-1.24 (т, 12Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 452 (М+Н).
Стадия 3.
Смесь 1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-[({4'-[(1-метилэтил)тио]-4-бифенилил}окси)метил] пиперидина (20 мг, 0,04 ммоль) и т-СРВА (16 мг, 77%, 0,09 ммоль) в СН2С12 (3 мл) перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3С№Н2О (от 30:70 до 100:0) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 10 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.90 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.71 (ά, 2Н, I = 8.8 Гц), 7.56 (ά, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.99 (ά, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.28-4.18 (т, 2Н), 3.89 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.29-3.07 (т, 3Н), 2.98-2.83 (т, 1Н), 2.14-2.04 (т, 1Н), 2.02-1.92 (т, 2Н), 1.57-1.39 (т, 2Н), 1.32 (ά, 6Н, I = 6.9 Гц), 1.29 (ά, 6Н, I = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 484 (М+Н).
Пример 25. №Циклопропил-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-4бифенилкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение (9 мг, 5%) получали в виде белого твердого вещества из {4[(циклопропиламино)карбонил]фенил} бороновой кислоты (41 мг, 0,2 ммоль), 4-{[(4
- 37 015835 бромфенил)окси]метил}-1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидина (полученного как в примере 24, стадия 1, 76 мг, 0,2 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (50 мг, 0,07 ммоль), 2 М №2СО3 (1 мл) и ΌΜΕ (1 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н ЯМР (400
МГц, СБС13): δ 7.78 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.59 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.54 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.96 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.26 (8, 1Н), 4.28-4.18 (т, 2Н), 3.88 (б, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.17-3.07 (т, 2Н), 2.98-2.84 (т, 2Н), 2.13-2.02 (т, 1Н), 2.05-1.92 (т, 2Н), 1.55-1.40 (т, 2Н), 1.29 (б, 6Н, I = 6.9 Гц), 0.94-0.84 (т, 2Н), 0.67-0.60 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 461 (М+Н).
Пример 26.
1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-({[4'-(1-пирролидинилкарбонил)-4-бифенилил]окси} метил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение (4 мг, 4%) получали в виде желтого твердого вещества из [4-(1пирролидинилкарбонил)фенил]бороновой кислоты (44 мг, 0,2 ммоль), 4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидина (полученного как в примере 24, стадия 1, 76 мг, 0,2 ммоль), Рб(РРй3)4 (50 мг, 0,04 ммоль), 2 М Ж2СО3 (1 мл) и ΌΜΕ (1 мл) по аналогии с примером 1, стадия 1, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.58 (8, 4Н), 7.53 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.96 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.26-4.16 (т, 2Н), 3.88 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.70 (ΐ, 2Н, I = 7.0 Гц), 3.52 (!, 2Н, I = 6.6 Гц), 3.18-3.08 (т, 2Н), 2.99-2.84 (т, 1Н), 2.15-1.85 (т, 7Н), 1.57-1.40 (т, 2Н), 1.29 (б, 6Н, I = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 475 (М+Н).
Пример 27. 4'-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-^(фенилметил)-4бифенилкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение (2 мг, 2%) получали из (4-{[(фенилметил)амино]карбонил} фенил)бороновой кислоты (51 мг, 0,2 ммоль) и 4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4оксадиазол-5-ил] пиперидина (полученного как в примере 24, стадия 1, 76 мг, 0,2 ммоль) по аналогии с примером 1, стадия 1, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.83 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.61 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.54 (б, 2Н, I = 8.9 Гц), 7.39-7.28 (т, 5Н), 6.97 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.41 (!, 1Н, I = 5.7 Гц), 4.68 (б, 2Н, I = 5.5 Гц), 4.26-4.16 (т, 2Н), 3.88 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.18-3.06 (т, 2Н), 2.96-2.85 (т, 1Н), 2.13-2.01 (т, 1Н), 2.02-1.92 (т, 2Н), 1.55-1.40 (т, 2Н), 1.29 (б, 6Н, I = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 511 (М+Н).
Пример 28.
1-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидин
Стадия 1.
[1-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-пиперидинил]метанол (143 мг, 13%) получали из раствора 1н. ΖηΟ2 в ГТО (6,8 мл, 6,8 ммоль), 4-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбонитрила (полученного как в примере 20, стадия 1, 0,79 г, 5,6 ммоль) и Ν-гидроксиацетамидина (0,5 г, 6,8 ммоль) в ΕΐОАс (10 мл) с последующей концентрированной НС1 (2 мл) в ΕΐОН (2 мл) по аналогии с примером 20, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 4.22-4.10 (т, 2Н), 3.54 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.11-3.01 (т, 2Н), 2.21 (8, 3Н), 1.89-1.79 (т, 2Н), 1.78-1.69 (т, 1Н), 1.41-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 198 (М+Н).
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (43 мг, 21%) получали в виде белого твердого вещества из 4'(метилсульфонил)-4-бифенилола (полученного как в примере 1, стадия 1, 120 мг, 0,48 ммоль), [1-(3метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-пиперидинил]метанола (143 мг, 0,73 ммоль) и Р113Р (191 мг, 0,73 ммоль) в ТГФ (5 мл) с последующим диизопропилазодикарбоксилатом (0,144 мл, 0,73 ммоль) по аналогии с примером 1, стадия 2, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.97
- 38 015835 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.72 (б, 2Н, I = 8.4 Гц), 7.55 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.99 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.25-4.15 (т, 2Н),
3.89 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.22-3.08 (т, 2Н), 3.08 (з, 3Н), 2.24 (з, 3Н), 2.04-1.94 (т, 2Н), 1.55-1.42 (т, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 428 (М+Н).
Пример 29.
1-Метилэтил-4- [({4'-[(этиламино)карбонил]-4-бифенилил} окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (11 мг, 26%) получали в виде рыжеватого твердого вещества из {4-[(этиламино)карбонил]фенил} бороновой кислоты (19 мг, 0,1 ммоль), 1-метилэтил-4-{[(4бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного как в примере 9, стадия 2, 36 мг, 0,1 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (10 мг, 0,01 ммоль), 2 М ХсьСО3 (1 мл) и ЭМЕ (1 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.80 (б, 2Н, I = 8.4 Гц), 7.60 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.54 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.96 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.09 (!, 1Н, I = 5.4 Гц), 4.98-4.84 (т, 1Н), 4.20 (йз, 2Н), 3.85 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.61-3.41 (т, 2Н), 2.87-2.71 (т, 2Н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.32-1.13 (т, 11Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 425 (М+Н).
Пример 30.
1-Метилэтил-4- [({4'-[(диметиламино)карбонил]-4-бифенилил} окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (29 мг, 27%) получали в виде белого твердого вещества из {4[(диметиламино)карбонил]фенил} бороновой кислоты (39 мг, 0,2 ммоль), 1-метилэтил-4-{[(4бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного как в примере 9, стадия 2, 71 мг, 0,2 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (50 мг, 0,07 ммоль), 2 М Ж2СО3 (1 мл) и ЭМЕ (1 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.63-7.42 (т, 6Н), 6.96 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.98-4.81 (т, 1Н), 4.20 (йз, 2Н), 3.84 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.13 (з, 3Н), 3.04 (з, 3Н), 2.84-2.74 (т, 2Н), 2.08-1.92 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.37-1.14 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 425 (М+Н).
Пример 31.
1-Метилэтил-4-( {[4'-(аминокарбонил)-4-бифенилил]окси} метил)- 1-пиперидинкарбоксилат о
Указанное в заголовке соединение (15 мг, 15%) получали из [4-(аминокарбонил)фенил]бороновой кислоты (33 мг, 0,2 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного как в примере 9, стадия 2, 71 мг, 0,2 ммоль) по аналогии с примером 21, стадия 3, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.86 (б, 2Н, I = 8.1 Гц), 7.63 (б, 2Н, I = 8.1 Гц), 7.55 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.97 (б, 2Н, I = 8.9 Гц), 6.09 (з, 2Н), 4.99-4.86 (т, 1Н), 4.28-4.14 (т, 2Н), 3.85 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 2.84-2.74 (т, 2Н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.34-1.18 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 419 (М+№).
Пример 32.
1-Метилэтил-4- [({4'-[(диэтиламино)карбонил]-4-бифенилил} окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (39 мг, 34%) получали из {4-[(диэтиламино)карбо
- 39 015835 нил]фенил}бороновой кислоты (44 мг, 0,2 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1пиперидинкарбоксилата (полученного как в примере 9, стадия 2, 71 мг, 0,2 ммоль) по аналогии с примером 21, стадия 3, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 'Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.56 (б, 2Н, I = 8.4 Гц), 7.52 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 7.41 (б, 2Н, I = 8.2 Гц), 6.96 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.97-4.86 (т, 1Н), 4.21 (Ъз, 2Н), 3.84 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.56 (Ъз, 2Н), 3.32 (Ъз, 2Н), 2.84-2.74 (т, 2Н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.90-
1.80 (т, 2Н), 1.38-1.06 (т, 14Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 453 (М+Н).
Пример 33.
1-Метилэтил-4-({[4'-(4-морфолинилкарбонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (37 мг, 32%) получали из [4-(4морфолинилкарбонил)фенил]бороновой кислоты (47 мг, 0,2 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного как в примере 9, стадия 2, 71 мг, 0,2 ммоль) по аналогии с примером 21, стадия 3, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.58 (т, 2Н) 7.51 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 7.46 (б, 2Н, I = 8.2 Гц), 6.96 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.97-4.86 (т, 1Н), 4.21 (Ъз, 2Н), 3.85 (б, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.72 (Ъз, 6Н), 3.53 (Ъз, 2Н), 2.84-2.74 (т, 2Н), 2.05-1.95 (т, 1н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.36-1.26 (т, 2Н), 1.24 (б, 6Н, I = 6.4 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 467 (М+Н).
Пример 34.
1-Метилэтил-4-[({4'-[(бутиламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (26 мг, 23%) получали из {4[(бутиламино)карбонил] фенил} бороновой кислоты (44 мг, 0,2 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного как в примере 9, стадия 2, 71 мг, 0,2 ммоль) по аналогии с примером 21, стадия 3, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н
ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 7.80 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.60 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.54 (б, 2Н, I = 8.9 Гц), 6.96 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.11 (ΐ, 1Н, I = 5.7 Гц), 5.01-4.83 (т, 1Н), 4.21 (Ъз, 2Н), 3.85 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.53-3.39 (т, 2н), 2.83-2.73 (т, 2Н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.67-1.55 (т, 2н), 1.46-1.37 (т, 2Н), 1.36-1.25 (т, 2Н), 1.24 (б, 6Н, I = 6.2 Гц), 0.96 (ΐ, 3Н, I = 7.3 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 453 (М+Н).
Пример 35. 1-Метилэтил-4-[({4'-[(циклопропиламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат
12%) получали из {40,2 ммоль), 1-метилэтил-4-{[(4Указанное в заголовке [(циклопропиламино)карбонил]фенил}бороновой кислоты (41 мг, бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного как в примере 9, стадия 2, 71 мг, 0,2 ммоль), Рб(РРГ3)2С12 (50 мг, 0,07 ммоль), 2 М На2СО3 (1 мл) и ΌΜΕ (1 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.77 (б, 2Н, I = 8.4 Гц), 7.59 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.53 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.96 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.24 (з, 1Н), 4.97-4.84 (т, 1Н), 4.21 (Ъз, 2н), 3.84 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 2.96-2.86 (т, 1Н), 2.83-2.73 (т, 2Н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.36-1.26 (т, 2н), 1.24 (б, 6Н, I = 6.4 Гц), 0.93-0.84 (т, 2Н), 0.66-0.60 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 437 (М+Н).
- 40 015835
Пример 36.
1-Метилэтил-4-[({4'-[(циклопентиламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (14 мг, 12%) получали из {4-[(циклопентиламино)карбонил]фенил} бороновой кислоты (47 мг, 0,2 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1пиперидинкарбоксилата (полученного как в примере 9, стадия 2, 71 мг, 0,2 ммоль) по аналогии с примером 21, стадия 3, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.78 (б, 2Н, I = 8.4 Гц), 7.59 (б, 2Н, I = 8.4 Гц), 7.53 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.96 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.04 (б, 1Н, I = 7.4 Гц), 4.97-4.86 (т, 1Н), 4.48-4.37 (т, 1Н), 4.21 (Ьз, 2Н), 3.85 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 2.83-2.73 (т, 2Н), 2.172.06 (т, 2Н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.78-1.62 (т, 4Н), 1.55-1.45 (т, 2Н), 1.35-1.26 (т, 2Н), 1.24 (б, 6Н, I = 6.2 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 465 (М+Н).
Пример 37.
1-Метилэтил-4-{ [(4'-{[(2-метилпропил)амино]карбонил }-4-бифенилил)окси]метил }-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (21 мг, 19%) получали из (4-{[(2метилпропил)амино]карбонил}фенил)бороновой кислоты (44 мг, 0,2 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного как в примере 9, стадия 2, 71 мг, 0,2 ммоль) по аналогии с примером 21, стадия 3, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.80 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.60 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.54 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.96 (б, 2Н, I = 8.9 Гц), 6.17 (ΐ, 1Н, I = 5.8 Гц), 4.97-4.84 (т, 1Н), 4.21 (Ьз, 2Н), 3.85 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.34-3.27 (т, 2н), 2.83-2.73 (т, 2н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.95-1.89 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.35-1.26 (т, 2Н), 1.24 (б, 6Н, I = 6.2 Гц), 0.99 (б, 6Н, I = 6.7 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 453 (М+Н).
Пример 38.
1-Метилэтил-4-{ [(4'-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил }-4-бифенилил)окси]метил }-1-пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
Смесь 4'- {[(1 - {[(1 -метилэтил)окси]карбонил }-4-пиперидинил)метил]окси}-4-бифенилкарбоновой кислоты, полученной из 4-(дигидроксиборанил)бензойной кислоты (466 мг, 2,81 ммоль), 1-метилэтил-4{[(4-бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного как в примере 9, стадия 2, 1 г, 2,81 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (100 мг, 0,14 ммоль), 2 М Ыа2СО3 (3 мл) и ΌΜΕ (3 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, в нее вливали МеОН и получающийся в результате осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 5% МеОН/СН2С12 с последующей перекристаллизацией из МеОН с получением 100 мг (9%) 4 '-{[(1-{[(1-метилэтил)окси]карбонил}-4пиперидинил)метил]окси}-4-бифенилкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.14 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.65 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.58 (б, 2Н, I = 8.9 Гц), 6.98 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.97-4.87 (т, 1н), 4.27-4.17 (т, 2Н), 3.86 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 2.84-2.74 (т, 2Н), 2.06-1.96 (т, 1Н), 1.90-
1.80 (т, 2Н), 1.37-1.27 (т, 2Н), 1.25 (б, 6Н, I = 6.2 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 398 (М+Н).
Стадия 2.
Смесь 4 '-{[(1-{[(1 -метилэтил)окси]карбонил }-4-пиперидинил)метил]окси}-4-бифенилкарбоновой кислоты (73 мг, 0,18 ммоль) и тионилхлорида (1 мл) в СН2С12 (3 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, затем концентрировали. К получающемуся в результате неочищенному веществу добавляли СН2С12 (3 мл) с последующим раствором 2-аминоэтанола (0,054 мл, 0,09 ммоль) в СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3СЫ:Н2О (от 10:90 до 100:0) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением
- 41 015835 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ 7.83 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.61 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.54 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.96 (б, 2Н, I = 8.9 Гц), 5.04-4.81 (т, 1Н), 4.21 (Ьз, 2Н), 3.89-3.81 (т, 4Н), 3.71-3.60 (т, 2Н), 2.84-2.74 (т, 2Н), 2.05-1.95 (т, 2Н), 1.89-1.79 (т, 2Н), 1.36-1.26 (т, 2Н), 1.24 (б, 6Н, I = 6.2 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 441 (М+Н).
Пример 39.
1-Метилэтил-4-[({4'-[(метилсульфонил)амино]-4-бифенилил} окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (11 мг, 25%) получали в виде рыжеватого твердого вещества из {4-[(метилсульфонил)амино]фенил}бороновой кислоты (22 мг, 0,1 ммоль), 1-метилэтил-4-{[(4бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного как в примере 9, стадия 2, 36 мг, 0,1 ммоль), Рб(РРН3)2С12 (25 мг, 0,04 ммоль), 2 М №2СО3 (1 мл) и ΌΜΕ (1 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.55-7.45 (т, 4Н), 7.30-7.20 (т, 2Н), 6.95 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 6.38 (з, 1Н), 4.99-4.83 (т, 1Н), 3.84 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.03 (з, 3Н), 2.84-2.74 (т, 2Н), 2.05-1.94 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.37-1.18 (т, 10Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 447 (м+н).
Пример 40.
Н^Диметил-3-[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]-1,2,4-оксадиазол-5-амина трифторацетат
Стадия 1.
Бромциан (3,0 М в СН2С12, 0,1 мл, 0,3 ммоль) по каплям добавляли к смеси 4-({[4'(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидингидрохлорида (полученного как в примере 2, стадия 1, 100 мг, 0,3 ммоль) и триэтиламина (0,083 мл, 0,6 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 5% ΜеΟΗ/СΗ2С12 с получением 60 мг (54%) 4-({[4'-(метилсульфонил)-4бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбонитрила в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СНС13): δ 7.97 (б, 2Н, I = 8.4 Гц), 7.72 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.55 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.98 (б, 2Н, I = 8.6 Гц),
3.87 (б, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.58-3.47 (т, 2Н), 3.08 (з, 3Н), 1.96-1.86 (т, 2Н), 1.53 (Ьз, 5Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 393 (Μ+Να).
Стадия 2.
Смесь 4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбонитрила (60 мг, 0,16 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (11 мг, 0,16 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 10% ΜеΟΗ/СΗ2С12 с получением 60 мг (93%) №гидрокси-4-({[4'-(метилсульфонил)-4бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксимидамида в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7.93 (т, 2Н), 7.87 (т, 2Н), 7.69 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 7.05 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 3.91 (б, 2Н, I = 6.0 Гц), 3.84-3.74 (т, 2Н), 3.22 (з, 3Н), 3.02-2.96 (т, 2Н), 2.05 (Ьз, 2Н), 1.86-1.76 (т, 2Н), 1.36-1.22 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 404 (μ+Н).
Стадия 3.
Смесь №гидрокси-4-( {[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил] окси} метил)- 1-пиперидинкарбоксимидамида (60 мг, 0,15 ммоль), фосгена иминия хлорида (73 мг, 0,45 ммоль) и триэтиламина (0,105 мл, 0,75 ммоль) в дихлорэтане (3 мл) нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с модификатором 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 1,9 мг (2%) указанного в заголовке соединения в виде рыжеватого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СНС13): δ 7.97 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.72 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.55 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.99 (б, 2Н, I = 8.9 Гц), 4.06-3.96 (т, 2Н), 3.87 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.11-3.07 (т, 6Н), 2.99-
2.89 (т, 2Н), 2.38 (з, 3Н), 2.09-1.99 (т, 1Н), 1.96-1.86 (т, 2Н), 1.51-1.37 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 457 (М+Н).
- 42 015835
Пример 41.
1-Метилэтил-4-({[4'-(4-морфолинилсульфонил)-4-бифенилил]окси} метил )-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (10 мг, 8%) получали в виде белого твердого вещества из [4-(4морфолинилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (54 мг, 0,2 ммоль), 1-метилэтил-4-{[(4бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного как в примере 9, стадия 2, 71 мг, 0,2 ммоль), Рά(РРЬ3)2С12 (50 мг, 0,07 ммоль), 2 М Ка2СО3 (1 мл) и ΌΜΕ (1 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.78 (т, 2Н), 7.70 (т, 2Н), 7.54 (ά, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.99 (ά, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.97-4.86 (т, 1Н), 4.22 (Ьз, 2Н), 3.86 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.78-3.73 (т, 4Н), 3.07-3.01 (т, 4Н), 2.84-2.74 (т, 2Н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.91-1.81 (т, 2Н), 1.371.27 (т, 2Н), 1.25 (ά, 6Н, I = 6.4 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 503 (М+Н).
Пример 42.
1-Метилэтил-4-{ [(4'-{[( 1 -метилэтил)амино]сульфонил }-4-бифенилил)окси]метил }-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (9,4 мг, 8%) получали из (4-{[(1-метилэтил)амино]сульфонил }фенил)бороновой кислоты (49 мг, 0,2 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4-бромфенил)окси]метил}-1пиперидинкарбоксилата (полученного как в примере 9, стадия 2, 71 мг, 0,2 ммоль) по аналогии с примером 21, стадия 3, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.89 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.66 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.54 (ά, 2Н, I = 8.9 Гц), 6.98 (ά, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.97-4.87 (т, 1Н), 4.28-4.18 (т, 2Н), 3.85 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.58-3.45 (т, 1Н), 2.84-2.74 (т, 2Н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.37-1.27 (т, 3Н), 1.25 (ά, 6Н, I = 6.4 Гц), 1.11 (ά, 6Н, I = 6.5 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 475 (М+Н).
Пример 43. 1-Метилэтил-4-[({4'-[(4Н-1,2,4-триазол-4-иламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (8 мг, 7%) получали из {4-[(4Н-1,2,4-триазол-4иламино)карбонил] фенил} бороновой кислоты гидрохлорида (54 мг, 0,2 ммоль) и 1-метилэтил-4-{[(4бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного как в примере 9, стадия 2, 71 мг, 0,2 ммоль) по аналогии с примером 21, стадия 3, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.35 (з, 2Н), 8.08 (ά, 2Н, I = 7.9 Гц), 7.70 (ά, 2Н, I = 8.2 Гц), 7.57 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 6.97 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 4.95-4.83 (т, 1Н), 4.20 (Ьз, 2Н), 3.84 (ά, 2Н, I = 6.2 Гц), 2.83-2.73 (т, 2Н), 2.48 (з, 1Н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.89-1.79 (т, 2Н), 1.36-1.26 (т, 2Н), 1.24 (ά, 6Н, I = 6.4 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 464 (М+Н).
Пример 44.
1-Метилэтил-4-{ [(4'-{[(2-гидроксиэтил)амино] сульфонил }-4-бифенилил)окси]метил }-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (25 мг, 26%) получали в виде белого твердого вещества из (4{[(2-гидроксиэтил)амино] сульфонил }фенил)бороновой кислоты (49 мг, 0,2 ммоль), 1-метилэтил-4-{[(4бромфенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного как в примере 9, стадия 2, 71 мг, 0,2 ммоль), Рά(РРЬ3)2С12 (50 мг, 0,07 ммоль), 2 М №2СХ')3 (1 мл) и ΌΜΕ (1 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.90 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.68 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.54 (ά, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.98 (ά, 2Н, I = 8.9 Гц), 4.98-4.86 (т, 2Н), 4.21 (Ьз, 2Н), 3.85 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.75-3.69 (т, 2Н), 3.19-3.12 (т, 2Н), 2.84-2.74 (т, 2Н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.90- 43 015835
1.80 (т. 3Н). 1.37-1.27 (т. 2Н). 1.25 (б. 6Н. I = 6.4 Гц); МСНР (ИРЭ). т/ζ 477 (М+Н). Пример 45.
1-Метилэтил-4-[({4'-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (188 мг. 60%) получали в виде белого твердого вещества из 1метилэтил-4-[({4'-[(1-метилэтил)тио]-4-бифенилил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (полученного. как в примере 12. 290 мг. 0.68 ммоль) и т-СРВА (259 мг. 77%. 1.5 ммоль) в СН2С12 (10 мл) по аналогии с примером 24. стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц. СБС^): δ 7.90 (б. 2Н. I = 8.6 Гц). 7.71 (б. 2Н. I = 8.6 Гц). 7.55 (б. 2Н. I = 8.8 Гц). 6.98 (б. 2Н. I = 8.8 Гц). 5.01-4.84 (т. 1Н). 4.22 (Ьк. 2Н). 3.85 (б. 2Н. I = 6.4 Гц). 3.27-3.15 (т. 1Н). 2.84-2.74 (т. 2Н). 2.08-1.93 (т. 1Н). 1.90-1.80 (т. 2Н). 1.38-1.15 (т. 14Н); МСНР (ИРЭ). т/ζ 460 (М+Н).
Пример 46.
1-[(4-Фторфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина трифторацетат
4-({[4'-(Метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорид (полученный. как в примере 2. стадия 1. 0.05 г. 0.14 ммоль) добавляли к раствору 4-фторбензилхлорида (0.02 г. 0.14 ммоль) в ΟΠ^Ν (2 мл) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0.04 г. 0.28 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 20 мин с использованием нагревания в микроволновой печи. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3С№Н2О (от 0:100 до 90:10) с 0.05% ТФУ в качестве модификатора с получением указанного в заголовке соединения (40 мг. 50%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц. СБС13): δ 7.97 (б. 2Н. I = 8.5 Гц). 7.71 (б. 2Н. I = 8.5 Гц). 7.53 (б. 2Н. I = 8.9 Гц). 7.46 (бб. 2Н. 1а = 8.1 Гц. 1ь = 5.1 Гц). 7.14 (1. 2Н. I = 8.5 Гц). 6.95 (б. 2Н. I = 8.9 Гц). 4.19 (к. 2Н). 3.89 (б. 2Н. I = 5.3 Гц). 3.69-3.61 (т. 2Н). 3.08 (к. 3Н). 2.72-2.61 (т. 2Н). 2.13-1.88 (т. 5Н); МСНР (ИРЭ). т/ζ 454 (М+Н).
Пример 47. 1-[(4-Хлорфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (33 мг. 40%) получали в виде белого твердого вещества из 4({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (полученного. как в примере 2. стадия 1. 0.05 г. 0.14 ммоль). 4-хлорбензилхлорида (0.02 г. 0.14 ммоль). диизопропилэтиламина (0.04 г. 0.28 ммоль) и СН3СN (2 мл) по аналогии с примером 46. 1Н ЯМР (400 МГц. СБС13): δ 7.98 (б. 2Н. I = 8.3 Гц). 7.73 (б. 2Н. I = 8.5 Гц). 7.55 (б. 2Н. I = 8.7 Гц). 7.44 (к. 4Н). 6.96 (б. 2Н. I = 8.9 Гц). 4.19 (к. 2Н). 3.91 (б. 2Н. I = 4.8 Гц). 3.70-3.62 (т. 2Н). 3.10 (к. 3Н). 2.72-2.61 (т. 2Н). 2.13-1.89 (т. 5Н); МСНР (ИРЭ). т/ζ 470 (М+Н).
Пример 48.
1-[(3-Хлорфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (33 мг. 40%) получали в виде белого твердого вещества из 4({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (полученного. как в примере 2. стадия 1. 0.05 г. 0.14 ммоль). 3-хлорбензилхлорида (0.02 г. 0.14 ммоль). диизопропилэтиламин (0.04 г. 0.28 ммоль) и СН3СN (2 мл) по аналогии с примером 46. 1Н ЯМР (400 МГц. СБС13): δ 7.98 (б. 2Н. I = 8.3 Гц). 7.72 (б. 2Н. I = 8.3 Гц). 7.55 (б. 2Н. I = 8.5 Гц). 7.48-7.40 (т. 4Н). 6.96 (б. 2Н. I = 8.7 Гц). 4.18 (к.
- 44 015835
2Н), 3.91 (ά, 2Η, I = 4.6 Гц), 3.70-3.62 (т, 2Η), 3.00 (з, 3Н), 2.72-2.61 (т, 2Η), 2.12-1.94 (т, 5Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 470 (М+Н).
Пример 49.
1-[(2-Хлорфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (28 мг, 34%) получали в виде белого твердого вещества из 4({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как в примере 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль), 2-хлорбензилхлорида (0,02 г, 0,14 ммоль), диизопропилэтиламина (0,04 г, 0,28 ммоль) и СΗзСN (2 мл) по аналогии с примером 46. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.97 (ά, 2Η, I = 8.7 Гц), 7.78-7.76 (т, 1Η), 7.72 (ά, 2Η, I = 8.7 Гц), 7.54 (ά, 2Η, I = 8.7 Гц), 7.48-7.40 (т, 1Η), 7.42-7.40 (т, 2Η), 6.95 (ά, 2Η, I = 8.7 Гц), 4.43 (з, 2Η), 3.90 (ά, 2Η, I = 5.7 Гц), 3.72-3.63 (т, 2Η), 3.00 (з, 3Н), 2.882.72 (т, 2Η), 2.13-1.91 (т, 5Η); МСН15 (ИРЭ), т/ζ 470 (Μ+Η).
Пример 50.
1-[(3-Фторфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина трифторацетат
4-({[4'-(Метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорид (полученный как в примере 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль) добавляли к раствору 3-фторбензальдегида (0,02 г, 0,14 ммоль) в С112С12 (2 мл) с последующим добавлением макропористой цианоборгидридной смолы (2,8 ммоль) и небольшого количества уксусной кислоты (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента С113(’Ν:112О (от 0:100 до 90:10) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 14%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.98 (ά, 2Η, I = 8.3 Гц), 7.72 (ά, 2Η, I = 8.5 Гц), 7.55 (ά, 2Н, I = 8.7 Гц), 7.79-7.42 (т, 1Н), 7.35 (ά, 1Η, I = 7.7 Гц), 7.24-7.16 (т, 2Η), 6.96 (ά, 2Η, I = 8.7 Гц), 4.21 (з, 2Η), 3.91 (ά, 2Η, I = 2.8 Гц), 3.72-3.62 (т, 2Н), 3.01 (з, 3Н), 2.75-2.64 (т, 2Н), 2.14-1.95 (т, 5Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 454 (М+Н).
Пример 51.
4-({[4'-(Метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-{[(4-трифторметил)фенил]метил}пиперидина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (5 мг, 6%) получали в виде белого твердого вещества из 4-({[4'(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как в примере 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль), 4-(трифторметил)бензальдегида (0,02 г, 0,14 ммоль) и С112С12 (2 мл) с последующим добавлением макропористой цианоборгидридной смолы (2,8 ммоль) и небольшого количества уксусной кислоты (0,5 мл) по аналогии с примером 50. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ 7.94 (ά, 2Η, I = 8.7 Гц), 7.90-7.85 (т, 4Н), 7.76-7.68 (т, 4Н), 7.05 (ά, 2Η, I = 8.9 Гц), 4.40 (ά, 2Η, I = 4.6 Гц), 3.91 (ά, 2Н, I = 5.8 Гц), 3.60-3.55 (т, 1Н), 3.47-3.37 (т, 2Н), 3.22 (з, 3Η), 3.07-2.96 (т, 2Н), 2.01-1.94 (т, 2Н), 1.59-1.47 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 504 (М+Н).
- 45 015835
Пример 52.
1-[(2,5-Дифторфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (20 мг, 25%) получали в виде белого твердого вещества из 4({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как в примере 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль), 2,5-дифторбензальдегида (0,02 г, 0,14 ммоль) и СН2С12 (2 мл) с последующим добавлением макропористой цианоборгидридной смолы (2,8 ммоль) и небольшого количества уксусной кислоты (0,5 мл) по аналогии с примером 50. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.97 (ά, 2Н, I = 8.5 Гц), 7.71 (ά 2Н, I = 8.5 Гц), 7.54 (ά, 2Н, I = 8.7 Гц), 7.36-7.30 (т, 1Н), 7.18-7.11 (т, 2Н), 4.42 (8, 2Н), 3.89 (ά 2Н, I = 5.7 Гц), 3.72-3.64 (т, 2Н), 3.08 (8, 3Н), 2.81-2.71 (т, 3Н), 2.14-1.99 (т, 3Н), 1.97-1.85 (т, 2Н), 1.28-1.23 (т, 1Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 472 (М+Н).
Пример 53.
1-[(3,4-Диметилфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (20 мг, 25%) получали в виде белого твердого вещества из 4({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как в примере 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль), 3,4-диметилбензальдегида (0,02 г, 0,14 ммоль) и СН2С12 (2 мл) с последующим добавлением макропористой цианоборгидридной смолы (2,8 ммоль) и небольшого количества уксусной кислоты (0,5 мл) по аналогии с примером 50. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.97 (ά, 2Н, I = 8.7 Гц), 7.71 (ά 2Н, I = 8.7 Гц), 7.53 (ά, 2Н, I = 8.9 Гц), 7.19-7.14 (т, 2Н), 7.11-7.07 (т, 1Н), 6.94 (ά, 2Н, I = 8.7 Гц), 4.13 (8, 2Н), 3.88 (ά, 2Н, I = 5.3 Гц), 3.71-3.62 (т, 2Н), 3.08 (8, 3Н), 2.71-2.60 (т, 2Н), 2.26 (8, 6Н), 2.10-
1.87 (т, 5Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 464 (М+Н).
Пример 54.
1-{[2-Фтор-5-(метилокси)фенил]метил}-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (25 мг, 30%) получали в виде белого твердого вещества из 4({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как в примере 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль), 2-фтор-5-метоксибензальдегида (0,02 г, 0,14 ммоль) и СН2С12 (2 мл) с последующим добавлением макропористой цианоборгидридной смолы (2,8 ммоль) и небольшого количества уксусной кислоты (0,5 мл) по аналогии с примером 50. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.97 (ά, 2Н, I = 8.7 Гц), 7.71 (ά, 2Н, I = 8.7 Гц), 7.54 (ά, 2Н, I = 8.9 Гц), 7.17-7.13 (т, 1Н), 7.05 (ΐ, 1Н, I = 9.1 Гц), 6.976.92 (т, 3Н), 4.24 (8, 2Н), 3.89 (ά, 2Н, I = 5.7 Гц), 3.78 (8, 3Н), 3.71-3.64 (т, 2Н), 3.08 (8, 3Н), 2.81-2.70 (т, 2Н), 2.12-1.87 (т, 5Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 484 (М+Н).
Пример 55.
1-{ [4-(Метилокси)фенил]метил}-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (23 мг, 28%) получали в виде белого твердого вещества из 4({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как в приме- 46 015835 ре 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль), 4-метоксибензальдегида (0,02 г, 0,14 ммоль) и СН2С12 (2 мл) с последующим добавлением макропористой цианоборгидридной смолы (2,8 ммоль) и небольшого количества уксусной кислоты (0,5 мл) по аналогии с примером 50. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.96 (ά, 2Н, 1 = 8.5 Гц), 7.70 (ά, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 7.53 (ά, 2Н, 1 = 8.9 Гц), 7.32 (ά, 2Н, 1 = 8.7 Гц), 6.96-6.89 (т, 4н), 4.14 (δ, 2Н),
3.87 (ά, 2Н, 1 = 5.5 Гц), 3.82 (δ, 3Н), 3.68-3.60 (т, 2Н), 3.08 (δ, 3Н), 2.69-2.57 (т, 2Н), 2.09-1.84 (т, 5н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 466 (М+Н).
Пример 56.
1-[(2-Бромфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина трифтор ацетат
Вг
Указанное в заголовке соединение (26 мг, 29%) получали в виде белого твердого вещества из 4({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как в примере 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль), 2-бромбензальдегида (0,02 г, 0,14 ммоль) и СН2С12 (2 мл) с последующим добавлением макропористой цианоборгидридной смолы (2,8 ммоль) и небольшого количества уксусной кислоты (0,5 мл) по аналогии с примером 50. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.96 (ά, 2Н, 1 = 8.5 Гц), 7.76-7.68 (т, 3Н), 7.64 (άά, 1Н, 1а = 8.0 Гц, 1ь = 1.2 Гц), 7.53 (ά, 2Н, 1 = 8.7 Гц), 7.43 (т, 1Н), 7.31 (т, 1н), 6.95 (ά, 2Н, 1 = 8.7 Гц), 4.47 (δ, 2Н), 3.88 (ά, 2Н, 1 = 5.8 Гц), 3.73-3.62 (т, 2Н), 3.08 (δ, 3н), 2.92-2.82 (т, 2Н), 2.12-2.02 (т, 3Н), 1.97-1.84 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 514/516 (М+н).
Пример 57.
1-[(4-Бромфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (30 мг, 34%) получали в виде белого твердого вещества из 4({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как в примере 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль), 4-бромбензальдегида (0,02 г, 0,14 ммоль) и СН2С12 (2 мл) с последующим добавлением макропористой цианоборгидридной смолы (2,8 ммоль) и небольшого количества уксусной кислоты (0,5 мл) по аналогии с примером 50. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.96 (ά, 2Н, 1 = 8.4 Гц), 7.71 (ά, 2Н, 1 = 8.4 Гц), 7.57 (ά, 2Н, 1 = 8.4 Гц), 7.52 (ά, 2Н, 1 = 8.7 Гц), 7.32 (ά, 2Н, 1 = 8.4 Гц), 6.94 (ά, 2Н, 1 = 8.7 Гц), 4.16 (δ, 2Н), 3.88 (ά, 2Н, 1 = 5.5 Гц), 3.69-3.59 (т, 2Н), 3.08 (δ, 3н), 2.71-2.61 (т, 2Н), 2.12-1.84 (т, 5Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 514/516 (М+Н).
Пример 58.
4-{ [4-({ [4'-(Метилсульфонил)-4-бифенилил]окси }метил)- 1-пиперидинил]метил } бензонитрила трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (25 мг, 31%) получали в виде белого твердого вещества из 4({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как в примере 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль), 4-цианобензальдегида (0,02 г, 0,14 ммоль) и СН2С12 (2 мл) с последующим добавлением макропористой цианоборгидридной смолы (2,8 ммоль) и небольшого количества уксусной кислоты (0,5 мл) по аналогии с примером 50. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.96 (ά, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 7.75 (ά, 2Н, 1 = 8.2 Гц), 7.71 (ά, 2Н, 1 = 8.4 Гц), 7.63 (ά, 2Н, 1 = 8.2 Гц), 7.53 (ά, 2Н, 1 = 8.7 Гц), 6.94 (ά, 2Н, 1 = 8.7 Гц), 4.25 (δ, 2Н), 3.88 (ά, 2Н, 1 = 5.5 Гц), 3.70-3.61 (т, 2Н), 3.08 (δ, 3Н), 2.74-2.64 (т, 2Н), 2.121.86 (т, 5Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 461 (М+Н).
- 47 015835
Пример 59.
1-[(3-Метилфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (16 мг, 20%) получали в виде белого твердого вещества из 4({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как в примере 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль), 3-метилбензальдегида (0,02 г, 0,14 ммоль) и СН2С12 (2 мл) с последующим добавлением макропористой цианоборгидридной смолы (2,8 ммоль) и небольшого количества уксусной кислоты (0,5 мл) по аналогии с примером 50. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.96 (б, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 7.71 (б, 2Н, б = 8.6 Гц), 7.52 (б, 2Н, б = 8.7 Гц), 7.34-7.16 (ш, 4Н), 6.94 (б, 2Н, б = 8.9 Гц), 4.15 (з, 2Н),
3.88 (б, 2Н, б = 5.1 Гц), 3.69-3.59 (ш, 2Н), 3.08 (з, 3Н), 2.72-2.60 (ш, 2Н), 2.37 (з, 3Н), 2.08-1.86 (ш, 5н); МСНР (ИРЭ), ш/ζ 450 (М+Н).
Пример 60.
1-[(4-Метилфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси} метил)пиперидина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (23 мг, 30%) получали в виде белого твердого вещества из 4({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как в примере 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль), 4-метилбензальдегида (0,03 г, 0,14 ммоль) и СН2С12 (2 мл) с последующим добавлением макропористой цианоборгидридной смолы (2,8 ммоль) и небольшого количества уксусной кислоты (0,5 мл) по аналогии с примером 50. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.96 (б, 2Н, б = 8.7 Гц), 7.70 (б, 2Н, б = 8.2 Гц), 7.52 (б, 2Н, б = 8.7 Гц), 7.28 (б, 2Н, б = 8.0 Гц), 7.22 (б, 2Н, б = 7.9 Гц), 6.94 (б, 2Н, б = 8.7 Гц), 4.16 (з, 2Н), 3.86 (б, 2Н, б = 5.5 Гц), 3.68-3.58 (ш, 2Н), 3.08 (з, 3Н), 2.72-2.58 (ш, 2Н), 2.37 (з, 3Н), 2.06-1.89 (ш, 5Н); МСНР (ИРЭ), ш/ζ 450 (М+Н).
Пример 61.
1-({4-[(1-Метилэтил)окси]фенил}метил)-4-({[4'(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (38 мг, 45%) получали в виде белого твердого вещества из 4({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как в примере 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль), 4-[(1-метилэтил)окси]бензальдегида (0,02 г, 0,14 ммоль) и СН2С12 (2 мл) с последующим добавлением макропористой цианоборгидридной смолы (2,8 ммоль) и небольшого количества уксусной кислоты (0,5 мл) по аналогии с примером 50. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.96 (б, 2Н, б = 8.6 Гц), 7.70 (б, 2Н, б = 8.7 Гц), 7.52 (б, 2Н, б = 8.7 Гц), 7.33 (б, 2Н, б = 8.6 Гц), 6.94 (б, 2Н, б = 8.9 Гц), 6.90 (б, 2Н, б = 8.6 Гц), 4.62-4.53 (ш, 1Н), 4.13 (з, 2Н), 3.88 (б, 2Н, б = 4.2 Гц), 3.68-3.58 (ш, 2Н), 3.08 (з, 3Н), 2.70-2.58 (ш, 2Н), 2.06-1.89 (ш, 5Н), 1.84 (б, 6Н, б = 6.0 Гц); МСНР (ИРЭ), ш/ζ 494 (М+Н).
Пример 62.
1-({4-[(1,1-Диметилэтил)окси]фенил}метил)-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}ме
Указанное в заголовке соединение (20 мг, 30%) получали в виде белого твердого вещества из 4({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (полученного, как в приме- 48 015835 ре 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль), 4-[(1,1-диметилэтил)окси]бензальдегида (0,0з г, 0,14 ммоль) и СН2С12 (2 мл) с последующим добавлением макропористой цианоборгидридной смолы (2,8 ммоль) и небольшого количества уксусной кислоты (0,5 мл) по аналогии с примером 50. 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СЭС1з): δ 7.96 (й, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.71 (й, 2Н, I = 8.7 Гц), 7.5з (й, 2Н, I = 8.7 Гц), 7.з1 (й, 2Н, I = 8.4 Гц), 7.02 (й, 2Н, I = 8.6 Гц), 6.94 (й, 2Н, I = 8.9 Гц), 4.15 (з, 2Н), з.88 (й, 2Н, I = 5.з Гц), з.6з (й, 2Н, I = 11.8 Гц), з.08 (з, зН), 2.592.29 (т, 2н), 2.06-1.89 (т, 5Н), 1.з6 (з, 9Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 508 (М+Н).
Пример 6з.
2-[4-({[4'-(Метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]-6-(трифторметил)пиридина трифторацетат
4-({[4'-(Метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорид (полученный как в примере 2, стадия 1, 0,05 г, 0,14 ммоль) добавляли к раствору 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина (0,01 г, 0,14 ммоль) в ДМСО (2 мл) с последующим добавлением NаΟ-£-Ви (0,з г, 0,з ммоль) и каталитического количества Рй(Р(о-То1)з)2С12. Реакционную смесь нагревали при 200°С в течение 10 мин с использованием нагревания в микроволновой печи. Реакционную смесь затем очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента С11зС\:112О (от 0:100 до 90:10) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением указанного в заголовке соединения (з мг, 4%) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 7.97 (й, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.72 (й, 2Н, I = 8.7 Гц), 7.60-7.5з (т, зН), 7.00 (й, 2Н, I = 8.9 Гц), 6.94 (й, 1Н, I = 7.4 Гц), 6.86 (й, 1Н, I = 8.9 Гц), 4.46-4.40 (т, 2Н), з.90 (й, 2Н, I = 6.з Гц), з.09 (з, зН), з.00-2.92 (т, 2Н), 2.01-1.95 (т, зН), 1.51-1.40 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 491 (М+Н).
Пример 64.
1,1-Диметилэтил-4-({[з-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбок- силат
Стадия 1.
з-Фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилол (0,42 г, 62%) получали в виде не совсем белого твердого вещества из [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (0,58 г, 2,82 ммоль), 4-бром-2-фторфенола (0,5 г, 2,57 ммоль), 2 М Nа2СΟ3 (15 мл) и Рй(РРИз)4 (з0 мг, 0,0з ммоль) в ΌΜΕ (15 мл) по аналогии с примером 1, стадия 1. Ίί ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 7.98 (й, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.70 (й, 2Н, I = 8.5 Гц), 7.40-7.з0 (т, 2Н), 7.11 (ΐ, 1Н, I = 8.6 Гц), 5.22 (й, 1Н, I = 4.1 Гц), з.08 (з, зН); МСНР (ХИАД), т/ζ 267 (М+Н).
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение (0,з2 г, 88%) получали в виде белого твердого вещества из зфтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилола (0,21 г, 0,79 ммоль), N-Вос-4-пиперидинметанола (0,18 г, 0,79 ммоль) и РйзР (0,21 г, 0,79 ммоль) в ТГФ (5 мл) с последующим диизопропилазодикарбоксилатом (0,17 г, 94%, 0,79 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) по аналогии с примером 1, стадия 2. 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 7.98 (й, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.70 (й, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.40-7.з0 (т, 2Н), 7.06 (ΐ, 1Н, I = 8.5 Гц), 4.25-4.15 (т, 2Н), з.92 (й, 2Н, I = 6.з Гц), з.08 (з, зН), 2.80-2.70 (т,2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.46 (з, 9Н), 135-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 464 (М+Н).
Пример 65.
1,1-Диметилэтил-4-({[2'-фтор-4'-(метилсульфонил)бифенилил]окси}метил)пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
В колбу под Ν2 помещали СиВг2 (1,49 г, 6,60 ммоль), трет-бутилнитрит (1,22 мл, 90%, 9,25 ммоль) и СΗ3СN (15 мл). Раствор нагревали при 65°С и по каплям в течение 10 мин добавляли 2-фтор-4(метилсульфонил)анилин (1,0 г, 5,29 ммоль) в СΗ3СN (15 мл). После завершения добавления реакционную смесь оставляли при 65°С в течение 1 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды, вы
- 49 015835 ливали в колбу, содержащую 20% НС1 (100 мл), и экстрагировали простым эфиром (2 х 75 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой и рассолом, сушили над Nа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт растирали с горячими гексанами с получением 1,10 г (82%) 1-бром-2-фтор-4(метилсульфонил)бензола в виде светло-коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.80 (άά, 1Н, 1а = 8.3 Гц, 1Ь = 6.3 Гц), 7.70 (άά, 1Н, 1а = 7.5 Гц, 1Ь = 2.0 Гц), 7.61 (άά, 1Н, 1а = 8.3 Гц, 1Ь = 2.0 Гц), 3.06 (з, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 253/255 (М+Н).
Стадия 2.
2'-Фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилол (0,34 г, 65%) получали в виде не совсем белого твердого вещества из (4-гидроксифенил)бороновой кислоты (0,30 г, 2,07 ммоль), 1-бром-2-фтор-4(метилсульфонил)бензола (0,5 г, 1,98 ммоль), 2 М МьСОЦ (12 мл) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (20 мг, 0,02 ммоль) в ОМЕ (12 мл) по аналогии с примером 1, стадия 1. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.76 (άά, 1Н, ,1а = 8.0 Гц, 1Ь = 1.5 Гц), 7.74-7.69 (т, 1Н), 7.64-7.58 (т, 1Н), 7.47 (ά, 2Н, I = 7.1 Гц), 6.94 (ά, 2Н, I = 8.5 Гц), 4.94 (Ьз, 1Н), 3.10 (з, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 267 (М+Н).
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (0,51 г, 85%) получали в виде белого твердого вещества из 2'фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилола (0,34 г, 1,28 ммоль), №Вос-4-пиперидинметанола (0,29 г, 1,28 ммоль) и РР3Р (0,34 г, 1,28 ммоль) в ТГФ (8 мл) с последующим диизопропилазодикарбоксилатом (0,28 г, 94%, 1,28 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) по аналогии с примером 1, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.85-
7.70 (т, 3Н), 7.54 (ά, 2Н, I = 7.3 Гц), 7.04 (ά, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.15-4.05 (т, 2Н), 3.90 (ά, 2Н, I = 6.1 Гц), 3.16 (з, 3Н), 2.90-2.75 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.46 (з, 9Н), 1.35-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 464 (М+Н).
Пример 66.
1-Метилэтил-4-({[2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
1,1-Диметилэтил-4-({[2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилат (пример 65, 0,484 г, 1,04 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл). К этому раствору добавляли простой эфир (15 мл) с последующим добавлением 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (15 мл) и 2 М НС1 в простом эфире (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Белое твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали простым эфиром с получением 0,386 мг (92%) 4-({[2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 7.85-7.50 (т, 3Н), 7.56 (ά, 2Н, I = 7.3 Гц), 7.06 (ά, 2Н, I = 8.7 Гц), 3.98 (ά, 2Н, I = 5.9 Гц), 3.50-3.40 (т, 2Н), 3.17 (з, 3Н), 3.10-3.00 (т, 2Н), 2.25-2.05 (т, 3Н), 1.70-1.55 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 364 (М+Н).
Стадия 2.
Диизопропилэтиламин (0,14 мл, 0,75 ммоль) добавляли к суспензии 4-({[2'-фтор-4'(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (0,10 г, 0,25 ммоль) в СН2С12 (7 мл). Смесь охлаждали до 0°С в ледяной бане и по каплям добавляли изопропилхлорформиат (1,0 М в толуоле, 0,28 мл, 0,28 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Смесь затем концентрировали с получением неочищенного продукта в виде бесцветного масла. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 5:6 Е!ОАс/гексан с получением 0,11 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.80-7.70 (т, 2Н), 7.65-7.55 (т, 1Н), 7.50 (ά, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.98 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 4.92 (септет, 1Н, I = 6.1 Гц), 4.25-4.15 (т, 2Н), 3.86 (ά, 2Н, I = 6.3 Гц), 3.09 (з, 3Н), 2.85-2.75 (т, 2Н), 2.10-1.90 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т,2Н), 1.35-1.10 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 450 (М+Н).
Пример 67.
