EA000669B1 - Piperazine derivatives - Google Patents

Piperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
EA000669B1
EA000669B1 EA199700425A EA199700425A EA000669B1 EA 000669 B1 EA000669 B1 EA 000669B1 EA 199700425 A EA199700425 A EA 199700425A EA 199700425 A EA199700425 A EA 199700425A EA 000669 B1 EA000669 B1 EA 000669B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
salt
alkyl
acid
Prior art date
Application number
EA199700425A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA199700425A1 (en
Inventor
Масааки Мацуда
Дайдзиро Хагивара
Такаси Манабе
Нобукийо Кониси
Синдзи Сигенага
Кендзи Мурано
Хироси МАЦУДА
Хироси Мияке
Original Assignee
Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA199700425A1 publication Critical patent/EA199700425A1/en
Publication of EA000669B1 publication Critical patent/EA000669B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. A compound of the formula: or fumaric acid salt thereof. 2. The compound of claim 1, which is the compound of the formula: 3. A process for preparing a compound of the formula: or fumaric acid salt thereof, which comprises (1) reacting a compound of the formula: or its reactive derivative at the carboxy group or a salt thereof with a compound of the formula: or its reactive derivative at the amino group or a salt thereof to give a compound of the formula: or fumaric acid salt thereof, or (2) reacting a compound of the formula : or a salt thereof other than fumaric acid salt thereof with fumaric acid to give a compound of the formula: 4. A pharmaceutical composition comprising a compound of claim 1 as an active ingredient, in association with a pharmaceutically acceptable, substantially non-toxic carrier or excipient. 5. A method for treating or preventing Tachykinin-mediated diseases which comprises administering an effective amount of a compound of claim 1 to a human being or animals. 6. A compound of claim 1 for use as a medicament. 7. Use of a compound of claim 1 for manufacture of a medicament for treating or preventing Tachykinin-mediated diseases. 8. A compound of the following general formula: wherein R<1> is trihalo(lower)alkyl, R<2> is trihalo(lower)alkyl, R<3> is indolyl(lower)alkyl, in which R<5> is hydrogen or lower alkoxycarbonyl, R<6> is hydrogen or lower alkanoyl, R<7> is hydrogen, lower alkyl, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxy(lower)alkanoyl, cyclo(lower)alkylcarbonyl, aroyl or lower alkylsulfonyl, or its pharmaceutically acceptable salt.

Description

Данное изобретение касается новых производных пиперазина и их фармацевтически пригодных солей.

Более подробно, оно касается новых производных пиперазина и их фармацевтически пригодных солей, обладающих такой фармацевтической активностью как антагонизм тахикинину, в особенности антагонизм Веществу Р, антагонизм нейрокинину А, антагонизм нейрокинину В и подобные, способа их получения, содержащих их фармацевтических композиций и их применения в качестве лекарственных препаратов.

В соответствии с этим одним предметом настоящего изобретения является обеспечение новых и полезных производных пиперазина и их фармацевтически пригодных солей, обладающих такой фармацевтической активностью как антагонизм тахикинину, в особенности, антагонизм Веществу Р, антагонизм нейрокинину А, антагонизм нейрокинину В и подобные.

Другим предметом данного изобретения является обеспечение способа получения указанных производных пиперазина и их солей.

Еще одним предметом настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, отличающейся тем, что включает в качестве активного ингредиента указанные производные пиперазина и их фармацевтически пригодные соли.

Еще одним предметом настоящего изобретения является обеспечение применения указанных производных пиперазина или их фармацевтически пригодных солей в качестве антагонистов тахикинина, в особенности антагонистов Вещества Р, антагонистов нейрокинина А или антагонистов нейрокинина В, полезных для лечения или профилактики заболеваний человека или животных, опосредованных тахикинином, например респираторных заболеваний, таких как астма, бронхит, ринит, кашель, выделение мокроты и подобные, глазных заболеваний, таких как конъюктивит, весенний конъюктивит и подобные, кожных заболеваний, таких как контактный дерматит, атонический дерматит, крапивница и другие экземовидные дерматиты и подобное, воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и подобные, болей и страданий (например, мигрень, головная боль, зубная боль, страдания при раковых заболеваниях, боли в спине и др.) и подобных.

Описание изобретения

Соединение, рассматриваемое в настоящем изобретении, имеет следующую формулу (If):

и называется (2Я)-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(1Н-индол-3-илметил)-4-[Х-(4метил-1 -пиперазинил)карбамоилметил] пиперазинфумарат [здесь далее кратко обозначают как соединение (If)].

Другим рассматриваемым в настоящем изобретении соединением является соединение, которое можно представить следующей общей

где R1 представляет собой тригалоген (низший)алкил, R2 представляет собой тригалоген (низший)алкил, R3 представляет собой индолил (низший)алкил,

-А- является -СН2- или -С-СН?-,

II 2 о

и R4 представляет собой

в которых R5 является водородом или низшим алкоксикарбонилом, ул 6

R является водородом или низшим алканоилом,

R7 является водородом, низшим алкилом, низшим алканоилом, низшим алкоксикарбонилом, низшим алкокси(низшим) алканоилом, цикло(низший)алкилкарбонилом, ароилом или низшим алкилсульфонилом, или его фармацевтически пригодная соль.

В соответствии с настоящим изобретением рассматриваемые соединения можно получить способом, который проиллюстрирован приведенной далее схемой.

Способ 1

Способ 3

Способ 4

где R1, R2, R3 и R4 каждый является таким, как определено выше, -А- является -СН2, и W является удаляемой группой.

Подходящие соли и фармацевтически пригодные соли исходных соединений и соединений, рассматриваемых в данном изобретении, являются общепринятыми нетоксическими солями и включают такие соли присоединения кислот как соли органических кислот (например, ацетат, трифторацетат, фумарат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, формиат, толуолсульфонат и др.), соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат и др.), или соли с аминокислотами (например аргинином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и др.), или соли металлов, такие как соли щелочных металлов (например соль натрия, соль калия и др.) и соли щелочноземельных металлов (например соль кальция, соль магния и др.), соли аммония, соли органических оснований (например соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N'дибензилэтилендиамина и др.) или подобные.

Далее подробно объясняются различные определения, приведенные в предыдущем и последующем описаниях данного изобретения, подходящих примерах и иллюстрациях, которые включены в область данного изобретения.

Термин низший подразумевает от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4, если не указано по-другому.

Подходящий низший алкил или низшая алкильная часть в определениях индолил(низший)алкил и низший алкилсульфонил является линейным или разветвленным алкилом с количеством атомов углерода от 1 до 6 и может включать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил и подобное.

Подходящий тригалоген(низший)алкил может включать трихлорметил, трибромметил, трифторметил и подобное.

Подходящая низшая алкоксигруппа или низшая алкоксичасть в определениях низший алкоксикарбонил или низший алкокси(низший)алканоил может включать метокси-, этокси-, изопропилокси-, бутоксигруппы и подобные.

Подходящий низший алканоил или низшая алканоильная часть в определении низший алкокси(низший)алканоил может включать формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, гексаноил, пивалоил и подобные.

Подходящая цикло(низшая)алкильная часть в определении цикло(низший)алкилкарбонил может включать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные.

Подходящий ароил может включать бензоил, толуоил, нафтоил и подобные.

Подходящая удаляемая группа может включать гидроксил, производную от гидроксила реакционноспособную группу и подобные.

Подходящая производная от гидроксила реакционноспособная группа может включать кислотный остаток и подобное.

Подходящий кислотный остаток может включать галоген (например, фтор, хлор, бром, иод), ацилоксигруппу (например, ацетокси-, тозилокси-, мезилоксигруппы и др.) и подобные.

Далее подробно описаны способы 1 -4 получения рассматриваемых соединений настоящего изобретения.

Способ 1 .

Рассматриваемое соединение (1) или его соль можно получить по реакции соединения (11 ), или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе, или его соли с соединением (111), или его реакционноспособным производным по аминогруппе, или его солью.

Подходящее реакционноспособное производное соединение (11) по карбоксильной группе может включать галогенангидрид кислоты, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир и подобное.

Подходящими примерами реакционноспособных производных могут быть хлорангидрид кислоты, азид кислоты, смесь ангидрида кислоты с кислотой, такой как замещенная фосфорная кислота (например диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галогенированная фосфорная кислота и др.), диалкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфоновая кислота (например метансульфоновая кислота и др.), алифатическая карбоновая кислота (например уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пивалиновая кислота, валериановая кислота, изовалериановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксусная кислота и др.) или ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота и др.), симметричный ангидрид кислоты, активированный амид с имидазолом, 4замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом, или активированный сложный эфир (например цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый |(СН3)2Н =CH-] эфир, виниловый эфир, пропаргиловый эфир, паранитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фенилтиоэфир, паранитрофениловый тиоэфир, паракрезиловый тиоэфир, карбоксиметиловый тиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир, 8-хинолиловый тиоэфир и др., или сложный эфир с N-гидроксисоединением (например, N,Nдиметилгидроксиламином, 1 -гидрокси-2-( 1Н)пиридоном, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксифталимидом, 1 -гидрокси- Ш-бензотриазолом и др.) и подобные. Эти реакционноспособные соединения можно произвольно выбрать из указанных выше в соответствии с типом используемого соединения (11).

Подходящие реакционноспособные производные соединения (111) по аминогруппе могут включать основания Шиффа иминотипа или их таутомеры енаминного типа, полученные по реакции соединения (111) с таким карбонильным соединением как альдегид, кетон или подобные, кремнийсодержащие производные, полученные по реакции соединения (111) с таким кремнийсодержащим соединением как бис(триметилсилил)ацетамид, моно (триметилсилил) ацетамид, бис(триметилсилил)мочевина или подобные, производные, полученные по реакции соединения (111) с фосфортрихлоридом или фосгеном и подобные.

Обычно реакцию проводят в общеизвестном растворителе, таком как вода, спирт (например метанол, этанол и др.), ацетон, 2бутанон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N.N-диметилформамид. пиридин или любой другой органический растворитель, который не оказывает нежелательного влияния на реакцию, или смесь растворителей.

В этой реакции при использовании соединения (11) в виде свободной кислоты или ее соли реакцию предпочтительно проводить в присутствии обычных агентов конденсации, таких как N,N--дициклогексилкарбодиимид, Nциклогексил-Л--морфолиноэтилкарбодиимид, ^циклогексил-Л--(4-диэтиламиноциклогексил) карбодиимид, N,N--диэтилкарбодиимид, N,N-диизопропилкарбодиимид, N -этил-Л--(3 -диметиламинопропил)карбодиимид, пентаметиленкетен-Л-циклогексилимин, дифенилкетен-Nциклогексилимин, этоксиацетилен, 1 -алкокси-1 хлорэтилен, триалкилфосфит, этилполифосфат, изопропилполифосфат, оксихлорид фосфора (хлористый фосфорил), трихлорид фосфора, дифенилфосфорилазид, тионилхлорид, оксалилхлорид, галогенформиат низшего алкила (например этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, изопропиловый эфир хлормуравьиной кислоты и др.), трифенилфосфин, 2-этил-7гидроксибензизоксазолиевая соль, внутримолекулярная соль гидроксида 2-этил-5-(метасульфофенил)изоксазолия, 1 -(пара-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор- 1Н-бензотриазол, 1 -гидроксибензотриазол, так называемый, реагент Мукаямы (Mukaiyama reagent), такой как 2хлор-1 -метилпиридинийиодид, гидрохлорид 1 (3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида, сам по себе или в комбинации с 1 гидроксибензолтриазолом, так называемый реагент Вилсмейера (Vilsmeier reagent), полученный по реакции N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, оксихлоридом фосфора и др., или подобные, или их смеси.

Реакцию также можно проводить в присутствии неорганического или органического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламина, пиридина, N(низший)алкилморфолина, N,N-ди(низший) алкилбензиламина или подобного.

Температура реакции не является критичной, и обычно реакцию проводят в условиях от охлаждения до нагревания.

Способ 2.

Рассматриваемое соединение (If) можно получить по реакции соединения (1) или его соли, отличной от соли фумаровой кислоты, с фумаровой кислотой.

Обычно реакцию проводят в обычном растворителе, таком как вода, спирт (например метанол, этанол и др.), ацетон, 2-бутанон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, эти7 ленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, Ν,Νдиметилформамид, пиридин, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, или в смеси растворителей.

