DE60129518T2

DE60129518T2 - Verwendung von einem Vasopressin-Antagonisten wie Conivaptan zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der pulmonalen Hypertension

Info

Publication number: DE60129518T2
Application number: DE60129518T
Authority: DE
Inventors: Maha Pfizer Globa Ann Arbor Ghazzi; Milton Lethan Pfizer Globa Ann Arbor Pressler
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2000-10-04
Filing date: 2001-09-26
Publication date: 2008-03-20
Anticipated expiration: 2021-09-27
Also published as: JP2002128696A; EP1195166A2; IL145684A; IL145684A0; ATE367815T1; EP1195166B1; DE60129518D1; HUP0104085A2; MY136383A; CA2357833C; KR100445946B1; NZ514542A; ZA200108130B; ES2288899T3; US20020128259A1; JP3838065B2; HU0104085D0; HUP0104085A3; US6740648B2; CA2357833A1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Vasopressin-Antagonisten der Formel (I) für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Conivaptan für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie.
Hintergrund der Erfindung
Pulmonale Hypertonie (PH) ist ein Zustand erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstands und pulmonalen arteriellen Druckes, der sich auf die Ventilation-Perfusions-Verhältnisse auswirkt. PH ist typischerweise durch erhöhten Blutdruck (über 30 mm Hg systolisch und 12 mm Hg diastolisch) im Lungenkreislauf gekennzeichnet. Es gibt zwei Untergruppen von pulmonaler Hypertonie: primäre (idiopathische oder „ungeklärte") und sekundäre. Die sekundäre Form ist die bei weitem stärker verbreitete. Die üblichsten Ursachen sekundärer pulmonaler Hypertonie sind Herzkrankheit und Lungenkrankheit. Unabhängig von der ursprünglichen Ursache für pulmonale Hypertonie durchlaufen die (präkapillaren) Widerstandsgefäße der Lungen eine anatomische Veränderung, die zum Fortschreiten der pulmonalen Hypertonie beiträgt. Pulmonale arterielle Hypertonie, die sekundär zu einer erworbenen Herzkrankheit ist, beginnt mit einer Fehlfunktion des linken Ventrikels, was zu einer pulmonalen venösen Hypertonie führt, der eine pulmonale arterielle Hypertonie folgt.
Arginin-Vasopressin, auch als antidiuretisches Hormon (ADH) bekannt, wird in den magnozellulären neurosekretorischen Zellen der paraventrikulären und supraoptischen Nuklei des Hypothalamus synthetisiert und im Hypophysenhinterlappen gelagert. Es gibt zwei Klassen von AVP-Rezeptoren, V₁ und V₂. Es gibt zwei Unterklassen von V₁-Rezeptoren, nämlich V_1A und V_1B. V_1A-Rezeptoren werden in der Vaskulatur gefunden und vermitteln die Pressorantwort von AVP durch eine Erhöhung der Konzentration der Blutgefäße. Jüngste in vitro-Studien in der Ratte lassen vermuten, dass die Lunge den V_1A-Rezeptor-Subtyp enthält. V_1A-Rezeptoren werden auch auf Plättchen gefunden, wo sie die Plättchenaggregation vermitteln. V_1B-Rezeptoren sind in der anterioren Hirnanhangdrüse angeordnet und vermitteln die Ausschüttung des adrenokortikotrophen Hormons (ACTH). V₂-Rezeptoren sind in den Auffangkanälen der Niere angesiedelt; sie sind an die Aquaporinkanäle geknüpft und modulieren die Clearance des freien Wassers. Aginin-Vasopressin wird als Antwort auf einen Anstieg in der Plasmaosmolalität (durch Osmorezeptoren vermittelt) oder einen Abfall in Plasmavolumen oder Blutdruck (durch Barorezpetoren vermittelt) in die Zirkulation ausgeschüttet. Jedoch gibt es andere Stimuli für AVP-Ausschüttung, die Norepinephrin, Angiotensin II, Emotion, Übelkeit und Erbrechen und Fieber einschließen. Erhöhte AVP-Werte wurden in Patienten mit Herzfehler beschrieben, obwohl seine pathophysiologische Rolle unbekannt ist.
Wir haben jetzt entdeckt, dass die Verwendung eines Vasopressin-Antagonisten der Formel (I) effektiv im Reduzieren pulmonalen Druckes in Patienten mit pulmonaler Hypertonie ist. Ein Vasopressin-Antagonist der Formel (I) ist überraschend effektiv im selektiven Reduzieren rechtsseitiger Drücke einschließlich rechtsatrialen Drucks und pulmonalen arterischen systolischen Drucks, ohne die systemische Hämodynamik zu beeinträchtigen. Diese unerwartete Selektivität eines Vasopressin-Antagonisten auf den Lungenkreislauf kann in Patienten mit Hypertonie primärer oder sekundärer Ursache Vorteile verleihen. Es ist insofern ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie bereitzustellen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Vasopressin-Antagonisten der Formel (I) für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie. Der zu verwendende Vasopressin-Antagonist ist eine chemische Verbindung, die im Inhibieren der biologischen Aktivität irgendeines Arginin-Vasopressin oder antidiuretischen Hormons effektiv ist. Der zu verwendende Vasopressin-Antagonist ist ein Imidazobenzazepin der Formel (I), so wie die in US-Patent Nr. 5,723,606 beschriebenen.
worin R und R⁵ Wasserstoff oder Niederalkyl sind;
R¹, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino sind; und
R⁴ Wasserstoff, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
Ein besonders bevorzugter erfindungsgemäß zu verwendender Vasopressin-Antagonist ist Conivaptan, welches N-[4-(2-Methyl-4,5-di-hydroimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-ylcarbonyl)Phenyl]biphenyl-2-carboxamidhydrochlorid ist. Conivaptan wird auch als CI-1025 und YM087 bezeichnet und hat die unten angegebene Strukturformel:
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt die Fähigkeit von Conivaptan, rechtsatrialen Druck (RAP) zu reduzieren.
2 zeigt die Fähigkeit von Conivaptan, systolischen Druck (PAS) der Pulmonalarterie zu reduzieren.
3 zeigt, dass Conivaptan keinen Effekt auf den mittleren arteriellen Druck (MAP) hat.
4 zeigt, dass Conivaptan keinen Effekt auf den systolischen Blutdruck (STP) hat.
5 Studiendesign-Placebo kontrolliert randomisiert, um die Effekte des Vasopressin-Antagonisten auf verschiedene Ausmaße von pulmonaler Kongestion zu untersuchen.
6 zeigt, dass Conivaptan den durch Patienten-Bewertungsskalen ermittelten respiratorischen Zustand verbessert.
7 zeigt, dass Conivaptan den durch Patienten-Bewertungsskalen ermittelten respiratorischen Zustand verbessert.
8 zeigt, dass Conivaptan den alveolar-arteriellen Gradienten im Vergleich zu Placebo verbessert, was nahelegt, dass Conivaptan die Sauerstoffversorgung verbessert.
9 zeigt, dass weniger Conivaptan-Patienten verschlechtertes inspiratorisches Knistern im Vergleich zu Placebo-Patienten aufwiesen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die hierin verwendeten Ausdrücke „Alkyl", „Niederalkyl" oder „(C₁-C₁₀)-Alkyl" bedeuten einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoff mit von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und beinhaltet Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl und Hexyl. Die Alkylgruppe kann auch mit einem oder mehr der unten für Phenyl aufgelisteten Substituenten substituiert sein (und kann daher auch als „substituiertes Alkyl" bezeichnet werden).
Mit „Alkoxy", „Niederalkoxy" oder „(C₁-C₁₀)-Alkoxy" sind in der vorliegenden Erfindung gerade oder verzweigte Kettenalkoxygruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen gemeint, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sec- Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexoxy, 2-Hexoxy, 3-Hexoxy und 3-Methylpentoxy.
Mit Halogen sind in der vorliegenden Erfindung Fluor, Brom, Chlor und Iod und ihre monovalenten Radikale gemeint.
Das Symbol „–" bedeutet eine Bindung.
R⁴ in Formel (I) kann Phenyl oder substituiertes Phenyl sein, welches eine Phenylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 Substituenten enthält, die ausgewählt sind aus Alkyl, Alkoxy, Thio, Alkylthio, Hydroxy, Halo, Nitro, Amino, Alkyl und Dialkylamino, CN, CF₃, Alkanoyl wie Formyl und Acetyl und Arylgruppen wie Furyl, Thienyl und Pyridyl. Typische substituierte Phenylgruppen beinhalten 2-Chlorophenyl, 3,4-Dibromphenyl, 2-Methyl-3-nitrophenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2-Fluor-3-cyano-6-hydroxyphenyl, 3-Acetylphenyl und 4-Dimethylaminophenyl.
Die folgenden Abkürzungen werden in der Anmeldung verwendet.

CHF: kongestive Herzinsuffizienz
NYHA: New York Heart Association
CI: Herzindex
PCWP: pulmonaler kapillarer Wedge-Druck
SBP: systolischer Blutdruck
AVP: Arginin-Vasopressin
ADH: antidiuretisches Hormon
AVP: und ADH bedeuten das gleiche
PVR: pulmonaler Gefäßwiderstand
SVR: systemischer Gefäßwiderstand
RAP: rechtsatrialer Druck
PAs: systolischer Druck der Pulmonalarterie
PAd: diastolischer Druck der Pulmonalarterie
DBP: diastolischer Blutdruck
MAP: mittlerer arterieller Druck
LV: links ventrikulär
CAD: koronare Herzkrankheit
LV-EF: links ventrikuläre Auswurffraktion
ACE: Angiotensinkonversionsenzym
V₁: eine Klasse von Arginin-Vasopressin-Rezeptoren
V_1A: ein spezifischer Rezeptor innerhalb von V₁
V_1B: ein spezifischer Rezeptor innerhalb von V₁
V₂: eine Klasse von Arginin-Vasopressin-Rezeptoren
RR: Atemfrequenz
A-a: Gradient Alveolar-arterieller Gradient Sauerstoff

Die Verbindungen der Formel (I) werden gemäß bekannten Verfahren hergestellt. Die Ausgangsmaterialien und verschiedene Intermediate der Vasopressin-Antagonisten der Formel (I) können von kommerziellen Quellen erhalten, aus kommerziell erhältlichen organischen Verbindungen hergestellt oder unter Verwendung bekannter synthetischer Verfahren hergestellt werden.
Wie oben bemerkt, ist alles, was zum Praktizieren der Erfindung notwendig ist, einen Vasopressin-Antagonisten der Formel (I) für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Säugers zu verwenden, der unter pulmonaler Hypertonie leidet und eine Behandlung benötigt. Der Vasopressin-Antagonist wird daher für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten (z.B. eines Menschen oder eines Tieres wie Pferde, Kühe, Hunde und Katzen) in einer Dosis, die effektiv ist, um pulmonale Hypertonie zu behandeln, verwendet werden. Solche effektiven Mengen werden von 0,1 bis 1000 mg/kg sein, und typischerweise von 0,1 bis 250 mg, ein- oder zweimal am Tag verabreicht.
Vorklinische pharmakologische Studien haben eine potente Bindung von YM087 (Conivaptan) an Arginin-Vasopressin (AVP)-Rezeptoren demonstriert, wodurch ein Antagonismus der vaskulären und renalen Effekte von AVP hervorgerufen wird. YM087 weist eine hohe Affinität für die V_1A- und V₂- Rezeptoren mit einem pKi (negativer log der Inhibierungskonstante) von 8,20 für menschliche V_1A-Rezeptoren und 8,95 für menschliche V₂-Rezeptoren (in COS-1-Zellen exprimiert) auf.
Beispiel 1
Klinische Pharmakologie
Conivaptan (YM087) wurde ungefähr 250 gesunden Probanden gegeben, die an insgesamt 15 Phase-I Studien teilnahmen (8 in Japan und 7 in Europa). Die Probanden, die eine orale Medikation einnahmen, erhielten entweder eine Einzeldosis von YM087 (Dosisbereich 0,2 bis 120 mg) einmal am Tag (QD) oder 30 oder 120 mg YM087 verabreicht als geteilte Dosis zweimal täglich (BID). Einige Probanden erhielten YM087 als intravenöse (IV) Einzelinjektion einmal am Tag über einen Dosisbereich von 0,2 bis 250 μg/kg oder bis zu einem Maximum von 50 mg.
Eine Inhibierung AVP-induzierter Plättchenaggregation (Beweis einer V_1A-Antagonist-Aktivität) wurde in Probanden beobachtet, die YM087 oral zu 20 mg pro Tag oder zu 2,5 mg IV erhielten. Vollständige Inhibierung AVP-induzierter dermaler Vasokonstriktion wurde bei Probanden beobachtet, die 50 mg YM087 IV erhielten.
Normale Probanden wiesen aquaretische Wirkung (Beweis eines V₂-Rezeptor-Antagonismus) auf, die mit einem Abfall in Urinosmolarität einhergingen, der bei 15 mg oral oder 50 μg/kg IV einsetzte. Bei höheren Dosen waren die aquaretischen Effekte ausgeprägter und bei 120 mg QD oder 60 mg BID oral verabreicht, oder 50 mg IV verabreicht, wurden sie als zu unangenehm, um tolerierbar zu sein, erachtet. YM087 steigerte die Urinproduktionsrate für bis zu 3 bzw. 6 Stunden nach Verabreichung bei IV-Dosen bis zu 250 μg/kg bzw. 50 mg pro Tag.
Sicherheit
Unter den ungefähr 250 behandelten Probanden wurden keine besonderen Sicherheitsbedenken festgestellt und keine Wirkstoff-bezogenen schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet. Die von einem Behandlungsbezug unabhängigen häufigsten Nebenwirkungen waren geringer oder mäßiger Durst und leichte Kopfschmerzen. Andere Nebenwirkungen beinhalteten Hitze, das Fühlen kalter Extremitäten, abdominale Beschwerden, anormaler Stuhl, Synkope, Schwindel, Herzklopfen (palpitations) und posturale Hypotension. Drei Probanden, die YM087 erhielten, und einer, der ein Placebo erhielt, entwickelten eine leichte reversible Leukopenie. Kein Wirkstoff-bezogener Trend wurde in biochemischen oder hämathologischen Laborparametern beobachtet. Bei höheren Dosen sank die Harnosmolarität und die Plasmaosmolarität stieg an, mit oder ohne einen Anstieg in Plasmanatrium. Diese Beobachtungen wurden mit einem Antagonismus von V₂-Rezeptoren in Zusammenhang gebracht und nicht als sicherheitsrelevant betrachtet. Die Vitalzeichen (Blutdruck und Herzrate) wurden durch YM087 nicht beeinflusst.
Ein Ziel dieser Studie ist es, die Dosis-abhängigen Effekte der drei unterschiedlichen IV-Dosen von YM087 auf hämodynamische Parameter in Patienten mit schwerem kongestivem Herzversagen (NYHA Klasse III/IV) zu ermittelt.
Es ist ein anderes Ziel der Studie, die Sicherheit der drei verschiedenen IV-Dosen von YM087 in Patienten mit schwerem kongestivem Herzversagen (NYHA Klasse III/IV) zu ermitteln.
Noch ein Ziel der Studie ist es, den Zusammenhang der YM087 IV-Dosis und Plasmakonzentrationen auf hämodynamische Veränderungen zu ermitteln.
Studiendesign
Diese Studie ist eine doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie der intravenösen Dosisantwort von YM087 auf die kardiopulmonale Hämodynamik in Patienten mit Klasse III/IV Herzversagen. Ein Schema des Studienablaufs ist in Tabelle 1 unten gegeben. Patienten müssen eine Hintergrundtherapie von Diuretika, ACE-Inhibitoren und optional Digoxin und/oder β-Blockern erhalten; Patienten werden eingeteilt, je nachdem, ob sie eine begleitende β-Blocker-Behandlung erhalten. Patienten sollten ihre tägliche Dosis der begleitenden Medikation gegen Herzversagen innerhalb von 2 Stunden nach dem Katheterlegen einnehmen. Keine zusätzlichen Dosen der Hintergrundmedikation gegen Herzversagen sollte während der Studienbehandlungsphase verabreicht werden. Nach Insertion eines Ballonflotations-Pulmonalarterienkatheters werden serielle Messungen über eine 8- bis 18-ständige Basislinien- und Stabilisierungsdauer erhalten. Patienten, die die Basislinieneignungskriterien (CI ≤ 2,6 L/min/m²; PCWP ≥ 16 mm Hg) erfüllen, nachdem die Katheterstabilität sichergestellt ist, wird eine IV-Dosis (30 Minuten Infusion) von YM087 oder Placebo verabreicht und sie werden für die folgenden 12 Stunden überwacht.
Hämodynamische Parameter und Vitalzeichen werden an der Basislinie während der 2 Stunden vor Wirkstoffverabreichung und 30 Minuten, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 12 Stunden nach Beginn der IV-Infusion gemessen. Ein Harnröhrenkatheter wird gesetzt und Urinproduktion wird stündlich ab 2 Stunden vor bis 12 Stunden nach Studienwirkstoffverabreichung gemessen. Die Flüssigkeitsaufnahme ist auf 250 ml alle 2 Stunden (außer zur Zeit der IV-Infusion) ab dem Zeitpunkt der Insertion eines Swan-Ganz-Katheters und über die Behandlungsdauer beschränkt. YM087-Plasmawerte werden 1, 3 und 8 Stunden nach der Behandlung gemessen. Serumelektrolyte, BUN, Creatinin und Serumosmolalität werden an der Basislinie und 4 und 12 Stunden nach der Behandlung gemessen. Klinische Labor- und Vasopressin-Plasmawerte werden an der Basislinie und 12 Stunden nach Wirkstoffverabreichung gemessen. Eine numerische Einstufsskala zum Ermitteln von Dyspnoe wird an der Basislinie und 12 Stunden nach Studienwirkstoffverabreichung verabreicht.
Studienverlauf
Tabelle 1-1
Screening- und Basislinien-Phase (10 bis 20 Stunden) (Siehe Tabelle 1-1)
Diese Phase erlaubt dem Prüfarzt, Patienten zu evaluieren, die sich für den Eintritt in die Behandlungsperiode qualifizieren könnten, und Basislinien-Werte für eine Zahl von Studienparametern zu ermitteln. Eine Einwilligungserklärung wird unterschrieben. Anamnese, körperliche Untersuchung und Ermittlung der NYHA-Funktionsklasse wird durchgeführt. Klinische Laborparameter werden gemessen. Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LV-EF) nicht während der vergangenen 3 Monate gemessen wurde, durchläuft der Patient eine Radionuklid-, Kontrastventrikulographie oder zweidimensionale Echocardiographie, um die LV-EF zu messen.
Patienten bleiben auf stabilen Dosen einer Hintergrundmedikation gegen Herzversagen, während der Basislinien- und der Behandlungsphase. Patienten nehmen eine Dosis ihrer begleitenden Medikationen gegen Herzversagen innerhalb von 2 Stunden nach der Swan-Ganz-Katheterinsertion. Keine zusätzliche Dosis der Hintergrundmedikation wird während der Studienbehandlungsphase verabreicht. Nach Insertion eines Ballonflotations-pulmonalen Arterienkatheters werden verschiedene Messungen hämodynamischer Parameter über einen 8- bis 18-stündigen Basislinien- und Stabilisierungszeitraum erhalten. Patienten, die die Basislinieneignungskriterien (CI ≤ 2,6 L/min/m²; PCWP ≥ 16 mm Hg) in aufeinander folgenden Ablesungen, die wenigstens 30 Minuten auseinander liegen, während 2 Stunden vor der Studienwirkstoffverabreichung erfüllen, treten in die Behandlungsphase ein. Zusätzliche Messungen der hämodynamischen Parameter über eine größere Basislinien-Periode (≥ 2 Stunden) sind nötig, um die Reproduzierbarkeitskriterien zu erfüllen. Die zwei aufeinander folgenden Messungen von PCWP und CO sind ± 10% bzw. ±15% des Mittelwertes. Die Patienten fasten 6 Stunden vor den Basislinien-Messungen und fasten weiter für die ersten 6 Stunden der 12-stündigen Behandlungsphase.
Patienten, die sich für den Eintritt qualifizieren, wird Blut für eine Basislinienermittlung von klinischen Labor- und Vasopressin-Plasmawerten entnommen. Ein Harnröhrenkatheter wird gesetzt und Harnproduktionsmessungen werden stündlich für ≥ 2 Stunden vor Studienwirkstoffverabreichung und danach während der Behandlungsphase erhalten. Hämodynamische Messungen werden wenigstens 30 Minuten nach Insertion des Harnröhrenkatheters erhalten. Die Flüssigkeitsaufnahme ist auf 250 ml alle 2 Stunden (außer zur Zeit der IV-Infusion) ab der Zeit der Insertion des Swan-Ganz-Katheters und über die Behandlungsdauer begrenzt. Vitalzeichen werden wenigstens alle 4 Stunden ermittelt. Eine numerische Ermittlungsskala zum Ermitteln von Dyspnoe wird innerhalb von 1 Stunde der Studienwirkstoffverabreichung verabreicht.
Behandlungsphase
Patienten, die die Basislinieneignungskriterien erfüllen, werden innerhalb einer Stunde zufällig ausgewählt, um doppelblind eine IV-Bolusdosis Placebo, die über 30 Minuten verabreicht wird, oder eine von 3 Dosen von YM087 (10, 20 oder 40 mg) in einem 1:1:1:1-Verhältnis zu erhalten. Die Patienten nehmen davon Abstand, begleitende Medikationen gegen Herzversagen während der 12 Stunden-Behandlungsperiode einzunehmen. Die Patienten werden eingeordnet, je nachdem ob sie eine begleitende Behandlung mit einem β-Blocker erhalten. Hämodynamische Parameter (Herzleistung, intrapulmonäre und systemische Drücke) und Vitalzeichen werden nach 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 12 Stunden nach dem Start der IV-Infusion gemessen. Klinische Labor- und Vasopressin-Plasmawerte werden 12 Stunden nach Verabreichung gemessen. YM087-Plasmawerte werden 1, 3 und 8 Stunden nach der Behandlung bestimmt. Serumelektrolyte, BUN, Creatinin und Serumosmolalität werden 4 und 12 Stunden nach der Behandlung gemessen. Stündliche Messungen der Urinproduktion werden während der gesamten 12-stündigen Behandlungsphase erhalten. Die numerische Einstufungsskala zum Ermitteln von Dyspnoe wird 12 Stunden nach Verabreichung der Studienmedikation verabreicht.
Nachbehandlungsphase (24–28 Stunden) nach Verabreichung der Studienmedikation
Die Patienten kehren für einen ambulanten Folgebesuch spätestens nach 24 bis 48 Stunden nach Verabreichung der Studienmedikation zurück. Die Patienten werden für die klinische Ermittlung von Nebeneffekten untersucht. Die klinischen Laborparameter werden gemessen. Die Hintergrundmedikation gegen Herzversagen wird bei Bedarf zur Sicherheit/Toleranz der Patienten neu eingestellt.
Studienpopulation
Alle in diese Studie einbezogenen Patienten haben NYHA Klasse III/IV-Herzversagen auf Grund systolischer LV-Disfunktion.
Quelle und Anzahl der Patienten
Insgesamt 140 Patienten (35 pro Behandlungsgruppe) wurden in 20 Studienzentren aufgenommen. Von jeder Stelle wurde erwartet, 6 bis 8 Patienten aufzunehmen. Die Aufnahme ist kompetitiv und wird aufhören, wenn die Studie vollständig ist.
Patientenauswahlkriterien
Einschlusskriterien
Patienten, die für die Aufnahme zur Studie geeignet sind, erfüllen folgende Kriterien:

1. Männer oder Frauen von 18 bis 80 Jahren; Frauen sind postmenopausal, operativ sterilisiert oder praktizieren eine geeignete Methode zur Geburtskontrolle, so dass sie nach Meinung des Prüfarztes während der Studie nicht schwanger werden;
2. Symptomatisches Herzversagen mit Klasse III/IV funktionaler Beeinträchtigung gemäß New York Heart Association Kriterien;
3. bisherige Therapie gegen Herzversagen bestehend aus wenigstens einer einmonatigen Dauer eines ACE-Inhibitors, eines Schleifendiuretikums, und gegebenenfalls Digoxin und/oder eines β-Blockers;
4. Herzindex 52,6 L/min/m² und pulmonaler kappilarer Wedge-Druck ≥ 16 mm Hg bei aufeinander folgendem Ablesen in einem Abstand von wenigstens 30 Minuten vor Verabreichung des Studienwirkstoffs; und
5. unterschriebene Einwilligungserklärung.

Ausschlusskriterien
Die Gegenwart einer der folgenden Bedingungen schließt den Patienten von der Studienteilnahme aus:

1. stillend oder schwanger;
2. Patienten mit systolischem Blutdruck < 95 mm Hg in Rückenlage oder unkontrollierter Hypertonie;
3. Patienten mit mehr als 2+ Ödem (über dem Knie);
4. unkontrollierte symptomatische Brady- oder Tachyarrhythmie (z.B. Sinusarrest; Mobitz Typ II zweiten Grades oder AV-Block dritten Grades; Vorhofflimmern oder -flattern, häufige Läufe ventrikulärer Tachykardie); Patienten mit Dualkammerschrittmachern und/oder implantierbaren Defibrilatoren sind geeignet, wenn die Einheit mehr als 60 Tage vor dem Screening implantiert wurde;
5. instabile Angina pectoris und/oder akuter Myokardinfarkt innerhalb eines Monats der Basislinie;
6. Patienten mit schwerer COPD (FVC ≤ 1,5 L; FEV1 ≤ 1,0 L) oder primärer pulmonaler Hypertonie;
7. Patienten mit schwerer unkorrigierter primärer Herzklappenkrankheit oder unkorrigierter kongenitaler Herzkrankheit z.B. Aortenstenose (AVA < 0,8cm²); Mitralstenose (MVA < 1,2 cm²/m²), schwerer Herzklappeninsuffizienz, die einen Herzklappenaustausch erfordert;
8. Patienten mit obstruktiver Cardiomyopathie;
9. Patienten mit aktiver Myocarditis, konstriktiver Pericarditis, unbehandeltem Hypothyroidismus oder Hyperthyroidismus, adrenaler Insuffizienz, aktiver Vasculitis auf Grund einer Kollagenvascularkrankheit oder anderer korrigierbarer Nahrungs- oder metabolischer Ursachen für Herzversagen;
10. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) Erhöhungen > 3-mal der oberen Grenze des normalen (ULN) Referenzbereichs und/oder Bilirubin ≥ 2 mg/dL;
11. Patienten mit schwerer renaler Beeinträchtigung, Serumcreatinin > 2,5 mg/dL oder Creatininclearance < 30 mL/min;
12. schwerwiegende hämathologische Krankheiten (z.B. schwere Anämie, Hgb < 10 g/dL: Leukopenie, weiße Blutzellen [WBC] < 4000/gL);
13. aktiver Krebs innerhalb von 5 Jahren des Screenings für diese Studie (ausgenommen von lokalisiertem Hautkrebs oder lokalisiertem Prostatakrebs);
14. Patienten mit einer kontinuierlichen und/oder täglichen Dosis von IV inotropen Wirkstoffen (z.B. Dobutamin; Dopamin, Milrinon, Amrinon, etc.) oder parenterale Vasodilatoren (z.B. Nitroprussid; Nitroglycerin) innerhalb von 7 Tagen des Screenings;
15. klinischer Beweis von Digitalis-Toxizität;
16. aktueller illegaler Drogenkonsum oder Alkoholismus;
17. irgendeine begleitende Krankheit, die nach Auffassung des Prüfarztes die Behandlung, die Sicherheitsevaluation und/oder die Wirksamkeit beeinträchtigen könnte;
18. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie eines zu untersuchenden Wirkstoffs (einschließlich Placebo) innerhalb von 30 Tagen des Screenings für den Eintritt in die gegenwärtige Studie; oder
19. Unfähigkeit, die Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie zu verstehen und zu unterschreiben.

Verbotene/erlaubte Medikationen oder Vorsichtsmaßnahmen
Um Faktoren, die zu Verwechslungen führen könnten, und eine Voreingenommenheit hinsichtlich der Interpretation der Ergebnisse, die mit potentiellen Herzveränderungen in Verbindung stehen könnten, die nicht mit der natürliche Progression von CHF assoziiert sind, zu minimieren, werden begleitende Medikationen gegen Herzversagen während der Behandlungsphase der Studie stabil gehalten. Veränderungen in begleitenden Medikationen werden gemacht, wo es eindeutig um die Patientensicherheit geht.
Von nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Mitteln (NSAIDS) wird wegen ihrer inhibitorischen Effekte auf die renale Funktion abgeraten.
Erlaubte Medikationen beinhalten solche, die zum Behandeln koronarer Herzkrankheit (CAD), Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidämie und CHF verwendet werden. Medikationen gegen Herzversagen können ACE-Inhibitoren, Diuretika, Digoxin, β-Blocker und intermittierender Sauerstoff sein. Keine anderen parenteralen Vasodilatoren (z.B. Nitroprussid, Nitroglycerin) noch die Initiierung inotroper Mittel sind erlaubt. Chronisches niedrig dosiertes (< 300 mg QD) Amiodaron ist zulässig, aber nicht Sotalol, Dofetilid oder andere antiarrhythmetische Mittel der Klasse III.
Calciumkanalblocker mit negativen inotropen Effekten (z.B. Verapamil, Diltiazem) sind verboten.
Patienten, die in diese Studie aufgenommen werden, können an keiner anderen laufenden Untersuchung teilnehmen, die die Effekte zu untersuchender Medikationen studiert.
Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme
Die Patienten fasten wenigstens 6 Stunden vor den hämodynamischen Basislinien-Messungen und müssen weiter während der ersten 6 Stunden der 12-stündigen Behandlungsphase fasten. Die Flüssigkeitsaufnahme ist auf 250 ml alle 2 Stunden (ausgenommen zur Zeit der IV-Infusion der Studienmedikation) ab der Zeit der Insertion eines Swan-Ganz-Katheters und über die Behandlungsdauer beschränkt.
Studienmethodologie
Wirksamkeitsparameter
Primärer Wirksamkeitsparameter
Peakschwankung von der letzten Basislinienmessung in PCWP 3 bis 6 Stunden nach Beginn der Infusion der Studienmedikation im Vergleich zum Placebo. Andere Charakteristika des Antwortprofils (Fläche unter der PCWP/Zeit-Kurve) sind in dem statistischen Analyseteil des Protokolls definiert.
Sekundäre Wirksamkeitsparameter

– eine Peakschwankung von der letzten Basislinienmessung 3 bis 6 Stunden nach Beginn der Infusion der Studienmedikation im Vergleich zum Placebo in: 1. Herzindex (CI); 2. pulmonaler Gefäßwiderstand (PVR); 3. systemischer Gefäßwiderstand (SVR).
– andere Charakteristika des Antwortprofils (CI, PVR, SVR) sind in dem statistischen Analyseteil des Protokolls (Fläche unter der Kurve) definiert.
– Schwankungen in der Urinproduktion mit der Zeit im Vergleich zur Basislinie.
– Beschreibende Statistiken für RA, PAs, PAd, BP und HR werden durchgeführt.
– Schwankung von der Basislinie in der numerischen Einstufskala zum Ermitteln von Dyspnoe 12 Stunden nach Verabreichung der Studienmedikation.

Andere Ermittlungen
Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Analyse
Plasmakonzentrationen von YM087 werden 1, 3 und 8 Stunden nach Beginn der IV-Infusion der Studienmedikation unter Verwendung einer validierten LC/MS/MS-Methode gemessen. Assaysensitivität, Spezifizität, Linearität und Reproduzierbarkeit werden vor der Analyse von Proben bestimmt. Die Beziehung zwischen den primären Wirksamkeitsparametern und den Plasmakonzentrationen von YM087 einschließlich der interindividuellen Variabilität werden unter Verwendung geeigneter pharmakostatischer Verfahren evaluiert.
Neurohormonale Auswertungen
Vasopressin-Plasmawerte werden an der Basislinie und 12 Stunden nach Beginn der IV-Infusion der Studienmedikation gemessen.
Studienmedikation
Beschreibung
Die Studienmedikation wird dem Studienzentrum als unverblindete 5 ml-Ampullen bereitgestellt, die Patient oder Besuch nicht besonders zugeschrieben sind. Jede Ampulle wird 5 mg/ml von YM087 enthalten. Die Medikation wird von einer unverblindeten Person zubereitet. Der Prüfarzt und der Studienkoordinator sind verblindet. YM087 (25 mg/5 ml) Ampullen werden in vor Licht geschützten Schachteln bei Raumtemperatur (15 bis 30°C) gelagert. Eine angemessene Anzahl von Ampullen werden zu jedem Zentrum geliefert, um die Studie zu vervollständigen. Ein detailliertes Set an Studienmedikationzubereitung, Verteilungs- und Verabreichungsanweisungen wird mit der anfänglichen Lieferung der Studienmedikation bereitgestellt.
Dosierverfahren

Eine sterile YM087-Injektion wird zu einem 50 ml-Beutel, der D5W enthält, gegeben. Tabelle 2-1 spezifiziert die Menge von YM087 zur Injektion, die in D5W verdünnt wird, um die erwünschte Dosis zu erreichen. Der Inhalt des Beutels wird dem Patienten über ein Pumpeninfusionssystem (z.B. IMED^TM, IVAC^TM) über 30 Minuten verabreicht. Tabelle 2-1 YM087 Dosisverabreichung

Dosis (mg)	Menge an YM087 (ml)	Menge an hinzugefügtem D5W (ml)	Gesamtmenge im Beutel (ml)	Konzentration (mg/ml)	Infusionsrate über 30 Minuten (ml/min)
10	2	8	60	0,167	2
20	4	6	60	0,333	2
40	8	60	60	0,667	2

Statistische Analyse und Gründe
Leistung und Probengröße
Für diese Studie wurden insgesamt 140 Patienten mit 35 Patienten in jeder der 4 Behandlungsgruppen (Placebo, 10, 20 und 40 mg) untersucht. Die Leistung, einen Unterschied von 3 mm Hg in der PCWP-Peakveränderung von der Basislinie innerhalb von 3 bis 6 Stunden nach Behandlungsverabreichung zwischen Placebo und einer der drei aktiven Behandlungen zu detektieren, wird unter Verwendung der Formel für die Leistung des t-Tests (Lachin J.M., Controlled Clinical Trials 1981; 2:93–113) bestimmt. Eine Angleichung für vielfache Vergleiche mit Placebo wird unter Verwendung des Dunnett-Ansatzes (Dunnett C.W., Biometrics 1964; 20:482–91) durchgeführt. Unter der Annahme einer 15%-igen Ausfallrate, einer Gesamtfehlerrate von 0,05 zweiseitig und einer Standardabweichung von 3 mm Hg für die PCWP-Peakveränderung beträgt die Leistung, einen Unterschied von 3 mm Hg zwischen Placebo und einem der YM087-Gruppen zu detektieren, 93,6%. Wenn jedoch eine Standardabweichung von 4 mm Hg angenommen wird, wird die Leistung 71,1%.
Wirksamkeitsparameter
Hämodynamische Daten werden in klinischen Studien kongestiven Herzversagens gewöhnlich durch Evaluierung der Unterschiede in der Abweichung von der Basislinie zur Peakantwort unter den Behandlungsgruppen ermittelt. Allgemein ist die Peakantwort definiert als ein Durchschnitt der Messungen, die zu vorbestimmten Stunden genommen werden (z.B. nach 2, 3 und 4 Stunden) (Katz S.D. et al., American Heart Journal 1992; 123(1):95–103)
Für diese Studie werden hämodynamische Wirksamkeitsparameter von PCWP, CI, SVR und PVR hinsichtlich ihres Antwortprofils evaluiert. Das Antwortprofil wird in Bezug auf die Peakveränderung und die Fläche unter der Kurve (AUC) ermittelt, die durch den Parameterwechsel von der Basislinie und Testzeiten begrenzt wird. Die Peakveränderung ist definiert als die maximale Veränderung von der Basislinie innerhalb von 3 bis 6 Stunden nach Behandlungsverabreichung in dem hämodynamischen Parameter von Interesse. Der Basisliniewert wird als die letzte akzeptable Messung betrachtet, die vor der Behandlungsverabreichung genommen wurde. Die AUC wird unter Anwendung der „linear trapezoidalen Regel" bestimmt, welche die Fläche jedes Trapezoids begrenzt durch: zwei Punkte auf dem Graphen der Abweichung von der Basislinie gegen die Zeit, Senkrechten von den Punkten zur X-Achse, und die X-Achse werden summiert, um die AUC zu erhalten. Wenn Messungen zu bestimmten Zeiten fehlen, werden die AUC unter Verwendung aller anderen erhältlichen Beobachtungen berechnet. Die Dosisantwort wird über die Behandlungsgruppen für ausgewählte Werte ermittelt.
Der primäre Wirksamkeitsparameter für diese Studie ist eine Peakveränderung von der Basislinie in PCWP. Die sekundären Parameter sind eine Peakveränderung von der Basislinie in CI, SVR und PVR. Veränderungen in RA und PA-Drücken werden ebenfalls charakterisiert. Zusätzlich werden Veränderungen in der Urinproduktion charakterisiert.
Analyse des primären Wirksamkeitsparameters
Eine Analyse des Kovarianzmodells (ANCOVA) wird als primäre Analyse verwendet, um jede der YM087-Dosen mit Placebo in Bezug auf die Peakveränderung in PCWP (wie oben definiert) zu vergleichen. Das Modell wird Effekte auf Grund der Behandlung, des Zentrums, einer Indikatorvariablen für die Gegenwart oder Abwesenheit einer β-Blockertherapie, und möglicherweise den Basisliniewert als eine Kovariate einschließen. Behandlung-Zentrum- und Behandlung-Basislinie-Wechselwirkungen werden untersucht. Alle randomisierten Patienten, die eine Basislinienmessung und wenigstens eine Folgemessung haben, werden für diese Analyse betrachtet. Wenn es nur eine Beobachtung innerhalb von 3 bis 6 Stunden gibt, wird die Peakveränderung unter Verwendung dieser Beobachtung und des Basislinienwertes berechnet. Wenn es keine Messungen in dem 3 bis 6 Stunden-Fenster gibt, wird die letzte Messung vor Stunde 3 vorgetragen und verwendet, um den Peak zu berechnen.
Eine sekundäre Analyse der AUC wird durchgeführt, um die primäre Analyse zu stützen. Für die Fläche unter der PCWP-Veränderung von der Basislinie und Zeitkurve wird die Analyse unter Verwendung von ANCOVA auf ähnliche Art und Weise, wie für die Primäranalyse beschrieben, durchgeführt. Das Modell wird Effekte auf Grund der Behandlung, des Zentrums, einer Indikatorvariablen für die Anwesenheit oder Abwesenheit einer β-Blockertherapie, und möglicherweise den Grundlinienwert als eine Kovariate einschließen. Behandlungszentrums- und Behandlungsgrundlinien-Wechselwirkungen werden untersucht. Alle randomisierten Patienten, die eine Basislinien- und wenigstens eine Folgemessung haben, werden für diese Analyse betrachtet.
Um ein positives Ergebnis zu beanspruchen, sollten die Ergebnisse der primären Analyse für eine Peakveränderung in PCWP signifikant bei dem α-Wert sein, der 0,049 unter Verwendung des Dunnett-Ansatzes entspricht, oder Ergebnissen der Sekundäranalyse der AUC bei dem 0,001-Wert. Eine unterstützende Sekundärtrendanalyse für die Dosisantwort wird ebenfalls durchgeführt. Auch werden wiederholte Werte ANCOVA für ausgewählte Messungen des Antwortprofils durchgeführt.
Analyse der sekundären Wirksamkeitsparameter
Die primäre Analyse für die sekundären Wirksamkeitsparameter von CI, SVR und PVR werden unter Verwendung von ANCOVA, wie für den primären Wirksamkeitsparameter beschrieben, durchgeführt, um die Behandlungsgruppen mit Placebo hinsichtlich der Peakveränderung von der Basislinie (wie oben definiert) zu untersuchen. Patienten werden für diese Analyse gemäß den für den primären Parameter beschriebenen Kriterien ausgewählt. Die Signifikanzwerte werden für mehrfache Vergleiche mit Placebo unter Verwendung der Dunnett-Methode angepasst.
Die Analyse der AUC und die Trendanalyse wird als unterstützend betrachtet und auf die gleiche Art und Weise, wie für den primären Parameter beschrieben, durchgeführt. Wiederholte Werte ANCOVA werden für ausgewählte Messungen des Antwortprofils durchgeführt. Alle randomisierten Patienten mit einer Basislinien- und wenigstens einer Folgemessung werden betrachtet.
Der sekundäre Parameter der Urinproduktion wird an der Basislinie und zu jedem Erfassungszeitpunkt zusammengefasst. Zusätzlich wird eine numerische Einteilungsskala zur Ermittlung von Dyspnoe verwendet. Die entsprechende Veränderung von der Basislinie für diese Parameter wird zusammengefasst. Beschreibende Zusammenfassungen beinhalten das Mittel, den Standardfehler, den Median, das Minimum und das Maximum. Andere gleichzeitig gemessene hämodynamische Parameter (d.h. RA, PAs, PAd, Manschetten-SPP, Manschetten-DWP, berechneter MAP, und HR) werden ebenfalls zusammengefasst.
Ergebnisse und Diskussion
Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die Verwendung eines Vasopressin-Antagonisten der Formel (I) effektiv in der Reduzierung pulmonaler Drücke in Patienten mit pulmonaler Hypertonie ist.
Hämodynamische Ermittlungen werden an der Basislinie und 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 12 Stunden nach Verabreichung der Studienmedikation erhalten. Die in 1 bis 4 und 9 gezeigten Daten belegen, dass ein Vasopressin-Antagonist der Formel (I) den rechts atrialen Druck (1) und den pulmonalen arteriellen systolischen Druck (2) reduziert. Bei der 40 mg-Dosis reduzierte Conivaptan RAP um 3 mm Hg (1) und reduzierte PAs um 4 mm Hg (2). Veränderungen im inspiratorischen Knistern nach IV-Dosis von 10, 20, 40 mg Conivaptan wurden mit dem Placebo verglichen. Die in 9 gezeigten Daten demonstrieren, dass weniger Conivaptan-Patienten verschlechtertes inspiratorisches Knistern im Vergleich zu den Placebo-Patienten aufwiesen. Es gibt keinen Effekt auf die systemische Hämodynamik. Es gibt keinen Effekt auf den mittleren arteriellen Druck (3) und keinen Effekt auf den systolischen Blutdruck (4). Diese Ergebnisse sind insofern überraschend, als dass der Vasopressin-Antagonist selektiv hinsichtlich der Reduzierung rechtsseitiger Drücke ist, ohne die systemische Hämodynamik zu beeinträchtigen. Die unerwartete Selektivität eines Vasopressin-Antagonisten der Formel (I) auf den Lungenkreislauf würde Patienten mit pulmonaler Hypertonie primärer oder sekundärer Ursache einen positiven Nutzen verleihen.
Beispiel 2
Klinische Pharmakologie
Conivaptan (YM087) wurde ungefähr 250 gesunden Probanden, die in insgesamt 15 Phase-I-Studien teilnahmen (8 in Japan und 7 in Europa), gegeben. Die Probanden, die ein orale Medikation einnahmen, erhielten entweder eine Einzeldosis von YM087 (Dosisbereich 0,2 bis 120 mg) einmal am Tag (QD) oder 30 oder 120 mg YM087, die als geteilte Dosis zweimal täglich (BID) verabreicht wurden. Die Probanden erhielten YM087 als IV-Einzelinjektion einmal am Tag über einen Dosisbereich von 0,2 bis 250 μg/kg oder bis zu einem Maximum von 50 mg.
Eine Inhibierung AVP-induzierter Plättchenaggregation (Beweis einer V_1A-Antagonistaktivität) wurde in Probanden beobachtet, die oral 20 mg YM087 pro Tag oder 2,5 mg IV erhielten. Eine vollständige Inhibierung AVP-inhibierter dermaler Vasokonstriktion wurde bei Probanden beobachtet, die 50 mg IV erhielten. Normale Probanden wiesen eine aquaretische Wirkung (Beweis eines V₂-Rezeptorantagonismus) auf, die mit einem Abfall in Urinosmolarität einherging, der bei 15 mg oral oder 50 μg/kg IV einsetzte. Bei höheren Dosen waren die aquaretischen Effekte ausgeprägter und bei 120 mg QD oder 60 mg BID oral verabreicht, oder 50 mg IV verabreicht, wurden sie als zu unangenehmen, um in normalen Probanden tolerierbar zu sein, erachtet. YM087 steigerte die Urinproduktionsrate für bis zu 3 bzw. 6 Stunden nach Verabreichung bei IV-Dosen bis zu 250 μg/kg bzw. 50 mg/Tag.
Sicherheit
Unter den ungefähr 250 behandelten Probanden wurden keine besonderen Sicherheitsbedenken festgestellt; ein Patient mit schwerer Herzinsuffizienz erlitt einen schweren Anfall, der möglicherweise mit YM087 40 mg BID in Zusammenhang stand. Die von einem Behandlungsbezug unabhängigen häufigsten Nebenwirkungen waren geringer oder mäßiger Durst und leichte Kopfschmerzen. Andere nebensächliche Nebenwirkungen beinhalteten Hitze, das Fühlen kalter Extremitäten, abdominale Beschwerden, anormaler Stuhl, Synkope, Schwindel, Herzklopfen und posturale Hypotension. Drei Probanden, die YM087 erhielten, und einer, der ein Placebo erhielt, entwickelten eine leichte reversible Senkung im weißen Blutbild. Kein Wirkstoff-bezogener Trend wurde in biochemischen oder hämathologischen Laborparametern beobachtet. Bei höheren Dosen sank die Harnosmolarität und die Plasmaosmolarität stieg an, mit oder ohne Anstieg in Plasmanatrium. Diese Beobachtungen wurden mit einem Antagonismus von V₂-Rezeptoren in Zusammenhang gebracht und nicht als sicherheitsrelevant betrachtet. Die Vitalzeichen (Blutdruck und Herzrate) wurden durch YM087 nicht beeinflusst.
Studienziel(e)
Ein Ziel dieser Studie ist es, die Effektivität von YM087 hinsichtlich einer Verbesserung der Symptome von pulmonaler Kongestion in Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz zu ergründen; und es ist ein anderes Ziel dieser Studie, die Sicherheit von YM087 in Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz zu ergründen.
Studiendesign
Diese Studie ist eine doppelblinde Placebo-kontrollierte Forschungsstudie der Sicherheit und Effektivität von YM087 20 mg verabreicht zweimal (in einem 8-Stunden Abstand) über eine 24-Stunden-Periode als eine 30-minütige intravenöse Infusion gegenüber Placebo. Ein Schema des Studienablaufs ist in Tabelle 1-2 unten gegeben. Die Studie untersucht den Effekt auf die Verbesserung pulmonaler Kongestion in Patienten mit einer NYHA Klasse II-IV Herzinsuffizienzanamnese, die stationär hinsichtlich akuter dekompensierter Herzinsuffizienz überwacht werden. Die Patienten können eine Hintergrundtherapie optional mit ACE-Inhibitoren, Diuretika, Digoxin und Betablockern erhalten, solange diese Medikationen (mit Ausnahme der Diuretika) vor Einlieferung begonnen worden waren. Bei der Einlieferung in das Krankenhaus wurde der Patient hinsichtlich der Aufnahmekriterien untersucht. Wenn die Kriterien erfüllt waren, wurde eine Einwilligung eingeholt und der Patient aufgenommen. Patienten, die eine Behandlung mit einem parenteralen inotropen Mittel (z.B. Milrinon; Dobutamin) benötigen oder die intubiert sind, werden ausgeschlossen. Die Atemfrequenz wird bestimmt. Klinische Laborparameter werden gemessen, sofern sie nicht innerhalb von 2 Stunden des Screenings ermittelt wurden. Nach Einverständniserklärung wurde das klinische Leiden des Patienten durch Vitalzeichen, das Ausmaß akuter Herzinsuffizienz (Acute Heart Failure Score), die klinische Arzt/Studienkoordinator-Einstufskala für den Atmungs- und Gesamtzustand des Patienten und die Patienten-visual-analog-Skala für den Atmungs- und Gesamtzustand eingestuft. Den Patienten wird 100% Sauerstoff für 5 bis 10 Minuten verabreicht und Blutgase werden dann gezogen, um den A-a-Gradienten zu bestimmen. Die Basislinie Atemfrequenz wurde 5 Minuten vor Verabreichung der Studienmedikation gemessen (muss ≥ 24 sein, um die Einschlusskriterien zu erfüllen). Dem Patienten wurde randomisiert eine Behandlung mit 20 mg von YM087 oder Placebo zugeordnet, die als eine 30-minütige IV-Infusion oder zweimal in einem 8-Stunden Abstand verabreicht wurde. Alle Patienten erhielten die gewöhnliche Versorgung nach Ermessen des Studienarztes umfassend IV-Schleifendiuretika, Sauerstoff, Morphin und V-Vasodilatoren. Allen Patienten wurde Furosemid, 20 mg IV, als Anfangsdosis verabreicht. Keine zusätzlichen Dosen von Diuretika wurden für wenigstens 2 Stunden nach Verabreichung der ersten Studienmedikationsdosis verabreicht; die Dosis wurde anschließend nach Bedarf in Abhängigkeit von dem klinischen Zustand des Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes eingestellt. Vitalzeichen und Atemfrequenz wurden stündlich nach dem Beginn der ersten Infusion der Studienmedikation für 6 Stunden und dann alle 2 Stunden für 24 Stunden ermittelt. Der klinische Zustand des Patienten wurde 1, 3, 6, 8, 12, 18 und 24 Stunden nach Beginn der ersten IV-Infusion der Studienmedikation ermittelt. Der A-a-Gradient wurde 3 und 12 Stunden nach Beginn der Infusion der Anfangsdosis der Studienmedikation ermittelt. Klinische Laborparameter wurden 8 und 24 Stunden nach Beginn der ersten Infusion der Studienmedikation ermittelt. Serumelektrolyte, BUN und Creatinin wurden 4, 8, 12, 18 und 24 Stunden nach Beginn der ersten Infusion der Studienmedikation gemessen. Proben für eine pharmakokinetische Ermittlung von YM087-Werten wurden 4, 8, 12, 18 und 24 Stunden nach Beginn der IV-Infusion der ersten Dosis der Studienmedikation erhalten.
Tabelle 1-2 Studiendesignschema
Screening/Basislinienphase (bis zu 2 Stunden)
Bei Eintreffen im Krankenhaus wurde der Patient hinsichtlich der Aufnahmekriterien (siehe Tabelle 1-2) untersucht. Wenn die Kriterien erfüllt sind, wurde das Einverständnis erhalten und der Patient wurde aufgenommen. Während der Screeningphase wurde eine Anamnese und eine körperliche Untersuchung durchgeführt. Patienten, die eine Behandlung mit einem parenteralen inotropen Mittel benötigen oder die intubiert sind, werden ausgeschlossen. Patienten sollten kein Diuretikum innerhalb von 2 Stunden vor Verabreichung der Studienmedikation erhalten haben. Patienten, bei denen eine Behandlung mit lange wirkenden Diuretika (z.B. Metolazon) ≤ 24 Stunden vom Screening begonnen worden waren, wurden ausgeschlossen. Die Atemfrequenz wurde gemessen. Vitalzeichen wurden ermittelt. Klinische Laborparameter (Elektrolyte, renale und hepatische Funktion, hämathologische Parameter) wurden ebenfalls gemessen, wenn sie nicht innerhalb von 2 Stunden des Screenings ermittelt worden waren.
Die Basislinienphase wurde verwendet, um Basislinienwerte für eine Anzahl von Studienparametern einzustellen. Einmal aufgenommen, wurde das klinische Leiden des Patienten durch Vitalzeichen, das Ausmaß der akuten Herzinsuffizienz, die klinische Arzt/Studienkoordinator-Einstufskala für den Atmungs- und Gesamtzustand des Patienten und die Patienten-visual-analog-Skala für den Atmungs- und Gesamtzustand ermittelt. Patienten wurde 100% Sauerstoff für 5 bis 10 Minuten verabreicht, und Blutgase wurden für eine Ermittlung des A-a-Gradienten gemessen. Eine Basislinienatemfrequenz wurde 5 Minuten vor Verabreichung der Studienmedikation (RR muss ≥ 24 sein, um Einschlusskriterien zu erfüllen) gemessen. Die Atemfrequenz wurde wenigstens 5 Minuten gemessen, nachdem der Patient den verschriebenen Sauerstoff erhalten hat.
Behandlungsphase (24 Stunden)
Patienten, die die Basislinieneignungskriterien erfüllen, wurden randomisiert einer Behandlung mit 20 mg YM087, das als eine 30-minütige IV-Infusion zweimal in einem Abstand von 8 Stunden verabreicht wurde, oder Placebo zugeteilt. Alle Patienten erhielten die gewöhnliche Versorgung nach Einschätzung des Prüfarztes umfassend IV-Schleifendiuretika, Sauerstoff, Morphin und IV-Vasodilatoren. Allen Patienten wurde IV-Furisimid 20 mg als Anfangsdosis verabreicht. Keine zusätzlichen Dosen von Diuretika wurden für wenigstens 2 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis der Studienmedikation verabreicht; die Dosis wurde anschließend nach Bedarf basierend auf dem klinischen Zustand des Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes eingestellt. Vitalzeichen und Atemfrequenz wurden stündlich nach der ersten Dosis der Studienmedikation für 6 Stunden und dann alle 2 Stunden für 24 Stunden ermittelt. Der klinische Zustand der Patienten wurde 1, 3, 6, 8, 12, 18 und 24 Stunden nach Beginn der IV-Infusion der Studienmedikation ermittelt. Der A-a-Gradient wurde 3 und 12 Stunden nach Beginn der IV-Infusion der Anfangsdosis der Studienmedikation ermittelt. Klinische Laborparameter wurden 8 und 24 Stunden nach Beginn der ersten Dosis der Studienmedikation ermittelt. Serumelektrolyte, BUN und Creatinin wurden 4, 8, 12, 18 und 24 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis der Studienmedikation gemessen. Proben für eine pharmakokinetische Ermittlung von YM087-Werten wurden 4, 8, 12, 18 und 24 Stunden nach Beginn der IV-Infusion der ersten Dosis der Studienmedikation erhalten.
Nachbehandlungsphase (Rest des Krankenhausaufenthaltes)
Die Patienten wurden für den Rest des Krankenhausaufenthaltes bis zu 30 Tagen nach Behandlung beobachtet. Der klinische Zustand des Patienten und Vitalzeichen wurden zweimal täglich für 48 Stunden nach Behandlung ermittelt. Klinische Laborparameter wurden täglich für 48 Stunden und nach 7 Tagen oder am Tage der Entlassung (je nachdem, welches früher eintritt) gemessen. Die Patienten werden für eine klinische Ermittlung der Nebenwirkungen untersucht. Die Dauer des Krankenhausaufenthaltes in einer überwachten Einheit sollte verzeichnet werden.
Studienpopulation
Alle in diese Studie einbezogenen Patienten haben eine Anamnese symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II bis IV) und wurden für eine Behandlung akuter Dekompensation auf Grund pulmonaler Kongestion zu gelassen.
Quelle und Anzahl der Patienten
Insgesamt 30 Patienten (15 pro Behandlungsgruppe) wurden aufgenommen. Von jedem Studienzentrum wurde erwartet, 6 bis 12 Patienten aufzunehmen. Die Aufnahme ist kompetitiv und wird aufhören, wenn die Studie vollständig ist.
Patientenauswahlkriterien
Einschlusskriterien
Patienten, die für die Aufnahme zur Studie geeignet sind, erfüllen die folgenden Kriterien:

1. Unterschriebene Einwilligungserklärung
2. Männer oder Frauen von 18 bis 85 Jahren; Frauen sind postmenopausal, operativ sterilisiert oder praktizieren eine geeignete Methode zur Geburtskontrolle, so dass sie nach Meinung des Prüfarztes während der Studie nicht schwanger werden;
3. Symptomatisches Herzversagen mit Anamnese einer Klasse II bis IV funktionellen Beeinträchtigung gemäß den Kriterien der New York Heart Association (Anhang G) aufgenommen für eine akute Dekompensation auf Grund pulmonaler Kongestion;
4. Bisherige Therapie gegen Herzversagen bestehen aus ggf. einem ACE-Inhibitor, einem Diuretikum, Digoxin und einem Betablocker; eine Hintergrundtherapie mit einem ACE-Inhibitor, Digoxin und einem Betablocker muss vor der Aufnahme begonnen worden sein;
5. Tachypnoe (RR ≥ 24/min) an der Basislinie (5 Minuten vor Verabreichung der Studienmedikation) – nicht künstlich beatmet;
6. Patienten müssen aufmerksam sein;
7. die letzte Dosis des Diuretikums sollte ≥ 2 Stunden vor Verabreichung der Studienmedikation liegen; und
8. die Patienten müssen eindeutig inspiratorisches Knistern (Rasselgeräusche) und/oder Pleuraergüsse während der körperlichen Untersuchung aufweisen.

Auschlusskriterien
Das Vorliegen einer der folgenden Zustände schließt den Patienten von der Studienteilnahme aus:

1. Stillend oder schwanger;
2. Patienten mit systolischem Blutdruck < 90 mmHg in Rückenlage oder unkontrollierter Hypertonie;
3. Patienten, die intubiert sind und/oder eine sofortige künstliche Beatmung benötigen;
4. unkontrollierte symptomatische Bradyarrhythmie (z.B. Sinusarrest; Mobitz Typ 2 AV Block 2. Grades oder AV Block 3. Grades); Vorhofflimmern oder Flattern (Ventrikularrate > 130/Minute); häufige Läufe ventrikulärer Tachykardie;
5. Instabile Angina Pectoris und/oder akuter Myokardinfarkt innerhalb von 24 Stunden des Screening;
6. Patienten mit klinischem Befund oder bekannter schwerer COPD;
7. Patienten mit schwerer unkorrigierter primärer Herzklappenkrankheit oder unkorrigierter kongenitaler Herzkrankheit; z.B. Aortenstenose (AVA < 0.8 cm²), Mitralstenose (MVA < 1,2 cm²/m²), schwere Herzklappeninsuffizienz, die einen Herzklappenaustausch erfordert;
8. Patienten mit obstruktiver Cardiomyopathie;
9. Patienten mit aktiver Myocarditis, konstriktiver Pericarditis, unbehandeltem Hypothyroidismus oder Hyperthyroidismus, adrenaler Insuffizienz, aktiver Vasculitis auf Grund einer Kollagen-Gefäßkrankheit oder anderer korrigierbarer Nahrungs- oder metabolischer Ursachen für Herzversagen;
10. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST)-Erhebungen > dreimal der oberen Grenze des normalen (ULN) Referenzbereichs und/oder Bilirubin ≥ 2 mg/dl;
11. Patienten mit schwerer renaler Beeinträchtigung; Serumcreatinin > 2,5 mg/dl oder Creatininclearance < 30 ml/Minute;
12. Schwerwiegende hämathologische Krankheiten (z.B. schwere Anämie, HgB < 10 g/dl: Leukopenie, weiße Blutzellen [WBC] < 4000/μl]);
13. Bekanntes Endstadium oder metastatisierender Krebs;
14. Patienten, die eine Behandlung mit einem IV-inotropen Mittel (Dobutamin, Milrinon, Amrinon, etc.) benötigen;
15. Patienten, bei denen eine Behandlung mit lange wirkenden Diuretika (z.B. Metholazon) innerhalb von 24 Stunden vor dem Screening begonnen wurde;
16. Klinischer Befund einer Digitalistoxizität;
17. aktueller illegaler Drogenkonsum oder Alkoholismus;
18. irgendeine begleitende Krankheit, die nach Auffassung des Prüfarztes die Behandlung, die Sicherheitsevaluation und/oder die Wirksamkeit beeinträchtigen könnte;
19. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie eines zu untersuchenden Wirkstoffes (einschließlich Placebo) innerhalb von 30 Tagen des Screenings für den Eintritt in die gegenwärtige Studie; oder
20. Unfähigkeit, die Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie zu verstehen und zu unterschreiben.

Verbotene/erlaubte Medikationen oder Vorsichtsmassnahmen
Um Faktoren, die zu Verwechslungen führen könnten, und eine Voreingenommenheit hinsichtlich der Interpretation der Ergebnisse, die zu potentiellen Herzveränderungen, die nicht mit der natürlichen Progression von CHF assoziiert sind, zu minimieren, sollten begleitende Medikationen gegen Herzversagen mit Ausnahme von Diuretika (z.B. ACE-Inhibitoren, Digoxin und Betablockern) während der Behandlungsphase der Studie stabil gehalten werden. Veränderungen in begleitenden Medikationen können und sollten gemacht werden, wo es eindeutig um die Patientensicherheit geht.
Von nicht steroidalen antiinflammatorischen Mitteln (NSAIDS) wird wegen ihrer inhibitorischen Effekte auf die renale Funktion abgeraten.
Erlaubte Medikationen beinhalten solche, die zum Behandeln koronarer Herzkrankheit (CAD), Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidemie, und CHF verwendet werden. Medikationen gegen Herzversagen können ACE-Inhibitoren, Diuretika, Digoxin, Betablocker und intermittierender Sauerstoff sein. Chronisches niedrig dosiertes (≤ 300 mg QD) Amiodaron ist zulässig, aber nicht Sotalol, Dofetilid, oder andere antiarhythmetische Mittel der Klasse III. Cyclosporin ist nicht zugelassen.
Warfarin-Patienten sollten für eine Prothrombinzeit überwacht werden. Serumdigoxinspiegel sollten für Digoxinpatienten überwacht werden.
Patienten, die in diese Studie aufgenommen wurden, können an keiner anderen klinischen Studie zu untersuchender Medikationen oder Einheiten teilnehmen.
Studienmethodologie
Wirksamkeitsermittlung

1. Zeit bis zu einer normalen Atemfrequenz (≤ 18) im Vergleich zu Placebo.
2. Veränderung der Basislinie im A-a-Gradienten im Vergleich zum Placebo.
3. Veränderung von der Basislinie in der Patienten-visual-analog-Skala für den Atmungs- und Gesamtzustand im Vergleich zum Placebo.
4. Veränderung von der Basislinie in der klinischen Arzt/Studienkoordinator-Einstufskala für den Atmungs- und Gesamtzustand des Patienten im Vergleich zum Placebo.
5. Veränderung von der Basislinie im Ausmaß akuter Herzinsuffizienz im Vergleich zum Placebo.
6. Länge des Aufenthalts in einer überwachten Einheit im Vergleich zum Placebo.
7. Bedarf einer Behandlung mit einem inotropen Mittel im Vergleich zum Placebo
8. Bedarf einer künstlichen Beatmung im Vergleich zum Placebo
9. Menge an zusätzlichem Schleifendiuretikum (zusätzlich zu den anfänglichen 20 mg IV-Furosimid) im Vergleich zum Placebo.

Pharmakokinetische Analyse
Plasmakonzentrationen von YM087 wurden 4, 8, 12, 18 und 24 Stunden nach Beginn der IV-Infusion der ersten Dosis der Studienmedikation gemessen. Assay-Sensitivität, -Spezifität, -Linearität und -Reproduzierbarkeit wurden vor der Analyse von Proben bestimmt.
Studienmedikation
Beschreibung
Die Studienmedikation wurde dem Studienzentrum als unverblindete 5 ml-Ampullen bereitgestellt, die weder Patient noch Besuch besonders zugeorndet sind. Jede Ampulle enthielt 5 mg/ml von YM087. Die Medikation wird von einer unverblindeten Person zubereitet.
Dosierverfahren

Eine sterile YM087-Injektion wurde in einen 50 ml-Beutel, der D5W enthält, gegeben. Tabelle 2-2 spezifiziert die Menge von YM087 zur Injektion, die in D5W verdünnt wird, um die erwünschte Dosis zu erhalten. Der Inhalt des Beutels wird den Patienten über ein Pumpeninfusionssystem (z.B. Imed^TM, Ivac^TM) über 30 Minuten verabreicht. Tabelle 2-2. YM087 Dosisverabreichung

Dosis (mg)	Volumen von YM087 (ml)	Volumen von hinzugefügtem D5W (ml)	Gesamtvolumen im Beutel (ml)	Konzentration (mg/ml)	Infusionsrate über 30 Minuten (ml/min)
20	4	6	60	0,333	2
Placebo	0	10	60	–	2

Statistische Analyse und Gründe
Leistung und Probengröße
Dies ist eine Forschungsvorstudie. Patientenzahlen basieren nicht auf Überlegungen der Leistung, sondern werden als angebracht erachtet, um eine vorläufige Effektivität, Sicherheit und Toleranzinformation zu erbringen.
Wirksamkeitsparameter
Die Wirksamkeitsparameter der Veränderung von der Basislinie werden an der Basislinie und zu jedem Erfassungszeitpunkt zusammengefasst. Die entsprechende Veränderung von der Basislinie zu jeder Zeit wird ebenfalls zusammengefasst. Beschreibende Statistiken werden das Mittel, den Standardfehler, den Median, das Minimum und das Maximum beinhalten. Die Korrelation der Ermittlungsskalen mit anderen Parametern wird angebracht untersucht werden.
Kaplan-Meier-Kurven werden bereitgestellt, um die Zeit bis zu einer normalen Atemfrequenz zusammenzufassen. Beschreibende Statistiken (Mittel, Standardfehler, Median etc.) werden für alle anderen Wirksamkeitsparameter bereitgestellt.
Beispiel 3
Klinische Pharmakologie
Conivaptan (YM087) wurde ungefähr 250 gesunden Probanden gegeben, die an insgesamt 15 Phase-I-Studien teilnahmen (8 in Japan und 7 in Europa). Die Probanden, die eine orale Medikation einnahmen, erhielten entweder eine Einzeldosis von YM087 (Dosisbereich 0,2 bis 120 mg) einmal am Tag (QD) oder 30 oder 120 mg YM087 verabreicht als geteilte Dosis zweimal täglich (BID). Probanden erhielten YM087 als Einzel-IV-Injektion einmal am Tag über einen Dosisbereich von 0,2 bis 250 μg/kg oder bis zu einem Maximum von 50 mg.
Eine Inhibierung AVP-induzierter Plättchenaggregation (Beweis einer V_1A-Antagonist-Aktivität) wurde in Probanden beobachtet, die 20 mg YM087 pro Tag oder 2,5 mg IV erhielten. Eine vollständige Inhibierung AVP-induzierter dermaler Vasokonstriktion wurde bei Probanden beobachtet, die 50 mg IV erhielten.
Normale Probanden wiesen eine aquaretische Wirkung (Beweis eines V₂-Rezeptorantagonismus) auf, die mit einem Abfall in Urinosmolarität einherging, der bei 15 mg oral oder 50 μg/kg IV einsetzte. Bei höheren Dosen waren die aquaretischen Effekte ausgeprägter und bei 120 mg QD oder 60 mg BID oral verabreicht oder 50 mg IV verabreicht, wurden sie als zu unangenehm erachtet, um in normalen Probanden tolerierbar zu sein. YM087 steigerte die Urinproduktionsrate für bis zu 3 bzw. 6 Stunden nach Verabreichung bei IV-Dosen von bis zu 250 μg/kg bzw. 50 mg/Tag.
Sicherheit
Unter den ungefähr 250 behandelten Probanden wurden keine besonderen Sicherheitsbedenken festgestellt; ein Patient mit schwerer Herzinsuffizienz erlitt einen schweren Anfall, der möglicherweise mit YM087 40 mg BID in Zusammenhang stand. Die von einem Behandlungsbezug unabhängigen häufigsten Nebenwirkungen waren geringer oder mäßiger Durst und leichte Kopfschmerzen. Andere Nebenwirkungen beinhalteten Hitze, das Fühlen kalter Extremitäten, abdominale Beschwerden, anormaler Stuhl, Synkope, Schwindel, Herzklopfen und posturale Hypotension. Drei Probanden, die YM087 erhielten, und einer, der ein Placebo erhielt, entwickelten eine leichte reversible Senkung im weißen Blutbild. Kein Wirkstoff-bezogener Trend wurde in biochemischen oder hämathologischen Laborparametern beobachtet. Bei höheren Dosen sank die Harnosmolarität und die Plasmaosmolarität stieg an mit oder ohne Anstieg in Plasmanatrium. Diese Beobachtungen wurden mit einem Antagonismus von V₂-Rezeptoren in Zusammenhang gebracht und nicht als sicherheitsrelevant erachtet. Die Vitalzeichen (Blutdruck und Herzrate) wurden durch YM087 nicht beeinflusst.
Studienziel(e)
Ein Ziel dieser Studie ist designed, um unter doppelblinder Placebo-kontrollierter Parallelgruppenbedingung die Effektivität von YM087 40 mg BID im Vergleich zu Placebo hinsichtlich einer Verbesserung pulmonaler Kongestion in Patienten mit einer Verschlimmerung kongestiver Herzinsuffizienz zu untersuchen.
Es ist ein anderes Ziel dieser Studie, die Sicherheit von YM087 40 mg BID im Vergleich zu Placebo in Patienten mit einer Verschlimmerung kongestiver Herzinsuffizienz zu bestimmen.
Studiendesign
Diese Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Parallelgruppen-, Multizentrum- und wiederholte-Dosis-Forschungsstudie der Sicherheit und der Effektivität von YM087 40 mg verabreicht zweimal (im Abstand von 8 Stunden) über eine 24-Stunden-Periode als eine 30-minütige intravenöse Infusion gegenüber Placebo. Ein Schema der Studie ist unten in Tabelle 2-3 gegeben.
Die Studie besteht aus 3 Phasen: Einer Screeningphase, einer 24-Stunden-doppelblinden Behandlungsphase, und einer Nachbehandlungsphase.
Bei Eintreffen im Krankenhaus wird der Patient hinsichtlich der Aufnahmekriterien untersucht werden. Wenn die Kriterien erfüllt sind, wird das Einverständnis erhalten werden und der Patient wird aufgenommen werden.
Während der Screeningphase werden die Patienten eine Serie von Verfahren und Untersuchungen durchlaufen. Alle Screeningphasenverfahren müssen innerhalb von 2 Stunden vor Eintritt in die doppelblinde Behandlungsphase abgeschlossen sein.
Der Patient, der die Einschlusskriterien erfüllt, wird dann zufällig einer der zwei Behandlungsgruppen zugeordnet: doppelblinde Behandlungsphase. Der Patient wird 40 mg YM087 oder Placebo verabreicht als eine 30-minütige IV-Infusion zweimal in einem Abstand von 8 Stunden über eine 24-Stunden-Periode erhalten.
Nach Vervollständigung der Behandlungsphase wird der Patient während des restlichen Krankenhausaufenthaltes bis zu 30 Tagen nach der Behandlung beobachtet: Nachbehandlungsphase.
Insgesamt 36 Patienten werden zufällig der Behandlungsgruppe zugeordnet werden (ungefähr 18 Patienten pro Gruppe). Tabelle 2-3 Studiendesignschema
Screening und Basislinienphase (bis zu 2 Stunden)
Beim Eintreffen in das Krankenhaus wurde der Patient hinsichtlich der Aufnahmekriterien (siehe Tabelle 2-3) untersucht. Wenn die Kriterien erfüllt sind, wird eine Einwilligungserklärung erhalten und der Patient wird aufgenommen. Patienten, die eine Behandlung mit einem parenteralen inotropen Mittel benötigen oder die intubiert sind, werden ausgeschlossen. Patienten sollten innerhalb von 2 Stunden vor der Verabreichung der Studienmedikation kein Diuretikum erhalten haben. Patienten, bei denen eine Behandlung mit lange wirkenden Diuretika (z.B. Metholazon) innerhalb von 24 Stunden des Screenings begonnen wurde, werden ausgeschlossen.
In der Screeningphase wird eine Anamnese und eine körperliche Untersuchung (umfassend das Körpergewicht) durchgeführt. Die Atemfrequenz wird gemessen. Vitalzeichen werden ermittelt. Klinische Laborparameter (Elektrolyte, renale und hepatische Funktion, hämatologische Parameter) werden ebenfalls gemessen, wenn sie nicht innerhalb von 2 Stunden des Screenings ermittelt wurden.
Die Basislinienphase wurde verwendet, um Basislinienwerte für eine Anzahl von Studienparametern zu ermitteln. Ein Vorbehandlungs-EKG wurde innerhalb von 8 Stunden der Studienwirkstoffverabreichung erhalten. Der klinische Zustand des Patienten wird gemäß dem Ausmaß akuter Herzinsuffizienz, der klinischen Arzt/Studienkoordinator-Einstufskala für den Atmungs- und Gesamtzustand des Patienten und der Patienteneinstufskala für den Atmungszustand (Patienten-visual-analog-Skala und numerische Patienten-Beurteilungsskala) und der Patienten-visual-analog-Skala für den Gesamtzustand ermittelt.
Den Patienten wurde 100%-iger Sauerstoff für 5 bis 10 Minuten verabreicht und die Blutgase wurden für eine Ermittlung des A-a-Gradienten gemessen. Eine Basislinienatemfrequenz wird 5 Minuten vor Verabreichung der Studienmedikation gemessen (RR muss ≥ 22 sein, um die Einschlusskriterien zu erfüllen).
Behandlungsphase (24 Stunden = Tag 1 Behandlungsphase)
Der Patient wird dann randomisiert der Behandlung mit 40 mg YM087, verabreicht als eine 30-minütige IV-Infusion, zweimal in einem Abstand von 8 Stunden, oder Placebo zugeordnet. Alle Patienten erhalten die gewöhnliche Versorgung nach Ermessen des Prüfarztes umfassend IV-Schleifendiuretika, Sauerstoff, Morphin und IV-Vasodilatoren. Allen Patienten wurde IV-Furosemid 20 mg als eine anfängliche Minimaldosis verabreicht. Keine zusätzlichen Dosen von Diuretika sollten für wenigstens 2 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis der Studienmedikation verabreicht werden; die Dosis wurde anschließend nach Bedarf auf Grundlage des klinischen Zustands des Patienten nach Ermessen des Prüfarztes angeglichen. Ein zweidimensionales Echokardiogramm wurde innerhalb von 48 Stunden nach Einlieferung in das Krankenhaus für diejenigen, bei denen keine Ermittlung der Auswurffraktion wenigstens 3 Monate vor dieser Einlieferung in das Krankenhaus durchgeführt worden war oder die (einen) Herzvorfall(-vorfälle) seit dem letzten Echokardiogramm hatten. Vitalzeichen und Atemfrequenz wurden stündlich nach der ersten Dosis der Studienmedikation für 6 Stunden und dann alle zwei Stunden für 24 Stunden ermittelt. Das Körpergewicht wurde vor der zweiten Dosis der Studienmedikation ermittelt. Urinproduktion wurde gesammelt und 2, 4 und 6 Stunden nach Beginn der Infusion berechnet, wobei eine Messung ebenfalls für die volle 24 Stunden-Dauer in der Behandlungsphase durchgeführt wurde. Der klinische Zustand des Patienten wurde 1, 3, 6, 8, 12, 18 und 24 Stunden nach Beginn der IV-Infusion der Studienmedikation ermittelt. Der A-a-Gradient wurde 3 und 12 Stunden nach Beginn der IV-Infusion der anfänglichen Dosis der Studienmedikation ermittelt. Während der Studie sollte der Patient den gleichen Sauerstoffgehalt (% oxygen) für alle Atemfrequenz- und A-a-Gradient-Ermittlungen erhalten. Ein 12-Kanal(12-lead)-Nachbehandlungs-EKG wurde 24 Stunden nach Beginn der ersten IV-Infusionsdosis der Studienmedikation erhalten. Klinische Laborparameter wurden 8 und 24 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation ermittelt. Serumelektrolyte, BUN und Creatinin wurden 4, 8, 12, 18 und 24 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis der Studienmedikation gemessen. Proben wurden für die pharmakokinetische Ermittlung der YM087-Werte nach 0,5, 2, 5, 8,5, 12, 16, 24 und 48 Stunden nach Beginn der ersten IV-Dosis der Studienmedikation erhalten.
Nachbehandlungsphase (Rest des Krankenhausaufenthaltes)
Die Patienten wurden während des Rests des Krankenhausaufenthaltes bis zu 30 Tage nach der Behandlung beobachtet. Der klinische Zustand des Patienten und die Vitalzeichen wurden zweimal täglich für 48 Stunden nach der Behandlung ermittelt (an Tag 1 nach der Behandlung = 48 Stunden, und Tag 2 nach der Behandlung = 72 Stunden). Klinische Laborparameter wurden täglich für 48 Stunden nach der Behandlung gemessen (an Tag 1 der Nachbehandlung = 48 Stunden, und Tag 2 der Nachbehandlung = 72 Stunden), und nach 7 Tagen oder dem Tag der Entlassung (je nachdem, welches vorher eintritt). Laborproben wurden für die pharmakokinetische Ermittlung der YM087-Werte nach 48 Stunden (Tag 1 der Nachbehandlung) nach Beginn der ersten IV-Infusionsdosis der Studienmedikation erhalten. Die Patienten wurden für eine klinische Ermittlung der Nebenwirkungen beobachtet. Die Länge des Krankenhausaufenthalts in einer überwachten Einheit sollte verzeichnet werden.
Studienpopulation
Alle in diese Studie einbezogenen Patienten haben eine Anamnese symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II bis IV) und sind wegen einer Verschlechterung der kongestiven Herzinsuffizienz mit pulmonaler Kongestion eingeliefert worden.
Quelle und Anzahl der Patienten
Insgesamt 36 Patienten (18 pro Behandlungsgruppe) wurden in 6 Studienzentren aufgenommen. Von jedem Zentrum wurde erwartet, 6 Patienten aufzunehmen.
Patientenauswahlkriterien
Einschlusskriterien
Patienten, die für die Aufnahme in die Studie geeignet sind, erfüllen folgende Kriterien:

1. Unterschriebene Einwilligungserklärung
2. Männer oder Frauen von 18 bis 90 Jahren; Frauen sind postmenopausal, operativ sterilisiert oder praktizieren eine geeignete Methode zur Geburtskotrolle, so dass sie nach Meinung des Prüfarztes während der Studie nicht schwanger werden;
3. Symptomatische Herzinsuffizienz mit Anamnese einer Klasse II bis IV funktionellen Beeinträchtigung gemäß den Kriterien der New York Heart Association eingewiesen auf Grund einer Verschlechterung einer kongestiven Herzinsuffizienz mit pulmonaler Kongestion;
4. Bisherige Therapie gegen Herzinsuffizienz bestehend aus ggf. einem ACE-Inhibitor, Diuretikum, Digoxin und/oder Betablocker; die Patienten müssen ihre Hintergrundtherapie wenigstens einen Monat vor dem Screening begonnen haben;
5. Tachypnoe (RR ≥ 22/Minute) an der Basislinie (5 Minuten vor Verabreichung der Studienmedikation) – nicht künstlich beatmet;
6. Patienten müssen aufmerksam sein;
7. Die letzte Dosis eines Diuretikums sollte ≥ 2 Stunden vor der Verabreichung der Studienmedikation liegen; und
8. Die Patienten müssen während der körperlichen Untersuchung eindeutig Pleuraergüsse und/oder inspiratorisches Knistern (Rasselgeräusche) aufweisen.

Ausschlusskriterien
Das Vorliegen einer der folgenden Bedingungen wird den Patienten von der Studienteilnahme ausschließen:

1. Stillend oder schwanger;
2. Patienten mit systolischem Blutdruck < 90 mmHg in Rückenlage oder unkontrollierte Hypertonie;
3. Patienten, die intubiert sind und/oder eine sofortige künstliche Beatmung benötigen;
4. unkontrollierte symptomatische Bradyarrhythmie (z.B. Sinusarrest; Mobitz Typ 2 AV-Block 2. Grades oder AV-Block 3. Grades; Vorhofflimmern oder Flattern (Ventrikularrate > 130/Minute); häufige Läufe ventrikulärer Tachykardie;
5. instabile Angina pectoris und/oder akuter Myokardinfarkt innerhalb von 48 Stunden des Screenings;
6. Patienten mit bekannter schwerer oder klinisch bestätigter COPD;
7. Patienten mit schwerer unkorrigierter primärer Herzklappenkrankheit oder unkorrigierter kongenitaler Herzkrankheit; z.B. nachgewiesene Aortenstenose, nachgewiesene Mitralstenose, schwere Herzklappeninsuffizienz, die einen Herzklappenaustausch erfordert;
8. Patienten mit obstruktiver Cardiomyopathie;
9. Patienten mit aktiver Myocarditis, konstruktiver Pericarditis, unbehandeltem Hypothyroidismus oder Hyperthyoridismus, adrenaler Insuffizienz, aktiver Vasculitis auf Grund einer Kollagen-Gefäßkrankheit, oder anderer korrigierbarer Nahrungs- oder metabolischer Ursachen für Herzversagen;
10. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) Erhebungen > 3 mal der oberen Grenze des normalen (ULN) Referenzbereichs und/oder Bilirubin ≥ 2 mg/dl;
11. Patienten mit schwerer renaler Beeinträchtigung; Serumcreatinin > 2,5 mg/dl oder Creatinin-Clearance < 30 ml/Minute;
12. schwerwiegende hämathologische Krankheiten (z.B. schwere Anämie, HgB < 10 g/dl; Leukopenie, weisse Blutzellen [WBC] < 4000/μl);
13. Bekanntes Endstadium oder metastatisierender Krebs;
14. Patienten, die eine Behandlung mit einem IV-inotropen Mittel (Dobutamin, Milrinon, Amrinon, etc.) benötigen;
15. Patienten, bei denen eine Behandlung mit lange wirkenden Diuretika (z.B. Metholazon) innerhalb von 24 Stunden vor dem Screening begonnen wurde;
16. Klinischer Befund einer Digitalistoxizität;
17. aktueller illegaler Drogenkonsum oder Alkoholismus;
18. irgendeine begleitende Krankheit, die nach Auffassung des Prüfarztes die Behandlung, die Sicherheitsevaluation und/oder die Wirksamkeit beeinträchtigen könnte;
19. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie eines zu untersuchenden Wirkstoffes (einschließlich Placebo) innerhalb von 30 Tagen des Screenings für den Eintritt in die gegenwärtige Studie;
20. Legale Inkompetenz, die Einwilligungserklärung für die Teilnahme an dieser Studie zu verstehen und zu unterzeichnen.

Verbotene/erlaubte Medikationen oder Vorsichtsmassnahmen
Um Faktoren, die zu Verwechslungen führen können, und eine Voreingenommenheit hinsichtlich der Interpretation der Ergebnisse, die mit potentiellen Herzveränderungen in Verbindung stehen könnten, die nicht mit der natürlichen Progression von CHF assoziiert sind, zu minimieren, werden begleitende Medikationen gegen Herzversagen, ausgenommen Diuretika (z.B. ACE-Inhibitoren, Digoxin und Betablocker) während der Behandlungsphase der Studie stabil gehalten. Veränderungen in begleitenden Medikationen werden gemacht, wo es eindeutig um die Patientensicherheit geht.
Von nicht steroidalen antiinflammatorischen Mitteln (NSAIDS) wird wegen ihrer inhibitorischen Effekte auf die renale Funktion abgeraten.
Erlaubte Medikationen beinhalten solche, die zum Behandeln koronarer Herzkrankheit (CAD), Hypertonie, Diabetes, Hyperlipidemie, und CHF verwendet werden. Medikationen gegen Herzversagen können ACE-Inhibitoren, Diuretika, Digoxin, Betablocker und intermittierenden Sauerstoff umfassen. Chronisches niedrig dosiertes (≤ 300 mg QD) Amiodaron ist zulässig, aber nicht Sotalol, Dofetilid oder andere antiarhythmetische Mittel der Klasse III. Cyclosporin ist nicht zulässig.
Warfarin-Patienten sollten für eine Prothrombinzeit überwacht werden. Serumdigoxin-Spiegel sollten bei Digoxin-Patienten überwacht werden.
Während der Studie sollte der Patient für alle Atemfrequenz- und A-a-Gradientermittlungen den gleichen Prozentgehalt Sauerstoff erhalten.
Patienten, die in diese Studie aufgenommen wurden, können an keiner anderen klinischen Studie zu untersuchender Medikationen oder Einheiten teilnehmen.
Studienmethodologie
Wirksamkeitsermittlung:

1. Dauer bis zu einer normalen Atemfrequenz (≤ 18) im Vergleich zu Placebo;
2. Veränderung von der Basislinie im Ausmaß akuter Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo;
3. Veränderung von der Basislinie in Patienten-visual-analog-Skala und der numerischen Patienten-Beurteilungsskala für den Atemzustand im Vergleich zu Placebo;
4. Veränderung von der Basislinie in der Patienten-visualanalog-Skala für den Gesamtzustand im Vergleich zu Placebo;
5. Veränderung von der Basislinie in der klinischen Arzt/Studienkoordinator-Einstufskala für den Atemzustand des Patienten im Vergleich zum Placebo;
6. Veränderung von der Basislinie in der klinischen Arzt/Studienkoordinator-Einstufskala für den Gesamtzustand des Patienten im Vergleich zum Placebo;
7. Veränderung von der Basislinie im A-a-Gradienten im Vergleich zum Placebo;
8. Zusätzliche benötigte Dosen eines IV-Schleifendiuretikums (zusätzlich zu dem anfänglichen 20 mg IV-Furosimid) im Vergleich zum Placebo;
9. Notwendigkeit künstlicher Beatmung im Vergleich zum Placebo;
10. Bedarf einer Behandlung mit einem inotropen Mittel im Vergleich zum Placebo;
11. Dauer des Aufenthalts in einer überwachten Einheit im Vergleich zum Placebo;
12. Harnausscheidungsvolumen am ersten Tag; und
13. Körpergewichtsveränderung während des Krankenhausaufenthaltes.

Pharmakokinetische Analyse
Plasmakonzentrationen von YM087 werden 0,5, 2, 5, 8,5, 12, 16, 24 und 48 Stunden nach Beginn der ersten IV-Infusionsdosis der Studienmedikation gemessen. Assaysensitivität, -Spezifität, -Linearität und -Reproduzierbarkeit wurden vor der Analyse der Proben bestimmt.
Populationspharmakokinetik von YM087 wird unter Verwendung geeigneter pharmakostatistischer Methoden charakterisiert. Die Auswertung beinhaltete die Beziehungen zwischen pharmakokinetischen Parametern und demographischen Faktoren und die Bestimmung interindividueller und intraindividueller Variabilität in den pharmakokinetischen Parametern. Das analytische Labor blieb bis zum Studienende verblindet als der Randomisierungscode zur Abteilung für Pharmakokinetik, Dynamik und Metabolismus geschickt wurde. YM087-Plasmakonzentrationen wurden lediglich für die Gruppe bestimmt, die die aktive Behandlung erhielt.
Studienmedikation
Beschreibung
Die Studienmedikation wird unter einem einzelnen Randomisierungscode ausgegeben. Die Patienten erhielten eine doppelverblindete Medikation: zwei 30-minütige IV-Infusionen 40 mg YM087 oder Placebo verabreicht in einem Abstand von 8 Stunden über einen 24 Stunden Zeitraum. Die Medikation wird für jeden Patienten individuell zubereitet und durch die Patientenstudiennummer und eine Kontrollnummer gemäß einem Randomisierungscode identifiziert.
Die Studienmedikation wird als 5 ml Ampullen bereitgestellt. Jede Ampulle enthält 5 mg/ml YM087 oder Placebo.
Dosierverfahren
Eine sterile Injektion von YM087 oder Placebo wird zu einem 100 ml-Beutel enthaltend D5W gegeben.

Tabelle 3-3 spezifiziert die Menge YM087 oder Placebo für die Injektion, die in D5W verdünnt wird, um die gewünschte Dosis zu erhalten. Der Inhalt des Beutels wird den Patienten über ein Pumpeninfusionssystem über 30 Minuten verabreicht. Tabelle 3-3. YM087 Dosisverabreichung

Dosis (mg)	Volumen des Studienwirkstoffs (ml)	Volumen von hinzugefügtem D5W (ml)	Gesamtvolumen im Beutel (ml)	Konzentration (mg/ml)	Infusionsrate über 30 Minuten (ml/min)
YM087 40 mg	8	92	100	0,4	3,33
					3,33
Placebo	8	92	100	–

Statistische Analyse und Gründe
Leistung und Probengröße
Dies ist eine Forschungsvorstudie. Die Patientenanzahl basiert nicht auf Leistungsüberlegungen, sondern wird als angemessen erachtet, um eine vorläufige Effizienz-, Sicherheits- und Toleranzinformation bereitzustellen.
Wirksamkeitsparameter
Die Wirksamkeitsparameter der Veränderung von der Basislinie werden an der Basislinie und zu jedem Erfassungszeitpunkt zusammengefasst. Die entsprechende Veränderung von der Basislinie zu jeder Zeit wurde ebenfalls zusammengefasst. Beschreibende Zusammenfassungen beinhalten Mittel, Standardfehler, Median, Minimum und Maximum.
Kaplan-Meier-Kurven wurden bereitgestellt, um die Zeit bis zu einer normalen Atemfrequenz zusammenzufassen. Frequenzverteilungen wurden für alle anderen Wirksamkeitsparameter bereitgestellt.
Resultate und Diskussion
Die Resultate der in Beispiel 2 beschriebenen Studie demonstrieren, dass die Convaptan-Behandlung zu einer Verbesserung in den Symptomermittlungsskalen führt (Patienten-visual-analog-Skala für den Atemzustand, 6, numerische Patienten-Beurteilungsskala für den Atemzustand, 7), was auf eine verbesserte Hämodynamik inklusive pulmonärer Drücke hinweist.
Die in Beispiel 3 beschriebene Studie demonstriert eine offensichtliche Verbesserung des Alveolar-arteriellen Gradienten (8) in Patienten, die mit Conivaptan behandelt wurden im Vergleich zu Placebo, was auf eine verbesserte Oxygenierung hindeutet, möglicherweise als Ergebnis eines verbesserten hämodynamischen Zustandes.
Wie oben beschrieben kann ein Vasopressin-Antagonist der Formel (I) erfindungsgemäß für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie verwendet werden. Anders als Conivaptan sind nicht alle solche Mittel klinisch getestet worden. Nichtsdestotrotz werden alle Mittel für eine geeignete Dosierung nach Standardverfahren, die in der pharmazeutischen Wissenschaft routinemäßig verwendet werden, formuliert werden.
Zum Herstellen pharmazeutischer Zusammensetzungen erfindungsgemäß zu verwendender Vasopressin-Antagonisten können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form beinhalten Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse (cachets), Zäpfchen und dispergierbares Granulat. Ein fester Träger kann ein oder mehrere Substanzen sein, die auch als Streckmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Weichmacher, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder als Verkapselungsmaterial wirken können.
In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der in einer Mischung mit der fein verteilten aktiven Komponente vorliegt.
In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger, der die notwendigen Bindeeigenschaften aufweist, in geeigneten Verhältnissen vermischt und in der erwünschten Form und Größe komprimiert.
Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt von 5% oder 10% bis ungefähr 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und ähnliches. Der Ausdruck „Zubereitung" zielt darauf ab, die Formulierung der aktiven Verbindung mit Verkapselungsmaterial als Träger zu umfassen, wodurch eine Kapsel bereitgestellt ist, in der die aktive Komponente mit oder ohne weitere Träger von einem Träger umgeben wird, so dass er in Assoziation mit ihr steht. Ähnlich sind Kapseln aus Stärkemasse und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kapseln aus Stärkemasse und Pastillen können als trockene Dosierformen verwendet werden, die für eine orale Verabreichung geeignet sind.
Für die Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrig schmelzendes Wachs wie z.B. eine Mischung von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter zunächst geschmolzen und die aktive Komponente wird dann z.B. durch Rühren darin homogen dispergiert. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, abgekühlt und dadurch erstarren gelassen.
Zubereitungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z.B. Wasser oder Wasserpropylenglycollösungen. Für eine parenterale Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in wässriger Polyethylenglycollösung formuliert werden.
Wässrige Lösungen, die zur oralen Verwendung geeignet sind, können durch Lösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben geeigneter Farbstoffe, Aromastoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel je nach Bedarf hergestellt werden.
Wässrige Suspensionen, die für eine orale Verwendung geeignet sind, können durch Dispergieren der fein geteilten aktiven Komponente in Wasser mit einem viskosen Material wie z.B. natürlichem oder synthetischem Gummi, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen wohlbekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
Ebenfalls umfasst sind Zubereitungen in fester Form, die dafür vorgesehen sind, zur oralen Verabreichung kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form umgewandelt werden. Solche flüssigen Formen beinhalten Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Farbstoffe, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche oder natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsmittel und Lösungsvermittler enthalten.
Die pharmazeutische Zubereitung liegt bevorzugt in einer Einheitsdosisform vor. In solcher Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosisform kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Verpackung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie z.B. verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen. Die Enheitsdosisform kann ebenfalls eine Kapsel, eine Tablette, eine Kapsel aus Stärkemasse und eine Pastille selbst sein, oder es kann eine geeignete Anzahl irgendeiner von diesen in verpackter Form sein.
Die Menge jeder aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann von 0,1 bis 1000 mg bevorzugt ungefähr 1 bis 100 mg, gemäß der bestimmten Anwendung und der Wirksamkeit der aktiven Komponente variiert oder eingestellt werden. Die Zusammensetzung kann wenn nötig auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten.
Die folgenden Beispiele (Tabellen 4-1 und 5-1) illustrieren typische Formulierungen, die in der Erfindung verwendet werden können. Tabelle 4-1 Tablettenformulierung

Bestandteil Menge (mg)

Vasopressinantagonist 25

Lactose 30

Speisestärke (zum Mischen) 10

Speisestärke (Paste) 10

Magnesiumstearat (1%) 5

Gesamt 80
Der Vasopressin-Antagonist, Lactose und Speisestärke (zum Mischen) werden gleichmäßig vermischt. Die Speisestärke (für die Paste) wird in 200 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erwärmt, um eine Paste zu ergeben. Die Paste wird verwendet, um die gemischten Pulver zu granulieren. Das feuchte Granulat passiert ein Nr. 8 Handfilter und wird bei 80°C getrocknet. Das trockene Granulat wird mit 1% Magnesiumstearat geschmiert und in eine Tablette gepresst. Solche Tabletten können einem Menschen 1- bis 4-mal am Tag zur Behandlung pulmonaler Hypertonie verabreicht werden.
Zubereitung für eine Orallösung

Tabelle 5-1

Bestandteil	Menge
Vasopressinantagonist	40 mg
Sorbitollösung (70% N.F.)	40 ml
Natriumbenzoat	20 mg
Saccharin	5 mg
Roter Farbstoff	10 mg
Kirscharoma	20 mg
destilliertes Wasser q.s.	100 ml

Unter Verwendung der in Tabelle 5-1 aufgezeigten Mengen wird die Sorbitollösung zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben, und der Vasopressin-Antagonist wird darin gelöst. Die Saccharin, Natriumbenzoat, das Aroma und der Farbstoff werden zugegeben und gelöst. Das Volumen wird auf 100 ml mit destilliertem Wasser eingestellt. Jeder ml Sirup enthält 4 mg der erfindungsgemäßen Zusammensetzung. Die Zusammensetzung wird Tieren verabreicht, um pulmonale Hypertonie zu behandeln.
Parenterallösung
In einer Lösung von 700 ml Propylenglycol in 200 ml Wasser zur Injektion werden 20 g Vasopressin-Antagonist suspendiert. Nach vollständiger Suspension wird der pH auf 6,5 mit 1 N Natriumhydroxid eingestellt, und das Volumen wird auf 1000 ml mit Wasser für die Injektion gebracht. Die Formulierung wird sterilisiert, in 5,0 ml Ampullen, die jeweils 2,0 ml enthalten, gefüllt und unter Stickstoff verschlossen. Die Zusammensetzung wird einem Patienten verabreicht, um pulmonale Hypertonie zu behandeln.
Die Erfindung und die Art und Weise und das Herstellungsverfahren und seine Verwendung wurden nun mit so vollständigen klaren, präzisen und exakten Begriffen beschrieben, so dass jeder Fachmann, den es betrifft, befähigt wird, selbige zu machen und zu verwenden. Es ist verständlich, dass das Vorgehende bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschreibt. Um den Gegenstand, der als Erfindung erachtet wird, besonders hervorzuheben und deutlich zu beanspruchen, schließt die Beschreibung mit den folgenden Ansprüche ab.

Claims

Verwendung eines Vasopressin-Antagonisten für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie, worin der Vasopressin-Antagonist eine Verbindung ist, die folgende Formel hat:
worin R und R⁵ Wasserstoff oder (C₁-C₁₀)-Alkyl sind; R¹, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino sind; und R⁴ Wasserstoff, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
Verwendung gemäß Anspruch 1, in der der Vasopressin-Antagonist Conivaptan ist.