5-Бром-2-[4-({[2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]пиримидин
Смесь 4-({[2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (при- 50 015835 мер 66, стадия 1, 0,12 г, 0,30 ммоль), 2-хлор-5-бромпиримидина (89 мг, 0,45 ммоль) и К2СО3 (0,13 г, 0,90 ммоль) в ДМСО (5 мл) дегазировали, продували Ν2 и нагревали при 100°С в течение ночи. Смеси давали возможность охладиться до температуры окружающей среды, выливали в воду (50 мл) и экстрагировали Е!ОАс. Объединенный органический экстракт промывали водой и рассолом, сушили над №28О2, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт растирали с горячими гексанами, содержащими 1% МеОН, с получением 0,142 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. '11 ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.29 (з, 2Н), 7.80-7.70 (т, 2Н), 7.65-7.55 (т, 1Н), 7.50 (б, 2Н, I = 7.6 Гц), 6.99 (б, 2Н, I = 8.7 Гц), 4.85-4.75 (т, 2Н), 3.88 (б, 2Н, I = 6.3 Гц), 3.09 (з, 3Н), 3.00-2.90 (т, 2Н), 2.20-2.05 (т, 1Н), 2.001.90 (т, 2Н), 1.45-1.30 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 520/522 (М+Н).
Пример 68.
1-Метилэтил-4-({[3-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
4-({[3-Фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорид (0,23 г, 88%) получали в виде белого твердого вещества из 1,1-диметилэтил-4-({[3-фтор-4'-(метилсульфонил)-4бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата (пример 64, 0,30 г, 0,65 ммоль), 1,4-диоксана (12 мл), простого эфира (9 мл), 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (9 мл) и 2 М НС1 в простом эфире (9 мл) по аналогии с примером 66, стадия 1. 2Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)|: δ 7.99 (б, 2Н, I = 8.5 Гц), 7.84 (б, 2Н, I = 8.5 Гц), 7.557.45 (т, 2Н), 7.25-7.20 (т, 1Н), 4.04 (б, 2Н, I = 5.9 Гц), 3.50-3.40 (т, 2Н), 3.14 (з, 3Н), 3.10-3.00 (т, 2Н), 2.30-2.15 (т, 1Н), 2.15-2.05 (т, 2Н), 1.75-1.60 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 364 (М+Н).
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение (83 мг, 92%) получали в виде белого твердого вещества из 4-({[3фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина гидрохлорида (80 мг, 0,20 ммоль), диизопропилэтиламина (0,11 мл, 0,60 ммоль), изопропилхлорформиата (1,0 М в толуоле, 0,22 мл, 0,22 ммоль) и дихлорметана (6 мл) по аналогии с примером 66, стадия 2. 2Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.98 (б, 2Н, I = 8.3 Гц), 7.70 (б, 2Н, I = 8.3 Гц), 7.40-7.25 (т, 2Н), 7.10-7.00 (т, 1Н), 4.92 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.22 (йз, 2Н), 3.92 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.08 (з, 3Н), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.15-2.00 (т, 1Н), 1.95-1.80 (т, 2Н), 1.35-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 450 (М+Н).
Пример 69.
1,1-Диметилэтил-4-( {[2-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси} метил)- 1-пиперидинкарбок- силат
Стадия 1.
2-Фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилол (0,58 г, 71%) получали в виде белого твердого вещества из [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (0,69 г, 3,38 ммоль), 4-бром-3-фторфенола (0,6 г, 3,05 ммоль), 2 М №2СО3 (18 мл) и Рб(РРй3)4 (30 мг, 0,03 ммоль) в ЭМЕ (18 мл) по аналогии с примером 1, стадия 1. '11 ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 7.98 (б, 2Н, I = 8.3 Гц), 7.69 (б, 2Н, I = 7.4 Гц), 7.40-7.30 (т, 1Н), 6.80-6.65 (т, 2Н), 5.10 (з, 1Н), 3.09 (з, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 267 (М+Н).
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества из 2-фтор-4'(метилсульфонил)-4-бифенилола (0,25 г, 0,94 ммоль), N-Вос-4-пиперидинметанола (0,21 г, 0,94 ммоль) и Рй3Р (0,25 г, 0,94 ммоль) в ТГФ (6 мл) с последующим диизопропилазодикарбоксилатом (0,20 г, 94%, 0,94 ммоль) в ТГФ (2 мл) по аналогии с примером 1, стадия 2. Неочищенный продукт растирали с горячим гексаном, содержащим 1% МеОН, с получением 20 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Фильтрат очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 3:4 ЕЮАс/гексан с получением дополнительно 0,34 г (в общей сложности 83%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 2Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП): δ 7.99 (б, 2Н, I = 8.3 Гц), 7.76 (б, 2Н, I = 7.4 Гц), 7.50-7.40 (т, 1Н), 6.90-6.80 (т, 2Н), 4.20-4.10 (т, 2Н), 3.91 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.14 (з, 3Н), 2.90-2.70 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.45 (з, 9Н), 1.35-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 486 (М+№).
- 51 015835
Пример 70.
1,1-Диметилэтил-4-[({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбок- силат
Стадия 1.
Раствор ХВос-4-пиперидинметанол (1,0 г, 4,50 ммоль) в ДМСО (2 мл) по каплям добавляли к суспензии №Н (60% дисперсия в минеральном масле, 0,27 г, 6,76 ммоль) в ДМСО (4 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем 30 мин при 50°С. Смеси давали возможность охладиться до температуры окружающей среды, по каплям добавляли раствор 2,5-дибромпиридина (1,12 г, 4,73 ммоль) в ДМСО (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, выливали в воду, затем экстрагировали ΕΏΑ^ Органический экстракт промывали водой и рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде масла янтарного цвета. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:8 ΕΐОАс/гексан с получением после стояния 1,40 г (84%)
1,1-диметилэтил-4-{[(5-бром-2-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.16 (б, 1Н, I = 2.2 Гц), 7.64 (бб, 1Н, 1а = 8.7 Гц, 1Ь = 2.3 Гц), 6.64 (б, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.04 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.20-4.10 (т, 4Н), 2.80-2.65 (т, 2Н), 2.00-1.85 (т, 1Н), 1.85-
1.70 (т, 2Н), 1.45 (8, 9Н), 1.30-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 371/373 (М+Н).
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение (0,39 г, 93%) получали в виде белого твердого вещества из [4(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (0,23 г, 1,13 ммоль), 1,1-диметилэтил-4-{[(5-бром-2пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (0,35 г, 0,94 ммоль), 2 М №2С'О3 (5 мл) и Рб(РРй3)4 (10 мг, 0,01 ммоль) в ΌΜΕ (5 мл) по аналогии с примером 1, стадия 1. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 8.46 (б, 1Н, I = 2.7 Гц), 8.05-8.00 (т, 3Н), 7.86 (б, 2Н, I = 8.5 Гц), 6.92 (б, 1Н, I = 8.6 Гц), 4.21 (б, 2Н, I = 6.3 Гц), 4.15-4.05 (т, 2н), 3.14 (8, 3Н), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.00-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.75 (т, 2Н), 1.45 (8, 9Н), 1.351.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 447 (М+Н).
Пример 71.
1-Метилэтил-4-[({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат
1,1 -диметилэтил-4-[({ 5-[4Стадия 1.
5-[4-(Метилсульфонил)фенил]-2-[(4-пиперидинилметил)окси]пиридина дигидрохлорид (0,32 г, 94%) получали в виде светло-желтого твердого вещества из (метилсульфонил)фенил]-2-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (пример 70, 0,36 г, 0,81 ммоль), 1,4-диоксана (16 мл), простого эфира (12 мл), 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (12 мл) и 2 М НС1 в простом эфире (12 мл) по аналогии с примером 66, стадия 1. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОО): δ 8.48 (б, 1Н, I =
2.5 Гц), 8.06 (бб, 1Н, 1а = 8.6 Гц, 1Ь = 2.5 Гц), 8.03 (б, 2Н, I = 8.5 Гц), 7.86 (б, 2Н, I = 8.4 Гц), 6.94 (б, 1Н, I =
8.6 Гц), 4.28 (б, 2Н, I = 6.1 Гц), 3.50-3.40 (т, 2Н), 3.14 (8, 3Н), 3.10-3.00 (т, 2Н), 2.30-2.15 (т, 1Н), 2.152.05 (т, 2Н), 1.70-1.55 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 347 (М+Н).
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение (151 мг, 98%) получали в виде белого твердого вещества из 5-[4(метилсульфонил)фенил]-2-[(4-пиперидинилметил)окси]пиридина дигидрохлорида (0,15 г, 0,36 ммоль), диизопропилэтиламина (0,26 мл, 1,43 ммоль) и изопропилхлорформиата (1,0 М в толуоле, 0,40 мл, 0,40 ммоль) по аналогии с примером 66, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОО): δ 8.46 (б, 1Н, I = 2.4 Гц), 8.108.00 (т, 3Н), 7.86 (б, 2Н, I = 8.3 Гц), 6.92 (б, 1Н, I = 8.5 Гц), 4.90-4.80 (т, 1Н), 4.21 (б, 2Н, I = 6.3 Гц), 4.20-4.10 (т, 2Н), 3.14 (8, 3Н), 2.90-2.75 (т, 2Н), 2.10-2.00 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.35-1.20 (т, 8н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 433 (М+Н).
- 52 015835
Пример 72.
5-Этил-2-{4-[({5- [4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинил } окси)метил]-1 -пиперидинил } пиримидин
Смесь 5 - [4-(метилсульфонил)фенил] -2- [(4-пиперидинилметил)окси]пиридина дигидрохлорида (пример 71, стадия 1, 0,16 г, 0,38 ммоль), 2-хлор-5-этилпиримидина (0,1 мл, 0,76 ммоль) и К2СО3 (0,26 г, 1,91 ммоль) в СН3СН (3 мл) дегазировали, продували Ν2 и нагревали при 80°С в течение ночи. После добавления дополнительного количества СН3СН (2 мл) реакционную смесь нагревали при 80°С в течение двух суток. Смеси давали возможность охладиться до температуры окружающей среды, добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический экстракт промывали рассолом, сушили над На28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 2:5 ЕЮАс/СН2С12 с получением 0,114 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. '11 ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.39 (б, 1Н, I = 2.5 Гц), 8.20 (Ъз, 2Н), 8.01 (б, 2Н, I = 8.3 Гц), 7.82 (бб, 1Н, 1а = 8.7 Гц, 1ъ = 2.6 Гц), 7.70 (б, 2Н, I = 8.3 Гц), 6.85 (б, 1Н, I = 8.5 Гц), 4.81 (Ъз, 2Н), 4.24 (б, 2Н, I = 6.3 Гц), 3.08 (з, 3Н), 3.05-2.85 (т, 2Н), 2.55-2.40 (т, 2Н), 2.20-2.05 (т, 1Н), 2.001.90 (т, 2Н), 1.45-1.30 (т, 2Н), 1.19 (ΐ, 3Н, I = 7.5 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 453 (М+Н).
Пример 73.
1,1-Диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбок- силат
Стадия 1.
1,1-Диметилэтил-4-{[(6-хлор-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилат (0,80 г, 54%) получали в виде белого твердого вещества из 2-хлор-5-гидроксипиридина (0,60 г, 4,51 ммоль), Н-Вос-4пиперидинметанола (1,0 г, 4,51 ммоль) и Рй3Р (1,20 г, 4,51 ммоль) в ТГФ (25 мл) с последующим диизопропилазодикарбоксилатом (0,97 г, 94%, 4,51 ммоль) в ТГФ (8 мл) по аналогии с примером 1, стадия 2. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.04 (Ъз, 1Н), 7.25-7.15 (т, 2Н), 4.20-4.10 (т, 2Н), 3.82 (б, 2Н, I = 6.1 Гц), 2.80-2.70 (т, 2Н), 2.05-1.90 (т, 1Н), 1.85-1.75 (т, 2Н), 1.46 (з, 9Н), 1.35-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 327 (М+Н).
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества из [4(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (0,44 г, 2,15 ммоль), 1,1-диметилэтил-4-{[(6-хлор-3пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (0,54 г, 1,65 ммоль), 2 М На2СО3 (5 мл) и РбС12(РРй3)2 (0,12 г) в ДМФ (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 85°С в атмосфере Ν2 в течение 5 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали ЕЮАс (70 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над На28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде серого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 25% ЕЮАс/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения (0,44 г, 60%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 8.36 (б, 1Н, I = 2.9 Гц), 8.18 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 8.02 (б, 2Н, I = 8.3 Гц), 7.92 (б, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.49 (бб, 1Н, 1а = 8.8 Гц, 1Ъ = 2.9 Гц), 4.20-4.10 (т, 2Н), 3.99 (б, 2Н, I = 6.3 Гц), 3.15 (з, 3Н), 2.90-2.75 (т, 2Н), 2.10-2.00 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.46 (з, 9Н), 1.35-1.25 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 447 (М+Н).
Пример 74.
1-Метилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил } окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилат
1,1-Диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбок- 53 015835 силат (полученный как в примере 73. 0.132 г. 0.30 ммоль) растворяли в СН2С12 (9 мл). К этому раствору добавляли ТФУ (0.30 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Избыток ТФУ и СН2С12 удаляли при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в СН2С12 (9 мл). Раствор охлаждали до 0°С в ледяной бане. и добавляли диизопропилэтиламин (1.5 мл) с последующим добавлением изопропилхлорформиата (1.0 М в толуоле. 0.36 мл. 0.36 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. затем разбавляли ЕЮАс. промывали водой и рассолом. сушили над №28О4. фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 9:4 ЕЮАс/гексан с получением 0.12 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц. СЭС13): δ 8.40 (б. 1Н. I = 2.7 Гц). 8.14 (б. 2Н. I = 8.3 Гц). 8.01 (б. 2Н. I = 8.6 Гц). 7.74 (б. 1Н. I = 8.8 Гц). 7.35-7.25 (т. 1Н). 4.92 (септет. 1Н. I = 6.2 Гц). 4.23 (Ьк. 2Н). 3.92 (б. 2Н. I = 6.3 Гц). 3.08 (к. 3Н). 2.85-
2.70 (т. 2Н). 2.10-1.95 (т. 1Н). 1.90-1.80 (т. 2Н). 1.40-1.20 (т. 8Н); МСНР (ХИАД). т/ζ 433 (М+Н).
Альтернативное получение: [4-(метилсульфонил)фенил]бороновую кислоту (0.17 г. 0.84 ммоль) и 1метилэтил 4-{[(6-бром-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилат (полученный как в примере 81. стадия 1. 0.25 г. 0.70 ммоль) смешивали с ЭМЕ (4 мл) и 2 М \а3СО3 (4 мл). Смесь дегазировали Ν2. затем добавляли РбС12(РРН3)2 (50 мг. 0.07 ммоль). Реакционную смесь вновь дегазировали Ν2 и нагревали при 80°С в течение 6 ч. затем охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли ЕЮАс. Смесь промывали водой и рассолом и органический слой сушили над №28О4. фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 25% Е(ОАс/СН2С12 с последующим растиранием с гексаном. содержащим 1% МеОН. с получением 0.245 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 75.
1.1-Диметилэтил-4-[({4-[6-(метилсульфонил)-3-пиридинил]фенил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
Раствор 2.5-дибромпиридина (1.0 г. 4.22 ммоль) в ДМФ (15 мл) обрабатывали тиометоксидом натрия (0.69 г. 95%. 9.29 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. разбавляли водой и затем экстрагировали простым эфиром. Объединенный органический экстракт промывали рассолом. сушили над №28О4. фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного сульфида в виде бесцветного масла. Неочищенный сульфид растворяли в ацетоне (120 мл) и обрабатывали водой (50 мл). затем Охоие® (7.80 г. 12.7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После добавления дополнительного количества воды смесь экстрагировали простым эфиром (200 мл) и ЕЮАс (150 мл). Органические слои объединяли и промывали водой и рассолом. сушили над №28О4. фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде светло-коричневого масла. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля КСО с элюцией градиентом от 0 до 45% Е(ОАс:гексан с получением 0.54 г (54% от 2.5-дибромпиридина) 5-бром-2-(метилсульфонил)пиридина в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц. СЭС13): δ 8.78 (б. 1Н. I = 2.2 Гц). 8.10 (бб. 1Н. = 8.3
Гц. ,1Ь = 2.2 Гц). 7.98 (б. 1Н. I = 8.3 Гц). 3.22 (к. 3Н); МСНР (ИРЭ). т/ζ 236/238 (М+Н).
Стадия 2.
4-[6-(Метилсульфонил)-3-пиридинил]фенол получали в виде коричневого твердого вещества из (4гидроксифенил)бороновой кислоты (0.34 г. 2.40 ммоль). 5-бром-2-(метилсульфонил)пиридина (0.54 г. 2.29 ммоль). 2 М \а3СО3 (15 мл) и Рб(РРН3)4 (25 мг. 0.02 ммоль) в ЭМЕ (5 мл) по аналогии с примером 1. стадия 1. Неочищенный продукт растирали с 1:1 СН2С12/гексан с получением 0.45 г (79%) 4-[6(метилсульфонил)-3-пиридинил]фенола в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 9.88 (к. 1Н). 9.01 (б. 1Н. I = 2.2 Гц). 8.30 (бб. 1Н. 1а = 8.3 Гц. ,1Ь = 2.2 Гц). 8.02 (б. 1Н. I = 8.3 Гц). 7.66 (б. 2Н. I = 8.8 Гц). 6.90 (б. 2Н. I = 8.5 Гц). 3.27 (к. 3Н); МСНР (ХИАД). т/ζ 250 (М+Н).
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (0.34 г. 75%) получали в виде белого твердого вещества из 4-[6(метилсульфонил)-3-пиридинил] фенола (0.25 г. 1.00 ммоль). ЖВос-4-пиперидинметанола (0.23 г. 1.00 ммоль) и РН3Р (0.27 г. 1.00 ммоль) в ТГФ (6 мл) с последующим диизопропилазодикарбоксилатом (0.22 г. 94%. 1.0 ммоль) в ТГФ (2 мл) по аналогии с примером 1. стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц. СП3ОЭ): δ 8.96 (б. 1Н. I = 2.2 Гц). 8.28 (бб. 1Н. 1а = 8.3 Гц. ,1Ь = 2.2 Гц). 8.10 (б. 1Н. I = 8.1 Гц). 7.70 (б. 2Н. I = 8.8 Гц). 7.08 (б.
- 54 015835
2Н, 1 = 8.8 Гц), 4.20-4.10 (т, 2Н), 3.92 (ά, 2Н, I = 6.1 Гц), 3.24 (з, 3Н), 2.90-2.70 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.46 (з, 9Н), 1.35-1.20 (т, 2Н); МСНР (ХИАД), т/ζ 469 (Μ+Να).
Пример 76.
1,1-Диметилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пипери- динкарбоксилат
Стадия 1.
1,1-Диметилэтил-4-{[(6-бром-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилат (0,88 г, 83%) получали в виде светло-желтого твердого вещества из 2-бром-5-гидроксипиридина (0,50 г, 2,87 ммоль), ΝВос-4-пиперидинметанола (0,64 г, 2,87 ммоль) и Рй3Р (0,77 г, 2,87 ммоль) в ТГФ (15 мл) с последующим добавлением диизопропилазодикарбоксилата (0,62 г, 94%, 2,87 ммоль) в ТГФ (5 мл) по аналогии с примером 1, стадия 2. Вещество очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией от 5 до 20% ЕЮАс/гексаны. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.04 (Ьз, 1Н), 7.36 (ά, 1Н, I =8.8 Гц), 7.15-7.05 (т, 1Н), 4.25-4.10 (т, 2Н), 3.82 (ά, 2Н, I = 6.1 Гц), 2.80-2.70 (т, 2Н), 2.05-1.90 (т, 1Н), 1.85-1.75 (т, 2Н), 1.46 (з, 9Н), 1.35-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 393/395 (Μ+Να).
Стадия 2.
1,1-Диметилэтил-4-({[6-(4-бром-2-фторфенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1 -пиперидинкарбоксилат (0,23 г, приблизительно 90% чистота, 42%) получали в виде белого твердого вещества из (4-бром-2фторфенил)бороновой кислоты (0,30 г, 1,36 ммоль), 1,1-диметилэтил 4-{[(6-бром-3- пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (0,44 г, 1,19 ммоль), 2 М \а2СО3 (2 мл) и Р6С12(РРИ3)2 (85 мг, 0,12 ммоль) в ϋΜΞ (4 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3. Вещество очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 20% ЕЮАс/гексаны. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.38 (ά, 1Н, I = 2.7 Гц), 7.90-7.85 (т, 1Н), 7.72 (ά, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.45-7.30 (т, 2Н), 7.30-7.25 (т, 1н), 4.25-4.10 (т, 2Н), 3.99 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 2.95-2.80 (т, 2Н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.46 (з, 9Н), 1.35-1.25 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 465/467 (М+Н).
Стадия 3.
Смесь 1,1 -диметилэтил-4-({[6-(4-бром-2-фторфенил)-3-пиридинил]окси}метил)- 1-пиперидинкарбоксилата (0,214 г, 0,46 ммоль), натриевой соли метансульфиновой кислоты (71 мг, 80%, 0,55 ммоль), Ьпролин (11 мг, 0,09 ммоль), СМ (9 мг, 0,05 ммоль) и \аО11 (4 мг, 0,09 ммоль) в ДМСО (2,5 мл) дегазировали, продували Ν2 и нагревали при 110°С в течение 48 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический экстракт промывали водой и рассолом, сушили над Nа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 25% ЕЮАс/СН2С12 с получением 62,5 мг (29%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8.40 (ά, 1Н, I = 3.0 Гц), 8.15-8.10 (т, 1Н), 7.90-7.75 (т, 3Н), 7.50 (άά, 1Н, 1а = 8.8 Гц, 16 = 2.9 Гц), 4.20-4.10 (т, 2Н), 4.00 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.18 (з, 3Н), 2.90-2.75 (т, 2Н), 2.15-2.00 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.46 (з, 9Н), 1.40-1.25 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 465 (М+Н).
Пример 77.
1-Метилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат
1,1-Диметилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилат (полученный как в примере 76, 47 мг, 0,10 ммоль) растворяли в СН2С12 (3 мл) и обрабатывали ТФУ (0,20 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч.
Смесь затем охлаждали до 0°С в ледяной бане и добавляли диизопропилэтиламин (1,0 мл) с последующим добавлением изопропилхлорформиата (1,0 М в толуоле, 0,12 мл, 0,12 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи, затем разбавляли ЕЮАс, промывали водой и рассолом, сушили над Nа28О4, фильтровали и фильтрат кон центрировали с получением неочищенного продукта в виде светло-коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 25% ЕЮАс/СН2С12 с получением 32 мг (70%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8.40 (ά, 1Н, I = 2.9 Гц), 8.20-8.10 (т, 1Н), 7.90-7.75 (т, 3Н), 7.50
- 55 015835 (бб, 1Н, 1а = 8.8 Гц, 1ь = 3.0 Гц), 4.90-4.80 (т, 1Н), 4.25-4.15 (т, 2Н), 4.00 (б, 2Н, I = 6.1 Гц), 3.18 (з, 3Н),
2.95-2.80 (т, 2Н), 2.15-2.00 (т, 1Н), 1.95-1.85 (т, 2Н), 1.40-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 451 (М+Н). Пример 78.
1,1-Диметилэтил-4-[({4-[5-(метилсульфонил)-2-пиридинил]фенил}окси)метил]-1-пиперидинкарбок- силат
Стадия 1.
4-(5-Бром-2-пиридинил)фенол (0,25 г, 24%) получали в виде белого твердого вещества из (4гидроксифенил)бороновой кислоты (0,60 г, 4,22 ммоль), 2,5-дибромпиридина (1,0 г, 4,22 ммоль), 2 М Ка2СО3 (6 мл), ЕЮН (2 мл) и Рб(РРй3)4 (0,15 г, 0,13 ммоль) в толуоле (4 мл) по аналогии с примером 1, стадия 1, за исключением того, что реакционную смесь нагревали в течение ночи. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.68 (б, 1Н, I = 2.2 Гц), 7.90-7.80 (т, 3Н), 7.56 (б, 1Н, I = 8.5 Гц), 6.92 (б, 2Н, I = 8.5 Гц), 5.18 (Ьз, 1Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 250/252 (М+Н).
Стадия 2.
1,1-Диметилэтил-4-( {[4-(5-бром-2-пиридинил)фенил] окси} метил)- 1-пиперидинкарбоксилат (0,27 г, 60%) получали в виде белого твердого вещества из 4-(5-бром-2-пиридинил)фенола (0,25 г, 1,0 ммоль), ΝВос-4-пиперидинметанола (0,23 г, 1,0 ммоль) и Рй3Р (0,27 г, 1,0 ммоль) в ТГФ (7 мл) с последующим добавлением диизопропилазодикарбоксилата (0,22 г, 94%, 1,0 ммоль) в ТГФ (3 мл) по аналогии с примером 1, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13): δ 8.69 (з, 1Н), 7.92 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 7.85 (б, 1Н, I = 8.5 Гц), 7.57 (б, 1Н, I = 8.5 Гц), 6.97 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.25-4.10 (т, 2Н), 3.86 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.05-1.90 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.46 (з, 9Н), 1.35-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 446/448 (М+Н).
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (0,20 г, 80%) получали в виде белого твердого вещества из 1,1диметилэтил-4-({[4-(5-бром-2-пиридинил)фенил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата (0,25 г, 0,60 ммоль), натриевой соли метансульфиновой кислоты (0,12 г, 80%, 0,91 ммоль), Б-пролина (14 мг, 0,12 ммоль), СЩ (12 мг, 0,06 ммоль) и №О11 (5 мг, 0,12 ммоль) в ДМСО (3 мл) по аналогии с примером 76, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СБаОБ): δ 9.05 (б, 1Н, I = 2.2 Гц), 8.30 (бб, 1Н, 1а = 8.4 Гц, Ц = 2.3 Гц), 8.09 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 8.04 (б, 1Н, I = 8.5 Гц), 7.06 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.20-4.10 (т, 2Н), 3.93 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.21 (з, 3Н), 2.90-2.70 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.46 (з, 9Н), 1.35-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 447 (М+Н).
Пример 79.
1-Метилэтил-4-[( {4-[5-(метилсульфонил)-2-пиридинил] фенил } окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (53 мг, 91%) получали в виде беловатого твердого вещества из
1,1-диметилэтил-4-[({4-[5-(метилсульфонил)-2-пиридинил] фенил } окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата (пример 78, 60 мг, 0,13 ммоль) и ТФУ (0,25 мл) в СН2С12 (4 мл), затем диизопропилэтиламина (1,5 мл) и изопропилхлорформиата (1,0 М в толуоле, 0,16 мл, 0,16 ммоль) по аналогии с примером 74. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9.12 (з, 1Н), 8.21 (б, 1Н, I = 8.3 Гц), 8.04 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 7.84 (б, 1Н, I = 8.3 Гц), 7.00 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 4.92 (септет, 1Н, I = 6.3 Гц), 4.21 (Ьз, 2Н), 3.88 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.13 (з, 3Н), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.35-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 433 (М+Н).
Пример 80.
5-Этил-2-{4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинил}пири мидин
- 56 015835
1,1-Диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат (полученный как в примере 73, стадия 2, 0,15 г, 0,34 ммоль) растворяли в СИ2С12 (10 мл). Добавляли ТФУ (0,35 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Удаляли избыток ТФУ и СИ2С12 при пониженном давлении и остаток суспендировали в ДМСО (6 мл). Добавляли карбонат калия (1 г) с последующим добавлением 2-хлор-5-этилпиримидина (63 мкл, 0,50 ммоль). Реакционную смесь дегазировали, продували Ν2 и нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический экстракт промывали водой и рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде светло-коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт растирали с горячим гексаном, содержащим 1% МеОН, с получением 0,14 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде бело-кремового твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.40 (ά, 1Η, 1 = 2.7 Гц), 8.19 (Ьз, 2Η), 8.13 (ά, 2Η, I = 8.6 Гц), 8.00 (ά, 2Η, I = 8.6 Гц), 7.73 (ά, 1Η, I = 8.5 Гц), 7.35-7.25 (т, 1Η), 4.90-4.75 (т, 2Н), 3.94 (ά, 2Η, I = 6.1 Гц), 3.08 (з, 3Н), 3.00-2.90 (т, 2Η), 2.55-2.40 (т, 2Η), 2.252.10 (т, 1Η), 2.00-1.90 (т, 2Η), 1.50-1.30 (т, 2Η), 1.19 (1, 3Н, I = 7.5 Гц); МСНР (ХИАД), т/ζ 453 (М+Н).
Пример 81.
1-Метилэтил-4-({[6-(4-{ [2-(метокси)этил] сульфонил } фенил)-3 -пиридинил] окси } метил)-1 пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
1-Метилэтил-4-{[(6-бром-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилат (0,71 г, 58%) получали в виде светло-желтого твердого вещества из 2-бром-5-гидроксипиридина (0,60 г, 3,45 ммоль), 1метилэтил-4-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 9, стадия 1, 0,71 г, 3,45 ммоль) и ΡΗ3Ρ (0,92 г, 3,45 ммоль) в ТГФ (18 мл) с последующим добавлением диизопропилазодикарбоксилата (0,75 г, 94%, 3,45 ммоль) в ТГФ (6 мл) по аналогии с примером 1, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.04 (Ьз, 1Н), 7.36 (ά, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.15-7.05 (т, 1Н), 4.91 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.304.10 (т, 2Н), 3.82 (ά, 2Н, I = 6.1 Гц), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.05-1.90 (т, 1Н), 1.90-1.75 (т, 2Н), 1.35-1.15 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 357/359 (М+Н).
Стадия 2.
Смесь 4-меркаптофенилбороновой кислоты (1,0 г, 90%, 5,84 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтана (1,8 г, 13 ммоль) и К2СО3 (2,70 г, 19,5 ммоль) в ΟΗ3ΩΝ (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. После удаления ΟΗ3ΩΝ к остатку добавляли воду и твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали водой с получением 0,9 г неочищенной (4-{[2-(метокси)этил]тио}фенил)бороновой кислоты (75% чистота в соответствии с ЖХ/МС). Неочищенную бороновую кислоту использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3.
1-Метилэтил-4-({[6-(4-{[2-(метокси)этил]тио}фенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилат (0,19 г, 61%) получали в виде светло-желтого твердого вещества из (4-{[2(метокси)этил]тио}фенил)бороновой кислоты (0,23 г, 75% чистота, 0,80 ммоль), 1-метилэтил-4-{[(6бром-3-пиридинил)окси] метил }-1-пиперидинкарбоксилата (со стадии 1, 0,25 г, 0,70 ммоль), 2 М №2СО3 (2 мл) и Ράθ2(ΡΡΗ3)2 (50 мг, 0,07 ммоль) в ОМЕ (3 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3.1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.34 (ά, 1Η, I = 2.7 Гц), 7.86 (ά, 2Η, I = 8.3 Гц), 7.64 (ά, 1Η, I = 8.7 Гц), 7.42 (ά, 2Η, I = 8.3 Гц), 7.30-7.25 (т, 1Н), 4.92 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.23 (Ьз, 2Η), 3.89 (ά, 2Η, I = 6.3 Гц), 3.59 (1, 2Н, I = 6.7 Гц), 3.37 (з, 3Η), 3.15 (ΐ, 2Η, I = 6.8 Гц), 2.95-2.80 (т, 2Η), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.35-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 445 (М+Н).
Стадия 4.
Раствор 1 -метилэтил-4-({ [6-(4-{[2-(метилокси)этил]тио}фенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата (0,19 г, 0,43 ммоль) в ацетоне (12 мл) и воде (5 мл) обрабатывали Охопе® (0,79 г, 1,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. После добавления дополнительного количества воды смесь экстрагировали Е1ОАс. Органические экстракты объединяли и промывали водой и рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт растирали с горячим гексаном, содержащим 1% МеОН и 1% СИ2С12, с получением 0,163 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.40 (ά, 1Η, 1 = 2.7 Гц), 8.12 (ά, 2Η, I = 8.6 Гц), 7.98 (ά, 2Η, I = 8.6 Гц), 7.74 (ά, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.30-7.25 (т, 1н), 4.92 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.23 (Ьз, 2Η), 3.92 (ά, 2Η, I = 6.1 Гц), 3.75 (ΐ, 2Η, I = 6.4 Гц), 3.41 (ΐ, 2Η, I = 6.2 Гц), 3.24 (з, 3Н), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1н), 1.90-1.80 (т, 2н), 1.35-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 477 (М+Н).
- 57 015835
Пример 82.
1-Метилэтил-4-{[(6-{4-[(2-гидроксиэтил)сульфонил] фенил }-3-пиридинил)окси]метил }-1-пиперидинкарбоксилат
Раствор 1-метилэтил-4-({[6-(4-{[2-(метокси)этил]сульфонил}фенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1пиперидинкарбоксилата (пример 81, 0,13 г, 0,27 ммоль) в СН2С12 (10 мл) обрабатывали ВВг3 (1,0 М в СН2С12, 1,64 мл, 1,64 ммоль) при -78°С. Реакционной смеси давали возможность нагреться до 10°С и выливали в лед и водный \аНСО3. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Органические экстракты объединяли и промывали рассолом, сушили над \а28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 2:4:0.1 ЕЮАс/СН2С12/МеОН с получением 66 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8.36 (ά, 1Н, I = 2.9 Гц), 8.17 (ά, 2Н, I = 8.5 Гц), 8.00 (ά, 2Н, I = 8.3 Гц), 7.92 (ά, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.49 (άά, 1Н, 1а = 8.8 Гц, 1Ь = 2.9 Гц), 4.90-4.80 (т, 1Н), 4.25-4.10 (т, 2Н), 3.99 (ά, 2Н, I = 6.1 Гц), 3.88 (ΐ, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.42 (ΐ, 2Н, I = 6.2 Гц), 2.95-2.75 (т, 2Н), 2.15-2.00 (т, 1Н), 1.95-1.80 (т, 2Н), 1.35-1.20 (т, 8н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 463 (М+Н).
Пример 83.
2-[2-Фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]пиридин
Стадия 1.
Смесь Ρά(ΡΡΗ3)2Ο2 (0,42 г, 0,57 ммоль) и 2-бром-5-гидроксипиридин (1,0 г, 5,75 ммоль) в ОМЕ (20 мл) дегазировали \2. Добавляли 2 М \а2СО3 (10 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Добавляли 4-бром-2-фторбензолбороновую кислоту (1,48 г, 6,61 ммоль). Реакционную смесь вновь дегазировали, продували \2 и нагревали при 80°С в течение ночи, затем охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между водой и ЕЮАс. Осторожно добавляли концентрированную НС1 для доведения рН водного раствора до приблизительно 8, смесь фильтровали через Се1йе® и слой ЕЮАс отделяли и промывали рассолом, сушили над \а28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде темно-коричневого масла. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 20% ЕЮАс/гексан с получением 0,168 г 6-(4-бром-2-фторфенил)-3-пиридинола в виде беловатого твердого вещества. Фракции с примесями объединяли, концентрировали и дополнительно очищали с 1:5 ацетон/гексан с получением дополнительно 78 мг 6-(4-бром-2-фторфенил)-3-пиридинола (общий выход 0,246 г, выход 16%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 8.20 (ά, 1Н, I = 2.7 Гц), 7.75-7.65 (т, 1Н), 7.62 (άά, 1Н, 1а = 8.7 Гц, 1ь=2.1 Гц), 7.50-7.40 (т, 2Н), 7.28 (άά, 1Н, 1а = 8.5 Гц, Ή = 2.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 268/270 (М+Н).
Стадия 2.
Смесь 6-(4-бром-2-фторфенил)-3-пиридинола (0,245 г, 0,91 ммоль), натриевой соли метансульфиновой кислоты (0,47 г, 80%, 3,66 ммоль), Си1 (0,70 г, 3,66 ммоль) и \аОН (44 мг, 1,10 ммоль) в ДМСО (20 мл) трижды дегазировали с \2 и нагревали при 120°С в течение ночи. После охлаждения смеси до температуры окружающей среды добавляли 1н. НС1 для доведения рН водного раствора до приблизительно 8. Смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический экстракт промывали водой и рассолом, сушили над \а28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде светло-коричневого вязкого масла. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 2:4:0,1 ЕЮАс/СН2С12/МеОН с получением 0,166 г (68%) 6-[2-фтор-4(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинола в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8.26 (ά, 1Н, I = 2.7 Гц), 8.15-8.05 (т, 1Н), 7.90-7.75 (т, 2Н), 7.74 (άά, 1Н, 1а = 8.6 Гц, Ή = 2А Гц), 7.32 (άά, 1Н, 1а = 8.6 Гц, 1ь = 2.8 Гц), 3.18 (8, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 268 (М+Н).
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (54 мг, 38%) получали в виде белого твердого вещества из 6-[2фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинола (80 мг, 0,30 ммоль), {1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4
- 58 015835 оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метанола (полученного, как в примере 20, стадии 1-3, 71 мг, 0,30 ммоль) и Рй3Р (80 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (3 мл) с последующим диизопропилазодикарбоксилатом (65 мг, 94%, 0,30 ммоль) в ТГФ (1 мл) по аналогии с примером 1, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8.40 (ά, 1Н, 1 = 2.9 Гц), 8.15-8.10 (т, 1Н), 7.90-7.75 (т, 3Н), 7.51 (άά, 1Н, 1а = 8.8 Гц, 1Ь = 2.9 Гц), 4.20-4.10 (т, 2Н), 4.04 (ά, 2Н, 1 = 6.4 Гц), 3.25-3.10 (т, 5Н), 2.85 (септет, 1Н, 1 = 6.9 Гц), 2.25-2.10 (т, 1н), 2.05-1.95 (т, 2н), 1.55-1.40 (т, 2Н), 1.26 (ά, 6Н, 1 = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 475 (М+Н).
Пример 84.
1-Метилэтил-4-{ [(6-{4-[(2-амино-2-оксоэтил)сульфонил]фенил }-3-пиридинил)окси]метил }-1пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
Смесь 4-меркаптофенилбороновой кислоты (1,0 г, 90%, 5,84 ммоль), 2-бромацетамида (1,8 г, 13 ммоль) и К2СО3 (2,70 г, 19,5 ммоль) в ΟΗ^Ν (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. После удаления ΠΗ^Ν к остатку добавляли воду и твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали водой с получением 0,6 г (49%) {4-[(2-амино-2-оксоэтил)тио]фенил}бороновой кислоты в виде белого твердого вещества. Бороновую кислоту использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6): δ 8.00 (δ, 2Н), 7.68 (ά, 2Н, 1 = 8.2 Гц), 7.55 (Ьз, 1Н), 7.24 (ά, 2Н, 1 = 8.2 Гц), 7.15 (Ьз, 1Н), 3.61 (δ, 2Н); МСНР (ХИАД), т/ζ 210 (М-Н).
Стадия 2.
1-Метилэтил-4-{[(6-{4-[(2-амино-2-оксоэтил)тио]фенил}-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилат (0,139 г, 75%) получали в виде светло-желтого твердого вещества из {4-[(2-амино-2оксоэтил)тио] фенил} бороновой кислоты (0,11 г, 0,50 ммоль), 1-метилэтил-4-{[(6-бром-3пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (пример 81, стадия 1, 0,15 г, 0,42 ммоль), 2 М Nа2СО3 (2 мл), Рά(РРй3)2С12 (30 мг, 0,04 ммоль) и ЭМЕ (2 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.36 (ά, 1Н, 1 = 2.5 Гц), 7.90 (ά, 2Н, 1 = 8.2 Гц), 7.65 (ά, 1Н, 1 = 8.8 Гц), 7.38 (ά, 2Н, 1 = 8.2 Гц), 7.35-7.25 (т, 1н), 6.65 (Ьз, 1Н), 5.41 (Ьз, 1Н), 4.92 (септет, 1Н, 1 = 6.2 Гц), 4.23 (Ьз, 2Н), 3.90 (ά, 2Н, 1 = 6.3 Гц), 3.67 (δ, 2н), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.35-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 444 (М+Н).
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (67 мг, 51%) получали в виде белого твердого вещества из 1метилэтил-4-{[(6-{4-[(2-амино-2-оксоэтил)тио]фенил}-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбокси лата (0,123 г, 0,28 ммоль) и Охопе® (0,52 г, 0,83 ммоль) в ацетоне (7 мл), МеОН (15 мл) и воды (4 мл) по аналогии с примером 81, стадия 4, за исключением того, что добавляли МеОН. Неочищенный продукт наносили на колонку силикагеля. После промывания 50% ЕЮАс/СН2С12, 2:5 ацетон/СН2С12 и 1:1:0,1 Е1ОАс/СН2С12/МеОН силикагель переносили в мерный стакан, перемешивали раствором 1:1:0,1 Е1ОАс/СН2С12/МеОН (300 мл). Силикагель отфильтровывали и фильтрат концентрировали до беловатого твердого вещества, которое растирали с горячим гексаном, содержащим 1% МеОН, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.40 (ά, 1Н, 1 = 2.6 Гц), 8.16 (ά, 2Н, 1 = 8.3 Гц), 7.99 (ά, 2Н, 1 = 8.5 Гц), 7.74 (ά, 1Н, 1 = 8.8 Гц), 7.30-7.25 (т, 1Н), 6.76 (Ьз, 1Н), 5.57 (Ьз, 1Н), 4.92 (септет, 1Н, 1 = 6.2 Гц), 4.23 (Ьз, 2Н), 4.04 (δ, 2Н), 3.92 (ά, 2Н, 1 = 6.4 Гц), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.35-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 476 (М+Н).
Пример 85.
1,1-Диметилэтил-4-({[6-(4-{[3-(метокси)пропил]сульфонил}фенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1- пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
Смесь 4-меркаптофенилбороновой кислоты (1,0 г, 90%, 5,84 ммоль), 1-бром-3-метоксипропана (1,83 г, 11,7 ммоль), К2СО3 (2,45 г, 17,5 ммоль) и каталитического количества №1 в ΓΗ^Ν (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. После удаления ΕΗ^Ν к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали СН2С12. Объединенный органический экстракт промывали рассолом, сушили над Nа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением молочно-белого масла. К этому маслянистому остатку добавляли воду и водный слой подкисляли до рН приблизительно 2 с использова
- 59 015835 нием концентрированной НС1. Смесь оставляли при температуре окружающей среды на ночь, и беловатое твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали водой и гексаном с получением 1,07 г (81%) (4-{[3-(метокси)пропил]тио}фенил)бороновой кислоты в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7.98 (з, 2Н), 7.68 (б, 2Н, б = 8.0 Гц), 7.22 (б, 2Н, б = 8.1 Гц), 3.38 (ΐ, 2Н, б = 6.1 Гц), 3.19 (з, 3Н), 2.98 (ΐ, 2Н, б = 7.2 Гц), 1.85-1.70 (ш, 2Н); МСНР (ИРЭ), ш/ζ 225 (М-Н).
Стадия 2.
1,1-Диметилэтил-4-({[6-(4-{[3-(метокси)пропил]тио } фенил)-3-пиридинил ] окси } метил)-1 -пиперидинкарбоксилат (0,384 г, 86%) получали в виде желтого твердого вещества из (4-{[3- (метокси)пропил]тио}фенил)бороновой кислоты (0,27 г, 1,13 ммоль), 1,1-диметилэтил-4-{[(6-бром-3пиридинил)окси] метил }-1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 76, стадия 1, 0,35 г, 0,94 ммоль), 2 М \а2СО3 (5 мл) и РбС12(РРЬ3)2 (68 мг, 0,09 ммоль) в ОМЕ (6 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.34 (б, 1Н, б = 2.2 Гц), 7.84 (б, 2Н, б = 8.3 Гц), 7.63 (б, 1Н, б = 8.8 Гц), 7.39 (б, 2Н, б = 8.3 Гц), 7.25-7.20 (ш, 1Н), 4.17 (Ъз, 2Н), 3.88 (б, 2Н, б = 6.3 Гц), 3.48 (ΐ, 2Н, б = 6.0 Гц), 3.32 (з, 3Н), 3.04 (ΐ, 2Н, б = 7.2 Гц), 2.85-2.70 (ш, 2н), 2.05-1.80 (ш, 5Н), 1.46 (з, 9Н), 1.35-1.20 (ш, 2Н); МСНР (ИРЭ), ш/ζ 473 (М+Н).
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (0,347 г, 85%) получали в виде белого твердого вещества из 1,1диметилэтил-4-({[6-(4-{[3-(метокси)пропил]тио}фенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата (0,382 г, 0,81 ммоль) и Охопе® (1,49 г, 2,43 ммоль) в ацетоне (25 мл) и воде (10 мл) по аналогии с примером 81, стадия 4. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.40 (б, 1Н, б = 2.7 Гц), 8.12 (б, 2Н, б = 8.3 Гц), 7.96 (б, 2Н, б = 8.3 Гц), 7.73 (б, 1Н, б = 8.5 Гц), 7.29 (бб, 1Н, ба = 8.7 Гц, бЪ = 2.8 Гц), 4.18 (Ъз, 2Н), 3.91 (б, 2Н, б = 6.4 Гц), 3.42 (ΐ, 2Н, б = 5.9 Гц), 3.26 (з, 3Н), 3.25-3.20 (ш, 2Н), 2.85-2.70 (ш, 2Н), 2.10-1.95 (ш, 3Н), 1.901.80 (ш, 2Н), 1.46 (з, 9Н), 1.35-1.20 (ш, 2Н); МСНР (ИРЭ), ш/ζ 505 (М+Н).
Пример 86.
5-({[1-(2-Фуранилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина трифторацетат
о
Стадия 1.
1,1-Диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат (6,87 г, 88%) получали в виде серого твердого вещества из 1,1-диметилэтил-4-{[(6-хлор-3пиридинил)окси] метил }-1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 73, стадия 1, 5,73 г, 17,5 ммоль), [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (3,85 г, 17,53 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (10,13 г, 8,76 ммоль), 2 М \а2СО3(26 мл) в ОМЕ (170 мл) по аналогии с примером 1, стадия 1. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.40 (б, 1Н, б = 2.9 Гц), 8.15-8.12 (ш, 2Н), 8.02-7.99 (ш, 2Н), 7.73 (б, 1Н, б = 8.7 Гц), 7.28 (бб, 1Н, ба = 8.7 Гц, бЪ = 3.0 Гц), 4.19 (Ъз, 2Н), 3.91 (б, 2Н, б = 6.4 Гц), 3.08 (з, 3Н), 2.81-2.71 (ш, 2Н), 2.07-1.96 (ш, 1Н), 1.87-1.82 (ш, 2Н), 1.47 (з, 9Н), 1.36-1.24 (ш, 2Н); МСНР (ХИАД), ш/ζ 447 (М+Н).
Стадия 2.
Раствор 1,1 - диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил } окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата (5,47 г, 12,25 ммоль) в 1,4-диоксане (70 мл) обрабатывали 4,0 М НС1 в 1,4-диоксане (30 мл, 122 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли диэтиловый эфир и получающееся в результате твердое вещество собирали путем фильтрации. Неочищенный продукт затем растворяли в метаноле и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 4,36 г (85%) 2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[(4пиперидинилметил)окси]пиридина дигидрохлорида в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8.62 (б, 1Н, б = 2.7 Гц), 8.31 (б, 1Н, б = 2.7 Гц), 8.23-8.12 (ш, 5Н), 4.22 (б, 2Н, б = 6.1 Гц), 3.513.46 (ш, 2Н), 3.20 (з, 3Н), 3.13-3.05 (ш, 2Н), 2.34-2.23 (ш, 1Н), 2.16-2.10 (ш, 2Н), 1.75-1.64 (ш, 2Н); МСНР (ХИАД), ш/ζ 347 (М+Н).
Стадия 3.
2-[4-(Метилсульфонил)фенил]-5-[(4-пиперидинилметил)окси]пиридина дигидрохлорид (0,035 г, 0,08 ммоль) и триэтиламин (0,04 мл, 0,25 ммоль) в СНС13 (1,5 мл) добавляли к 2-фуроилхлориду (0,013 г, 0,1 ммоль). Получающуюся в результате суспензию нагревали при 40°С в течение 16 ч и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента С113С\:112О (от 10:90 до 100:0) с 0,1% ТФУ в качестве модификатора с получением 22 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МСНР (ХИАД), ш/ζ 441 (М+Н).
- 60 015835
Пример 87.
2-[4-(Метилсульфонил)фенил]-5-({[1-(2-тиенилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}окси)пиридина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (27 мг, 57%) получали в виде белого твердого вещества из 2-[4(метилсульфонил)фенил]-5-[(4-пиперидинилметил)окси]пиридина дигидрохлорида (пример 86, стадия 2, 0,035 г, 0,1 ммоль), 2-тиофенкарбонилхлорида (0,015 г, 0,1 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,25 ммоль) в СНС13 (1,5 мл) по аналогии с примером 86, стадия 3. МСНР (ХИАД), т/ζ 457 (М+Н).
Пример 88.
5-({[1-(Циклобутилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (25 мг, 55%) получали в виде белого твердого вещества из 2-[4(метилсульфонил)фенил]-5-[(4-пиперидинилметил)окси]пиридина дигидрохлорида (пример 86, стадия 2, 0,035 г, 0,1 ммоль), циклобутанкарбонилхлорида (0,011 г, 0,1 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,25 ммоль) в СНС13 (1,5 мл) по аналогии с примером 86, стадия 3. МСНР (ХИАД), т/ζ 429 (М+Н).
Пример 89. 5-({[1-(3-Метил-2-бутеноил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (19 мг, 42%) получали в виде белого твердого вещества из 2-[4(метилсульфонил)фенил]-5-[(4-пиперидинилметил)окси]пиридина дигидрохлорида (пример 86, стадия 2, 0,035 г, 0,1 ммоль), 3,3-диметилакрилхлорида (0,011 г, 0,1 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,25 ммоль) в СНС13 (1,5 мл) по аналогии с примером 86, стадия 3. МСНР (ХиАд), т/ζ 429 (М+Н).
Пример 90. 5-({[1-(2,2-Диметилбутаноил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина трифторацетата
Указанное в заголовке соединение (19 мг, 41%) получали в виде белого твердого вещества из 2-[4(метилсульфонил)фенил]-5-[(4-пиперидинилметил)окси]пиридина дигидрохлорида (пример 86, стадия 2, 0,035 г, 0,1 ммоль), 2,2-диметилбутирилхлорида (0,014 г, 0,1 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,25 ммоль) в СНС13 (1,5 мл) по аналогии с примером 86, стадия 3. МСНР (ХИАД), т/ζ 445 (М+Н).
Пример 91. ^№Диэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксамида трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (9 мг, 19%) получали в виде белого твердого вещества из 2-[4(метилсульфонил)фенил]-5-[(4-пиперидинилметил)окси]пиридина дигидрохлорида (пример 86, стадия 2,
- 61 015835
0,035 г, 0,1 ммоль), диэтилкарбамилхлорида (0,014 г, 0,1 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,25 ммоль) в СНС13 (1,5 мл) по аналогии с примером 86, стадия 3. МСНР (ХИАД), т/ζ 446 (М+Н).
Пример 92.
5-({[1-(3,3-Диметилбутаноил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (3 мг, 6%) получали в виде белого твердого вещества из 2-[4(метилсульфонил)фенил]-5-[(4-пиперидинилметил)окси]пиридина дигидрохлорида (пример 86, стадия 2, 0,0з5 г, 0,1 ммоль), трет-бутилацетилхлорида (0,014 г, 0,1 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,25 ммоль) в СНС13 (1,5 мл) по аналогии с примером 86, стадия 3. МСНР (ХИАД), т/ζ 445 (М+Н).
Пример 9з.
5-[({1-[(1,3-Диметил-1 Н-пиразол-5-ил)карбонил]-4-пиперидинил } метил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (15 мг, з1%) получали в виде белого твердого вещества из 2-[4(метилсульфонил)фенил]-5-[(4-пиперидинилметил)окси]пиридина дигидрохлорида (пример 86, стадия 2, 0,0з5 г, 0,1 ммоль), 1,з-диметилпиразол-5-карбонилхлорида (0,016 г, 0,1 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,25 ммоль) в СНС13 (1,5 мл) по аналогии с примером 86, стадия 3. МСНР (ХИАД), т/ζ 469 (М+Н).
Пример 94. 5-[({1-[(2,5-Диметил-3-фуранил)карбонил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (12 мг, 25%) получали в виде белого твердого вещества из 2-[4(метилсульфонил)фенил]-5-[(4-пиперидинилметил)окси]пиридина дигидрохлорида (пример 86, стадия 2, 0,035 г, 0,1 ммоль), 2,5-диметил-3-фуроилхлорида (0,014 г, 0,1 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,25 ммоль) в СНС13 (1,5 мл) по аналогии с примером 86, стадия 3. МСНР (ХИАД), т/ζ 469 (М+Н).
Пример 95.
5-({[1-(5-Изоксазолилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина трифторацетат
о
Триэтиламин (0,04 мл, 0,25 ммоль) добавляли к раствору 2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[(4пиперидинилметил)окси]пиридина дигидрохлорида (пример 86, стадия 2, 0,035 г, 0,1 ммоль) в СНС13 (1,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин, к реакционной смеси добавляли изоксазол-5-карбонилхлорид (0,013 г, 0,1 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента С113С\:112(.) (от 10:90 до 100:0) с 0,1% ТФУ в качестве модификатора с получением 8 мг (17%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.40 (ά, 1Н, I = 2.7 Гц), 8.31 (ά, 1Н, I = 1.5 Гц), 8.13 (ά, 2Н, I = 8.3 Гц), 8.00 (ά, 2Н, I = 8.3 Гц), 7.73 (ά, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.30-7.27 (т, 1Н), 6.76 (§, 1Н), 4.78-4.74 (т, 1Н), 4.26-4.22 (т, 1Н), 3.95 (ά, 2Н, I = 4.9 Гц), 3.24-3.18 (т, 1Н), 3.07 (§, 3Н), 2.91-2.83 (т, 1Н), 2.26-2.14 (т, 1Н), 2.04-1.97 (т, 2Н), 1.56-1.43 (т, 2Н); МСНР (ХИАД), т/ζ 442 (М+Н).
- 62 015835
Пример 96.
1-Метилэтил-4-[({6-[4-(1-пирролидинилкарбонил)фенил]-з-пиридинил } окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
1-Метилэтил-4-{ [(6-{4-[(этилокси)карбонил]фенил }-з-пиридинил)окси]метил }-1-пиперидинкарбоксилат получали в виде беловатого твердого вещества из 1-метилэтил-4-{[(6-бром-зпиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 81, стадия 1, 0,1з г, 0,67 ммоль), {4-[(этилокси)карбонил]фенил}бороновой кислоты (0,з0 г, 0,84 ммоль), 2 М №2СОз (10 мл) и Рй(РРЬз)4 (0,01 г, 0,01 ммоль) в ΌΜΕ (10 мл) по аналогии с примером 1, стадия 1. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 8.з9 (й, 1Н, 1 = 2.7 Гц), 8.11 (й, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 7.98 (й, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 7.72 (й, 1Н, 1 = 8.8 Гц), 731-7.26 (т, 1Н), 4.94-4.87 (т, 1Н), 4.з8 (ц, 2Н, 1 = 7.1 Гц), 4.28-4.16 (т, 2Н), з.89 (й, 2Н, 1 = 6.4 Гц), 2.822.72 (т, 2Н), 2.06-1.94 (т, 1Н), 1.87-1.80 (т, 4Н), 1.з9 (1, зН, 1 = 7.1 Гц), 1.2з (й, 6Н, 1 = 6.4 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 427 (М+Н).
Стадия 2.
1-Метилэтил-4-{ [(6-{4-[(этилокси)карбонил]фенил }-з-пиридинил)окси]метил }-1-пиперидинкарбоксилат (0,з г, 0,70 ммоль) добавляли к раствору ХаО11 (0,06 г, 1,4 ммоль) в этаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, нейтрализовали 1н. НС1 и сушили замораживанием с получением 4(5-{[(1-{[(1 -метилэтил)окси]карбонил }-4-пиперидинил)метил]окси}-2-пиридинил)бензойной кислоты, которую использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8.з8 (й, 1Н, 1 = з.0 Гц), 8.12 (й, 2Н, 1 = 8.7 Гц), 8.01-7.97 (т, зН), 7.5з-7.49 (т, 1Н), 4.77-4.71 (т, 1Н), 4.04-з.94 (т, 4Н), 2.07 (Ьз, зН), 1.80-1.72 (т, 2Н), 1.19-1.1з (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ з99 (М+Н).
Стадия з.
4-(5-{[(1-{[(1-Метилэтил)окси]карбонил}-4-пиперидинил)метил]окси}-2-пиридинил)бензойную кислоту (0,05 г, 0,1з ммоль) добавляли к раствору пирролидина (0,01 г, 0,1з ммоль) в ДМФ (2 мл) с последующим добавлением НАТи (0,05 г, 0,1з ммоль) и диизопропилэтиламина (0,02 г, 0,1з ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь затем очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СНзС№Н2О (от 0:100 до 90:10) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора. Получающееся в результате лиофилизированное вещество превращали в его свободное основание путем растворения твердого вещества в СН2С12, промывания насыщенным водным Ха11СОз и концентрирования в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 25%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 8.44 (й, 1Н, 1 = 2.9 Гц), 7.9з (й, 2Н, 1 = 8.4 Гц), 7.65 (й, 1Н, 1 = 8.6 Гц), 7.68 (й, 2Н, 1 = 8.4 Гц), 7.27-7.20 (т, 1Н), 4.95-4.85 (т, 1Н), 4.29-4.12 (т, 2Н), з.87 (й, 2Н, 1 = 6.4 Гц), з.68-з.59 (т, 2Н), з.47-з.41 (т, 2Н), 2.78-2.72 (т, 2Н), 2.04-1.78 (т, 7Н), 1.з4-1.28 (т, 2Н), 1.22 (й, 6Н, 1 = 6.2 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 452 (М+Н).
Пример 97.
1-Метилэтил-4-[({6-[4-(4-морфолинилкарбонил)фенил]-з-пиридинил } окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (5 мг, 6%) получали в виде прозрачной пленки из 4-(5-{[(1-{[(1метилэтил)окси]карбонил}-4-пиперидинил)метил]окси}-2-пиридинил)бензойной кислоты (пример 96, стадия 2, 0,05 г, 0,1з ммоль), морфолина (0,01 г, 0,1з ммоль), НАТи (0,05 г, 0,1з ммоль), диизопропилэтиламина (0,02 г, 0,1з ммоль) в ДМФ (2 мл) по аналогии с примером 96, стадия з, за исключением того, что не использовали стадию со свободным основанием. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з): δ 8.66 (й, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 7.89-7.78 (т, 4Н), 7.58 (й, 2Н, 1 = 8.2 Гц), 4.97-4.87 (т, 1Н), 4.28-4.18 (т, 2Н), 4.02 (й, 2Н, 1 = 6.0 Гц), з.85-з.61 (т, 6Н), з.52-з.з9 (т, 2Н), 2.85-2.71 (т, 2Н), 2.11-2.00 (т, 1Н), 1.87-1.80 (т, 2Н), 139-1.26 (т, 2Н), 1.24 (й, 6Н, 1 = 6.2 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 468 (М+Н).
Пример 98.
1-Метилэтил-4-({[6-(4-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил } фенил)-з-пиридинил] окси} метил)-1пиперидинкарбоксилата трифторацетат
- 6з 015835
Указанное в заголовке соединение (5 мг, 7%) получали в виде прозрачной пленки из 4-(5-{[(1-{[(1метилэтил)окси]карбонил}-4-пиперидинил)метил]окси}-2-пиридинил)бензойной кислоты (пример 96, стадия 2, 0,05 г, 0,13 ммоль), 2-аминоэтанола (0,01 г, 0,13 ммоль), НАТи (0,05 г, 0,13 ммоль), диизопропилэтиламина (0,02 г, 0,13 ммоль) в ДМФ (2 мл) по аналогии с примером 96, стадия 3, за исключением того, что не использовали стадию со свободным основанием. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.61 (б, 1Н, 1 = 2.2 Гц), 7.91-7.78 (т, 5Н), 7.67-7.60 (т, 1Н), 7.12 (з, 1Н), 4.97-4.86 (т, 1Н), 4.29-4.15 (т, 2Н), 3.97 (б, 2Н, 1 = 6.2 Гц), 3.85-3.79 (т, 2Н), 3.64-3.57 (т, 2Н), 2.83-2.72 (т, 2Н), 2.09-2.07 (т, 1Н), 1.86-1.78 (т, 2Н), 1.391.26 (т, 2Н), 1.23 (б, 6Н, 1 = 6.2 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 442 (М+Н).
Пример 99.
1-Метилэтил-4-[({6-[4-({[2-(метилокси)этил]амино}карбонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (5 мг, 7%) получали в виде белого твердого вещества из 4-(5{[(1-{[(1-метилэтил)окси]карбонил}-4-пиперидинил)метил]окси}-2-пиридинил)бензойной кислоты (пример 96, стадия 2, 0,05 г, 0,13 ммоль), 2-метоксиэтиламина (0,01 г, 0,13 ммоль), НАТи (0,05 г, 0,13 ммоль), диизопропилэтиламина (0,02 г, 0,13 ммоль) в ДМФ (2 мл) по аналогии с примером 96, стадия 3, за исключением того, что не использовали стадию со свободным основанием. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.63 (б, 1Н, 1 = 2.5 Гц), 7.92-7.86 (т, 4Н), 7.82 (б, 1Н, 1 = 8.8 Гц), 7.64-7.60 (т, 1Н), 6.77-6.72 (т, 1Н), 4.96-4.86 (т, 1Н), 4.28-4.16 (т, 2Н), 3.97 (б, 2Н, 1 = 6.2 Гц), 3.70-3.62 (т, 2Н), 3.60-3.55 (т, 2Н), 3.39 (з, 3Н), 2.83-2.73 (т, 2Н), 2.09-2.07 (т, 1Н), 1.86-1.79 (т, 2Н), 1.39-1.26 (т, 1Н), 1.23 (б, 6Н, 1 = 6.2 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 456 (м+Н).
Пример 100.
5-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил] пиридин
Стадия 1.
Смесь 2-метилпропаннитрила (100 г, 1,45 моль), гидроксиламина гидрохлорида (111 г, 1,59 моль) и №ОН (64 г, 1,59 моль) в Е1ОН (2 л) и воде (500 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выпаривали досуха и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт сушили над №28О4 и концентрировали с получением желаемого Х-гидрокси-2метилпропанимидамида (50 г, 34%).
Стадия 2.
Раствор 4-пиперидинметанола (140 г, 1,22 моль) в СН2С12 (1 л) обрабатывали суспензией №НСО3 (205 г, 2,44 моль) в воде (1,4 л) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем в нее добавляли раствор бромциана в СН2С12 (1,34 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали, давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Водный слой отделяли и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические экстракты сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт объединяли с другими партиями, полученными аналогично, и очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с получением 300 г 4(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбонитрила.
Стадия 3.
Раствор 1н. Ζπϋί2 в Е!2О (182 мл, 182 ммоль) добавляли к раствору 4-(гидроксиметил)-1пиперидинкарбонитрила (21,3 г, 152 ммоль) и N-гидрокси-2-метилпропанимидамида (18,6 г, 182 ммоль) в Е!ОАс (50 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь оставляли при температуре окружающей среды в течение 30 мин, сливали и обрабатывали концентрированной НС1 (45 мл) и этано
- 64 015835 лом (20 мл). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь выпаривали досуха и в получающийся в результате остаток наливали воду, рН доводили до основного при помощи К2СО3. Смесь экстрагировали ЕЮАс и полученное вещество объединяли с 9 другими партиями, полученными аналогично, и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением 150 г {1-[3(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метанола.
Стадия 4.
Раствор {1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метанола (полученный как на стадии 3, 174 г, 0,77 моль) и триэтиламина (140 мл, 1,0 моль) в дихлорметане (1 л) при 5°С обрабатывали раствором метансульфонилхлорида (69 мл, 0,89 моль) в дихлорметане (150 мл) в течение 1 ч. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин и затем гасили путем добавления воды (400 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем органический экстракт промывали водой (2х400 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток обрабатывали гептаном (1 л), перемешивали в течение 3 ч и получающееся в результате твердое вещество собирали путем фильтрации (гептановая промывка) и сушили на воздухе с получением {1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метилметансульфоната (219,7 г, 94%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4.21-4.15 (т, 2Н), 4.08 (ά, 2Н, 1 = 6.6 Гц), 3.04 (т, 2Н), 3.01 (з, 3Н), 2.86 (септет, 1Н, 1 = 6.9 Гц), 2.05-1.93 (т, 1Н), 1.88-1.81 (т, 2Н), 1.43-1.31 (т, 2Н), 1.26 (ά, 6Н, 1 = 6.8 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 304 (М+Н).
Стадия 5.
Смесь 6-бром-3-пиридинола (36 г, 207 ммоль), [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (50 г, 250 ммоль), 2 М №ьСО3, (315 мл) и ЭМЕ (500 мл) дегазировали Ν2 в течение 30 мин, затем добавляли Ρά(ΡΡΗ3)4 (12 г, 10 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном (500 мл) и водой (500 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали, твердые вещества промывали дихлорметаном и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты экстрагировали 1н. №1ОН (2 х 600 мл) и затем охлаждали до 5°С, рН доводили до приблизительно 8 при помощи 6н. НС1. Получающийся в результате осадок собирали путем фильтрации (водная промывка) и сушили на воздухе с получением желтого твердого вещества. Этот способ повторяли и твердые вещества объединяли с получением (71,2 г, 68%) 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинола. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ 10.27 (з, 1Н), 8.25 (ά, 1Н, 1 = 2.7 Гц), 8.21 (ά, 2Н, 1 = 8.5 Гц), 8.00-7.90 (т, 3Н), 7.27 (άά, 1Н, 1а = 8.7 Гц, 1Ь = 2.8 Гц), 3.21 (з, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 250 (М+Н)
Стадия 6.
Смесь {1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метилметансульфоната (82,3 г, 271 ммоль), 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинола (71,0 г, 285 ммоль), измельченного карбоната калия (118 г, 855 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (750 мл) механически перемешивали и нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в лед/воду (3 л) и давали отстояться в течение 1 ч. Получающееся в результате твердое вещество фильтровали, промывали водой (2 х 500 мл) и сушили на воздухе. Твердое вещество суспендировали в дихлорметане (300 мл) и метаноле (500 мл). Дихлорметан медленно удаляли на роторном испарителе при 55°С. Метанольный раствор оставляли при температуре окружающей среды на 16 ч. Получающееся в результате кристаллическое твердое вещество фильтровали, промывали охлажденным метанолом и сушили в вакууме при 60°С в течение 18 ч с получением желаемого продукта (105,7 г, 84%) в виде светло-рыжеватого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.41 (ά, 1Н, 1 = 2.8 Гц), 8.13 (ά, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 8.01 (ά, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 7.74 (ά, 1Н, 1 = 8.7 Гц), 7.29 (άά, 1Н, 1а = 8.7 Гц, 1Ь = 3.0 Гц), 4.24 (ά, 2Н, 1 = 13.1 Гц), 3.95 (ά, 2Н, 1 = 6.2 Гц), 3.17-3.04 (т, 5Н), 2.94-2.84 (т, 1Н), 2.11 (Ьз, 1Н), 1.97 (ά, 2Н, 1 = 12.6 Гц), 1.54-1.42 (т, 2Н), 1.29 (ά 6Н, 1 = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 457 (М+Н).
Альтернативное получение.
Стадия 1.
2-Бром-5-[({ 1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]пиридин (220 мг, 29%) получали в виде белого твердого вещества из {1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метанола (полученного, как в примере 20, стадии 1-3, 348 мг, 2,0 ммоль), 6-бром-3пиридинола, (348 мг, 2,0 ммоль) и РР3Р (629 мг, 2,4 ммоль) в ТГФ (5 мл) с последующим добавлением диизопропилазодикарбоксилата (0,51 мл, 2,6 ммоль) по аналогии с примером 1, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.04 (з, 1Н), 7.37 (ά, 1Н, 1 = 8.8 Гц), 7.08 (ά, 1Н, 1 = 8.8 Гц), 4.26-4.16 (т, 2Н), 3.85 (ά, 2Н, 1 = 6.2 Гц), 3.14-3.04 (т, 2Н), 2.95-2.76 (т, 1Н), 2.11-1.96 (т, 1Н), 1.98-1.88 (т, 2Н), 1.52-1.36 (т, 2Н), 1.28 (ά, 6Н, 1 = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 381/383 (М+Н).
Стадия 2.
5-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридин (51 мг, 21%) получали из 2-бром-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]пиридина (220 мг, 0,52 ммоль), [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (105 мг, 0,52 ммоль), 2 М №2СО3 (5 мл), Ρά(ΡΡЬ3)4 (50 мг, 0,04 ммоль) и ЭМЕ (5 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3.
- 65 015835
Пример 101.
5-[({1-[з-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-{4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил} пиридина гидрохлорид
Стадия 1.
6-{4-[(1-Метилэтил)сульфонил]фенил}-з-пиридинол (0,47 г, 29%) получали в виде рыжеватого твердого вещества из {4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил}бороновой кислоты (1,97 г, 8,62 ммоль), 6бром-з-пиридинола (1 г, 5,75 ммоль), Рб(РРйз)2С12 (200 мг, 0,28 ммоль), 2 М Ыа2СОз (5 мл) и ΌΜΕ (5 мл) по аналогии с примером 21, стадия з. Вещество очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией от 0 до 5% МеОН/СН2С12. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з): δ 8.з6 (δ, 1Н, δ = 2.9 Гц), 8.06 (δ, 2Н, δ = 8.6 Гц), 7.9з (δ, 2Н, δ = 8.6 Гц), 7.68 (δ, 1Н, δ = 8.8 Гц), 7.з0 (δδ, 1Н, ,1а = 8.8 Гц, ,1Ь = 2.9 Гц), з.з2-з.16 (т, 1Н), 1.з0 (δ, 6Н, δ = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 276 (М-Н).
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение получали из 6-{4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил}-зпиридинола (470 мг, 1,69 ммоль), {1-[з-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метанола (полученного, как в примере 20, стадия з, 571 мг, 2,54 ммоль) и РйзР (666 мг, 2,54 ммоль) в ТГФ (10 мл) с последующим диизопропилазодикарбоксилатом (0,5 мл, 2,54 ммоль) по аналогии с примером 1, стадия 2. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СНзСЫ:Н2О (от 10:90 до 100:0) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора и получающееся в результате твердое вещество суспендировали в СН2С12 и превращали в свободное основание при помощи Ыа2СОз. Получающееся в результате твердое вещество суспендировали в СН2С12, обрабатывали 4н. НС1 в диоксане (0,з1 мл) и оставляли при температуре окружающей среды в течение з0 мин. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г, 76%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 8.49 (δ, 1Н, δ = 2.8 Гц), 8.21 (δ, 2Н, δ = 8.6 Гц), 8.01 (δ, 2Н, δ = 8.6 Гц), 7.90 (δ, 1Н, δ = 8.8 Гц), 7.6з (δ, 1Н, δ = 8.8 Гц), 432-4.22 (т, 2Н), 4.02 (δ, 2Н, δ = 6.2 Гц), з.27-з.19 (т, 1Н), з.18-з.08 (т, 2Н), 2.96-2.85 (т, 1Н), 2.20-2.09 (т, 1Н), 2.04-1.90 (т, 2Н), 1.58-1.4з (т, 2Н), 1.зз-1.27 (т, 12Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 485 (М+Н).
Пример 102.
1-Метилэтил-4-{ [(6-{4-[(1 -метилэтил)сульфонил]фенил }-з-пиридинил)окси]метил }-1-пиперидинкарбоксилата трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (40 мг, 19%) получали в виде белого твердого вещества из 6-{4[(1-метилэтил)сульфонил]фенил}-з-пиридинола (из дополнительных 0,2 г вещества с примесями, полученного из примера 101, стадия 1, которое очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СНзСЫ:Н2О (от 10:90 до 100:0) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора, 100 мг, 0,з6 ммоль), 1-метилэтил-4-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 9, стадия 1, 109 мг, 0,54 ммоль) и РйзР (141 мг, 0,54 ммоль) в ТГФ (2 мл) с последующим диизопропилазодикарбоксилатом (0,106 мл, 0,54 ммоль) по аналогии с примером 1, стадия 2, и очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СНзСЫ:Н2О (от 10:90 до 100:0) с использованием 0,05% ТФУ в качестве модификатора. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 8.40 (δ, 1Н, δ = 2.9 Гц), 8.11 (δ, 2Н, δ = 8.8 Гц), 7.94 (δ, 2Н, δ = 8.4 Гц), 7.7з (δ, 1Н, δ = 8.8 Гц), 7.29 (δδ, 1Н, ,1а = 8.8 Гц, ,1Ь = з.1 Гц), 4.97-4.85 (т, 1Н), 4.22 (Ьз, 2Н), з.91 (δ, 2Н, δ = 6.4 Гц), з.27-з.15 (т, 1Н), 2.84-2.74 (т, 2Н), 2.08-1.98 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.77 (Ьз, 2Н), 1.з1 (δ, 6Н, δ = 6.9 Гц), 1.25 (δ, 6Н, δ = 6.2 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 461 (М+Н).
- 66 015835
Пример 103.
1-Метилэтил-4-({[2-(метокси)-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
4'-(Метилсульфонил)-2,4-бифенилдиол (500 мг, 36%) получали в виде прозрачного масла из [4(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (1,06 г, 5,29 ммоль), 4-бром-1,3-бензолдиол (1 г, 5,29 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (100 мг, 0,14 ммоль), 2 М №2СО3 (5 мл) и ΌΜΕ (5 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9.68 (8, 1Н), 9.52 (8, 1Н), 7.88-7.80 (т, 2Н), 7.75-7.69 (т, 2Н), 7.13 (б, 1Н, 1 = 8.4 Гц), 6.41 (б, 1Н, 1 = 2.2 Гц), 6.32 (бб, 1Н, ,1а = 8.4 Гц, 1,, = 2.4 Гц), 3.31 (8, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 263 (М-Н).
Стадия 2.
4-({[2-Гидрокси-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилат (90 мг, 11%) получали в виде белого твердого вещества из 4'-(метилсульфонил)-2,4-бифенилдиола (500 мг, 1,89 ммоль), 1-метилэтил-4-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 9, стадия 1, 380 мг, 1,89 ммоль) и Рй3Р (595 мг, 2,27 ммоль) в ТГФ (10 мл) с последующим добавлением диизопропилазодикарбоксилата (0,484 мл, 2,46 ммоль) по аналогии с примером 1, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.90 (б, 2Н, 1 = 8.4 Гц), 7.66 (б, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 7.16 (б, 1Н, 1 = 8.1 Гц), 6.56-6.51 (т, 2Н), 4.95-
4.86 (т, 1Н), 4.15 (Ь8, 3Н), 3.77 (Ь8, 2Н), 3.09 (8, 3Н), 2.79-2.69 (т, 2Н), 1.97-1.87 (т, 1Н), 1.76-1.66 (т, 2Н), 1.24 (б, 6Н, 1 = 6.2 Гц), 1.21-1.14 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 446 (Μ-Н).
Стадия 3.
NаН (60% дисперсия в минеральном масле, 12 мг, 0,3 ммоль) добавляли к раствору 1-метилэтил-4({[2-гидрокси-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата (65 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. К смеси добавляли 1-хлор-2-(метилокси)этан (0,014 мл, 0,15 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Повидимому, реакция не протекала; поэтому добавляли йодметан (0,014 мл, 0,23 ммоль) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь гасили МеОН и концентрировали. Неочищенный продукт суспендировали в МеОН, фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3СХН2О (от 10:90 до 100:0) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 39 мг (56%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.92 (б, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 7.68 (б, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 7.25 (б, 1Н, 1 = 8.4 Гц), 6.59 (бб, 1Н, ,1а = 8.4 Гц, 1,, = 2.4 Гц), 6.53 (б, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 4.96-4.83 (т, 1Н), 4.20-4.10 (т, 2Н), 3.85 (8, 3Н), 3.84-3.76 (т, 2Н), 3.10 (8, 3Н), 2.78-2.68 (т, 2Н), 1.97-1.87 (т, 1Н), 1.76-1.66 (т, 2Н), 1.27-1.11 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 462 (М+Н).
Пример 104.
Х(2-Гидроксиэтил )-4'-[([1-[3-(1-метилэтил )-1,2,4-оксадиазол-5-ил ]-4-пиперидинил }метил)окси]-4бифенилсульфонамид
Указанное в заголовке соединение (4 мг, 2%) получали в виде белого твердого вещества из (4-{[(2гидроксиэтил)амино]сульфонил}фенил)бороновой кислоты (98 мг, 0,4 ммоль), 4-{[(4бромфенил)окси]метил}-1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидина (полученного, как в примере 24, стадия 1, 152 мг, 0,4 ммоль), Рб(РРй3)2 С12 (100 мг, 0,14 ммоль), 2 М №2СО3 (2 мл) и ΌΜΕ (2 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.90 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.68 (б, 2Н, I = 8.4 Гц), 7.54 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.98 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.84 (!, 1Н, I = 6.1 Гц), 4.26-4.16 (т, 2Н), 3.89 (б, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.76-3.70 (т, 2Н), 3.20-3.07 (т, 4Н), 2.98-2.85 (т, 1Н), 2.38-2.18 (т, 1Н), 2.10-2.04 (т, 1Н), 2.03-1.93 (т, 2Н), 1.57-1.40 (т, 2Н), 1.29 (б, 6Н, I = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 501 (М+Н).
- 67 015835
Пример 105.
Ч(2-Гидроксиэтил)-4-(5-[(('1-[3-('1-метилэтил)-'1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил }метил)окси]2-пиридинил}бензолсульфонамид
Стадия 1.
2-Бром-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил} метил)окси]пиридин (1 г, 60%) получали из {1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метанола (полученного, как в примере 20, стадия 3, 1 г, 4,4 ммоль), 6-бром-3-пиридинола (522 мг, 3 ммоль), Рй3Р (1,15 г, 4,4 ммоль), диизопропилазодикарбоксилата (0,866 мл, 4,4 ммоль) и ТГФ (15 мл) по аналогии с примером 1, стадия 2, и очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3СЧН2О (от 30:70 до 100:0) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.04 (б, 1Н, I = 3.1 Гц), 7.37 (б, 1Н, I = 8.7 Гц), 7.08 (бб, 1Н, 1а = 8.7 Гц, ,1Ь = 3.2 Гц), 4.22 (б, 2Н, I = 13.1 Гц), 3.85 (б, 2Н, I = 6.3 Гц), 3.09 (т, 2Н), 2.89 (т, 1Н), 2.13-1.99 (т, 1Н), 1.93 (б, 2Н, I = 12.4 Гц), 1.54-1.35 (т, 2Н), 1.28 (б, 6Н, I = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 381/383 (М+Н).
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение (30 мг, 15%) получали в виде беловатого твердого вещества из (4-{[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}фенил)бороновой кислоты (98 мг, 0,4 ммоль), 2-бром-5-[({1-[3(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]пиридина (153 мг, 0,4 ммоль),
Рб(РРй3)4 (100 мг, 0,14 ммоль), 2 М Ν+3(Ό3 (2 мл) и ΌΜΕ (4 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.39 (з, 1Н), 8.07 (б, 2Н, I = 8.2 Гц), 7.93 (б, 2Н, I = 8.2 Гц), 7.72 (б, 1Н, I = 8.6 Гц), 7.30 (б, 1Н, I = 6.5 Гц), 5.07 (ΐ, 1Н, I = 5.8 Гц), 4.28-4.18 (т, 2Н), 3.94 (б, 2Н, I = 6.0 Гц), 3.73-3.65 (т, 2Н), 3.17-3.04 (т, 4Н), 2.96-2.80 (т, 1Н), 2.06-1.92 (т, 3Н), 1.57-1.40 (т, 2Н), 1.28 (б, 6Н, I = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 502 (М+Н).
Пример 106.
2,5-Дифтор-Ч(2-гидроксиэтил)-4'-[(('1-[3-('1-метилэтил)-'1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил} метил)окси]-4-бифенилсульфонамида трифторацетат
Стадия 1.
Раствор 4-бром-2,5-дифторбензолсульфонилхлорида (1,17 г, 4 ммоль) в СН2С12 (3 мл) добавляли к раствору 2-аминоэтанола (0,36 мл, 6 ммоль) и триэтиламина (1,67 мл, 12 ммоль) в СН2С12 (12 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ч и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 10% МеОН/СН2С12 с получением 884 мг (70%) 4-бром-2,5-дифторА'-(2гидроксиэтил)бензолсульфонамида в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.67 (бб, 1Н, 1а = 7.2 Гц, ,1Ь = 6.0 Гц), 7.47 (бб, 1Н, 1а = 8.7 Гц, ,1Ь = 5.1 Гц), 5.39-5.14 (т, 1Н), 3.78-3.64 (т, 2Н), 3.26-3.10 (т, 2Н), 1.73 (Ьз, 1Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 314/316 (М-Н).
Стадия 2.
н-Бутиллитий (2,5 М в гексанах, 0,56 мл, 1,4 ммоль) по каплям добавляли к раствору 4-{[(4бромфенил)окси]метил}-1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидина (полученного, как в примере 24, стадия 1, 380 мг, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение ч и затем в нее добавляли охлажденный (-78°С) раствор триизопропилбората (0,46 мл, 2 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -78°С. Реакционной смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. В реакционную смесь добавляли 1н. НС1 (20 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь затем экстрагировали ЕГО и органические экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 7% МеОН/СН2С12 с получением 120 мг (35%) {4-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]фенил}бороновой кислоты в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7.82 (з, 2Н), 7.69 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.86 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 4.04-3.92 (т, 2Н), 3.85 (б, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.15-3.05 (т, 2Н), 2.84-2.73 (т, 1Н), 2.04-1.94 (т, 1Н), 1.88-1.78 (т, 2Н), 1.37-1.22 (т, 2Н), 1.16 (б, 6Н, I = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 346 (М+Н).
- 68 015835
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (20 мг, 19%) получали в виде желтого твердого вещества из {4[({1-[3-(1 -метилэтил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]фенил}бороновой кислоты (55 мг, 0,16 ммоль), 4-бром-2,5-дифтор-\-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамида (50 мг, 0,16 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)4 (50 мг, 0,023 ммоль), 2 М \а2СО3 (1 мл) и ЭМЕ (2 мл) по аналогии с примером 1, стадия 1, и обрабатывали по аналогии с примером 9, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.66 (άά, 1Н, 1а = 9.4 Гц, 1ь = 5.9 Гц), 7.52-7.46 (т, 2Н), 7.33-7.24 (т, 1Н), 6.98 (ά, 2Н, I = 8.8 Гц), 5.20 (ΐ, 1Н, I = 6.1 Гц), 4.28-4.16 (т, 2Н), 3.89 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.80-3.74 (т, 2Н), 3.26-3.18 (т, 2Н), 3.19-3.07 (т, 2Н), 2.98-2.84 (т, 1Н), 2.11 (Ь8, 2Н), 2.02-1.92 (т, 2Н), 1.54-1.40 (т, 2Н), 1.29 (ά, 6Н, I = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 537 (М+Н).
Пример 107.
5-[({1-[5-(1-Метилэтил)- 1,2,4-оксадиазол-3-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфо-
\-Гидрокси-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил} окси)метил]-1-пиперидинкарбоксимидамид (35 мг, 29%) получали из 2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[(4-пиперидинилметил)окси]пиридина дигидрохлорида (полученного, как в примере 86, стадия 2, 113 мг, 0,3 ммоль, содержание НС1 не определено) по аналогии с примером 40, стадии 1-2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 10.51 (8, 1Н), 9.87 (8, 1Н), 8.40 (ά, 1Н, I = 3.1 Гц), 8.29-8.20 (т, 2Н), 8.09-7.91 (т, 4Н), 7.51 (άά, 1Н, 1а = 8.8 Гц, 1ь = 2.9 Гц), 3.99 (ά, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.83-3.71 (т, 2Н), 3.21 (8, 3Н), 3.10-2.94 (т, 2Н), 2.12-2.02 (т, 1Н), 1.87-1.74 (т, 2Н), 1.371.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 403 (М-Н).
Стадия 2.
Смесь 2-метилпропановой кислоты (0,008 мл, 0,09 ммоль), ТВТи (29 мг, 0,09 ммоль), НОΒΐ (2,7 мг, 0,02 ммоль) и \-этил-\-(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,078 мл, 0,45 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. В смесь выливали \-гидрокси-4-[({6-[4(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксимидамид (35 мг, 0,09 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем при 110°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, концентрировали и неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3С\:Н2О (от 0,5:99,5 до 90:10) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 6 мг (12%) указанного в заголовке соединения в виде рыжеватого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.49 (ά, 1Н, I = 2.8 Гц), 8.12-7.98 (т, 4Н), 7.75 (ά, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.40 (άά, 1Н, 1а = 8.6 Гц, 1ь = 2.4 Гц), 4.13-4.03 (т, 2Н), 3.95 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.08 (8, 3Н), 3.00-2.88 (т, 2Н), 2.15 (Ь8, 2Н), 1.98-1.86 (т, 2Н), 1.54-1.38 (т, 2Н), 1.36-1.30 (т, 6Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 457 (М+Н).
Пример 108.
1,1-Диметилэтил-{2- [({4'-[({1-[3-(1 -метилэтил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]4-бифенилил}сульфонил)амино]этил}карбамат
Стадия 1.
4-Бромбензолсульфонилхлорид (256 мг, 1 ммоль) по каплям добавляли к раствору 1,1-диметилэтил(2-аминоэтил)карбамата (197 мг, 1 ммоль) и триэтиламина (0,42 мл, 3 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь затем концентрировали и неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 5% МеОН/СН2С12 с получением 362 мг (96%) 1,1-диметилэтил-(2-{[(4бромфенил)сульфонил]амино}этил)карбамата в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.75-7.68 (т, 2Н), 7.67-7.61 (т, 2Н), 5.28 (Ь8, 1Н), 4.78 (Ь8, 1Н), 3.26-3.20 (т, 2Н), 3.11-3.03 (т, 2Н), 1.43 (8, 9Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 379/381 (М+Н).
Стадия 2.
1,1-Диметилэтил-(2-{[(4'-гидрокси-4-бифенилил)сульфонил]амино}этил)карбамат (246 мг, 65%) получали в виде не совсем белого твердого вещества из (4-гидроксифенил)бороновой кислоты (132 мг, 0,96 ммоль), 1,1-диметилэтил-(2-{[(4-бромфенил)сульфонил]амино}этил)карбамата (362 мг, 0,96 ммоль),
- 69 015835
Рб(РРИ3)2С12 (100 мг. 0.14 ммоль). 2 М №2СО3 (2 мл) и ЭМЕ (4 мл) по аналогии с примером 21. стадия 3.
и обрабатывали по аналогии с примером 9. стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6) δ 9.70 (к. 1Н). 7.75 (к. 4Н). 7.61 (1. 1Н. I = 5.9 Гц). 7.54 (б. 2Н. I = 8.6 Гц). 6.84 (б 2Н. I = 8.6 Гц). 6.76 (1. 1Н. I = 5.6 Гц). 2.97-2.89 (т. 2Н). 2.76-2.68 (т. 2Н). 1.30 (к. 9Н); МСНР (ИРЭ). т/ζ 391 (М-Н).
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (169 мг. 45%) получали в виде белого твердого вещества из 1.1диметилэтил-(2-{[(4'-гидрокси-4-бифенилил)сульфонил] амино }этил)карбамата (246 мг. 0.63 ммоль). {1[3-(1-метилэтил)-1.2.4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метанола (полученного. как в примере 20. стадия 3. 214 мг. 0.95 ммоль) и РН3Р (249 мг. 0.95 ммоль) в ТГФ (5 мл) с последующим добавлением диизопропилазодикарбоксилата (0.187 мл. 0.95 ммоль) по аналогии с примером 1. стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСОЧ) δ 7.84-7.72 (т. 4Н). 7.70-7.60 (т. 3Н). 7.03 (б. 2Н. I = 8.8 Гц). 6.76 (ΐ. 1Н. I = 5.4 Гц). 4.03-3.91 (т. 2Н). 3.90 (б. 2Н. I = 6.4 Гц). 3.15-3.05 (т. 2Н). 2.98-2.88 (т. 2Н). 2.83-2.67 (т. 3Н). 2.06-1.94 (т. 1Н).
1.89-1.79 (т. 2Н). 1.38-1.24 (т. 11Н). 1.14 (б. 6Н. I = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ). т/ζ 600 (М+Н). Пример 109.
4'-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1.2.4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Л-[2-(4-морфолинил)этил]-4-бифенилсульфонамида трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (146 мг. 21%) получали из 2-(4-морфолинил)этиламина (0.13 мл. 1 ммоль) по аналогии с примером 108. стадии 1-3. 1Н ЯМР (400 МГц. СОС13): δ 7.86 (б. 2Н. I = 8.6 Гц).
7.65 (б. 2Н. I = 8.6 Гц). 7.51 (б. 2Н. I = 8.8 Гц). 7.02 (Ьк. 1Н). 6.96 (б. 2Н. I = 8.8 Гц). 4.26-4.14 (т. 2Н).
4.04-3.94 (т. 4Н). 3.87 (б. 2Н. I = 6.2 Гц). 3.67-3.57 (т. 2Н). 3.45-3.35 (т. 2Н). 3.30-3.22 (т. 2Н). 3.17-3.05 (т. 2Н). 3.02-2.82 (т. 3Н). 2.12-2.02 (т. 1Н). 2.00-1.90 (т. 2Н). 1.52-1.39 (т. 2Н). 1.27 (б. 6Н. I = 7.0 Гц);
МСНР (ИРЭ). т/ζ 570 (М+Н).
Пример 110.
№[2-(Диметиламино)этил]-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1.2.4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-4-бифенилсульфонамида трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (116 мг. 18%) получали из ^№диметил-1.2-этандиамина (0.11 мл. 1 ммоль) по аналогии с примером 108. стадии 1-3.1Н ЯМР (400 МГц. СОС13): δ 7.87 (б. 2Н. I = 8.4 Гц).
7.65 (б. 2Н. I = 8.6 Гц). 7.51 (б. 2Н. I = 8.8 Гц). 7.16 (Ьк. 1Н). 6.96 (б. 2Н. I = 8.8 Гц). 4.26-4.14 (т. 2Н). 3.87 (б. 2Н. I = 6.2 Гц). 3.40-3.25 (т. 4Н). 3.15-3.05 (т. 2Н). 2.91 (к. 6н). 2.89 (т. 1Н). 2.12-2.01 (т. 1Н). 2.001.90 (т.2Н). 1.53-1.39 (т. 2Н). 1.27 (б. 6Н. I = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ). т/ζ 528 (М+Н). Пример 111.
4'-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1.2.4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Л-[2-(1-пиперидинил)этил]-4-бифенилсульфонамида трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (68 мг. 10%) получали из 2-(1-пиперидинил)этиламина (0.143 мл. 1 ммоль) по аналогии с примером 108. стадии 1-3. 1Н ЯМР (400 МГц. СОС13): δ 7.86 (б. 2Н. I = 8.4 Гц). 7.64 (б. 2Н. I = 8.6 Гц). 7.51 (б. 2Н. I = 8.8 Гц). 7.06 (Ьк. 1Н). 6.96 (б. 2Н. I = 8.8 Гц). 4.25-4.15 (т. 2Н). 3.87 (б. 2Н. I = 6.2 Гц). 3.75-3.65 (т. 2Н). 3.40-3.33 (т. 2Н). 3.28-3.18 (т. 2Н). 3.17-3.05 (т. 2Н). 2.94-2.85 (т. 1Н). 2.80-2.65 (т. 2Н). 2.12-2.01 (т. 1Н). 2.00-1.80 (т. 7Н). 1.54-1.37 (т. 3Н). 1.27 (б. 6Н. I = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ). т/ζ 568 (М+Н).
- 70 015835
Пример 112.
Н-(2-аминоэтил)-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-4бифенилсульфонамида трифторацетат
Смесь 1,1 - диметилэтил- {2-[({4'-[({1-[3-(1 -метилэтил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил } метил)окси]-4-бифенилил}сульфонил)амино]этил}карбамата (пример 108, 160 мг, 0,27 ммоль) и ТФУ (0,3 мл) в СН2С12 (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Неочищенный продукт концентрировали и очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3СН:Н2О (от 0,5:99,5 до 90:10) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 123 мг (91%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц,
СИС13): δ 8.09 (Ъз, 2Н), 7.86 (б, 2Н, 1 = 8.2 Гц), 7.60 (б, 2Н, 1 = 8.2 Гц), 7.46 (б, 2Н, 1 = 8.8 Гц), 7.33 (Ъз, 1Н), 6.92 (б, 2Н, 1 = 8.8 Гц), 4.24-4.14 (т, 2Н), 3.84 (б, 2Н, 1 = 6.2 Гц), 3.27 (Ъз, 4Н), 3.14-3.04 (т, 2Н), 2.942.81 (т, 1н), 2.10-2.00 (т, 1Н), 1.98-1.88 (т, 2Н), 1.51-1.37 (т, 2Н), 1.27 (б, 6Н, 1 = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 500 (М+Н).
Пример 113.
4'-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Н-[2-(метокси)этил]-4бифенилсульфонамид
Указанное в заголовке соединение (124 мг, 24%) получали из 2-(метокси)этиламина (0,087 мл, 1 ммоль) по аналогии с примером 108, стадии 1-3. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7.87 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.65 (б, 2Н, 1 = 8.8 Гц), 7.52 (б, 2Н, 1 = 8.8 Гц), 6.96 (б, 2Н, 1 = 8.8 Гц), 4.83 (1, 1Н, 1 = 6.0 Гц), 4.25-4.15 (т, 2Н),
3.87 (б, 2Н, 1 = 6.4 Гц), 3.45-3.37 (т, 2н), 3.26 (з, 3Н), 3.17-3.04 (т, 4Н), 2.93-2.81 (т, 1Н), 2.12-2.01 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 2Н), 1.53-1.38 (т, 2Н), 1.27 (б, 6Н, I = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 515 (М+Н).
Пример 114. (±)-4'-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Н-[1-метил-2(метокси)этил]-4-бифенилсульфонамид
Указанное в заголовке соединение (149 мг, 28%) получали из (±)-1-(метокси)-2-пропиламина (0,105 мл, 1 ммоль) по аналогии с примером 108, стадии 1-3. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7.88 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.64 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.53 (б, 2Н, I = 8.8 Гц), 6.96 (б, 2Н, I = 9.0 Гц), 4.84 (б, 1Н, I = 6.8 Гц), 4.244.14 (т, 2Н), 3.87 (б, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.52-3.41 (т, 1Н), 3.22-3.18 (т, 5Н), 3.16-3.04 (т, 2Н), 2.93-2.83 (т, 1Н), 2.12-2.01 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 2Н), 1.53-1.38 (т, 2Н), 1.27 (б, 6Н, I = 7.0 Гц), 1.11 (б, 3Н, I = 6.8 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 529 (М+Н).
Пример 115.
Н-метил-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Н-[2-(4морфолинил)этил]-4-бифенилсульфонамида трифторацетат
Йодметан (0,004 мл, 0,07 ммоль) добавляли к раствору 4'-[({1-[3-(1-метилэтил )-1,2,4-оксадиазол-5ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Н-[2-(4-морфолинил)этил]-4-бифенилсульфонамида трифторацетата (пример 109, 46 мг, 0,07 ммоль) и КОН (12 мг, 0,21 ммоль) в Е1ОН (1 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. В смесь добавляли дополнительно йодметан (0,006 мл, 0,11 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в
- 71 015835 течение ночи. Смесь гасили МеОН и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента 0ΊΙ3('’Ν:ΙНО (от 0,5:99,5 до 90:10) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 19 мг (39%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7.80-7.75 (т, 2Η), 7.71-7.66 (т, 2Н), 7.52 (ά, 2Η, 1 = 8.8 Гц), 6.97 (ά, 2Η, 1 = 8.8 Гц), 4.25-4.15 (т, 2Η), 4.07-3.83 (т, 6Н), 3.78-3.55 (т, 3Н), 3.51-3.32 (т, 4Η), 3.17-2.97 (т, 3Н), 2.95-2.85 (т, 1Η), 2.80 (з, 3Н), 2.14-2.02 (т, 1Η), 2.01-1.91 (т, 2Η), 1.54-1.39 (т, 2Η), 1.27 (ά, 6Η, 1 = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 584 (М+Н).
Пример 116.
4'-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-№[3-(4-морфолинил)пропил]-4-бифенилсульфонамида трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (87 мг, 12%) получали из 3-(4-морфолинил)-1-пропиламина (0,146 мл, 1 ммоль) по аналогии с примером 108, стадии 1-3.1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7.83 (ά, 2Η, 1 = 8.4 Гц), 7.64 (ά, 2Η, 1 = 8.6 Гц), 7.51 (ά, 2Η, 1 = 8.8 Гц), 6.95 (ά, 2Η, 1 = 8.8 Гц), 6.19 (Ьз, 1Η), 4.24-4.14 (т, 2Η), 4.03-3.79 (т, 6Η), 3.60-3.50 (т, 2Η), 3.29-3.19 (т, 2Η), 3.18-3.08 (т, 2Η), 3.03 (ΐ, 2Η, 1 = 6.0 Гц), 2.962.81 (т, 3Н), 2.13-1.85 (т, 5Η), 1.55-1.37 (т, 2Η), 1.27 (ά, 6Η, 1 = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 584 (М+Н).
Пример 117.
4'-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-№[3-(2-оксо-1пирролидинил)пропил]-4-бифенилсульфонамид
Указанное в заголовке соединение (116 мг, 20%) получали из 1-(3-аминопропил)-2-пирролидинона (142 мг, 1 ммоль) по аналогии с примером 108, стадии 1-3. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7.88 (ά, 2Η, 1 = 8.6 Гц), 7.63 (ά, 2Η, 1 = 8.8 Гц), 7.52 (ά, 2Η, 1 = 9.0 Гц), 6.96 (ά, 2Η, 1 = 8.8 Гц), 5.94 (ΐ, 1Η, 1 = 6.6 Гц), 4.274.17 (т, 2Н), 3.87 (ά, 2Н, 1 = 6.4 Гц), 3.40-3.26 (т, 4Н), 3.16-3.04 (т, 2Н), 2.95-2.82 (т, 3Н), 2.32 (ΐ, 2Н, 1 = 8.2 Гц), 2.14-2.02 (т, 1Н), 2.00-1.89 (т, 4Н), 1.77-1.63 (т, 2Н), 1.54-1.36 (т, 2Н), 1.28 (ά, 6Н, 1 = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 582 (М+Н).
Пример 118. 4'-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-№[2-(4пиридинил)этил]-4-бифенилсульфонамида трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (82 мг, 12%) получали из 2-(4-пиридинил)этиламина (122 мг, 1 ммоль) по аналогии с примером 108, стадии 1-3. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.84 (ά, 2Η, 1 = 8.2 Гц), 7.69-7.60 (т, 5Η), 7.53 (ά, 2Η, 1 = 8.6 Гц), 6.97 (ά, 2Η, 1 = 8.6 Гц), 5.46 (Ьз, 1Η), 4.25-4.15 (т, 2Η), 3.87 (ά, 2Η, 1 = 6.2 Гц), 3.37 (Ьз, 2Η), 3.17-3.04 (т, 5Η), 2.93-2.80 (т, 1Η), 2.14-2.01 (т, 1Η), 2.00-1.90 (т, 2Η), 1.54-1.37 (т, 2Η), 1.27 (ά, 6Η, 1 = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 562 (М+Н).
Пример 119.
4'-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-№[3-(метокси)пропил]-4-бифенилсульфонамид
Указанное в заголовке соединение (200 мг, 38%) получали из 3-(метокси)-1-пропиламина (89 мг, 1 ммоль) по аналогии с примером 108, стадии 1-3. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.87 (ά, 2Η, 1 = 8.6 Гц), 7.65 (ά, 2Η, 1 = 8.6 Гц), 7.53 (ά, 2Η, 1 = 8.8 Гц), 6.96 (ά, 2Η, 1 = 8.8 Гц), 5.08 (ΐ, 1Η, 1 = 5.8 Гц), 4.28-4.18 (т, 2Η),
3.87 (ά, 2Η, 1 = 6.4 Гц), 3.44-3.36 (т, 2Η), 3.27 (з, 3Н), 3.17-3.04 (т, 4Η), 2.95-2.82 (т, 1Η), 2.14-2.00 (т, 1Η), 2.01-1.91 (т, 2Η), 1.75-1.67 (т, 2Η), 1.55-1.40 (т, 2Η), 1.28 (ά, 6Η, 1 = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 529 (М+Н).
- 72 015835
Пример 120.
1-Метилэтил-4-({[6-(4-{ [(2-гидроксиэтил)амино] сульфонил } фенил)-3-пиридинил] окси } метил)-1 пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (70 мг, 27%) получали в виде белого твердого вещества из (4{[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}фенил)бороновой кислоты (130 мг, 0,55 ммоль), 1-метилэтил-4{[(6-бром-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 81, стадия 1, 197 мг, 0,55 ммоль), Рй(РРй3)2С12 (100 мг, 0,14 ммоль), 2 М №2СО3 (2 мл) и ΌΜΕ (4 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.36 (б, 1Н, I = 2.9 Гц), 8.05 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.91 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.69 (б, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.26 (бб, 1Н, Ια = 8.8 Гц, 1Ь = 2.9 Гц), 5.11 (ΐ, 1Н, I = 6.0 Гц), 4.96-4.83 (т, 1Н), 4.20 (Ьз, 2Н), 3.89 (б, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.70-3.61 (т, 2Н), 3.13-2.99 (т, 2Н), 2.83-2.70 (т, 2Н), 2.07-1.92 (т, 1Н), 1.89-1.79 (т, 2Н), 1.70 (Ьз, 1Н), 1.37-1.17 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 478 (М+Н).
Пример 121. 1-Метилэтил-4-[({6-[4-({[2-(метокси)этил]амино}сульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата трифторацетат
Стадия 1.
4-Бром-Х-[2-(метокси)этил]бензолсульфонамид (512 мг, 87%) получали в виде белого твердого вещества из 4-бромбензолсульфонилхлорида (511 мг, 2 ммоль), 2-(метокси)этиламина (0,174 мл, 2 ммоль) и триэтиламина (0,836 мл, 6 ммоль) в СН2С12 (10 мл) по аналогии с примером 108, стадия 1. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.77-7.67 (т, 2Н), 7.66-7.59 (т, 2Н), 4.86 (ΐ, 1Н, I = 5.7 Гц), 3.45-3.34 (т, 2Н), 3.25 (з, 3Н), 3.14-3.04 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 294/296 (М+Н).
Стадия 2.
н-Бутиллитий (2,5 М в гексанах, 8,36 мл, 20,89 ммоль) по каплям добавляли к раствору 4-бром-Х[2-(метокси)этил]бензолсульфонамида (0,5 г, 1,72 ммоль) и триизопропилбората (4,8 мл, 20,89 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч и давали возможность нагреться до температуры окружающей среды, перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь гасили водой (5 мл) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 30% 2 М ЫН3 в МеОН/СН2С12 с получением 400 мг (89%) [4-({[2-(метокси)этил]амино}сульфонил)фенил]бороновой кислоты в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8.06-7.28 (т, 4Н), 3.25-3.19 (т, 2Н), 3.16-3.06 (т, 3Н), 2.88-2.74 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 258 (М-Н).
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (138 мг, 30%) получали в виде белого твердого вещества из [4({[2-(метокси)этил]амино}сульфонил)фенил]бороновой кислоты (200 мг, 0,77 ммоль), 1-метилэтил-4{[(6-бром-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (пример 81, стадия 1, 276 мг, 0,77 ммоль), Рй(РРй3)2С12 (100 мг, 0,14 ммоль), 2 М №2СО3 (2 мл) и ΌΜΕ (4 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.49 (ά, 1Н, I = 2.8 Гц), 7.99 (ά, 2Н, I = 8.5 Гц), 7.93 (ά, 2Н, I = 8.4 Гц), 7.73 (б, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.40 (бб, 1Н, Ια = 8.7 Гц, 1Ь = 2.8 Гц), 4.96-4.84 (т, 2Н), 4.21 (Ьз, 2Н), 3.92 (б, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.41-3.34 (т, 2Н), 3.24 (з, 3Н), 3.19-3.09 (т, 2Н), 2.84-2.72 (т, 2Н), 2.10-1.92 (т, 1Н), 1.881.78 (т, 2Н), 1.39-1.17 (т, 8Н); МСНР (иРЭ), т/ζ 492(М+Н).
Пример 122.
1-Метилэтил-4-[( {6-[2-фтор-4-({ [2-(метокси)этил] амино } сульфонил)фенил]-3 -пиридинил } окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата трифторацетат
Указанное в заголовке соединение (78 мг, 6%) получали из 4-бром-3-фторбензолсульфонилхлорида (0,296 мл, 2 ммоль) и 2-(метокси)этиламина (0,174 мл, 2 ммоль) по аналогии с примером 121, стадии 1-3.
- 73 015835 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.45 (ά, 1Н, 1 = 2.8 Гц), 8.10-8.00 (т, 1Н), 7.77 (άά, 1Н, ,1а = 8.9 Гц, .1,, = 1-9 Гц), 7.70 (άά, 1Н, .к, = 8.2 Гц, Г = 1.7 Гц), 7.64 (άά, 1Н, 1а = 10.4 Гц, Г = 1.7 Гц), 7.32 (άά, 1Н, 1а = 8.8 Гц, Г = 2.9 Гц), 5.10 (ΐ, 1Н, ά = 5.8 Гц), 4.96-4.82 (т, 1н), 4.20 (Ьз, 2Н), 3.90 (ά, 2Н, ά = 6.4 Гц), 3.43-3.35 (т, 2Н), 3.25 (з, 3Н), 3.19-3.09 (т, 2Н), 2.82-2.72 (т, 2Н), 2.07-1.93 (т, 1Н), 1.88-1.78 (т, 2Н), 1.39-1.16 (т, 8н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 510 (М+Н).
Пример 123. 2-Фтор-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Х-[2-(метокси)этил]-4-бифенилсульфонамид
Указанное в заголовке соединение (11 мг, 2%) получали из 4-бром-3-фторбензолсульфонилхлорида (0,148 мл, 1 ммоль) и 2-(метокси)этиламина (0,087 мл, 1 ммоль) по аналогии с примером 108, стадии 1-3. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.63-7.49 (т, 3Н), 7.44 (άά, 2Н, ,1а = 8.6 Гц, 1Ь = 1.7 Гц), 6.92 (ά, 2Н, ά = 8.8 Гц), 4.19-4.09 (т, 2Н), 3.50 (ΐ, 2Н, ά = 5.4 Гц), 3.31 (ΐ, 2Н, ά = 5.4 Гц), 3.26 (з, 3Н), 3.10-3.00 (т, 4Н), 2.962.83 (т, 1Н), 2.03-1.90 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.34-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 533 (М+Н).
Пример 124.
2,5-Дифтор-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-№[2(метокси)этил]-4-бифенилсульфонамид
Указанное в заголовке
получали из 4-бром-2,5дифторбензолсульфонилхлорида (292 мг, 1 ммоль) и 2-(метокси)этиламина (0,087 мл, 1 ммоль) по аналогии с примером 108, стадии 1-3.1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7.63 (άά, 1Н, ,1а = 9.6 Гц, 1Ь = 5.8 Гц), 7.467.38 (т, 2Н), 7.26-7.19 (т, 1Н), 6.92 (ά, 2Н, ά = 8.8 Гц), 4.20-4.10 (т, 2Н), 3.47 (ΐ, 2Н, ά = 5.0 Гц), 3.40 (ΐ, 2Н, ά = 5.1 Гц), 3.25-3.18 (т, 5Н), 3.10-2.98 (т, 2Н), 2.96-2.84 (т, 1Н), 2.03-1.89 (т, 1Н), 1.88-1.78 (т, 2Н), 1.35-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 551 (М+Н).
Пример 125.
2-Фтор-№(2-гидроксиэтил)-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-4-бифенилсульфонамид
Указанное в заголовке соединение (25 мг, 5%) получали из 4-бром-3-фторбензолсульфонилхлорида (0,148 мл, 1 ммоль) и 2-аминоэтанола (0,06 мл, 1 ммоль) по аналогии с примером 106, стадии 1-3.1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.70-7.59 (т, 2Н), 7.57-7.51 (т, 1Н), 7.48 (άά, 2Н, ,1а = 8.7 Гц, 1Ь = 1.6 Гц), 6.96 (ά, 2Н, ά = 9.0 Гц), 5.04 (ΐ, 1Н, ά = 5.0 Гц), 4.24-4.14 (т, 2Н), 3.87 (ά, 2Н, ά = 6.2 Гц), 3.77-3.70 (т, 2Н), 3.44-3.36 (т, 1Н), 3.20-3.07 (т, 4Н), 2.96-2.84 (т, 1Н), 2.14-2.01 (т, 1Н), 2.01-1.91 (т, 2Н), 1.53-1.39 (т, 2Н), 1.27 (ά, 6Н, ά = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 519 (М+Н).
Пример 126.
1,1-Диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридазинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
Раствор №Вос-4-пиперидинметанол (1,0 г, 4,50 ммоль) по каплям добавляли к суспензии ΝαΗ (60% в минеральном масле, 0,27 г, 6,76 ммоль) в ДМСО (2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем 30 мин при 50°С. Смесь охлаждали до температуры окружающей
- 74 015835 среды и по каплям добавляли раствор 3,6-дихлорпиридазина (0,73 г, 4,73 ммоль) в ДМСО (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, выливали в воду, затем экстрагировали ЕЮАс, промывали водой и рассолом, сушили над \а38О.|, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде темно-красновато-коричневого масла. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля 18СО с элюцией градиентом ЕЮАс:гексан (от 0 до 30%) с получением 0,85 г (56%) 1,1-диметилэтил-4-{[(6-хлор-3пиридазинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.36 (ά, 1Н, I = 9.0 Гц), 6.94 (ά, 1Н, I = 9.1 Гц), 4.34 (ά, 2Н, I = 6.6 Гц), 4.20-4.10 (т, 2Н), 2.80-2.65 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.85-1.70 (т, 2Н), 1.45 (8, 9Н), 1.35-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 328 (М+Н).
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение (0.22 г, 40%) получали в виде белого твердого вещества из [4(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (0,30 г, 1,46 ммоль), 1,1-диметилэтил-4-{[(6-хлор-3пиридазинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (0,40 г, 1,22 ммоль), 2 М №2СО3 (7 мл) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (15 мг, 0,01 ммоль) в ОМЕ (7 мл) по аналогии с примером 1, стадия 1. 1Н ЯМР (400 МГц, С03ОО): δ 8.25 (ά, 2Н, I = 8.3 Гц), 8.16 (ά, 1Н, I = 8.3 Гц), 8.09 (ά, 2Н, I = 8.3 Гц), 7.30 (ά, 1Н, I = 8.3 Гц), 4.42 (ά, 2Н, I = 6.3 Гц), 4.15-4.05 (т, 2Н), 3.17 (8, 3Н), 2.90-2.75 (т, 2Н), 2.20-2.05 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.46 (8, 9Н), 1.35-1.25 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 448 (М+Н).
Пример 127.
1,1-Диметилэтил-4-[({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиримидинил}окси)метил]-1-пиперидинкар- боксилат
Стадия 1.
Раствор №Вос-4-пиперидинметанола (1,0 г, 4,50 ммоль) в ДМСО (2 мл) по каплям добавляли к суспензии КаН (60% в минеральном масле, 0,27 г, 6,76 ммоль) в ДМСО (4 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем 30 мин при 50°С. Охлаждали до температуры окружающей среды, по каплям добавляли раствор 5-бром-2-йодпиримидина (1,38 г, 4,73 ммоль) в ДМСО (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем нагревали при 100°С в течение 5 ч. Охлаждали до температуры окружающей среды, смесь выливали в воду, экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали водой и рассолом, сушили над \а38О|, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде темнокоричневого масла. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля 18СО с элюцией градиентом Е1ОАс:гексан (гексан до 15% ЕЮАс) с получением 0,455 г (28%) 1,1-диметилэтил4-{[(5-бром-2-пиримидинил)окси] метил }-1-пиперидинкарбоксилата в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.51 (8, 2Н), 4.20-4.10 (т, 4Н), 2.80-2.65 (т, 2Н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.75 (т, 2Н), 1.45 (8, 9Н), 1.35-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 372/374 (М+Н).
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение (0,51 г, 94%) получали в виде белого твердого вещества из [4(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (0,30 г, 1,45 ммоль), 1,1-диметилэтил-4-{[(5-бром-2пиримидинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (0,45 г, 1,21 ммоль), 2 М №2СО3 (7 мл) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (15 мг, 0,013 ммоль) в ОМЕ (7 мл) по аналогии с примером 1, стадия 1. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 8.92 (8, 2Н), 8.06 (ά, 2Н, I = 8.3 Гц), 7.92 (ά, 2Н, I = 8.5 Гц), 4.33 (ά, 2Н, I = 6.6 Гц), 4.20-4.10 (т, 2Н), 3.15 (8, 3Н), 2.90-2.70 (т, 2Н), 2.15-2.00 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.45 (8, 9Н), 1.35-1.25 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 448 (М+Н).
Пример 128.
1,1-Диметилэтил-4-[({2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-пиримидинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
1,1-Диметилэтил-4-({[2-(4-бромфенил)-5-пиримидинил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилат получали (0,387 г, 76%) в виде белого твердого вещества из 2-(4-бромфенил)пиримидин-5-ола (0,30 г, 1,19 ммоль), N-Вос-4-пиперидинметанола (0,27 г, 1,19 ммоль) и Ρ1ι3Ρ (0,32 г, 1,19 ммоль) в ТГФ (8 мл) с по
- 75 015835 следующим добавлением диизопропилазодикарбоксилата (0,26 г, 94%, 1,19 ммоль) в ТГФ (3 мл) по аналогии с примером 1, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.44 (з, 2Н), 8.22 (б, 2Н, I = 8.3 Гц), 7.59 (б, 2Н, I = 8.3 Гц), 4.25-4.10 (т, 2Н), 3.94 (б, 2Н, I = 6.1 Гц), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.46 (з, 9Н), 1.35-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 448/450 (М+Н).
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение (0,12 г, 31%) получали в виде белого твердого вещества из 1,1диметилэтил-4-({[2-(4-бромфенил)-5-пиримидинил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата (0,385 г, 0,86 ммоль), метансульфиновой кислоты натриевой соли (0,16 г, 80%, 1,29 ммоль), Ь-пролина (20 мг, 0,17 ммоль), Си! (17 мг, 0,09 ммоль) и \аО11 (7 мг, 0,17 ммоль) в ДМСО (5 мл) по аналогии с примером 76, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8.60 (з, 2Н), 8.57 (б, 2Н, I = 8.5 Гц), 8.03 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 4.204.10 (т, 2Н), 4.08 (б, 2Н, I = 6.1 Гц), 3.15 (з, 3Н), 2.90-2.75 (т, 2Н), 2.15-2.00 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.46 (з, 9Н), 1.40-1.25 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 448 (М+Н).
Пример 129.
1-Метилэтил-4-[({2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-пиримидинил } окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (80 мг, 92%) получали в виде белого твердого вещества из 1,1диметилэтил-4-[({2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-пиримидинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (пример 128, 90 мг, 0,20 ммоль) и ТФУ (1,0 мл) в СН2С12 (6 мл), затем диизопропилэтиламина (1,0 мл) и изопропилхлорформиата (1,0 М в толуоле, 0,22 мл, 0,22 ммоль) по аналогии с примером 74. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.56 (б, 2Н, I = 8.5 Гц), 8.48 (з, 2Н), 8.02 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 4.92 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.24 (йз, 2Н), 3.97 (б, 2Н, I = 6.3 Гц), 3.08 (з, 3Н), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.40-1.20 (т, 8Н); МСНР (ХИАД), т/ζ 434 (М+Н).
Пример 130. 5-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфонил) фенил] пиримидин
Стадия 1.
2-[4-(Метилсульфонил)фенил]-5-пиримидинол (0,19 г, 40%) получали в виде светло-коричневого твердого вещества из 2-(4-бромфенил)-пиримидин-5-ола (0,50 г, 1,89 ммоль), метансульфиновой кислоты натриевой соли (0,73 г, 80%, 5,68 ммоль) и Си[ (1,08 г, 5,68 ммоль) в ДМСО (15 мл) по аналогии с примером 83, стадия 2. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 2:4:0,1 Е1ОАс/СН2С12/МеОН с получением 0,116 г 2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-пиримидинола в виде светло-коричневого твердого вещества. Фракции с примесями объединяли и дополнительно очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 2:6:0,1 Е1ОАс/СН2С12/МеОН с получением дополнительно 0,075 г 2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-пиримидинола в виде светло-коричневого твердого вещества (общий выход 40%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб): δ 10.82 (з, 1Н), 8.60-8.40 (т, 4Н), 8.00 (б, 2Н, I = 8.5 Гц), 3.23 (з, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 251 (М+Н).
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение (0,145 г, 75%) получали в виде белого твердого вещества из 2-[4(метилсульфонил)фенил]-5-пиримидинола (0,106 г, 0,42 ммоль), 1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]-4-пиперидинил} метанола (полученного, как в примере 20, стадия 3, 0,10 г, 0,42 ммоль) и Рй3Р (0,12 г, 0,42 ммоль) в ТГФ (3 мл) с последующим диизопропилазодикарбоксилатом (92 мг, 94%, 0,42 ммоль) в ТГФ (1 мл) по аналогии с примером 1, стадия 2. 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8.61 (з, 2Н), 8.58 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 8.04 (б, 2Н, I = 8.3 Гц), 4.25-4.10 (т, 2Н), 4.12 (б, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.25-3.10 (т, 5Н), 2.85 (септет, 1Н, I = 7.0 Гц), 2.25-2.10 (т, 1Н), 2.05-1.90 (т, 2Н), 1.55-1.40 (т, 2Н), 1.26 (б, 6Н, I = 7.1 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 458 (м+Н).
- 76 015835
Пример 131.
1-Метилэтил-4-[({2-фтор-4-[5-(метилсульфонил)-2-пиридинил]фенил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
(4-Бензилокси-3-фторфенил)бороновую кислоту (1,06 г, 4,22 ммоль) добавляли к суспензии 2,5дибромпиридина (1,0 г, 4,22 ммоль) в толуоле (8 мл) с последующим добавлением 2 М №2СО3 (6 мл) и Γά^ΓΗ^ (0,15 г, 0,13 ммоль) и ЕЮН (2 мл). Реакционную смесь дегазировали Ν2 и нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический экстракт промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали через слой силикагеля и фильтрат концентрировали с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывали из МеОН с получением 1,16 г (77%) 5-бром-2-{3-фтор-4[(фенилметил)окси]фенил}пиридина в виде желтоватого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.69 (ά, 1Н, 1 = 2.2 Гц), 7.85 (άά, 1Н, 1а = 8.4 Гц, 1ь = 2.1 Гц), 7.77 (άά, 1Н, Е= 12.4 Гц, 1ь = 2.1 Гц), 7.67 (ά, 1Н, 1 = 8.6 Гц), 7.54 (ά, 1Н, 1 = 8.5 Гц), 7.50-7.30 (т, 5Н), 7.07 (ί, 1Н, 1 = 8.4 Гц), 5.20 (δ, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 358/360 (М+Н).
Стадия 2.
2-{3-Фтор-4-[(фенилметил)окси]фенил}-5-(метилсульфонил)пиридин (0,168 г, 34%) получали в виде белого твердого вещества из 5-бром-2-{3-фтор-4-[(фенилметил)окси]фенил}пиридина (0,50 г, 1,40 ммоль), метансульфиновой кислоты натриевой соли (0,72 г, 80%, 5,58 ммоль), Си1 (0,80 г, 4,19 ммоль), №ОН (67 мг, 1,68 ммоль) и воды (0,4 мл) в ДМСО (15 мл) по аналогии с примером 83, стадия 2. Неочищенный продукт растирали с горячим МеОН, содержащим 5% СНС13?Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9.14 (ά, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 8.22 (άά, 1Н, 1а = 8.3 Гц, 1ь = 2.5 Гц), 7.91 (ά, 1Н, 1 = 2.2 Гц), 7.90-7.70 (т, 2Н), 7.50-7.30 (т, 5Н), 7.11 (ί, 1Н, 1 = 8.6 Гц), 5.23 (δ, 2Н), 3.13 (δ, 3н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 358 (М+Н).
Стадия 3.
Раствор 2-{3-фтор-4-[(фенилметил)окси]фенил}-5-(метилсульфонил)пиридина (0,166 г, 0,46 ммоль) в СН2С12 (20 мл) охлаждали до -78°С. По каплям добавляли ВВг3 (0,18 мл, 1,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С-0°С в течение 2 ч, выливали в лед и водный NаΗСО3 и экстрагировали ЕЮАс (60 мл х 2). Объединенный органический экстракт промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением твердого вещества, которое растирали горячими гексанами, содержащими 1% СН2С12 и 1% МеОН с получением 0,115 г (93%) 2-фтор-4-[5(метилсульфонил)-2-пиридинил]фенола в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОО): δ 9.05 (ά, 1Н, 1 = 2.4 Гц), 8.29 (άά, 1Н, 1а = 8.4 Гц, 1ь = 2.4 Гц), 8.03 (ά, 1Н, 1 = 8.3 Гц), 7.92 (άά, 1Н, 1а = 12.6 Гц, 1ь = 2.2 Гц), 7.85-7.75 (т, 1Н), 7.03 (ί, 1Н, 1 = 8.6 Гц), 3.21 (δ, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 268 (М+Н).
Стадия 4.
Раствор 1-метилэтил-4-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 9, стадия 1, 0,5 г, 2,36 ммоль) в СН2С12 (5 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли Βΐ3Ν (0,5 мл, 3,54 ммоль) с последующим добавлением по каплям метансульфонилхлорида (0,2 мл, 2,60 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды, перемешивали в течение 1 ч и разбавляли СН2С12. Смесь промывали водой, насыщенным водным NаΗСО3, рассолом и сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 0,71 г неочищенного 1-метилэтил-4{[(метилсульфонил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата в виде светло-коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4.90 (септет, 1Н, 1 = 6.2 Гц), 4.25-4.15 (т, 2Н), 4.06 (ά, 2Н, 1 = 6.6 Гц), 3.01 (δ, 3Н), 2.80-2.65 (т, 2Н), 2.00-1.85 (т, 1Н), 1.801.65 (т, 2Н), 1.30-1.15 (т, 8Н).
Стадия 5.
Смесь 2-фтор-4-[5-(метилсульфонил)-2-пиридинил]фенола (0,114 г, 0,43 ммоль), 1-метилэтил-4{[(метилсульфонил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (0,18 г, 0,55 ммоль) и К2СО3 (0,12 г, 0,85 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем нагревали при 70°С в течение ночи. Охлаждали до температуры окружающей среды, смесь выливали в воду (30 мл) и осадок собирали, промывали водой и сушили на воздухе. Твердое вещество дополнительно растирали с горячим МеОН с получением 0,125 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СОСЦ): δ 9.14 (ά, 1Н, 1 = 1.7 Гц), 8.23 (άά, 1Н, 1а = 8.4 Гц, 1ь = 2.0 Гц), 7.90-7.75 (т, 3Н), 7.05 (ί, 1Н, 1 = 8.4 Гц), 4.92 (септет, 1Н, 1 = 6.2 Гц), 4.30-4.10 (т, 2Н), 3.94 (ά, 2Н, 1 = 6.6 Гц), 3.13 (δ, 3Н), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.15-2.00 (т, 1Н), 1.95-1.80 (т, 2Н), 1.40-1.25 (т, 2Н), 1.24 (ά, 6Н, 1 = 6.3 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 451 (м+Н).
Пример 132.
- 77 015835
1-Метилэтил-4-{ [(6-{4-[(метилсульфонил)метил ] фенил }-3-пиридинил)окси] метил }-1пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
1-Метилэтил-4-[({6-[4-(гидроксиметил)фенил]-3 -пиридинил } окси)метил ]-1 -пиперидинкарбоксилат (208 мг, 77%) получали в виде белого твердого вещества из 4-(гидроксиметил)фенилбороновой кислоты (130 мг, 0,84 ммоль), 1-метилэтил-4-{[(6-бром-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 81, стадия 1, 250 мг, 0,70 ммоль), Рб(РРЬ3)2С12 (50 мг, 0,07 ммоль), 2 М \а2СО3 (4 мл) и ЭМЕ (4 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.37 (Ъз, 1Н), 7.94 (б, 2Н, б = 7.9 Гц), 7.70 (б, 1Н, б = 8.6 Гц), 7.46 (б, 2Н, б = 8.1 Гц), 7.45-7.30 (Ъз, 1Н), 4.91 (септет, 1Н, б = 6.2 Гц), 4.74 (з, 2Н), 4.21 (Ъз, 2Н), 3.90 (б, 2Н, б = 6.2 Гц), 2.85-2.70 (ш, 2Н), 2.10-1.95 (ш, 1Н), 1.90-1.80 (ш, 2Н), 1.35-1.20 (ш, 8Н); МСНР (ИРЭ), ш/ζ 385 (М+Н).
Стадия 2.
Оксалилхлорид (42 мкл, 0,47 ммоль) добавляли к раствору 1-метилэтил-4-[({6-[4(гидроксиметил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (0,165 г, 0,43 ммоль) в СН2С12 (5 мл) и ДМФ (0,5 мл) при 0°С. Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Удаление СН2С12 и избытка оксалилхлорида при пониженном давлении позволило получить неочищенный 1 -метилэтил-4-[( {6- [4-(хлорметил)фенил]-3-пиридинил } окси) метил ]-1пиперидинкарбоксилат в виде темно-коричневого масла. Неочищенный 1-метилэтил-4-[({6-[4(хлорметил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат смешивали с тиометоксидом натрия (64 мг, 0,86 ммоль) в ДМФ и нагревали при 100°С в течение ночи. Дополнительно добавляли тиометоксид натрия (64 мг, 0,86 ммоль) и нагревание продолжали при 100°С в течение ночи. Охлаждали до температуры окружающей среды, смесь выливали в воду и экстрагировали Е!2О. Объединенный органический экстракт промывали водой, рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением желтого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:11 ЕЮАс/СН2С12 до 1:8 ЕЮАс/СН2С12 с получением 32 мг (18%) 1метилэтил 4- {[(6- { 4- [(метилтио) метил] фенил }-3-пиридинил)окси] метил }-1-пиперидинкарбоксилата в виде белого твердого вещества. МСНР (ИРЭ), ш/ζ 415 (М+Н).
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (26 мг, 78%) получали в виде белого твердого вещества из 1метилэтил-4-{ [(6-{4-[(метилтио)метил] фенил }-3-пиридинил)окси]метил }-1-пиперидинкарбоксилата (31 мг, 0,07 ммоль) и Охопе® (0,19 г, 0,3 ммоль) в ацетоне (4 мл) и воде (1,5 мл) по аналогии с примером 81, стадия 4. Неочищенный продукт растирали с горячим гексаном, содержащим 1% МеОН, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.37 (б, 1Н, б = 2.7 Гц), 7.97 (б, 2Н, б = 8.1 Гц), 7.67 (б, 1Н, б = 8.8 Гц), 7.49 (б, 2Н, б = 8.3 Гц), 7.30-7.20 (ш, 1Н), 4.92 (септет, 1Н, б = 6.2 Гц), 4.29 (з, 2Н), 4.22 (Ъз, 2Н), 3.90 (б, 2Н, б = 6.3 Гц), 2.85-2.70 (ш, 5Н), 2.10-1.95 (ш, 1Н), 1.90-1.80 (ш,2Н), 1.40-1.20 (ш, 8Н); МСНР(ИРЭ), ш/ζ 447 (М+Н).
Пример 133.
1-Метилэтил-4-[({2-фтор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил } окси)метил ]-1 -пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
Раствор 2-амино-3-гидроксипиридина (2 г, 17,8 ммоль) в водной 48%-ной НВГ4 (75 мл), охлажденной до 0°С, порциями осторожно обрабатывали NаNО2 (10,0 г, 0,14 моль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем нейтрализовали до рН приблизительно 7 с использованием 2н. №ОН и экстрагировали ЕЮАс (100 мл х 3). Объединенный органический экстракт промывали водой, рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 50% ЕЮАс/гексаны с получением 1,10 г (55%) 2-фтор-3-пиридинола в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.80-7.70 (ш, 1Н), 7.60-7.50 (ш, 1Н), 7.15-7.05 (ш, 1Н); МСНР (ИРЭ), ш/ζ 114 (М+Н).
- 78 015835
Стадия 2.
Перемешиваемый раствор 2-фтор-з-пиридинола (1,10 г, 9,7з ммоль) и ЫаОАс (0,80 г, 9,7з ммоль) в НОАс (10 мл) обрабатывали Вг2 (1,56 г, 9,7з ммоль) при 5°С, реакционной смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь выливали в лед и нейтрализовали 2н. ЫаОН до рН приблизительно 7, затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенный органический экстракт промывали водой, рассолом, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением желтого масла. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:20 ЕЮАс/СН2С12 с получением бесцветного масла, которое затвердевало после стояния. Твердое вещество перекристаллизовывали из гексанов с получением 0,2 г (11%) 6-бром-2-фтор-з-пиридинола в виде белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали до твердого вещества, которое перекристаллизовывали из 2:1 гексаны/бензол с получением дополнительно 0,57 г (з1%) 6-бром-2-фтор-з-пиридинол в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 10.77 (з, 1Н), 7.40-730 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 192/194 (М+Н).
Стадия з.
1-Метилэтил-4-{[(6-бром-2-фтор-з-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилат (0,2з8 г, 68%) получали в виде белого твердого вещества из 6-бром-2-фтор-з-пиридинола (0,18 г, 0,94 ммоль), 1метилэтил-4-{[(метилсульфонил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 1з1, стадия 4, 0,з8 г, 1,22 ммоль) и К2СОз (0,26 г, 1,88 ммоль) в ДМФ (10 мл) по аналогии с примером 1з1, стадия 5. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на колонке силикагеля КСО с использованием от 0 до з5% ЕЮАс/гексаны. )| ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 7.27 (δ, 1Н, δ = 83 Гц), 7.207.10 (т, 1Н), 4.91 (септет, 1Н, δ = 6.2 Гц), 430-4.10 (т, 2Н), з.85 (δ, 2Н, δ = 63 Гц), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.75 (т, 2Н), 1.45-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ з75/з77 (М+Н).
Стадия 4.
Указанное в заголовке соединение (197 мг, 70%) получали в виде светло-серого твердого вещества из [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (160 мг, 0,75 ммоль), 1-метилэтил-4-{[(6-бром-2-фторз-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (2з5 мг, 0,6з ммоль), Рб(РРйз)2С12 (45 мг, 0,06 ммоль), 2 М Ыа2СОз (4 мл) и ΌΜΕ (4 мл) по аналогии с примером 21, стадия з. Неочищенный продукт растирали с МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-серого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 8.12 (δ, 2Н, δ = 83 Гц), 7.99 (δ, 2Н, δ = 8.6 Гц), 7.6з (δ, 1Н, δ = 83 Гц), 7.40-730 (т, 1Н), 4.92 (септет, 1Н, δ = 6.2 Гц), 430-4.15 (т, 2Н), з.92 (δ, 2Н, δ = 6.4 Гц), з.07 (з, зН),
2.85-2.70 (т, 2Н), 2.15-2.00 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.40-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 451 (М+Н).
Пример 1з4.
1-Метилэтил-4-[({ 5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил } окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
Нитрит натрия (0,54 г, 7,5з ммоль) порциями добавляли к концентрированной Н28О4 (з,8 мл) при 0°С. Смесь нагревали при 50°С до растворения всего ЫаЫО2 и смесь вновь охлаждали до 0°С. По каплям к нитрониевому раствору добавляли раствор 2-амино-5-бромпиразина (1 г, 5,57 ммоль) в концентрированной Н28О4 (5,8 мл). Ледяную баню удаляли и смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 15 мин, затем нагревали до 45°С в течение 10 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в лед/воду (40 мл). рН доводили до приблизительно 4 при помощи 2н. ЫаОН. Смесь экстрагировали ЕЮАс (60 мл х з). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали до желтого твердого вещества, которое растирали с гексанами с получением 0,664 г (68%) 5-бром-2-пиразинола (и его таутомеров) в виде желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 8.07 (з, 1Н), 7.62 (з, 1Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 175/177 (М+Н).
Стадия 2.
Смесь 5-бром-2-пиразинола (и его таутомеров) (0,2 г, 1,14 ммоль), 1-метилэтил-4{[(метилсульфонил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 1з1, стадия 4, 0,51 г, 1,71 ммоль) и К2СОз (0,з2 г, 2,29 ммоль) в ДМФ (12 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение з0 мин, затем нагревали при 70°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в воду, затем экстрагировали ЕЮАс (60 мл х 2). Объединенный органический экстракт промывали водой, рассолом и сушили над Ыа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного 1-метилэтил-4-{[(5-бром-2-пиразинил)окси]метил}-1пиперидинкарбоксилат в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
- 79 015835
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (0,303 г, 61%) получали в виде белого твердого вещества из [4(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (0,28 г, 1,37 ммоль), 1-метилэтил-4-{[(5-бром-2пиразинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (неочищенного вещества, полученного на стадии 2),
Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:20 ацетон/СН2С12 до 1:10 ацетон/СН2С12 с последующим растиранием с горячими гексанами, содержащими 1% МеОН, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400
МГц, СИС13): δ 8.56 (з, 1Н), 8.31 (з, 1Н), 8.12 (ά, 2Н, I = 8.3 Гц), 8.03 (ά, 2Н, I = 8.3 Гц), 4.92 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.30-4.10 (т, 4Н), 3.09 (з, 3н), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.40-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 434 (М+Н).
Пример 135.
Метил-3-{[(1-{[(1 -метилэтил)окси] карбонил }-4-пиперидинил)метил] окси }-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинкарбоксилат
Стадия 1.
Смесь 3-гидроксипиколиновой кислоты (2 г, 14,1 ммоль) в МеОН (100 мл), содержащем концентрированную Н28О4 (4 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь концентрировали до приблизительно 40 мл, разбавляли водой (150 мл), доводили до рН приблизительно 6 с использованием №2СОз и затем экстрагировали СНС13 (100 мл х 3). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом и сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 1,71 г (79%) метил-3-гидрокси-2-пиридинкарбоксилата в виде беловатых кристаллов. 1Н ЯМР (400 МГц,
СИС13): δ 10.63 (з, 1Н), 8.30-8.25 (т, 1Н), 7.50-7.35 (т, 2Н), 4.06 (з, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 154 (М+Н). Стадия 2.
Перемешиваемый раствор метил-3-гидрокси-2-пиридинкарбоксилата (1,69 г, 11,0 ммоль) в воде (75 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали по каплям бромом (2,39 г, 15,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, в течение которых образовывался тонкий белый осадок. Смесь экстрагировали СН2С12 (100 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом и сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 2,11 г (82%) метил 6-бром-3-гидрокси-2-пиридинкарбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 10.69 (з, 1Н), 7.55 (ά, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.27 (ά, 1Н, I = 8.8 Гц), 4.04 (з, 3Н); МСНР (ХИАД), т/ζ 232/234 (М+Н).
Стадия 3.
Метил-6-бром-3- {[(1-{[(1 -метилэтил)окси] карбонил }-4-пиперидинил)метил] окси }-2-пиридинкарбоксилат (0,945 г, чистота 86%) получали в виде бесцветного масла из метил-6-бром-3-гидрокси-2пиридинкарбоксилата (0,70 г, 2,78 ммоль), 1-метилэтил-4-{[(метилсульфонил)окси] метил }-1пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 131, стадия 4, 1,23 г, 4,16 ммоль) и К2СО3 (0,78 г, 5,55 ммоль) в ДМФ (30 мл) по аналогии с примером 131, стадия 5. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на колонке силикагеля Т8СО с использованием от 0 до 45% ЕЮАс/гексаны. 1Н
ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7.53 (ά, 1Н, I = 8.5 Гц), 7.21 (ά, 1Н, I = 8.8 Гц), 4.91 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.30-4.10 (т, 2Н), 3.93 (з, 3Н), 3.86 (ά, 2Н, I = 6.3 Гц), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.75 (т, 2Н), 1.35-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 415/417 (М+Н).
Стадия 4.
Указанное в заголовке соединение (0.785 г, 82%) получали в виде светло-желтого твердого вещества из [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (0,48 г, 2,36 ммоль), метил-6-бром-3-{[(1-{[(1метилэтил)окси]карбонил}-4-пиперидинил)метил]окси}-2-пиридинкарбоксилата (0,945 г, чистота 86%),
Рй(РРР3)2С12 (0,14 г, 0,20 ммоль), 2 М №2СО3 (6 мл) и ИМЕ (20 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3.
Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:10 ацетон/СН2С12 с последующим растиранием с горячими гексанами, содержащими 1% МеОН, с получением указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.15 (ά, 2Н, I = 8.3 Гц), 8.01 (ά, 2Н, I = 8.5 Гц), 7.86 (ά, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.41 (ά, 1Н, I = 8.8 Гц), 4.92 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.30-4.10 (т, 2Н), 3.99 (з, 3Н), 3.94 (ά, 2Н, I = 6.3 Гц), 3.06 (з, 3Н), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.15-2.00 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.401.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 491 (М+Н).
- 80 015835
Пример 1з6.
1-Метилэтил-4-[({2-(фторметил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-з-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
NаВΗ4 (з2 мг, 0,82 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору метил-з-{[(1-{[(1метилэтил)окси]карбонил}-4-пиперидинил)метил]окси}-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинкарбоксилата (пример 1з5, 0,20 г, 0,41 ммоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С. По каплям добавляли МеОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч, добавляли дополнительное количество NаВΗ4 (100 мг, 2,56 ммоль). Нагревание продолжали при 70°С в течение 2 ч, затем добавляли дополнительное количество NаВΗ4 (100 мг, 2,56 ммоль). Смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, гасили насыщенным водным №Н4С1 и экстрагировали Е1ОАс (70 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали рассолом и сушили над Nа28Ο4, фильтровали и фильтрат концентрировали до светло-коричневого масла. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:8 ацетон/СН2С12 с получением 0,15з г (81%) 1-метилэтил 4-[({2-(гидроксиметил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-з-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата в виде белого твердого вещества. 1Н
ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 8.15 (й, 2Н, 1 = 8.5 Гц), 8.02 (й, 2Н, 1 = 8.5 Гц), 7.71 (й, 1Н, 1 = 8.6 Гц), 7.24 (й, 1Н, 1 = 8.6 Гц), 4.9з (септет, 1Н, 1 = 6.2 Гц), 4.82 (з, 2Н), 4.22 (Ьз, 2Н), з.91 (й, 2Н, 1 = 6.1 Гц), з.09 (з, зН),
2.85-2.70 (т, 2Н), 2.15-2.00 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.40-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 46з (М+Н).
Стадия 2.
Раствор 1-метилэтил-4-[({2-(гидроксиметил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-з-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (1з1 мг, 0,28 ммоль) в СН2С12 (5 мл) охлаждали до -78°С. По каплям добавляли ОА8Т (0,12 мл, 0,85 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Смесь выливали в водный NаΗСΟ3 и экстрагирова ли Е1ОАс (50 мл х 2). Объединенный органический экстракт промывали рассолом и сушили над Nа28Ο4, фильтровали и фильтрат концентрировали до пурпурно-красного масла. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 20% Е1ОАс/СН2С12 с получением 86 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 8.16 (й, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 8.00 (й, 2Н, 1 = 8.з Гц), 7.80-7.75 (т, 1Н), 7.з1 (й, 1Н, 1 = 8.8 Гц), 5.58 (й, 2Н, 1 = 47.4 Гц), 4.92 (септет, 1Н, 1 = 6.2 Гц), 4.22 (Ьз, 2Н), з.92 (й, 2Н, 1 = 6.1 Гц), з.07 (з, зН), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.15-2.00 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.40-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 465 (М+Н).
Пример 1з7.
Метил-{4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-з-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинил}(оксо)ацетат
о
Стадия 1.
Смесь N-Вос-4-пиперидинметанол (5,0 г, 2з,22 ммоль), ЕГ^ (4,85 мл, з4,8з ммоль) в СН2С12 (100 мл) при 0°С обрабатывали по каплям метансульфонилхлоридом (2,16 мл, 27,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, разбавляли СН2С12 и промывали водой и рассолом. Слой СН2С12 сушили над Nа28Ο4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток смешивали с 6-бром-зпиридинолом (6,06 г, з4,8з ммоль) и К2СОз (6,41 г, 46,44 ммоль) в ДМФ. Получающуюся в результате смесь нагревали при 65°С в течение ночи, охлаждали до температуры окружающей среды, и она распределялась между водой и Е1ОАс. Органический слой отделяли и промывали 2н. NаΟΗ, водой, рассолом, сушили над Nа28Ο4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с получением 5,88 г (68%) 1,1диметилэтил-4-{[(6-бром-з-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата. 1Н ЯМР (400 МГц,
СОС1з): δ 8.00 (1Н, й, 1 = з.1 Гц), 7.з2 (й, 1Н, 1 =8.6 Гц), 7.05 (йй, 1Н, йа = 8.7 Гц, ЙЬ = з.2 Гц), 4.1з (Ьз, 2Н), з.79 (й, 2Н, й = 6.5 Гц), 2.80-2.65 (т, 2Н), 2.00-1.85 (т, 1Н), 1.80-1.70 (т, 2Н), 1.4з (з, 9н), 130-1.15 (т, 2Н).
- 81 015835
Стадия 2.
4-Бром-2-фторбензолбороновую кислоту (0,69 г, 3,10 ммоль) добавляли к раствору 1,1диметилэтил-4-{[(6-бром-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (1,0 г, 2,70 ммоль) в ОМЕ (30 мл) с последующим добавлением 2 М \а2СО3 (8 мл) и Ρά(ΡΡΓ3)4 (0,16 г, 0,13 ммоль). Реакционную смесь дегазировали \2 и нагревали при 80°С в течение 4 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс (70 мл х 2). Объединенный органический экстракт промывали рассолом, сушили над \а28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:5 ЕЮАс/гексаны с получением 0,785 г (63%) 1,1-диметилэтил-4-({[6-(4-бром-2-фторфенил)-3пиридинил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата в виде беловатого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, С‘1Х‘Г): δ 8.38 (ά, 1Н, I = 2.6 Гц), 7.90-7.85 (т, 1Н), 7.75-7.65 (т, 1Н), 7.40-7.30 (т, 2Н), 7.30-7.20 (т, 1Н), 4.18 (Ьк, 2Н), 3.89 (ά, 2Н, I = 6.3 Гц), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.46 (к, 9Н), 1.35-1.25 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 465/467 (М+Н).
Стадия 3.
Смесь 1,1 -диметилэтил-4-({[6-(4-бром-2-фторфенил)-3-пиридинил]окси}метил)- 1-пиперидинкарбоксилата (0,781 г, 1,68 ммоль), натриевой соли метансульфиновой кислоты (0,86 г, 80%, 6,71 ммоль), Си1 (1,28 г, 6,71 ммоль) и \аОН (81 мг, 2,02 ммоль) в ДМСО (20 мл) и воде (0,5 мл) дегазировали, продували \2 и нагревали при 110°С в течение 48 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь выливали в воду (75 мл) и ЕЮАс (75 мл) и фильтровали через Сей1е®. Твердое вещество на Сей1е® дополнительно промывали ЕЮАс. Фильтрат и промывки объединяли и переносили в делительную воронку. Органический слой отделяли и промывали водой и рассолом, сушили над \а28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 25% ЕЮАс/СН2С12 с последующим растиранием с горячими гексанами, содержащими 1% МеОН, с получением 0,5 г (64%) 1,1-диметилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ 8.40 (ά, 1Н, 1 = 3.0 Гц), 8.15-8.10 (т, 1Н), 7.90-7.75 (т, 3Н), 7.50 (άά, 1Н, 1а = 8.8 Гц, Г = 3.0 Гц), 4.20-4.10 (т, 2Н), 4.00 (ά, 2Н, I = 6.3 Гц), 3.18 (8, 3Н), 2.90-2.75 (т, 2Н), 2.15-2.00 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.46 (8, 9Н), 1.401.25 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 465 (М+Н).
Стадия 4.
Раствор 1,1-диметилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата (0,15 г, 0,32 ммоль) в СН2С12 (10 мл) обрабатывали ТФУ (0,3 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. СН2С12 и избыток ТФУ удаляли при пониженном давлении. Остаток перерастворяли в СН2С12 (5 мл) и охлаждали в ледяной бане. Добавляли диизопропилэтиламин (1,5 мл) с последующим добавлением метилоксалилхлорида (34 мкл, 0,36 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи, гасили водным \аНСО3 и экстрагировали ЕЮАс (50 мл х 2). Объединенный органический экстракт промывали рассолом и сушили над \а28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали до вязкого коричневого масла. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:5 ацетон/СН2С12 с получением 0,112 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.42 (ά, 1Н, I = 2.9 Гц), 8.23 (ΐ, 1Н, I = 7.8 Гц),
7.85-7.80 (т, 2Н), 7.73 (άά, 1Н, 3, 10.3 Гц, ^= 1.5 Гц), 7.27 (άά, 1Н, 3, 10.8 Гц, = 2.9 Гц), 4.65-4.55 (т,
1Н), 4.00-3.90 (т, 2Н), 3.88 (8, 3Н), 3.80-3.70 (т, 1Н), 3.25-3.10 (т, 1Н), 3.09 (8, 3Н), 2.80-2.70 (т, 1Н), 2.25-2.10 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 2Н), 1.50-1.35 (т, 2Н); МСНР (ХИАД), т/ζ 451 (М+Н).
Пример 138.
1-{4-[({6-[2 -Фтор -4 -(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил } окси)метил]-1 -пиперидинил }-3,3диметил-1 -оксо-2-бутанон
Раствор метил-{4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинил}(оксо)ацетата (пример 137, 95 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (4 мл) при -78°С обрабатывали третбутилмагния хлоридом (1 М вТГФ, 0,26 мл, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Дополнительно добавляли трет-бутилмагния хлорид (1 М в ТГФ, 0,22 мл, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество трет-бутилмагния хлорида (1 М в ТГФ, 0,25 мл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, гасили насыщенным водным \Н4С1 и экстрагировали ЕЮАс (50 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали рассолом и сушили над \а28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали до вязкого светло
- 82 015835 коричневого масла. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:10 ацетон/СН2С12 с получением 50 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц. СПС13): δ 8.42 (б. 1Н. 1 = 2.9 Гц). 8.23 (1. 1Н. 1 = 7.8 Гц). 7.857.77 (т. 2Н). 7.73 (бб. 1Н. 1а = 10.3 Гц. 1Ь = 1.5 Гц). 7.30-7.25 (т. 1Н). 4.65-4.55 (т. 1Н). 3.95-3.85 (т. 2Н). 3.55-3.45 (т. 1Н). 3.15-3.05 (т. 4Н). 2.80-2.70 (т. 1Н). 2.25-2.10 (т. 1Н). 2.00-1.85 (т. 2Н). 1.50-1.30 (т. 2Н). 1.27 (к. 9Н); МСНР (ИРЭ). т/ζ 477 (М+Н).
Пример 139.
(+)-Фенилметил-4-[1 -({6- [4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил } окси)этил]-1 -пиперидинкарбоксилат
о
Стадия 1.
Раствор №(бензилоксикарбонил)-4-формилпиперидина (1 г. 3.92 ммоль) в Е12О (40 мл) при -78°С обрабатывали метилмагния бромидом (3 М в Е12О. 3.2 мл. 9.60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. гасили насыщенным водным Ν^Ο и экстрагировали Е12О. Объединенный органический экстракт промывали рассолом и сушили над Nа28О4. фильтровали и фильтрат концентрировали до бесцветного масла. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на колонке силикагеля КСО с использованием от 0 до 70% Е1ОАс/гексаны с получением 0.64 г (62%) (±)-фенилметил-4-(1-гидроксиэтил)-1-пиперидинкарбоксилата в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц. СИС13): δ 7.40-7.25 (т. 5Н). 5.11 (к. 2Н). 4.30-4.15 (т. 2Н). 3.65-3.55 (т. 1Н). 2.80-2.65 (т. 2Н). 1.901.80 (т. 1Н). 1.80-1.70 (т. 1Н). 1.70-1.55 (т. 1Н). 1.30-1.10 (т. 5Н).
Стадия 2.
Смесь (±)-фенилметил-4-(1-гидроксиэтил)-1-пиперидинкарбоксилата (0.64 г. 2.43 ммоль). Е1у№ (1.03 мл. 7.29 ммоль) в СН2С12 (50 мл) при 0°С обрабатывали по каплям метансульфонилхлоридом (0.38 мл. 4.86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. затем при температуре окружающей среды в течение 1.5 ч. разбавляли СН2С12 (100 мл) и промывали 1 М Ха1 ГРО.) (50 мл х 2) и рассолом (25 мл). Слой СН2С12 сушили над Nа28ϋ4. фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде светло-коричневого масла. Неочищенный продукт очищали путем флэшхроматографии на колонке силикагеля КСО с использованием от 0 до 45% Е1ОАс/гексаны с получением 0.73 г (88%) (±)-фенилметил-4-{1-[(метилсульфонил)окси]этил}-1-пиперидинкарбоксилата в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц. СПС13): δ 7.40-7.25 (т. 5Н). 5.12 (к. 2Н). 4.70-4.60 (т. 1Н). 4.25 (Ьк. 2Н). 2.99 (к. 3Н). 2.80-2.65 (т. 2Н). 1.85-1.60 (т. 3Н). 1.40 (б. 3Н. 1 = 6.4 Гц). 1.35-1.20 (т. 2Н).
Стадия 3.
Смесь 6-бром-3-пиридинола (0.31 г. 1.78 ммоль). (±)-фенилметил-4-{1-[(метилсульфонил)окси]этил}-1-пиперидинкарбоксилата (0.73 г. 2.14 ммоль) и К2СО3 (0.50 г. 3.57 ммоль) в ДМФ (12 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. затем нагревали при 70°С в течение ночи. затем нагревали при 100°С в течение 27 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в воду. и экстрагировали Е1ОАс (60 мл х 2). Объединенный органический экстракт промывали водой. рассолом и сушили над №28О4. фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного (±)-фенилметил-4-{1-[(6-бром-3-пиридинил)окси]этил}-1-пиперидинкарбоксилата в виде коричневого масла. которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 4.
Указанное в заголовке соединение (0.415 г. 47%) получали в виде белой пены из [(4метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (0.44 г. 2.14 ммоль). (±)-фенилметил-4-{1-[(6-бром-3пиридинил)окси]этил}-1-пиперидинкарбоксилата. Рб(РРН3)2С12 (0.12 г. 0.18 ммоль). 2 М Nа2Сϋ3 (6 мл) и ИМЕ (20 мл) по аналогии с примером 21. стадия 3. Неочищенное вещество очищали путем флэшхроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:20 ацетон/СН2С12 до 1:15 ацетон/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены. 1Н ЯМР (400 МГц. СОС13): δ 8.38 (б. 1Н. 1 = 2.9 Гц). 8.14 (б. 2Н. 1 = 8.5 Гц). 8.01 (б. 2Н. 1 = 8.6 Гц). 7.74 (б. 1Н. 1 = 8.8 Гц). 7.40-7.25 (т. 6Н). 5.13 (к. 2Н). 4.40-4.20 (т. 3Н). 3.08 (к. 3Н). 2.85-2.70 (т. 2Н). 1.95-1.65 (т. 3Н). 1.45-1.20 (т. 5н); МСНР (ИРэ). т/ζ 495 (М+Н).
- 83 015835
Пример 140.
(+)-1-Метилэтил-4-[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)этил]-1-пиперидинкарбок силат
Стадия 1.
(±)-Фенилметил-4-[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)этил]-1-пиперидинкарбоксилат (пример 139, 0,37 г, 0,75 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и ТГФ (5 мл). Добавляли 10% Рб/С (40 мг, тип Эеди88а) и смесь помещали в атмосферу водорода с использованием баллона Н2 при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь фильтровали через Се11!е® и фильтрат концентрировали с получением 0,27 г (100%) (±)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-{[1-(4-пиперидинил)этил]окси}пиридина в виде вязкого бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.38 (б, 1Н, I = 2.9 Гц), 8.12 (б, 2Н, I = 8.5 Гц), 8.00 (б, 2Н, I = 8.3 Гц), 7.72 (б, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.30-7.25 (т, 1Н), 4.30-4.20 (т, 1Н), 3.20-3.10 (т, 2Н), 3.08 (8, 3Н), 2.70-2.60 (т, 2Н), 1.95-1.65 (т, 3Н), 1.45-1.25 (т, 5Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 361 (М+Н).
Стадия 2.
Смесь (±)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-{[1-(4-пиперидинил)этил]окси}пиридина (0,27 г, 0,75 ммоль) в СН2С12 (10 мл) и ТГФ (5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (0,27 мл, 1,50 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и затем по каплям добавляли изопропилхлорформиат (1,0 М в толуоле, 0,82 мл, 0,82 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи, разбавляли СН2С12 (100 мл) и промывали водой, рассолом и сушили над Nа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали до светло-коричневого масла. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:5 ацетон/СН2С12 с получением 0,31 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.38 (б, 1Н, I = 2.9 Гц), 8.13 (б, 2Н, I = 8.5 Гц), 8.01 (б, 2Н, I = 8.5 Гц), 7.73 (б, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.35-7.25 (т, 1Н), 4.91 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.35-4.15 (т, 3Н), 3.08 (8, 3Н), 2.80-2.65 (т, 2Н), 1.95-1.65 (т, 3Н), 1.45-1.25 (т, 5Н), 1.23 (б, 6Н, I = 6.3 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 447 (М+Н).
Пример 141.
1-Метилэтил-4-[(18)-1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)этил]-1-пиперидинкарбоксилат
Рацемический 1-метилэтил-4-[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)этил]-1-пиперидинкарбоксилат (полученный как в примере 140) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка: А8-Н, подвижная фаза колонки: 80% СО2: 20% МеОН (2 мл/мин), давление 140 бар (140 х 105 Па), температура 40°С, 280 нм] и затем разделяли с получением двух (К и 8) энантиомеров. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белой пены с Тг (временем удерживания) 13,23 мин (второй элюируемый пик). Абсолютную стереохимию (8) определяли в соответствии с АЬ в анализе УСЮ (колебательного кругового дихроизма).
Пример 142.
(+)-1-Метилэтил-4-[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)пропил]-1-пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
(±)-Фенилметил-4-[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)пропил]-1-пиперидинкарбоксилат (0,29 г, 18%) получали в виде белой пены из Х(бензилоксикарбонил)-4-формилпиперидина (1 г, 3,92 ммоль) и этилмагния бромида (3 М в Εΐ2О, 5,2 мл, 15,6 ммоль) по аналогии с примером 139, стадии 1-4. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.39 (б, 1Н, I = 2.9 Гц), 8.13 (б, 2Н, I = 8.3 Гц), 8.01 (б, 2Н, I = 8.3 Гц), 7.73 (б, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.40-7.25 (т, 6Н), 5.12 (8, 2Н), 4.26 (Ь8, 2Н), 4.20-4.10 (т, 1Н), 3.08 (8, 3Н),
2.85-2.65 (т, 2Н), 1.95-1.60 (т, 5Н), 1.45-1.30 (т, 2Н), 0.97 (!, 3Н, I = 7.5 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 509 (М+Н).
- 84 015835
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение (0,147 г, 63%) получали в виде белой пены из (±)-фенилметил-4[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)пропил]-1-пиперидинкарбоксилата (0,26 г, 0,51 ммоль) по аналогии с примером 140, стадии 1-2. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля КСО с использованием от 0 до 70% ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.41 (ά, 1Η, б = 2.5 Гц), 8.15 (ά, 2Η, 1 = 8.1 Гц), 8.03 (ά, 2Н, I = 8.4 Гц), 7.76 (ά, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.45-7.30 (т, 1Н), 4.90 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.30-4.10 (т, 3Н), 3.09 (з, 3Н), 2.80-2.65 (т, 2Н), 1.95-1.60 (т, 5Н), 1.45-1.25 (т, 2Н), 1.23 (ά, 6Н, I = 6.4 Гц), 0.98 (ΐ, 3Н, I = 7.3 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 461 (М+Н).
Пример 143.
1-Метилэтил-4-[( 1 К)-1-({6- [4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил } окси)пропил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Рацемический 1-метилэтил-4-[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)пропил]-1пиперидинкарбоксилат (полученный как в примере 142) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка: АЗ-Η, подвижная фаза колонки: 80% СО2: 20% МеОН (2 мл/мин), давление 140 бар (140 х 105 Па), температура 40°С, 215 нм] и затем разделяли с получением двух (К и 8) энантиомеров. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белой пены с Тг 10,65 мин (первый элюируемый пик). Абсолютную стереохимию (К) определяли в соответствии с АЬ в анализе УСЭ.
Пример 144.
1-Метилэтил-4-[(18)-1 -({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил } окси)пропил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Рацемический 1-метилэтил-4-[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)пропил]-1пиперидинкарбоксилат (полученный как в примере 142) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка: А8-И, подвижная фаза колонки: 80% СО2: 20% МеОН (2 мл/мин), давление 140 бар (140 х 105 Па), температура 40°С, 215 нм] и затем разделяли с получением двух (К и 8) энантиомеров. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белой пены с Тг 14,60 мин (второй элюируемый пик). Абсолютную стереохимию (8) определяли в соответствии с АЬ в анализе УСЭ.
Пример 145.
2-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил] пиразин
Стадия 1.
Смесь 2-амино-5-бромпиразина (0,5 г, 2,79 ммоль) и [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (0,57 г, 2,79 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и МеОН (4 мл) обрабатывали 2 М Ν++Ό3 (4 мл) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (65 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь дегазировали Ν2 и нагревали при 100°С в течение 3 ч. Большую часть 1,4-диоксана и МеОН удаляли при пониженном давлении. Добавляли воду и смесь экстрагировали Е1ОАс (50 мл х 4). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали до коричневого твердого вещества, которое растирали с СИ2С12 с получением 0,465 г (67%) 5-[4(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинамина в виде желтого твердого вещества. Фильтрат промывали 1н. ΗΟ (25 мл), водный слой отделяли и подщелачивали 4н. NаΟΗ. Смесь экстрагировали Е1ОАс (50 мл х 2) и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением дополнительно 0,045 г (7%) 5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинамина в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8.63 (з, 1Η), 8.15 (ά, 2Η, I = 8.5 Гц), 7.97 (з, 1Η), 7.91 (ά, 2Н, I = 8.5 Гц), 6.81 (з, 2Η), 3.20 (з, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 250 (М+Н).
- 85 015835
Стадия 2.
НаНО2 (0,20 г, 2,76 ммоль) порциями добавляли к концентрированной Н28О4 (1,4 мл) при 0°С. Смесь нагревали при 50°С до растворения всего НаНО2 и смесь вновь охлаждали до 0°С. По каплям к нитрониевому раствору добавляли раствор 5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинамина (0,51 г, 2,05 ммоль) в концентрированной Н28О4 (4,2 мл). Ледяную баню удаляли, смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 15 мин, затем нагревали до 45°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в ледяную воду. рН доводили до приблизительно 4 при помощи 4н. НаОН и твердое вещество собирали, промывали водой и сушили на воздухе с получением 0,415 г (81%) 5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинола (и его таутомеров) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12.77 (Ъз, 1Н), 8.30-8.05 (т, 4Н), 7.92 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 3.21 (з, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 251 (М+Н).
Стадия 3.
Смесь 5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинола (и его таутомеров) (0,15 г, 0,60 ммоль), {1-[3-(1метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метилметансульфоната (полученного, как в примере 100, стадия 4, за исключением того, что при малом масштабе не проводили гептановую промывку, 0,25 г, 0,81 ммоль) и К2СО3 (0,17 г, 1,20 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем нагревали при 100°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли воду и смесь экстрагировали Е1ОАс (60 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом и сушили над На28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали до коричневого твердого вещества. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:20 ацетон/СН2С12 до 1:15 ацетон/СН2С12 с получением 0,14 г (51%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.55 (б, 1Н, I = 0.9 Гц), 8.31 (з, 1Н), 8.11 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 8.02 (б, 2Н, I = 8.6 Гц), 4.30-4.20 (т, 4Н), 3.10-3.05 (т, 5Н), 2.91 (септет, 1Н, I = 7.0 Гц), 2.10-2.00 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 2Н), 1.55-1.40 (т, 2Н), 1.27 (б, 6Н, I = 6.6 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 458 (М+Н).
Пример 146.
(+)-5-[(1-{1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридин
Стадия 1.
Раствор {1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метанола (полученный как в примере 20, стадия 3, 1,50 г, 6,33 ммоль) в СН2С12 (30 мл) обрабатывали пиридиния хлорхроматом (2,09 г, 9,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Добавляли Е12О (50 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин, фильтровали через слой СеШе® в верхней части силикагеля и фильтрат концентрировали. Получающийся в результате коричневый остаток смешивали с Е12О (100 мл) и фильтровали. Фильтрат сушили над На28О4, фильтровали и концентрировали с получением 1,10 г (78%) 1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинкарбальдегида в виде светло-коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9.69 (з, 1Н), 4.15-4.00 (т, 2Н), 3.30-3.20 (т, 2Н), 2.88 (септет, 1Н, I = 7.0 Гц), 2.55-2.45 (т, 1Н), 2.10-1.95 (т, 2Н), 1.80-1.65 (т, 2Н), 1.27 (б, 6Н, I = 6.9 Гц).
Стадия 2.
Раствор 1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинкарбальдегида (1,1 г, 4,93 ммоль) в ТГФ (25 мл) при -10°С обрабатывали по каплям метилмагния бромидом (3 М в Е12О, 3,94 мл, 11,8 ммоль). Смесь перемешивали при температуре от -10 до -5°С в течение 2 ч. Реакцию осторожно гасили путем добавления насыщенного водного ΝΗ4Ο и водный слой экстрагировали простым эфиром (6 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Nа28Ο4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией от 0 до 70% Е1ОАс/гексаны с получением 0,39 г (33%) (±)-1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}этанола в виде светло-желтого масла.
Стадия 3.
Раствор (±)-1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этанола (0,39 г) в СН2СН2 (35 мл) при 0°С обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,26 мл, 3,26 ммоль) и Е!^ (0,69 мл, 4,89 ммоль), и перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь разбавляли СН2СН2 (80 мл), промывали 1 М №Н2РО4 (50 мл х 2) и рассолом (35 мл), сушили над №28О4 и концентрировали с получением неочищенного (±)-1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}этилметансульфоната (0,53 г, 100%) в виде светло-коричневого масла. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4.75-4.65 (т, 1Н), 4.30-4.15
- 86 015835 (т, 2Н), 3.10-2.95 (т, 5Н), 2.89 (септет, 1Н, I = 7.0 Гц), 1.95-1.70 (т, 3Н), 1.55-1.35 (т, 5Н), 1.28 (б, 6Н, б = 6.9 Гц).
Стадия 4.
(4-Метилсульфонилфенил)бороновую кислоту (4,40 г, 21,55 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-3пиридинола (2,5 г, 14,37 ммоль) в ΏΜΕ (125 мл) с последующим добавлением 2 М №2СО3 (75 мл) и Рб(РРН3)4 (0,83 г, 0,72 ммоль). Реакционную смесь дегазировали Ν2 и нагревали при 80°С в течение ночи, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли воду (50 мл), 1н. №ОН (50 мл), рассол (50 мл) и СН2С12 (150 мл). Слой СН2С12 отделяли и водный слой промывали СН2С12 (100 мл). Объединенный экстракт СН2С12 дополнительно промывали смесью воды (50 мл), 1н. №ОН (50 мл) и рассолом (50 мл). Водные слои объединяли и промывали СН2С12 (100 мл), нейтрализовали концентрированной НС1 и экстрагировали ЕЮАс (250 мл х 2). Объединенный экстракт ЕЮАс фильтровали через целит в верхней части слоя силикагеля, который дополнительно промывали ЕЮАс (100 мл). Фильтрат ЕЮАс промывали рассолом и сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали до светло-желтого твердого вещества, которое растирали с небольшим количеством горячего МеОН с получением 2,20 г (61%) 6-[4(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинола в виде белого твердого вещества.
Стадия 5.
Указанное в заголовке соединение (0,295 г, 54%) получали в виде белой пены из 6-[4(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинола (0,29 г, 1,16 ммоль), (±)-1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол5-ил]-4-пиперидинил}этилметансульфоната (0,53 г, неочищенного), К2СО3 (0,32 г, 2,32 ммоль) в ДМФ (10 мл) по аналогии с примером 139, стадия 3. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:7 ацетон/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.38 (б, 1Н, б = 3.0 Гц), 8.13 (б, 2Н, б = 8.5 Гц), 8.00 (б, 2Н, б = 8.6 Гц), 7.74 (б, 1Н, б = 8.8 Гц), 7.35-7.25 (т, 1Н), 4.35-4.25 (т, 1Н), 4.25-4.15 (т, 2Н), 3.10-3.00 (т, 5Н), 2.87 (септет, 1Н, б = 7.0 Гц), 2.05-1.95 (т, 1н), 1.95-1.75 (т, 2Н), 1.40-1.20 (т, 2Н), 1.34 (б, 3Н, б = 6.3 Гц), 1.27 (б, 6Н, б = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 471 (М+Н).
Пример 147.
5-[((1К)-1-{1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридин
Рацемический 5-[(1-{1-[3-(1 -метилэтил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил} этил)окси]-2- [4(метилсульфонил)фенил]пиридин (полученный как в примере 146) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка: А8-Н, подвижная фаза колонки: 75% СО2: 25% МеОН (2 мл/мин), давление 140 бар (140 х 105 Па), температура 40°С, 215 нм] и затем разделяли с получением двух (К и 8) энантиомеров. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белой пены с Тг 10,25 мин (первый элюируемый пик). Абсолютную стереохимию (К) определяли в соответствии с АЬ в анализе VС^.
Пример 148.
5-[((18)-1-{1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридин
Рацемический 5-[(1-{1-[3-(1 -метилэтил)- 1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил} этил)окси]-2- [4(метилсульфонил)фенил]пиридин (полученный как в примере 146) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка: А8-Н, подвижная фаза колонки: 75% СО2: 25% МеОН (2 мл/мин), давление 140 бар (140 х 105 Па), температура 40°С, 215 нм] и затем разделяли с получением двух (К и 8) энантиомеров. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белой пены с Тг 14,89 мин (второй элюируемый пик). Абсолютную стереохимию (8) определяли в соответствии с АЬ в анализе VС^.
Сравнительный пример 149.
1-Метилэтил-4-{[(2'-фтор-6'-метил-2,3'-бипиридин-5-ил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилат
- 87 015835
Стадия 1.
1,1-Диметилэтил-4-{ [(2'-фтор-6'-метил-2,3'-бипиридин-5-ил)окси]метил }-1-пиперидинкарбоксилат (0,21 г, 72%) получали в виде не совсем белого твердого вещества из 2-фтор-6-пиколин-3-бороновой кислоты (0,14 г, 0,87 ммоль), 1,1-диметилэтил-4-{[(6-бром-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 76, стадия 1, 0,27 г, 0,72 ммоль), 2 М \а2СО3 (2,5 мл) и ΡάΟ2(ΡΡΗ3)2 (26 мг, 0,04 ммоль) в ЭМЕ (8 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:10 ацетон/СН2С12 с получением 1,1диметилэтил-4-{[(2'-фтор-6'-метил-2,3'-бипиридин-5-ил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.45-8.35 (т, 2Н), 7.81 (ά, 1Н, I = 8.0 Гц), 7.30-7.25 (т, 1Н), 7.15-7.10 (т, 1Н), 4.16 (Ь8, 2Н), 3.88 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 2.80-2.65 (т, 2Н), 2.53 (8, Зн), 2.10-1.90 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.45 (8, 9Н), 1.35-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 402 (М+Н).
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение (0,166 г, 96%) получали в виде белого твердого вещества из 1,1диметилэтил-4-{[(2'-фтор-6'-метил-2,3'-бипиридин-5-ил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (0,18 г, 0,45 ммоль) и ТФУ (0,35 мл) в СН2С12 (10 мл), затем диизопропилэтиламина (2,0 мл) и изопропилхлорформиата (1,0 М в толуоле, 0,54 мл, 0,54 ммоль) по аналогии с примером 74. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:10 ацетон/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.45-8.35 (т, 2Н), 7.82 (ά, 1Н, I = 8.6 Гц), 7.30-7.25 (т, 1Н), 7.20-7.10 (т, 1Н), 4.91 (септет, 1Н, I = 6.3 Гц), 4.22 (Ь8, 2Н), 3.89 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.53 (8, 3Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.40-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 388 (М+Н).
Пример 150.
2-Фторэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
Смесь N-Вос-4-пиперидинметанола (1,0 г, 4,51 ммоль), Е!^ (1,30 мл, 9,01 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при 0°С обрабатывали по каплям метансульфонилхлоридом (0,39 мл, 4,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 1,5 ч, разбавляли СН2С12 (100 мл) и промывали 1 М NаН2ΡΘ4 (50 мл х 2) и рассолом (25 мл). Слой СН2С12 сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали до коричневого масла, которое затвердевало при охлаждении, с получением 1,35 г (100%) 1,1-диметилэтил4-{[(метилсульфонил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4.20-4.10 (т, 2Н), 4.04 (ά, 2Н, I = 6.5 Гц), 2.99 (8, 3Н), 2.75-2.60 (т, 2Н), 1.95-1.85 (т, 1Н), 1.75-1.65 (т, 2Н), 1.43 (8, 9Н), 1.301.10 (т, 2Н).
Стадия 2.
1,1-Диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат (0,34 г, 95%) получали в виде белого твердого вещества из 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3пиридинола (пример 146, стадия 4, 0,20 г, 0,80 ммоль), 1,1-диметилэтил-4{[(метилсульфонил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (0,33 г, 1,12 ммоль), К2СО3 (0,23 г, 1,60 ммоль) в ДМФ (7 мл) по аналогии с примером 139, стадия 3. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в воду (50 мл). Осадок собирали и промывали водой, сушили на воздухе с получением 1,1-диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.40 (Ь8, 1Н), 8.14 (ά, 2Н, I = 7.5 Гц), 8.01 (ά, 2Н, I = 7.3 Гц), 7.80-7.70 (т, 1Н), 7.34 (Ь8, 1Н), 4.18 (Ь8, 2Н), 3.91 (ά, 2Н, I = 6.1 Гц), 3.07 (8, 3Н), 2.85-2.65 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.45 (8, 9н), 1.40-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 447 (М+Н).
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (0,105 г, 90%) получали в виде белого твердого вещества из 1,1диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (0,12 г, 0,27 ммоль) и ТФУ (0,20 мл) в СН2С12 (6 мл), затем диизопропилэтиламина (1,2 мл) и 2фторэтилхлорформиата (42 мкл, 0,32 ммоль) по аналогии с примером 74. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:7 ацетон/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.39 (ά, 1Н, I = 2.7 Гц), 8.13 (ά, 2Н, I = 8.3 Гц), 8.00 (ά, 2Н, I = 8.5 Гц), 7.73 (ά, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.35-7.25 (т, 1Н), 4.70-4.55 (т, 2Н), 4.40-4.15 (т, 4Н), 3.91 (ά, 2Н, I = 6.4 Гц), 3.06 (8, 3Н), 2.84 (Ь8, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.95-1.80 (т, 2н), 1.40-1.25 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 437 (М+Н).
- 88 015835
Пример 151.
5-Фтор-2-{4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинил}пиримидин
Указанное в заголовке соединение (91 мг, 84%) получали в виде белого твердого вещества из 1,1диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 150, стадия 2, 0,11 г, 0,25 ммоль) и ТФУ (0,20 мл) в СН2С12 (6 мл), затем К2СО3 (0,75 г) и 2-хлор-5-фторпиримидин (47 мкл, 0,27 ммоль) в ДМСО (5 мл) по аналогии с примером 80. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:15 ацетон/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.42 (б, 1Н, 1 = 2.7 Гц), 8.18 (з, 2Н), 8.14 (б, 2Н, 1 = 8.3 Гц), 8.02 (б, 2Н, 1 = 8.3 Гц), 7.76 (б, 1Н, 1 = 8.8 Гц), 7.45-7.35 (т, 1Н), 4.80-4.70 (т, 2Н), 3.94 (б, 2Н, 1 = 6.1 Гц), 3.07 (з, 3Н), 3.00-2.85 (т, 2Н), 2.10-2.05 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 2Н), 1.45-1.30 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 443 (М+Н).
Пример 152.
5-Фтор-2-{4-[({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)метил]-1-пиперидинил}пиримидин
Стадия 1.
Раствор 2-хлор-5-фторпиримидина (1,1 г, 8,05 ммоль) и 4-пиперидинметанола (1,14 г, 9,66 ммоль) в ДМСО (20 мл) обрабатывали К2СО3 (2,23 г, 16,10 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в воду и экстрагировали СН2С12 (60 мл х 3). Органические экстракты объединяли и промывали рассолом, сушили над Nа28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля КСО с использованием от 0 до 40% ЕЮАс/гексаны с получением при стоянии 1,62 г (95%) [1-(5-фтор-2-пиримидинил)-4пиперидинил] метанола в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.18 (з, 2Н), 4.754.65 (т, 2Н), 3.51 (б, 2Н, 1 = 6.1 Гц), 2.95-2.80 (т, 2Н), 1.85-1.70 (т, 3Н), 1.30-1.15 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 212 (М+Н).
Стадия 2.
[1-(5-Фтор-2-пиримидинил)-4-пиперидинил]метилметансульфонат (0,235 г, 89%) получали в виде белого твердого вещества из 1-[1-(5-фтор-2-пиримидинил)-4-пиперидинил]метанола (выделяемого в виде побочного продукта на стадии добавления метил Гриньяра в примере 153, стадия 2, но также который может быть получен как на стадии 1 выше, 0,192 г, 0,91 ммоль), метансульфонилхлорида (0,09 мл, 1,09 ммоль), Εΐ3Ν (0,26 мл, 1,82 ммоль) и СН2С12 (15 мл) по аналогии с примером 150, стадия 1. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля КСО с использованием от 0 до 45% ЕЮЛс/гексаны. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.18 (з, 2Н), 4.75-4.65 (т, 2Н), 4.07 (б, 2Н, 1 = 6.3 Гц), 3.00 (з, 3Н), 2.95-2.80 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.35-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 290 (М+Н).
Стадия 3.
Смесь 5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинола (и его таутомеров) (полученного, как в примере 145, стадия 2, 0,15 г, 0,60 ммоль), [1-(5-фтор-2-пиримидинил)-4-пиперидинил]метилметансульфоната (0,234 г, 0,81 ммоль) и К2СО3 (0,17 г, 1,20 ммоль) в ДМФ (6 мл) перемешивали при 100°С в предварительно нагретой масляной бане в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, обрабатывали водой и смесь экстрагировали ЕЮАс (60 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом и сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде светло-коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:30 ацетон/СН2С12, затем 1:20 ацетон/СН2С12 с получением 0,132 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.55 (з, 1Н), 8.30 (з, 1Н), 8.18 (з, 2Н), 8.11 (б, 2Н, 1 = 8.0 Гц), 8.02 (б, 2Н, 1 = 8.1 Гц), 4.80-4.65 (т, 2Н), 4.25 (б, 2Н, 1 = 6.6 Гц), 3.07 (з, 3Н), 3.00-2.85 (т, 2Н), 2.10-2.05 (т, 1Н), 2.00-1.85 (т, 2Н), 1.45-1.30 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 444 (М+Н).
- 89 015835
Пример 153.
(+)-5-Фтор-2-{4-[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)этил]-1-пиперидинил}пиримидин
Стадия 1.
1-(5-Фтор-2-пиримидинил)-4-пиперидинкарбальдегид (0,96 г, 60%) получали в виде белого твердого вещества из [1-(5-фтор-2-пиримидинил)-4-пиперидинил]метанола (полученного, как в примере 152, стадия 1, 1,62 г, 7,67 ммоль) и РСС (пиридиния хлорхромат, 2,53 г, 11,50 ммоль) в СН2С12 (36 мл) по аналогии с примером 146, стадия 1. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля КСО с использованием от 0 до 20% ЕЮАс/гексаны с получением 1-(5-фтор-2-пиримидинил)-4пиперидинкарбальдегида в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9.68 (з, 1Н), 8.20 (з, 2Н), 4.55-4.45 (т, 2Н), 3.25-3.10 (т, 2Н), 2.60-2.45 (т, 1Н), 2.05-1.90 (т, 2Н), 1.70-1.55 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 210 (М+Н).
Стадия 2.
(±)-1-[1-(5-Фтор-2-пиримидинил)-4-пиперидинил]этилметансульфонат (0,24 г) получали в виде бесцветного масла из 1-(5-фтор-2-пиримидинил)-4-пиперидинкарбальдегида и метилмагния бромида, (3 М в ЕЦО), затем метансульфонилхлорида и ЕЦ№ по аналогии с примером 139, стадии 1-2. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля КСО с использованием от 0 до 40% ЕЮАс/гексаны с получением (±)-1-[1-(5-фтор-2-пиримидинил)-4-пиперидинил]этилметансульфоната в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.17 (з, 2Н), 4.80-4.70 (т, 2Н), 4.70-4.60 (т, 1Н), 2.99 (з, 3Н), 2.90-2.75 (т, 2Н), 1.95-1.70 (т, 3Н), 1.40 (ά, 3Н, 1 = 6.3 Гц), 1.35-1.25 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 304 (М+Н).
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (0,184 г, 51%) получали в виде белого твердого вещества из 6-[4(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинола (пример 146, стадия 3, 0,16 г, 0,63 ммоль), (±)-1-[1-(5-фтор-2пиримидинил)-4-пиперидинил]этилметансульфоната (0,24 г, 0,79 ммоль) и К2СО3 (0,18 г, 1,27 ммоль) в ДМФ (6 мл) по аналогии с примером 152, стадия 3. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля КСО с использованием от 0 до 55% ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.37 (ά, 1Н, 1 = 2.9 Гц), 8.17 (з, 2Н), 8.12 (ά, 2Н, 1 = 8.3 Гц), 8.00 (ά, 2Н, 1 = 8.3 Гц), 7.72 (ά, 1Н, 1 = 8.8 Гц), 7.35-7.25 (т, 1Н), 4.80-4.70 (т, 2Н), 4.35-4.25 (т, 1Н), 3.07 (з, 3Н), 2.95-2.80 (т, 2Н), 2.05-1.75 (т, 3Н), 1.45-1.25 (т, 5н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 457 (М+Н).
Пример 154.
5-Фтор-2-{4-[(18)-1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)этил]-1-пиперидинил}пиримидин
Рацемический 5-фтор-2-{4-[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)этил]-1-пиперидинил}пиримидин (полученный как в примере 153) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка: О.1-11, подвижная фаза колонки: 70% СО2: 30% МеОН (2 мл/мин), давление 140 бар (140 х 105 Па), температура 40°С, 215 нм] и затем разделяли с получением двух (К и 8) энантиомеров. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде не совсем белого твердого вещества с Тг 21,34 мин (первый элюируемый пик). Абсолютную стереохимию (8) определяли в соответствии с АЬ в анализе УСЭ.
Пример 155.
5-Фтор-2-{4-[(1К)-1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)этил]-1-пиперидинил}пиримидин
Рацемический 5-фтор-2-{4-[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)этил]-1-пиперидинил}пиримидин (полученный как в примере 153) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка:
- 90 015835
ОГИ, подвижная фаза колонки: 70% СО2: 30% МеОН (2 мл/мин), давление 140 бар (140 х 105 Па), температура 40°С, 254 нм] и затем разделяли с получением двух (К и 8) энантиомеров. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде не совсем белого твердого вещества с Тг 30,59 мин (второй элюируемый пик). Абсолютную стереохимию (К) определяли в соответствии с Ай в анализе VС^.
Пример 156.
(+)-2-[(1-{1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразин
Стадия 1.
Раствор 3-(1-метилэтил)-5-(трихлорметил)-1,2,4-оксадиазола (полученного, как в примере 158, альтернативный синтез, стадия 3, 179 г, 0,78 моль) в МеОН (300 мл) обрабатывали 4-пиперидинметанолом (108 г, 0,94 моль), перемешивали и нагревали при 50°С в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали путем флэш-хроматографии на колонке силикагеля с получением {1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метанола (60 г, 34%) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 2.
Раствор {1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метанола (1,50 г, 6,66 ммоль) в СН2С12 (50 мл) при 0°С обрабатывали перйодинаном Десс-Мартина (2,91 г, 6,66 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водным 20% №282О3 (100 мл) и водным насыщенным NаНСО3 (100 мл) и затем перемешивали в течение 10 мин. Слой СН2С12 отделяли и промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде мутного бесцветного масла. Неочищенный продукт растворяли в 100 мл 1:1 Е!ОАс/гексаны, фильтровали через слой силикагеля, промывали 200 мл 1:1 ЕЮАс/гексаны. Фильтрат концентрировали с получением 1,07 г (72%) 1-[3-(1метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинкарбальдегида в виде прозрачного бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки. 'И ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9.68 (з, 1Н), 4.15-4.00 (т, 2Н), 3.30-3.20 (т, 2Н), 2.86 (септет, 1Н, I = 7.0 Гц), 2.55-2.45 (т, 1Н), 2.10-1.95 (т, 2Н), 1.80-1.65 (т, 2Н), 1.26 (б, 6Н, I = 6.8 Гц).
Стадия 3.
(±)-1-{1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этилметансульфонат (0,74 г, 49%) получали в виде светло-коричневого масла из 1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинкарбальдегида (1,07 г, 4,79 ммоль) и метилмагния бромида (3 М в Е!2О, 3,51 мл, 10,54 ммоль), затем метансульфонилхлорида (0,22 мл, 2,81 ммоль) и Е+Ν (0,66 мл, 4,68 ммоль) по аналогии с примером 139, стадии 1-2. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4.70-4.60 (т, 1Н), 4.30-4.15 (т, 2Н), 3.10-2.95 (т, 5Н), 2.87 (септет, 1Н, I = 7.0 Гц), 1.951.70 (т, 3Н), 1.55-1.35 (т, 5Н), 1.26 (б, 6Н, I = 6.8 Гц).
Стадия 4.
Указанное в заголовке соединение (0,212 г, 26%) получали в виде белой пены из 5-[4(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинола (и его таутомеров) (полученного, как в примере 145, стадии 1-2, 0,43 г, 1,72 ммоль), (±)-1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этилметансульфоната (0,74 г, 2,32 ммоль) и К2СО3 (0,48 г, 3,44 ммоль) в ДМФ (15 мл) по аналогии с примером 152, стадия 3. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля КСО с использованием от 0 до 25% Е!ОАс/СН2С12 с последующей хроматографией на колонке силикагеля с элюцией 50% ЕЮАс/гексаны с получением (±)-2-[(1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразина в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.53 (з, 1Н), 8.25 (з, 1Н), 8.10 (б, 2Н, I = 8.5 Гц), 8.02 (б, 2Н, I = 8.5 Гц), 5.20-5.10 (т, 1Н), 4.35-4.20 (т, 2Н), 3.15-3.00 (т, 5Н), 2.91 (септет, 1Н, I = 7.0 Гц), 2.00-1.80 (т, 3Н), 1.60-1.40 (т, 2Н), 1.34 (б, 3Н, I = 6.1 Гц), 1.28 (б, 6Н, I = 7.1 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 472 (М+Н).
- 91 015835
Пример 157.
2-[((1К)-1-{1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил }этил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразин
Рацемический 2-[(1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-5-[4(метилсульфонил)фенил]пиразин (полученный как в примере 156) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка: А8-Н, подвижная фаза колонки: 70% СО2: 30% МеОН (2 мл/мин), давление 140 бар (140 х 105 Па), температура 40°С, 215 нм] и затем разделяли с получением двух (К и 8) энантиомеров. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде не совсем белого твердого вещества с Тг 23,42 мин (первый элюируемый пик). Абсолютную стереохимию (К) определяли в соответствии с АЪ в анализе VС^.
Пример 158.
2-[((18)-1-{1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразин
Рацемический 2-[(1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-5-[4(метилсульфонил)фенил]пиразин (полученный как в примере 156) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка: А8-Н, подвижная фаза колонки: 70% СО2: 30% МеОН (2 мл/мин), давление 140 бар (140 х 105 Па), температура 40°С, 215 нм] и затем разделяли с получением двух (К и 8) энантиомеров. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде не совсем белого твердого вещества с Тг 25,83 мин (второй элюируемый пик). Абсолютную стереохимию (8) определяли в соответствии с АЪ в анализе VС^.
Альтернативное получение из энантиомерно обогащенного вещества.
Стадия 1.
Триэтиламин (315 мл, 2,26 моль) по каплям добавляли к муравьиной кислоте (150 мл, 3,91 моль) при верхнем перемешивании с поддержанием внутренней температуры ниже 60°С с охлаждением в ледяной бане. Затем быстро добавляли чистый 4-ацетилпиридин (100 мл, 0,904 моль) при поддержании температуры ниже 50°С. После этого добавления реакционной смеси давали возможность охладиться до 28°С и добавляли хиральный рутениевый катализатор [№-[(1К,2К)-2-(амино-№)-1,2-дифенилэтил]-2,4,6триметилбензолсульфонамидато-№]хлор[(1,2,3,4,5,6-н)-1-метил-4-(1-метилэтил)бензол]рутений (СА8# 177552-91-9; получение катализатора смотри в υетаΐзи, Ν.; Гиф, А.; НазЫдисЫ, 8.; бкапуа, Т.; Νογοη, К.; б. Аш. СЬеш. 8ос., 1996, 118, 4916-4917) (3 г, 4,46 ммоль). Смесь перемешивали в вакууме в течение 4 ч и затем в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь по каплям добавляли к перемешиваемому раствор 10% \а2СО3 (4 л) и затем экстрагировали ЕЮАс (3 х 1 л). Объединенные слои ЕЮАс однократно промывали рассолом (1 л), обрабатывали Мд8О4 и обесцвечивающим углем Эагсо 0-60 и фильтровали через слой 100 г силикагеля с промывкой 10% МеОН/ЕЮАс (1 л). Фильтрат концентрировали с получением темного масла, которое кристаллизовалось при стоянии. Твердое вещество растворяли в теплом трет-бутилметиловом эфире (250 мл) и теплый раствор фильтровали для удаления небольшого количества нерастворимого вещества. Фильтрату давали возможность перемешиваться при охлаждении до комнатной температуры и затем до -15°С. Твердые вещества собирали путем фильтрации, промывали охлажденным трет-бутилметиловым эфиром и гептаном и затем сушили в высоком вакууме с получением (1К)-1-(4-пиридинил)этанола в виде темно-бежевого твердого вещества (62 г, выход 52,9%). Это твердое вещество имело 96% ее (энантиомерный избыток) на основе хиральной ЖХВД (условия ЖХВД: колонка А8-Н, 5% МеОН/СО2, 40°С, 140 бар (140 х 105 Па), 2 мл/мин). Фильтрат комбинировали с нерастворимым твердым веществом после кристаллизации и концентрировали в вакууме с получением дополнительно (1К)-1-(4-пиридинил)этанола в виде темного масла (37,5 г, выход 32%). Это маслянистое вещество имело 78% ее на основе хиральной ЖХВД (условия ЖХВД смотри выше). 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8.47-8.43 (ш, 2Н), 7.32-7.28 (ш, 2Н), 5.37 (б, 1Н, б = 4.4 Гц), 4.72-4.64 (ш, 1Н), 1.44 (б, 3Н, б = 6.6 Гц).
- 92 015835
Стадия 2.
К раствору (1К)-1-(4-пиридинил)этанола (з7 г, 0,з моль, 78% ее) в МеОН (2 л) добавляли Р1О2 (5 г) в атмосфере азота с последующей уксусной кислотой (19 мл). Смесь удаляли и несколько раз продували водородом и затем перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 суток при комнатной температуре. Смесь фильтровали для удаления катализатора, и фильтрат концентрировали в вакууме и растирали с ЕЮАс с получением твердого вещества кремового цвета, которое собирали путем фильтрации. Осадок на фильтре растворяли в МеОН (500 мл) и добавляли 50% №ОН (15,8 г). Получающийся в результате раствор перемешивали при 25°С в течение з0 мин и концентрировали. Получающееся в результате твердое вещество растирали с Е12О (700 мл) и перемешивали при 25°С в течение з0 мин, твердые вещества удаляли путем фильтрации и фильтрат сушили над Мд8О4 и вновь фильтровали. Конечный фильтрат концентрировали с получением (1К)-1-(4-пиперидинил)этанола (22 г, выход 57%) в виде светлобежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ з.50 (квинт, 1Н, 1 = 6.з Гц), з.1з-з.01 (т, 2Н), 2.61-2.47 (т, 2Н), 1.88 (Ьг, 2Н), 1.84-1.7з (т, 1Н), 1.6з-1.52 (т, 1Н), 1.41-1.27 (т, 1Н), 1.2з-1.05 (т, 2Н), 1.1з (й, зН, 1 = 6.2 Гц).
Стадия з.
Перемешиваемый раствор N-гидрокси-2-метилпропанимидамида (16,зз г, 160 ммоль) в пиридине (16,81 мл, 208 ммоль) и дихлорметане (165 мл) при -15°С обрабатывали трихлорацетилхлоридом (19,6з мл, 176 ммоль) в течение 40 мин. Реакционной смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 42 ч. Добавляли води (100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение з0 мин. Дихлорметан удаляли, остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали простым эфиром (з00 мл). Эфирный слой промывали водой, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением з-(1-метилэтил)-5-(трихлорметил)-1,2,4-оксадиазола (28,0 г, выход 76%) в виде оранжевой жидкости. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ з.1з (септет, 1Н, 1 = 7.0 Гц), 1.з6 (й, 6Н, 1 = 7.0 Гц).
Стадия 4.
Раствор з-(1-метилэтил)-5-(трихлорметил)-1,2,4-оксадиазола (25,8 г, 112 ммоль) и (1К)-1-(4пиперидинил)этанола (1з,4 г, 104 ммоль) в МеОН (15 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в потоке азота в течение 7 суток. Реакционную смесь разбавляли МеОН (40 мл), охлаждали в ледяной бане и добавляли 1н. №ОН (25 мл). Смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Реакционная смесь распределялась в Е1ОАс (з00 мл)/1н. №ОН (75 мл) и слои разделяли. Водный слой насыщали №1С1 и экстрагировали Е1ОАс (200 мл). Объединенные слои Е1ОАс сушили над Мд8О4, концентрировали и помещали в высокий вакуум на 18 ч с получением (1К)-1-{1-[з-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этанола (16,75 г, 68%) в виде оранжевого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 4.14 (т, 2Н), з.57 (квинт, 1Н, 1 = 6.з Гц), 2.98 (т, 2Н), 2.8з (септет, 1Н, 1 = 7.0 Гц), 1.90 (т, 1Н), 1.86 (Ьг, 1Н), 1.67 (т, 1Н), 1.45 (т, 1Н), 1.зз (т, 2Н), 1.2з (й, 6Н, 1 = 7.0 Гц), 1.16 (й, зН, 1 = 6.з Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 240 (М+Н).
Стадия 5.
Раствор (1К)-1-{1-[з-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этанола (1,68 г, 7,0 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С обрабатывали Е+Ν (1,98 мл, 14,0 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,66 мл, 8,4 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали 1 М NаΗ2РΟ4 (75 мл х 2) и рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали с получением (1К)-1-{1-[з-(1метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этилметансульфоната (2,2з г, 7,0 ммоль, выход 100%) в виде коричневого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 6.
Смесь 5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинола (и его таутомеров) (полученного, как в примере 145, стадия 2, 1,з г, 5,19 ммоль), (1К)-1-{1-[з-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этилметансульфоната (2,2з г, 7,0 ммоль, 70% ее) и К2СОз (1,45 г, 10,4 ммоль) в ДМФ (з5 мл) перемешивали при 100°С в предварительно нагретой масляной бане в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, обрабатывали водой и смесь экстрагировали Е1ОАс (75 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом и сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали до коричневого масла, которое подвергали хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 50% Е1ОАс/гексаны с последующей хроматографией на колонке силикагеля КСО с использованием от 0 до 60% Е1ОАс/гексаны с получением 2-[((18)-1-{1-[з-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}этил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразина (0,7з г, 70% ее, з0%) в виде белого твердого вещества. Твердое вещество подвергали хиральному разделению (условия, аналогичные используемым выше для примера 158) с получением 0,з0 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 8.5з (й, 1Н, 1 = 1.з Гц), 8.25 (й, 1Н, 1 = 1.з Гц), 8.10 (й, 2Н, 1 = 8.з Гц), 8.02 (й, 2Н, 1 = 8.5 Гц), 5.20-5.10 (т, 1Н), 4.з5-4.20 (т, 2Н), з.15-з.00 (т, 5Н), 2.90 (септет, 1Н, 1 = 7.0 Гц), 2.00-1.80 (т, зН), 1.60-1.40 (т, 2Н), 1.з4 (й, зН, 1 =6.з Гц), 1.28 (й, 6Н, 1 = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 472 (М+Н).
- 9з 015835
Пример 159.
2-[4-(Метилсульфонил)фенил]-5-[({1-[5-(трифторметил)-2-пиридинил]-4-пиперидинил}метил)окси]пиридин
Указанное в заголовке соединение (7з мг, 66%) получали в виде белого твердого вещества из 1,1диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-з-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата
мером 80. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:16 ацетон/СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-δ^: δ 8.40 (δ, 1Н, δ = 2.9 Гц), 8.з6 (з, 1Н), 8.24 (δ, 2Н, δ = 8.з Гц), 8.02 (δ, 1Н, δ =
8.8 Гц), 7.95 (δ, 2Н, δ = 8.з Гц), 7.75-7.70 (т, 1Н), 7.51 (δδ, 1Н, δ8 = 8.8 Гц, 1Ь = з.0 Гц), 6.94 (δ, 1Н, δ = 9.1 Гц), 4.50-4.40 (т, 2Н), з.99 (δ, 2Н, δ = 6.4 Гц), з.21 (з, зН), з.00-2.90 (т, 2Н), 2.20-2.05 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.з5-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 492 (М+Н).
Пример 160.
(+)-1,1-Диметилэтил-4-[1-({5-[4-(метилсульфонил)фенил ]-2-пиразинил } окси)этил]- 1-пиперидинкарбоксилат ,о
Стадия 1.
(±)-1-(4-Пиперидинил)этанол (смотри ссылку ШО 9725992А, 12,44 г, 65,7 ммоль) в 1,2-дихлорпентане (500 мл) перемешивали при комнатной температуре и добавляли ВОС2О (14,з6 г, 65,8 ммоль) с последующим Е1зЫ (19 мл, 1з6 ммоль). Перемешиваемую смесь нагревали при мягком кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин и затем давали возможность охладиться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Раствор промывали дважды 10% лимонной кислотой, однократно 10% Ыа2СОз, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением (±)-1,1-диметилэтил-4(1-гидроксиэтил)-1-пиперидинкарбоксилата (14 г, выход 9з%) в виде светло-янтарного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-δ^: δ 4.з5 (δ, 1Н, δ = 4.8 Гц), з.92 (т, 2Н), з.з2 (т, 1Н), 2.59 (т, 2Н), 1.68 (т, 1Н), 1.47 (т, 1Н), 1.з4 (з, 9Н), 1.25 (т, 1Н), 1.08-0.88 (т, 2Н), 0.97 (δ, зН, δ = 6.4 Гц).
Стадия 2.
(±)-1,1-Диметилэтил-4-{1-[(метилсульфонил)окси]этил}-1-пиперидинкарбоксилат (0,74 г, 49%) получали в виде светло-коричневого масла из (±)-1,1-диметилэтил-4-(1-гидроксиэтил)-1пиперидинкарбоксилата (0,56 г, 2,44 ммоль), метансульфонилхлорида (0,2з мл, 2,9з ммоль) и Е1зЫ (0,69 мл, 4,88 ммоль) по аналогии с примером 150, стадия 1. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 4.70-4.55 (т, 1Н), 4.20-4.10 (т, 2Н), 2.99 (з, зН), 2.702.55 (т, 2Н), 1.80-1.60 (т, зН), 1.4з (з,9Н), 1.з8 (δ, зН, δ = 6.4 Гц), 1.з5-1.15 (т, 2Н).
Стадия з.
Указанное в заголовке соединение (0,46з г, 58%) получали в виде белой пены из 5-[4(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинола (и его таутомеров) (полученного, как в примере 145, стадия 2, 0,4з г, 1,72 ммоль), (±)-1,1-диметилэтил-4-{1-[(метилсульфонил)окси]этил}-1-пиперидинкарбоксилата
Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:2 ЕЮАс/гексаны, затем 40% ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): δ 8.5з (з, 1Н), 8.24 (з, 1Н), 8.10 (δ, 2Н, δ = 8.з Гц), 8.02 (δ, 2Н, δ = 8.з Гц), 5.15-5.05 (т, 1Н), 4.20-4.10 (т, 2Н), з.07 (з, зН), 2.75-2.60 (т, 2Н), 1.85-1.55 (т, зН), 1.44 (з, 9Н), 1.40-1.20 (т, 5Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 462 (М+Н).
- 94 015835
Пример 161.
2-[2-Фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил } метил)окси] пиразин
Стадия 1.
5-[2-Фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинамин (0,30 г, 50%) получали в виде желтоватокоричневого твердого вещества из 2-амино-5-бромпиразина (0,4 г, 2,23 ммоль), [2-фтор-4(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (0,50 г, 2,23 ммоль), 2 М №2СО3 (4 мл), Ρά(ΡΡР3)4 (52 мг, 0,05 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и МеОН (4 мл) по аналогии с примером 145, стадия 1. Неочищенный продукт растирали с СН2С12 с получением 5-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинамина в виде желтовато-коричневого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ 8.41 (з, 1Н), 8.11 (1, 1Н, 1 = 8.0 Гц), 8.01 (з, 1Н), 7.85-7.75 (т, 2Н), 6.91 (з, 2Н), 3.26 (з, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 268 (М+Н).
Стадия 2.
5-[2-Фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинол (и его таутомеры) (0,25 г, 86%) получали в виде желтовато-коричневого твердого вещества из 5-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинамина (0,29 г, 1,09 ммоль), NаNО2 (0,104 г, 1,47 ммоль) и концентрированной Н28О4 (в общем 6 мл) по аналогии с примером 145, стадия 2. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ 12.70 (Ьз, 1Н), 8.20-8.05 (т, 2Н), 7.93 (Ьз, 1Н), 7.90-7.75 (т, 2Н), 3.26 (з, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 269 (М+Н).
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (0,13 г, 49%) получали в виде белого твердого вещества из 5-[2фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинола (и его таутомеров) (0,15 г, 0,56 ммоль), {1-[3-(1метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метилметансульфоната (полученного, как в примере 100, стадии 1-4, 0,23 г, 0,76 ммоль) и К2СО3 (0,16 г, 1,12 ммоль) в ДМФ (6 мл) по аналогии с примером 152, стадия 3. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 50% Е!ОАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.66 (з, 1Н), 8.33 (ά, 1Н, 1 = 1,0 Гц), 8.23 (1, 1Н, 1 = 7.8 Гц), 7.82 (άά, 1Н, 1а = 8.2 Гц, 1Ь = 1.7 Гц), 7.76 (άά, 1Н, 1а = 10.2 Гц, 1Ь = 1.6 Гц), 4.40-4.30 (т, 2Н), 4.29 (ά, 2Н, 1 = 6.3 Гц), 3.253.10 (т, 2Н), 3.09 (з, 3Н), 2.98 (септет, 1Н, 1 = 7.0 Гц), 2.20-2.05 (т, 1Н), 2.05-1.90 (т, 2Н), 1.60-1.40 (т, 2Н), 1.32 (ά, 6Н, 1 = 6.8 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 476 (М+Н).
Альтернативное получение для примера 161.
Стадия 1.
Перемешиваемую суспензию 1-бром-2-фтор-4-йодбензола (100 г, 332 ммоль), ΝίΒτ2 (7,26 г, 33,2 ммоль), 2,2-дипиридила (5,19 г, 33,2 ммоль) и цинковой пыли (27,2 г, 415 ммоль) в ДМФ (600 мл) обрабатывали Ме8-8Ме (15,65 г, 166 ммоль) и смесь нагревали в песочной бане при 80°С. После 10 мин (цвет изменяется на темный, и реакция завершается в соответствии с анализом путем ЖХВД), смесь выливали в воду. Добавляли 1н. НС1 (100 мл) вместе с Е12О (300 мл) и суспензию фильтровали через воронку из фриттованного стекла. Слой цинка дополнительно промывали Е!2О, слой Е!2О отделяли и водный слой экстрагировали Е12О (3х). Органические экстракты затем сушили над №28О4 и растворитель упаривали (примечание: продукт очень летучий) с получением 1-бром-2-фтор-4-(метилтио)бензола (180 г), который использовали без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7.43-7.38 (т, 1Н), 6.97 (άά, 1Н, 1а = 9.1 Гц, 1Ь = 2.0 Гц), 6.90-6.86 (т, 1Н), 2.46 (з, 3Н).
Стадия 2.
Перемешиваемый раствор 1-бром-2-фтор-4-(метилтио)бензола (180 г, 814 ммоль) при -78°С в ТГФ (500 мл) обрабатывали н-ВиЫ (358 мл, 2,5 М в гексанах, 895 ммоль) в течение 1,5 ч. Через 15 мин при -78°С добавляли В(ОМе)3 (254 г, 244 моль) в течение 1,5 ч и реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды. Добавляли 10% водную НС1 (100 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли Е12О (500 мл) и органический слой отделяли и промывали 2 М №ОН (300 мл). Водную фазу промывали еще раз Е!2О. Водную фазу затем подкисляли 10% водной НС1 до рН приблизительно 4 и получающееся в результате твердое вещество собирали с получением [2-фтор-4(метилтио)фенил]бороновой кислоты (24,7 г). 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7.70 (1, 1Н, 1 = 7.6 Гц), 7.03 (άά, 1Н, 1а = 8.1 Гц, 1ь = 1.6 Гц), 6.88 (άά, 1Н, 1а = 11.7 Гц, Г = 1.6 Гц), 2.49 (з, 3Н).
Стадия 3.
Смесь [2-фтор-4-(метилтио)фенил]бороновой кислоты (5 г, 26,9 ммоль), 5-бром-2-пиразинамина (4,7 г, 26,9 ммоль), Ρά(ΡΡР3)4 (0,62 г, 0,54 ммоль), 2 М №2СО3 (25 мл), 1,4-диоксана (50 мл) и метанола (25 мл) перемешивали и нагревали при 100°С в течение 5 ч, затем при 25°С в течение ночи. В реакционную смесь добавляли воду (300 мл) и экстрагировали Е!ОАс (100 мл). Органические экстракты сушили
- 95 015835 над Мд8О4, фильтровали и концентрировали досуха с получением рыжеватого твердого вещества. Твердое вещество растирали с СН2С12, фильтровали и твердое вещество сушили на воздухе с получением 5[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-2-пиразинамина (3,43 г, выход 54%) в виде рыжеватого твердого вещества. Фильтрат концентрировали досуха с получением дополнительно твердого вещества (2,5 г), которое очищали при помощи хроматографии на 81О2 (0-25% ЕЮАс/гексаны, градиент 20 мин.; затем 25% ЕЮАс/гексаны, 60 мин; колонка 100 г) с получением дополнительного количества продукта (940 мг, выход 15%) в виде рыжеватого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.47 (δ, 1Н), 8.10 (ά, 1Н, 1 = 1.4 Гц), 7.83 (ί, 1Н, 1 = 8.3 Гц), 7.10 (άά, 1Н, 1а = 8.3 Гц, 1ь = 1.9 Гц), 7.00 (άά, 1Н, 1а= 12.1 Гц, 1ь = 1.9 Гц), 4.80 (Ьз, 2Н), 2.50 (δ, 3Н).
Стадия 4.
Нитрит натрия (1,73 г, 25,1 ммоль) порциями добавляли к концентрированной серной кислоте (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 45°С до гомогенного состояния, охлаждали до 0°С и к ней добавляли раствор 5-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-2-пиразинамина (4,37 г, 18,6 ммоль) в концентрированной серной кислоте (55 мл) при 0°С. Реакционной смеси давали возможность нагреться до 25°С, перемешивали в течение 15 мин, затем при 45°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в лед и рН доводили до приблизительно 4 с использованием 10н. №ОН. Получающийся в результате рыжеватый осадок фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе с получением рыжеватого твердого вещества. Твердое вещество кипятили с обратным холодильником в ЕЮН (300 мл), подвергали горячей фильтрации и фильтрат концентрировали с получением 5-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-2-пиразинола (и его таутомеров) (3,16 г, выход 72%, чистота = 87%) в виде рыжеватого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6) δ 8.14 (ά, 1Н, 1 = 1.2 Гц), 7.72-7.86 (т, 2Н), 7.24-7.15 (т, 2Н), 2.52 (δ, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 237 (М+Н).
Стадия 5.
Смесь 5-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-2-пиразинола (и его таутомеров) (0,35 г, 1,48 ммоль), {1-[3-(1метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метилметансульфоната (полученного, как в примере 100, стадия 4, 0,61 г, 2,0 ммоль) и К2СО3 (0,42 г, 2,96 ммоль) в ДМФ (14 мл) перемешивали при 100°С в предварительно нагретой масляной бане в течение 5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, обрабатывали водой и смесь экстрагировали ЕЮАс (70 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом и сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали до коричневого твердого вещества, которое очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 1:25 ацетон/СН2С12 с получением 2-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]пиразина (0,3 г, выход 44%) в виде светло-бежевого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.54 (δ, 1Н), 8.28 (ά, 1Н, 1 = 1.3 Гц), 7.86 (ί, 1Н, 1 = 8.3 Гц), 7.10 (άά, 1Н, 1а = 8.3 Гц, 1ь = 1.7 Гц), 7.00 (άά, 1Н, 1а= 12.1 Гц, 1ь = 1.9 Гц), 4.30-4.20 (т, 4Н), 3.20-3.05 (т, 2Н), 2.92 (септет, 1Н, 1 = 7.0 Гц), 2.50 (δ, 3Н), 2.20-2.05 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 2Н), 1.55-1.40 (т, 2Н), 1.29 (ά, 6Н, 1 = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 444 (М+Н).
Стадия 6.
Смесь 2-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]пиразина (0,3 г, 0,66 ммоль) в ацетоне (15 мл), воды (8 мл), метанола (10 мл) и ТГФ (10 мл) обрабатывали Охопе® (1,21 г, 1,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли воду (60 мл), смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом и сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали до светло-бежевого твердого вещества, которое очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 50% ЕЮАс/гексаны с получением 0,27 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.66 (δ, 1Н), 8.33 (ά, 1Н, 1 = 1.3 Гц), 8.23 (ί, 1Н, 1 = 7.8 Гц), 7.82 (άά, 1Н, 1а = 8.2 Гц, 1ь = 1.7 Гц), 7.76 (άά, 1Н, 1а= 10.2 Гц, 1ь= 1.7 Гц), 4.354.20 (т, 4Н), 3.20-3.05 (т, 5Н), 2.93 (септет, 1Н, 1 = 6.7 Гц), 2.20-2.05 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 2Н), 1.55-1.40 (т, 2Н), 1.30 (ά, 6Н, 1 = 6.8 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 476 (М+Н).
Пример 162.
(+)-1 -Метилэтил-4-[ 1-({5- [4-(метилсульфонил)фенил ]-2-пиразинил } окси)этил ]-1 -пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (0,21 г, 98%) получали в виде белой пены из (±)-1,1диметилэтил-4-[ 1-({ 5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил } окси)этил]- 1-пиперидинкарбоксилата (пример 160, 0,22 г, 0,48 ммоль) и ТФУ (0,37 мл) в СН2С12 (16 мл), затем диизопропилэтиламина (1,25 мл) и изопропилхлорформиата (1,0 М в толуоле, 0,57 мл, 0,57 ммоль) по аналогии с примером 74. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с элюцией 50% ЕЮАс/гексаны с получением (±)-1-метилэтил-4-[1-({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2
- 96 015835 пиразинил}окси)этил]-1-пиперидинкарбоксилата в виде белой пены. 1Н ЯМР (400 МГц. СЭС13): δ 8.53 (б. 1Н. 1 = 1.0 Гц). 8.24 (б. 1Н. 1 = 1.2 Гц). 8.10 (б. 2Н. 1 = 8.5 Гц). 8.02 (б. 2Н. 1 = 8.6 Гц). 5.15-5.05 (т. 1Н). 4.89 (септет. 1Н. 1 = 6.3 Гц). 4.30-4.15 (т. 2Н). 3.07 (к. 3Н). 2.75-2.65 (т. 2Н). 1.85-1.65 (т. 3Н). 1.40-1.25 (т. 5Н). 1.22 (б. 6Н. 1 = 6.3 Гц); МСНР (ИРЭ). т/ζ 448 (М+Н).
Пример 163. 1-Метилэтил-4-[(18)-1-({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)этил]-1-пиперидинкарбоксилат
Рацемический 1-метилэтил-4-[1-({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)этил]-1-пиперидинкарбоксилат (полученный как в примере 162) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка: А8-Н. подвижная фаза колонки: 85% СО2: 15% МеОН (2 мл/мин). давление 140 бар (140 х 105 Па). температура 40°С. 215 нм] и затем разделяли с получением двух (К и 8) энантиомеров. которые дополнительно очищали путем хроматографии на колонке силикагеля КСО с использованием от 0 до 50% Е1ОАс/гексаны. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белой пены с Тг 13.37 мин (первый элюируемый пик). Абсолютную стереохимию (8) определяли в соответствии с АЬ в анализе УСЭ.
Пример 164.
1-Метилэтил-4-[(1К)-1-({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)этил]-1-пиперидинкарбоксилат
Рацемический 1-метилэтил-4-[1-({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)этил]-1пиперидинкарбоксилат (полученный как в примере 162) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка: А8-Н. подвижная фаза колонки: 85% СО2: 15% МеОН (2 мл/мин). давление 140 бар (140 х 105 Па). температура 40°С. 215 нм] и затем разделяли с получением двух (К и 8) энантиомеров. которые дополнительно очищали путем хроматографии на колонке силикагеля КСО с использованием от 0 до 50% Е1ОАс/гексаны. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белой пены с Тг 17.00 мин (второй элюируемый пик). Абсолютную стереохимию (К) определяли в соответствии с АЬ в анализе УСЭ.
Пример 165.
1-Метилэтил-4-[({5-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение (80 мг. 49%) получали в виде белого твердого вещества из 5-[2фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинола (и его таутомеров) (полученного. как в примере 161. стадия 2. 98 мг. 0.37 ммоль). 1-метилэтил-4-{[(метилсульфонил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного. как в примере 131. стадия 4. 0.138 г. 0.49 ммоль) и К2СО3 (0.102 г. 0.73 ммоль) в ДМФ (4 мл) по аналогии с примером 152. стадия 3. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля КСО с использованием от 0 до 50% Е1ОАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц. СЭС13): δ 8.66 (к. 1Н). 8.33 (б. 1Н. 1 = 1.3 Гц). 8.23 (1. 1Н. 1 = 7.8 Гц). 7.85-7.70 (т. 2Н). 4.91 (септет. 1Н. 1 = 6.2 Гц). 4.30-4.15 (т. 4Н). 3.09 (к. 3Н). 2.85-2.70 (т. 2Н). 2.10-1.95 (т. 1Н). 1.85-1.75 (т. 2Н). 1.35-1.20 (т. 8Н); МСНР (ИРЭ). т/ζ 452 (М+Н).
- 97 015835
Пример 166.
2-[2-Фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[((18)-1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}этил)окси]пиразин
Стадия 1.
(1К)-1-{1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этилметансульфонат (0,75 г, 2,29 ммоль) получали из (1К)-1-{ 1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этанола (полученного, как в примере 158, альтернативный синтез, стадия 4, 0,55 г, 2,3 ммоль), метансульфонилхлорида (0,21 мл, 2,7 ммоль) и Εΐ3Ν (0,48 мл, 3,4 ммоль) в дихлорметане (30 мл) по аналогии с примером 139, стадия 2, за исключением того, что не потребовалась стадия очистки.
Стадия 2.
Смесь 5-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-2-пиразинола (и его таутомеров) (полученного, как в примере 161, альтернативный синтез, стадия 4, 0,40 г, 1,69 ммоль), неочищенного (1К)-1-{1-[3-(1-метилэтил)1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этилметансульфоната (0,75 г, 2,29 ммоль) и К2СО3 (0,48 г, 3,39 ммоль) в ДМФ (16 мл) перемешивали при 100° С в предварительно нагретой масляной бане в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, обрабатывали водой и смесь экстрагировали ΕΐОАс (60 мл х 2). Объединенный органический экстракт промывали водой, рассолом и сушили над Хь8О.|, фильтровали и фильтрат концентрировали до коричневого масла, которое очищали путем хроматографии на колонке силикагеля КСО с использованием от 0 до 30% ΕΐОАс/гексаны с получением 0,335 г (43%) 2-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-5-[(1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}этил)окси]пиразина в виде желтого вязкого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.52 (8, 1Н), 8.23 (б, 1Н, I = 1,0 гц), 7.85 (!, 1Н, I =8.2 Гц), 7.10 (бб, 1Н, 1а = 8.3 Гц, 1Ь = 1.7 Гц), 7.00 (бб, 1Н, 1а= 12.1 Гц, 1Ь = 1.6 Гц), 5.20-5.05 (т, 1Н), 4.25-4.15 (т, 2н), 3.10-2.95 (т, 2Н), 2.87 (септет, 1Н, I = 6.9 Гц), 2.50 (8, 3Н), 2.00-1.75 (т, 3Н), 1.55-1.40 (т, 2Н), 1.33 (б, 3Н, I = 6.4 Гц), 1.26 (б, 6Н, I = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 458(Μ+Η).
Стадия 3.
Смесь 2-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-5-[(1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси] пиразина (0,33 г, 0,72 ммоль) в ацетоне (25 мл) и воде (10 мл) обрабатывали Охопе® (1,33 г, 2,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли воду (60 мл), смесь экстрагировали ΕΐОАс. Объединенный органический экстракт промывали водой, рассолом и сушили над №28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали до светло-бежевого твердого вещества, которое очищали путем хроматографии на колонке силикагеля КСО с использованием от 0 до 55% ΕΐОАс/гексаны с получением 2-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[((18)-1-{1-[3-(1метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]пиразина (0,255 г, 70% ее, 72%) в виде белого твердого вещества. Твердое вещество подвергали хиральному разделению [колонка: О1-Н, подвижная фаза колонки: 75% СО2: 25% 9/1 смеси ΜеОΗ/СΗС13 (2 мл/мин), давление 140 бар (140 х 105 Па), температура 40°С, 215 нм] с получением двух (К и 8) энантиомеров, причем (8)-изомер элюируется первым. Вещество растирали с 9% ΕΐОАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.64 (8, 1Н), 8.28 (б, 1Н, I = 1.2 Гц), 8.22 (!, 1Н, I = 7.7 Гц), 7.82 (бб, 1Н, 1а = 8.2 Гц, 1Ь = 1.7 Гц), 7.75 (бб, 1Н, 1а = 10.3 Гц, 1Ь= 1.7 Гц), 5.25-5.10 (т, 1Н), 4.30-4.15 (т, 2н), 3.10-3.00 (т, 5Н), 2.87 (септет, 1Н, I = 6.9 Гц), 2.00-1.80 (т, 3Н), 1.55-1.40 (т, 2Н), 1.34 (б, 3Н, I = 6.1 Гц), 1.26 (б, 6Н, I = 6.8 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 490 (М+Н).
Пример 167.
1-Метилэтил-4-[(18)-1-({5-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил } окси)этил]-1пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
(1К)-1-(4-пиридинил)этанол (61 г, 495 ммоль, 96% ее) растворяли в МеОН (1,5 л). Смесь продували азотом и добавляли АсОН (40 мл, 0,7 моль) и Р!О2 (15 г). Смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор удаляли путем фильтрации и промывали МеОН (2 х 100 мл) и фильтрат концентрировали. Твердый остаток смешивали с ΕΐОАс (500 мл) и перемешивали в течение ночи. Получающееся в результате твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали ΕΐОАс (3 х 100 мл) и
- 98 015835 сушили в вакууме в течение ночи с получением соли (1В)-1-(4-пиперидинил)этанола и уксусной кислоты (74,5 г, выход 79%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 3.30 (т,
1Н), 3.03 (т, 2Н), 2.55-2.50 (т, 2Н), 1.76-1.69 (т, 1Н), 1.69 (8, 3Н), 1.51-1.44 (т, 1Н), 1.27-1.16 (т, 3Н), 0.96 (ά, 3Н, I = 6.3 Гц).
Стадия 2.
Раствор соли (1В)-1-(4-пиперидинил)этанола и уксусной кислоты (1 г, 5,28 ммоль) в воде (10 мл) охлаждали до 0°С в ледяной бане. Добавляли раствор К2СО3 (3,65 г, 26,4 ммоль) в воде (8 мл) с последующим по каплям добавлением изопропилхлорформиата (1 М в толуоле, 21,1 мл, 21,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°С до температуры окружающей среды в течение 2 ч, затем при температуре окружающей среды в течение ночи, разбавляли СН2С12 (100 мл), промывали 1н.
НС1, водой и рассолом, сушили над \а28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением
и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и экстрагировали СН2С12. Органические экстракты объединяли и промывали водой, рассолом, сушили над \а28О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 1,11 г (98%) 1-метилэтил-4-[(1В)-1-гидроксиэтил]-1пиперидинкарбоксилата в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки (% ее не определяли). 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 4.88 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.25-4.10 (т, 2Н), 3.603.50 (т, 1Н), 2.75-2.60 (т, 2Н), 1.85-1.75 (т, 1Н), 1.65-1.55 (т, 1Н), 1.50-1.35 (т, 1Н), 1.25-1.10 (т, 11Н).
Стадия 3.
1-Метилэтил-4-{(1В)-1-[(метилсульфонил)окси]этил}-1-пиперидинкарбоксилат (0,7 г, 100%) получали в виде светло-желтого масла из 1-метилэтил-4-[(1В)-1-гидроксиэтил]-1-пиперидинкарбоксилата (0,5
по аналогии с примером 150, стадия 1. Неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 4.88 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.70-4.55 (т, 1Н), 4.30-4.10 (т, 2Н), 2.99 (8, 3Н), 2.75-2.60 (т, 2Н), 1.80-1.60 (т, 3Н), 1.38 (ά, 3Н, I = 6.3 Гц), 1.35-1.15 (т, 8Н).
Стадия 4.
1-Метилэтил-4-[(18)-1-({5-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-2-пиразинил}окси)этил]-1-пиперидинкарбоксилат (0,334 г, 45%) получали в виде желтого масла из 5-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-2-пиразинола (и его таутомеров) (полученного, как в примере 161, альтернативный синтез, стадия 4, 0,405 г, 1,71 ммоль), неочищенного 1-метилэтил-4-{(1В)-1-[(метилсульфонил)окси]этил}-1-пиперидинкарбоксилата (0,70 г, 2,32 ммоль) и К2СО3 (0,48 г, 3,43 ммоль) в ДМФ (15 мл) по аналогии с примером 166, стадия 2. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля 18СО с использованием от 0 до 25% ЕЮАс/гексаны. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ): δ 8.52 (8, 1Н), 8.22 (ά, 1Н, I = 1.3 Гц), 7.85 (ΐ, 1Н, I = 8.3 Гц), 7.10 (άά, 1Н, 1а = 8.3 Гц, .1,, 1.7 Гц), 7.01 (άά, 1Н, 1а=12.1 Гц, .1,, 1.8 Гц), 5.15-5.05 (т, 1Н), 4.89 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.19 (Ь8, 2Н), 2.80-2.65 (т, 2Н), 2.50 (8, 3Н), 1.85-1.65 (т, 3Н), 1.40-1.15 (т, 11Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 434 (М+Н).
Стадия 5.
Указанное в заголовке соединение (0,195 г) получали из 1-метилэтил-4-[(18)-1-({5-[2-фтор-4(метилтио)фенил]-2-пиразинил}окси)этил]-1-пиперидинкарбоксилата (0,33 г, 0,76 ммоль) и Охопе® (1,41 г, 2,29 ммоль) в ацетоне (25 мл) и воды (10 мл) по аналогии с примером 166, стадия 2. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля 18СО с использованием от 0 до 50% ЕЮАс/гексаны с последующим хиральным разделением на колонке А8-Н колонка с 25% МеОН в СО2, 140 бар (14 х 105 Па), 40°С при скорости 2 мл/мин. Первый элюируемый пик дополнительно очищали путем растирания с 9% ЕЮАс/гексаны с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ): δ 8.64 (8, 1Н), 8.27 (8, 1Н), 8.20 (ΐ, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.85-7.70 (т, 2Н), 5.20-5.10 (т, 1Н), 4.89 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.30-4.15 (т, 2Н), 3.09 (8, 3Н), 2.80-2.65 (т, 2Н), 1.90-1.65 (т, 3Н), 1.40-1.15 (т, 11Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 466 (М+Н).
Пример 168.
(+)-1 -Метилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-3 -пиридинил} окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
1-Метилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилат (0,16 г, 55%) получали в виде светло-желтого твердого вещества из [2-фтор-4(метилтио)фенил]бороновой кислоты (полученной как в примере 161, альтернативный синтез, стадия 2, 0,26 г, 1,4 ммоль), 1-метилэтил-4-{[(6-бром-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 81, стадия 1, 0,25 г, 0,7 ммоль), \а2СО3 (0,148 г, 1,4 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)2Ο2 (49 мг,
- 99 015835
0,07 ммоль), воды (1 мл) и ЭМЕ (2 мл) по аналогии с примером 21, стадия 3. МСНР (ХИАД), т/ζ 419 (М+Н).
Стадия 2.
Смесь 1-метилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (50 мг, 0,12 ммоль) в 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанола (2 мл) обрабатывали 30% водной Н2О2 (0,027 мл, 0,24 ммоль) при температуре окружающей среды. Через 2 ч осторожно добавляли насыщенный водный №28О3 (5 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли ЕЮАс (3 мл), органический слой отделяли и сушили над №28О4 и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3С№Н2О (от 10:90 до 100:0) с 0,1% ТФУ в качестве модификатора с получением 25 мг (48%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.41 (б, 1Н, б = 2.7 Гц), 8.14 (ΐ, 1Н, б =
7.8 Гц), 7.78 (бб, 1Н, 6α = 8.7 Гц, бъ = 1.5 Гц), 7.51 (бб, 1Н, 6α = 10.5 Гц, бъ = 1.4 Гц), 7.44 (бб, 1Н, 6α= 8.2 Гц, бЬ = 1.5 Гц), 7.30-7.23 (т, 1Н), 4.92 (септет, 1Н, б = 6.2 Гц), 4.30-4.15 (т, 2Н), 3.90 (б, 2Н, б = 6.4 Гц), 2.852.74 (т, 2Н), 2.76 (з, 3Н), 2.06-1.96 (т, 1Н), 1.85 (т, 2Н), 1.88-1.22 (т, 2Н), 1.24 (б, 6Н, б = 6.4 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 435 (М+Н).
Пример 169.
5-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфо-
Стадия 1.
Смесь 6-бром-3-пиридинола (7 г, 40 ммоль), [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (8 г, 40 ммоль), 2 М ΧαΧΌ; (30 мл), РбС12(РРН3)2 (1 г) и ЭМЕ (60 мл) в атмосфере Ν2 нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс и водой. Получающийся в результате осадок отфильтровывали и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Водную фазу также концентрировали. Каждый из остатков перекристаллизовывали из МеОН. Твердое вещество после перекристаллизации органической фазы и маточные растворы после перекристаллизации водной и органической фаз объединяли, концентрировали и очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 10% МеОН/СН2С12 с получением 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3пиридинола (2.9 г, 29%) в виде рыжеватого твердого вещества.
Стадия 2.
Диизопропилазодикарбоксилат (0,175 мл, 0,89 ммоль) по каплям добавляли к раствору 6-[4(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинола (150 мг, 0,59 ммоль), {1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]4-пиперидинил} метанола (полученного, как в примере 20, стадии 1-3, 200 мг, 0,89 ммоль), РРН3 (233 мг, 0,89 ммоль) и ТГФ (10 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь концентрировали и получающееся в результате неочищенное вещество очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3С№Н2О (от 10:90 до 100:0) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора, затем суспендировали в СН2С12 и превращали в свободное основание с насыщенным №НСО3 (водн.) с получением 5-[({1-[3-(1метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина (220 мг) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3.
Смесь получающегося в результате белого твердого вещества (50 мг, 0,11 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды при добавлении по каплям 4н. НС1 в диоксане (28 мкл). Получающийся в результате белый осадок фильтровали, сушили на воздухе, затем растирали с диэтиловым эфиром с получением 35 мг (65%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.46 (б, 1Н, б = 0.7 Гц), 8.18 (Ьз, 2Н), 8.05 (Ьз, 2Н), 7.83 (Ьз, 1Н), 7.617.45 (т, 1Н), 4.24 (б, 2Н, б = 10.4 Гц), 4.00 (б, 2Н, б = 0.6 Гц), 3.21-3.03 (т, 5Н), 2.89 (т, 1Н), 2.15 (б, 1Н, б = 1.1 Гц), 1.96 (Ьз, 2Н), 1.50 (Ьз, 2Н), 1.28 (б, 6Н, б = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 457 (М+Н).
- 100 015835
Пример 170.
1-Метилэтил-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]тио}метил)-1-пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
Метансульфонилхлорид (0,28 мл, 3,6 ммоль) по каплям добавляли к раствору 1-метилэтил-4(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 9, стадия 1, 600 мг, 3 ммоль), триэтиламина (0,627 мл, 4,5 ммоль), и СН2С12 (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь промывали водой и органические вещества концентрировали. Получающееся в результате неочищенное вещество смешивали с 4бромбензолтиолом (567 мг, 3 ммоль) и К2СО3 (829 мг, 6 ммоль) в ДМФ (10 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. В смесь добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс. Органические вещества сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 10% ЕЮАс/гексаны с получением 292 мг (26%) 1-метилэтил-4-{[(4-бромфенил)тио]метил}-1-пиперидинкарбоксилата в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.37 (б, 2Н, I = 8.5 Гц), 7.15 (б, 2Н, 1 = 8.5 Гц), 4.95-4.82 (т, 1Н), 4.15-4.09 (т, 2Н), 2.80 (б, 2Н, 1 = 6.9 Гц), 2.72-2.60 (т, 2Н), 1.85-1.77 (т, 2Н), 1.70-1.60 (т, 1Н), 1.24-1.08 (т, 8Н); МСНР (иРЭ), т/ζ 372/374 (М+Н).
Стадия 2.
Смесь 1-метилэтил-4-{[(4-бромфенил)тио]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (292 мг, 0,78 ммоль), [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (157 мг, 0,78 ммоль), 2 М №2СО3 (2 мл) и Рб(РРй3)2С12 (200 мг, 0,28 ммоль) в ОМЕ (8 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч, затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь наносили на колонку Уапап Сйет Е1Щ, промывали ЕЮАс и органические вещества концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 30% ЕЮАс/гексаны с получением 105 мг (30%) указанного в заголовке соединения в виде рыжеватого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.98 (б, 2Н, I = 8.4 Гц), 7.73 (б, 2Н, 1 = 8.4 Гц), 7.51 (б, 2Н, 1 = 8.4 Гц), 7.38 (б, 2Н, 1 = 8.4 Гц), 4.89 (септет, 1Н, 1 = 6.2 Гц), 4.20-4.10 (т, 2Н), 3.07 (з, 3Н), 2.89 (б, 2Н, 1 = 6.8 Гц), 2.75-2.64 (т, 2Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.79-1.65 (т, 1Н), 1.28-1.12 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 448 (М+Н).
Пример 171.
(+)-5-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфинил)фенил]пиридин
Стадия 1.
Смесь [4-(метилтио)фенил]бороновой кислоты (7,2 г, 43,1 ммоль), 6-бром-3-пиридинола (5 г, 28,7 ммоль), 2 М \а2СО3 (44 мл), Рб(РРй3)4 (1,7 г, 1,4 ммоль) и ОМЕ (70 мл) дегазировали с Ν2 в течение 30 мин, перемешивали и нагревали при 80°С в течение 18 ч. В смесь добавляли воду и СН2С12 и органический слой промывали 1н. №ОН (100 мл). Основный водный слой промывали ЕГО, охлаждали в ледяной бане и рН доводили до приблизительно 10 при помощи 6н. НС1. Получающееся в результате твердое вещество собирали, промывали водой и сушили на воздухе с получением 6-[4-(метилтио)фенил]-3пиридинола (4,3 г, 69%) в виде желтого твердого вещества. Реакцию повторяли в двойном масштабе (10 г 6-бром-3-пиридинола) с получением 9,1 г (72%) продукта. Реакцию повторяли в 10х масштабе (101,5 г 6-бром-3-пиридинола) с получением 53,7 г продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 9.96 (з, 1Н), 8.15 (б, 1Н, 1 = 2.6 Гц), 7.87 (б, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 7.73 (б, 1Н, 1 = 8.7 Гц), 7.27 (б, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 7.18 (бб, 1Н, 1а = 8.6 Гц, 1Ь = 2.9 Гц), 2.46 (з, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 218 (М+Н).
Стадия 2.
Смесь 6-[4-(метилтио)фенил]-3-пиридинола (53,2 г, 245 ммоль), {1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метилметансульфоната (полученного, как в примере 100, стадия 4, 74,3 г, 735 ммоль), К2СО3 (101,5 г, 735 ммоль) и ДМФ (500 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. В смесь добавляли воду, оставляли в течение 30 мин и получающийся в результате осадок фильтровали, промывали водой, гептаном и сушили на воздухе с получением 5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]
- 101 015835
4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилтио)фенил]пиридина (93,7 г, 90%) в виде рыжеватого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС^): δ 8.32 (ά, 1Η, I = 2.8 Гц), 7.83 (ά, 2Η, I = 8.5 Гц), 7.61 (ά, 1Η, I = 8.7 Гц), 7.30 (ά, 2Η, I = 8.5 Гц), 7.22 (ά, 1Η, I = 3.0 Гц), 4.30-4.10 (т, 2Η), 3.90 (ά, 2Η, I = 6.2 Гц), 3.15-3.05 (т, 2Η), 2.92-2.82 (т, 1Н), 2.50 (з, 3Н), 2.14-1.99 (т, 1Η), 2.00-1.90 (т, 2Η), 1.55-1.40 (т, 2Η), 1.27 (ά, 6Η, I =
6.3 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 425 (М+Н).
Стадия 3.
Раствор 5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилтио)фенил]пиридина (93,7 г, 221 моль) в 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропаноле (300 мл) при 5°С обрабатывали 30% водной Н2О2 (29 мл, 287 моль) в течение периода 1,5 ч с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру при приблизительно 6-10°С. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли С1 ГСЬ (600 мл), гасили путем добавления насыщенного водного Να38(')3 (400 мл), давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Органический слой промывали насыщенным водным Να38(')3 (400 млх2), рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением рыжеватого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН с получением указанного в заголовке соединения (83,5 г, 86%) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 8.37 (ά, 1Η, I = 2.7 Гц), 8.07 (ά, 2Η, I = 8.4 Гц), 7.74-7.64 (т, 3Н), 7.27 (άά, 1Η, 1а = 8.7 Гц, = 2.8 Гц), 4.30-4.15 (т, 2Н), 3.92 (ά, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.20-3.05 (т, 2Н), 2.87 (септет, 1Н, I = 6.9 Гц), 2.74 (з, 3Н), 2.19-2.01 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т,2Н), 1.55-1.40 (т, 2Н), 1.27 (ά, 6Н, I = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 441 (М+Н).
Пример 172.
1,1- Диметилэтил-4- [({6- [4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил } амино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата трифторацетат
Стадия 1.
ТВТи (2,86 г, 8,9 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,55 мл, 8,9 ммоль) добавляли к смеси 1-{[(1,1диметилэтил)окси] карбонил }-4-пиперидинкарбоновой кислоты (1,35 г, 5,9 ммоль) в ДМФ (20 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, добавляли 6-бром-3-пиридинамин (1,13 г, 6,5 ммоль), затем перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли воду (200 мл) и экстрагировали Е1ОАс. Органические вещества сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 50% ЕЮАс/гексаны с получением 1,75 г (77%) 1,1-диметилэтил-4-{[(6-бром-3-пиридинил)амино]карбонил}1-пиперидинкарбоксилата в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.32 (ά, 1Η, I = 2.7 Гц), 8.07 (άά, 1Η, 1а = 8.6 Гц, =2.8 Гц), 7.44-7.39 (т, 2Н), 4.16 (Ьз, 2Η), 2.90-2.65 (т, 2Η), 2.452.35 (т, 1Η), 1.95-1.80 (т, 2Η), 1.79-1.65 (т, 2Η), 1.44 (з, 9Η); МСНР (ИРЭ), т/ζ 384 (М+Н).
Стадия 2.
Смесь 1,1-диметилэтил-4-{ [(6-бром-3 -пиридинил)амино]карбонил }-1-пиперидинкарбоксилата (1,75 г, 4,55 ммоль), [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (911 мг, 4,55 ммоль), 2 М Να3(Ό3 (5 мл) и Ρά(ΡΡΗ3)2Ο2 (400 мг, 0,57 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и органическую фазу отделяли и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 5% ΜеΟΗ/СΗ2С12 с получением 1,41 г (68%) 1,1-диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3пиридинил}амино)карбонил]-1-пиперидинкарбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.74 (Ьз, 1Η), 8.57-8.46 (т, 1Η), 8.16 (ά, 2Η, I = 8.5 Гц), 8.03 (ά, 2Н, I = 8.4 Гц), 7.81 (ά, 1Η, I = 8.7 Гц), 4.28-4.11 (т, 2Η), 3.07 (з, 3Η), 2.85-2.74 (т, 2Н), 2.55-2.44 (т, 1Η), 2.00-1.80 (т, 2Η), 1.82-1.69 (т, 2Η), 1.45 (з, 9Η); МСНР (ИРЭ), т/ζ 460 (М+Н).
Стадия 3.
Суспензию 1,1-диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}амино)карбонил]-1пиперидинкарбоксилата (100 мг, 0,22 ммоль) в ТГФ (2 мл) по каплям добавляли к 1,8 М ВН3-ТГФ (0,856 мл, 1,54 ммоль) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, затем при температуре окружающей среды в течение ночи. По-видимому, реакция не протекала. В смесь затем добавляли 1,0 М ВН3-ТГФ (1,54 мл, 1,54 ммоль) при температуре окружающей среды и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, гасили метанолом и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СΗ3СN:Η2Ο (от 0,5:99,5 до 90:10) с
- 102 015835
0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 30 мг (24%) указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.26 (б, 1Н, I = 2.6 Гц), 8.05-7.95 (т, 4Н), 7.64 (б, 1Н, I = 8.7 Гц), 7.07 (бб, 1Н, 1а = 8.8 Гц, 1Ъ = 2.7 Гц), 4.13 (Ъз, 2Н), 3.11 (б, 2Н, I = 6.3 Гц), 3.06 (з, 3Н), 2.80-2.60 (т, 2Н), 1.80-1.71 (т, 3Н), 1.44 (з, 9Н), 1.26-1.11 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 444 (М-Н).
Пример 173.
(+)-1 -Метилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфинил)фенил]-3 -пиридинил } окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата трифторацетат
Стадия 1.
Смесь [4-(метилтио)фенил]бороновой кислоты (66 мг, 0,39 ммоль), 1-метилэтил-4-{[(6-бром-3пиридинил)окси] метил }-1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 81, стадия 1, 140 мг, 0,39 ммоль), РбС12(РРй3)2 (50 мг), 2 М №2СО3 (1 мл) и ОМЕ (2 мл) перемешивали и нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 10 мин, охлаждали до температуры окружающей среды и органические вещества разделяли. Водную фазу промывали Е1ОАс. Органические вещества объединяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 50% Е1ОАс/гексаны с получением 140 мг (90%) 1метилэтил-4-[({6-[4-(метилтио)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.32 (б, 1Н, I = 2.8 Гц), 7.84 (б, 2Н, I = 8.5 Гц), 7.60 (б, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.30 (б, 2Н, I = 8.5 Гц), 7.22 (Ъз, 1Н), 4.90 (септет, 1Н, I = 6.3 Гц), 4.20 (Ъз, 2Н), 3.87 (б, 2Н, I = 6.3 Гц), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.50 (з, 3Н), 2.04-1.94 (т, 1Н), 1.90-1.75 (т, 2Н), 1.35-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 401 (М+Н).
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение (370 мг, 99%) получали в виде беловатого твердого вещества из 1-метилэтил-4- [({6- [4-(метилтио)фенил]-3-пиридинил } окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 173, стадия 1, 360 мг, 0,9 ммоль), 30% Н2О2 (водн.) (0,612 мл, 5,4 ммоль) и 1,1,1,3,3,3гексафтор-2-пропанола (3 мл) по аналогии с примером 171, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.50 (б, 1Н, I = 2.7 Гц), 8.05 (б, 2Н, I = 8.4 Гц), 7.78-7.71 (т, 3Н), 7.45 (бб, 1Н, 1а = 8.7 Гц, Е = 2.5 Гц), 4.91 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.21 (Ъз, 2Н), 3.93 (б, 2Н, I = 6.3 Гц), 2.84-2.72 (т, 5Н), 2.09-1.96 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.37-1.20 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 417 (М+Н).
Пример 174.
(В)-1 -Метилэтил-4-[({ 6- [4-(метилсульфинил)фенил]-3-пиридинил } окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилат
Рацемический сульфоксид 1 -метилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфинил)фенил]-3-пиридинил } окси) метил]-1-пиперидинкарбоксилата (пример 173, 370 мг) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка: СЫга1рак А8-Н, подвижная фаза колонки: 65% СО2: 35% МеОН (1 мл/мин), давление 140 бар (140 х 105 Па), температура 40°С, 215 нм] и затем разделению с получением двух (В и 8) энантиомеров. Указанное в заголовке соединение (100 мг) выделяли в виде белого твердого вещества с Тг 3,73 мин (первый элюируемый пик). Абсолютную стереохимию (В) определяли в соответствии с АЪ в анализе \'СО.
Пример 175.
(8)-1 -Метилэтил-4-[( { 6-[4-(метилсульфинил)фенил]-3-пиридинил } окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилат
Рацемический сульфоксид 1 -метилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфинил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (пример 173, 370 мг) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка: СЫга1рак А8-Н, подвижная фаза колонки: 65% СО2: 35% МеОН (1 мл/мин), давление 140 бар (140 х 105 Па), температура 40°С, 215 нм] и затем разделению с получением двух (В и 8) энантиомеров. Ука
- 103 015835 занное в заголовке соединение (99 мг) выделяли в виде беловатого твердого вещества с Тг 7,24 мин (второй элюируемый пик). Абсолютную стереохимию (8) определяли в соответствии с Ай в анализе УС^.
Пример 176. (+)-2-[2-Фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]пиридин
Стадия 1.
Смесь 6-бром-3-пиридинола (42,2 г, 242 ммоль), [2-фтор-4-(метилтио)фенил]бороновой кислоты (полученной как в примере 161, альтернативный синтез, стадия 2, 54,1 г, 291 ммоль), 2 М Nа2СО3 (410 мл), Рб(РРй3)4 (14 г, 12 ммоль) и ЭМЕ (550 мл) дегазировали Ν2 в течение 30 мин и затем смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (500 мл) и водой (200 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и твердые вещества промывали дихлорметаном, водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты экстрагировали 1н. NаОН (2 х 300 мл) и затем основный слой охлаждали в ледяной бане и рН доводили до приблизительно 1 с использованием концентрированной НС1. Добавляли Е!ОАс, смесь перемешивали в течение 1 ч и получающийся в результате осадок собирали путем фильтрации (промывка Е!ОАс) и сушили на воздухе с получением 52,6 г (80%) 6-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-3-пиридинола гидрохлорида в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.36 (б, 1Н, б = 2.8 Гц), 7.87 (!, 1Н, б =
8.3 Гц), 7.69 (бб, 1Н, ба = 8.7 Гц, бй = 1.7 Гц), 7.22 (йз, 1Н), 7.11-7.07 (т, 1Н), 6.98 (бб, 1Н, ба = 12.1 Гц, бй =
1.8 Гц), 4.30-4.10 (т, 2Н), 3.90 (б, 2Н, б = 6.3 Гц), 3.14-3.06 (т, 2Н), 2.93-2.79 (т, 1Н), 2.49 (з, 3Н), 2.112.03 (т, 1Н), 2.00-1.85 (т, 2Н), 1.50-1.38 (т, 2Н), 1.27 (б, 6Н, б = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 443 (М+Н).
Стадия 2.
Смесь {1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метилметансульфоната (полученного, как в примере 100, стадия 4, 50,4 г, 166 ммоль), 6-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-3-пиридинола гидрохлорида (47,6 г, 175 ммоль), измельченного карбоната калия (72,6 г, 525 ммоль) и Ν,Νдиметилформамида (450 мл) механически перемешивали и нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в лед/воду (2,5 л) и оставляли на 30 мин. Получающееся в результате твердое вещество фильтровали, промывали водой (500 мл), гептаном (500 мл) и сушили на воздухе с получением 2-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-5-[({1-[3(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]пиридина (67,5 г, 92%) в виде светлорыжеватого твердого вещества.
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (109 г, 76%) получали в виде белого твердого вещества из 2-[2фтор-4-(метилтио)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]пиридина (полученного, как на стадии 2, 138 г, 312 ммоль), 30% Н2О2 (водн.) (41 мл, 410 ммоль) и 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанола (400 мл) по аналогии с примером 171, стадия 3. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.39 (б, 1Н, б = 2.8 Гц), 8.13 (!, 1Н, б = 7.8 Гц), 7.77 (бб, 1Н, ба = 8.7 Гц, бй = 1.9 Гц), 7.50 (бб, 1Н, ба = 10.4 Гц, бь= 1.6 Гц), 7.43 (бб, 1Н, ба = 8.1 Гц, бй = 1.7 Гц), 7.26 (б, 1Н, б = 3.0 Гц), 4.27-4.16 (т, 2Н), 3.92 (б, 2Н, б = 6.2 Гц), 3.20-3.00 (т, 2н), 2.87 (септет, 1Н, б = 7.0 Гц), 2.74 (з, 3Н), 2.15-2.03 (т, 1Н), 2.001.90 (т, 2Н), 1.52-1.40 (т, 2Н), 1.27 (б, 6Н, б = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 459 (М+Н).
Пример 177.
(К)-2-[2-Фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]пиридин
Рацемический сульфоксид 2-[2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]пиридин (полученный как в примере 176, 195 мг) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка: Сй1га1рак А8-Н, подвижная фаза колонки: 65% СО2: 35% (80% МеОН: 20% СНС13) (2 мл/мин), давление 140 бар (140 х 105 Па), температура 30°С, 280 нм] и затем разделению с получением двух (К и 8) энантиомеров. Указанное в заголовке соединение (32 мг) выделяли в виде не совсем белого твердого вещества с Тг 11,25 мин (первый элюируемый пик). Абсолютную
- 104 015835 стереохимию (Я) определяли в соответствии с АЬ в анализе УСЭ.
Пример 178.
(8)-2-[2-Фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-5-[({1-[з-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]пиридин
Рацемический сульфоксид 2-[2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-5-[({1-[з-(1-метилэтил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]пиридин (полученный как в примере 176, 195 мг) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка: СЫга1рак А8-Н, подвижная фаза колонки: 65% СО2: з5% (80% МеОН: 20% СНС1з) (2 мл/мин), давление 140 бар (140 х 105 Па), температура з0°С, 280 нм] и затем разделению с получением двух (Я и 8) энантиомеров. Указанное в заголовке соединение (з9 мг) выделяли в виде не совсем белого твердого вещества с Тг 16,69 мин (второй элюируемый пик). Абсолютную стереохимию (8) определяли в соответствии с АЬ в анализе УСЭ.
Пример 179. (Я)-5-[({1-[з-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4(метилсульфинил)фенил] пиридин
Рацемический сульфоксид 5-[({1-[з-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфинил)фенил]пиридина (полученный как в примере 171, 290 мг) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка: СЫга1се1 ϋ.Ι-Ι I, подвижная фаза колонки: 80% СО2: 20% (80% МеОН: 20% СНС1з) (2 мл/мин), давление 140 бар (140 х 105 Па), температура з0°С, 254 нм] и затем разделению с получением двух (Я и 8) энантиомеров. Указанное в заголовке соединение (25 мг) выделяли в виде рыжеватого твердого вещества с Тг 11,15 мин (первый элюируемый пик). Абсолютную стереохимию (Я) определяли в соответствии с АЬ в анализе УСЭ.
Пример 180.
(8)-5-[({1-[з-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфинил)фенил]пиридин
Рацемический сульфоксид 5-[({1-[з-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфинил)фенил]пиридина (полученный как в примере 171, 290 мг) подвергали анализу путем хиральной ЖХВД [колонка: СЫга1се1 ϋ.Ι-Ι I, подвижная фаза колонки: 80% СО2: 20% (80% МеОН: 20% СНС1з) (2 мл/мин), давление 140 бар (140 х 105 Па), температура з0°С, 254 нм] и затем разделению с получением двух (Я и 8) энантиомеров. Указанное в заголовке соединение (28 мг) выделяли в виде рыжеватого твердого вещества с Тг 12,11 мин (второй элюируемый пик). Абсолютную стереохимию (8) определяли в соответствии с АЬ в анализе УСЭ.
Пример 181.
1-Метилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-з-пиридинил } амино)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
Изопропилхлорформиат (1,0 М в толуоле, 55 мл, 55 ммоль) по каплям добавляли к смеси 4пиперидинкарбоновой кислоты (6,5 г, 50 ммоль) и гидроксида натрия (4,4 г, 110 ммоль) в воде (25 мл)
- 105 015835 при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Водную фазу отделяли и доводили до рН 1 с использованием концентрированной НС1. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс и органические вещества сушили над Μд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 10,2 г (95%) 1-{[(1-метилэтил)окси]карбонил}-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 4.89 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.04 (ά, 2Н, I = 3.9 Гц), 2.97-2.79 (т, 2Н), 2.58-2.38 (т, 1Н), 2.00-1.80 (т, 2Н), 1.72-1.53 (т, 2Н), 1.21 (ά, 6Н, I =
6.3 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 214 (М-Н).
Стадия 2.
1-Метилэтил-4-{[(4-бромфенил)амино]карбонил}-1-пиперидинкарбоксилат (1,86 г, 54%) получали в виде белого твердого вещества из ТВТи (4,48 г, 13,95 ммоль), диизопропилэтиламина (2,43 мл, 13,95 ммоль), 1-{[(1-метилэтил)окси]карбонил}-4-пиперидинкарбоновой кислоты (2 г, 9,3 ммоль), ДМФ (25 мл) и 6-бром-3-пиридинамина (1,77 г, 10,23 ммоль) по аналогии с примером 172, стадия 1. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.32 (ά, 1Н, I = 2.7 Гц), 8.07 (άά, 1Н, 1а = 8.7 Гц, 1Ь = 2.7 Гц), 7.42 (ά, 1Н, I = 8.7 Гц), 7.37 (Ьз, 1Н), 4.90 (септет, 1Н, I = 6.3 Гц), 4.21 (άά, 2Н, 1а = 2.4 Гц, 1Ь=1.4 Гц), 2.87-2.73 (т, 2Н), 2.47-2.35 (т, 1Н), 1.89 (ά, 2Н, I = 11.9 Гц), 1.80-1.66 (т, 2Н), 1.22 (ά, 6Н, I = 6.2 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 370/372 (М+Н).
Стадия 3.
Смесь 1-метилэтил-4-{[(4-бромфенил)амино]карбонил}-1-пиперидинкарбоксилата (596 мг, 1,61 ммоль), [2-фтор-4-(метилтио)фенил]бороновой кислоты (полученной как в примере 161, альтернативный синтез, стадия 2, 300 мг, 1,61 ммоль), Р4(РРй3)2С12 (112 мг, 0,16 ммоль), 2 М \а3СО3 (2 мл) и ΟΜΗ (6 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. В смесь добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс. Органические вещества сушили над Μд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 70% ЕЮАс/гексаны с последующей очисткой путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента С113С\:112О (от 10:90 до 100:0) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 410 мг (59%) 1метилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-3-пиридинил } амино)карбонил]-1 -пиперидинкарбоксилата в виде желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 9.03 (Ьз, 1Н), 7.90-7.83 (т, 1Н), 7.70 (ΐ, 1Н, I = 8.2 Гц), 7.67-7.59 (т, 1Н), 7.47 (άά, 1Н, 1а = 7.6 Гц, 1Ь = 3.0 Гц), 7.13 (άά, 1Н, 1а = 8.4 Гц, 1Ь = 1.7 Гц), 7.03 (άά, 1Н, 1а = 11.9 Гц, 16 = 1.7 Гц), 4.90 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.27-4.09 (т, 2Н), 2.88-2.72 (т, 2Н), 2.70-2.55 (т, 1Н), 2.51 (з, 3Н), 2.00-1.80 (т, 2Н), 1.80-1.65 (т, 2н), 1.23 (ά, 6Н, I = 6.2 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 432 (М+Н).
Стадия 4.
1-Метилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-3-пиридинил } амино)метил]- 1-пиперидинкарбоксилат (195 мг, 49%) получали в виде желтого твердого вещества из 1-метилэтил-4-[({6-[2-фтор-4(метилтио)фенил]-3-пиридинил}амино)карбонил]-1-пиперидинкарбоксилата (410 мг, 0,95 ммоль), 1 М ВН3-ТГФ (2,85 мл, 2,85 ммоль) и ТГФ (5 мл) по аналогии с примером 172, стадия 3, за исключением того, что не использовали 1,8 М ВН3-ТГФ. 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.45 (Ьз, 1Н), 7.70 (ά, 1Н, I = 9.0 Гц), 7.64-7.56 (т, 1Н), 7.35 (ά, 1Н, I = 9.1 Гц), 7.11 (ά, 1Н, I = 8.2 Гц), 7.01 (ά, 1Н, I = 11.8 Гц), 4.95-4.82 (т, 1Н), 4.24-4.08 (т, 2Н), 3.08 (ά, 2Н, I = 5.1 Гц), 2.80-2.60 (т, 2Н), 2.50 (ά, 3Н, I = 2.1 Гц), 1.85-1.70 (т, 2Н), 1.32-1.09 (т, 8Н); ΜСΗР (ИРЭ), т/ζ 418 (Μ+Η).
Стадия 5.
Указанное в заголовке соединение (38 мг, 35%) получали в виде рыжеватого твердого вещества из 1-метилэтил-4-[({6- [2-фтор-4-(метилтио)фенил]-3-пиридинил } амино)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата (100 мг, 0,24 ммоль), т-СРВА (62 мг, 0,36 ммоль) в СН2С12 (3 мл) по аналогии с примером 24, стадия 3. 'Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.25 (ΐ, 1Н, I = 7.9 Гц), 8.17 (ά, 1Н, I = 2.4 Гц), 7.79 (άά, 1Н, 1а = 8.2 Гц, 1Ь =
1.8 Гц), 7.77-7.69 (т, 2Н), 6.96 (άά, 1Н, 1а = 8.6 Гц, 1Ь = 2.7 Гц), 4.93 (септет, 1Н, 1 = 6.2 Гц), 4.22 (Ьз, 2Н), 3.15-3.00 (т, 5Н), 2.80-2.65 (т, 2н), 1.90-1.70 (т, 3Н), 1.30-1.19 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 450 (Μ+Η).
Пример 182.
5-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил] пиридина трифторацетат.
Стадия 1.
Метансульфонилхлорид (224 мкл, 2,89 ммоль) добавляли к смеси 1,1-диметилэтил-4(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата (519 мг, 2,41 ммоль), триэтиламина (504 мкл, 3,62 ммоль) и СН2С12 (10 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем
- 106 015835 концентрировали.
Стадия 2.
Смесь 6-бром-3-пиридинола (1.28 г. 7.35 ммоль). [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты (1.47 г. 7.35 ммоль) и 2 М №ьСО3 (5 мл) в ДМФ (15 мл) обрабатывали РбС12(РРН3)2 (0.52 г. 0.74 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством катализатора (РбС12(РРН3)2. 0.26 г. 0.37 ммоль) и нагревали при 50°С в течение ночи. затем нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры. разбавляли Е1ОАс и водой и водный слой экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органические экстракты сушили над Мд8О4. фильтровали и концентрировали. Получающийся в результате остаток обрабатывали МеОН и охлаждали в ледяной бане. Получающийся в результате осадок собирали. промывали охлажденным МеОН. сушили на воздухе и фильтраты объединяли и оставляли. Получающееся в результате рыжеватое твердое вещество растворяли в 10% МеОН/СН2С12 и наносили на колонку диоксида кремния 220 г с элюцией от 1 до 5% МеОН/СН2С12 в течение 30 мин с последующими 5% МеОН/СН2С12 в течение 30 мин с получением 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинола (0.36 г. 20%) в виде рыжеватого твердого вещества. Маточные растворы со стадии растирания с МеОН концентрировали и очищали путем хроматографии с 1-5% МеОН/СН2С12 в течение 20 мин с получением дополнительного количества продукта (0.24 г. общий выход 33%) в виде рыжеватого твердого вещества.
Стадия 3.
В получающийся в результате остаток со стадии 1 добавляли 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3пиридинол (602 мг. 2.41 ммоль). К2СО3 (666 мг. 4.82 ммоль). ДМФ (10 мл) и перемешивали при 90°С в течение ночи. В смесь добавляли воду и экстрагировали Е1ОАс. Органические вещества сушили над Мд8О4. фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 25 до 75% Е1ОАс/гексаны с получением 462 мг (43%)
1.1-диметилэтил 4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц. СИС13): δ 8.45 (Ьк. 1Н). 8.18 (б. 2Н. 1 = 8.3 Гц). 8.06 (б. 2Н. 1 = 8.1 Гц). 7.82 (б. 1Н. 1 = 8.8 Гц). 7.51 (к. 1Н). 4.27-4.11 (т. 2Н). 3.95 (б. 2Н. 1 = 6.1 Гц). 3.08 (к. 3Н). 2.82-2.67 (т. 2Н). 2.08-1.96 (т. 1Н). 1.87-1.77 (т. 2Н). 1.46 (к. 9Н). 1.38-1.20 (т. 2Н); МСНР (ИРЭ). т/ζ 447 (М+Н).
Стадия 4.
4н. НС1 в 1.4-диоксане (1 мл) добавляли к смеси 1.1-диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (462 мг. 1.03 ммоль) в 1.4-диоксане (10 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. В смесь дополнительно добавляли 4н. НС1 в 1.4-диоксане (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. В смесь затем добавляли ТФУ (2 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь концентрировали. разбавляли водой. подщелачивали насыщенным NаНСО3 и экстрагировали Е1ОАс. Органические вещества сушили над Мд8О4. фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3С№Н2О (от 5:95 до 75:25) с 0.05% ТФУ в качестве модификатора с получением 107 мг (23%) 2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[(4пиперидинилметил)окси]пиридина трифторацетата в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6): δ 8.59-8.50 (т. 1Н). 8.44 (б. 1Н. 1 = 2.9 Гц). 8.28 (б. 2Н. 1 = 8.6 Гц). 8.08 (б. 1Н. 1 = 8.8 Гц). 8.00 (б. 2Н. 1 = 8.6 Гц). 7.55 (бб. 1Н. 1а = 8.8 Гц. 1Ь = 3.0 Гц). 4.04 (б. 2Н. 1 = 6.2 Гц). 3.40-3.25 (т. 2Н). 3.25 (к. 3Н). 3.00-2.86 (т. 2Н). 2.16-2.06 (т. 1Н). 2.05-1.90 (т. 2Н). 1.56-1.40 (т. 2Н); МСНР (ИРЭ). т/ζ 347 (М+Н).
Стадия 6.
трет-Бутилнитрит (50%. 2.3 мл. 17.22 ммоль) по каплям добавляли к дегазируемому раствору СиВг2 (1.64 г. 7.35 ммоль) в ацетоне (30 мл) при 0°С в Ν2. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 мин. затем в нее добавляли раствор 3-(1-метилэтил)-1.2.4-тиадиазол-5-амина (1 г. 7 ммоль) в ацетоне (7 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С и в нее по каплям добавляли 48% НВг (1.8 мл. 4.65 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем доводили до температуры окружающей среды. В смесь добавляли воду (100 мл) и СН2С12 (75 мл). затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Органические вещества разделяли. сушили над Мд8О4. фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 15% Е1ОАс/гексан с получением 1.07 г (74%) 5-бром-3-(1-метилэтил)-1.2.4-тиадиазола в виде золотистого масла. 1Н ЯМР (400 МГц. СПС13): δ 3.29 (септет. 1Н. 1 = 6.9 Гц). 1.37 (б. 6Н. 1 = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ). т/ζ 207/209 (М+Н).
Стадия 7.
Смесь 2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[(4-пиперидинилметил)окси]пиридина трифторацетата (107 мг. 0.23 ммоль). 5-бром-3-(1-метилэтил)-1.2.4-тиадиазола (48 мг. 0.23 ммоль). триэтиламина (0.096 мл.
0.69 моль) и 1.2-дихлопентана (3 мл) перемешивали. кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч
- 107 015835 и смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента С113С\:112О (от 30:70 до 70:30) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 25 мг (19%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.49 (б, 1Н, б = 2.6 Гц), 8.13-8.06 (ш,2Н), 8.06-7.99 (ш, 2Н), 7.76 (б, 1Н, б = 8.8 Гц), 7.39 (бб, 1Н, ба = 8.8 Гц, бЪ = 2.6 Гц), 4.06-3.94 (ш, 4Н), 3.27-3.17 (ш, 2Н), 3.12-2.99 (ш, 4Н), 2.23-2.08 (ш, 1Н), 2.05-1.95 (ш, 2Н), 1.65-1.50 (ш, 2Н), 1.31 (б, 6Н, б = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), ш/ζ 473 (М+Н).
Пример 183.
2-[2-Фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-4-пиперидинил } метил)окси] пиридин
Стадия 1.
Смесь 4-пиперидинилметанола (115 мг, 1 ммоль), 5-бром-3-(1-метилэтил)-1,2,4-тиадиазола (пример 182, стадия 6, 207 мг, 1 ммоль), триэтиламина (0,42 мл, 3 ммоль) и СН2С12 (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. В смесь дополнительно добавляли 4-пиперидинилметанол (58 мг, 0,5 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. В смесь добавляли воду и экстрагировали СН2С12. Органические вещества сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 10% МеОН/СН2С12 с получением 159 мг (66%) {1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4тиадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метанола в виде золотистого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 3.983.88 (ш, 2Н), 3.54 (б, 2Н, б = 6.3 Гц), 3.20-3.05 (ш, 2Н), 3.02 (септет, 1Н, б = 6.9 Гц), 1.90-1.80 (ш, 2Н), 1.82-1.70 (ш, 1Н), 1.42-1.25 (ш, 8Н); МСНР (ИРЭ), ш/ζ 242 (М+Н).
Стадия 2.
Метансульфонилхлорид (54 мкл, 0,69 ммоль) по каплям добавляли к раствору {1-[3-(1-метилэтил)1,2,4-тиадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метанола (159 мг, 0,66 ммоль) и триэтиламина (0,102 мл, 0,73 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, промывали водой и органические вещества концентрировали. В получающееся в результате неочищенное вещество добавляли 6бром-3-пиридинол (115 мг, 0,66 ммоль), К2СО3 (184 мг, 1,32 ммоль), ДМФ (3 мл) и затем перемешивали при 90°С в течение ночи. В смесь добавляли воду и экстрагировали СН2С12. Органические вещества сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента С113С\:112О (от 10:90 до 100:0) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 125 мг (48%) 2-бром-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4тиадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]пиридина в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.05 (б, 1Н, б = 3.1 Гц), 7.37 (б, 1Н, б = 8.7 Гц), 7.09 (бб, 1Н, ба = 8.7 Гц, бЪ = 3.2 Гц), 4.10-3.90 (ш, 2Н), 3.86 (б, 2Н, б = 6.2 Гц), 3.30-3.10 (ш, 2Н), 3.05 (септет, 1Н, б = 6.9 Гц), 2.20-2.00 (ш, 1Н), 2.00-1.90 (ш, 2Н), 1.60-1.40 (ш, 2Н), 1.30 (б, 6Н, б = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), ш/ζ 397/399 (М+Н).
Стадия 3.
Смесь 2-бром-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]пиридина (125 мг, 0,31 ммоль), [2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил] бороновой кислоты (69 мг, 0,31 ммоль), 2 М \а2СО3 (2 мл) и Рб(РРЬ3)2С12 (22 мг, 0,031 ммоль) в ЭМЕ (4 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. В смесь дополнительно добавляли [2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]бороновую кислоту (69 мг, 0,31 ммоль) и Рб(РРЬ3)2С12 (22 мг, 0,031 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение ночи. В смесь добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс. Органические вещества сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента С113С\:112О (от 10:90 до 100:0) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 20 мг (13%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.54 (б, 1Н, б = 2.7 Гц), 8.08 (ΐ, 1Н, б = 7.7 Гц), 7.86-7.79 (ш, 2Н), 7.76 (бб, 1Н, ба = 9.9 Гц, бЪ = 1.7 Гц), 7.43 (бб, 1Н, ба = 8.8 Гц, бЪ = 2.9 Гц), 4.10-3.90 (ш, 4Н), 3.36-3.20 (ш, 2Н), 3.12-3.01 (ш, 4Н), 2.25-2.10 (ш, 1Н), 2.06-1.97 (ш, 2Н), 1.65-1.50 (ш, 2Н), 1.30 (б, 6Н, б = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), ш/ζ 491 (М+Н).
- 108 015835
Пример 184.
5-[({1-[5-(1-Метилэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-4-пиперидинил} метил)окси]-2- [4-(метилсульфонил)фенил] пиридин
Стадия 1.
Метансульфонилхлорид (1,8 мл, 23,4 ммоль) добавляли к смеси 1,1-диметилэтил-4(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилата (4,8 г, 22,3 ммоль), триэтиламина (3,4 мл, 24,5 ммоль) и СН2С12 (100 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь промывали водой. Органические вещества сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. К получающемуся в результате остатку добавляли 6-бром-3-пиридинол (3,88 г, 22,3 ммоль), К2СО3 (6,16 г, 44,6 ммоль), ДМФ (50 мл) и перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и при температуре окружающей среды оставляли на ночь. В смесь добавляли воду и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Получающийся в результате рыжеватый осадок фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе. Осадок очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 10% МеОН/СН2С12 с получением 3,6 г (43%) 1,1-диметилэтил 4-{[(6-бром-
3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата в виде белого твердого вещества и 3,5 г 1,1диметилэтил 4-{[(6-бром-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата, содержащего примеси. Партию с примесями повторно очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 2,5% МеОН/СН2С12 с получением 2,8 г (34%) 1,1-диметилэтил-4-{[(6-бром-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества, которое все еще содержало приблизительно 17% примесей. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.02 (ά, 1Н, I = 3.0 Гц), 7.34 (ά, 1Н, I = 8.7 Гц), 7.06 (άά, 1Н, 1а = 8.7 Гц, 1Ь = 3.1 Гц), 4.15 (ά, 2Н, I = 10.3 Гц), 3.80 (ά, 2Н, I = 6.3 Гц), 2.72 (1, 2Н, I = 12.4 Гц), 2.01-1.85 (т, 1Н), 1.79 (ά, 2Н, I = 12.8 Гц), 1.44 (8, 9Н), 1.32-1.13 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 371/373 (м+Н).
Стадия 2.
Смесь [4-(метилсульфонил)фенил] бороновой кислоты (540 мг, 2,7 ммоль), 1,1-диметилэтил-4-{[(6бром-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (1 г, 2,7 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)2Ο12 (190 мг, 0,27 ммоль), ЭМЕ (10 мл) и 2 М №2СО3 (5 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, в нее добавляли воду и экстрагировали Е12О. Органические вещества сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Водную фазу дополнительно экстрагировали СН2С12. Экстракты СН2С12 объединяли с экстрактами Е12О, сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 1,5% МеОН/СН2С12, с последующей перекристаллизацией из МеОН. Перекристаллизованное вещество и маточную жидкость объединяли, затем концентрировали с получением 705 мг (58%) 1,1-диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата в виде беловатого твердого вещества. Это вещество, содержащее минимальные примеси, использовали на следующей стадии. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13)^ 8.41 (ά, 1Н, I = 2.7 Гц), 8.14 (ά, 2Н, I = 8.4 Гц), 8.01 (ά, 2Н, I = 8.4 Гц), 7.75 (ά, 1Н, I = 8.7 Гц), 7.34 (ά, 1Н, I = 8.2 Гц), 4.26-4.10 (т, 2Н), 3.92 (ά, 2Н, I = 6.3 Гц), 3.07 (8, 3Н), 2.83-2.66 (т, 2Н), 2.10-1.94 (т, 1Н), 1.84 (ά, 2Н, I = 12.82 Гц), 1.46 (8, 9Н), 1.38-1.21 (т, 2Н); МСН1’ (ИРЭ), т/ζ 447 (М+н).
Стадия 3.
ТФУ (2 мл) добавляли к раствору 1,1-диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (705 мг, 1,58 ммоль) в СН2С12 (50 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 10% МеОН/СН2С12 с получением 460 мг (84%) 2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[(4пиперидинилметил)окси]пиридина в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): δ 8.44 (ά, 1Н, I = 2.9 Гц), 8.29 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 8.08 (ά, 1Н, I = 8.8 Гц), 8.00 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.55 (άά, 1Н, 1а = 8.8 Гц, 1Ь = 3.0 Гц), 4.04 (ά, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.40-3.25 (т, 2Н), 3.25 (8, 3Н), 3.01-2.83 (т, 2Н), 2.22-2.02 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 2Н), 1.60-1.37 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 347 (М+Н).
Стадия 4.
4-Нитрофенилхлоридокарбонат (268 мг, 1,33 ммоль) добавляли к смеси 2-[4(метилсульфонил)фенил]-5-[(4-пиперидинилметил)окси]пиридина (460 мг, 1,33 ммоль), диизопропилэтиламина (0,695 мл, 4 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем концентрировали и неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 5% МеОН/СН2С12 с получением 456 мг (67%) 4-нитрофенил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1- 109 015835 пиперидинкарбоксилата в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з): δ 8.4з (й, 1Н, й =
2.7 Гц), 8.25 (й, 2Н, й = 9.2 Гц), 8.14 (й, 2Н, й = 8.5 Гц), 8.02 (й, 2Н, й = 8.5 Гц), 7.76 (й, 1Н, й = 8.7 Гц), 7377.27 (т, зН), 4.45-430 (т, 2Н), з.98 (й, 2Н, й = 5.1 Гц), з.16-з.0з (т, 4Н), з.00-2.88 (т, 1Н), 2.21-2.06 (т, 1Н), 2.04-1.92 (т, 2Н), 1.55-135 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 512 (М+Н).
Стадия 5.
Гидразин (0,140 мл, 4,45 ммоль) добавляли к смеси 4-нитрофенил-4-[({6-[4(метилсульфонил)фенил]-з-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (456 мг, 0,89 ммоль) в этаноле (з0 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. В смесь дополнительно добавляли этанол (з0 мл) и гидразин (5 мл, 159 ммоль), перемешивали при кипячении с обратным холодильником до гомогенного состояния (15 мин), затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, в нее добавляли 4:1 Е1ОН:СН2С12 и МР-карбонат (8 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, фильтровали, промывали 4:1 Е1ОН:СН2С12 и фильтрат концентрировали с получением з52 мг (98%) 4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-з-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбогидразида в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8.4з (й, 1Н, й = 2.9 Гц), 8.28 (й, 2Н, й = 8.6 Гц), 8.06 (й, 1Н, й = 8.9 Гц), 7.99 (й, 2Н, й = 8.6 Гц), 7.61 (Ьз, 1Н), 7.54 (йй, 1Н, Д = 8.8 Гц, Йь = з.0 Гц), 4.0з-з.92 (т, 4Н), з.84 (й, 2Н, й = з.2 Гц), з.25 (з, зН), 2.74-2.64 (т, 2Н), 2.05-1.88 (т, 1Н), 1.79-1.67 (т, 2Н), 1.2з-1.09 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 405(М+Н).
Стадия 6.
ТВТи (279 мг, 0,87 ммоль) и НОВТ (24 мг, 0,17 ммоль) добавляли к смеси 2-метилпропановой кислоты (81 мкл, 0,87 ммоль), диизопропилэтиламина (0,758 мл, 4,з5 ммоль) в ДМФ (5 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. В смесь добавляли 4- [({6- [4-(метилсульфонил)фенил]-з-пиридинил} окси)метил]-1-пиперидинкарбогидразид (з52 мг, 0,87 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. В смесь добавляли воду и оставляли при температуре окружающей среды на ночь. Получающийся в результате рыжеватый осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакуумной печи с получением з50 мг (85%) №-(2-метилпропаноил)-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-з-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбогидразида в виде рыжеватого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 931 (й, 1Н, й = 1.9 Гц), 8.44 (й, 1Н, й = 2.9 Гц), 8.з6 (й, 1Н, й = 1.9 Гц), 8.29 (й, 2Н, й = 8.6 Гц), 8.06 (й, 1Н, й =
8.8 Гц), 7.99 (й, 2Н, й = 8.6 Гц), 7.55 (йй, 1Н, Д = 8.8 Гц, йь = з.0 Гц), 4.08-з.96 (т, 4Н), з.25 (з, зН), 2.802.70 (т, 2Н), 2.41 (септет, 1Н, й = 6.8 Гц), 2.08-1.92 (т, 1Н), 1.82-1.7з (т, 2Н), 130-1.10 (т, 2Н), 1.02 (й, 6Н, й = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 475 (М+Н).
Стадия 7.
Смесь N'-(2-меτилпропаноил)-4-[({6-[4-(меτилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)меτил]-1пиперидинкарбогидразида (175 мг, 0,з7 ммоль), [2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,з-дитиа-2,4-дифосфетан2,4-дисульфида] (реагент Лавессона, 150 мг, 0,з7 ммоль) и толуола (з мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СНзС№Н2О (от 10:90 до 100:0) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с последующей очисткой путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СНзС№Н2О (от 5:95 до 90:10) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 51 мг (29%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з): δ 8.44 (й, 1Н, й = 2.з Гц), 8.16-8.10 (т, 2Н), 8.02 (й, 2Н, й = 8.4 Гц), 7.77 (й, 1Н, й = 8.6 Гц), 7.з7 (й, 1Н, й = 6.9 Гц), 4.184.08 (т, 2Н), з.97 (й, 2Н, й = 5.9 Гц), з.з4-з.21 (т, зН), з.08 (з, зН), 2.16 (Ьз, 1Н), 2.07-1.98 (т, 2Н), 1.681.51 (т, 2Н), 136 (й, 6Н, й = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 47з (М+Н).
Пример 185.
1,1-Диметилэтил-4- [({6- [2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]-з-пиридинил} окси)метил]-1 пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
Бром (2,52 мл, 48,9 ммоль) по каплям добавляли к раствору 1-метил-з-(метилтио)бензола (6,14 г, 44,4 ммоль) в уксусной кислоте (150 мл) при 0°С. Ракционную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и получающийся в результате неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 10% ЕЮАс/гексан с получением 7,94 г (82%) 1-бром-2-метил-4-(метилтио)бензола в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7.40 (й, 1Н, й = 8.з Гц), 7.10 (й, 1Н, й = 2.1 Гц), 6.92 (йй, 1Н, йа =
8.з Гц, ЙЬ = 2.2 Гц), 2.45 (з, зН), 2.з5 (з, зН); МСНР (иРЭ), т/ζ 218 (М+Н).
- 110 015835
Стадия 2.
1,7 М трет-Бутиллитий в пентане (6,70 мл, 11,39 ммоль) по каплям добавляли к раствору 1-бром-2метил-4-(метилтио)бензола (1,2 г, 5,53 ммоль) в диэтиловом эфире (120 мл) при -78°С в течение 15 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 мин, затем в нее по каплям в течение 2 мин при -78°С добавляли триметилборат (0,661 мл, 5,91 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем доводили до температуры окружающей среды. Смесь гасили насыщенным водным ЫН4С1 (14 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин, в нее добавляли 1 М НС1 (12 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 мин и органические вещества разделяли. Органические вещества сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 20 до 100% Е1ОАс/гексан с получением 503 мг (50%) [2-метил-4-(метилтио)фенил]бороновой кислоты в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-кб): δ 7.79 (ά, 1Н, I = 7.8 Гц), 7.09-7.00 (т, 2Н), 2.61 (з, 3Н), 2.46 (з, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 183 (М+Н).
Стадия 3.
Смесь №Вос-4-пиперидинметанола (4,8 г, 22,3 ммоль), ЕЩ№ (3,4 мл, 24,5 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при 0°С обрабатывали по каплям метансульфонилхлоридом (1,8 мл, 23,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем дважды промывали водой. Слой СН2С12 сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток смешивали с 6-бром-3-пиридинолом (3,88 г, 22,3 ммоль) и К2СО3 (6,2 г, 44,6 ммоль) в ДМФ (50 мл). Получающуюся в результате смесь нагревали при 90°С в течение ночи, охлаждали до температуры окружающей среды, насыщ. в течение ночи, затем гасили водой и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Получающийся в результате осадок собирали, промывали водой и сушили на воздухе. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 10% МеОН/СН2С12 с получением 3,6 г (43%) 1,1диметилэтил-4-{[(6-бром-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата в виде белого твердого вещества вместе с некоторым количеством примесей. Примеси повторно очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 2,5% МеОН/СН2С12 с получением дополнительно 2,8 г (общий выход 77%) 1,1-диметилэтил-4-{[(6-бром-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 4.
Смесь [2-метил-4-(метилтио)фенил]бороновой кислоты (50 мг, 0,275 ммоль), 1,1-диметилэтил 4{[(6-бром-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата (102 мг, 0,275 ммоль), Рй(РРР3)2С12 (38,6 мг, 0,055 ммоль), ИМЕ (2 мл) и 2 М №2СО3 (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды; органические вещества разделяли и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СНзС№Н2О (от 10:90 до 100:0) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 101 мг (82%) 1,1диметилэтил-4-[({6-[2-метил-4-(метилтио)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.67 (ά, 1Н, I = 2.2 Гц), 7.84-7.75 (т, 1Н), 7.71-7.60 (т, 2Н), 7.53-7.44 (т, 2Н), 4.23-4.11 (т, 2Н), 4.01 (ά, 2Н, I = 6.1 Гц), 2.83-2.68 (т, 2Н), 2.50 (з, 3Н), 2.36 (з, 3Н), 2.10-2.01 (т, 1Н), 1.90-1.75 (т, 2Н), 1.47 (з, 9Н), 1.38-1.22 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 429 (М+Н).
Стадия 5.
т-СРВА (89 мг, 0,518 ммоль) добавляли к раствору 1,1-диметилэтил-4-[({6-[2-метил-4(метилтио)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (101 мг, 0,236 ммоль) в СН2С12 (3 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3С\:Н3О (от 5:95 до 90:10) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 60 мг (55%) указанного в заголовке соединения в виде золотистого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.57 (ά, 1Н, I = 2.7 Гц), 7.91-7.81 (т, 2Н), 7.57-7.43 (т, 3Н), 4.24-4.13 (т, 2Н), 3.97 (ά, 2Н, I = 6.2 Гц), 3.08 (з, 3Н), 2.85-2.70 (т, 2Н), 2.39 (з, 3Н), 2.10-1.97 (т, 1н), 1.88-1.79 (т, 2Н), 1.47 (з, 9Н), 1.40-1.20 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 461 (М+Н).
Пример 186.
1-Метилэтил-4-[({6-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил } окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилат
Стадия 1.
Смесь 1,1-диметилэтил-4-[({6-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1- 111 015835 пиперидинкарбоксилата (пример 185, 57 мг, 0,124 ммоль), ТФУ (0,095 мл, 1,24 ммоль) в СН2С12 (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Смесь концентрировали с получением (80 мг, количественный выход) 2-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[(4-пиперидинилметил)окси] пиридина трифторацетата в виде прозрачного масла. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.78 (б, 1Н, I = 2.0 Гц), 7.97-7.83 (т, 3Н), 7.69 (б, 1Н, I = 8.7 Гц), 7.58-7.48 (т, 1Н), 4.17 (б, 2Н, I = 5.5 Гц), 3.70-3.55 (т, 2Н), 3.14-3.01 (т, 5Н), 2.39 (8, 3Н), 2.34-2.21 (т, 2Н), 2.25-2.10 (т, 2Н), 1.97-1.83 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 361 (М+Н).
Стадия 2.
Смесь 2-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[(4-пиперидинилметил)окси]пиридина трифторацетата (80 мг, 0,169 ммоль), изопропилхлорформиата (1 Μ в толуоле, 0,169 мл, 0,169 ммоль) и триэтиламина (0,070 мл, 0,506 ммоль) в СН2С12 (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3СХН2О (от 5:95 до 90:10) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора, затем превращали в свободное основание в СН2С12 с ΜΡ-карбонатом с получением 26 мг (35%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.38 (б, 1Н, I = 2.5 Гц), 7.86-7.76 (т, 2Н), 7.55 (б, 1Н, I = 7.9 Гц), 7.37-7.31 (т, 1Н), 7.29-7.25 (т, 1Н), 4.92 (септет, 1Н, I = 6.2 Гц), 4.22 (Ь8, 2Н), 3.90 (б, 2Н, I = 6.3 Гц), 3.05 (8, 3Н), 2.90-2.70 (т, 2Н), 2.43 (8, 3Н), 2.09-1.95 (т, 1Н), 1.95-1.80 (т, 2Н), 1.39-1.22 (т, 8Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 447 (Μ+Η).
Пример 187.
5-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[2-метил-4(метилсульфонил)фенил] пиридин
Стадия 1.
Смесь 6-бром-3-пиридинола (1 г, 5,75 ммоль), {1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метилметансульфоната (полученного, как в примере 100, стадии 1-4, 1,74 г, 5,75 ммоль), карбоната калия (1,59 г, 11,49 ммоль) и ДМФ (15 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, в нее добавляли воду (100 мл) и экстрагировали ΕΐОАс. Органические вещества сушили над Μд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 50% ΕΐОАс/гексан с получением 1,76 г (80%) 2-бром-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]пиридина в виде желтого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.03 (б, 1Н, I = 3.1 Гц), 7.36 (б, 1Н, I = 8.7 Гц), 7.07 (бб, 1Н, Г = 8.7 Гц, Г = 3.1 Гц), 4.21 (бб, 2Н, Г = 11,0 Гц, Г = 2А Гц), 3.84 (б, 2Н, I = 6.3 Гц), 3.09 (т, 2Н), 2.94-2.83 (т, 1Н), 2.12-1.98 (т, 1н), 1.92 (б, 2Н, I = 12.2 Гц), 1.36-1.53 (т, 2Н), 1.28 (б, 6Н, I = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 381/383 (М+Н).
Стадия 2.
Смесь 2-бром-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]пиридина (419 мг, 1,1 ммоль), [2-метил-4-(метилтио)фенил]бороновой кислоты (пример 185, стадия 2, 200 мг, 1,1 ммоль), Рб(РРЬ3)2С12 (154 мг, 0,22 ммоль), ΌΜΕ (6 мл) и 2 М \'а3СО3 (9 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, в нее добавляли СН2С12 и органические вещества разделяли. Органические вещества сушили над Μд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 50% ΕΐОАс/гексан, с последующей очисткой путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента СН3СХН2О (от 5:95 до 90:10) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 153 мг (32%) 5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[2-метил-4-(метилтио)фенил]пиридина в виде прозрачного масла. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.69 (б, 1Н, I = 2.1 Гц), 7.66 (бб, 1Н, Г = 8.8 Гц, Г = 2.0 Гц), 7.54 (б, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.31 (б, 1Н, I = 8.6 Гц), 7.21-7.11 (т, 2Н), 4.30-4.15 (т, 2Н), 4.02 (б, 2Н, I = 6.0 Гц), 3.20-3.00 (т, 2Н), 2.89 (септет, 1Н, I = 7.0 Гц), 2.50 (8, 3Н), 2.33 (8, 3Н), 2.22-2.04 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 2Н), 1.60-1.40 (т, 2Н), 1.28 (б, 6Н, I = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 439 (М+Н).
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение (84 мг, 51%) получали в виде белого твердого вещества из 5-[({1[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[2-метил-4-(метилтио)фенил]пиридина (153 мг, 0,349 ммоль), т-СРВА (132 мг, 0,767 ммоль) и СН2С12 (5 мл) по аналогии с примером 185, стадия 5 с дополнительной стадией получения свободного основания с СН2С12 и ΜΡ-карбонатом. 'И ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.42 (8, 1Н), 7.89-7.80 (т, 2Н), 7.58 (б, 1Н, I = 7.9 Гц), 7.42 (Ь8, 2Н), 4.30-4.20 (т, 2Н), 3.97 (б, 2Н, I = 6.0 Гц), 3.20-3.05 (т, 2Н), 3.06 (8, 3Н), 2.95-2.82 (т, 1Н), 2.45 (8, 3Н), 2.18-2.05 (т, 1Н), 2.00-1.90 (т, 2Н), 1.60-1.40 (т, 2Н), 1.28 (б, 6Н, I = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 471 (м+Н).
- 112 015835
Пример 188.
2-[({1-[3-(1-Метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-5-[2-метил-4(метилсульфонил)фенил]пиразин
Стадия 1.
Смесь [2-метил-4-(метилтио)фенил]бороновой кислоты (полученной, как в примере 185, стадия 2, 253 мг, 1,390 ммоль), 5-бром-2-пиразинамина (242 мг, 1,390 ммоль), Рά(РРЬ3)2С12 (195 мг, 0,278 ммоль), ЭМЕ (5 мл) и 2 М №2СО3 (8 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, в нее добавляли СН2С12 и воду и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь фильтровали, органические вещества разделяли и водный слой промывали СН2С12. Органические вещества объединяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 50% ЕЮАс/гексан с получением 190 мг (59%) 5-[2-метил-4-(метилтио)фенил]-2-пиразинамина в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.13 (δ, 1Н), 8.05 (δ, 1Н), 7.29 (ά, 1Н, 1 = 8.5 Гц), 7.17-7.12 (т, 2Н), 4.97-4.82 (т, 2Н), 2.50 (δ, 3Н), 2.36 (δ, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 232 (М+н).
Стадия 2.
Нитрит натрия (77 мг, 1,109 ммоль) порциями добавляли к концентрированной серной кислоте (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 45°С до гомогенного состояния, охлаждали до 0°С и в нее выливали раствор 5-[2-метил-4-(метилтио)фенил]-2-пиразинамина (190 мг, 0,821 ммоль) в серной кислоте (3 мл) при 0°С. Смесь нагревали до температуры окружающей среды, перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин, затем при 45°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в воду и рН доводили до приблизительно 4 при помощи 10н. №ОН. Получающийся в результате осадок фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе с получением 100 мг (52%) 5-[2-метил-4-(метилтио)фенил]-2-пиразинола (и его таутомеров) в виде рыжеватого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά) δ 12.61-12.37 (т, 1Н), 8.08 (ά, 1Н, 1 = 1,0 Гц), 7.72-7.45 (т, 1Н),
7.30 (ά, 1Н, 1 = 8.1 Гц), 7.22-7.06 (т, 2Н), 2.48 (δ, 3Н), 2.30 (δ, 3Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 233 (М+Н).
Стадия 3.
Смесь 5-[2-метил-4-(метилтио)фенил]-2-пиразинола (и его таутомеров) (100 мг, 0,430 ммоль), {1-[3(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метилметансульфоната (полученного, как в примере 100, стадии 1-4, 131 мг, 0,430 ммоль), К2СО3 (119 мг, 0,861 ммоль) в ДМФ (3 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, в нее добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс. Органические вещества сушили над Мд8О4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента С113С\:112О (от 20:80 до 100:0) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 92 мг (49%) 2-[({ 1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-5-[2-метил-4-(метилтио)фенил] пиразина в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.28 (ά, 1Н, 1 = 1.3 Гц), 8.14 (ά, 1Н, 1 = 1.4 Гц), 7.31 (ά, 1Н, 1 = 8.1 Гц), 7.19-7.12 (т, 2Н), 4.32-4.21 (т, 4Н), 3-20-3.00 (т, 2Н), 2.93 (септет, 1Н, 1 = 6.9 Гц), 2.50 (δ, 3Н), 2.36 (δ, 3Н), 2.18-2.05 (т, 1Н), 2.05-1.90 (т, 2Н), 1.601.40 (т, 2Н), 1.30 (ά, 6Н, 1 = 7.0 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 440 (М+Н).
Стадия 4.
Охопе® (257 мг, 0,419 ммоль) добавляли к смеси 2-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]-5-[2-метил-4-(метилтио)фенил]пиразина (92 мг, 0,209 ммоль) в ацетоне (3 мл) и воды (0,5 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь гасили насыщенным водным №Н8О3, фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем обращенно-фазовой препаративной ЖХВД с использованием градиента С113С\:112О (от 5:95 до 90:10) с 0,05% ТФУ в качестве модификатора с получением 65 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.32 (ά, 1Н, 1 = 1.4 Гц), 8.20 (ά, 1Н, 1 = 1.4 Гц), 7.90-7.79 (т, 2Н), 7.58 (ά, 1Н, 1 = 7.9 Гц), 4.31-4.18 (т, 4Н), 3.19-3.04 (т, 5Н), 2.97-2.83 (т, 1Н), 2.46 (δ, 3Н), 2.18-2.05 (т, 1Н), 2.00-1.91 (т, 2Н), 1.55-1.40 (т, 2Н), 1.29 (ά, 6Н, 1 = 6.9 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 472 (М+Н).
- 113 015835
Соединение 189.
5-[({1-[2-(1-Метилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридин
Стадия 1.
2-[4-(Метилсульфонил)фенил]-5-[(4-пиперидинилметил)окси]-пиридин (0,50 г, 78%) получали из
1,1-диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил } окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата (полученного, как в примере 150, стадии 1-2, и очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 50% СН2С12/ЕЮАс, 0,79 г, 1,77 ммоль) по аналогии с примером 86, стадия 2, за исключением того, что вещество очищали с получением свободного основания с использованием колонки 4 х 10 г 8СХ и элюции СН2С12/МеОН/\Н3.
Стадия 2.
Раствор 2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[(4-пиперидинилметил)окси]пиридина (346 мг, 1 ммоль) в МеОН (20 мл) обрабатывали \аОАс (574 мг, 7 ммоль) затем нагревали и перемешивали в течение 30 мин. Суспензию затем обрабатывали раствором бромистого циана (318 мг, 3 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали и давали возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь фильтровали, промывали МеОН и СН2С12 и вещество очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием от 0 до 100% СН2С12/ЕЮАс, затем 2,5% МеОН/СН2С12 с получением (4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбонитрила (250 мг, 61%).
Стадия 3.
Раствор (4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбонитрила (241 мг, 0,65 ммоль) в ДМФ (3 мл) обрабатывали хлоридом аммония (52 мг, 0,97 ммоль) и азидом натрия (63 мг, 0,97 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 100°С в течение 19 ч. После охлаждения твердое вещество удаляли путем фильтрации и промывали ДМФ. Фильтрат концентрировали и к остатку добавляли небольшое количество МеОН и СН2С12. После ультразвуковой обработки получающийся в результате осадок собирали и промывали ТГФ, включающем небольшое количество воды. Получали 2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-({[1-(1Н-тетразол-5-ил)-4-пиперидинил]метил}окси)пиридин в виде светло-серого твердого вещества (170 мг, 60%) после сушки в вакууме. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά,): δ 8.44 (ά, 1Н, I = 2.9 Гц), 8.28 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 8.07 (ά, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.99 (ά, 2Н, I = 8.6 Гц), 7.55 (άά, 1Н, 1а = 8.8 Гц, Ή = 2.9 Гц), 4.03 (ά, 2Н, I = 6.3 Гц), 3.88 (ά, 2Н, I = 12.7 Гц), 3.25 (8, 3Н), 3.13-3.00 (т, 2Н), 2.13-2.01 (т, 1н), 1.93-1.84 (т, 2Н), 1.47-1.31 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 415 (М+Н).
Стадия 4.
К раствору 2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-({[1-(1Н-тетразол-5-ил)-4-пиперидинил]метил}окси)пиридина (157 мг, 0,38 ммоль) в ДМФ (2 мл) и ацетоне (3 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (105 мг, 0,76 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при помощи шприца добавляли 2-йодпропан (193 мг, 1,14 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Соль удаляли путем фильтрации и промывали МеОН/СН2С12. После концентрирования добавляли небольшое количество МеОН/СН2С12 и получающийся в результате осадок собирали и промывали небольшим количеством МеОН. Вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 71%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,,): δ 8.44 (ά, 1Н, I = 2.9 Гц), 8.34-8.25 (т, 2Н), 8.07 (ά, 1Н, I = 8.8 Гц), 7.99 (ά, 2Н, I = 8.7 Гц) 7.55 (άά, 1Н, 1а = 8.8 Гц, Ή = 2.9 Гц), 4.88 (септет, 1Н, I = 6.7 Гц), 4.03 (ά, 2Н, I = 6.6 Гц), 3.98 (ά, 2Н, I = 12.6 Гц), 3.25 (8, 3Н), 3.01-2.86 (т, 2Н), 2.11-1.95 (т, 1Н), 1.941.82 (т, 2Н), 1.50 (ά, 6Н, I = 6.7 Гц), 1.46-1.30 (т, 2Н); МСНР (ИРЭ), т/ζ 457 (М+Н).
Пример 190.
5-[((18)-1-{1-[2-(1-Метилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-2-[4-(метилсульфонил)фенил]
Стадия 1.
Соль (1К)-1-(4-пиперидинил)этанола и уксусной кислоты (пример 167, стадия 1, 568 мг, 3 ммоль, 94% ее) и ацетат натрия (2,46 г, 30 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Раствор бромистого циана (953 мг, 9 ммоль) в СН2С12 (4 мл) добавляли при 0°С. Смесь
- 114 015835 перемешивали при температуре от 0 до 25°С в течение 12 ч. Соль удаляли путем фильтрации и промывали СН2С12. После концентрирования неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием 70% ЕЮАс/СН2С12 с получением 480 мг (99%) 4-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1пиперидинкарбонитрила в виде масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 3.69 (з, 1Н), 3.67-3.57 (т, 1Н), 3.543.43 (т, 2Н), 3.08-2.94 (т, 2Н), 1.96-1.84 (т, 1Н), 1.67-1.65 (т, 1Н), 1.53-1.35 (т, 3Н), 1.20 (б, 3Н, 1 = 6.3 Гц).
Стадия 2.
Раствор 4-[(1К)-1-гидроксиэтил]-1-пиперидинкарбонитрила (200 мг, 1,30 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывали хлоридом аммония (104 мг, 1,95 ммоль) и азидом натрия (126 мг, 1,95 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 100°С в течение 14 ч. После охлаждения смеси твердое вещество удаляли путем фильтрации и промывали ДМФ. Фильтрат концентрировали с получением (1К)-1-[1-(1Нтетразол-5-ил)-4-пиперидинил]этанола, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3.
Раствор (1К)-1-[1-(1Н-тетразол-5-ил)-4-пиперидинил]этанола (256 мг, 1,3 ммоль) в ДМФ (1 мл) и ацетоне (5 мл) обрабатывали карбонатом калия (359 мг, 2,59 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 15 мин добавляли 2-йодпропан (661 мг, 3,89 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Соль удаляли путем фильтрации и промывали ЕЮАс. После концентрирования неочищенный продукт очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием градиента МеОН/СН2С12 (от 2,5 до 12,5%) с получением 225 мг (69%) (1К)-1-{1-[2-(1-метилэтил)-2Н-тетразол-5ил]-4-пиперидинил}этанола. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4.85 (септет, 1Н, I = 6.8 Гц), 4.24-4.07 (т, 2Н), 3.63 (квинт, 1Н, 1 = 6.2 Гц), 2.94-2.81 (т, 2Н), 2.00-1.89 (т, 1Н), 1.76-1.68 (т, 1Н), 1.59 (б, 6Н, 1 = 6.8 Гц) 1.53-1.31 (т, 4Н), 1.22 (б, 3Н, 1 = 6.2 Гц).
Стадия 4.
Смесь (1К)-1-{ 1-[2-(1-метилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]-4-пиперидинил}этанола (48 мг, 0,2 ммоль), трифенилфосфина (105 мг, 0,4 ммоль), ди-трет-бутилазодикарбоксилата (92 мг, 0,4 ммоль) растворяли в СН2С12 (5 мл) и обрабатывали 6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинолом (полученным как в примере 100, стадия 5, 50 мг, 0,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь экстрагировали СН2С12, промывали 2 М №2СО3 и затем органический слой обрабатывали на колонке 8СХ. Элюат ΜеОН/СН2С12/NН3 концентрировали и остаток очищали путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием градиента ЕЮАс/СН2С12 (от 0 до 100%) с получением 55 мг (55%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Энантиомерный избыток не определяли. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ.42 (б, 1Н, 1 = 3.0 Гц), 8.34-8.23 (т, 2Н), 8.04 (б, 1Н, 1 = 8.8 Гц), 7.99 (б, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 7.56 (бб, 1Н, 1а = 8.8 Гц, 1Ь = 3.0 Гц), 4.88 (септет, 1Н, 1 = 6.7 Гц), 4.52 (квинт, 1Н, 1 = 6.1 Гц), 4.11-3.91 (т, 2Н), 3.25 (з, 3Н), 2.97-2.77 (т, 2Н), 1.93 (б, 1Н, 1 = 13.2 Гц) 1.89-1.71 (т, 2Н), 1.49 (б, 6Н, 1 = 6.7 Гц), 1.46-1.31 (т, 2Н), 1.27 (б, 3Н, 1 = 6.1 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 471 (М+Н).
Соединение 191.
2-[((18)-1-{1-[2-(1-Метилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиразин
Указанное в заголовке соединение (145 мг, 58%) получали из 5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2пиразинола (и его таутомеров) (полученного, как в примере 145, стадии 1-2, 125 мг, 0,5 ммоль) и (1К)-1{1-[2-(1-метилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]-4-пиперидинил}этанола (полученного, как в примере 190, стадия 3, 120 мг, 0,5 ммоль) по аналогии с примером 190, стадия 4. Энантиомерный избыток не определяли. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ.91 (б, 1Н, 1 = 1.4 Гц), 8.41 (б, 1Н, 1 = 1.4 Гц), 8.34-8.26 (т, 2Н), 8.07-7.99 (т, 2Н), 5.13 (квинт, 1Н, 1 = 6.2 Гц), 4.87 (септет, 1Н, 1 = 6.7 Гц), 4.06-3.91 (т, 2Н), 3.26 (з, 3н), 2.95-2.78 (т, 2Н), 1.96-1.71 (т, 3Н), 1.49 (б, 6Н, 1 = 6.7 Гц), 1.45-1.35 (т, 2Н), 1.32 (б, 3Н, 1 = 6.2 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 472 (М+Н).
- 115 015835
Пример 192.
2-[2-Фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[((18)-1-{1-[2-(1-метилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]-4-пиперидинил } этил)окси] пиридин
Стадия 1.
Охопе® (9,05 г, 14,7 ммоль) добавляли к раствору 6-[2-фтор-4-(метилтио)фенил]-3-пиридинола гидрохлорида (полученного, как в примере 176, стадия 1, 2 г, 7,4 ммоль) в ацетоне (45 мл) и воды (15 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали для удаления твердого вещества и промывали СН2С12. Фильтрат приводили к рН 7 при помощи 2 М №2СО3 и экстрагировали СН2С12. Органический экстракт промывали рассолом, сушили над Να28Ο| и выпаривали досуха. Остаток обрабатывали небольшим количеством СН2С12 и подвергали ультразвуковой обработке, затем твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали небольшим количеством СН2С12. Фильтрат вновь выпаривали досуха, обрабатывали небольшим количеством СН2С12 и подвергали ультразвуковой обработке. Получающееся в результате твердое вещество собирали и промывали небольшим количеством СН2С12. Твердые вещества объединяли с получением 1,35 г (65%) 6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинола в виде розового твердого вещества.
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение (48 мг, 45%) получали из (55 мг, 0,21 ммоль) и (1К)-1-{1-[2-(1метилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]-4-пиперидинил} этанола (полученного, как в примере 190, стадия 3, 49 мг, 0,21 ммоль) по аналогии с примером 190, стадия 4. Энантиомерный избыток не определяли. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ.46 (б, 1Н, I = 2.8 Гц) 8.24-8.13 (т, 1Н), 7.94-7.79 (т, 3Н), 7.58 (бб, 1Н, Ια = 8.9 Гц, 1Ь = 2.8 Гц), 4.88 (септет, 1Н, I = 6.7 Гц), 4.52 (квинт, 1Н, I = 6.1 Гц), 4.07-3.92 (т, 2Н), 2.90-2.85 (т, 2Н), 1.951.83 (т, 1Н), 1.88-1.71 (т, 2Н), 1.49 (б, 6Н, I = 6.7 Гц), 1.45-1.33 (т, 2Н), 1.28 (б, 3Н, I = 6.1 Гц); МСНР (ИРЭ), т/ζ 489 (М+Н).
Пример А.
Эффекты ίη νΐνο агонистов ОРК119 на высвобождение гормона инкретина и глюкозный гомеостаз у мышей. Агонисты ОРК119 улучшают толерантность к глюкозе у нормальных мышей.
Самцов мышей С57/В16 в возрасте 9 недель не кормили в течение 16 ч и случайным образом распределяли по группам (п=10), получающим разбавитель (0,5% НРМС/0,1%Т^ееп), продукты примеров 77 и 83 (30 мг/кг) или положительный контроль (10 мг/кг), а именно вилдаглиптин, представляющий собой ингибитор ЭРР-ΐν, который, как известно, стимулирует зависимый от глюкозы инсулин. Разбавитель или соединения доставляли перорально через иглу зонда (п.о. в количестве 10 мл/кг). Действие агонистов ОРК119 на гомеостаз глюкозы оценивали путем проведения теста толерантности к перорально вводимой глюкозе (ООТТ; 2 г декстрозы на 1 кг массы организма) через один час после введения разбавителя или тестируемых соединений. Уровни глюкозы в цельной крови определяли перед введением соединения непосредственно до и через 10, 20, 30, 45, 60, 90 и 120 после введения глюкозы с использованием глюкометра (Ргеез!у1е, ТРегазепзе).
В табл. 1 обобщены отклонения глюкозы во время ООТТ в виде усредненной со скорректированной базовой линией площадью под кривой глюкозы (сАИС; ± СО (стандартная ошибка)) для животных в каждой обрабатываемой группе. Эти результаты иллюстрируют, что соединения по настоящему изобретению, что продемонстрировано с продуктами примеров 77 и 83 и соединением БРР-ΐν в качестве положительного контроля, значительно уменьшали площадь под кривой глюкозы (АИС) в течение промежутка времени 120 мин
Таблица 1
Площадь под кривой глюкозы со скорректированной базовой линией (сАИС) в течение теста толерантности к перорально вводимой глюкозе у мышей С57В16/1, проводимого через один час , после введения соединений или разбавителя
Лечение Доза (мг/кг) сА11С глюкозы (мг/дл*мин) % разбавителя л Р-величина по сравнению с разбавителем
Разбавитель 8718 ±330 10
Пример 77 30 6884 ± 694 21% 10 <0,05
Пример 83 30 6754 ± 286 23% 10 <0,05
Вилдаглиптин 10 4185 ±455 52% 10 <0,0001
- 116 015835
Пример Б.
Агонисты ОРЯ119 повышают СИР и ОБР-1 у нормальных мышей.
Самцов мышей С57/В^ в возрасте 10 недель не кормили в течение 15 ч и случайным образом распределяли по группам (п=6-10), получающим разбавитель (0,5% НРМСС,1%Т\уееп) или агонисты ОРЯ119 по настоящему изобретению в концентрации з0 мг/кг. Через 1 ч после введения соединения кровь собирали путем прокалывания сердца после изофлуорановой анестезии. Кровь для анализа уровней в плазме крови общего ОБР-1 и общего СИР помещали в пробирки, содержащие К2-ЕЭТА (этилендиаминтетрауксусную кислоту), дополненные ингибитором ЭРРЛУ для предотвращения разрушения инкретиновых гормонов (конечная концентрация з0 мкМ). Общее содержание ОБР-1 определяли с использованием анализа Мезо 8са1е ^^зсονе^у (ОайБегзЬигд, Магу1апй). ОЧ* определяли с использованием ИФА (иммуноферментного анализа) от Бшсо (8ΐ. СБаг1ез, М1ззоип). Для каждой обрабатываемой группы в табл. 2 обобщены средние уровни в плазме крови общего ОБР-1 (± СО) по количеству животных в каждой обрабатываемой группы, как указано.
Таблица2
Уровни общего ОБР-1 у мышей С56ΒI6/^ через один час после перорального введения соединений или разбавителя
Лечение Доза (мг/кг) Общий ОЬР-1 (пг/мл) Р-величина по сравнению с разбавителем Кратное изменение по сравнению с разбавителем η
Разбавитель 2,3 ±1,2 8
Пример 77 30 7,5 ±2,0 <0,0001 3,3 10
Пример 83 30 6,8 ±1,8 <0,0001 3,0 6
В табл. з обобщены средние уровни в плазме крови общего СИР (± СО) для множества животных в каждой обрабатываемой группе, как указано.
Таблица з
Общие уровни ОРР у мышей С56ΒI6/^, измеренные через один час после
перо зального введения соединений или разбавителя
Лечение Доза (мг/кг) Общий 6ΙΡ (пг/мл) Р-величина по сравнению с разбавителем Кратное изменение по сравнению с разбавителем η
Разбавитель 83 ±13 8
Пример 77 30 182 ± 12 <0,0001 2,2 10
Пример 83 30 275 ± 29 <0,0001 3,3 6
Обзор примеров А и Б.
Эти результаты иллюстрируют, что агонисты ОРЯ119 по настоящему изобретению, как проиллюстрировано в примере 77 и примере 8з, увеличивают общие уровни циркулирующих в системе кровообращения ОБР-1 и СИР через 1 ч после введения соединения ОРЯ119 по сравнению с разбавителем. Лечение агонистами ОРЯ119 приводило в результате к з-кратному увеличению общего ОБР-1 и 2-з-кратному увеличения общих уровней ОРР. У людей, которых лечили ингибитором ЭРР-ГУ, увеличение уровней ОБР-1 и ОРР на аналогичный уровень улучшает функцию β-клеток у пациентов, страдающих от сахарного диабета II типа, которое, как можно ожидать, улучшает гликемический контроль после длительной обработки.
Ссылки:
Яе1тег М.К., Но1з! Ι.Ι., АКгеп В. (2002) Боп§-!егт тЫЬШоп оР Й1рерййу1 рерййазе IV ппргосез ц!исозе 1о1егапсе апй ргезегуез 1з1еР Рипсйоп т т1се, Еиг I. Епйосппо1о§у, 146(5):717-727
Маг1 А., 8а11аз Ш.М., Не У.Б., Ша1зоп С., Бщиегоз-8ау1ап М., 1)ипп1пц В.Е., Эеасоп С.Е., Но1з1 Ι.Ι., Ео1еу БЕ. (2005) УПйадНрйп, а Й1рерййу1 рерййазеЛУ шЫЬйог, ппргосез тойе1-аззеззей Ье1а-се11 ГипсИоп т ра11еп1з ννίΐΗ 1уре 2 й1аЬе!ез, I. СНп ЕпйосппоР Ме1аЬ., 90(8):4888-4894
МзИс 8., Ву1егз 8., Ео1еу I., Но1тез Ώ. (2005) ^рг^ей §1усает1с соп1го1 \νι1Κ Н1рер11Ну1 рер11базе-4 тЫЫюп т раИеп1з ννίΐΗ 1уре 2 й1аЬе!ез: ν^1йаβ1^рΐ^п (БАЕ2з7) йозе гезропзе, П1аЬе1ез, ОЬезйу апй Ме1аЬо118т, 7(6): 692-698
Пример В.
Тесты на агонисты ОРЯ119.
Анализ состоит из клеток СНО (клеток яичника китайского хомячка)-К1 6СЯЕ-люцифераза, стабильно экспрессирующих человеческий рецептор ОРЯ119, нанесенных в количестве 15000 клеток/лунку в среде Игла, модифицированной Дульбекко: Ыи1пеп1 М|х1иге Е-12 (ЭМЕМ/Е12), 5% фетальная телячья сыворотка (ЕВ8), 2 мМ Б-глутамин в темные з84-луночные планшеты для анализа. На следующий день среды удаляют путем аспирации и заменяют 20 л ЭМЕМ/Е12, 2 мМ Б-глутамин (без ЕВ8) с использованием Ма1пх МиШйгор. Тестирыемые соединения (25 мкл) затем пипетируют в анализируемый планшет с использованием Раскагй Мшйгак. Планшеты затем инкубируют в течение 5 ч при з7°С. В приглушенный световых условиях в планшеты добавляют 15 мкл 1:1 раствора, содеражащего 81еайу1йе™ и физиологи
- 117 015835 ческий раствор Дульбекко, забуференный фосфатом, с 1 мМ СаС12 и 1 мМ МдС12 с использованием Маϊγϊχ МиШбгор. Планшеты затем закрывают самоадгезивной прозрачной пленкой для планшет и количество образующейся люциферазы количественно определяют в Ша11ас У1е\\'1их™’. Анализируемую систему валидировали с использованием известных агонистов ОРК119, описанных в ШО 2004/065380 А1. Соединения также тестируют тем же самым образом против клеток без рецептора СРК119 для того, чтобы проверить на наличие ложно-положительных результатов.

Claims (33)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где К1 выбран из группы, состоящей из галогена, Е3С-, НО-, К78-, К78(О)-, К78(О)2-, К^Н8(О)2-, К7(С1-5алкил)Ν8(Ο)2-, К7С(О)-, К7ОС(О)-, К8К9Ж(О)2-, К7КНС(О)-, К8К9Ж(о)-, К78(о)2КН-, НОСН2-, СН3- и (СН3)3С-;
    А1к представляет собой прямую связь или алкилен из 1-3 атомов углерода;
    кольца А и В независимо выбраны из группы, состоящей из
    К2 представляет собой заместитель атома водорода и независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -С1-5алкила и -С1-5алкоксила;
    п равно 0, 1 или 2;
    9 представляет собой -О-, -8- или -Ν4-;
    К3 и К4 независимо представляют собой -Н или С1-5алкил;
    К6 представляет собой -С(О)С(О)К7, -С(О)ОК10, -С(О)К10, Аг, -СН2Аг, ^(О^К^К11 или - С(О)С(О)ОСН3,
    К7 независимо выбран из группы, состоящей из
    С1-5алкила,
    С3-7циклоалкила, фенила, группы фенил (С ι-4 алкилен), гетероциклической 3-7-членной кольцевой группы и С1-5алкила, замещенного гетероциклической 3-7-членной кольцевой группой, где С1-5алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены -ОН, С1-5алкоксилом, гетероарильным 5-6-членным кольцом, -№8К9 или -С(О)КК.8К9;
    К8 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, С1-5алкила и -С(О)ОС1-5алкила, или К8 и К9 представляют собой алкил и соединены вместе с образованием кольца, имеющего 4-7 кольцевых атомов и, возможно, содержащего гетерогруппу, представляющую собой -О-, и где указанное кольцо, имеющее от 4 до 7 кольцевых атомов, возможно, замещено оксо;
    К10 и К11 независимо выбраны из группы, состоящей из
    С1-5алкила,
    С1-5алкенила,
    С3-7циклоалкила и
    Аг, где С1-5алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены галогеном или Аг; и
    Аг представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СЕ3, С1-5алкила,
    - 118 015835
    С3-7циклоалкила, -ΟΝ, -ОВ7 и -NΒ8Β9, где гетероциклическая группа относится к одновалентному моноциклическому кольцу, которое может быть ароматическим, насыщенным или может содержать одну или более чем одну степень ненасыщенности, содержащему от одного до трех гетероатомов Ν, О и/или 8;
    гетероарил относится к одновалентному ароматическому моноциклическому кольцу, содержащему от одного до четырех гетероатомов Ν, О и/или 8;
    при условии, что соединение не является
    1- (циклопропилкарбонил)-4-{[(4-(4-фторфенил)фенил)окси]метил}пиперидином,
  2. 2- (метиламино)-2-оксоэтил-4-{[(4'-(трифторметил)-4-бифенил)окси]метил}-1пиперидинкарбоксилатом,
    2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{[(4-(4-фторфенил)фенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилатом и 2-(метиламино)-2-оксоэтил-4-{[(4-(4-хлорфенил)фенил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилатом.
    2. Соединение по п.1, где В1 представляет собой СН38(О)2-, (СН3)2СН8(О)2-, (-СΗ2сΗ2-)СΗ-NΗС(Ο)-, (СН3)2СНСН2]\1НС(О)-, НОСИ+11+118(()).-. СН3ОСН2СН28(О)2-, НОСН2СН28(О)2-, (-СЩСНЮЩСН^С(О)-, С11;ОС11+11+118(())-. СН3ОСН2С(СН3)Н]\1Н8(О)2-, СН3ОСН2СН2СН28(О)2-, СН3СН2ОС(О)-, СН38(О)-, С6Η5СΗ2NΗС(Ο)-, С6Η5NΗС(Ο)-, С.11,С(О)-. НОСН2, СΗ38(Ο)2NΗ-, СΗ3СΗ2NΗС(Ο)-, (СΗз)2NС(Ο)-, ΗΝΠΌ)-, (СНЮЩ^^О)-, Ο(-СΗ2СΗ2-)2N-С(Ο)-, (-СΗ2СΗ2СΗ2СΗ2-)СΗ-NΗС(Ο)-, НОС^СН^ЦО)-, (-СΗ=N-N=СΗ-)N-NΗС(Ο)-, (СΗ3)3СΟС(Ο)NΗСΗ2СΗ2NΗ8(Ο)2-, ОССЩСЩ-Ж СН2СН21\1Н8(О)2-, Ο(-СΗ2СΗ2-)2N-СΗ2СΗ2N(СΗ3)8(Ο)2-, (-СΗ2СΗ2СΗ2С(Ο)-)N-СΗ2СΗ2СΗ2NΗ8(Ο)2-, Ν(СН2СН2-)2СН-СН2СН21\1Н8(О)2-, СН3ОСН2СН2СН21\1Н8(О)2-, СНОСНдаНОД-, СН3-, СН38-, СЕ3-, (СНЩСН8-, (СНэ)эС-, СН3СН28(О)2-, СΗ3СΗ2СΗ2СΗ2NΗС(Ο)-, О(-СН2СН2-Ж8(О)2-, (СН3)2СН1\1Н8(О)2-, Η2NС(Ο)СΗ28(Ο)2-, (СΗ3)2NСΗ2СΗ2NΗ8(Ο)2-, (-СЩСЩСЩСЩСЩ-^СН2СН21\1Н8(О)2-, ΗΝϋΗϋΗΝΗδΟζ·, 1ЮСН+Н+11С(О)-. Ο(-СΗ2СΗ2-)2N-СΗ2СΗ2СΗ2NΗ8(Ο)2-, Вг-, ЩСОСН2СН28-, 12^^128-, ЩСОСН2СН2СН28-, (В)-СН38(О)- или (8)-СН38(О)-.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где кольцо А имеет формулы ί), ίί) или ίίί), где п=0.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где кольцо В имеет формулы ί)-νί) или νίί), где п=0.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2, где В2 представляет собой -Е, -СН3 или -ОСН3.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где В6 представляет собой -С(О)ОС(СН3)3, -^-Ν^Η^^Ν-
    СН=)С-СН2СН3, -С(О)ОСН(СН3)2, -ϋ(-Ν=€Η-)(=Ν-€Η=)€-Βι·, -С(=N-)(-Ο-N=)С-СΗ(СΗ3)2, -С^-Х-ОN=)С-СΗ2СΗ(СΗ3)2, -С(=N-)(-Ο-N=)С-СΗ3, -€(-Ν=€Η-)(=Ν-ϋ(€Ε3)=)€-Η, -€(-Ν=€Η-)(=Ν-€Η=)€СН2СН2СЩ, -€(-Ν=€Η-)(=Ν-€Η=)€-Ε, -С(-N=СΗ-)(=N-СΗ=)С-СΗ(-СΗ2СΗ2-), -СЩ-С(=СН-СН=) (-СН=СН-)С-ОСН(СН3)2, -€(-€Η=€Η-)(=Ν-Ν=)€-α, -СЩЕСЩ-СЩСЩСЩ-), -С(О)-С(=СН-СН=)(-8-)СН, -С(О)-СН=С(СН3)2, -С(О)-СН2С(СН3)3, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Е, -СН2-С(=СН-СН=) (-С(С1)=СН-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-С1, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=С(С1)-)С-Н, -СН2-С(=СНСН=)(-СН=С(Е)-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СЕ3, -СН2-С(=С(Е)-СН=)(-СН=С(Е)-)С-Н, -СН2С(=СН-СН=)(-СН=С(СН3)-)С-СН3, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СН -СН2-С(=С(Е)-СН=) (-СН=С(ОСН3)-)С-Н, -СН2-С(=С(Вг)-СН=)(-СН=СН-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Вг, -СН2С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОСН3, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СН3, -СН2-С(=СН-С(СН3)=)(-СН=СН-)СН, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОС(СН3)3, -С(-N=)(=N-Ο-)С-N(СΗ3)2, -€(-€Η=€Η-)(=Ν-Ν=)€-Ν(€Η3)2), -С(О)-С(=СН-СН=)(-О-)С-Н, -СЩЖСЩСНЩ, -С(Ο)-С(=С-)(-N(СΗ3)-N=)С-СΗ3, -С(О)-С(СН3)2СН2СН3, -С(О)-С(-СН=)(=С(СН3)-О-)С-СН3, -ϋ(-Ν=€Η-)(=€Η-€(€1)=)Ν, -С(Ο)-С(=СΗ-)(-Ο-N=)С-Η или -С(=СН€Η=)(-Ν=ϋ(€Ε3)-)€-Η, -С(О)С(О)ОСН3, -С(О)С(О)С(СН3)3, -С(О)ОСЩ-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Н или -С(О)ОСН2СН2Е.
  7. 7. Соединение по п.1, где В7 представляет собой -СН3, -СН(СН3)2, -СН(-СН2СН2-), -СН2СН(СН3)2, -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОСН3, -СН(СН3)СН2ОСН3, -СН2СН2СН2ОСН3, -СН2СН3, -СН2С6Н5, -С6Н5, -СЩ-СН2СН2СН2СН2-), -Ν(-€Η=Ν-Ν=€Η·), -СΗ2СΗ2NΗС(Ο)ΟС(СΗ3)3, -СΗ2СΗ2-N(СΗ2СΗ2)2Ο, -СЩСЩСЩ-М-СЩЖЩСЩСЩ-), -С(=СН-СН=)(-СН=СН-Ж -СН2СН2СН2СН3, -СЩСЩЖСНэЕ или -С(СН3)3.
  8. 8. Соединение по п.1, где В8 и В9 представляют собой (1) оба -СН3, (ίί) оба -Н, (ίίί) оба -СН2СН3, (ίν) -Н и -С(О)ОС(СН3)3 или представляют собой (ν) алкил и соединены с образованием -СН2СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2СН2- или -СН2СН2ОСН2СН2-.
  9. 9. Соединение по п.1, где В10 и В11 представляют собой -С(СН3)3, -СН(СН3)2, -СН(-СН2СН2СН2-), -СН=С(СН3)2, -СН2С(СН3)3 или -СН2СН3.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где Аг представляет собой -С(-N=СΗ-)(=N-СΗ=)С-СΗ2СΗ3,
    -СС^СНД^-СН^С-В!·, -С(=N-)(-Ο-N=)С-СΗ(СΗз)2, -С(=N-)(-Ο-N=)С-СΗ2СΗ(СΗ3)2, -С^-Х-ОN=)С-СΗ3, -€(-Ν=€Η-)(=Ν-ϋ(€Ε3)=)€-Η, -С(-N=СΗ-)(=N-СΗ=)С-СΗ2СΗ2СΗ3, -€(-Ν=€Η-)(=Ν-€Η=)€-Ε, -€(-Ν=€Η-)(=Ν-€Η=)€-€Η(-€Η2€Η2-), -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОСН(СН3)2, -€(-€Η=€Η-)(=Ν-Ν=)€-ϋ1, -С(=СН-СН=)(-8-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Е, -С(=СН-СН=)(-С(С1)=СН-)С-Н, -С(=СН-СН=)(СН=СН-)С-С1, -С(=СН-СН=)(-СН=С(С1)-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=С(Е)-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)ССЕ3, -С(=С(Е)-СН=)(-СН=С(Е)-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=С(СН3)-)С-СН3, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СН С(=С(Е)-СН=)(-СН=С(ОСН3)-)С-Н, -С(=С(Вг)-СН=)(-СН=СН-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Вг, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОСН3, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СН3, -С(=СН-С(СН3)=)(-СН=СН-)С-Н,
    - 119 015835
    -^^Η^^Κ^Η^Η-^^^^^, -С(-N=)(=N-Ο-)С-N(СИз)2, -Ο(-ΟΗ=ΟΗ-)(=Ν-Ν=)Ο-Ν(ΟΗ3)2, -С(=СΗ-СΗ=)(-Ο-)С-Η, -Ο(=€-)(-Ν(ΟΗ3)-Ν=)Ο-ΟΗ3, -С(-СИ=)(=С(СИз)-Ο-)С-СИз, -Ο(-Ν=€Η-)(=ΟΗΟ(Ο1)=)Ν, -С(=СИ-)(-Ο-N=)С-И, -Ο(=€Η-ΟΗ=)(-Ν=€(ΟΓ3)-)Ο-Η, -Ο(=€Ή-€Ή=)(-Ν=€Η)Ο-ΟΓ3, -Ο(=Ν-) (-8-Ν=)Ο-ΟΗ(ΟΗ3)2, -Ο(=Ν-Ν=)(-8-)Ο-ΟΗ(ΟΗ3)2 или -Ο(=Ν-)(-Ν=Ν-)Ν-ΟΗ(ΟΗ3)2.
  11. 11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где формула (1а) представляет собой где К1 выбран из группы, состоящей из Г3С-, К78-, К78(О)-, К78(О)2-, Κ7ΝΗ8(Ό)2-, К7(С1-5алкил^8(О)2-, К7С(О)-, К7ОС(О)-, К8К9Ы8(ОЬ-, К7Ж(О)- и К8К9ЫС(О)-;
    кольцо В выбрано из группы, состоящей из
    К2 представляет собой заместитель атома водорода и независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-5алкила и С1-5алкоксила;
    п равно 0, 1, 2;
    К3 выбран из группы, состоящей из -Н и С1-5алкила;
    К6 представляет собой -С(О)С(О)К7, -С(О)ОК10, -С(О)К10, Аг, -СИ2Аг или -С(О)НК10КП;
    К7 независимо выбран из группы, состоящей из
    С1-5алкила,
    С3-7циклоалкила, фенила, группы фенил(С1-4алкилен), гетероциклической 3-7-членной кольцевой группы и
    С1-5алкила, замещенного гетероциклической 3-7-членной кольцевой группой, где С1-5алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены -ОН, С1-5алкоксилом, гетероарильным 5-6-членным кольцом, -№К8К9 или -С(О)НК8К9;
    К8 и К9 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, С1-5алкила и -С(О)ОС1-5алкила, или К8 и К9 представляют собой алкил и соединены вместе с образованием кольца, имеющего 4-7 кольцевых атомов и, возможно, содержащего гетерогруппу, представляющую собой -О-, и где указанное кольцо, имеющее от 4 до 7 кольцевых атомов, возможно, замещено оксо;
    К10 выбран из группы, состоящей из
    С1-5алкила,
    С1-5алкенила,
    С3-7циклоалкила и
    Аг, где С1-5алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены галогеном или -Аг; и
    Аг представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -СГ3, С1-5алкила, С3-7циклоалкила, -ΟΝ, -ОК7 и -№К8К9.
  12. 12. Соединение по п.11, где кольцо В представляет собой
  13. 13. Соединение по п.11, где кольцо В представляет собой
    - 120 015835
  14. 15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где формула (1Ь) представляет
    собой (К2)п
    где кольцо В выбрано из группы, состоящей из
    К2 выбран из группы, состоящей из галогена, -СН3 и -СН2СН3;
    η равно 0 или 1;
    1 равно 1 или 2;
    К? выбран из группы, состоящей из -Н, -СН3 и -СН2СН3;
    К6 представляет собой -С(О)(Ж10, -С(О)К.10 или Аг*, где Аг* выбран из группы, состоящей из где К?2 выбран из группы, состоящей из
    С1_5алкила и С3.7циклоалкила, и
    К?3 выбран из группы, состоящей из
    -Н, галогена, С1_5алкила и С3.7циклоалкила;
    В7а независимо выбран из группы, состоящей из С1_5алкила и С3.7циклоалкила;
    К.10 выбран из группы, состоящей из
    С1_5алкила,
    С1.5алкенила,
    С3.7циклоалкила и
    Аг, где С1.5алкильные члены группы могут быть дополнительно, возможно, замещены галогеном или Аг; и
    Аг представляет собой фенил или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР3, С1_5алкила и С3. 7циклоалкила.
  15. 16. Соединение по и. 15, где К3 представляет собой -СН3.
  16. 17. Соединение по и. 16, где К3 представляет собой -СН3 и стереохимия стереогеиного атома углерода представляет собой (8).
  17. 18. Соединение по и. 15, где К6 представляет собой -С(О)(Ж10 и К.10 выбран из группы, состоящей из С1_5алкила и С3.7циклоалкила.
  18. 19. Соединение по и. 15, где кольцо В представляет собой
  19. 20. Соединение по и. 15, где кольцо В представляет собой
    - 121 015835
  20. 21. Соединение, выбранное из
    1,1-диметилэтил-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата, 5-этил-2-[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]пиримидина, 2-[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]-4(трифторметил)пиримидина,
    2- [4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]-5-пропилпиримидина,
    5-фтор-2-[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]пиримидина,
    3- хлор-6-[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]пиридазина,
    4- хлор-6-[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]пиримидина, 1-метилэтил-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-({[4'-(метилтио)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-({[4'-(трифторметил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-[({4'-[(этилокси)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-[({4'-[(1-метилэтил)тио]-4-бифенилил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата, (±)-1-метилэтил-4-({[4'-(метилсульфинил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-{[(4'-{[(фенилметил)амино]карбонил}-4-бифенилил)окси]метил}-1- пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-({[4'-(этилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-({[4'-(1-пирролидинилкарбонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[({4'-[(фениламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-({[4'-(фенилкарбонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-({[4'-(гидроксиметил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата, 1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    1-[3-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    1-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    1-[3-(1,1-диметилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-[({4'-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-бифенилил}окси)метил]пиперидина, №циклопропил-4'-[({ 1-[3-(1 -метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-4бифенилкарбоксамида,
    1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-({[4'-(1-пирролидинилкарбонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-(фенилметил)-4бифенилкарбоксамида,
    1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина, 1-метилэтил-4-[({4'-[(этиламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-[({4'-[(диметиламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-({[4'-(аминокарбонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[({4'-[(диэтиламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-({ [4'-(4-морфолинилкарбонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1 -пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-[({4'-[(бутиламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-[({4'-[(циклопропиламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[({4'-[(циклопентиламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-{[(4'-{[(2-метилпропил)амино]карбонил}-4-бифенилил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-{[(4'-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}-4-бифенилил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[({4'-[(метилсульфонил)амино]-4-бифенилил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата, ^№диметил-3-[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]-1,2,4оксадиазол-5-амина,
    1-метилэтил-4-({[4'-(4-морфолинилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-{ [(4'-{[(1-метилэтил)амино]сульфонил}-4-бифенилил)окси]метил}-1-пиперидинкар- 122 015835 боксилата,
    1-метилэтил-4-[({4'-[(4Н-1,2,4-триазол-4-иламино)карбонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-{[(4'-{[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}-4-бифенилил)окси]метил}-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[({4'-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-бифенилил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата,
    1-[(4-фторфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    1-[(4-хлорфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    1-[(3-хлорфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    1-[(2-хлорфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    1-[(3-фторфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-{[4(трифторметил) фенил] метил } пиперидина,
    1-[(2,5-дифторфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    1-[(3,4-диметилфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    1-{[2-фтор-5-(метилокси)фенил]метил}-4-({[4'-(метилсульфонил)-4бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    1-{[4-(метилокси)фенил]метил}-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    1-[(2-бромфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    1-[(4-бромфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    4- {[4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]метил}бензонитрила,
    1-[(3-метилфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    1-[(4-метилфенил)метил]-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    1-({4-[(1-метилэтил)окси]фенил}метил)-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    1- ({4-[(1,1-диметилэтил)окси]фенил}метил)-4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)пиперидина,
    2- [4-({[4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]-6-(трифторметил)пиридина,
    1.1- диметилэтил-4-({[3-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
    1.1- диметилэтил-4-({[2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-({[2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
    5- бром-2-[4-({[2'-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинил]пиримидина,
    1-метилэтил-4-({ [3 -фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1 -пиперидинкарбоксилата,
    1.1- диметилэтил-4-({[2-фтор-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
    1.1- диметилэтил-4-[({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
    5-этил-2-{4-[({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинил}пиримидина,
    1.1- диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
    1.1- диметилэтил-4-[({4-[6-(метилсульфонил)-3-пиридинил]фенил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
    1.1- диметилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
    1.1- диметилэтил-4-[({4-[5-(метилсульфонил)-2-пиридинил] фенил}окси)метил]-1 -пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[({4-[5-(метилсульфонил)-2-пиридинил]фенил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксилата,
    5-этил-2-{4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинил}пиримидина,
    1-метилэтил-4-({[6-(4-{[2-(метокси)этил]сульфонил}фенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1-пиперидинкар- 123 015835 боксилата,
    1- метилэтил-4-{[(6-{4-[(2-гидроксиэтил)сульфонил]фенил}-3-пиридинил)окси]метил}-1-пиперидинкарбоксилата,
    2- [2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]пиридина,
    1- метилэтил-4-{[(6-{4-[(2-амино-2-оксоэтил)сульфонил]фенил}-3-пиридинил)окси]метил}-1пиперидинкарбоксилата,
    1.1- диметилэтил-4-({[6-(4-{[3-(метокси)пропил]сульфонил}фенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1пиперидинкарбоксилата,
    5-({[1-(2-фуранилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,
    2- [4-(метилсульфонил)фенил]-5-({[1-(2-тиенилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}окси)пиридина,
    5-({[1-(циклобутилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,
    5-({[1-(3-метил-2-бутеноил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,
    5-({[1-(2,2-диметилбутаноил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина, N,N-диэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1-пиперидинкарбоксамида,
    5-({[1-(3,3-диметилбутаноил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридина,
    5-[({1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)карбонил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиридина,
    5-[({1-[(2,5-диметил-3-фуранил)карбонил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиридина,
    5-({[1-(5-изоксазолилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}окси)-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиридина,
    1-метилэтил-4-[({6-[4-(1-пирролидинилкарбонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[({6-[4-(4-морфолинилкарбонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-({[6-(4-{[(2-гидроксиэтил)амино]карбонил}фенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[({6-[4-({[2-(метилокси)этил]амино}карбонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата,
    5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиридина,
    5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-{4-[(1метилэтил)сульфонил]фенил}пиридина,
    1-метилэтил-4-{[(6-{4-[(1-метилэтил)сульфонил]фенил}-3-пиридинил)окси]метил}-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-({[2-(метокси)-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1пиперидинкарбоксилата,
    N-(2-гидроксиэтил)-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-4бифенилсульфонамида,
    N-(2-гидроксиэтил)-4-{5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]2-пиридинил}бензолсульфонамида,
    2,5-дифтор-Ы-(2-гидроксиэтил)-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]-4-бифенилсульфонамида,
    5-[({1-[5-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиридина,
    1.1- диметилэтил-{2-[({4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-
    4-бифенилил}сульфонил)амино]этил}карбамата,
    4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-[2-(4морфолинил)этил]-4-бифенилсульфонамида,
    N-[2-(диметиламино)этил]-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]-4-бифенилсульфонамида,
    4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-[2-(1пиперидинил)этил]-4-бифенилсульфонамида,
    N-(2-аминоэтил)-4'-[({1-[3-(1 -метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-4бифенилсульфонамида,
    4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-[2-(метокси)этил]-4бифенилсульфонамида, (±)-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-Ы-[1-метил-2(метокси)этил]-4-бифенилсульфонамида,
    N-метил-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-N-[2-(4- 124 015835 морфолинил)этил]-4-бифенилсульфонамида, 4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-№[3-(4морфолинил)пропил]-4-бифенилсульфонамида,
    4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-№[3-(2-оксо-1пирролидинил)пропил]-4-бифенилсульфонамида, 4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-№[2-(4пиридинил)этил]-4-бифенилсульфонамида, 4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-№[3-(метокси)пропил]4-бифенилсульфонамида,
    1-метилэтил-4-({[6-(4-{[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}фенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[({ 6-[4-({[2-(метокси)этил]амино }сульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата,
    1- метилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-({[2-(метокси)этил]амино}сульфонил)фенил]-3- пиридинил}окси)метил]- 1-пиперидинкарбоксилата,
    2- фтор-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-№[2- (метокси)этил]-4-бифенилсульфонамида, 2,5-дифтор-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-№[2(метокси)этил]-4-бифенилсульфонамида, 2-фтор-№(2-гидроксиэтил)-4'-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]-4-бифенилсульфонамида,
    1.1- диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридазинил}окси)метил]-1- пиперидинкарбоксилата,
    1.1- диметилэтил-4-[({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиримидинил}окси)метил]-1- пиперидинкарбоксилата,
    1.1- диметилэтил-4-[({2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-пиримидинил}окси)метил]-1- пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-[({2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-пиримидинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата, 5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиримидина, 1-метилэтил-4-[({2-фтор-4-[5-(метилсульфонил)-2-пиридинил]фенил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-{[(6-{4-[(метилсульфонил)метил]фенил}-3-пиридинил)окси]метил}-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[({2-фтор-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-[({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата, метил-3-{[(1-{[(1-метилэтил)окси]карбонил}-4-пиперидинил)метил]окси}-6-[4(метилсульфонил)фенил]-2-пиридинкарбоксилата, 1-метилэтил-4-[({2-(фторметил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата, метил-{4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинил}(оксо)ацетата,
    1-{4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1 -пиперидинил}-3,3диметил-1-оксо-2-бутанона, (±)-фенилметил-4-[1 -({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)этил]-1пиперидинкарбоксилата, (±)-1-метилэтил-4-[1 -({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)этил]-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[(18)-1 -({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)этил]-1пиперидинкарбоксилата, (±)-1-метилэтил-4-[1 -({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)пропил]-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[(1К)-1 -({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)пропил]-1 пиперидинкарбоксилата,
    1- метилэтил-4-[(18)-1 -({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)пропил]-1- пиперидинкарбоксилата,
    2- [({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-5-[4- (метилсульфонил)фенил]пиразина, (±)-5-[(1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-2-[4- 125 015835 (метилсульфонил)фенил]пиридина,
    5-[((1К)-1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиридина,
    5-[((18)-1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиридина,
    2-фторэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата,
    5-фтор-2-{4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинил}пиримидина,
    5-фтор-2-{4-[({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)метил]-1пиперидинил}пиримидина, (±)-5-фтор-2-{4-[1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)этил]-1пиперидинил}пиримидина,
    5-фтор-2-{4-[(18)-1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)этил]-1пиперидинил}пиримидина,
    5-фтор-2-{4-[(1К)-1-({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)этил]-1пиперидинил}пиримидина, (±)-2-[(1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-5-[4(метилсульфонил)фенил]пиразина,
    2-[((1К)-1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-5-[4(метилсульфонил)фенил]пиразина,
    2-[((18)-1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-5-[4(метилсульфонил)фенил]пиразина,
    2-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-[({1-[5-(трифторметил)-2-пиридинил]-4пиперидинил}метил)окси]пиридина, (±)-1,1-диметилэтил-4-[1-({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)этил]-1пиперидинкарбоксилата,
    2-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]пиразина, (±)-1-метилэтил-4-[1 -({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)этил]-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[(18)-1 -({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)этил]-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-[(1К)-1-({5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)этил]-1пиперидинкарбоксилата,
    1- метилэтил-4-[({5-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата,
    2- [2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[((18)-1-{1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}этил)окси]пиразина,
    1-метилэтил-4-[(18)-1 -({5-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-2-пиразинил}окси)этил]-1 пиперидинкарбоксилата, (±)-1-метилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-({ [4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]тио }метил)-1-пиперидинкарбоксилата,
    5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4(метилсульфинил)фенил]пиридина,
    1,1-диметилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфонил)фенил]-3 -пиридинил}амино)метил]-1пиперидинкарбоксилата, (±)-1-метилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфинил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата, (К)-1-метилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфинил)фенил]-3 -пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата, (8)-1-метилэтил-4-[({6-[4-(метилсульфинил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата, (±)-2-[2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]пиридина, (К)-2-[2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]пиридина, (8)-2-[2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]пиридина, (К)-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4(метилсульфинил)фенил]пиридина,
    - 126 015835 (8)-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4(метилсульфинил)фенил]пиридина,
    1- метилэтил-4-[({6-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}амино)метил]-1пиперидинкарбоксилата,
    5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиридина,
    2- [2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-тиадиазол-5-ил]-4пиперидинил}метил)окси]пиридина,
    5-[({1-[5-(1-метилэтил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиридина,
    1.1- диметилэтил-4-[({6-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата,
    1- метилэтил-4-[({6-[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]-3-пиридинил}окси)метил]-1пиперидинкарбоксилата,
    5-[({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[2-метил-4(метилсульфонил)фенил]пиридина,
    2- [({1-[3-(1-метилэтил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-5-[2-метил-4(метилсульфонил)фенил]пиразина,
    5-[({1-[2-(1-метилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]-4-пиперидинил}метил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенил]пиридина,
    5-[((18)-1-{1-[2-(1-метилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-2-[4(метилсульфонил)фенила],
    2-[((18)-1-{1-[2-(1-метилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]-4-пиперидинил}этил)окси]-5-[4(метилсульфонил)фенил]пиразина и
    2-[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]-5-[((18)-1-{1-[2-(1-метилэтил)-2Н-тетразол-5-ил]-4пиперидинил}этил)окси]пиридина, или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 22. Соединение, выбранное из
    1.1- диметилэтил-4-({[6-(4-бром-2-фторфенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-({[6-(4-{[2-(метокси)этил]тио}фенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-{[(6-{4-[(2-амино-2-оксоэтил)тио]фенил}-3-пиридинил)окси]метил}-1пиперидинкарбоксилата,
    1.1- диметилэтил-4-({[6-(4-{[3-(метокси)пропил]тио}фенил)-3-пиридинил]окси}метил)-1пиперидинкарбоксилата,
    1-метилэтил-4-{[(6-{4-[(этилокси)карбонил]фенил}-3-пиридинил)окси]метил}-1пиперидинкарбоксилата,
    4-({[2-гидрокси-4'-(метилсульфонил)-4-бифенилил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата и
    1.1- диметилэтил-4-({[2-(4-бромфенил)-5-пиримидинил]окси}метил)-1-пиперидинкарбоксилата, или его фармацевтически приемлемая соль.
  22. 23. Применение соединения по любому из пп.1-22 в качестве активного терапевтического вещества.
  23. 24. Применение соединения по любому из пп.1-22 в лечении заболеваний и состояний, опосредованных 6РК119 (связанный с белком 6 рецептор 119).
  24. 25. Применение соединения по любому из пп.1-22 в лечении метаболических расстройств или состояний.
  25. 26. Применение по п.24, где заболевание или состояние представляет собой диабет.
  26. 27. Применение по п.24, где заболевание или состояние представляет собой ожирение.
  27. 28. Применение соединения по любому из пп.1-22 в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении или профилактике метаболических расстройств или состояний.
  28. 29. Применение соединения по п.28, где расстройство или состояние представляет собой диабет.
  29. 30. Применение соединения по п.28, где состояние или расстройство представляет собой ожирение.
  30. 31. Способ лечения метаболических расстройств или состояний, включающий введение соединения по любому из пп.1-22.
    - 127 015835
  31. 32. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-22 или его соль, сольват или физиологическое функциональное производное и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
  32. 33. Способ изготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения по любому из пп.1-22 или его соли, сольвата или физиологического функционального производного по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
  33. 34. Фармацевтическая композиция по п.32, дополнительно содержащая по меньшей мере один терапевтический агент.
EA200900623A 2006-12-06 2007-12-05 Производные 4-окса(тиа)метилпиперидина и их применение в качестве противодиабетических средств EA015835B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86878906P 2006-12-06 2006-12-06
PCT/US2007/086434 WO2008070692A2 (en) 2006-12-06 2007-12-05 Bicyclic compounds and use as antidiabetics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900623A1 EA200900623A1 (ru) 2009-12-30
EA015835B1 true EA015835B1 (ru) 2011-12-30

Family

ID=39410039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900623A EA015835B1 (ru) 2006-12-06 2007-12-05 Производные 4-окса(тиа)метилпиперидина и их применение в качестве противодиабетических средств

Country Status (24)

Country Link
US (2) US8101634B2 (ru)
EP (2) EP2094683B1 (ru)
JP (1) JP5330260B2 (ru)
KR (1) KR20090097184A (ru)
CN (1) CN101657471B (ru)
AT (1) ATE528300T1 (ru)
AU (1) AU2007329395B2 (ru)
BR (1) BRPI0719941A2 (ru)
CA (1) CA2671749C (ru)
CO (1) CO6210752A2 (ru)
CR (1) CR10852A (ru)
DO (1) DOP2009000134A (ru)
EA (1) EA015835B1 (ru)
ES (1) ES2374952T3 (ru)
HK (1) HK1130261A1 (ru)
IL (1) IL198922A0 (ru)
MA (1) MA30983B1 (ru)
MX (1) MX2009005935A (ru)
MY (1) MY157365A (ru)
NO (1) NO20092034L (ru)
NZ (1) NZ577219A (ru)
UA (1) UA97817C2 (ru)
WO (1) WO2008070692A2 (ru)
ZA (1) ZA200903952B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2603346C2 (ru) * 2012-06-12 2016-11-27 Чхон Кхун Дан Фармасьютикал Корп. Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
US9776987B2 (en) 2013-11-26 2017-10-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Amide derivatives for GPR119 agonist

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BRPI0406761A (pt) 2003-01-14 2005-12-20 Arena Pharm Inc Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CN109503584A (zh) 2006-05-04 2019-03-22 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP2114936A1 (en) * 2007-01-04 2009-11-11 Prosidion Limited Piperidine gpcr agonists
PE20081849A1 (es) * 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
PE20081659A1 (es) * 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
AU2008279447A1 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Metabolex, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the RUP3 or GPR119 receptor for the treatment of diabetes and metabolic disorders
WO2009106561A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Biovitrum Ab (Publ) Pyrazine compounds for treating gpr119 related disorders
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
JP2011524917A (ja) * 2008-06-20 2011-09-08 メタボレックス， インコーポレイテッド アリールｇｐｒ１１９作動薬およびその使用
US20100069637A1 (en) * 2008-07-29 2010-03-18 Medichem S.A. CRYSTALLINE SALT FORMS OF A 5,6,7,8-TETRAHYDRO-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINE DERIVATIVE
JP2011529897A (ja) * 2008-07-30 2011-12-15 グラクソスミスクライン エルエルシー 化合物と使用
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010048149A2 (en) * 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
EA022310B1 (ru) 2008-12-23 2015-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Солевые формы органического соединения
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
GB0904284D0 (en) * 2009-03-12 2009-04-22 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
GB0904287D0 (en) 2009-03-12 2009-04-22 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
GB0904285D0 (en) 2009-03-12 2009-04-22 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
AR075988A1 (es) 2009-04-09 2011-05-11 Lilly Co Eli Compuesto de piridiloxi - pirrolidina inhibidor de recaptacion de serotonina y norepinefrina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de dolor cronico
JP2012530758A (ja) 2009-06-24 2012-12-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法
TW201111361A (en) 2009-06-24 2011-04-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto
AR077642A1 (es) * 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011030139A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Astrazeneca Ab 4- (pyrimidin-2-yl) -piperazine and 4- (pyrimidin-2-yl) -piperidine derivatives as gpr119 modulators
ES2497566T3 (es) 2009-10-01 2014-09-23 Cymabay Therapeutics, Inc. Sales de tetrazol-1-il-fenoximetil-tiazol-2-il-piperidinil-pirimidina sustituida
CA2774573A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
MX364651B (es) 2009-11-27 2019-05-03 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente.
EP4148045A1 (en) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
CN102918027A (zh) * 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2566469B1 (en) 2010-05-05 2022-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy
TW201209054A (en) 2010-05-28 2012-03-01 Prosidion Ltd Novel compounds
WO2011150067A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Treatment of blood lipid abnormalities and other conditions
ITMI20100984A1 (it) * 2010-05-31 2011-12-01 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di ossadiazoli
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CA2802541A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Metabolex, Inc. Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EA201991014A1 (ru) 2010-06-24 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение диабета
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2012025811A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Lupin Limited Indolylpyrimidines as modulators of gpr119
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP5873877B2 (ja) * 2010-10-11 2016-03-01 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー セロトニン再取込みインヒビター
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
AU2011333472A1 (en) 2010-11-26 2013-06-06 Lupin Limited Bicyclic GPR119 modulators
UY33805A (es) * 2010-12-17 2012-07-31 Boehringer Ingelheim Int ?Derivados de dihidrobenzofuranil-piperidinilo, aza-dihidrobenzofuranilpiperidinilo y diaza-dihidrobenzofuranil-piperidinilo, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de los mismos?.
SI3002278T1 (sl) 2011-03-15 2017-08-31 Astellas Pharma Inc. Spojina guanidina
CN102731492B (zh) * 2011-03-30 2016-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 环己烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20140018371A1 (en) * 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
CA2831334A1 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8853239B2 (en) * 2011-12-09 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9107883B2 (en) * 2012-03-22 2015-08-18 Atterocor, Inc. Compounds and methods for treating aberrant adrenocartical cell disorders
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
WO2015167309A1 (ko) * 2014-05-02 2015-11-05 현대약품 주식회사 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101651505B1 (ko) * 2014-05-02 2016-08-29 현대약품 주식회사 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
CN104610390A (zh) * 2015-02-13 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含氨基葡萄糖和腈基吡啶结构的gpr119激动剂及其用途
CN104610393A (zh) * 2015-02-13 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含氨基葡萄糖和卤代吡啶结构化合物及其用途
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
WO2017078352A1 (en) * 2015-11-04 2017-05-11 Hyundai Pharm Co., Ltd. Cyclohexene derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic disease comprising the same as active ingredient
CN109071524A (zh) * 2016-01-15 2018-12-21 布里格姆及妇女医院股份有限公司 作为eaat2活化剂的哒嗪衍生物
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
EP3493807A1 (en) 2016-08-03 2019-06-12 CymaBay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
KR102112173B1 (ko) * 2017-02-28 2020-05-19 한국화학연구원 피페리딘-아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
IL284159B1 (en) * 2018-12-21 2024-04-01 Ogeda Sa Synthesis of 3-methyl-4,2,1-thiadiazole-5-carboxyhydrazide or derivatives of its form deuterium methyl-d3
GB201905520D0 (en) 2019-04-18 2019-06-05 Modern Biosciences Ltd Compounds and their therapeutic use
CN110514759B (zh) * 2019-08-21 2022-05-20 天地恒一制药股份有限公司 一种坎地沙坦酯中叠氮化合物的检测方法
EP4153589A1 (en) 2020-05-19 2023-03-29 Kallyope, Inc. Ampk activators
CA3183575A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Iyassu Sebhat Ampk activators
CN113527152B (zh) * 2021-08-09 2023-07-28 西北农林科技大学 一种联苯磺酰胺类化合物及其防治农作物害虫的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991003243A1 (en) * 1989-09-08 1991-03-21 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
WO2002049648A1 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
WO2005077898A1 (fr) * 2004-01-16 2005-08-25 Sanofi-Aventis Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006113704A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
WO2008025798A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine compounds for treating gpr119 related disorders

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3172309D1 (en) 1980-06-27 1985-10-24 Beiersdorf Ag Substituted 3,5-diamino-1,2,4-oxadiazoles and 3,5-diamino-1,2,4-thiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5231184A (en) 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
AU1698997A (en) 1996-01-16 1997-08-11 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
JP3055135B2 (ja) 1996-12-26 2000-06-26 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体及びその製法
DE60009929T2 (de) 1999-08-31 2005-03-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto Glucopyranosyloxypyrazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte zu deren herstellung
US20020151712A1 (en) 1999-09-14 2002-10-17 Nan-Horng Lin 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
ES2254376T3 (es) 2000-03-17 2006-06-16 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados glucopiranosiloxibencilbenceno, preparaciones medicinales que los contienen e intermediarios para la preparacion de los indicados derivados.
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ES2269456T3 (es) 2000-09-29 2007-04-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de glucopiranosiloxibencilbenceno y composiciones medicinales que contienen los mismos.
DE60141156D1 (de) 2000-11-02 2010-03-11 Ajinomoto Kk Neue pyrazolderivate und diese enthaltende mittel gegen diabetes
AU2002223127A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
ES2326158T3 (es) 2000-12-28 2009-10-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de glucopiranosiloxipirazol y su utilizacion como medicamentos.
EP1480957A1 (en) 2002-03-01 2004-12-01 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
BRPI0406761A (pt) 2003-01-14 2005-12-20 Arena Pharm Inc Derivados de arila e heteroarila 1,2,3-trissubstituìdos como moduladores do metabolismo e a profilaxia e tratamento de distúrbios relacionados a estes tais como diabetes e hiper-glicemia
CN1997640A (zh) 2004-06-04 2007-07-11 艾尼纳制药公司 作为代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及其相关病症的预防和治疗
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
US20100063081A1 (en) 2005-06-30 2010-03-11 Stuart Edward Bradly CPCR Agonists
AU2007208151B2 (en) 2006-01-25 2013-04-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991003243A1 (en) * 1989-09-08 1991-03-21 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
WO2002049648A1 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
WO2005077898A1 (fr) * 2004-01-16 2005-08-25 Sanofi-Aventis Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006113704A2 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
WO2008025798A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Biovitrum Ab (Publ) Pyridine compounds for treating gpr119 related disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; YUAN, JUN ET AL.: "Preparation of substituted heteroaryl CB1 antagonists", XP002499851, retrieved from STN, Database accession no. 2006:1124114, RN: 913276-91-2; page 9, lines 23, 38, abstract & WO 2006/113704 A2 (NEUROGEN CORPORATION, USA), 26 October 2006 (2006-10-26) *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2603346C2 (ru) * 2012-06-12 2016-11-27 Чхон Кхун Дан Фармасьютикал Корп. Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
US9944600B2 (en) 2012-06-12 2018-04-17 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Piperidine derivatives for GPR119 agonist
US9776987B2 (en) 2013-11-26 2017-10-03 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Amide derivatives for GPR119 agonist
RU2642429C2 (ru) * 2013-11-26 2018-01-25 Чон Кун Тан Фармасьютикал Корп. Амидные производные в качестве агонистов grp119

Also Published As

Publication number Publication date
CR10852A (es) 2009-08-12
ES2374952T3 (es) 2012-02-23
EP2094683A2 (en) 2009-09-02
ZA200903952B (en) 2010-11-24
WO2008070692A3 (en) 2008-08-21
EA200900623A1 (ru) 2009-12-30
BRPI0719941A2 (pt) 2014-04-22
US20100029650A1 (en) 2010-02-04
CN101657471A (zh) 2010-02-24
JP5330260B2 (ja) 2013-10-30
UA97817C2 (ru) 2012-03-26
DOP2009000134A (es) 2009-10-15
MX2009005935A (es) 2009-06-30
US8101634B2 (en) 2012-01-24
AU2007329395B2 (en) 2012-05-31
ATE528300T1 (de) 2011-10-15
US20120077812A1 (en) 2012-03-29
CA2671749A1 (en) 2008-06-12
CN101657471B (zh) 2013-07-03
IL198922A0 (en) 2010-02-17
CA2671749C (en) 2013-07-09
CO6210752A2 (es) 2010-10-20
EP2325182A1 (en) 2011-05-25
EP2094683B1 (en) 2011-10-12
KR20090097184A (ko) 2009-09-15
NO20092034L (no) 2009-06-30
WO2008070692A8 (en) 2008-12-24
MA30983B1 (fr) 2009-12-01
WO2008070692A2 (en) 2008-06-12
HK1130261A1 (en) 2009-12-24
NZ577219A (en) 2011-11-25
JP2010512334A (ja) 2010-04-22
AU2007329395A1 (en) 2008-06-12
MY157365A (en) 2016-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015835B1 (ru) Производные 4-окса(тиа)метилпиперидина и их применение в качестве противодиабетических средств
US8895583B2 (en) Soluble guanylate cyclase activators
JP5309216B2 (ja) Ｇｐｒ１１９活性のモジュレーターとしての４−フェノキシメチルピペリジン類
US8507512B2 (en) Soluble guanylate cyclase activators
US10689373B2 (en) 1,2-substituted cyclopentanes as orexin receptor antagonists
EP2797885B1 (en) New azetidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20100120807A1 (en) Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
JP5654675B2 (ja) ピペリジン誘導体及び代謝障害の治療のためのそれらの使用
TW201317213A (zh) 腎外髓質鉀通道抑制劑
KR20130132653A (ko) Gpr119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물
EP2686312B1 (en) N-cyclopropyl-n-piperidinylbenzamides as gpr119 modulators
MX2014015057A (es) Derivados piperidina para agonista gpr119.
AU2020377470A1 (en) Inhibitors of adrenoreceptor ADRAC2
TWI753995B (zh) 醯胺化合物及其應用
JP6098001B2 (ja) 新規ピペリジン誘導体、その医薬組成物及び使用
WO2013079668A1 (en) Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU