DE69813571T2 - 11,15-o-dialkylprostaglandin-e-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese als aktiven inhaltsstoff enthalten - Google Patents
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-
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft 11,15-O-Dialkyl-prostaglandin-E-Derivate. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung
-
- (1) 11,15-O-Dialkyl-prostaglandin-E-Derivate
der Formel (I) (worin alle Symbole wie im folgenden definiert sind), nicht-toxische Salze derselben und Cyclodextrinclathrate derselben,
- (2) Verfahren zur Herstellung derselben und
- (3) pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese als Wirkstoff enthalten.
- Hintergrund
- Prostaglandin E2 (im folgenden als PGE2 abgekürzt) ist als Metabolit in der Arachidonsäurekaskade bekannt. Es ist bekannt, dass PGE2 zellschützende Aktivität, Uteruskontraktioinsaktivität, schmerzinduzierende Wirkung, die Verdauungsperistaltik fördernde Wirkung, wachmachende Wirkung, die Magensäuresekretion unterdrückende Wirkung, blutdrucksenkende Wirksamkeit und diuretische Wirksamkeit und dergleichen hat.
- In vor kurzem durchgeführten Untersuchungen wurde ermittelt, dass der PGE2-Rezeptor in zwei Subtypen, die voneinander verschiedene Rollen besitzen, aufgeteilt wurde.
- Derzeit sind vier Hauptrezeptorsubtypen bekannt und sie werden mit EP1, EP2, EP3 bzw. EP4 bezeichnet (M. Negishi et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling 12, 379–391 (1995)).
- PGE2 besitzt verschiedene Arten physiologischer Avititäten, und daher besitzt es den. Nachteil, dass dessen unerwünschte Wirkung zu einer Nebenwirkung führt. Forschungen zur Überwindung dieses Nachteils wurden durchgeführt, indem die Rolle jedes Subtyps untersucht und Verbindungen, die nur auf den Subtyp wirken, erhalten wurden.
- Daher führten die Erfinder der vorliegenden Erfindung Untersuchungen durch, um die Verbindungen, die spezifisch an den EP3-Subtyprezeptor binden, zu finden, so dass wir ermittelten, dass 11,15-O-Dialkyl-prostaglandin-E-Derivate der Formel (I) spezifisch an den EP3-Rezeptor und kaum an andere Subtyprezeptoren binden konnten, und so zur vorliegenden Erfindung gelangten.
- Im Hinblick auf Verbindungen, deren Strukturen ähnlich zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) sind, sind die folgenden Verfahren bekannt.
- In der JP-55-115836 sind Verfahren zur Herstellung von Methyletherderivaten offenbart, wobei 11,15-O-Dimethylprosta-5Z,13E-diensäuremethylester aus Prostaglandin E synthetisiert wird, jedoch nichts über die Verwendbarkeit der erhaltenen Verbindungen beschrieben wird.
- In der JP-47-42647 wird beschrieben, dass 15-O-Alkyl-ether-prostaglandin-E-Derivate PG-ähnliche Aktivität besitzen. Insbesondere wird 15-O-Methyl-PGE2 beschrieben.
- Die
US 38 76 690 undUS 42 36 027 (die mit der ersteren Anmeldung als Continuation-in-Part einer Teilanmeldung in Verbindung steht) betrifft bestimmte 11-Alkoxy-9-keto-(oder hydroxy)-prostensäurederivate, die als antimikrobielle Mittel, blutdrucksenkende Mittel, Antiulkusmittel oder Zwischenprodukte verwendbar sind. - Offenbarung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft
-
- 1) 11,15-O-Dialkyl-prostaglandin-E-Derivate
der Formel (I) worin entweder R ----- Halogen und ----- eine Bindung oder eine Doppelbindung ist oder R ----- Oxo und ---- eine Doppelbindung ist, und R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander C1-4-Alkyl sind, R3 C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl oder C2-10-Alkinyl, die mit Phenyl, Phenoxy, C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyloxy; wobei Phenyl und Cycloalkyl mit 1–3 Resten von C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Trihalogenmethyl oder Nitro substituiert sein können, substituiert sind, ist, oder nicht-toxische Salze derselben oder Cyclodextrinclathrate derselben,
- 2) Verfahren zur Herstellung derselben und
- 3) pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese als Wirkstoff enthalten.
- Beschreibung
- In der Formel (I) bedeutet C1-4-Alkyl in den Definitionen von R1, R2 und R3 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Isomere derselben.
- In der Formel (I) bedeutet C1-4-Alkoxy in der Definition von R3 Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Isomere derselben.
- In der Formel (I) bedeutet C1-10-Alkyl in der Definition von R3 oder als Bedeutung von R3 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Isomere derselben.
- In der Formel (I) bedeutet C2-10-Alkenyl in der Definition von R3 oder als Bedeutung von R3 Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl und Isomere derselben.
- In der Formel (I) bedeutet C2-10-Alkinyl in der Definition von R3 oder als Bedeutung von R3 Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl und Isomere derselben.
- In der Formel (I) bedeutet C3-7-Cycloalkyl in der Definition von R3 oder als Bedeutung von R3 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
- In der Formel (I) bedeutet Halogen in der Definition von R3 oder als Bedeutung von R Fluor, Chlor, Brom und Iod.
- In der vorliegenden Beschreibung gibt, was einem Fachmann ohne weiteres klar ist, falls nicht anders angegeben, das Symbol:an, dass der daran gebundene Substituent vor dem Blatt ist; und falls nicht anders angegeben, das Symbol:
an, dass der daran gebundene Substituent hinter dem Blatt ist.
- Falls nicht anders angegeben werden alle Isomere von der vorliegenden Erfindung umfasst. Beispielsweise umfassen Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettige und auch verzweigtkettige Gruppen. Eine Doppelbindung in einer Alkenylgruppe umfasst E-, Z- und EZ-Mischisomere. Isomere, die sich aufgrund des Vorhandenseins eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms bzw. asymmetrischer Kohlenstoffatome, beispielsweise in einem verzweigtkettigen Alkyl ergeben, werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.
- Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) umfassen die in den Beispielen und im folgenden angeführten Verbindungen.
-
- (1) 11α,15α-Dipropyloxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure,
- (2) 11α,15α-Dibutyloxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure,
- (3) 11α-Methoxy-15α-ethoxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure,
- (4) 11α-Methoxy-15α-propyloxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure,
- (5) 11α-Methoxy-15α-butyloxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure,
- (6) 11α-Ethoxy-15α-methoxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure,
- (7) 11α-Ethoxy-15α-propyloxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure,
- (8) 11α-Ethoxy-15α-butoxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure,
- (9) 11α-Propyloxy-15α-methoxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure,
- (10) 11α-Propyloxy-15α-ethoxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure,
- (11) 11α-Propyloxy-15α-butoxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure,
- (12) 11α-Butoxy-15α-methoxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure,
- (13) 11α-Butoxy-15α-ethoxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure,
- (14) 11α-Butoxy-15α-propyloxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure.
- Salze
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) können in die entsprechenden Salze durch ein herkömmliches Verfahren umgewandelt werden. Nicht-toxische und wasserlösliche Salze sind bevorzugt. Geeignete Salze werden im folgenden beschrieben: Salze von Alkalimetallen (beispielsweise Kalium, Natrium), Salze von Erdalkalimetallen (beispielsweise Calcium, Magnesium), Ammoniumsalze, Salze pharmazeutisch akzeptabler organischer Amine (Tetramethylammonium, Triethylamin, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Phenethylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Tris(hydroxymethyl)methylamin, Lysin, Arginin, N-Methyl-N-glucamin und dergleichen).
- Cyclodextrinclathrate
- 11,15-O-Dialkyl-Prostaglandin-E-Derivate der Formel (I) können in Cyclodextrinclathrate unter Verwendung von α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Gemisch durch die in der Beschreibung der japanischen Kokoku Nr. 50–3362, japanischen Kokoku Nr. 52–31404 oder japanischen Kokoku Nr. 61– 52146 beschriebenen Verfahren umgewandelt werden. Die Umwandlung in deren Cyclodextrinclathrate dient zum Erhöhen der Stabilität und Löslichkeit der Verbindungen in Wasser und sie ist daher zur Verwendung für Arzneimitteln günstig.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
-
- (1) Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung
der Formel (I) kann durch Durchführen
einer Hydrolyse unter Verwendung eines Enzyms an einer Verbindung
der Formel (II)
(worin R, R1, R2, R3 und ----- wie im vorhergehenden definiert sind) hergestellt werden.
- Eine Hydrolyse unter Verwendung eines Enzyms ist bekannt. Beispielsweise kann eine Hydrolyse unter Verwendung eines Enzyms in einem Gemisch von einem mit Wasser mischbaren organischen Lösemittel (Ethanol, Dimethylsulfoxid oder ein Lösemittelgemisch derselben und dergleichen) und Wasser in Gegenwart oder Abwesenheit eines Puffers unter Verwendung eines esterspaltenden Enzyms (Esterase, Lipase und dergleichen) bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C durchgeführt werden.
- Eine Verbindung der Formel (II) kann durch Durchführen einer O-Alkylierung an einer Verbindung der Formel (III)(worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (IV)
- Eine O-Alkylierung ist bekannt. Beispielsweise kann eine O-Alkylierung in einem inerten organischen Lösemittel (Tetrahydrofuran (THF), Methylenchlorid, Benzol, Aceton, Acetonitril oder ein Lösemittelgemisch derselben) in Gegenwart eines Katalysators (Silberoxid, Silbertetrafluorobo rat, Silbercarbonat und, dergleichen) bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C durchgeführt werden.
- Eine Verbindung der Formel (III) kann durch Durchführen einer Hydrolyse unter sauren Bedingungen an einer Verbindung der Formel (V)(worin THP 2-Tetrahydropyranyl ist und die anderen Symbole wie im vorhergehenden definiert sind) hergestellt werden.
- Eine Hydrolyse unter sauren Bedingungen ist bekannt. Beispielsweise kann eine Hydrolyse unter sauren Bedingungen in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösemittel (Methanol, Ethanol, THF, Dioxan oder einem Lösemittelgemisch derselben und dergleichen) unter Verwendung einer wässrigen Lösung einer organischen Säure (Essigsäure,. p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Oxalsäure und dergleichen) oder einer anorganischen Säure (Salzsäure, Schwefelsäure, Flusssäure und dergleichen) bei einer Temperatur von 0°C bis 90°C durchgeführt werden.
- Eine Verbindung der Formel (V) kann durch Durchführen einer O-Alkylierung an einer Verbindung der Formel (VI)(worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (VII)
- Eine O-Alkylierung kann wie im vorhergehenden beschrieben durchgeführt werden.
-
- (2) Von den Verbindungen der Formel (I), kann eine Verbindung,
worin die 5-6-Position eine Doppelbindung ist und R ------ Oxo ist, d. h. eine Verbindung der
Formel (Ic) (worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind) durch Durchführen einer Oxidationsreaktion einer Verbindung der Formel (XIV)
(worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind) hergestellt werden.
- Eine Oxidationsreaktion ist bekannt. Beispielsweise werden die Verfahren einer Jones-Oxidation, Chromsäureoxidation und dergleichen verwendet.
- Eine Verbindung der Formel (XIV) kann nach dem folgenden Reaktionsschema (A) hergestellt werden. Im Reaktionsschema bedeutet Ph Phenyl, Bu Butyl, DIBAL Diisobutylaluminiumhydrid und die anderen Symbole sind wie im vorhergehenden definiert.
- Reaktionsschema (A)
-
- (3) Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung der
Formel (I) kann eine Verbindung, worin R2 die
gleiche Gruppe wie R1 ist, d. h. eine Verbindung
der Formel (Ia) (worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind) durch Durchführen einer Hydrolyse unter Verwendung eines Enzyms an einer Verbindung der Formel (VIII)
(worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind) hergestellt werden.
- Eine Hydrolyse unter Verwendung eines Enzyms kann wie im vorhergehenden beschrieben durchgeführt werden.
- Eine Verbindung der Formel (VIII) kann durch Durchführen einer O-Alkylierung an einer Verbindung der Formel (IX)(worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind) mit einer Verbindung der Formel (VII)
- Eine O-Alkylierung kann wie im vorhergehenden beschrieben durchgeführt werden.
-
- (4) Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung der
Formel (I) kann eine Verbindung, worin die 5-6-Position eine Doppelbindung
ist, R2 und R1 gleich
sind und R ----- Oxo ist, d.
h. eine Verbindung der Formel (Ib) (worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind) durch Durchführen einer Oxidationsreaktion an einer Verbindung der Formel (XVII)
(worin alle Symbole wie im vorhergehenden definiert sind) hergestellt werden.
- Eine Oxidationsreaktion kann wie im vorhergehenden beschrieben durchgeführt werden.
- Eine Verbindung der Formel (XVII) kann nach dem folgenden Reaktionsschema (B) hergestellt werden. Im Reaktionsschema sind alle Symbole wie im vorhergehenden definiert.
- Reaktionsschema (B)
- Bei jeder Reaktion der vorliegenden Beschreibung können die Reaktionsprodukte nach herkömmlichen Verfahren gereinigt werden. Beispielsweise kann eine Reinigung durch Destillation unter atmosphärischem oder vermindertem Druck, durch Hochleistungsflüssigchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel oder Magnesiumsilicat, durch Waschen oder Umkristallisieren und dergleichen durchgeführt werden. Eine Reinigung kann nach jeder Reaktion oder nach einer Reihe von Reaktionen durchgeführt werden.
- Ausgangsmaterialien und Reagenzien
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind als solche bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise sind von den Verbindungen der Formel (VI) Prostaglandin-E2-Derivate, worin R ------ Oxo ist und R3 n-Pentyl ist, in der Beschreibung der JP 49–5946 beschrieben.
- Pharmakologische Aktivitäten
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) binden stark an einen EP3-Rezeptor, der ein PGE2-Rezeptorsubtyp ist, und wirken auf diesen.
- Beispielsweise wurden die Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Labor durch einen Bindungstest unter Verwendung von Expressionszellen des Prostanoidrezeptorsuptyps bestätigt.
- (i) Bindungstest unter. Verwendung von Expressionszellen des Prostanoidrezeptorsubtyps
- Die Herstellung einer Membranfraktion wurde gemäß dem Verfahren von Sugimoto et al. [J. Biol. Chem., 267, 6463– 6466 (1992)] unter Verwendung von Expressions-CHO-Zellen des Prostanoidrezeptorsubtyps (Maus-EP1, -EP2, -EP3α-, -EP4) durchgeführt.
- Das Standardtestgemisch, das Membranfraktion (0,5 mg/ml) und [3H]-PGE2 in einem Endvolumen von 200 μl enthielt, wurde 1 h lang bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 3 ml eiskaltem Puffer beendet. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck durch ein GF/B-Glasfilter filtriert. Die mit dem Filter verbundene Radioaktivität wurde durch Flüssigszintillationszählung ermittelt.
- Kd- und Bmax-Werte wurden aus Scatchard-Auftragungen [Ann. N. Y. Acad. Sci., 51, 660 (1949)] bestimmt. Die nichtspezifische Bindung wurde als die Bindung in Gegenwart eines Überschusses (2,5 μM) von nicht-markiertem PGE2 berechnet. Bei der Ermittlung der 3H-PGE2-Bindungshemmaktivität wurden 2,5 nM [3H]-PGE2 und verschiedene Konzentrationen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zugegeben. Der folgende Puffer wurde bei allen Reaktionen verwendet.
- Puffer: 10 mM Kaliumphosphat (pH-Wert 6,0), 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2, 0,1 M NaCl.
- Die Dissoziationskonstante Ki (μM) der einzelnen Verbindungen wurde durch die folgende Gleichung berechnet:
- Die Ergebnisse sind in der Tabelle angegeben.
-
- Toxizität
- Die Toxizität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist sehr gering und daher wird bestätigt, dass diese Verbindungen zur pharmazeutischen Verwendung sicher sind.
- Verwendung für Arzneimittel
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) binden selektiv an den PGE2-Rezeptor, insbesondere den EP3-Subtyprezeptor, und wirken auf diesen, und sie sind daher zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen, Pankreatitis, eines Myokardinfarkts und dergleichen verwendbar.
- Für den im vorhergehenden beschriebenen Zweck können die Verbindungen der Formel (I), nicht-toxische Salze derselben, CD-Clathrate derselben normalerweise systemisch oder lokal, durch orale oder parenterale Verabreichung verabreicht werden.
- Die zu verabreichende Dosismengen bestimmen sich in Abhängigkeit von Alter., Körpergewicht, Symptom, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung und dergleichen. Beim erwachsenen Menschen betragen die Dosismengen pro Person pro Dosis bei oraler Verabreichung von einmal bis zu mehrere Male pro Tag 1 μg bis 100 mg und bei parenteraler Verabreichung (vorzugsweise intravenös) von einmal bis zu mehrere Male pro Tag oder bei kontinuierlicher Verabreichung von 1 h bis 24 h pro Tag in die Vene von 0,1 μg bis 10 mg.
- Wie im vorhergehenden angegeben hängen die zu verabreichenden Dosismengen von verschiedenen Bedingungen ab. Daher gibt es Fälle, in denen geringere oder größere als die hier angegebenen Bereiche verwendet werden können.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von beispielsweise festen Zusammensetzungen, flüssigen Zusammensetzungen oder anderen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung oder Injektionen, Einreibungen oder Suppositorien und dergleichen zur parenteralen Verabreichung verabreicht werden.
- Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Presstabletten, Pillen, Kapseln, dispergierbare Pulver und Granulate und dergleichen.
- Kapseln umfassen harte Kapseln und weiche Kapseln.
- In diesen festen Zusammensetzungen werden eine oder mehrere der aktiven Verbindung bzw. aktiven Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Mannitol, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiummetasilicataluminat, gemischt. Die Zusammensetzung kann gemäß der herkömmlichen Weise neben inerten Verdünnungsmitteln Zusatzstoffe, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, den Zerfall fördernde Mittel, wie Cellulosecalciumglykolat, Lösungshilfsstoffe, wie Glutaminsäure, Asparaginsäure, enthalten. Die Tabletten oder Pillen können, falls gewünscht, mit einem Film aus gastrischem oder enterischem Material, wie Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulosephthalat und dergleichen überzogen oder mit mehr als einem Film überzo gen sein. Ein Überzug kann die Aufnahme in Kapseln aus absorbierbaren Materialien, wie Gelatine, umfassen.
- Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Sirupe und Elixiere und dergleichen. In derartigen flüssigen Zusammensetzungen können eine oder mehrere der aktiven Verbindungen in einem inerten Verdünnungsmittel bzw. inerten Verdünnungsmitteln, die üblicherweise einschlägig verwendet werden (beispielsweise gereinigtes Wasser, Ethanol) enthalten sein. Neben inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen auch Hilfsmittel (beispielsweise Benetzungsmittel, Suspendiermittel), Süßungsmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel umfassen.
- Andere Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Sprayzusammensetzungen, die eine oder mehrere der aktiven Verbindungen, die nach als solchen bekannten Verfahren hergestellt werden, umfassen. Sprayzusammensetzungen können Stabilisierungsmittel, wie Natriumsulfithydrid, isotonische Puffer, wie Natriumchlorid, Natriumcitrat oder Citronensäure, umfassen. Zur Herstellung derartiger Sprayzusammensetzungen kann beispielsweise das im US-Patent Nr. 2 868 691 oder Nr. 3 095 355 beschriebene Verfahren verwendet werden.
- Injektionen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Wässrige Lösungen und Suspensionen umfassen beispielsweise destilliertes Wasser zu Injektionszwecken und physiologische Salzlösung. Nicht-wässrige Lösungen und Suspensionen umfassen beispielsweise Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, einen Alkohol, wie Ethanol, POLYSORBRTE80 (eingetragene Marke) und dergleichen. Diese Zusammensetzungen können Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Stabilisierungsmittel, Lösungshilfsstoffe (beispielsweise Glutaminsäure, Asparaginsäure und dergleichen) umfassen. Sie können beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterienrückhaltefilter, durch Einarbeiten von Sterilisierungsmitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlen sterilisiert werden. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen, die vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen Lösemittel bzw. anderen sterilen Lösemitteln gelöst werden können, hergestellt werden.
- Andere Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Flüssigkeiten zur äußeren Anwendung und Salben, endermale Einreibemittel, Suppositorien zur rektalen Verabreichung und Pessare zur vaginalen Verabreichung und dergleichen, wobei diese eine oder mehrere aktive Verbindungen umfassen und nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden können.
- Beste Art und Weise zur Durchführung der Erfindung
- Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern. Die Lösemittel in Klammern zeigen die Entwicklungs- oder Elutionslösemittel und die verwendeten Lösemittelverhältnisse sind bei chromatographischen Trennungen auf das Volumen bezogen. Falls nicht anders angegeben, wird NMR unter Verwendung von deuteriertem Chloroform gemessen.
- Referenzbeispiel 1 11α,15α-Dimethoxy-9-oxoprosta-5Z-13E-diensäuremethylester
- Unter einer Argonatmosphäre wurden 2,36 g Silberoxid und 640 μl Methyliodid zu einer eiskalten Lösung von 900 mg PGE2 in 20 ml Acetonitril gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem 13 h und 21 h gerührt wurde, wurde das Gemisch mit 1,00 g Silberoxid bzw. 640 μl Methyliodid versetzt und das Gemisch insgesamt 37 h lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan-Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung (812 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
- DC: Rf 0,67 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1).
- Beispiel 1 11α,15α-Dimethoxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure
- Zu einer Lösung von 11α,15α-Dimethoxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäuremethylester (der in Referenzbeispiel 1 hergestellt wurde, 500 mg) in Ethanol (5 ml) wurden Phosphorsäurepuffer (50 ml, pH-Wert 7,4) und anschließend Schweineleberesterase (1 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 30 h lang gerührt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt und mit 1 N Salzsäure versetzt, bis der pH-Wert 4 wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan-Ethylacetat-Essigsäure) gereinigt, wobei die Titelverbindung (311 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
- DC: Rf 0,19 (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1,1% Essigsäure);
NMR; δ 5,66 (1H, dd, J = 16, 7,5 Hz), 5,44 (1H, dd, J = 16, 7,2 Hz), 5,40 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,29 (3H, s), 2,77 (1H, ddd, J = 19, 7,1, 1,0 Hz), 2,58 (1H, dt, J = 11, 7,9 Hz), 2,34 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,50–2,00 (6H, m), 1,78–1,08 (10H, m), 0,89 (3H, t, J = 6,5 Hz). - Beispiel 1(a)–1(h)
- Gemäß den in Referenzbeispiel 1 und Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die Titelverbindungen mit den im folgenden angegebenen physikalischen Daten erhalten.
- Referenzbeispiel 1(a) 11α,15α-Dimethoxy-9-oxoprosta-13E-ensäure
- TLC: Rf 0,20 (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1, 1% Essigsäure);
NMR (CDCl3): δ 5,65 (1H, dd, J = 16, 7,6 Hz, olefin), 5,45 (1H, dd, J = 16, 7,4 Hz, Olefin), 3,71 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,38 (3H, s, OMe), 3,28 (3H, s, OMe), 2,76 (1H, dd, J = 19, 7,0 Hz), 2,54 (1H, dt, J = 11, 7,8 Hz), 2,33 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,18 (1H, dd, J = 19, 8,4 Hz), 2,00 (1H, m), 1,80–1,15 (18H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,4 Hz)., - Beispiel 1(b) 11α,15α-Dimethoxy-9-oxo-16,16-dimethylprosta-5Z,13E-diensäure
- TLC: Rf 0,40 (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1);
NMR (CDCl3) : δ 5,62 (1H, dd, J = 16, 7 Hz), 5,57–5,20 (3H, m), 3,70 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,20 (1H, m), 2,77 (1 H, dd, J = 20, 7 Hz), 2,61 (1H, dt, J = 11, 8 Hz), 2,52–2,00 (8H, m), 1,70 (2H, m), 1,40–1,06 (6H, m), 1,00–0,77 (9H, m). - Beispiel 1(c) 11α,15α-Dimethoxy-9-oxo-17α-methylprosta-5Z,13E-diensäure
- TLC: Rf 0,36 (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1);
NMR (CDCl3): δ 5,61 (1H, dd, J = 15, 8 Hz), 5,50–5,33 (3H, m), 3,75–3,63 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,30 (3H, s), 2,77 (1H, ddd, J = 19, 7,2 Hz), 2,56 (1H, dt, J = 12, 8 Hz), 2,45–2,25 (4H, m), 2,18–2,04 (4H, m), 1,74–1,60 (4H, m), 1,40–1,17 (4H, m), 1,16–1,06 (1H, m), 0,92–0,84 (6H, m). - Beispiel 1(d) 11α,15α-Dimethoxy-9-oxo-20-norprosta-5Z,13E-diensäure
- TLC: Rf 0,14 (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1);
NMR (CDCl3): δ 5,66 (1H, dd, J = 16, 8 Hz), 5,50–5,36 (3H, m), 3,71 (1H, m), 3,57 (1H, q, J = 7 Hz), 3,38 (3H, s), 3,30 (3H, s), 2,77 (1H, ddd, J = 19, 7,1 Hz), 2,58 (1H, dt, J = 12, 8 Hz), 2,40 (1H, dt, J = 14, 8 Hz), 2,36–2,26 (3H, m), 2,20–2,02 (4H, m), 1,78–1,56 (3H, m), 1,52–1,42 (1H, m), 1,38–1,22 (4H, m), 0,90 (3H, t, J = 7 Hz). - Beispiel 1(e) 11α,15α-Dimethoxy-9-oxo-20-methylprosta-5Z,13E-diensäure
- TLC: Rf 0,17 (Ethylacetat : Hexan = 1 : 1);
NMR (CDCl3): δ 5,67 (1H, dd, J = 16,8 Hz), 5,50–5,36 (3H, m), 3,71 (1H, m), 3,59 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,30 (3H, s), 2,77 (1H, ddd, J = 18, 7,1 Hz), 2,57 (1H, dt, J = 12, 8 Hz), 2,40 (1H, dt, J = 15, 5 Hz), 2,36–2,25 (2H, m), 2,22–2,02 (4H, m), 1,80–1,56 (4H, m), 1,52–1,43 (1H, m), 1,40–1,22 (8H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz). - Beispiel 1(f) 11α,15α-Dimethoxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-5Z,13E-diensäure
- TLC: Rf 0,17 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1);
NMR (CDCl3): δ 7,32–7,24 (2H, m), 6,97–6,85 (3H, m), 5,85 (1H, dd, J = 15,4, 7,4 Hz), 5,62 (1H, dd, J = 15,4, 6,2 Hz), 5,45–5,28 (2H, m), 4,10–3,92 (3H, m), 3,80–3,68 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,39 (3H, s), 2,78 (1H, ddd, J = 18,8, 7,4, 1,2 Hz), 2,69–2,55 (1H, m), 2,47–1,99 (6H, m), 2,27 (2H, t, J = 6,8 Hz), 1,70–1,55 (2H, m). - Beispiel 1(g) 11α,15α-Dimethoxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinorprosta-5Z,13E-diensäure
- TLC: Rf 0,33 (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1);
NMR (CDCl3): δ 7,34–7,12 (5H, m), 5,67 (1 H, dd, J = 15,8, 7,4 Hz), 5,50 (1H, dd, J = 15,8, 7,4 Hz), 5,50–5,30 (2H, m), 3,71 (1H, td, J = 8,2, 7,0 Hz), 3,63–3,53 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,31 (3H, s), 2,83–1,60 (16H, m). - Beispiel 1(h) 11α,15α-Dimethoxy-9β-chlorprosta-5Z,13E-diensäure
- TLC: Rf 0,26 (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1);
NMR (CDCl3): δ 5,61 (1 H, dd, J = 15,4, 8,0 Hz), 5,50–5,32 (3H, m), 3,98 (1H, g, J = 7,8 Hz), 3,71–3,63 (1H, m), 3,58–3,48 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,27 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,30–1,20 (18H, m), 0,88 (3H, t, J = 6,4 Hz). - Referenzbeispiel 2 (E)-2-Oxa-6-syn-(3α-ethoxy-1-octenyl)-7-anti-ethoxy-cis-bicyclo[3.3.0]octan-3-on
- Unter einer Argonatmosphäre wurden 26 mg Natriumhyrid, 11 mg Tetrabutylammoniumiodid und 60 μl Ethyliodid zu einer Lösung von 80 mg (E)-2-Oxa-6-syn-(3α-hydroxy-1-octenyl)-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3.3.0]octan-3-on in 1 ml wasserfreiem DMF gegeben, und das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur und 1 h lang bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan-Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,43 (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1). - Referenzbeispiel 3 11α,15α-Dimethoxy-9a-hydroxy-prosta-5Z,13E-diensäure
- Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung von 35 mg (E)-2-Oxa-6-syn-(3α-ethoxy-1-octenyl)-7-anti-2α-ethoxy- cis-bicyclo[3.3.0]octan-3-on in 0,5 ml wasserfreiem Toluol auf –78°C gekühlt und tropfenweise mit Diisobutylaluminiumhydrid (1,01 M, 130 μl) versetzt, und das Gemisch wurde 30 min und 20 min bei 0°C gerührt: Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
- Unter einer Atgonatmosphäre wurde eine Lösung von 144 mg 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid und 73 mg Kalium-tert.-butoxid in 1,5 ml wasserfreiem Toluol 30 min bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung des in der obigen Reaktion erhaltenen Aldehyds in 0,5 ml wasserfreiem Toluol versetzt und das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und durch Zugaben einer gesättigten Oxalsäurelösung angesäuert, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan-Ethylacetat) gereinigt, wobei die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,44 (Chloroform : Methanol = 1 : 1). - Beispiel 2 11α,15α-Dimethoxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure
- Zu einer Lösung von 11α,15α-Dimethoxy-9α-hydroxyprosta-5Z,13E-diensäure (30 mg, in Referenzbeispiel 3 hergestellt) in 0,7 ml Aceton, die auf –30°C gekühlt war, wurde Jones-Reagens gegeben, und das Gemisch wurde 10 min lang gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden Isopropanol, Wasser und Ethylacetat nacheinander gegeben und das Gemisch wurde auf 0°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Hexan-Ethylacetat-Essigsäure) gereinigt, wobei die Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
DC: Rf 0,33 (Chloroform : Methanol = 19 : 1);
NMR: δ 8,60 (1H, br), 5,59 (1H, dd, J = 16, 7,1 Hz), 5,49 (1H, dd, J = 16, 6,9 Hz), 5,38 (2H, m), 3,67 (5H, m), 3,34 (1H, m), 2,75 (1H, ddd, J = 18, 7,0, 1,2 Hz), 2,58 (1H, dt, J = 11, 7,7 Hz), 2,47–1,96 (8H, m), 1,79–1,24 (10H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz). - Formulierungsbeispiel
- Die folgenden Komponenten wurden nach einem herkömmlichen Verfahren gemischt, getrocknet, mit mikrokristalliner Cellulose bis zu einem Gewicht von insgesamt 10 g versetzt, bis zur Homogenität gemischt und nach einem herkömmlichen Verfahren ausgestanzt, wobei 100 Tabletten, die jeweils 30 μg des Wirkstoffs enthielten, erhalten wurden.
Lösung von 3 mg 11α,15α-Dimethoxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure in Ethanol 10 ml Magnesiumstearat 100 mg Siliciumdioxid 20 mg Talkum 10 mg Carboxymethylcellulosecalcium 200 mg mikrokristalline Cellulose 5,0 mg
Claims (15)
11,15-O-Dialkyl-prostaglandin-E-Derivate der Formel (I) 
worin entweder R ----- Halogen und ------ eine Bindung oder eine Doppelbindung
ist oder R ------ Oxo und ------ eine Doppelbindung
ist, und
R1 und R2 jeweils
unabhängig
voneinander C1-4-Alkyl sind, R3 C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl,
C2-10-Alkenyl, c2-10-Alkinyl
oder C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl
oder C2-10-Alkinyl, die mit Phenyl, Phenoxy,
C3-7-Cycloalkyl oder C3-7-Cycloalkyloxy,
wobei Phenyl und Cycloalkyl mit 1–3 Resten von C1-4-Alkyl,
C1-4-Alkoxy, Halogen, Trihalogenmethyl oder
Nitro substituiert sein können,
substituiert sind, ist, oder nicht-toxische Salze derselben oder
Cyclodextrinclathrate derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 11α,15α-Dimethoxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 11α,15α-Diethoxy-9-oxoprosta-5Z,13E-diensäure.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 11α,15α-Dimethoxy-9-oxo-16,16-dimethylprost-5Z,13E-diensäure.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 11α,15α-Dimethoxy-9-oxo-17α-methylprost-5Z,13E-diensäure.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 11α,15α-Dimethoxy-9-oxo-20-norprost-5Z,13E-diensäure.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 11α,15α-Dimethoxy-9-oxo-20-methylprost-5Z,13E-diensäure.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 11α,15α-Dimethoxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprost-5Z,13Ediensäure.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 11α,15α-Dimethoxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinorprost-5Z,13E-diensäure.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 11α,15α-Dimethoxy-9β-chlorprost-5Z,13E-diensäure.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach
Anspruch 1, gekennzeichnet durch das Durchführen einer Hydrolyse unter
Verwendung eines Enzyms an einer Verbindung der Formel (II) 
worin R, R1,
R2 und R3 wie in
Anspruch 1 definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ic)
worin R, R1,
R2 und R3 wie in
Anspruch 1 definiert sind, gekennzeichnet durch das Durchführen einer
Oxidationsreaktion an einer Verbindung der Formel (XIV) 
Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein 11,15-O-Dialkyl-prostaglandin-E-Derivat
der Formel (I) gemäß der Definition
in Anspruch 1 oder ein nicht-toxisches Salz desselben oder Cyclodextrinclathrat
desselben als Wirkstoff umfasst.
11,15-O-Dialkyl-prostaglandin-E-Derivat der Formel (I) gemäß der Definition
in Anspruch 1 oder ein nicht-toxisches Salz desselben oder Cyclodextrinclathrat
desselben zur Verwendung bei der Behandlung einer Lebererkrankung,
Nierenerkrankung, Pankreatitis oder eines Myokardinfarkts.
Verwendung eines 11,15-O-Dialkyl-prostaglandin-E-Derivats der
Formel (I) gemäß der Definition
in Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes desselben oder Cyclodextrinclathrats
desselben zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der
Behandlung einer Lebererkrankung, Nierenerkrankung, Pankreatitis
oder eines Myokardinfarkts.
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