Температура реакции не является критичной, и обычно реакцию проводят в условиях от охлаждения до нагревания.

Способ 3.

Рассматриваемое соединение (Ig') или его соль можно получить по реакции соединения (1) или его реакционноспособного производного по иминогруппе, или его соли с соединением (V) или его солью.

Подходящие реакционноспособные производные соединения (IV) по иминогруппе могут включать основания Шиффа имино типа или их таутомеры енаминного типа, полученные по реакции соединения (IV) с таким карбонильным соединением как альдегид, кетон или подобные, кремнийсодержащие производные, полученные по реакции соединения (IV) с таким кремнийсодержащим соединением как бис(триметилсилил)ацетамид, моно(триметилсилил)ацетамид, бис(триметилсилил)мочевина или подобные, производные, полученные по реакции соединения (IV) с фосфортрихлоридом или фосгеном и подобные.

Обычно эту реакцию проводят в таком растворителе, как спирт (например метанол, этанол и др.), дихлорметан, бензол, Ν,Νдиметилформамид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Эту реакцию можно проводить в присутствии неорганического или органического основания, такого как гидроксид щелочного металла (например гидроксид натрия, гидроксид калия и др.), карбонат щелочного металла (например карбонат натрия, карбонат калия и др.), бикарбонат щелочного металла (например бикарбонат натрия, бикарбонат калия и др.), гидрид щелочного металла (например гидрид натрия, гидрид калия и др.), три(низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и др.), пиридин или его производные (например, пиколин, лутидин, 4-диметиламинопиридин и др.) или подобного. В случае, когда применяемое основание является жидкостью, его также можно использовать в качестве растворителя.

Температура данной реакции не является критичной, и реакцию можно проводить при охлаждении, при комнатной температуре или при небольшом или сильном нагревании.

Способ 4.

Соединение (Ig) или его соль можно получить по реакции соединения (IV) или его реакционноспособного производного по иминогруппе, или его соли с соединением (VI) или его реакционноспособным производным по карбоксильной группе, или его солью.

Реакцию можно осуществлять способом, раскрытым в получении 10 или аналогичными способами.

Рассматриваемые соединения настоящего изобретения обладают фармакологической активностью, такой как антагонизм тахикинину, в особенности антагонизм Веществу Р, антагонизм нейрокинину А или антагонизм нейрокинину В и, следовательно, являются полезными для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных тахикинином, в частности заболеваний, опосредованных веществом Р, например, респираторных заболеваний, таких как астма, бронхит (например хронический бронхит, острый бронхит и диффузный панбронхиолит и др.), ринит, кашель, выделение мокроты, и подобных;

глазных заболеваний, таких как конъюктивит, весенний конъюктивит и подобные;

кожных заболеваний, таких как контактный дерматит, атопический дерматит, крапивница и другие экземовидные дерматиты и подобное;

воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и подобные;

болей и страданий (например, мигрень, головная боль, гистаминовая головная боль, зубная боль, страдания при раковых заболеваниях, боли в спине, невралгия и др.) и подобных.

Кроме того, ожидается, что рассматриваемые соединения настоящего изобретения полезны для лечения или профилактики глазных болезней, таких как глаукома, увевит и подобные, желудочно-кишечных заболеваний, таких как язва, язвенный колит, синдром раздраженной толстой кишки, пищевая аллергия и подобные, воспалительных заболеваний, таких как нефрит и подобные, болезней, связанных с кровообращением, таких как гипертония, стенокардия, сердечная недостаточность, тромбоз, болезнь Рейно и подобные, эпилепсии, спастического паралича, поллакиурии, цистита, гиперрефлексии выталкивающей мышцы мочевого пузыря, недержания мочи, болезни Паркинсона, слабоумия, слабоумия, связанного со СПИДом, болезни Альцгеймера, синдрома Дауна, хореи Хантингтона (Huntington), карциноидного синдрома, нарушений, касающихся повышения или ослабления иммунитета, нарушений, вызванных Helicobacter pylori или другими спиральными уреазаположительными грамотрицательными бактериями, солнечных ожогов, развития кровеносных сосудов или заболеваний, вызванных развитием кровеносных сосудов, и подобных.

Кроме того, ожидают, что рассматриваемые соединения настоящего изобретения являются полезными для лечения или профилактики хронических закупоривающих легочных заболеваний, в частности хронической эмфиземы легких, ирита, пролиферативной витреоретинопатии, псориаза, воспалительных кишечных заболеваний, в частности болезни Крона, гепатита, поверхностной боли на замораживание, ожог, герпесный опоясывающий лишай или диабетическую невропатию, теналгин, сопутствующей гиперлипидемии, постоперативной невромы, в частности после мастэктомии, вестибулита вульвы, зуда, связанного с гемодиализом, красного плоского лишая, ларингофарингита, бронхоэктаза, кониоза, коклюша, туберкулеза легких, муковисцидоза, рвоты, психических заболеваний, в частности страха, депрессии, дистимин и шизофрении, заболеваний, разрушающих миелиновый слой нервных волокон, таких как рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз, ослабления абстиненции морфина, отеков таких как отек, вызванный термическим ожогом, карцином малых клеток, в частности рака малых клеток легких (small cell lung cancer = SCLC), нарушений гиперчувствительности, такой как дерматит, вызванный контактом с сумахом укореняющимся (poison ivy), фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой как плечевой синдром, наркологических заболеваний, таких как алкоголизм, связанных со стрессом соматических нарушений, ревматических заболеваний, таких как фиброз, и подобных.

Для терапевтических целей рассматриваемые соединения настоящего изобретения можно применять в виде фармацевтических препаратов, содержащих в качестве активного ингредиента одно из указанных соединений в смеси с фармацевтически пригодным носителем, таким как органический или неорганический, твердый или жидкий наполнитель, подходящий для орального, парентерального, наружного (включая локальное), кишечного, внутривенного, внутримышечного, ингаляционного, носового, внутрисуставного интраспинального, транстрахеального или глазного применения. Фармацевтические препаративные формы могут быть твердыми, полутвердыми или растворами, такими как капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы, суппозитории, мази, кремы, лосьоны, ингаляции, инъекции, припарки, гели, лейкопластыри, глазные капли, растворы, сиропы, аэрозоли, суспензии, эмульсии или подобное. Если требуется, в эти препараты можно включить вспомогательные вещества, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, буферы и другие обычно применяемые добавки.

Дозировку рассматриваемых соединений варьируют в зависимости от возраста и симптомов пациента, для лечения опосредованных тахикинином заболеваний, эффективной может быть средняя разовая доза около 0,1 мг, 1 мг, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг и 1000 мг рассматриваемых соединений. В основном, ежедневно вводят количества от 0,1 до примерно

000 мг пациенту.

Для иллюстрации полезности рассматриваемых соединений далее приведены данные фармакологической проверки представителей соединений настоящего изобретения.

Указанные далее исследованные соединения демонстрируют более чем 90% степень ингибирования присоединения 1251-ВН-Вещества Р к h-NKj рецепторам при концентрации 0,1 мкг/мл.

Исследованное соединение: соединение примера 2.

Присоединение 12'1-ВН-Вещества Р к hNK1 рецепторам.

Метод исследования: Присоединение 125IВН-Вещества Р к h-NK1 рецепторам:

(a) Получение неочищенной СНО клеточной мембраны.

СНО клетки с постоянной экспрессией hNK1 рецепторов собирают и гомогенизируют при помощи Dounce гомогенизатора при 4°С в буфере (0,25 М сахароза, 25 мМ Трис-HCl рН 7,4, 10 мМ MgCl2, 1 мМ Е DTA, 5 мкг/мл pAPMSF). Гомогенат центрифугируют (500xg, 10 мин) и осадок снова суспендируют в том же буфере, гомогенизируют и центрифугируют. Оба супернатанта объединяют и центрифугируют (1 00000 xg, 1 ч). Выделенные таким образом неочищенные клеточные мембраны повторно суспендируют в буфере (25 мМ Трис-HCl рН 7,4, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EDTA, 5 мкг/мл pAPMSF) и хранят при -80°С до использования.

(b) Присоединение 12'1-ВН-Вещества Р к приготовленной мембране.

Клеточные мембраны инкубируют с 125IВН-Веществом Р (0,1 нМ) с указанными исследуемыми соединениями или без них в 0,25 мл cреды 2 (50 мМ Трис-HCl рН 7,4, 5 мМ MnCl2, 20 рг/мл химостатина, 40 рг/мл бацитрацина (bacitracin), 4 рг/мл лейпептина (leupeptine), 5 рг/мл р-АРМ SF, 200 рг/мл BSA) при 22°С в течение 90 мин. В конце периода инкубации содержимое быстро фильтруют при отсасывании через стеклянный фильтр (Wahtman GF/C glass filter), предварительно для использования обработанный 0,1% полиэтилен имином в течение 3 ч. Каждый фильтр затем промывают четыре раза 5 мл буфера (50 мМ Трис-НО рН 7,4, 5 мМ MnCl2). Радиоактивность определяют при помощи автоматического счетчика гаммаизлучения (Packerd RIASTAR 5420A). Все представленные данные соответствуют специфическому связыванию, определенному как связь, замещаемая посредством 3 рМ немеченного Вещества Р.

Кроме того, рассматриваемое соединение настоящего изобретения, в особенности, соединение (If) имеет превосходную стабильность и др.

Примеры

Следующие далее способы получения и примеры приведены с целью более подробной иллюстрации настоящего изобретения.

Способ получения 1.

К смеси ^-(трет-бутоксикарбонил)-Уформил-О-триптофана (3,99 г) и гидрохлорида N-бензилглицинбензилового эфира (3,50 г) в дихлорметане (70 мл) добавляют в атмосфере азота триэтиламин (5,85 мл). К смеси при комнатной температуре добавляют йодид 2-хлор-1 метилпиридиния (3,67 г) и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. После завершения реакции добавляют дихлорметан (30 мл) и воду (30 мл). Органический слой отделяют, промывают последовательно 0,5N соляной кислотой (10 мл), водой (10 мл), водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и солевым раствором (20 мл) и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток чистят на колонке с силикагелем (140 г), элюируя смесью толуол: этилацетат (4:1) и получая (2R)-Nбензил-Ы-бензилоксикарбонилметил-2-(третбутоксикарбониламино)-3 -(N-формил- 1Ниндол-3-ил) пропанамид (6,41 г) в виде масла.

ИК (СНС13): 3300, 2970, 1740, 1700, 1644, 1604 см-1.

ЯМР (ДМСО-й6, δ): 0,89, 1,22 и 1,29 (9Н, 3с), 2,80-3,10 (2Н, м), 3,95-4,25 (2Н, м), 4,40-4,90 (3Н, м), 4,95-5,20 (2Н, м), 7,05-7,75 (15Н, м), 7,98 и 8,22 (1Н, 2 ш.с.), 9,22 и 9,61 (1Н, 2 ш.с.).

МАСС: 570 (М+1)

Способ получения 2.

К охлаждаемому льдом раствору соединения способа получения 1 (6,39 г) в дихлорметане (50 мл) добавляют 4N раствор хлористого водорода в диоксане (50 мл) . Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. После выпаривания растворителя остаток распределяют между дихлорметаном (50 мл) и водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и фильтруют. К фильтрату добавляют при комнатной температуре триэтиламин (1,67 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. После выпаривания остаток растирают с диизопропиловым эфиром, собирают посредством фильтрации и сушат, получая (3R)-1-бензил-3(N-формил-1 Н-индол-3 -илметил) пиперазин-2,5 дион (3,93 г). Т.пл. 176-178°С.

ИК (Nujol): 3250, 1709, 1648, 1630 см-1. ЯМР (ДМСО-й6, δ): 2,95-3,30 и 3,35-3,70 (4Н, 2 м), 4,22 (1Н, д, J = 14,6 Гц), 4,30-4,40 (1H, м), 4,54 (1H, д, J= 14,9 Гц), 6,80-7,75 (9Н, м), 7,95-8,50 (2Н, м), 9,20 и 9,65 (1H, 2 ш.с.).

Способ получения 3.

К охлажденному льдом раствору соединения способа получения 2 (3,89 г) в смеси метанола (175 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) добавляют водный 0,1N раствор гидроксида натрия (1 08 мл). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ,5 ч. После выпаривания растворителя остаток экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой и водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворителя дает (3R)-1-бензил-3-(1Н-индол-3-илметил) пиперазхин-2,5-дион (3,68 г). Т.пл. 207-208°С

ИК (Nujol): 3402, 1650 см-1.

ЯМР (ДМСО-Й6, δ): 2,68 (1H, д, J= 17,2 Гц), 3,04 (1H, дд, J = 14,4 и 4,4 Гц), 3,20-3,40 (2Н, м), 4,24 (1H, с), 4,10-4,40 (2Н, м), 6,75-7,60 (10Н, м), 8,35 (1Н,с), 10,94 (1Н,с).

МАСС: 334 (М+1)

Способ получения 4.

К суспензии литийалюминийгидрида (0,77 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют по капле раствор соединения способа получения 3 (3,40 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50 мин и при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляют тетрагидрофураном (60 мл) и охлаждают до 0°С. Медленно добавляют воду (3,0 мл) и водный 15% раствор гидроксида натрия (0,8 мл). Из смеси удаляют посредством фильтрования получившийся нерастворимый неорганический материал и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и промывной раствор объединяют и выпаривают при пониженном давлении, получая (3 R)-1 -бензил-3 -(1 Н-индол-3 -илметил)пиперазин (3768 г) в виде масла.

ИК (СНа3): 3240, 3040, 2900см-1.

ЯМР (ДМСО-й6, δ): 1,70-2,00 и 2,30-2,45 (2Н, 2 м), 2,50-3,00 (7Н, м), 3,25-3,60 (3Н, м), 6,80-7,60 (10Н, м), 10,80 (1Н, с).

МАСС: 306 (М+1)

Способ получения 5.

н

CF3

К смеси 3,5-бис(трифторметил)бензойной кислоты (1,15 г) и (3R)-1-бензил-3-(1H-индол-3илметил)пиперазина (1,61 г) в дихлорметане (80 мл) добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота триэтиламин (1,55 мл). Добавляют иодид 2-хлор-1-метилпиридиния (1,37 г) и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Полученную смесь выливают в воду (20 мл). Органический слой промывают последовательно 0,5 N соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и сушат над сульфатом магния. После выпаривания при пониженном давлении остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью толуол:этилацетат (4:1) и получая (2R)-4-бензил-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(Ш-индол-3-илметил)пиперазин (0,87 г) в виде сиропа.

ИК (СНС13): 3430, 3300, 3000, 2910, 2800, 1630-1610 см-1.

ЯМР (ДМСО-й6, δ): 1,90-,.40 (2Н, м), 2.703,90 (8Н, м), 4,25-4,40 и 4,75-4,90 (1Н, м), 6,507,45 (10Н, м), 7,50-8,25 (3Н, м), 10,77 (1Н, с).

МАСС: 546 (М+1)

Смесь (2R)-4-бензил-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил] -2-(Ш-индол-3-илметил) пиперазина (5,20 г), формиата аммония (1,50 г) и 10% Pd угля (0,52 г) в этаноле (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 7,5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через набивку из броунмиллерита (Ce1ite). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток чистят на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан: метанол (20:1 ) и получая (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(Ш-индол-3-илметил)пиперазин (2,67 г) в виде сиропа.

ИК (СНа3): 3280, 2900, 1622 см-1.

ЯМР (ДМСО-dg, δ): 2,50-3,50 (9Н, м), 3,64,8 (1H, м), 6,55-7,40 (5Н, м), 7,50-8,22 (3Н, м), 10,84 (1H, с).

МАСС: 456 (М+1).

Способ получения 7.

Смесь (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-( 1Н-индол-3 -илметил)пиперазина (1,5 г), бензил-2-бромацетата (0,79 г), триэтиламина (0,55 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Получившийся нерастворимый материал удаляют посредством фильтрования, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол (30:1), получая (2R)-4-(бензилоксикарбонилметил)-1 -[3,5-бис (трифторметил) бензоил]-2-( 1H-индол-3 -илметил) пиперазин (1,92 г).

[a]D21: -11,6 (C = 1,0, MeOH)

ИК (Neat): 3600-3100, 1735, 1626, 1275, 1129, 900 см-1.

ЯМР (ДМСО-dg, δ): 2,20-5,20 (13Н, м),

6,60-8,20 (13Н, м), 10,85 (1H, ш.с.).

МАСС: 604 (М+1 ), 454

Способ получения 8.

Смесь (2R)-4-(бензилоксикарбонилметил)1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-( 1 H-индол3-илметил) пиперазина (1,86 г), 10% Pd угля (0.186 г) и тетрагидрофурана (93 мл) перемешивают в течение 1 7 ч в атмосфере газообразного водорода (1 атм.). Катализатор удаляют посредством фильтрования, а фильтрат концентрируют. Остаток растирают с этиловым эфиром, получая (2R)-4-(карбоксиметил)-1-[3,5-бис(три фторметил)бензоил]-2-(1Н-индол-3-илметил) пиперазин (0,83 г) в виде белого порошка.

[a]D 19: -3,0° (C=0,5, DMF)

Т.пл. 152-156°С

ИК (Nujol): 3600-3100, 1654, 1630, 1277, 1196, 1130 см-1.

ЯМР (ДМСО-d^ δ): 2,20-5,20 (11Н, м),

6,60-8,20 (8Н, м), 10,85 (1H, ш.с.).

МАСС: 514 (М+1)

Способ получения 9.

К охлаждаемой льдом смеси (2R)-2бензил-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил] пиперазина (0,3 г) и триэтиламина (0,39 мл) в диметилформамиде (8 мл) добавляют гидрохлорид 3(хлорметил)пиридина (0,12 г). Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют еще триэтиламин (0,39 мл) и гидрохлорид 3-(хлорметил)пиридина (0,1 2 г) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, а фильтрат концентрируют и хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью толуол:этилацетат (5:1). Элюент обрабатывают 4N раствором хлористого водорода в этилацетате, получая дигидрохлорид (2R)-2-бензил-1-[3,5бис (трифторметил) бензоил]-4-(пиридин-3илметил)пиперазина. Т.пл. 164-168°С.

[a]D25: +9,1° (С = 1,0, МеОН).

ИК (Nujol): 3700-3100, 2700-2000, 1630, 1270, 1120, 900 см-1.

ЯМР ^MCO-d6, δ): 2,80-5,40 (11Н, м), 6,85-6,90 (1Н, м), 7,10-7,40 (4Н, м), 7,46 (1Н, с), 7,75 (1H, с), 7,90-8,00 (1Н, м), 8,19-8,23 (1H, м), 8,66-8,70 (1H, м), 8,88-8,91 (1H, м), 9,09 (1H, с).

МАСС: 508 (М+1 ) (свободный).

К перемешиваемой смеси (2R)-2-бензил-1[3,5-бис(трифторметил)бензоил]пиперазина (0,3 г) и 2-(1Н-индол-3-ил)уксусной кислоты (0,1 3 г) в дихлорметане (8 мл), содержащей триэтиламин (0,25 мл), добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота иодид 2-хлор-1 метилпиридиния (0,22 г). После перемешивания в течение 5 ч реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 0,1 N соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (50:1) и получая (2R)-2-бензил1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[2-(1 Hиндол-3-ил)ацетил] пиперазин (0,34 г) в виде белого порошка. Т.пл. 201-210°С.

[a]D 27 +27,6° (С = 1,0, МеОН)

ИК (Nujol): 3270, 1630, 1276, 1115, 900, 737 см -1.

ЯМР (ДМСО-d^ δ): 2,60-5,00 (11Н, м), 6,70-7,70 (12Н, м), 8,10-8,20 (1Н, м), 10,85-11,10 (1Н, м).

МАСС: 574 (М+1) 417.

Способ получения 11 .

К раствору (2R)-2-бензил-1-[3,5-бис (трифторметил)бензоил]-4-[2-( 1 №индол-3 -ил)ацетил] пиперазина (0,1 г) в дихлорметане (10 мл) добавляют 4N раствор хлористого водорода в диоксане (0,05 мл) при температуре 0°С. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 50 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный порошок собирают посредством фильтрации и промывают этиловым эфиром, получая гидрохлорид (2R)-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(Ш-индол-3-илметил)пиперазина (0,1 г).

ИК (Nujol): 3340, 1648 см-1.

ЯМР (ДМСО^6, δ): 2,9-3,9 (8Н, м), 3,9-5,2 (1H, м), 6,57-7,50 (5Н, м), 7,50-8,30 (3Н, м), 9,4010,00 (2Н, м), 10,96 (1H, с).

МАСС: 456 (М+1 ) (свободный).

Способ получения 1 2.

К перемешиваемой смеси дигидрохлорида (2R)-4-(2-аминоэтил)-1 -[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)пиперазина (110 мг), триэтиламина (0,2 мл) в дихлорметане (10 мл), добавляют при 0°С метансульфонилхлорид (0,1 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором и сушат. После выпаривания растворителя в вакууме остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол (40:1 ), и обрабатывают 4N раствором хлористого водорода в этилацетате, получают гидрохлорид (2R)-1 -[3,5бис(трифторметил)бензоил]-2-(3,4-диметилбензил)-4-[2-(мезиламино)этил]пиперазина (50 мг). Т.пл.: >220°С.

[a]D 22 +0,2° (С = 0,5, DMF)

ИК (Nujol): 3350, 2700-2400, 1645, 1500, 1450, 1380 см-1.

ЯМР ^MCO-d6, δ): 2,10 и 2,18 (6Н, 2 с), 2,7-5,2 (17Н, м), 6,6-7,7 (5Н, м), 8,1-8,2 (1Н, м), 11,05-11,4 (1Н, м).

МАСС: 566 (М+1) (свободный).

Пример 1 .

К перемешиваемому раствору (2R)-4(карбоксиметил)-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(1-индол-3-илметил)пиперазина (1 г) в сухом диметилформамиде (10 мл) добавляют при комнатной температуре 1 -гидроксибензотриазол (0,29 г) и гидрохлорид 1 -(3-диме17 гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,41 г). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют 1-амино-4метилпиперазин (320 мг) и перемешивают еще в течение 5 ч при той же температуре. Реакционную смесь выливают в раствор гидрокарбоната натрия (1,8 г) в воде (100 мл) и трижды экстрагируют 20 мл порциями этилацетата. Органические слои объединяют и промывают солевым раствором (30 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и удаляют растворитель на роторном испарителе. Сырой продукт чистят хроматографически (силикагель, дихлорметан: метанол = 5:1), получая (2R)-1[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-( 1 Н-индол-3 илметил)-4-[Х-(4-метил-1 -пиперазинил) карбамоил-метил] пиперазин (0,94 г) в виде желтоватого порошка.

ИК (Nujol): 3180, 1680, 1630, 1276, 1170, 1130, 1005, 897 ем’1.

ЯМР (ДМСО-de, δ): 2,16 (3Н, с), 2,0-5,0 (19Н, м), 6,6-8,2 (8Н, м), 8,47, 8,77 (1Н, 2 с), 10,85 (1Н, с).

Пример 2.

(2R)-1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(1 Н-индол-3-илметил)-4-^-(4-метил-1 -пиперазинил)карбамоилметил]пиперазин (10,89 г) и фумаровую кислоту (2,07 г) растворяют в этаноле (50 мл) при 70°С. После охлаждения полученный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая порошок (13,18 г). Этот порошок (9,68 г) растворяют в 2-бутаноле (194 мл) при температуре кипения с обратным холодильником и раствор перемешивают при комнатной температуре, получая кристаллы, которые собирают посредством фильтрации и сушат, получая фумарат (2R)-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-( 1 11-индол-3-илметил )-4-|N-(4метил-1-пиперазинил)карбамоилметил]пиперазина (7,94 г). Т.пл.: 169,5-171°С.

ИК (Nujol): 3220, 1700, 1653, 1630, 1275, 1217, 1168, 1122, 979, 894, 730 см-1.

ЯМР (ДМСО-de, δ): 2,23, 2,26 (3Н, 2 с), 2,10-4,93 (19Н, м), 6,60 (2Н, с), 6,54-8,23 (8Н, м), 8,50, 8,85 (1Н, 2 с), 10,85 (1Н, с).

Пример 3.

Соединение (If), которое называется фумарат (2R) -1 -[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(1 Н-индол-3-илметил)-4-[Х-(4-метил-1 -пиперазинил)карбамоилметил]пиперазина, можно также получить по следующей схеме.

Пример 4.

Смесь (2К)-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-( 1H-индол-3 -илметил)пиперазина (120 мг), 4-хлорметил-2-(2-метоксиэтилкарбониламино)тиазола (70 мл) и измельченного в порошок гидрокарбоната натрия (27 мг) в сухом диметилформамиде перемешивают в течение 5 ч и 20 мин при температуре 60°С. Реакционную смесь выливают в воду и полученный осадок собирают посредством фильтрации. Сырой продукт чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол (30:1). Элюат выпаривают при пониженном давлении и обрабатывают 17,6% раствором хлористого водорода в этаноле (0,1 2 мл), получая гидрохлорид (2R)-1 -[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-2-( 1H-индол-3 -илметил)-4- [[2(3-метоксипропаноиламино)тиазол-4-ил] метил] пиперазина (1 40 мг).

[a]D 22: +34,0° (С = 0,5, МеОН).

ИК (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1275, ИЗО, 900 см'1.

ЯМР (ДМСО-с16. δ): 2,60-5,20 (18Н, м),

6,60-8,21 (9Н, м), 10,90-11,00 (1Н, м), 11,2012,00 (1Н, м), 12,19 (1Н, с).

МАСС: 654 (М+1) (свободный).

Пример 5.

Следующие производные пиперазина (табл.1) получают способом, аналогичным способу примера или способа получения, указанного в колонке Способ. После таблицы приведены физические характеристики рассматриваемых соединений.

Таблица 1

Пример № р а с с м. соединение Исходя. соединен Способ -A-R4 Соль 5-1) -СН2—-—N —NHCOCH3 НС1 Сп.П . (Способ получен. 6 Пр. 4 5-2) -СН2—-г—N . < NHCOOCoHc НС1 Сп.П,6 пр. 4 5-3) “СНо—77—/' \ —NHCO- НС1 Сп.П.б Пр. 4 5-4) _се2—-г—ν NHCOC (СН3) з НС1 Сп.П.б · Пр. 4 5-5) ~СН2—-г.—N НС1 Сп.П.б Пр. 4

Пример № Р а с с м. соединение Исходя соединен. Способ -A-R4 Соль 5-6) -CH2-7-N < У—NEC0CoH7 -J / НС1 Сп.П.б Пр. 4 5-7) —NHCOC2H5 НС1 Сп.П 6 Пр. 4 5-8) -СН2—г—N < У—NHCHO НС1 Сп.П.б Пр. 4 5-9) -СН2—NHCOCH3 2НС1 Сп.П 6 Пр. 4 5-10) CH2Tl ./^'тЭНСОСНз боос2н5 нс-1 Сп.П б Пр- 4 5-11) -СИ N - Сп.П б Сп.П 9 5-12) -си н Xs/X'NH2 2ЕС1 Пр.5-11) Сп.ПП 5-13) -СИ N xs-Xxnhso2ch3 ЕС1 Пр.5-11) СП.П12 5-14) -СОСНо—7— N Έ у ^^^НСОСНз - Сп.П б Сп.ПЮ

Таблица 1 (продолжение)

Пример № Р а с с м. соединение Исходи. соединен Способ -A-R4 Соль 5-15) NHCOCH3 НС1 Сп-П 6 Пр- 4 5-16) —СНо—т.—N ΊΓ к СН3 НС1 СП-П.6 Пр- 4

Физические характеристики соединений примера 5.

Пример 5-1.

Т.пл.: 185-189°С.

[α]η24: +30,2 (С = 0,5, МеОН).

ИК (Nujol): 3660-3100, 2800-2000, 1635, 1545, 1276, 1183, 1130, 900 см-1.

ЯМР (ДМСО-d^ δ): 1,36-5,10 (14Н, м),

6.59- 8,22 (10Н, м), 10,90-11,00 (1H, м), 12,15 (1Н, с).

МАСС: 640 (М+1) (свободный), 456.

Пример 5-2.

[α]η22: -33,4° (С = 0,5, МеОН).

ИК (Nujol): 3650-3100, 2800-2000, 1715, 1635, 1555, 1274, 1130, 900 см-1.

ЯМР (ДМСО-06, δ): 1,25 (3Н, т, J= 7,1 Гц), 2,73-5,10 (13Н, м), 6,60-8,30 (9Н, м), 10,90-11,00 (1Н, м), 11,81 (1Н, ш.с.).

МАСС: 640 (М+1 ) (свободный), 456.

Пример 5-3.

[α]η22: -42,0° (С = 0,5, МеОН).

ИК (Nujol): 3600-3100, 2750-2000, 1635, 1540, 1277, 1175, 1130 см-1.

ЯМР (ДМСО-d,,, δ): 2,73-5,20 (11Н, м),

6.59- 8,21 (14Н, м), 10,90-11,00 (1H, м), 12,69 (1H, с).

МАСС: 672 (М+1 ) (свободный), 456.

Пример 5-4.

[α]η22: -24,2°(С = 0,5, МеОН).

ИК (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1540, 1276, 1170, 1129, 900 см-1.

ЯМР (ДМСО-б6, δ): 1,23 (9Н, с), 2,73-5,10 (11H, м), 6,50-8,20 (9Е, м), 10,80-11,00 (1H, м), 11,84 (1H, с).

МАСС: 652 (М+1) (свободный), 456.

Пример 5-5.

[a]D 22: -35,8°(С = 0,5, МеОН) ИК (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1540, 1276, 1170, 1130, 900 см-1.

ЯМР (ДМСО-б6, δ): 0,80-1,00 (4Н, м), 1,902,00 (1H, м), 2,73-5,15 (11H, м), 6,60-8,21 (9Н, м), 10,90-11,00 (1H, м), 12,43 (1H, м).

МАСС: 636 (М+1) (свободный), 456.

Пример 5-6.

[a]D 22: -30,4° (С = 0,5, МеОН).

ИК (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1542, 1275, 1170, 1131, 900 см-1.

ЯМР (ДМСО-б6, δ): 0,89 (3Н, т, J= 7,4 Гц), 1,56-1,67 (2Н, м), 2,40-2,50 (2Н, м), 2,73-5,15 (11Н, м), 6,56-8,21 (9Н, м), 10,90-10,94 (1Н, м), 12,12 (1Н, с).

МАСС: 638 (М+1 ) (свободный).

Пример 5-7.

[«]d22: -34,0° (С = 0,5, МеОН).

ИК (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635,

1543, 1277, 1170, 1130, 900 см-1.

ЯМР (ДМСО-d,,, δ): 1,08 (3Н, т, J=7,4 Мгц),

2,43-2,50 (2Н, м), 2,73-5,15 (11Н, м), 6,55-8,21 (9Н, м), 1 0,90-1 0,94 (1Н, м), 1 2,11 (1Н,с).

МАСС: 624 (М+1 ) (свободный).

Пример 5-8.

[a]D 22: -15,2° (С = 0,5, МеОН).

ИК (Nujol): 3600-3100, 2750-2000, 1635,

1278, 1172, 1130, 900 см-1.

ЯМР (ДМСО-06, δ): 2,73-5,20 (11Н, м),

6.60- 8,52 (11Н, м), 10,94 (1H, с).

МАСС: 596 (М+1) (свободный), 456. Пример 5-9.

[a]D 22: -20,6° (С = 0,5, МеОН) ИК (Nujol):

3650-3100, 2750-2000, 1635, 1276, 1170, 1129, 900 см-1.

ЯМР (ДМСО-d,,, δ): 2,09 (3Н, с), 2,73-5,20 (11Н, м), 6,60-8,20 (11Н, м), 10,46 (1Н, с), 10,91 (1Н, с).

МАСС: 604 (М+1 ) (свободный).

Пример 5-1 0) [a]D 22: -13,0° (С = 0,5, МеОН).

ИК (Nujol): 3650-3050, 2750-2000, 1685,

1636, 1524, 1275, 1130, 900 см-1.

ЯМР (ДМСО-06, δ): 1,31 (3Н, т, J = 6,5 Гц),

2,24 (3Н, с), 2,73-5,20 (13Н, м), 6,66-8,25 (8Н, м), 10,94 (1Н, с), 12,71 (1Н, с).

МАСС: 682 (М+1 ) (свободный).

Пример 5-11.

[«]d18: -20,8° (С = 0,5, МеОН).

ИК (Neat): 3700-3000, 1615, 1515, 1272,

1125, 900 см-1.

ЯМР (ДМСО-di, δ): 2.00-5.00 (13Н, м),

6.38-8.20 (9Н, м), 10.80 (1H, с).

МАСС: 568 (М+1), 456.

Пример 5-1 2.

[a]D 22: -10,4° (С = 0,5, МеОН).

ИК (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635,

1277, 1130 см-1.

ЯМР (ДМСО-d,,, δ): 3,00-5,20 (11Н, м),

6.60- 8,30 (11H, м), 10,95 (1H, с).

МАСС: 568 (М+1) (свободный), 456. Пример 5-1 3.

[a]D 22: -31,8° (С = 0.5, МеОН).

ИК (Nujol): 3270, 2750-2000, 1637, 1531,

1279, 1124, 964 см-1.

ЯМР (ДМСО-d,,, δ): 2.73-5.15 (14Н, м),

6.60- 8.25 (10Н, м), 10.89 (1H, с).

МАСС: 646 (М+1 ) (свободный), 568, 456. Пример 5-1 4.

[«]d23: 11,8° (С = 0,5, МеОН).

ИК (Nujol): 3650-3100, 1625, 1543, 1275,

1130 см-1.

ЯМР (ДМСО-а6, δ): 2,09-2,11 (3Н, м), 2,525,00 (11H, м), 6,63-8,20 (9Н, м), 10,85 (1H, с), 12,07 (1H, с).

МАСС: 638 (М+1), 456.

Пример 5-15.

[α]π18: -51,6° (С = 0,5 МеОН).

ИК (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1634, 1540, 1274, 1170, 1127, 900 см-1.

ЯМР (ДМСО-de, δ): 2,31 (3Н, с), 2,73-5,35 (11H, м), 6,63-8,25 (8Н, м), 10,94-11,00 (1H, м), 13,20 (1H, с).

МАСС: 611 (М+1) (свободный).

Пример 5-16.

[α]π22: -23,4° (С = 0,5, МеОН).

ИК (Nujol): 3650-3000, 2750-2000, 1 620, 1274, 1175, 1128, 900 см-1.

ЯМР (ДМСО-de, δ): 1,10 (3Н, т, J = 7,2 Гц),

2,60-5,10 (16Н, м), 6,50-8,21 (9Н, м), 10,91 (1H, с), 11,50-11,90 (1Н, ш. с.).

МАСС: 638 (М+1) (свободный).

This invention relates to new piperazine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.

In more detail, it concerns new piperazine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts with such pharmaceutical activity as tachykinin antagonism, especially antagonism Substance P, antagonism of neurokinin A, antagonism of neurokinin B and the like, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use quality of drugs.

Accordingly, one object of the present invention is to provide new and useful piperazine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts having such pharmaceutical activity as tachykinin antagonism, especially antagonism to Substance P, antagonism to neurokinin A, antagonism to neurokinin B, and the like.

Another object of this invention is the provision of a method of obtaining these piperazine derivatives and their salts.

Another object of the present invention is the provision of a pharmaceutical composition, characterized in that it includes the said piperazine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts as an active ingredient.

Another object of the present invention is to provide the use of said piperazine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof as tachykinin antagonists, especially Substance P antagonists, neurokinin Antagonists or neurokinin B antagonists, useful for treating or preventing diseases of a person or animals tachykinin-mediated, for example, respiratory diseases such as asthma, bronchitis, rhinitis, cough, sputum and the like, eye diseases such as conjunctivitis, weight conjunctivitis and the like, skin diseases such as contact dermatitis, atopic dermatitis, urticaria and other eczema dermatitis and the like, inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis and the like, pain and suffering (eg, migraine, headache, toothache, suffering from cancer, back pain, etc.) and the like.

Description of the invention

The compound of the present invention has the following formula (If):

and is called (2H) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-indole-3-ylmethyl) -4- [X- (4methyl-1-piperazinyl) carbamoylmethyl] piperazine fumarate [hereafter briefly designated as compound (If)].

Another compound considered in the present invention is a compound which can be represented by the following general

where R 1 is trihalo (lower) alkyl, R 2 is trihalo (lower) alkyl, R 3 is indolyl (lower) alkyl,

-A- is -CH2- or -C-CH? -,

II 2 o

and R 4 is

in which R 5 is hydrogen or lower alkoxycarbonyl, ul 6

R is hydrogen or lower alkanoyl,

R 7 is hydrogen, lower alkyl, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxy (lower) alkanoyl, cyclo (lower) alkylcarbonyl, aroyl or lower alkylsulfonyl, or its pharmaceutically acceptable salt.

In accordance with the present invention, the compounds in question can be obtained by a method which is illustrated by the scheme below.

Method 1

Method 3

Method 4

where R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each as defined above, —A— is —CH 2 , and W is a removable group.

Suitable salts and pharmaceutically acceptable salts of the starting compounds and compounds contemplated in this invention are conventional non-toxic salts and include acid addition salts such as organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, formate, toluenesulfonate and others.), salts of inorganic acids (for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, etc.), or salts with amino acids (for example, arginine, aspartic acid, g lutamic acid, etc.), or metal salts, such as alkali metal salts (for example, sodium salt, potassium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (for example, calcium salt, magnesium salt, etc.), ammonium salts, organic base salts ( for example, trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylene diamine salt, etc.) or the like.

The various definitions given in the previous and subsequent descriptions of the present invention, suitable examples and illustrations, which are included in the scope of the present invention, are explained in detail below.

The term lower means from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4, unless otherwise specified.

A suitable lower alkyl or lower alkyl portion in the definitions of indolyl (lower) alkyl and lower alkylsulfonyl is linear or branched alkyl with 1 to 6 carbon atoms and may include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl and the like .

Suitable trihalo (lower) alkyl may include trichloromethyl, tribromomethyl, trifluoromethyl, and the like.

A suitable lower alkoxy group or lower alkoxy moiety in the definitions of lower alkoxycarbonyl or lower alkoxy (lower) alkanoyl may include methoxy, ethoxy, isopropyloxy, butoxy and the like.

A suitable lower alkanoyl or lower alkanoyl portion in the definition of lower alkoxy (lower) alkanoyl may include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, hexanoyl, pivaloyl, and the like.

A suitable cyclo (lower) alkyl portion in the definition of cyclo (lower) alkylcarbonyl may include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.

Suitable aroyl may include benzoyl, toluoyl, naphthoyl, and the like.

A suitable leaving group may include hydroxyl, a hydroxyl-derived reactive group and the like.

A suitable hydroxyl derivative reactive group may include an acid residue and the like.

Suitable acid residue may include halogen (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine), acyloxy group (for example, acetoxy, tosyloxy, mesyloxy, etc.) and the like.

Methods 1-4 for preparing the compounds of the present invention are described in detail below.

Method 1.

Consider the compound (1) or its salt can be obtained by the reaction of the compound (11), or its reactive derivative at the carboxyl group, or its salt with the compound (111), or its reactive derivative at the amino group, or its salt.

Suitable reactive derivative of compound (11) at the carboxyl group may include acid halide, acid anhydride, activated amide, activated ester, and the like.

Suitable examples of reactive derivatives can be an acid chloride, acid azide, a mixture of acid anhydride and acid, such as substituted phosphoric acid (for example dialkylphosphoric acid, phenylphosphoric acid, diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, other halogenated phosphoric acid, other phenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, other halogenated phosphoric acid, other phenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, other halogenated phosphoric acid, etc. , thiosulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acid (for example, methanesulfonic acid, etc.), aliphatic carboxylic acid (for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, pivalic acid, valeric acid, isovaleric acid, 2-ethylbutyric acid, trichloroacetic acid, etc.) or aromatic carboxylic acid (for example, benzoic acid, etc.), symmetric acid anhydride, activated amide with imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tetrazole, or an activated ester (for example, cyanomethyl ether, methoxymethyl ether, dimethyliminomethyl | (CH 3 ) 2 H = CH-] ether, vinyl ether, propargyl ether, paranitrophenic acid other, or an ester with an N-hydroxy compound (for example, N, N-dimethyl-hydroxylamine, 1-hydroxy-2- (1H) pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, 1-hydroxy-III-benzotriazole, etc.) and the like. These reactive compounds can be arbitrarily chosen from the above according to the type of compound (11) used.

Suitable reactive derivatives of the compound (111) in the amino group may include Schiff's iminotype bases or their enamine-type tautomers obtained by reacting the compound (111) with a carbonyl compound such as aldehyde, ketone or the like, silicon-containing derivatives obtained by reacting the compound (111) with such a silicon-containing compound like bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, bis (trimethylsilyl) urea or similar derivatives derived from the reaction of the compound (111) with phosphorus trichloride or pho gene and the like.

Usually the reaction is carried out in a well-known solvent, such as water, alcohol (for example, methanol, ethanol, etc.), acetone, 2butanone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, NN-dimethylformamide. pyridine or any other organic solvent that does not adversely affect the reaction, or a mixture of solvents.

In this reaction, when using compound (11) in the form of free acid or its salt, the reaction is preferably carried out in the presence of conventional condensation agents such as N, N - -dicyclohexylcarbodiimide, Ncyclohexyl-L - morpholinoethylcarbodiimide, ^ cyclohexyl-L - - (4- diethylaminocyclohexyl) carbodiimide, N, N - -dietilkarbodiimid, N, N - diisopropylcarbodiimide, N-ethyl N - - (3 -dimetilaminopropil) carbodiimide, pentamethyleneketene-N-cyclohexylimine, diphenylketene-Ntsiklogeksilimin, ethoxyacetylene, 1-alkoxy-1 chloroethylene, trialkyl phosphite, ethyl polyphosphate, from propylphosphate; phosphorus oxychloride; -ethyl-5- (metasulfophenyl) isoxazolium, 1 - (para-chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole, 1 -hydroxybenzotriazole, the so-called Mukayama reagent, such as 2-chloro-1-methyl pyridine iodide, hydrochloride 1 (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, either alone or in combination with 1 hydroxybenzenetriazole, the so-called Vilsmeier reagent, obtained by the reaction of N, N-dimethylformamide with thionyl chloride, with a gene, and a hydrogen gene. phosphorus oxychloride, etc., or the like, or mixtures thereof.

The reaction can also be carried out in the presence of an inorganic or organic base, such as an alkali metal bicarbonate, tri (lower) alkylamine, pyridine, N (lower) alkyl morpholine, N, N-di (lower) alkyl benzylamine or the like.

The reaction temperature is not critical, and the reaction is usually carried out under cooling to warming conditions.

Method 2

Consider the compound (If) can be obtained by the reaction of compound (1) or its salt, other than the salt of fumaric acid, with fumaric acid.

Typically, the reaction is carried out in a conventional solvent such as water, an alcohol (for example, methanol, ethanol, etc.), acetone, 2-butanone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, these 7 lenchloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, Ν, Νdimethylformamide, pyridine, or in any other organic solvent that does not adversely affect the reaction, or in a mixture of solvents.

The reaction temperature is not critical, and the reaction is usually carried out under cooling to warming conditions.

Method 3.

The considered compound (Ig ') or its salt can be obtained by the reaction of compound (1) or its reactive derivative by an imino group, or its salt with a compound (V) or its salt.

Suitable reactive derivatives of compound (IV) on the imino group may include Schiff bases of imino type or their enamine-type tautomers obtained by reacting compound (IV) with a carbonyl compound such as aldehyde, ketone or the like, silicon-containing derivatives obtained by reacting compound (IV) with such a silicon-containing compound as bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, bis (trimethylsilyl) urea or similar derivatives derived from the reaction of compound (IV) with phosphorus trichloride or phosgene Mr. and the like.

Usually this reaction is carried out in a solvent such as alcohol (for example, methanol, ethanol, etc.), dichloromethane, benzene, Ν, Ν dimethylformamide, tetrahydrofuran, diethyl ether, or in any other organic solvent that does not adversely affect the reaction.

This reaction can be carried out in the presence of an inorganic or organic base, such as an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), an alkali metal carbonate (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), an alkali metal bicarbonate , potassium bicarbonate, etc.), an alkali metal hydride (for example, sodium hydride, potassium hydride, etc.), three (lower) alkylamine (for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.), pyridine or its derivatives (for example, picoline, lutead in, 4-dimethylaminopyridine, etc.) or the like. In the case where the base used is a liquid, it can also be used as a solvent.

The temperature of this reaction is not critical, and the reaction can be carried out with cooling, at room temperature, or with little or strong heating.

Method 4.

The compound (Ig) or its salt can be obtained by the reaction of the compound (IV) or its reactive derivative at the imino group, or its salt with the compound (VI) or its reactive derivative at the carboxyl group, or its salt.

The reaction can be carried out by the method disclosed in Preparation 10 or by similar methods.

The subject compounds of the present invention possess pharmacological activity, such as tachykinin antagonism, especially antagonism to Substance P, antagonism of neurokinin A or antagonism of neurokinin B and, therefore, are useful for treating or preventing diseases mediated by tachykinin, in particular diseases mediated by substance P, for example respiratory diseases such as asthma, bronchitis (e.g., chronic bronchitis, acute bronchitis and diffuse panbronchiolitis, etc.), rhinitis, cough, discharge e sputum, and the like;

eye diseases such as conjunctivitis, vernal conjunctivitis and the like;

skin diseases such as contact dermatitis, atopic dermatitis, urticaria and other eczema dermatitis and the like;

inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis and the like;

pains and sufferings (for example, migraine, headache, histamine headache, toothache, suffering from cancer, backache, neuralgia, etc.) and the like.

In addition, it is expected that the considered compounds of the present invention are useful for the treatment or prevention of eye diseases such as glaucoma, uvevit and the like, gastrointestinal diseases such as ulcer, ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, food allergies and the like, inflammatory diseases such as nephritis and the like, circulatory diseases such as hypertension, angina pectoris, heart failure, thrombosis, Raynaud’s disease and the like, epilepsy, spastic paralysis, pollakiuria, stritis, bladder expelling muscle hyperreflexia, urinary incontinence, Parkinson’s disease, dementia, AIDS-related dementia, Alzheimer's disease, Down syndrome, Huntington’s chorea, carcinoid syndrome, disorders related to improving or weakening the immune system, disorders caused by Helicobacter or other spiral urea-positive gram-negative bacteria, sunburn, development of blood vessels or diseases caused by the development of blood vessels, and the like.

In addition, it is expected that the considered compounds of the present invention are useful for the treatment or prevention of chronic obstructive pulmonary diseases, in particular chronic pulmonary emphysema, iritis, proliferative vitreoretinopathy, psoriasis, inflammatory intestinal diseases, in particular Crohn’s disease, hepatitis, superficial pain on freezing, burn, herpes zoster or diabetic neuropathy, tenalgin, concomitant hyperlipidemia, postoperative neuroma, in particular after a mastectomy , vestibulitis of the vulva, pruritus associated with hemodialysis, lichen planus, laryngopharyngitis, bronchiectasis, coniosis, whooping cough, pulmonary tuberculosis, cystic fibrosis, vomiting, mental illness, in particular fear, depression, dystimin and schizophrenia, diseases of myelin, myocardial dysfunction, depression, myeloid such as multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, weakening of morphine abstinence, edema such as edema caused by thermal burn, small cell lung cancer = small cell lung cancer = SCLC) hypersensitivity, such as dermatitis, caused by contact with poison ivy, fibrotic and collagen diseases, such as scleroderma and eosinophilic fascioliasis, reflex sympathetic dystrophy, such as shoulder syndrome, narcological diseases, such as alcoholism, stress-related somatic, , rheumatic diseases such as fibrosis, and the like.

For therapeutic purposes, the considered compounds of the present invention can be used in the form of pharmaceutical preparations containing as active ingredient one of these compounds in a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier, such as an organic or inorganic, solid or liquid filler, suitable for oral, parenteral, external (including local), intestinal, intravenous, intramuscular, inhalation, nasal, intra-articular intraspinal, transtracheal or ocular pr Change. Pharmaceutical formulations can be solid, semi-solid, or solutions, such as capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules, suppositories, ointments, creams, lotions, inhalations, injections, poultices, gels, adhesive plasters, eye drops, solutions, syrups, aerosols, suspensions, emulsions or the like. If desired, auxiliary substances, stabilizers, wetting or emulsifying agents, buffers and other commonly used additives can be included in these preparations.

The dosage of the compounds under consideration varies depending on the age and symptoms of the patient, for the treatment of tachykinin-mediated diseases, an average single dose of about 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg and 1000 mg can be effective. considered compounds. In general, amounts are administered daily from 0.1 to about

000 mg to the patient.

To illustrate the usefulness of the compounds in question, pharmacological data of representatives of the compounds of the present invention are given below.

The compounds studied below demonstrate a more than 90% inhibition rate of 125 1-BH-Substance P attachment to the h-NKj receptors at a concentration of 0.1 μg / ml.

Investigated compound: compound of example 2.

Attach 12 '1-VN-Substance P to hNK 1 receptors.

Research method: Attach 125 IVH-Substance P to h-NK1 receptors:

(a) Preparation of untreated CHO cell membrane.

CHO cells with constant hNK 1 receptor expression are harvested and homogenized using a Dounce homogenizer at 4 ° C in buffer (0.25 M sucrose, 25 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM MgCl 2 , 1 mM E DTA, 5 μg / ml pAPMSF). The homogenate is centrifuged (500xg, 10 min) and the precipitate is again suspended in the same buffer, homogenized and centrifuged. Both supernatants are pooled and centrifuged (1 00000 xg, 1 h). The crude cell membranes thus isolated are resuspended in buffer (25 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, 5 μg / ml pAPMSF) and stored at -80 ° C until use.

(b) Attaching 12 ′ 1-BH-Substance P to the prepared membrane.

Cell membranes are incubated with 125 IBN-Substance P (0.1 nM) with or without the indicated test compounds in 0.25 ml of medium 2 (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 5 mM MnCl 2 , 20 rg / ml chymostatin , 40 rg / ml bacitracin (bacitracin), 4 rg / ml leupeptin (leupeptine), 5 rg / ml p-ARM SF, 200 rg / ml BSA) at 22 ° C for 90 min. At the end of the incubation period, the contents are rapidly filtered with suction through a glass filter (Wahtman GF / C glass filter), previously processed with 0.1% polyethylene imine for use in 3 hours. Each filter is then washed four times with 5 ml of buffer (50 mM Tris). BUT pH 7.4, 5 mM MnCl 2 ). Radioactivity is determined using an automatic gamma counter (Packerd RIASTAR 5420A). All data presented correspond to specific binding, defined as a bond, replaced by 3 pM of unlabeled substance P.

In addition, the considered compound of the present invention, in particular, the compound (If) has excellent stability, etc.

Examples

The following methods of preparation and examples are provided for the purpose of more detailed illustration of the present invention.

The method of obtaining 1.

To a mixture of ^ - (tert-butoxycarbonyl) -Uformyl-O-tryptophan (3.99 g) and N-benzylglycine benzyl ester hydrochloride (3.50 g) in dichloromethane (70 ml) add triethylamine (5.85 ml) under nitrogen atmosphere . 2-chloro-1 methylpyridinium iodide (3.67 g) is added to the mixture at room temperature and the mixture is stirred for 2 hours. After completion of the reaction, dichloromethane (30 ml) and water (30 ml) are added. The organic layer was separated, washed successively with 0.5N hydrochloric acid (10 ml), water (10 ml), aqueous sodium bicarbonate solution (10 ml) and brine (20 ml) and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue is purified on a column of silica gel (140 g), eluting with a mixture of toluene: ethyl acetate (4: 1) and obtaining (2R) -Nbenzyl-N-benzyloxycarbonylmethyl-2- (tertbutoxycarbonylamino) -3 - (N-formyl-1Nindol -3-yl) propanamide (6.41 g) as an oil.

IR (CHC1 3 ): 3300, 2970, 1740, 1700, 1644, 1604 cm -1 .

NMR (DMSO 6 , δ): 0.89, 1.22 and 1.29 (9H, 3s), 2.80-3.10 (2H, m), 3.95-4.25 (2H, m), 4.40-4.90 (3H, m), 4.95-5.20 (2H, m), 7.05-7.75 (15H, m), 7.98 and 8.22 ( 1H, 2 bp.), 9.22 and 9.61 (1H, 2 bp.).

MASS: 570 (M + 1)

The method of obtaining 2.

To an ice-cooled solution of the compound of the process for the preparation of 1 (6.39 g) in dichloromethane (50 ml), add a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane (50 ml). The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 1 hour. After evaporation of the solvent, the residue was partitioned between dichloromethane (50 ml) and aqueous sodium bicarbonate solution (30 ml). The organic layer is separated, dried over magnesium sulfate and filtered. Triethylamine (1.67 ml) is added to the filtrate at room temperature and the mixture is stirred for 1.5 hours. After evaporation, the residue is triturated with diisopropyl ether, collected by filtration and dried to give (3R) -1-benzyl-3 (N- formyl-1 H-indole-3-methylmethyl) piperazin-2.5 dione (3.93 g). M.p. 176-178 ° C.

IR (Nujol): 3250, 1709, 1648, 1630 cm -1 . NMR (DMSO 6 , δ): 2.95-3.30 and 3.35-3.70 (4H, 2 m), 4.22 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4, 30-4.40 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.80-7.75 (9H, m), 7.95-8.50 (2H, m), 9.20 and 9.65 (1H, 2 bhp).

The method of obtaining 3.

To an ice-cooled solution of the compound of the process for the preparation of 2 (3.89 g) in a mixture of methanol (175 ml) and tetrahydrofuran (50 ml) is added an aqueous 0.1N sodium hydroxide solution (1 08 ml). The mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 1.5 hours. After evaporation of the solvent, the residue is extracted with dichloromethane. The organic layer is washed with water and an aqueous solution of sodium chloride and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent gives (3R) -1-benzyl-3- (1H-indol-3-ylmethyl) piperazine-2,5-dione (3.68 g). M.p. 207-208 ° С

IR (Nujol): 3402, 1650 cm -1 .

NMR (DMSO-Y6, δ): 2.68 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 14.4 and 4.4 Hz), 3.20-3 , 40 (2H, m), 4.24 (1H, s), 4.10-4.40 (2H, m), 6.75-7.60 (10H, m), 8.35 (1H, s ), 10.94 (1H, s).

MASS: 334 (M + 1)

The method of obtaining 4.

To a suspension of lithium aluminum hydride (0.77 g) in tetrahydrofuran (40 ml) is added dropwise a solution of the compound of production method 3 (3.40 g) in tetrahydrofuran (40 ml) at 0 ° C under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 50 minutes and at reflux for 1 hour. The mixture was diluted with tetrahydrofuran (60 ml) and cooled to 0 ° C. Water (3.0 ml) and an aqueous 15% sodium hydroxide solution (0.8 ml) are added slowly. From the mixture is removed by filtration the resulting insoluble inorganic material and washed with tetrahydrofuran. The filtrate and the washing solution are combined and evaporated under reduced pressure to give (3 R) -1-benzyl-3 - (1 H-indole-3-methylmethyl) piperazine (3768 g) as an oil.

IR (CHA 3 ): 3240, 3040, 2900cm -1 .

NMR (DMSO- 6 , δ): 1.70-2.00 and 2.30-2.45 (2H, 2 m), 2.50-3.00 (7H, m), 3.25-3 , 60 (3H, m), 6.80-7.60 (10H, m), 10.80 (1H, s).

MASS: 306 (M + 1)

The method of obtaining 5.

n

CF 3

To a mixture of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzoic acid (1.15 g) and (3R) -1-benzyl-3- (1H-indole-3methyl) piperazine (1.61 g) in dichloromethane (80 ml) is added at room temperature under nitrogen atmosphere, triethylamine (1.55 ml). 2-Chloro-1-methylpyridinium iodide (1.37 g) is added and the mixture is stirred for 2.5 hours at room temperature. The resulting mixture was poured into water (20 ml). The organic layer is washed successively with 0.5 N hydrochloric acid, water, aqueous sodium bicarbonate solution and brine, and dried over magnesium sulfate. After evaporation under reduced pressure, the residue is chromatographed on silica gel, eluting with toluene: ethyl acetate (4: 1) to give (2R) -4-benzyl-1 - [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (X-indole -3-ylmethyl) piperazine (0.87 g) as a syrup.

IR (CHC13): 3430, 3300, 3000, 2910, 2800, 1630-1610 cm -1 .

NMR (DMSO 6 , δ): 1.90 -, 40 (2H, m), 2.703.90 (8H, m), 4.25-4.40 and 4.75-4.90 (1H, m), 6,507.45 (10H, m), 7.50-8.25 (3H, m), 10.77 (1H, s).

MASS: 546 (M + 1)

A mixture of (2R) -4-benzyl-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (W-indol-3-ylmethyl) piperazine (5.20 g), ammonium formate (1.50 g) and 10% Pd coal (0.52 g) in ethanol (50 ml) is heated under reflux for 7.5 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is cooled to room temperature and filtered through a packing of celite (Ce1ite). The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is purified on a column of silica gel, eluting with dichloromethane: methanol (20: 1) and to give (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2 (W-indole-3 - methyl) piperazine (2.67 g) in the form of syrup.

IR (CHA 3 ): 3280, 2900, 1622 cm -1 .

NMR (DMSO-dg, δ): 2.50-3.50 (9H, m), 3.64.8 (1H, m), 6.55-7.40 (5H, m), 7.50 - 8.22 (3H, m), 10.84 (1H, s).

MASS: 456 (M + 1).

The method of obtaining 7.

A mixture of (2R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-indole-3 -ylmethyl) piperazine (1.5 g), benzyl-2-bromoacetate (0.79 g), triethylamine (0.55 ml) and tetrahydrofuran (15 ml) was stirred overnight at room temperature. The resulting insoluble material is removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane: methanol (30: 1), to give (2R) -4- (benzyloxycarbonylmethyl) -1 - [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-indole -3-methylmethyl) piperazine (1.92 g).

[a] D 21 : -11.6 (C = 1.0, MeOH)

IR (Neat): 3600-3100, 1735, 1626, 1275, 1129, 900 cm -1 .

NMR (DMSO-dg, δ): 2.20-5.20 (13H, m),

6.60-8.20 (13H, m), 10.85 (1H, bhp).

MASS: 604 (M + 1), 454

The method of obtaining 8.

A mixture of (2R) -4- (benzyloxycarbonylmethyl) 1 - [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1 H-indole 3 -ylmethyl) piperazine (1.86 g), 10% Pd coal (0.186 g) and tetrahydrofuran (93 ml) are stirred for 1–7 hours under a hydrogen gas atmosphere (1 atm.). The catalyst is removed by filtration, and the filtrate is concentrated. The residue is triturated with ethyl ether to give (2R) -4- (carboxymethyl) -1- [3,5-bis (tri fluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-indole-3-ylmethyl) piperazine (0.83 g) in the form of a white powder.

[a] D 19 : -3.0 ° (C = 0.5, DMF)

M.p. 152-156 ° С

IR (Nujol): 3600-3100, 1654, 1630, 1277, 1196, 1130 cm -1 .

NMR (DMSO-d ^ δ): 2.20-5.20 (11H, m),

6.60-8.20 (8H, m), 10.85 (1H, bhp).

MASS: 514 (M + 1)

The method of obtaining 9.

Ice-cooled mixture of (2R) -2-benzyl-1 - [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] piperazine (0.3 g) and triethylamine (0.39 ml) in dimethylformamide (8 ml) is added hydrochloride 3 (chloromethyl) pyridine (0.12 g). The reaction mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes and then at room temperature for 2 hours. Additional triethylamine (0.39 ml) and 3- (chloromethyl) pyridine hydrochloride (0.1 2 g) are added and the resulting mixture is stirred in over night The reaction mixture is filtered, and the filtrate is concentrated and chromatographed on silica gel, eluting with toluene: ethyl acetate (5: 1). The eluent is treated with a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate to give (2R) -2-benzyl-1- [3.5bis (trifluoromethyl) benzoyl] -4- (pyridine-3ylmethyl) piperazine dihydrochloride. M.p. 164-168 ° C.

[a] D 25 : + 9.1 ° (C = 1.0, MeOH).

IR (Nujol): 3700-3100, 2700-2000, 1630, 1270, 1120, 900 cm -1 .

NMR ^ MCO-d 6 , δ): 2.80-5.40 (11H, m), 6.85-6.90 (1H, m), 7.10-7.40 (4H, m), 7 46 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.90-8.00 (1H, m), 8.19-8.23 (1H, m), 8.66-8.70 (1H, m), 8.88-8.91 (1H, m), 9.09 (1H, s).

MASS: 508 (M + 1) (free).

To a stirred mixture of (2R) -2-benzyl-1 [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] piperazine (0.3 g) and 2- (1H-indol-3-yl) acetic acid (0.1 3 g ) in dichloromethane (8 ml) containing triethylamine (0.25 ml), 2-chloro-1 methylpyridinium iodide (0.22 g) is added at room temperature under a nitrogen atmosphere. After stirring for 5 hours, the reaction mixture is diluted with dichloromethane and washed with 0.1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with chloroform / methanol (50: 1) and to give (2R) -2-benzyl - [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -4- [2- (1 Hindol-3-yl) acetyl] piperazine (0.34 g) as a white powder. M.p. 201-210 ° C.

[a] D 27 + 27.6 ° (C = 1.0, MeOH)

IR (Nujol): 3270, 1630, 1276, 1115, 900, 737 cm -1 .

NMR (DMSO-d ^ δ): 2.60-5.00 (11H, m), 6.70-7.70 (12H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 10, 85-11.10 (1H, m).

MASS: 574 (M + 1) 417.

The method of obtaining 11.

To a solution of (2R) -2-benzyl-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -4- [2- (1 Nindol-3 -yl) acetyl] piperazine (0.1 g) in dichloromethane ( 10 ml) add 4N solution of hydrogen chloride in dioxane (0.05 ml) at a temperature of 0 ° C. The resulting mixture was stirred at the same temperature for 50 minutes and then concentrated under reduced pressure. The resulting powder was collected by filtration and washed with ethyl ether to give (2R) -1 - [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2 (W-indol-3-ylmethyl) piperazine hydrochloride (0.1 g).

IR (Nujol): 3340, 1648 cm -1 .

NMR (DMSO 6 , δ): 2.9-3.9 (8H, m), 3.9-5.2 (1H, m), 6.57-7.50 (5H, m), 7, 50-8.30 (3H, m), 9.4010.00 (2H, m), 10.96 (1H, s).

MASS: 456 (M + 1) (free).

The method of obtaining 1 2.

To a stirred mixture of dihydrochloride (2R) -4- (2-aminoethyl) -1 - [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (3,4-dimethylbenzyl) piperazine (110 mg), triethylamine (0.2 ml) in dichloromethane (10 ml), methanesulfonyl chloride (0.1 ml) is added at 0 ° C. After stirring for 1 h, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, and dried. After evaporation of the solvent in vacuo, the residue is purified by silica gel column chromatography, eluting with dichloromethane: methanol (40: 1), and treated with 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate to obtain (2R) -1 - [3,5bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (3,4-dimethylbenzyl) -4- [2- (mesylamino) ethyl] piperazine (50 mg). Mp:> 220 ° C.

[a] D 22 + 0,2 ° (C = 0.5, DMF)

IR (Nujol): 3350, 2700-2400, 1645, 1500, 1450, 1380 cm -1 .

NMR ^ MCO-d6, δ): 2.10 and 2.18 (6H, 2 s), 2.7-5.2 (17H, m), 6.6-7.7 (5H, m), 8 , 1-8.2 (1H, m), 11.05-11.4 (1H, m).

MASS: 566 (M + 1) (free).

Example 1

To the stirred solution of (2R) -4 (carboxymethyl) -1 - [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1-indol-3-ylmethyl) piperazine (1 g) in dry dimethylformamide (10 ml) is added at room temperature, 1-hydroxybenzotriazole (0.29 g) and 1 - (3-dime17 hydrochloride 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.41 g). After stirring for 15 min at room temperature, add 1 α-amino-4methyl-piperazine (320 mg) and stirred for another 5 hours at the same temperature. The reaction mixture was poured into a solution of sodium bicarbonate (1.8 g) in water (100 ml) and extract three times. rut with 20 ml portions of ethyl acetate. The organic layers are combined and washed with brine (30 ml). The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed on a rotary evaporator. The crude product is purified chromatographically (silica gel, dichloromethane: methanol = 5: 1), obtaining (2R) -1 [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-indol-3 ylmethyl) -4- [X- (4-methyl-1-piperazinyl) carbamoyl-methyl] piperazine (0 , 94 g) in the form of a yellowish powder.

IR (Nujol): 3180, 1680, 1630, 1276, 1170, 1130, 1005, 897 eat ' 1 .

NMR (DMSO-de, δ): 2.16 (3H, s), 2.0-5.0 (19H, m), 6.6-8.2 (8H, m), 8.47, 8, 77 (1H, 2 s), 10.85 (1H, s).

Example 2

(2R) -1 - [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2 (1 H-indole-3-ylmethyl) -4 - ^ - (4-methyl-1-piperazinyl) carbamoylmethyl] piperazine (10.89 g) and fumaric acid (2.07 g) is dissolved in ethanol (50 ml) at 70 ° C. After cooling, the resulting solution was concentrated under reduced pressure to obtain a powder (13.18 g). This powder (9.68 g) was dissolved in 2-butanol (194 ml) at reflux temperature and the solution was stirred at room temperature, giving crystals, which were collected by filtration and dried, yielding (2R) -1- [3 , 5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1 11-indol-3-ylmethyl) -4- | N- (4methyl-1-piperazinyl) carbamoylmethyl] piperazine (7.94 g). M.p .: 169.5-171 ° C.

IR (Nujol): 3220, 1700, 1653, 1630, 1275, 1217, 1168, 1122, 979, 894, 730 cm -1 .

NMR (DMSO-de, δ): 2.23, 2.26 (3H, 2 s), 2.10-4.93 (19H, m), 6.60 (2H, s), 6.54-8 , 23 (8H, m), 8.50, 8.85 (1H, 2 s), 10.85 (1H, s).

Example 3

The compound (If), which is called fumarate (2R) -1 - [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2 (1 H-indol-3-ylmethyl) -4- [X- (4-methyl-1 - piperazinyl) carbamoylmethyl] piperazine, can also be obtained according to the following scheme.

Example 4

A mixture of (2K) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-indole-3-methylmethyl) piperazine (120 mg), 4-chloromethyl-2- (2-methoxyethylcarbonylamino) thiazole (70 ml) and powdered sodium bicarbonate (27 mg) in dry dimethylformamide is stirred for 5 h and 20 min at 60 ° C. The reaction mixture is poured into water and the resulting precipitate is collected by filtration. The crude product is purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol (30: 1). The eluate is evaporated under reduced pressure and treated with a 17.6% solution of hydrogen chloride in ethanol (0.1 2 ml) to give (2R) -1 - [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (1H-indole hydrochloride -3-methylmethyl) -4- [[2 (3-methoxypropanoylamino) thiazol-4-yl] methyl] piperazine (1 40 mg).

[a] D 22 : + 34.0 ° (C = 0.5, MeOH).

IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1275, FROM, 900 cm ' 1 .

NMR (DMSO-c1. 6. Δ): 2.60-5.20 (18H, m),

6.60-8.21 (9H, m), 10.90-11.00 (1H, m), 11.2012.00 (1H, m), 12.19 (1H, s).

MASS: 654 (M + 1) (free).

Example 5

The following piperazine derivatives (Table 1) are prepared in a manner analogous to the method of the example or production method indicated in the Method column. Following the table are the physical characteristics of the compounds in question.

Table 1

Example No. connection Coming from. connected Way -AR 4 Salt 5-1) -CH 2 —- —N —NHCOCH 3 HC1 Sp.p. (Method received. 6 Etc. four 5-2) —CH 2 —— g — N. <NHCOOCoHc HC1 SP.P, 6 Ave 4 5-3) “SNO — 77— / '\ —NHCO- HC1 Sp.p.b Etc. four 5-4) _se 2 —-g — ν NHCOC (CH 3 ) s HC1 Sp.Pb · Etc. four 5-5) ~ CH 2 —-g. — N HC1 Sp.p.b Etc. four

Example No. R a s c m connection Coming connected. Way -AR 4 Salt 5-6) - CH 2-7-N <Y — NEC0CoH 7 -J / HC1 Sp.p.b Etc. four 5-7) —NHCOC 2 H 5 HC1 SP.P 6 Etc. four 5-8) -CH 2 —r — N <Y — NHCHO HC1 Sp.p.b Etc. four 5-9) —CH 2 —NHCOCH3 2HC1 SP.P 6 Etc. four 5-10) CH2 Tl ./^'TENSONS bos 2 n 5 ns-1 Sp.P b Pr-4 5-11) -SI N - Sp.P b SP.P 9 5-12) -si X S / X 'NH 2 2EC1 Pr 5-11) Sp.PP 5-13) - SI N x s- Xx nhso 2 ch 3 EC1 Pr 5-11) SP.P12 5-14) - SOSNO — 7— N Έ y ^^^ NHOCHN - Sp.P b Sp.pu

Table 1 (continued)

Example No. R a s c m connection Come on. connected Way -AR 4 Salt 5-15) NHCOCH 3 HC1 SP-P 6 Pr-4 5-16) —CNO — t. — N ΊΓ to CH3 HC1 SP-P.6 Pr-4

The physical characteristics of the compounds of example 5.

Example 5-1.

Mp: 185-189 ° C.

[α] η 24 : +30.2 (C = 0.5, MeOH).

IR (Nujol): 3660-3100, 2800-2000, 1635, 1545, 1276, 1183, 1130, 900 cm -1 .

NMR (DMSO-d ^ δ): 1.36-5.10 (14H, m),

6.59- 8.22 (10H, m), 10.90-11.00 (1H, m), 12.15 (1H, s).

MASS: 640 (M + 1) (free), 456.

Example 5-2.

[α] η 22 : -33.4 ° (C = 0.5, MeOH).

IR (Nujol): 3650-3100, 2800-2000, 1715, 1635, 1555, 1274, 1130, 900 cm -1 .

NMR (DMSO-06, δ): 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.73-5.10 (13H, m), 6.60-8.30 (9H, m) 10.90-11.00 (1H, m), 11.81 (1H, bhp).

MASS: 640 (M + 1) (free), 456.

Example 5-3.

[α] η 22 : -42.0 ° (C = 0.5, MeOH).

IR (Nujol): 3600-3100, 2750-2000, 1635, 1540, 1277, 1175, 1130 cm -1 .

NMR (DMSO-d ,,, δ): 2.73-5.20 (11H, m),

6.59- 8.21 (14H, m), 10.90-11.00 (1H, m), 12.69 (1H, s).

MASS: 672 (M + 1) (free), 456.

Example 5-4.

[α] η 22 : -24.2 ° (C = 0.5, MeOH).

IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1540, 1276, 1170, 1129, 900 cm -1 .

NMR (DMSO-b 6 , δ): 1.23 (9H, s), 2.73-5.10 (11H, m), 6.50-8.20 (9E, m), 10.80-11 , 00 (1H, m), 11.84 (1H, s).

MASS: 652 (M + 1) (free), 456.

Example 5-5.

[a] D 22 : -35.8 ° (C = 0.5, MeOH) IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1540, 1276, 1170, 1130, 900 cm -1 .

NMR (DMSO-b 6 , δ): 0.80-1.00 (4H, m), 1.902.00 (1H, m), 2.73-5.15 (11H, m), 6.60-8 , 21 (9H, m), 10.90-11.00 (1H, m), 12.43 (1H, m).

MASS: 636 (M + 1) (free), 456.

Example 5-6.

[a] D 22 : -30.4 ° (C = 0.5, MeOH).

IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635, 1542, 1275, 1170, 1131, 900 cm -1 .

NMR (DMSO-b 6 , δ): 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 2.40-2.50 (2H, m ), 2.73-5.15 (11H, m), 6.56-8.21 (9H, m), 10.90-10.94 (1H, m), 12.12 (1H, s).

MASS: 638 (M + 1) (free).

Example 5-7.

["] D 22 : -34.0 ° (C = 0.5, MeOH).

IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635,

1543, 1277, 1170, 1130, 900 cm -1 .

NMR (DMSO-d ,,, δ): 1.08 (3H, t, J = 7.4 MHz),

2.43-2.50 (2H, m), 2.73-5.15 (11H, m), 6.55-8.21 (9H, m), 1 0.90-1 0.94 (1H , m), 1 2.11 (1H, s).

MASS: 624 (M + 1) (free).

Example 5-8.

[a] D 22 : -15.2 ° (C = 0.5, MeOH).

IR (Nujol): 3600-3100, 2750-2000, 1635,

1278, 1172, 1130, 900 cm -1 .

NMR (DMSO-06, δ): 2.73-5.20 (11H, m),

6.60- 8.52 (11H, m), 10.94 (1H, s).

MASS: 596 (M + 1) (free), 456. Example 5-9.

[a] D 22 : -20.6 ° (C = 0.5, MeOH) IR (Nujol):

3650-3100, 2750-2000, 1635, 1276, 1170, 1129, 900 cm -1 .

NMR (DMSO-d ,,, δ): 2.09 (3H, s), 2.73-5.20 (11H, m), 6.60-8.20 (11H, m), 10.46 ( 1H, s), 10.91 (1H, s).

MASS: 604 (M + 1) (free).

Example 5-1 0) [a] D 22 : -13.0 ° (C = 0.5, MeOH).

IR (Nujol): 3650-3050, 2750-2000, 1685,

1636, 1524, 1275, 1130, 900 cm -1 .

NMR (DMSO-0 6 , δ): 1.31 (3H, t, J = 6.5 Hz),

2.24 (3H, s), 2.73-5.20 (13H, m), 6.66-8.25 (8H, m), 10.94 (1H, s), 12.71 (1H, with).

MASS: 682 (M + 1) (free).

Example 5-11.

["] D 18 : -20.8 ° (C = 0.5, MeOH).

IR (Neat): 3700-3000, 1615, 1515, 1272,

1125, 900 cm -1 .

NMR (DMSO-di, δ): 2.00-5.00 (13H, m),

6.38-8.20 (9H, m), 10.80 (1H, s).

MASS: 568 (M + 1), 456.

Example 5-1 2.

[a] D 22 : -10.4 ° (C = 0.5, MeOH).

IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1635,

1277, 1130 cm -1 .

NMR (DMSO-d ,,, δ): 3.00-5.20 (11H, m),

6.60-8.30 (11H, m), 10.95 (1H, s).

MASS: 568 (M + 1) (free), 456. Example 5-1 3.

[a] D 22 : -31.8 ° (C = 0.5, MeOH).

IR (Nujol): 3270, 2750-2000, 1637, 1531,

1279, 1124, 964 cm -1 .

NMR (DMSO-d ,,, δ): 2.73-5.15 (14H, m),

6.60-8.25 (10H, m), 10.89 (1H, s).

MASS: 646 (M + 1) (free), 568, 456. Example 5-1 4.

["] D 23 : 11.8 ° (C = 0.5, MeOH).

IR (Nujol): 3650-3100, 1625, 1543, 1275,

1130 cm -1 .

NMR (DMSO-a 6 , δ): 2.09-2.11 (3H, m), 2.525.00 (11H, m), 6.63-8.20 (9H, m), 10.85 (1H , c), 12.07 (1H, s).

MASS: 638 (M + 1), 456.

Example 5-15.

[α] π 18 : -51.6 ° (C = 0.5 MeOH).

IR (Nujol): 3650-3100, 2750-2000, 1634, 1540, 1274, 1170, 1127, 900 cm -1 .

NMR (DMSO-de, δ): 2.31 (3H, s), 2.73-5.35 (11H, m), 6.63-8.25 (8H, m), 10.94-11, 00 (1H, m), 13.20 (1H, s).

MASS: 611 (M + 1) (free).

Example 5-16.

[α] π 22 : -23.4 ° (C = 0.5, MeOH).

IR (Nujol): 3650-3000, 2750-2000, 1 620, 1274, 1175, 1128, 900 cm -1 .

NMR (DMSO-de, δ): 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz),

2.60-5.10 (16H, m), 6.50-8.21 (9H, m), 10.91 (1H, s), 11.50-11.90 (1H, ws) .

MASS: 638 (M + 1) (free).

Claims (6)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 2. Способ получения соединения по п.1 , включающий реакцию соединения формулы или его соли, отличной от соли фумаровой кислоты, с фумаровой кислотой с получением соединения формулы2. A method for producing a compound according to claim 1, comprising reacting a compound of the formula or a salt thereof other than a fumaric acid salt with fumaric acid to obtain a compound of the formula 3. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым нетоксичным носителем или разбавителем.3. A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a compound according to claim 1 in combination with a pharmaceutically acceptable non-toxic carrier or diluent. 4. Способ лечения или профилактики заболеваний, опосредованных тахикинином, который включает введение человеку или животным эффективного количества соединения по п. 1.4. A method for the treatment or prevention of diseases mediated by tachykinin, which comprises administering to a human or animal an effective amount of a compound according to claim 1. 5. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного препарата для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных наличием тахикинина.5. The use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of diseases mediated by the presence of tachykinin. 6. Соединение общей формулы R\ ?Λ где R1 представляет тригалоген (С]-С6)алкил, R2 представляет тригалоген (С]-С6)алкил, R3 представляет индолил (С]-С6)алкил, -С-СНэII 2 6. The compound of the General formula R \ ? Λ where R 1 represents a trihalogen (C] -C6) alkyl, R 2 represents a trihalogen (C] -C6) alkyl, R 3 represents indolyl (C] -C 6 ) alkyl, -C-CHeII 2 -А- является -СН2- или о R4 представляет и-A- is -CH 2 - or o R 4 represents and в которых R5 является водородом или С1-С6 алкоксикарбонилом,in which R 5 is hydrogen or C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, R6 является водородом или С2-С6 алканоилом,R 6 is hydrogen or C2-C6 alkanoyl, R7 является водородом, С1-С6 алкилом, С2С6 алканоилом, С1-С6 алкоксикарбонилом, С1-С6 алкокси (С2-С6) алканоилом, цикло (С3-С6) алкилкарбонилом, С6-С10 ароил или С1-С6 алкилсульфонилом, или его фармацевтически пригодная соль.R 7 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 C 6 alkanoyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxy (C 2 -C 6 ) alkanoyl, cyclo (C 3 -C 6 ) alkylcarbonyl, C 6 -C 1 0 aroyl or C 1 -C 6 alkylsulfonyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
EA199700425A 1995-05-25 1996-05-21 Piperazine derivatives EA000669B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45017695A 1995-05-25 1995-05-25
PCT/JP1996/001335 WO1996037489A1 (en) 1995-05-25 1996-05-21 1-benzoyl-2-(indolyl-3-alkyl)-piperazine derivatives as neurokinin receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700425A1 EA199700425A1 (en) 1998-12-24
EA000669B1 true EA000669B1 (en) 2000-02-28

Family

ID=23787083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700425A EA000669B1 (en) 1995-05-25 1996-05-21 Piperazine derivatives

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0846116A1 (en)
JP (1) JP3071829B2 (en)
KR (1) KR19990021857A (en)
CN (1) CN1072220C (en)
AU (1) AU706021B2 (en)
CA (1) CA2222041A1 (en)
EA (1) EA000669B1 (en)
HU (1) HUP9900822A3 (en)
IL (1) IL118369A (en)
NZ (1) NZ307625A (en)
TR (1) TR199600438A2 (en)
TW (1) TW391960B (en)
WO (1) WO1996037489A1 (en)
ZA (1) ZA964101B (en)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2189501A1 (en) * 1995-11-06 1997-05-07 Harry R. Howard Nk-1 receptor antagonists for the treatment of cancer
US6087357A (en) * 1995-12-18 2000-07-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives as tachykinin antagonists
AUPO735997A0 (en) 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
EP0899270B1 (en) * 1997-08-27 2008-05-21 Solvay Pharmaceuticals GmbH Indolylmethyl-N,N'-bisacylpiperazines as neurokinine receptor antagonists
DE19824865A1 (en) * 1997-08-27 1999-03-04 Solvay Pharm Gmbh New urea derivatives
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
DE10036818A1 (en) * 2000-07-28 2002-02-07 Solvay Pharm Gmbh New N-Triazolylmethyl-Piperazine Derivatives as Neurokinin Receptor Antagonists
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
UA77515C2 (en) 2002-04-04 2006-12-15 Diazabicyclo alkane derivatives possessing neuroldnin-nk1 receptor antagonistic activity
RU2388751C2 (en) 2004-07-15 2010-05-10 Амр Текнолоджи, Инк. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof for inhibiting norepinephrine, dopamine and serotonin reuptake
ES2382814T3 (en) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Cis-4 - [(4-chlorophenyl) sulfonyl] -4- (2,5-difluorophenyl) cyclohexanopropanoic acid for cancer treatment
KR20080044840A (en) 2005-07-15 2008-05-21 에이엠알 테크놀로지, 인크. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
BRPI0616463A2 (en) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc compound, pharmaceutical composition, and use of a compound
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
KR101591656B1 (en) 2007-01-10 2016-02-19 엠에스디 이탈리아 에스.알.엘. - Amide substituted indazoles as polyADP-ribosepolymerasePARP inhibitors
JP2010516734A (en) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド 3,5-diamino-6- (2,3-dichlorophenyl) -1,2,4-triazine or R (-)-2,4-diamino-5- (2,3-dichlorophenyl) -6-fluoromethylpyrimidine A pharmaceutical composition comprising
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
WO2008147864A2 (en) * 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2247185B1 (en) 2008-03-03 2014-04-16 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
PE20120373A1 (en) 2009-05-12 2012-05-17 Albany Molecular Res Inc 7 - ([1,2,4] TRIAZOLO [1,5-A] PYRIDIN-6-IL) -4- (3,4-DICHLOROPHENYL) -1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE
AU2010247849B2 (en) 2009-05-12 2015-11-19 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
CN102638981B (en) 2009-10-14 2015-07-22 默沙东公司 Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN107090456B (en) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 Inhibition of beta 1 gene expression using short interfering nucleic acids mediated by RNA interference of catenin (cadherin-associated protein)
HUE044815T2 (en) 2010-08-17 2019-11-28 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
US20140045847A1 (en) 2011-04-21 2014-02-13 Piramal Enterprises Limited Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
RU2660429C2 (en) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Novel compounds that are erk inhibitors
US9655899B2 (en) 2012-11-28 2017-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
TW201429969A (en) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990009380A1 (en) * 1989-02-10 1990-08-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives, preparation thereof, and drug for preventing and treating nephritis containing same
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
IL118369A0 (en) 1996-09-12
HUP9900822A3 (en) 1999-11-29
WO1996037489A1 (en) 1996-11-28
AU5703196A (en) 1996-12-11
NZ307625A (en) 1999-02-25
IL118369A (en) 2000-06-01
TW391960B (en) 2000-06-01
CA2222041A1 (en) 1996-11-28
TR199600438A2 (en) 1996-12-21
HUP9900822A2 (en) 1999-06-28
CN1072220C (en) 2001-10-03
JPH11505830A (en) 1999-05-25
EA199700425A1 (en) 1998-12-24
JP3071829B2 (en) 2000-07-31
KR19990021857A (en) 1999-03-25
ZA964101B (en) 1996-07-29
CN1191533A (en) 1998-08-26
EP0846116A1 (en) 1998-06-10
AU706021B2 (en) 1999-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000669B1 (en) Piperazine derivatives
EP0655442B1 (en) Piperazine derivatives as Tachykinin antagonists
US6087357A (en) Piperazine derivatives as tachykinin antagonists
RU2258702C2 (en) Derivatives of aroylpiperazine, method for their preparing, pharmaceutical composition based on thereof and method for treatment
HU211831A9 (en) Peptide compounds
CA2033363A1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
US5939413A (en) Piperazine derivatives
US5883098A (en) Piperazine derivatives
US5654400A (en) Process for making peptide compounds having tachykinin antagonistic activity
AU743723B2 (en) Aroyl-piperazine derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists
MXPA97009079A (en) Derivatives of 1-benzol-2- (indolil-3-alkyl) piperazine as antagonists of the neuroquin receiver
US6906085B2 (en) Tetrahydropyran derivatives as neurokinin receptor antagonists
MXPA99011778A (en) Aroyl-piperazine derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists
JPH1081671A (en) New peptide compound

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU